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INMUNOMODULAD

ORES I

Gerardo E Peña
Barrera
Pediatra
Residente I de
Inmunología Clínica

TEMAS A TRATAR.
Cloroquina

Colchicina

Azatioprina

Hidroxicloroquina

Mecanismo de acción
Estructura básica
Farmacología:
Farmacocinética
Farmacodinamia

Eliminación
Efecto biológico

Metotrexate

INMUNOMODULADOR
ES I
CLOROQUINA E

4aminoquinolonas

 1993 .Inhibición de las hidrolasas acidas en el lisosoma.La modificación posttranscripcional de proteínas en el aparato de Golgi. COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE.MECANISMO DE ACCIÓN Incrementa la el pH intracelular (de 4 a 6) de las Vacuolas celulares alterando: 1. April 2008. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. pp 305-316 Fox RI. Indian J Med Res 127. 3. Disminuye proteólisis 2. Semin Arthritis Rheum.Disminuye formación de macromoléculas en los endosomas.

Interrumpe la unión de proteína antigénicas en cadenas α y β del HCM II 3.Evita de formación de complejo Pectido+HCM necerario para la expresión de HCMII y estimular LTCD4+ COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. pp 305-316 Fox RI. April 2008.Interrumpe la capacidad lítica del lisosoma.MECANISMO DE ACCIÓN 1. Indian J Med Res 127. 2. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum. 1993 .

MECANISMO DE ACCIÓN Evita la presentación antigénica de CPA al macrófago Estabilizacion de membrana citoplasmática. April 2008. COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. pp 305-316 Fox RI. 1993 . Indian J Med Res 127. disminución de expresión de autoantígenos intracelulares. Ya que no se unen a HCM II (baja afinidad) Down-regulation en la respuesta a péptidos autoantigenicos. Semin Arthritis Rheum.

  .1146/annurev.doi:10. (2003). K.immunol.120601.21. Annual Review of Immunology 21: 335– 376. Akira.MECANISMO DE ACCIÓN Asociación de la hidroxicloroquina con inhibición de TLR-9.. Kaisho. Takeda. S. PMID 12524386. T.. "Toll-Likereceptors".141126.

MECANISMO DE ACCIÓN
Efecto Lisosomotropico
Disminuye:
Producción de citoquinas proinflamatorias IFN-γ, TNF-α e Il6
fagocitos mononucleares.
Aumenta
+Expresión de TNF-α, Il1α, IL-1β and Il-6 en monocitos y
Microglias.
+Producción de citoquinas proinflamatorias en celulas
astrogliales a traves de la activación de transcripción de factor
NF-kB.

Efecto dosisdependiente
COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum. 1993

MECANISMO DE ACCIÓN
Efecto no Lisosomotropico.
Inhibe la liberación de TNF-α en macrófagos mediante
la inhibición de ARNm especifico. Sin modificar la
liberación posttranscripcional de citoquinas por los
macrófagos
Interfiere con la función de macrófagos al bloquear la
maduración proteica asociada a TNF-α, reduciendo los
niveles de ARNm para IL-1β and Il-6 al modificar la
estabilidad a traves de cambios en el pH.
COOPER & MAGWERE: CHLOROQUINE & ITS USAGE. Indian J Med Res 127, April 2008, pp 305-316
Fox RI. Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin Arthritis Rheum. 1993

CLOROQUINA

4-aminoquinolona 

Hans Andersag y su equipo le
descubrieron
en
1934,
en
los
laboratorios Bayer de Eberfeld.
Nombre código: Resochin.
Durante la Segunda Guerra Mundial, se
patrocinó una serie de ensayos clínicos
que demostraron el valor terapéutico del
fármaco.
En 1947 se autorizó su uso médico en el
tratamiento profiláctico de la malaria.

Centers for Disease Control and Prevention (2010). «The History of Malaria, an Ancient Disease». En United States Department of Health and Human Services. Malaria. Consultado el 3 de
noviembre de 2011

de 200 mg que contiene 155 mg de base en forma quiral. Está disponible para administración oral como sulfato de hidroxicloroquina. .HIDROXICLOROQUINA 4-aminoquinolona La hidroxicloroquina se diferencia de la cloroquina por la presencia de un grupo hidroxilo en el extremo de la cadena lateral.

872 g/mol .CLOROQUINA Nombre sistemático: (RS)-N'-(7-chloroquinolin-4-yl)-N.Ndietil-pentano-1.4-diamina Formula: C18H26ClN3 Peso Molecular: 319.

HIDROXICLOROQUINA 4-aminoquinolona Systematic name: (RS)-2-[{4-[(7-chloroquinolin-4yl)amino]pentyl} Formula: C18H26ClN3O Peso Molecular: 335.872 g/mol .

Distribución: extendida sobre los tejidos. .  Lactancia: se reporta concentracion en la leche materna. Clasificación C. Unión a proteínas ~65%.FARMACOLOGÍA Absorción : Vía Oral.  Embarazo: atraviesa la placenta. Administrar con leche o Alimentos  Biodisponibilidad 99%  Pico en plasma 1-3 horas.

meses posterior a la ultima administración (120días aprox) (cloroquina) .  Excreción modificada por acidificación de la orina.FARMACOLOGÍA Metabolismo: Parcial en hígado. Eliminación: 3 a 5 días (Cloroquina) / 32 a 50 días (Hidroxicloroquina)  Excreción: 60~70% en orina como droga no metabolizada.  Excreción urinaria puede persistir en pequeñas cantidades.

5 mg/kg/día. No se recomienda exceder la dosis de 6. 250 y 500mg POSOLOGIA Artritis Reumatoide o LES: 3-5 mg/kg/día (sulfato) dividido en 1-2 dosis/día (dosis máxima de 500 mg/día). Tab. .POSOLOGÍA CLOROQUINA Presentación: Vía Oral.

Niños: 3‐5 mg/kg/dia dividido 1‐2 veces por dia maximo de 400mg dia Adultos: 200 a 600mg/dia (dosis maxima 600mg) Artritis reumatoide: Inicial: 400-600mg VO OD por 4 a 12 semanas. Lupus Eritematoso Sistemico. POSOLOGIA. .POSOLOGÍA HIDROXICLOROQUINA Presentación : Vía Oral. Mantenimiento: 200-400mg VO OD. Inicial: 400mg VO OD. 200mg. Tab. Mantenimiento: 200-400mg VO OD.

CONVERSIÓN 200mg de hidroxicloroquina Equivalen a 155mg de cloroquina .

EFECTOS ADVERSOS .

. alcolismo.  Retinopatia y maculopatia han sido asociadas al uso en larga data. utilizar con separación de 4 horas. alteraciones retineales o visuales. administración de drogas hepatotoxicas.CONTRAINDICACIONES Contraindicaciones absolutas: Hipersensibilidad de cloroquina o 4-aminoquinolonas.  Consumo de antiácidos disminuye su absorción. Vigilancia  Déficit de Glucosa-6-deshidrogenasa.  Monitoreo en terapia prolongada  Antecedentes de daño auditivo  Enfermedad hepática. porfiria. Psoriasis.

INMUNOMODULAD ORES I COLCHICINA .

7.10-tetramethoxy-9-oxo-5.9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl] acetamide Formula: C22H25NO6 Peso Molecular: 399.437 g/mol .3.2.COLCHICINA Nombre sistemico: N-[(7S)-1. 6.

RHOB. Tubulin beta 2. moléculas de adhesión) Tubulin 5 beta. Citoesqueleto (tubulina. RHOJ. IFITM1. CTSC (cathepsin C). PPP1CA. Actin-binding LIM. MX1. IFIT1. Rheumatology 2006. Podocalyxin. APBB2 AKAP12 *Genes inducidos por colchicina en negritas. NSE2. CTSZ (cathepsin Z). MYLIP.MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA Grupo genético Nombre de gen o símbolo Inflamación CASP1. RHOC. Sood. Discoidin. GBP1. CDC42BPA. Stanniocalcin 2. Plasminogen activator. Echinoderm. Nexilin. urokinase. PIK3C2B MAPK1. GATA3. S. Transcriccion y factores de crecimiento celular. Cadherin-like 24. Bergmann and R. Moesin. Fibronectin. Coronin. Paracingulin. TNFSF10. DUSP8. STAT1. E. Hoxa 5. actina. TIMP1. Ben-Chetrit. G1P2. Anti-inflammatory effects of colchicine. GPR146. NOS3.45:274–282 . TGFBR3.

Bergmann and R. Anti-inflammatory effects of colchicine.MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA El uso “prolongado” (>24 horas) de colchicina inhibe la expresión genética de: Caspasa-1 eNOS3 (Oxido Nitrico Sintetasa Endoteliasl). S. Tubulina-beta-5 PI3K ( fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3quinasas) CDC42 (proteína de control de division cellular 42) E. Sood. Rheumatology 2006. Ben-Chetrit.45:274–282 .

activado por Caspasa-1 e Il1-β y L-Selectina expresada en neutrófilos. Disminuye la quimiotaxis de neutrófilos y su adhesión al endotelio al modular la activación de meloculas de adhesión endoteliales.MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA Bloquea respuesta inflamatoria asociada a través de la supresión del inflamosoma “NACHT-LRR-PYD-containing protein-3” (NALP3) o “Criopirina” localizado en el brazo largo del cromosoma 1. 2008 . Curr Rheumatol Rep. Nuki G Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. he inhibe la producción de aniones superoxido producidos por lisosomas de neutrófilos.

  Células con mayor actividad de división y de metabolismo son las primeras en afectarse. AMERICAN JOURNAL OF THERAPEUTICS 8.MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA En la división celular Detiene la mitosis durante su metafase y no se forma el huso. 123-143 2008 . Presenta configuraciones atípicas y anormales del núcleo muriendo las células.

 2008 .MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA En la Gota Interrumpe el ciclo de deposición de los cristales de urato monosodicos en las articulaciones y modifica la respuesta inflamatoria asociada a través de la supresión del inflamosoma activado por Caspasa-1 e Il1-β y L-Selectina Inhibe la formación y liberación de glicoproteína quimiotactica que es producida durante la fagocitosis de cristales de urato. Nuki G Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr Rheumatol Rep.

MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA .

Ejerce efectos sobre los leucocitos alterando su adhesión. Modula la actividad de la ciclooxygenasas (COX1 – COX2) la cual juega un rol importante en la producción de prostaglandinas . Disminución de secreción de Il1-β. movilidad y producción de citoquinas.MECANISMO DE ACCIÓN COLCHICINA En la inflamación: Inhibe señales de motilidad de las vesículas intracelular y secreción de mediadores endógenos tales como citoquinas y quimioquinas.

AZATIOPRINA .

en 1957. .AZATIOPRINA Droga inmunosupresora usada en el transplante de órganos y enfermedades autoinmunes que pertenece al grupo quimico análogo de las purinas. Fue sintetizada originalmente como drogo anticancerígena y prodroga de la mercaptopurina.

26 g/mol metil-tiosina .AZATIOPRINA Nombre sistemático: 6-(3-metil l-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanil-7H-purina Formula: C 9 H 7 N 7 O2 S Peso Molecular: Metabolito Monofosfato activo 277.

. • El daño al ADN a través de la incorporación de tioanálogos purínicos • La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos. (ejemplo tioguanosil trifosfato. • La producción de 6-mercaptopurina (6-MP) que actúa como un antimetabolito de las purinas. TGTP. en ARN) previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.MECANISMO DE ACCIÓN AZATIOPRINA Hipótesis actuales.

MECANISMO DE ACCIÓN AZATIOPRINA Hipótesis actuales. • La inducción de apoptosis en células linfociticas anormalmente activas. de grupos –SH mediante . al inducir la regulación positiva de  Bcl-xL  en membrane mitochondrial (la cual actua en celulas B que aumenta su sobrevida) • El posible bloqueo alquilación.

111(8): 1122–1124. Koretzky. . Bloquea replicación de ADN y bloquea la síntesis de Novo de la vía de las purinas. 2003 Apr 15. Maltzman and Gary A.MECANISMO DE ACCIÓN AZATIOPRINA Mecanismo principal. Azathioprine: old drug. produce 6-mercaptopurina a través de la reducción de glutatión y otros componentes de grupo sulfidrilo. Es una prodroga que al ser un análoga de las purinas. Explica la especificidad de los linfocitos (principalmente para linfocitos T) debido a la carencia de otra vía alterna al metabolismo de las purinas en los mismos. new actions. Jonathan S. 6metil-mercaptopurina y 6-tioguanina (nucleótidos de guanina citotóxicos) . J Clin Invest. posteriormente convertido en 6-tiurato.

7-3 horas.  Pico en plasma 1-2 horas.FARMACOLOGÍA AZATIOPRINA Absorción: Vía Oral.  Embarazo: atraviesa la placenta. 6MP 0.  Excreción: en orina como metabolitos. Unión a proteínas 30%. Eliminación: 12 minutos parcialmente como prodroga. Metabolismo: hepático. .  Lactancia: se reporta concentracion en la leche materna. Clasificación D. Distribución: pobre en tejidos.

y el hígado 2. 3. Indicaciones: 1. está indicado en el aumento de la supervivencia de los trasplantes de órganos.Enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave. tales como el riñón. múltiple recurrente-remitente clínicamente . el corazón.EFECTOS BIOLOGICOS: AZATIOPRINA Reducción de la proliferación de Linfocitos T y B.Asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor.Esclerosis definida.

EFECTOS BIOLOGICOS: AZATIOPRINA Reducción de la proliferación de Linfocitos T y B. Indicaciones: 4. hepatitis crónica activa autoinmune. púrpura trombocitopénica idiopática y pioderma gangrenoso .Enfermedades inmunitarias Artritis reumatoidea. lupus eritematoso sistémico. poliarteritis nodosa. dermatomiositis. pénfigo vulgar. anemia hemolítica autoinmune. polimiositis.

A. Vademecum BADAN 2007. Greta de Acquatella. C. Milka González. Zulay Pastrán. 50mg . C. 50mg Tab.POSOLOGÍA AZATIOPRINA Presentación: Pharmachemie / Sinergium Representaciones Nolver. Tab.

.POSOLOGÍA AZATIOPRINA Dosis en trasplantes Dosis inicial 3-5 mg/kg/día por vía intravenosa u oral durante el primer día de la terapia. Ajustar de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Mantenimiento de 1-4 mg/kg/día. por vía oral.

Se recomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses Respuesta a azatioprina puede no ser clínicamente aparente hasta 3-4 meses del inicio del tratamiento .POSOLOGÍA AZATIOPRINA Enfermedad Inflamatoria Intestinal: 0.5mg/Kg/día e incrementar cada 10 días hasta alcanzar la dosis efectiva de 2-3 mg/kg/día.

POSOLOGÍA AZATIOPRINA Artritis Idiopática Juvenil: 1mg/Kg/día en una o dos tomas durante 6-8 semanas incrementar 0.5mg/Kg/día cada cuatro semanas hasta: conseguir la respuesta deseada o dosis máxima de 2.5 mg/kg/día Hepatitis autoinmune: 1-2 mg/kg/día .

POSOLOGÍA AZATIOPRINA Dosis en otros procesos: Dosis inicial es de 2-2.5 mg/kg/día ajustar dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia hematológica del paciente .

EFECTOS ADVERSOS AZATIOPRINA Efectos adversos Frecuencia Manifestaciones >10% No establecida <1% Leucopenia 28-50% Infección 20% aplasia medular. rash. nauseas. trombocitopenia. anemia macrocitica. dolor abdominal. vomitos. hepatotoxicidad. diarrea fiebre. artralgia. alopecia. melanoma. síndrome dulce (dermatitis neutrofilica febril aguda) Linfoma . mialgia.

EFECTOS ADVERSOS AZATIOPRINA Síndrome Dulce (Sweet's syndrome) Melanoma .

CONTRAINDICACIONES AZATIOPRINA Contraindicaciones Alergia documentada Inmunosupresion Riesgo mutagenico Hemopatias Embarazo/lactancia Artritis reumatoide tratada previamente con agentes alquilantes .

ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis.CONTRAINDICACIONES AZATIOPRINA Vigilancia Riesgo de hepatotoxicidad. La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día. aminosalicilatos. Teratogenicidad: Estudios en ratas preñadas. ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La evidencia sobre la teratogenicidad de azatioprina en el hombre es controvertida . o otros inmunosupresores. infecciones recurrentes y Neoplasias Anticoagulantes. alopurinol.

INMUNOMODULAD ORES I METOTREXATE .

para su uso en la artritis reumatoide del adulto .METOTREXATE Conocido por las siglas MTX. es un fármaco usado en el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunes.  Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston  En la década de 1950 se empezó a usar para el tratamiento del cáncer. En 1988 fue aprobado en Estados Unidos por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos).

44 g/mol Metabolito activo: hidroximethotrexate.4-diaminopteridin6-il)metil] (metil)amino}benzoil)amino]pentanodi oico Formula: C20H22N8O5  Peso Molecular: 454.METOTREXATE Nombre sistemático: ácido(2S)-2-[(4-{[(2. 7- .

inhibiendo de forma competitiva la dihidroxifolato-deshidrogenasa. Así mismo puede modificar otras enzimas que intervienen en el metabolismo de los folatos. por lo que es capaz de inhibir la síntesis de ADN.65(3):168-73 . produciendo aumento de la adenosina extracelular. Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007. Disminuye la quimiotaxis celular y acciones de diversas citosinas.MECANISMO DE ACCIÓN METOTREXATE Actua como un antagonista del acido fólico.

Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007. asi como para la biosíntesis de purina.MECANISMO DE ACCIÓN METOTREXATE Efecto Antineoplásico. El cual es crucial para la síntesis de novo de timidina requerida para la síntesis de ADN.65(3):168-73 . ARN y pirimidina. Actúa inhibiendo competitivamente la dihidrofolato reductasa (DHFR) la cual participa en la síntesis de acido fólico.

. Entrada en célula por difusión pasiva o transportador de folato Dihidrofolato reductasa Otros mecanismos asociados Suprime la expresión De moléculas de Adhesion de LT Adenosin Regulación neg.MECANISMO DE ACCIÓN METOTREXATE Inhibe la unión de Il1β A receptor de superficie Inhibe la activación de LT Efecto Inmunomodulador. de purinas Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases 2007.65(3):168-73 Aumento de la sensibilidad de CD29 a células T. Selectiva de LB a Inhibe + meta.

FARMACOLOGÍA METOTREXATE Absorción: Vía Oral. 25mg respectivamente Vía SC (Rasuvo®) Biodisponibilidad 35. 91 y 97% a dosis 10. 20. 51 y 68% sobre la dosis oral a dosis de 7.5. 73.5mg respectivamente Pico en plasma: VO 1-2 horas / IM 30-60min . 49. 15. 15 y 22. Biodisponibilidad 60% a dosis menores de 30mg/m 2 40-50% a dosis mayores de de 80mg/m 2 Vía SC (Ortrexup®) Biodisponibilidad 77.

FARMACOLOGÍA METOTREXATE .

1g. 500mg.  Dabur / Biogalenica. S.POSOLOGÍA METOTREXATE Presentación: Ebewe Tab. Amp.A. 500mg. 50mg. Amp. Amp. 50mg. 50mg Pharmachemie / Sinergium Tab. 2. Vademecum BADAN 2007. 50mg. Laboratorio Biopas.5mg. C. Milka González. S. 1 g. 2.A. Greta de Acquatella. 500mg) . C.5mg. Vial. 5mg. 500mg. Pfizer Venezuela. 50mg.A.  Bedford Lab. 5mg Amp. Tab. Amp. 50mg. Vial. Zulay Pastrán. Amp.

6 semanas o hasta que se produzca la remisión Dosis de mantenimiento de 20 .30 mg/m2 dos veces por semana.POSOLOGÍA METOTREXATE Vía Oral:  Adultos y niños: 3.3 mg/m2. . diariamente durante 4 .

Greta de Acquatella.POSOLOGÍA METOTREXATE Vía IV/IM: 50mg/m2/semanal en régimen de varias drogas. . comenzar rescate con Leucovorina a dosis entre 15-30mg/m2/dosis/VO/cada 6 horas por un mínimo de 8 dosis de acuerdo al protocolo usado. Zulay Pastrán. Milka González. Dosis intermedia entre 100mg y 500mg/m2/cada 15 ó 21 días. C. Dosis altas mayores de 1g/m2 hasta 12gr/m2/infusión. Vademecum BADAN 2007. Dosis mayores de 100mg/m2 deben ser administradas en 1000 cc de solución glucosada al 5% y en un tiempo de 4 horas con hidratación previa y alcalinización con Bicarbonato de Sodio. NOTA: 24 horas de terminada la infusión.

Milka González. .. C. Zulay Pastrán.POSOLOGÍA METOTREXATE Vía IT:  Dosis por vía I.T. 12mg/m2 no sobrepasar 15mg En este caso de leucemia meníngea se administran 2 dosis semanales hasta la desaparición de células neoplásicas del LCR y se consolidará con dos dosis subsiguientes. Greta de Acquatella. Vademecum BADAN 2007.

.INDICACIONES METOTREXATE Esta indicado su uso en: Artritis reumatoide Dermatomiocitis juvenil Artritis psoriatica Lupus Sarcoidosis Enfermedad de Crohn Eczema y varias formas de vasculitis.

Diarrea y Vomito. fatiga. fallo renal. convulsiones. mielosupresion. rash. Demielinizacion. Hiperuremia. coma. toxicidad subaguda [(con administración intratecal) paralisis de extremidades paralisis de nervios craneales. encefalopatía con irritación craneal. <1-10% Alopesia. malasia. estomatitis ulcerativa. nefropatía. anorexia. perforación intestinal. Glositis. Hemorragia gastrointestinal. . mucositis.EFECTOS ADVERSOS METOTREXATE Efectos adversos Frecuencia Manifestaciones >10% Aracnoiditis. faringitis. Vausea. eritema cutáneo. leucopenia. fotosensibiidad. Gingivitis.

alcoholismo. Fallo renal. .CONTRAINDICACIONES METOTREXATE Alergia al medicamento Sindrome de lisis tumoral Supresion de medula osea / síndromes de inmunodeficiencia. Insuficiencia hepática. enfermedad hepática.

Se Amerita de personalizar la atención de cada paciente para proporcionar la mejor opción de tratamiento CONCLUSIONES .El uso de inmunomoduladores como tratamiento extendido de enfermedades reumatológicas e e inflamatorias de larga data es efectivo y seguro a dosis adecuadas sin embargo se desconoce en mucho de los casos sus efectos y mecanismos biológicos in vivo.

Continuara… .