INTRODUCCIÓN Las opciones de anticoagulación se han

expandido constantemente en las últimas décadas, proporcionando un

mayor número de agentes para la prevención y el tratamiento de la
enfermedad tromboembólica. Además de las heparinas y los
antagonistas de la vitamina K, se han desarrollado anticoagulantes
que se dirigen directamente a la actividad enzimática de la trombina y
el factor Xa. El uso adecuado de estos agentes requiere el
conocimiento de sus características, riesgos y beneficios individuales.
En esta revisión temática se discuten los aspectos prácticos del uso
de inhibidores directos de la trombina (orales y parenterales) e
inhibidores directos orales del factor Xa, junto con una breve mención
de otros anticoagulantes en desarrollo. Las indicaciones y la eficacia
de estos agentes en entornos clínicos específicos se presentan en
revisiones temáticas separadas sobre las afecciones relevantes.
(Consulte "Indicaciones y contraindicaciones" a continuación).
El tratamiento de la hemorragia y el tratamiento perioperatorio de los
pacientes que reciben inhibidores directos de la trombina o inhibidores
directos del factor Xa también se analizan en detalle por separado.
(Ver "Manejo de la hemorragia en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos" y "Manejo perioperatorio de
pacientes que reciben anticoagulantes").

En las siguientes revisiones temáticas se analizan otros

anticoagulantes de uso clínico y en investigación:

●Heparinas – (Ver "Heparina y heparina LMW: Dosis y efectos

adversos".)
●Antagonistas de la vitamina K – (Ver "Warfarina y otros AVK:
Dosis y efectos adversos" y "Biología de la warfarina y
moduladores del control del INR".)
●Fondaparinux – (Ver "Fondaparinux: Dosis y efectos adversos".)
●En fase de investigación (consulte "Anticoagulantes en fase de
investigación").

MECANISMOS DE ACCIÓN Y TERMINOLOGÍA

Sitios de acción: la hemostasia involucra varios procesos. Estos

incluyen la activación plaquetaria, la generación de fibrina por
factores de coagulación activados, la inhibición de factores
procoagulantes para evitar la propagación excesiva del coágulo y la
fibrinólisis para disolver el coágulo de fibrina a medida que se repara
la superficie endotelial (figura 1 y figura 2).
Aunque estos procesos a menudo se describen por separado, existen
múltiples puntos de superposición y diafonía entre las plaquetas, los
factores procoagulantes, los factores anticoagulantes y fibrinolíticos
endógenos y el endotelio, para promover un nivel adecuado de
hemostasia y limitar la formación de coágulos a los sitios de lesión
vascular. (Véase "Introducción a la hemostasia").
Los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores directos del
factor Xa bloquean las principales actividades procoagulantes
implicadas en la generación de un coágulo de fibrina (figura 3). Cada
inhibidor directo solo bloquea una enzima (los inhibidores directos de
la trombina solo bloquean la trombina; los inhibidores directos del
factor Xa solo bloquean el factor Xa).
●Trombina: la trombina (factor IIa) es la enzima final de la
cascada de coagulación que produce fibrina; está formado por la
escisión proteolítica de la protrombina por el factor Xa. La
trombina tiene un papel central en la coagulación: escinde el
fibrinógeno en fibrina; activa otros factores procoagulantes,
incluidos los factores V, VIII, XI y XIII; y activa las plaquetas [1].
El sitio activo de la enzima trombina está enterrado
profundamente en un surco en un lado de la molécula (figura 4);
Este surco profundo y los aminoácidos circundantes mejoran la
especificidad de la enzima [2,3]. (Véase "Introducción a la
hemostasia", sección sobre "Generación de trombina").
Los inhibidores directos de la trombina (ITD) pueden unirse al sitio
activo de la enzima trombina (ITD univalentes) o a dos sitios: el
sitio activo y el "exositio I", una región cargada positivamente de
la molécula de trombina que está físicamente separada del sitio
activo (DTI divalentes) [1,4]. El exositio I es también el sitio de
interacción ("acoplamiento") con muchos sustratos fisiológicos de
trombina, incluidos el fibrinógeno, el factor V, la proteína C, la
trombomodulina (un receptor de trombina en las células
endoteliales) y los receptores de trombina (PAR1 y PAR4) en las
plaquetas [2-6].
La trombina es activa tanto en las formas circulantes como en las
unidas a los coágulos. Los inhibidores directos de la trombina son
capaces de bloquear la acción de ambas formas de trombina
 porque su sitio de unión a la trombina no está enmascarado por la
fibrina (o la unión no está obstruida). Por el contrario, las
heparinas solo son capaces de inactivar la trombina en fase
fluida, a través de la antitrombina (anteriormente llamada
antitrombina III) [7-10].
●Factor Xa – El factor Xa actúa inmediatamente aguas arriba de
la trombina en la cascada de coagulación, en el punto de
convergencia de las vías de coagulación intrínseca y extrínseca
(figura 1); está formado por la escisión proteolítica del factor X
por uno de los dos complejos X-asa (ten-asa), que están formados
por otros factores procoagulantes. La inhibición del factor Xa
puede prevenir la generación amplificada de trombina porque una
molécula de factor Xa puede escindir más de 1000 moléculas de
protrombina en trombina [11]. Los inhibidores directos del factor
Xa se unen al sitio activo del factor Xa e inhiben la actividad del
factor Xa sin necesidad de cofactores [12,13]. (Véase
"Introducción a la hemostasia", sección sobre "Complejos
multicomponentes").
Al igual que la trombina, el factor Xa es activo en las formas
circulantes y unidas a coágulos. Los inhibidores directos del
factor Xa son capaces de bloquear la acción de ambas formas de
factor Xa, mientras que los inhibidores indirectos del factor Xa,
como la heparina y el fondaparinux (el pentasacárido de unión a
la antitrombina) sólo son capaces de inactivar el factor Xa en la
fase líquida, a través de la antitrombina.
Terminología : la terminología para los anticoagulantes continúa
evolucionando a medida que se dispone de nuevos agentes. La
siguiente terminología describe los agentes en uso clínico:
●Agente antitrombótico: los agentes antitrombóticos incluyen
tanto agentes antiplaquetarios (p. ej., aspirina, clopidogrel)
como anticoagulantes.
●Anticoagulante: los anticoagulantes incluyen una variedad de
agentes que inhiben uno o más pasos en la cascada de la
coagulación. Sus mecanismos varían, incluyendo la inhibición
enzimática directa, la inhibición indirecta por unión a la
antitrombina y el antagonismo de los factores dependientes de la
vitamina K al impedir su síntesis en el hígado y/o la modificación
de sus propiedades de unión al calcio. Los fármacos disponibles
incluyen heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso
molecular, fondaparinux, antagonistas de la vitamina K,
 inhibidores directos de la trombina, inhibidores directos del factor
Xa y otros fármacos en diversas etapas de desarrollo. (Ver
"Anticoagulantes en investigación".)
●Inhibidor directo de la trombina: los inhibidores directos de la
trombina (ITD) evitan que la trombina escinda el fibrinógeno en
fibrina. Se unen a la trombina directamente, en lugar de aumentar
la actividad de la antitrombina, como lo hace la heparina.
•Los DTI parenterales incluyen bivalirudina (Angiomax)
y argatrobán (Argatra, Novastan, Arganova, Exembol).
•El único DTI oral disponible para uso clínico es el etexilato de
dabigatrán (Pradaxa).
●Inhibidor directo del factor Xa: los inhibidores directos del factor
Xa evitan que el factor Xa convierta la protrombina en trombina.
Se unen directamente al factor Xa, en lugar de mejorar la
actividad de la antitrombina, como lo hace la heparina.
•No hay inhibidores parenterales directos del factor Xa en uso
clínico.
•Hay varios agentes orales disponibles, como rivaroxabán
(Xarelto), apixabán (Eliquis) y edoxabán (Lixiana,
Savaysa). Todos los nombres genéricos de estos agentes
terminan en "Xa-ban" (por ejemplo, rivaro xaban, api xaban,
edoxaban).
Los acrónimos que se han creado para referirse a los inhibidores
directos de la trombina de acción oral y a los inhibidores directos del
factor Xa incluyen anticoagulantes orales directos (ACOD),
anticoagulantes orales específicos (TSOAC), inhibidores directos
orales (ODI) y NACO, que significa "anticoagulantes orales
novedosos", "anticoagulantes orales nuevos" y "anticoagulantes
orales no antagonistas de la vitamina K" [14-17]. El término DOAC se
usa comúnmente.

COMPARACIÓN CON LA HEPARINA Y LA WARFARINA La

eficacia de los anticoagulantes difiere según el entorno clínico;

También hay diferencias en la dosificación, el monitoreo, el costo y los
riesgos. Por lo tanto, las ventajas y desventajas de cada agente deben
individualizarse según el paciente y el entorno clínico (tabla 1). Las
recomendaciones para cada agente se basan en gran medida en la
eficacia y seguridad en la población específica de pacientes y en las
indicaciones clínicas.
Sin embargo, hay entornos en los que la eficacia y la seguridad de la
administración oral a largo plazo son similares para los antagonistas
de la vitamina K y los ACOD. En tales casos, puede valer la pena
considerar algunas ventajas y desventajas adicionales de cada clase
de medicamentos en la toma de decisiones [18].
Familiaridad de los médicos con la dosificación: el dabigatrán fue el
primero de los ACOD en estar clínicamente disponible (aprobado en
2010 en los Estados Unidos). Los inhibidores directos del factor Xa
estuvieron disponibles en los años siguientes. Sin embargo, muchos
médicos siguen sin estar familiarizados con la dosis adecuada de
estos fármacos.
La falta de familiaridad de los médicos con la dosis recomendada se
ilustró en un informe de 2017 que involucró a más de 1500 pacientes
con tromboembolismo venoso (TEV) que fueron tratados con un ACOD
[19]. Para el tratamiento inicial, fue común el uso de una dosis o
frecuencia de dosificación que difería de la etiqueta del producto
(rivaroxabán: 287 de 1591 pacientes [18 por ciento]; apixabán: 22 de
44 pacientes [50 por ciento]). Hubo grados similares de desviación de
las dosis recomendadas en los pacientes que recibieron terapia con
ACOD a largo plazo (rivaroxabán: 14 por ciento; apixabán: 36 por
ciento; dabigatrán: 46 por ciento). Las desviaciones de la dosis
recomendada generalmente involucraron una dosis o frecuencia de
dosificación que fue inferior a la recomendada (p. ej., dosis una vez al
día en lugar de dosis dos veces al día), y estas desviaciones de la
dosis recomendada se correlacionaron con tasas más altas de
recurrencia de TEV (cociente de riesgo instantáneo ajustado [HR]
10,5). Las tasas de hemorragia y muerte no fueron diferentes de las de
los pacientes que recibieron la dosis correcta. En otro estudio en
pacientes con fibrilación auricular, la dosis insuficiente de ACOD se
asoció con resultados inferiores [20].

A menudo se afirma que los médicos deben familiarizarse con uno de

los ACOD y utilizar ese fármaco cuando esté indicado un ACOD. Sin
embargo, las diferencias entre estos medicamentos, como se describe
a continuación, así como las preferencias institucionales o
farmacéuticas, pueden hacer que un medicamento diferente sea una
mejor opción para un paciente determinado. Por lo tanto, es
importante familiarizarse con los aspectos clave de la prescripción de
diferentes agentes.
Enfermedad renal crónica : todos los ACOD son excretados por el
riñón en algún grado, lo que ha llevado a cierta preocupación sobre el
uso y los ajustes de dosis en personas con enfermedad renal crónica.
Un enfoque general es el siguiente:
●En pacientes hospitalizados con enfermedad renal crónica (ERC),
generalmente se usa heparina.
●Para los pacientes ambulatorios con ERC leve a moderada (CrCl
30 a 50 ml/minuto o más), la evidencia discutida anteriormente
sugiere que los ACOD son tan efectivos como la warfarina y al
menos tan seguros, probablemente más seguros. Los ajustes de
dosis pueden ser apropiados, como se explica a continuación en
el apartado de los agentes específicos. (Véanse «Dosificación
(dabigatrán)» a continuación y «Dosificación, control, riesgos
(rivaroxabán)» a continuación y «Dosificación, control, riesgos
(apixabán)» a continuación y «Edoxabán» a continuación).
●En el caso de los pacientes ambulatorios con insuficiencia renal
grave (CrCl <30 ml/minuto), hay pruebas limitadas para predecir
cómo se pueden comparar los ACOD con la warfarina, aunque se
siguen acumulando pruebas de eficacia y seguridad superiores a
las de la warfarina. Por lo general, se prefiere la warfarina o la
heparina de bajo peso molecular (LMW) ajustada a la dosis (tabla
2) a un ACOD en aquellos con un CrCl <30 ml/minuto que requieren
anticoagulación a largo plazo.

Los grados aproximados de excreción por el riñón son los siguientes:

●Dabigatrán – 80 a 85 por ciento

●Edoxabán – 35 por ciento
●Rivaroxabán – 35 por ciento
●Apixabán – 25 por ciento
A pesar de estas preocupaciones, el uso de ACOD en personas con
ERC parece ser seguro y eficaz, especialmente en personas con ERC
de leve a moderada. Un metanálisis de 2019 que incluyó 45 ensayos
(34 000 pacientes, la mayoría con fibrilación auricular) informó un
beneficio estadísticamente significativo sobre la warfarina en la
reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en aquellos con
fibrilación auricular que tenían una función renal deteriorada de leve a
moderada (cociente de riesgos [CR] 0,79; IC del 95%: 0,66-0,93), sin un
aumento evidente de la hemorragia (RR para hemorragia grave 0,80; IC
del 95%: 0,61-1,04; RR para hemorragia intracraneal [HIC] 0,49, IC 95%
0,30-0,80) y una tendencia hacia la mejora de la supervivencia (RR
0,88, IC 95% 0,78-0,99) [21]. Individuos con enfermedad renal terminal
(tasa de filtración glomerular [TFG] estimada <15 ml/minuto/1,73 m 2 o
el aclaramiento de creatinina [CrCl] <20 mL/minuto) fueron
mayoritariamente excluidos. Una revisión sistemática de 2020 que
incluyó nueve estudios (dos de los cuales fueron ensayos
aleatorizados) de individuos con fibrilación auricular o TEV que tenían
ERC o recibían diálisis encontró una eficacia similar con los ACOD
frente a la warfarina y riesgos de hemorragia similares
con apixabán frente a warfarina [22].
Adherencia a la medicación : la adherencia a la medicación parece
ser relativamente similar en grandes poblaciones, aunque pueden
diferir en algunos individuos o entornos clínicos. Se han publicado un
conjunto de estrategias para maximizar la adherencia al fármaco y
minimizar el sangrado [23]. Estos enfatizan formas útiles de preguntar
sobre el cumplimiento, recordatorios sobre el almacenamiento de
medicamentos, asesoramiento sobre dosis omitidas, planificación de
procedimientos quirúrgicos, evitar medicamentos recetados y de
venta libre que interfieren con la función plaquetaria (a menos que
esté médicamente indicado), monitoreo de la función renal, manejo
agresivo de la hipertensión y enfoques para minimizar el riesgo de
caídas.
La adherencia similar a los ACOD frente a la warfarina se demostró
en un metaanálisis de ensayos aleatorizados (18 ensayos, 101.801
pacientes) que evaluaron las tasas de interrupción del fármaco en
pacientes con TEV o fibrilación auricular (FA), que fueron tratados
durante más de 12 semanas con un ACOD o un comparador
farmacológicamente activo [24]. Los individuos que recibieron un
ACOD tuvieron tasas similares de interrupción del fármaco que los que
recibieron un antagonista de la vitamina K, tanto para TEV (13 frente a
14 por ciento; riesgo relativo [RR] 0,91, IC del 95%: 0,74-1,13) como
para FA (22 por ciento para ambos tipos de fármacos; RR 1,01, IC del
95%: 0,87-1,17).
Una revisión de 4863 pacientes a los que se les
recetó dabigatrán para la fibrilación auricular encontró una tasa
media de adherencia del 74 por ciento (rango intercuartílico, 66 a 80
por ciento) [25]. La adherencia fue mayor en las instituciones que
preseleccionaron a los pacientes por la capacidad de adherirse a la
medicación dos veces al día y en las que proporcionaron educación al
paciente basada en farmacéuticos y una mayor comunicación sobre el
uso de medicamentos. Las tasas de adherencia más bajas podrían
mejorarse mediante la implementación de estas medidas.
Los pacientes a los que se les prescribe un ACOD y que no toman o no
pueden tomar el medicamento según lo prescrito pueden tener una
mayor cantidad de tiempo durante el cual no están anticoagulados
terapéuticamente en comparación con los pacientes que omiten dosis
ocasionales de warfarina. La capacidad de controlar el grado de
inadherencia se pierde cuando se sustituye la warfarina por un ACOD.
Como se indica a continuación, una sola dosis olvidada de un ACOD
tiene un mayor potencial de resultar en una anticoagulación
inadecuada que una sola dosis olvidada de warfarina. (Consulte
"Entornos en los que puede ser preferible un antagonista de la
heparina o la vitamina K" a continuación).
Ventajas sobre la heparina y la warfarina: los ACOD difieren
significativamente de los antagonistas de la vitamina K en su inicio de
acción, vida media, interacciones farmacológicas, necesidad de
monitorización, capacidad de monitorización en caso de duda, así
como disponibilidad de antídotos en caso de sangrado excesivo (tabla
1). En algunos casos, estas diferencias pueden traducirse en una
eficacia similar con una mayor facilidad de administración y un menor
riesgo de hemorragia. Sin embargo, como se señaló anteriormente, la
eficacia y el riesgo de hemorragia dependen de variables del paciente,
como el cumplimiento y la interacción de los medicamentos, y todas
las decisiones deben individualizarse para tener en cuenta estos
factores.
●Menor riesgo de hemorragia: en general, la mortalidad por todas
las causas de los ACOD parece ser menor que la de la warfarina,
impulsada principalmente por una disminución en los riesgos de
hemorragia intracraneal mortal [26]. Sin embargo, la comparación
directa del riesgo de hemorragia con diferentes agentes es un
desafío porque los riesgos parecen variar en diferentes
poblaciones de pacientes y entornos clínicos, y el metanálisis a
menudo combina diferentes dosis del mismo anticoagulante [27].
Esta cuestión se examina en detalle por separado. (Ver "Riesgos y
prevención de hemorragias con anticoagulantes orales", apartado
"Factores de riesgo relacionados con el anticoagulante").
El menor riesgo de hemorragia con los ACOD es especialmente
relevante para los adultos mayores. Una actualización de 2023 de
los criterios de Beers de la Sociedad Americana de Geriatría
(AGS) aconseja evitar la warfarina y el uso de un ACOD para TEV
o FA no valvular, a menos que existan barreras o
contraindicaciones sustanciales para el uso de un ACOD [28].
●Posible menor riesgo de fracturas: el riesgo de fracturas no se ha
evaluado en un ensayo aleatorizado, pero una serie de estudios
observacionales sugieren que los ACOD se asocian con un menor
riesgo de fracturas que la warfarina. Una serie retrospectiva de
casi 170.000 individuos con fibrilación auricular que comenzaron
a tomar un nuevo anticoagulante encontró un menor riesgo de
fractura en los 13 meses siguientes con ACOD en lugar
de warfarina (cociente de riesgo [HR] 0,78, IC del 95%: 0,79-0,96)
[29]. El hallazgo fue más impresionante para las personas con
osteoporosis preexistente y con apixabán frente a warfarina.
Una segunda serie retrospectiva de casi 20.000 individuos
seguidos durante 2,4 años informó de hallazgos notablemente
similares que respaldan un menor riesgo con los ACOD (HR 0,84,
IC del 95%: 0,77-0,93) con la mayor disminución observada con
apixabán [30]. Un estudio anterior observó un menor riesgo de
fracturas con dabigatrán en comparación con warfarina [31-33].
Se desconoce la razón de esta diferencia en el riesgo de fractura,
si es real. Tampoco está claro si representa un aumento con
respecto al riesgo basal con warfarina o una disminución del
riesgo basal con los ACOD. Los mecanismos sugeridos van desde
una diferencia en el riesgo de caídas hasta alteraciones en la
biología ósea. (Ver "Patogénesis de la osteoporosis".)
●Menos monitoreo de laboratorio: tanto la heparina como la
warfarina tienen una ventana terapéutica relativamente estrecha
y una relación dosis-respuesta más variable que depende de una
variedad de factores; Estas características conducen a la
necesidad de un monitoreo frecuente de los tiempos de
coagulación para optimizar el rango de dosis terapéuticas y
prevenir el sangrado [34,35]. La dosis puede verse afectada por la
diferente biodisponibilidad, dieta y enfermedades médicas
agudas. Por el contrario, los ACOD se utilizan generalmente sin
necesidad de controlar los niveles del fármaco o los tiempos de
coagulación (coagulación). Esto supone una ventaja para los
pacientes para los que la monitorización frecuente supone una
carga mayor. Queda por determinar si la vigilancia en laboratorio
de alguno de los ACOD puede mejorar aún más su eficacia o
seguridad. (Véase "Pruebas de laboratorio y seguimiento
(dabigatrán)" más adelante).
 ●Farmacocinética preferible: la farmacocinética de la warfarina
se ve afectada por el nivel de ingesta y producción de vitamina K
en el tracto gastrointestinal, así como por la inducción de
citocromos hepáticos. Por lo tanto, el efecto de
la warfarina puede verse alterado por cambios en la dieta, la
administración de otros medicamentos, trastornos
gastrointestinales y una reducción de la ingesta oral. Los
pacientes con dificultad para controlar el tiempo de
protrombina/cociente internacional normalizado (TP/INR) pueden
beneficiarse de un ACOD porque estos agentes tienen menos
variabilidad en el efecto del fármaco para una dosis determinada
que los antagonistas de la vitamina K. Los pacientes afectados
pueden incluir aquellos con interacciones farmacológicas
inevitables (como la necesidad frecuente de antibióticos o un
gran número de medicamentos concomitantes y variables) o un
control deficiente inexplicable de la warfarina. Sin embargo, es
importante determinar que la inestabilidad del INR con un
antagonista de la vitamina K no se debe a un cumplimiento
deficiente, que puede ser más fácil de controlar para los
antagonistas de la vitamina K que para los agentes específicos de
la diana.
●Biología favorable: la biología de los inhibidores parenterales
directos de la trombina (bivalirudina, argatroban) puede darles
ventajas sobre las heparinas en ciertos entornos clínicos, como
las intervenciones cardíacas percutáneas, donde la inhibición de
la trombina unida a coágulos podría ser importante; y la
trombocitopenia inducida por heparina (TIH), en la que debe
evitarse la inducción de un estado de hipercoagulabilidad
agresivo (debido a anticuerpos anti-heparina-PF4). (Consulte
"Indicaciones y contraindicaciones" a continuación).
Entornos en los que puede ser preferible un antagonista de la heparina
o de la vitamina K : hay varios entornos en los que la warfarina
puede ser preferible a uno de los ACOD, o en los que un ACOD está
contraindicado (p. ej., válvula cardíaca protésica mecánica, embarazo)
(tabla 1). Además, los pacientes que reciben warfarina con un
excelente control estable del INR y efectos secundarios de sangrado
mínimos pueden tener poco que ganar si cambian a un agente
diferente. En muchos entornos hospitalarios, las heparinas son
preferibles debido a su eficacia similar a la de los inhibidores
parenterales directos de la trombina, la disponibilidad de un antídoto y
los costos sustancialmente más bajos.
●Válvulas cardíacas protésicas mecánicas: los inhibidores
directos de la trombina y los inhibidores directos del factor
Xa no se utilizan en pacientes con válvulas cardíacas protésicas
mecánicas, debido al mayor riesgo de trombosis valvular, que
puede ser mortal. (Ver "Terapia antitrombótica para válvulas
cardíacas mecánicas", sección sobre "Anticoagulación a largo
plazo").
●Embarazo: los inhibidores directos de la trombina y los
inhibidores directos del factor Xa no se utilizan durante el
embarazo, debido a la falta de experiencia clínica en este
entorno; La heparina LMW es la preferida en la mayoría de las
mujeres embarazadas que requieren un anticoagulante. Si una
paciente que toma uno de estos agentes queda embarazada, debe
cambiarse a heparina LMW de inmediato. Esta cuestión se
examina en detalle por separado. (Ver "Uso de anticoagulantes
durante el embarazo y el posparto").
●Enfermedad renal crónica: los ACOD se metabolizan
principalmente en el riñón, y el apixabán depende menos de la
eliminación por el riñón (aproximadamente el 25 por ciento). El
aclaramiento de creatinina (CrCl) se puede estimar a partir del
sexo, la edad, el peso y la creatinina sérica del paciente
(calculadora 1 y calculadora 2). Han existido preocupaciones
con el uso de ACOD en individuos con CrCl inferior a 30 ml/minuto.
Sin embargo, los datos continúan acumulándose, especialmente
en individuos con fibrilación auricular, lo que sugiere que los
ACOD, especialmente el apixabán, tienen una eficacia y
seguridad mejores o iguales, similares a los efectos en individuos
con CrCl normal (ver 'Enfermedad renal crónica' más arriba y
'Fibrilación auricular en adultos: selección de candidatos para
anticoagulación').
●Enfermedad hepática grave: los ACOD se metabolizan
hepáticamente en diversos grados, y la mayoría de los médicos no
utilizan ACOD en individuos con insuficiencia hepática grave,
como se muestra en la tabla (tabla 3).
●Síndrome antifosfolípido: en pacientes con
síndrome antifosfolípido (SAF) que requieren anticoagulación, la
heparina seguida de warfarina es la terapia preferida,
especialmente para aquellos con antecedentes de trombosis
arterial u otras características de alto riesgo. (Ver "Tratamiento
del síndrome antifosfolípido", sección sobre "Anticoagulación a
largo plazo").
●Adherencia: el uso de ACOD puede ser un desafío en pacientes
que no pueden tomar su medicamento según lo prescrito. La falta
de monitorización rutinaria y la corta vida media de estos agentes
hacen que sea más difícil determinar si un paciente los está
tomando adecuadamente. Además, la omisión de una o dos dosis
puede dejar al paciente inadecuadamente anticoagulado; Por el
contrario, es poco probable que la omisión de un par de dosis
de warfarina aumente sustancialmente el tiempo fuera del rango
terapéutico.
●Enfermedad gastrointestinal: los pacientes con enfermedades
gastrointestinales, especialmente aquellos con antecedentes de
sangrado, pueden preferir evitar los inhibidores directos del factor
Xa debido a un mayor riesgo de sangrado. Es posible que las
personas con dispepsia grave no toleren el dabigatrán. (Véase
"Riesgos (dabigatrán)" más abajo).
●Anatomía gastrointestinal alterada: las personas que se han
sometido a una gastrectomía o a cirugías de reducción de peso,
como el bypass gástrico, pueden tener una absorción alterada de
los ACOD. Algunos expertos consideran que esta es una razón
para evitar el ACOD y utilizarían un anticoagulante diferente como
la heparina o la warfarina, para los que se dispone de
monitorización terapéutica de fármacos. Otra alternativa si se
utiliza un ACOD es medir los niveles del fármaco para confirmar la
absorción. (Véase "IMC alto y cirugía post-bariátrica" a
continuación).
●Conveniencia de dosificación: el dabigatrán y el apixabán se
toman dos veces al día, lo que puede causar una mayor carga
para los pacientes que valoran más tomar una sola dosis diaria de
un anticoagulante. El etiquetado europeo del dabigatrán incluye
una dosis diaria. El rivaroxabán y el edoxabán tienen un horario de
dosificación de una vez al día, al igual que la warfarina.
●Costo: los antagonistas de la vitamina K suelen ser mucho
menos costosos que los ACOD.
●Incapacidad para ajustar la dosis: los individuos con un estado
de hipercoagulabilidad agresivo pueden tener trombosis
recurrente a pesar de una anticoagulación adecuada. Para las
 personas con warfarina, un enfoque es apuntar a un INR más alto.
Este tipo de ajuste de dosis no está validado para los ACOD.

INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES Las indicaciones

clínicas de los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores

directos del factor Xa en diversos ámbitos se analizan en revisiones
temáticas separadas:
●Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) (no ortopédica) –
(Ver "Prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en
pacientes adultos con cirugía no ortopédica").
●Profilaxis de TEV (ortopédica) – (Ver "Prevención del
tromboembolismo venoso en adultos sometidos a reparación de
fractura de cadera o reemplazo de cadera o rodilla".)
●Tratamiento del TEV (individuos sin cáncer, anticoagulación
inicial) – (Ver "Tromboembolismo venoso: Inicio de la
anticoagulación", sección sobre "Factor Xa directo e inhibidores
de la trombina").
●Tratamiento de TEV (individuos sin cáncer, anticoagulación a
largo plazo) – (Ver "Tromboembolismo venoso: Anticoagulación
después del tratamiento inicial", sección sobre "Trombina directa
e inhibidores del factor Xa").
●Tratamiento de TEV (individuos con cáncer) – (Ver "Terapia
anticoagulante para el tromboembolismo venoso (trombosis
venosa de las extremidades inferiores y embolia pulmonar) en
pacientes adultos con neoplasia maligna".)
●Fibrilación auricular (FA) – (Ver "Fibrilación auricular en adultos:
Selección de candidatos a anticoagulación" y "Fibrilación
auricular en adultos: uso de anticoagulantes orales").
●Síndromes coronarios agudos (SCA) – (Ver "Tratamiento
anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin elevación del
segmento ST" e "Infarto agudo de miocardio con elevación del
segmento ST: Manejo de la anticoagulación" y "Tratamiento
antitrombótico para la intervención coronaria percutánea
electiva: Estudios clínicos", sección sobre "Bivalirudina"
y "Síndrome coronario agudo: Anticoagulación oral en pacientes
tratados médicamente").
●Trombocitopenia inducida por heparina (TIH) – (Ver "Tratamiento
de la trombocitopenia inducida por heparina", sección sobre
"Anticoagulantes orales directos" y "Tratamiento de la
 trombocitopenia inducida por heparina (TIH) durante la cirugía
cardíaca o vascular").
Estos agentes no se usan en personas con válvulas cardíacas
protésicas mecánicas, enfermedad renal grave, embarazo o síndrome
antifosfolípido (SAF). (Ver "Terapia antitrombótica para válvulas
cardíacas mecánicas" y "Manejo del síndrome antifosfolípido").
Las posibles contraindicaciones para la anticoagulación se enumeran
en la tabla (tabla 4); Sin embargo, esta lista no pretende sustituir el
juicio del médico tratante que puede sopesar los riesgos y beneficios
para el paciente individual.

HEMORRAGIA

Riesgos de hemorragia y estrategias de prevención: el riesgo de

hemorragia con ACOD se analiza por separado. (Ver "Riesgos y
prevención de hemorragias con anticoagulantes orales").
Manejo de la hemorragia: las revisiones temáticas separadas analizan
el manejo de la hemorragia y el manejo perioperatorio en personas que
reciben ACOD :
●Antídotos
•Dabigatrán – (Ver "Tratamiento de la hemorragia en pacientes
que reciben anticoagulantes orales directos", sección sobre
"Reversión de dabigatrán").
•Inhibidores del factor Xa – (Ver "Tratamiento de la hemorragia
en pacientes que reciben anticoagulantes orales directos",
sección sobre "Inhibidores del factor Xa").
●Otros aspectos del tratamiento de la hemorragia (ver
"Tratamiento de la hemorragia en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos", sección sobre "Hemorragia
grave").
●Manejo de procedimiento/cirugía invasiva – (Ver "Manejo
perioperatorio de pacientes que reciben anticoagulantes").

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA Los inhibidores

directos de la trombina inactivan la trombina circulante y unida al

coágulo (factor IIa) (figura 3). Esto puede ser especialmente
importante en personas con trombosis coronaria. (Ver "Tratamiento
anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin elevación del
segmento ST", sección "Heparina no fraccionada comparada con
bivalirudina").
A diferencia de la heparina, los inhibidores directos de la trombina no
se unen al factor plaquetario 4 (PF4) y, por lo tanto, no pueden inducir
ni reaccionar con los anticuerpos antiheparina/PF4 que causan
trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Por lo tanto, los
inhibidores parenterales directos de la trombina son opciones para la
anticoagulación en pacientes con TIH. (Ver "Tratamiento de la
trombocitopenia inducida por heparina", sección "Anticoagulación").
Inhibidores directos de la trombina parenteral: los inhibidores directos
de la trombina parenteral incluyen bivalirudina y argatroban. Estos
agentes bloquean directamente la acción de la trombina (figura 3).
(Véase 'Bivalirudin' más abajo y 'Argatroban' más abajo.)
Bivalirudina - La bivalirudina (Angiomax, anteriormente llamada
Hirulog) es un péptido sintético de 20 aminoácidos que se une al sitio
catalítico de la trombina y al exositio I, inhibiendo reversiblemente la
actividad enzimática de la trombina [36]. La secuencia peptídica es un
análogo de la hirudina, una proteína extraída de la glándula salival de
la sanguijuela medicinal. (Véase "Lugares de acción" más arriba).
Las indicaciones y el uso de bivalirudina en pacientes sometidos a
intervenciones coronarias percutáneas (ICP) y trombocitopenia
inducida por heparina (TIH) se discuten por separado:
●ICP – (Ver "Tratamiento antitrombótico para la intervención
coronaria percutánea electiva: Estudios clínicos", sección sobre
"Bivalirudina" y "Tratamiento anticoagulante en síndromes
coronarios agudos sin elevación del segmento ST" e "Infarto
agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Manejo de la
anticoagulación").
●TIH – (Ver "Manejo de la trombocitopenia inducida por heparina".)
La bivalirudina se administra a una dosis de 0,75 mg/kg por vía
intravenosa en forma de bolo seguida de 1,75 mg/kg por hora durante
un procedimiento. Los pacientes con insuficiencia renal no requieren
un cambio en la dosis del bolo; aquellos con aclaramiento de
creatinina (CrCl) <30 ml/minuto pueden usar una velocidad de infusión
más baja (p. ej., 1 mg/kg por hora) [36]. La administración intravenosa
produce un efecto anticoagulante inmediato. La vida media de la
bivalirudina es de aproximadamente 25 minutos; Los tiempos
prolongados de coagulación vuelven a la normalidad aproximadamente
una hora después de la interrupción [37]. El fármaco se metaboliza en
el riñón, el hígado y otros sitios [1]. La bivalirudina se puede
hemodializar.
La bivalirudina puede ser monitoreada por el tiempo de coagulación
activado (ACT); Actúa rápidamente y el efecto se puede probar a los
pocos minutos de su administración. La monitorización también se
puede realizar utilizando el tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPa), con un objetivo de 1,5 a 2,5 veces el rango normal. Los
pacientes con insuficiencia renal deben ser monitorizados con un
tiempo de coagulación activado; El rango terapéutico varía según el
dispositivo utilizado.
Argatroban — Argatroban (Arganova, Argaron, Argatra, Da Bei,
Exembol, Gartban, Novastan, Slonon) es un inhibidor directo de la
trombina basado en péptidos sintéticos que interactúa con el sitio
activo de la trombina [38]. Tiene una vida media plasmática in vivo
corta (vida media de eliminación terminal de aproximadamente 40 a 50
minutos) [39]. (Véase "Lugares de acción" más arriba).
La dosificación y el seguimiento de argatrobán difieren según la
indicación:
●Trombocitopenia inducida por heparina (TIH): para los pacientes
con TIH que tienen una función hepática normal, argatroban se
administra a una dosis inicial de 2 mcg/kg por minuto por vía
intravenosa como una infusión continua [39]. El monitoreo es
realizado por el aPTT; se debe obtener un TTPa basal antes de la
administración, y el TTPa debe repetirse dos horas después de
comenzar el tratamiento y después de cualquier cambio de dosis.
La dosis se ajusta para lograr un TTPa objetivo de 1,5 a 3 veces el
valor basal inicial, sin exceder los 100 segundos [39]. Se
presentan por separado más detalles sobre el uso de argatrobán
en TIH. (Véase "Tratamiento de la trombocitopenia inducida por
heparina", sección sobre 'Argatroban').
●Intervención coronaria percutánea (ICP): para la ICP en
pacientes con TIH o con alto riesgo de TIH, argatroban se
administra en un bolo de 350 mcg/kg durante tres a cinco
minutos, con una infusión de 25 mcg/kg por minuto. El monitoreo
se realiza por el tiempo de coagulación activado. Los parámetros
se analizan en detalle por separado. (Ver "Tratamiento
antitrombótico para la intervención coronaria percutánea
electiva: uso general", sección sobre "Trombocitopenia inducida
por heparina").
El argatrobán se metaboliza hepáticamente y se aconseja ajustar la
dosis en pacientes con insuficiencia hepática [1]. No es necesario
ajustar la dosis en pacientes con deterioro de la función renal [39,40].
Argatroban prolonga el tiempo de protrombina/cociente internacional
normalizado (TP/INR). Cuando los pacientes que reciben argatrobán
pasan a warfarina, se debe utilizar un objetivo de INR ajustado
durante la superposición, y el INR debe repetirse después de la
interrupción del argatroban. Deben seguirse las directrices
institucionales relativas a la meta apropiada de INR.
Inhibidor directo oral de la trombina : el dabigatrán es el
único inhibidor directo oral de la trombina disponible para uso clínico.
Se están desarrollando agentes adicionales (p. ej., AZD-0837) [41].
Dabigatrán
El dabigatrán etexilato (Pradaxa) es un profármaco administrado por
vía oral que se convierte en el hígado en dabigatrán, un inhibidor
directo activo de la trombina que inhibe la trombina circulante y unida
a los coágulos [42]. La vida media es de aproximadamente 12 a 17
horas en individuos con función renal normal. La absorción no se ve
afectada por los alimentos.
Es importante destacar que las cápsulas de dabigatrán solo deben
dispensarse y almacenarse en el frasco original (con desecante) o en
el blíster en el que vinieron, debido a la posibilidad de que el producto
se descomponga por la humedad y la pérdida de potencia resultante.
Los pacientes no deben almacenar ni colocar este agente en ningún
otro recipiente, como pastilleros u organizadores de pastillas. Una vez
abierto el frasco, las pastillas del interior deben utilizarse en un plazo
de cuatro meses [43]. Las cápsulas no deben triturarse ni abrirse
antes de la administración, ya que la eliminación de la cubierta de la
cápsula da como resultado aumentos dramáticos en la
biodisponibilidad oral [44].
El dabigatrán se utiliza en la prevención y el tratamiento de la
enfermedad por TEV, en la prevención de accidentes
cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular (FA) y en la
cardiopatía isquémica. Estas indicaciones se analizan en detalle por
separado:
●Profilaxis de TEV – (Ver "Prevención de la enfermedad
tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos adultos no
ortopédicos").
 ●Descripción general del tratamiento del TEV (Ver "Descripción
general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP)
proximal y distal de las extremidades inferiores".)
●Tratamiento inicial de TEV – (Ver "Tromboembolismo venoso:
Inicio de la anticoagulación").
●Tratamiento prolongado de TEV (Ver "Tromboembolismo venoso:
anticoagulación después del tratamiento inicial").
●FA – (Ver "Fibrilación auricular en adultos: Uso de
anticoagulantes orales".)
●Cardiopatía isquémica – (Ver "Infarto de miocardio perioperatorio
o lesión después de cirugía no cardíaca" y "Pacientes con
enfermedad arterial coronaria que requieren terapia combinada
anticoagulante y antiplaquetaria".)
El dabigatrán no debe utilizarse en pacientes con prótesis mecánicas
de válvulas cardíacas ni durante el embarazo. (Ver "Terapia
antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas" y "Uso de
anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").
Dosificación (dabigatrán): el dabigatrán generalmente se administra
a una dosis fija sin control (tabla 5). Es importante usar la dosis
adecuada (es decir, no subestimar la dosis). Los máximos efectos
anticoagulantes se logran dentro de las dos o tres horas posteriores a
la ingestión [45]. La excreción del fármaco inalterado por el riñón es la
vía de eliminación predominante, con aproximadamente el 80 por
ciento de una dosis intravenosa excretada sin cambios en la orina
[46,47]. La dosificación difiere según la indicación clínica y la función
renal del paciente [44]:
●Profilaxis primaria del tromboembolismo venoso (TEV) en
pacientes quirúrgicos: 110 mg de una a cuatro horas después de
la cirugía, seguido de 220 mg una vez al día durante 28 a 35 días
(reemplazo de cadera) o 10 días (reemplazo de rodilla).
●Tratamiento y prevención secundaria del TEV: 150 mg por vía
oral dos veces al día después de 5 a 10 días de anticoagulación
parenteral (CrCl >30 ml/minuto). El tratamiento adecuado para el
TEV es la anticoagulación en dosis completas durante tres a seis
meses.
●Prevención del ictus en la fibrilación auricular (FA): 110 mg por
vía oral dos veces al día o 150 mg por vía oral dos veces al día
(CrCl >30 ml/minuto). El etiquetado europeo sugiere una reducción
de la dosis en pacientes mayores de 75 años (p. ej., 150 mg por
vía oral una vez al día o 110 mg por vía oral dos veces al día)
 [27,48]. Esto se discute con más detalle por separado.
(Ver "Fibrilación auricular en adultos: uso de anticoagulantes
orales", sección sobre 'Dosificación').

Los entornos clínicos en los que puede estar indicada la modificación

de la dosis o la evitación de fármacos son los siguientes:

●Enfermedad renal crónica: el dabigatrán se excreta por el riñón y

la vida media se prolonga en pacientes con deterioro de la función
renal. Por ejemplo, un estudio en voluntarios con enfermedad
renal crónica leve, moderada y grave e insuficiencia renal que
recibieron diálisis encontró vidas medias de aproximadamente 14,
17, 19, 28 y 34 horas, respectivamente [46]. Se ha recomendado
la reducción de la dosis para aquellos con un CrCl en el rango de
15 a 30 ml/minuto, ya que estos pacientes han tenido aumentos
marcados en los eventos hemorrágicos cuando toman dosis
completas [49]. Reducimos la dosis en pacientes con CrCl de 15 a
30 ml/minuto (p. ej., 75 mg por vía oral dos veces al día en lugar
de las dosis mencionadas anteriormente). El etiquetado de los
productos en los Estados Unidos recomienda evitar el dabigatrán
en personas con CrCl <15 ml/minuto o en aquellos que son
dependientes de hemodiálisis; el etiquetado de Canadá, Reino
Unido y la Agencia Europea de Medicamentos recomienda evitarlo
en pacientes con CrCl <30 ml/minuto [50-52] (tabla 6). El CrCl se
puede estimar a partir del sexo, la edad, el peso y la creatinina
sérica del paciente (calculadora 1 y calculadora 2).
●Inhibidores o inductores de la glicoproteína P: el dabigatrán es
un sustrato de la glicoproteína P. El uso concomitante de
dabigatrán con inductores de la glicoproteína P (p.
ej., rifampicina) reduce el efecto anticoagulante del dabigatrán y,
en general, debe evitarse. El uso concomitante de dabigatrán con
inhibidores de la glicoproteína P (p. ej., ketoconazol, verapamilo)
en pacientes con insuficiencia renal puede aumentar el efecto
anticoagulante del dabigatrán (tabla 6 y tabla 7) [44]. Para
cualquier pregunta, se debe consultar la información oficial de
prescripción y/o un recurso de interacciones medicamentosas.
Por el contrario, el dabigatrán no es metabolizado por el sistema
del citocromo p450 (CYP); Por lo general, no se requieren cambios
de dosis con la administración concomitante de inductores o
inhibidores del CYP.
 ●IMC: los datos sobre la eficacia y la seguridad del dabigatrán son
limitados en individuos con un índice de masa corporal (IMC) alto.
Basándose en una revisión de 2021 de la literatura disponible, la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH)
recomendó que cualquier ACOD es apropiado para personas con
un IMC de hasta 40 kg/m2 o peso de hasta 120 kg [53].
Recomiendan el uso de dabigatrán (y otros ACOD) a dosis
estándar para pacientes con un IMC ≤40 kg/m2 o peso <120 kg.
Esto refleja nuestra práctica general, aunque no debe reemplazar
el juicio clínico con respecto a la evitación en individuos con un
IMC más bajo o el uso en aquellos con un IMC más alto.
El apoyo al enfoque de adaptar la dosis de acuerdo con variables del
paciente, como la edad o la función renal, proviene de un estudio de
100 pacientes con fibrilación auricular, que encontró que una dosis
más baja de dabigatrán (110 mg dos veces al día) en pacientes
mayores, de menor peso corporal o con menor CrCl, resultó en niveles
mínimos que fueron comparables a la dosis más alta (150 mg dos
veces al día) en pacientes que carecían de estas características [54].
No modificamos la dosis para personas con diferentes orígenes
étnicos.
Pruebas de laboratorio y monitoreo (dabigatrán): las pruebas de
laboratorio antes de iniciar el dabigatrán deben incluir el recuento de
plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de
tromboplastina parcial activada (aPTT), para evaluar y documentar el
estado de coagulación antes de la anticoagulación; y la medición de la
creatinina sérica, como referencia y para el posible ajuste de la dosis
en caso de enfermedad renal crónica.
No se requiere un control rutinario de laboratorio de los tiempos de
coagulación para los pacientes que toman dabigatrán, ya que los
niveles del fármaco son relativamente predecibles para una dosis dada
y no se ha establecido un rango terapéutico. Sin embargo, se han
sugerido posibles mejoras en la eficacia y/o seguridad con el
monitoreo de los niveles del fármaco dabigatrán, y las
recomendaciones de monitoreo pueden cambiar [55-60].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco dabigatrán
sean anormalmente bajos o anormalmente altos, puede ser apropiado
realizar una prueba para detectar la presencia del fármaco. Un
documento de consenso del Consejo Internacional de Normalización
en Hematología (ICSH) ha proporcionado ejemplos de los niveles del
fármaco dabigatrán para la dosis de 150 mg dos veces al día, con un
pico medio esperado de aproximadamente 157 ng/ml (25ésimo hasta
75ésimo percentil de 117 a 275 ng/mL) y un valle esperado de
aproximadamente 60 a 91 ng/mL (25ésimo hasta 75ésimo percentil, 39 a
143 ng/mL) [61]. Estos valores están pensados para ser utilizados
como guías para proporcionar evidencia de la absorción del fármaco,
no como dianas terapéuticas.

Los entornos en los que las pruebas de coagulación para el efecto del
dabigatrán pueden ser útiles son los siguientes:

●Hemorragia en un paciente que recibe dabigatrán, o con

sospecha de sobredosis de dabigatrán (ver "Tratamiento de la
hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes orales
directos", sección "Evaluación del estado de anticoagulación").
●Necesidad de cirugía de urgencia o de urgencia en un paciente
que recibe dabigatrán (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes
que reciben anticoagulantes", sección "Dabigatrán").
●Preocupaciones sobre la absorción (p. ej., anatomía
gastrointestinal alterada) o la adherencia al fármaco.
En tales casos, el tiempo de coagulación de la ecarina es el mejor
método para evaluar el riesgo de sangrado, pero esta prueba no está
ampliamente disponible. Otras pruebas de coagulación que se
prolongan en presencia de dosis terapéuticas de dabigatrán incluyen
el tiempo de trombina diluida (TT diluido), el tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (ACT). Por
el contrario, el tiempo de protrombina (TP) no puede utilizarse como
una medida fiable de la actividad del dabigatrán. Un estudio que
comparó el TP, el aTTT y el TT en plasma al que se había añadido
dabigatrán encontró que el TT era la prueba más sensible para
detectar niveles bajos de dabigatrán [62]. Hubo variabilidad en el kit
de prueba para todos estos ensayos, lo que enfatiza la necesidad de
precaución al comparar pruebas de diferentes estudios y/o
fabricantes. Algunos médicos consideran que el TT es demasiado
sensible y prefieren utilizar el TTPa para evaluar la presencia de
dabigatrán. No se deben utilizar dispositivos en el punto de atención
para medir la relación PT/internacional normalizada (TP/INR) [63].
(Ver "Uso clínico de las pruebas de coagulación").
Riesgos (dabigatrán): al igual que con todos los anticoagulantes, el
dabigatrán aumenta el riesgo de sangrado. Se dispone de un antídoto
(ver "Tratamiento de la hemorragia en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos", sección "Reversión del
dabigatrán"). La etiqueta del producto para el dabigatrán tiene un
recuadro de advertencia sobre el riesgo de hematoma espinal/epidural
en pacientes sometidos a anestesia neuroaxial o punción espinal [64].
Los riesgos hemorrágicos del dabigatrán en comparación con otros
anticoagulantes orales se han evaluado en varios metanálisis y
grandes series observacionales. En general, se ha demostrado que las
tasas generales de sangrado son similares con dabigatrán en
comparación con warfarina. El dabigatrán puede asociarse con una
tasa ligeramente menor de hemorragia intracraneal y muerte, y un
riesgo ligeramente mayor de hemorragia gastrointestinal con la dosis
de 150 mg dos veces al día (pero no con 110 mg dos veces al día)
[27,65-68]. Se presenta por separado un análisis de los riesgos de
hemorragia y la comparación con otros anticoagulantes orales,
incluidos los antagonistas de la vitamina K. (Ver "Riesgos y
prevención de hemorragias con anticoagulantes orales").
El tratamiento de la hemorragia y el tratamiento perioperatorio en
pacientes que reciben dabigatrán también se analizan en detalle por
separado. (Ver "Manejo de la hemorragia en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos" y "Manejo perioperatorio de
pacientes que reciben anticoagulantes").
Al igual que con todos los anticoagulantes, el dabigatrán se administra
a personas con mayor riesgo tromboembólico. El dabigatrán tiene un
recuadro de advertencia sobre el riesgo de eventos trombóticos
después de una interrupción prematura [64].
La dispepsia es un efecto secundario común del dabigatrán, con una
incidencia del 12 al 33 por ciento en algunos estudios [69-71]. En el
ensayo RE-LY, que asignó aleatoriamente a 18.113 individuos con FA a
dabigatrán o warfarina, los eventos gastrointestinales no
hemorrágicos (dispepsia, dismotilidad, reflujo gastrointestinal) fueron
casi el doble de comunes en los que recibieron dabigatrán (16,9 frente
a 9,4 por ciento; riesgo relativo [RR] 1,81, IC del 95% 1,66-1,97 por
ciento) [72]. Esto puede limitar el uso de dabigatrán en algunos
pacientes. (Ver "Abordaje del adulto con dispepsia".)
No parece haber un aumento del riesgo de lesión hepática grave con
dabigatrán, a pesar de las preocupaciones con un inhibidor directo
anterior de la trombina que no estaba aprobado (ximelagatrán). En un
estudio de cohorte en el que participaron 51.887 pacientes que
recibieron un ACOD (3.778 de los cuales [7 por ciento] tenían
enfermedad hepática previa), el cociente de riesgo (HR) ajustado para
la lesión hepática grave fue de 0,99 (IC del 95%: 0,68-1,45), y hubo una
tendencia hacia un menor riesgo de lesión hepática grave en los
individuos con lesión hepática previa que no alcanzó significación
estadística (HR ajustado 0,68, IC del 95%: 0,33-1,37) [73].

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR XA

Consideraciones generales sobre los inhibidores directos del factor

Xa: los inhibidores directos del factor Xa inactivan el factor Xa
circulante y unido a coágulos (figura 3). Existen varios inhibidores
directos del factor Xa de acción oral. (Véase 'Rivaroxaban' más abajo,
'Apixaban' más abajo y 'Edoxaban' más abajo).
No hay inhibidores parenterales directos del factor Xa disponibles para
uso clínico. El otamixabán se desarrolló como un inhibidor intravenoso
del factor Xa, pero se suspendió debido a un mayor riesgo de
hemorragia en comparación con la heparina no fraccionada en
pacientes con síndromes coronarios agudos [74,75].
Diferencias entre los inhibidores del factor Xa: las siguientes
diferencias pueden justificar la consideración en la toma de
decisiones :
●Eficacia: todos los inhibidores directos del factor Xa son
anticoagulantes efectivos. Sin embargo, la dosis
de apixabán dos veces al día puede dar lugar a fluctuaciones
más pequeñas en los niveles del fármaco a lo largo del día. En una
revisión retrospectiva de más de 37.000 adultos con
tromboembolismo venoso (TEV) a los que se les recetó apixabán o
rivaroxabán por primera vez, el riesgo de recurrencia con el
mapeo de la puntuación de propensión fue menor con apixabán
(cociente de riesgo [HR] 0,77, IC del 95% 0,69-0,87) [76]. Hubo
11,4 eventos menos por cada 100 años-persona con apixabán y
una diferencia absoluta en la recurrencia del TEV a los seis meses
que fue 0,011 menor con apixabán. El análisis de subgrupos no
mostró ninguna diferencia en los hallazgos. La hemorragia
(gastrointestinal e intracraneal) también fue menor con apixabán.
●Dosificación: el rivaroxabán y el edoxabán se administran una
vez al día; El apixabán se administra dos veces al día (Tabla 5).
El rivaroxabán se administra con alimentos. En el caso del TEV, el
edoxabán va precedido de un agente parenteral; El rivaroxabán y
el apixabán están precedidos por un período de dosis inicial más
alta. (Véase "Dosificación de inhibidores del factor Xa" a
continuación).
 ●Efectos adversos: el rivaroxabán parece tener un riesgo
ligeramente mayor de hemorragia gastrointestinal. En un estudio
retrospectivo de registro en el que participaron más de 5000
personas consecutivas que tomaron apixabán o rivaroxabán
(incluidas todas las personas que recibieron una receta para un
ACOD en el país de Islandia), hubo 241 eventos de hemorragia
gastrointestinal, aproximadamente la mitad en el tracto
gastrointestinal inferior (tasa general de hemorragia
gastrointestinal, aproximadamente el 4 por ciento) [77]. La tasa
de hemorragia fue mayor con rivaroxabán que con apixabán (3,2
versus 2,5 por 100 años-persona; HR 1,42, IC 95% 1,04-1,93).
Hallazgos similares fueron reportados en estudios previos de
registros poblacionales [78]. El mayor riesgo de hemorragia con
rivaroxabán puede estar relacionado con los niveles máximos más
altos del fármaco asociados con la administración de una dosis
diaria. Una revisión retrospectiva de más de 37.000 adultos con
TEV a los que se les prescribió apixabán o rivaroxabán mostró
menos sangrado con apixabán (reducción absoluta de la
probabilidad de hemorragia gastrointestinal e intracraneal dentro
de los seis meses posteriores al inicio de apixabán frente a
rivaroxabán, 0,015, IC del 95%: 0,013-0,015) [76].
Dosificación de los inhibidores del factor Xa: los inhibidores directos
del factor Xa se administran a una dosis fija sin monitorización. Es
importante utilizar la dosis adecuada (no subestimar la dosis). La
actividad del antifactor Xa se puede medir en circunstancias inusuales
(individuo con anatomía gastrointestinal alterada para el que existe
preocupación por la absorción del fármaco, individuo que debe tomar
un fármaco que interactúa junto con un inhibidor directo del factor Xa,
individuo con un índice de masa corporal [IMC] extremadamente alto).
Sin embargo, si se utilizan los niveles del fármaco o la actividad anti-
factor Xa, el propósito debe ser confirmar que el fármaco se está
absorbiendo y que los niveles no son excesivos, en lugar de dirigirse a
un rango terapéutico, ya que no existe un rango terapéutico
establecido para estos fármacos. Para niveles razonables, el médico
debe confiar en la orientación de su laboratorio institucional, la
información del fabricante y/o los datos de los ensayos clínicos
[61,79]. Si se prueba la actividad del antifactor Xa, lo ideal es que se
base en un ensayo calibrado para el anticoagulante específico. Si no
se dispone de un ensayo calibrado para el fármaco específico, puede
ser posible utilizar un ensayo calibrado para la heparina, aunque este
enfoque no ha sido validado clínicamente [80]. En las secciones
individuales a continuación se enumeran ejemplos de los niveles
típicos esperados de fármacos.
Se recomienda la reducción de la dosis para los pacientes que
también reciben inhibidores duales potentes del CYP-3A4 y la
glicoproteína P; Se ha notificado un aumento de la hemorragia con
apixabán en combinación con fluconazol. (Véase "Dosificación,
monitorización, riesgos (apixabán)" más adelante).
Puede ser razonable usar una dosis más baja de rivaroxabán en
algunas personas con ascendencia de países de Asia, especialmente
Japón. (Véase 'Dosificación, monitorización, riesgos
(rivaroxabán)' más adelante).
En un estudio de personas de Corea, el uso de una dosis más baja
de apixabán para la fibrilación auricular resultó en una eficacia
inferior en comparación con la dosis estándar [81]. (Véase
"Dosificación, monitorización, riesgos (apixabán)" más adelante).
Toxicidad de los inhibidores del factor Xa: los inhibidores directos del
factor Xa se excretan parcialmente por el riñón (aproximadamente del
25 al 35 por ciento) y se metabolizan en el hígado; La acumulación de
fármacos puede ocurrir con insuficiencia hepática grave.
Los inhibidores directos del factor Xa no parecen causar
hepatotoxicidad. En un estudio de cohorte en el que participaron
51.887 pacientes que recibieron un ACOD (3.778 de los cuales [7 por
ciento] tenían enfermedad hepática previa), no hubo un aumento del
riesgo de lesión hepática grave (cociente de riesgo ajustado [HR] 0,99,
IC del 95% 0,68-1,45) [73]. En los individuos con enfermedad hepática
previa, hubo una tendencia hacia un menor riesgo de lesión hepática
grave con los ACOD que no alcanzaron significación estadística (HR
ajustado 0,68, IC del 95%: 0,33-1,37).

Todos los inhibidores del factor Xa aumentan el riesgo de hemorragia,

y cada uno tiene un recuadro de advertencia sobre el riesgo de
hematoma espinal/epidural en pacientes sometidos a anestesia
neuroaxial o punción espinal y el riesgo de eventos trombóticos
después de una interrupción prematura.

El tratamiento de la hemorragia se discute por separado. (Ver "Manejo

de la hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes orales
directos").
IMC alto y cirugía post-bariátrica: los datos se están acumulando
lentamente que demuestran el uso de inhibidores directos del
factor Xa en individuos con un índice de masa corporal (IMC) alto.
●IMC alto: según una revisión de 2021 de la literatura disponible,
la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH)
recomendó que cualquier ACOD es apropiado para personas con
IMC de hasta 40 kg/m2 o peso 120 kg [53]. Para personas con un
IMC >40 kg/m2o peso ≥120 kg con TEV, las dosis estándar
de rivaroxabán o apixabán son opciones anticoagulantes
adecuadas.
Una guía de 2021 de la Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia (ISTH), revisión de 2017 y estudios posteriores de
rivaroxabán y apixabán concluyeron que podrían administrarse a
personas con un IMC >40 kg/m2 (o peso >120 kg) e incluso ≥50
kg/m2 sin ajuste de dosis, aunque los datos fueron limitados
[53,82-84]. (Véase 'Dosificación, monitorización, riesgos
(rivaroxabán)' más adelante).
●Cirugía post-bariátrica: la profilaxis postoperatoria inmediata de
TEV se discute por separado. (Ver "Cirugía bariátrica: tratamiento
postoperatorio y a largo plazo", sección "Tromboembolismo
venoso").
La selección de anticoagulantes en individuos que han sido
sometidos a cirugía bariátrica y requieren anticoagulación por
otro motivo (fibrilación auricular, TEV) debe incorporar la
información disponible sobre los efectos de la anatomía
gastroduodenal alterada en la absorción de ACOD. La absorción
depende del procedimiento bariátrico realizado, como se resume
en la tabla (tabla 8). La absorción de apixabán parece ser la
menos afectada [53].
Es probable que el apixabán sea una cirugía post-bariátrica
razonable, especialmente si no es en el período postoperatorio
inmediato. La Guía ISTH 2021 sugiere el uso de un anticoagulante
parenteral para el tratamiento inmediato de TEV posterior a la
cirugía bariátrica (primeras semanas) antes de cambiar a un
ACOD y luego verificar un nivel mínimo para garantizar la
absorción [53].
Un estudio retrospectivo de 2023 evaluó el riesgo de TEV en 102
adultos que requirieron anticoagulación para TEV después de una
cirugía bariátrica y fueron tratados con un ACOD [85]. Entre los
individuos tratados con apixabán, no hubo recurrencias de TEV
 durante una mediana de 137 días de observación. Entre los 60
individuos tratados con rivaroxabán, hubo una recurrencia de
TEV durante una mediana de 240 días de observación. El individuo
tenía otros factores de riesgo de recurrencia, como estasis
venosa crónica, úlceras en los pies que requerían una bota y un
IMC de 54 kg/m2 en el momento del evento. (Ver "Procedimientos
bariátricos para el manejo de la obesidad severa: Descripciones".)
Rivaroxabán
El rivaroxabán (Xarelto) es un inhibidor directo oral del factor Xa con
una vida media de 5 a 9 horas (puede ser más larga en personas
mayores [p. ej., 11 a 13 horas]).

El rivaroxabán se utiliza en la prevención y el tratamiento de la

enfermedad tromboembólica venosa (TEV), en la prevención de
accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular
(FA) y en la cardiopatía isquémica. Estas indicaciones se analizan en
detalle por separado:

●Profilaxis de TEV – (Ver "Prevención de la enfermedad

tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos adultos no
ortopédicos").
●Descripción general del tratamiento del TEV (Ver "Descripción
general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP)
proximal y distal de las extremidades inferiores".)
●Tratamiento inicial de TEV – (Ver "Tromboembolismo venoso:
Inicio de la anticoagulación").
●Tratamiento prolongado de TEV (Ver "Tromboembolismo venoso:
anticoagulación después del tratamiento inicial").
●FA – (Ver "Fibrilación auricular en adultos: Uso de
anticoagulantes orales".)
●Cardiopatía isquémica – (Ver "Prevención de eventos de
enfermedad cardiovascular en personas con enfermedad
establecida (prevención secundaria) o con riesgo muy alto"
y "Síndrome coronario agudo: Anticoagulación oral en pacientes
tratados médicamente".)
El rivaroxabán no debe usarse en personas con válvulas cardíacas
protésicas mecánicas ni durante el embarazo. (Ver "Terapia
antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas" y "Uso de
anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").
Dosis, monitorización, riesgos (rivaroxabán): el
rivaroxabán generalmente se administra a una dosis fija sin
monitorización (tabla 5). Los comprimidos de 15 y 20 mg utilizados en
adultos deben tomarse con alimentos [86,87]. La dosificación difiere
según la indicación clínica y la función renal del paciente. Para los
pacientes de Japón, se ha validado una dosis más baja (15 en lugar de
20 mg) para el tromboembolismo venoso (TEV), la prevención
secundaria y la fibrilación auricular (FA), y está respaldada por
estudios farmacocinéticos [88-90]. Los estudios de otras regiones de
Asia (Taiwán, Tailandia) parecen mostrar hallazgos similares, aunque
el tamaño de la muestra es más pequeño y se necesitan más estudios
[91,92].
●Profilaxis de TEV en pacientes quirúrgicos: 10 mg diarios; La
duración (12 días frente a 35 días) depende del tipo de cirugía,
como se analiza por separado. (Ver "Prevención del
tromboembolismo venoso en adultos sometidos a reparación de
fractura de cadera o reemplazo de cadera o rodilla" y "Prevención
de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes adultos
no quirúrgicos ortopédicos").
El uso para el tratamiento del TEV en niños se discute por
separado. (Ver "Trombosis venosa y tromboembolismo (TEV) en
niños: tratamiento, prevención y resultados", sección sobre
"Anticoagulantes orales directos").
●Tratamiento y prevención secundaria del TEV: 15 mg dos veces
al día (con alimentos) durante 21 días, seguidos de 20 mg una vez
al día (con alimentos). El tratamiento adecuado para el TEV es la
anticoagulación en dosis completas durante tres a seis meses. Si
se considera la prevención secundaria después del tratamiento de
dosis completa, la dosis puede reducirse a 10 mg una vez al día
para individuos seleccionados. Sin embargo, para aquellos con un
mayor riesgo de TEV más allá de los seis meses de
anticoagulación (p. ej., dos o más episodios de TEV), se debe usar
la dosis de 20 mg una vez al día [93]. (Ver "Selección de
pacientes adultos con trombosis venosa profunda en las
extremidades inferiores y embolia pulmonar para anticoagulación
indefinida".)
●Prevención del ictus en la FA: 20 mg una vez al día con la cena
(aclaramiento de creatinina [CrCl] >50 ml/minuto); o 15 mg una
vez al día con la cena (CrCl ≤50 ml/minuto). (Ver "Fibrilación
auricular en adultos: uso de anticoagulantes orales").
●Prevención secundaria en individuos con enfermedad
cardiovascular estable: 2,5 mg dos veces al día en combinación
 con aspirina. (Ver "Prevención de eventos de enfermedad
cardiovascular en personas con enfermedad establecida
(prevención secundaria) o con riesgo muy alto", sección sobre
'Terapia anticoagulante').
El rivaroxabán no se recomienda para la profilaxis del TEV, el
tratamiento o la prevención secundaria en individuos con un CrCl <30
ml/minuto. El fármaco no debe utilizarse en individuos con un CrCl <15
ml/minuto, así como en aquellos con insuficiencia hepática
significativa (Child-Pugh Clase B y C con coagulopatía) [94]. El CrCl se
puede estimar a partir del sexo, la edad, el peso y la creatinina sérica
del paciente (calculadora 1 y calculadora 2). Una actualización de
2023 de los criterios de la Sociedad Americana de Geriatría
recomienda evitar el rivaroxabán en adultos ≥65 años y utilizar una
alternativa más segura [28]. Las recomendaciones para las personas
con un IMC alto se enumeran arriba. (Véase "Consideraciones
generales sobre los inhibidores directos del factor Xa" más arriba).
El rivaroxabán interactúa con fármacos que son potentes inhibidores
duales del CYP-3A4 y la glicoproteína P (p. ej., ketoconazol
sistémico, itraconazol, posaconazol o ritonavir), y el uso
concomitante está contraindicado por la información del producto
canadiense (tabla 6, tabla 9 y tabla 7) [50]. Los fármacos que
inhiben el CYP-3A4 pero que no inhiben también la glicoproteína P (p.
ej., diltiazem, fluconazol y voriconazol) también pueden aumentar el
efecto del rivaroxabán, pero en menor medida que los inhibidores
duales. Los inductores potentes del CYP-3A4 (p. ej., rifamicinas,
carbamazepina, hierba de San Juan) pueden reducir los efectos del
rivaroxabán (tabla 9) [95-97].
Las pruebas de laboratorio antes de iniciar el rivaroxabán deben
incluir el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) y el
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), para evaluar y
documentar el estado de coagulación antes de la anticoagulación; y la
medición de la creatinina sérica y las pruebas de función hepática,
como referencia y para el posible ajuste de la dosis en caso de
deterioro de la función renal o hepática.
No se requiere un control rutinario de los tiempos de coagulación para
los pacientes que toman rivaroxabán, ya que los niveles del fármaco
son relativamente predecibles para una dosis dada y no existe un
rango terapéutico establecido. Sin embargo, se han sugerido posibles
mejoras en la eficacia y/o seguridad con la monitorización [59,60].
Si existe la preocupación de que los niveles de la droga sean
anormalmente bajos o anormalmente altos, puede ser apropiado
realizar una prueba para detectar la presencia de la droga. Un
documento de consenso del Consejo Internacional de Normalización
en Hematología (ICSH, por sus siglas en inglés) ha proporcionado
ejemplos de niveles del fármaco rivaroxabán para la dosis de 20 mg
una vez al día, con un pico medio esperado de aproximadamente 250 a
270 ng/ml (5ésimo hasta 95ésimo percentil de 184 a 419 ng/mL) y un valle
esperado de aproximadamente 26 a 44 ng/mL (5ésimo hasta
95ésimo percentil, 6 a 137 ng/mL) [61]. Estos valores están pensados
para ser utilizados como guías para proporcionar evidencia de la
absorción del fármaco, no como dianas terapéuticas.

Algunos ejemplos de entornos en los que las pruebas de coagulación

para el efecto de rivaroxabán pueden ser útiles son los siguientes:

●Hemorragia en un paciente que recibe rivaroxabán, o con

sospecha de sobredosis de rivaroxabán (ver "Tratamiento de la
hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes orales
directos", sección "Evaluación del estado de anticoagulación").
●Necesidad de cirugía de urgencia o urgencia en un paciente que
recibe rivaroxabán – (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que
reciben anticoagulantes", sección "Rivaroxabán").
●Preocupaciones sobre la absorción (p. ej., anatomía
gastrointestinal alterada) o la adherencia al fármaco.
En tales casos, la mejor manera de realizar las pruebas es midiendo la
actividad del antifactor Xa mediante un ensayo calibrado
específicamente para rivaroxabán.
Si no se dispone de un ensayo antifactor Xa calibrado para
rivaroxabán, puede ser posible (aunque no ideal) utilizar un ensayo
antifactor Xa calibrado para otro anticoagulante, como la heparina de
bajo peso molecular (LMW). Otros ensayos, como el PT y el aPTT, no
son muy fiables [98].
Se han reportado casos de lesión hepática después de la
administración de rivaroxabán, aunque esto no se observó en ensayos
más grandes [99,100]. Se desconoce la incidencia de esta
complicación.
Al igual que con todos los anticoagulantes, el rivaroxabán aumenta el
riesgo de hemorragia y se administra en el contexto de mayor riesgo
trombótico. El etiquetado del producto para rivaroxabán tiene
advertencias en recuadro sobre el riesgo de hematoma
espinal/epidural en pacientes sometidos a anestesia neuroaxial o
punción espinal y el riesgo de eventos trombóticos después de la
interrupción prematura [101]. (Ver "Técnicas de anestesia/analgesia
neuroaxial en el paciente que recibe medicación anticoagulante o
antiagregante plaquetaria".)
Apixabán
Introducción (apixabán) — El apixabán (Eliquis; las formulaciones
genéricas se aprobaron a finales de 2019 [102]) es un inhibidor directo
oral del factor Xa con una vida media de aproximadamente 12 horas.
Entre los inhibidores directos del factor Xa, el apixabán parece tener
una mayor eficacia y seguridad en individuos con TEV, aunque las
diferencias absolutas fueron pequeñas. (Véase "Diferencias entre los
inhibidores del factor Xa" más arriba).

El apixabán se utiliza en la prevención y el tratamiento del TEV y en la

prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con FA. Estas
indicaciones se analizan en detalle por separado:

●Profilaxis de TEV – (Ver "Prevención de la enfermedad

tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos adultos no
ortopédicos").
●Descripción general del tratamiento del TEV (Ver "Descripción
general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP)
proximal y distal de las extremidades inferiores".)
●Tratamiento inicial de TEV – (Ver "Tromboembolismo venoso:
Inicio de la anticoagulación").
●Tratamiento prolongado de TEV (Ver "Tromboembolismo venoso:
anticoagulación después del tratamiento inicial").
●FA – (Ver "Fibrilación auricular en adultos: Uso de
anticoagulantes orales".)
Apixabán no debe utilizarse en pacientes con prótesis mecánicas de
válvulas cardíacas ni durante el embarazo. (Ver "Terapia
antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas" y "Uso de
anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").
Dosificación, monitorización, riesgos (apixabán): el apixabán se
administra generalmente a una dosis fija sin monitorización (tabla 5).
La dosificación de apixabán difiere según la indicación clínica y la
edad, el peso y la función renal del paciente [103]. No reducimos la
dosis para las personas de países de Asia.
●Profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes
quirúrgicos: 2,5 mg dos veces al día; La duración (12 días frente a
 35 días) depende del tipo de cirugía, como se analiza por
separado. (Ver "Prevención del tromboembolismo venoso en
adultos sometidos a reparación de fractura de cadera o reemplazo
de cadera o rodilla" y "Prevención de la enfermedad
tromboembólica venosa en pacientes adultos no quirúrgicos
ortopédicos").
●Tratamiento y prevención secundaria del TEV: 10 mg dos veces
al día durante siete días, seguidos de 5 mg dos veces al día. El
tratamiento adecuado para el TEV es la anticoagulación en dosis
completas durante tres a seis meses. Si se considera la
prevención secundaria después del tratamiento de dosis
completa, la dosis se reduce a 2,5 mg dos veces al día, según los
datos de un ensayo aleatorizado que muestra una eficacia
equivalente y una reducción del sangrado con la dosis de 2,5 mg
dos veces al día [104].
●Prevención del ictus en la fibrilación auricular (FA): 5 mg dos
veces al día (CrCl >50 ml/minuto); o 2,5 mg dos veces al día para
aquellos con cualquiera de los siguientes síntomas: edad ≥80
años, peso corporal ≤60 kg o creatinina sérica ≥1,5 mg/dL.
Se recomienda la reducción de la dosis de apixabán para los pacientes
que también reciben inhibidores duales potentes del CYP-3A4 y la
glicoproteína P (tabla 6, tabla 9 y tabla 7) [103].
En una gran serie de registros en la que participaron casi 100.000
pacientes con fibrilación auricular que tomaban un ACOD, el uso de
apixabán y fluconazol sistémico concurrente, un inhibidor moderado
del CYP-3A4, se asoció con un aumento de la tasa de hemorragia (odds
ratio [OR] de casos cruzados para diferentes períodos de exposición
de 30 días, 3,5, IC del 95%: 1,4-10,6) [105]. El principal aumento fue en
la hemorragia gastrointestinal que requirió hospitalización (65 por
ciento de las hemorragias con la combinación de medicamentos frente
al 50 por ciento de las hemorragias con apixabán solo). El fluconazol
tópico no se asoció con un aumento de la hemorragia, y otros ACOD no
tuvieron la misma asociación cuando se combinaron con fluconazol
sistémico. Si bien los inhibidores moderados del CYP-3A4 como el
fluconazol no están contraindicados y no requieren una reducción
rutinaria de la dosis en pacientes que toman apixabán, este estudio
destaca la importancia de las posibles interacciones farmacológicas y
de considerar alternativas que podrían ser igualmente efectivas, como
la terapia tópica.
Las recomendaciones para las personas con un IMC alto se enumeran
arriba. (Véase "Consideraciones generales sobre los inhibidores
directos del factor Xa" más arriba).
Aparte del betrixabán, el apixabán tiene la menor dependencia de la
eliminación por el riñón. La información del producto canadiense
indica que no se recomienda el apixabán en personas con CrCl <15
ml/minuto; La información sobre productos de los Estados Unidos
recomienda ajustes de dosis basados en el CrCl, el peso corporal y la
edad [106,107]. El CrCl se puede estimar a partir del sexo, la edad, el
peso y la creatinina sérica del paciente (calculadora 1 y
calculadora 2).

Las pruebas de laboratorio antes de iniciar el tratamiento con

apixabán deben incluir el recuento de plaquetas, el TP y el TTPa, para
evaluar y documentar el estado de coagulación antes de la
anticoagulación; y la medición de la creatinina sérica y las pruebas de
función hepática, como referencia y para el posible ajuste de la dosis
en caso de disminución de la función renal o hepática.

No es necesario realizar una monitorización rutinaria de los tiempos

de coagulación en los pacientes que toman apixabán porque los
niveles del fármaco son relativamente predecibles para una dosis
determinada y no existe un rango terapéutico establecido. Sin
embargo, se han sugerido posibles mejoras en la eficacia y/o
seguridad con la monitorización [59,60].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco apixabán
sean anormalmente bajos o anormalmente altos, puede ser apropiado
realizar una prueba para detectar la presencia del fármaco. Un
documento de consenso del Consejo Internacional de Normalización
en Hematología (ICSH, por sus siglas en inglés) ha proporcionado
ejemplos de los niveles del fármaco apixabán para la dosis de 5 mg
dos veces al día, con una mediana pico esperada de aproximadamente
171 a 132 ng/ml (5ésimo hasta 95ésimo percentil de 59 a 321 ng/mL) y un
valle esperado de aproximadamente 63 a 103 ng/mL (5ésimo hasta
95ésimo percentil, 22 a 230 ng/mL) [61]. Estos valores están pensados
para ser utilizados como guías para proporcionar evidencia de la
absorción del fármaco, no como dianas terapéuticas.
Los entornos en los que las pruebas de coagulación para el efecto del
apixabán pueden ser útiles son los siguientes:
●Hemorragia en un paciente que recibe apixabán o con sospecha
de sobredosis de apixabán (ver "Tratamiento de la hemorragia en
 pacientes que reciben anticoagulantes orales directos", sección
"Evaluación del estado de anticoagulación").
●Necesidad de cirugía de urgencia o urgencia en un paciente que
recibe apixabán (Ver "Manejo perioperatorio de pacientes que
reciben anticoagulantes", sección sobre "Apixabán").
●Preocupaciones sobre la absorción (p. ej., anatomía
gastrointestinal alterada) o la adherencia al fármaco.
En tales casos, se puede medir la actividad del antifactor Xa [108].
Al igual que con todos los anticoagulantes, el apixabán aumenta el
riesgo de hemorragia y se administra en el contexto de un mayor
riesgo tromboembólico. El etiquetado del producto
para apixabán tiene advertencias en recuadro sobre el riesgo de
hematoma espinal/epidural en pacientes sometidos a anestesia
neuroaxial o punción espinal y el riesgo de eventos trombóticos
después de la interrupción prematura [103].
Edoxabán
El edoxabán (Lixiana, Savaysa) es un inhibidor directo oral del factor
Xa con una vida media de 10 a 14 horas.

El edoxabán se utiliza en la prevención y el tratamiento del TEV y en la

prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con FA. Estas
indicaciones se analizan en detalle por separado:

●Profilaxis de TEV – (Ver "Prevención de la enfermedad

tromboembólica venosa en pacientes quirúrgicos adultos no
ortopédicos").
●Descripción general del tratamiento del TEV (Ver "Descripción
general del tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP)
proximal y distal de las extremidades inferiores".)
●Tratamiento inicial de TEV – (Ver "Tromboembolismo venoso:
Inicio de la anticoagulación").
●Tratamiento prolongado de TEV (Ver "Tromboembolismo venoso:
anticoagulación después del tratamiento inicial").
●FA – (Ver "Fibrilación auricular en adultos: Uso de
anticoagulantes orales".)
Edoxabán no debe usarse en pacientes con prótesis mecánicas de
válvulas cardíacas ni durante el embarazo. (Ver "Terapia
antitrombótica para válvulas cardíacas mecánicas" y "Uso de
anticoagulantes durante el embarazo y el posparto").
Dosificación, control, riesgos (edoxabán): el edoxabán generalmente
se administra a una dosis fija sin monitoreo (tabla 5). La absorción no
se ve afectada por los alimentos. Para los pacientes que reciben
tratamiento para TEV, se administra edoxabán después de 5 a 10 días
de anticoagulación parenteral. La dosis típica es de 30 o 60 mg por vía
oral una vez al día [109-112]. Se ha propuesto una dosis reducida de 15
mg una vez al día para individuos japoneses con fibrilación auricular
que tienen ≥80 años de edad y no se consideran candidatos para la
terapia de dosis estándar [113]. Las recomendaciones para las
personas con un IMC alto se enumeran arriba. (Véase
"Consideraciones generales sobre los inhibidores directos del factor
Xa" más arriba).
El edoxabán se excreta por el riñón y es un sustrato para la
glicoproteína P. El etiquetado del producto tiene un recuadro de
advertencia sobre la eficacia reducida en la fibrilación auricular no
valvular en pacientes con un CrCl alto (>95 ml/minuto) [114]. La
información del producto aconseja una reducción de la dosis para las
personas con CrCl de 15 a 50 ml/minuto, y no se debe
utilizar edoxabán en personas con CrCl >95 ml/minuto o <15
ml/minuto (tabla 6) [115]. El CrCl se puede estimar a partir del sexo, la
edad, el peso y la creatinina sérica del paciente (calculadora 1 y
calculadora 2).

Las pruebas de laboratorio antes de iniciar el tratamiento con

edoxabán deben incluir el recuento de plaquetas, el TP y el TTPa, para
evaluar y documentar el estado de coagulación antes de la
anticoagulación; y la medición de la creatinina sérica y las pruebas de
función hepática, como referencia y para el posible ajuste de la dosis
en caso de disminución de la función renal o hepática.

No es necesario realizar una monitorización rutinaria de los tiempos

de coagulación en los pacientes que toman edoxabán porque los
niveles del fármaco son relativamente predecibles para una dosis
determinada y no existe un rango terapéutico establecido. Se han
sugerido posibles mejoras en la eficacia y/o seguridad con la
monitorización [59].
Si existe la preocupación de que los niveles del fármaco edoxabán
sean anormalmente bajos o anormalmente altos, puede ser apropiado
realizar una prueba para detectar la presencia del fármaco. Un
documento de consenso del Consejo Internacional de Normalización
en Hematología (ICSH) ha proporcionado ejemplos de los niveles del
fármaco edoxabán para la dosis de 60 mg una vez al día, con una
mediana pico esperada de aproximadamente 170 a 234 ng/ml (rango
intercuartílico [RIC], 125 a 317 ng/ml) y un mínimo esperado de
aproximadamente 19 a 36 ng/ml (RIC, 10 a 62 ng/mL) [61]. Estos
valores están pensados para ser utilizados como guías para
proporcionar evidencia de la absorción del fármaco, no como dianas
terapéuticas.

Los entornos en los que las pruebas de coagulación para detectar el

efecto del edoxabán pueden ser útiles son los siguientes:

●Bleeding in a patient receiving edoxaban or with

suspected edoxaban overdose – (See "Management of bleeding
in patients receiving direct oral anticoagulants", section on
'Assessment of anticoagulation status'.)
●Need for emergency or urgent surgery in a patient receiving
edoxaban – (See "Perioperative management of patients
receiving anticoagulants", section on 'Edoxaban'.)
●Concerns about absorption (eg, altered gastrointestinal anatomy)
or drug adherence.
As with all anticoagulants, edoxaban increases bleeding risk and is
administered in the setting of increased thrombotic risk. Product
labeling for edoxaban has Boxed Warnings regarding the risk of
spinal/epidural hematoma in patients undergoing neuraxial anesthesia
or spinal puncture, the risk of thrombotic events following premature
discontinuation [114].
Betrixaban — Betrixaban (Bevyxxa) was an oral direct factor Xa
inhibitor with a half-life in the range of 19 to 27 hours [116]. It was
discontinued in the United States in 2020 (for business reasons) and
was not marketed in other countries.

TRANSITIONING BETWEEN ANTICOAGULANTS The goal

when transitioning between anticoagulants is to maintain stable

anticoagulation.
When transitioning from a DOAC to a vitamin K antagonist (VKA), it
is important to keep in mind that the full effect of the VKA does not
occur for the first few days, despite prolongation of the prothrombin
time/international normalized ratio (PT/INR) [117,118] (see "Warfarin
and other VKAs: Dosing and adverse effects", section on 'Initial
dosing'). Likewise, when transitioning from warfarin to a DOAC, the
resolution of warfarin effect may take several days.
Approaches to switching between oral anticoagulants, summarized in
the table (table 10) and discussed in the following sections, are
derived from the drug package inserts and a 2018 clinical practice
guideline from the American Society of Hematology (ASH) [119]. These
are reasonable approaches when switching between anticoagulants
but do not substitute for clinical judgment regarding individual patient
factors.

Aspects of anticoagulant transitioning specific to individuals with

prosthetic heart valves and in the perioperative setting are discussed
in detail separately:

●Prosthetic heart valve – (See "Anticoagulation for prosthetic

heart valves: Management of bleeding and invasive procedures",
section on 'Planning for invasive procedures'.)
●Perioperative management – (See "Perioperative management
of patients receiving anticoagulants".)
From a DOAC to warfarin or another DOAC — The full effect of the
VKA does not occur for the first few days, despite prolongation of the
prothrombin time/international normalized ratio (PT/INR) [117,118].
(See "Warfarin and other VKAs: Dosing and adverse effects", section
on 'Initial dosing'.)
●Dabigatran to warfarin – The two agents are overlapped [120].
The number of days of overlap depends on the patient's kidney
function:
•Creatinine clearance (CrCl) ≥50 mL/minute – Start VKA three
days before discontinuing dabigatran.
•CrCl 30 to 50 mL/minute – Start VKA two days before
discontinuing dabigatran.
•CrCl 15 to 30 mL/minute – Start VKA one day before
discontinuing dabigatran.
●Rivaroxaban to warfarin – Prescribing information suggests
stopping rivaroxaban and providing a parenteral agent during
warfarin initiation, because the INR cannot be monitored
adequately during administration of a direct factor Xa inhibitor
[86]. Warfarin can be started at the same time as the parenteral
agent or afterwards, whichever is more appropriate for the
patient's final warfarin schedule.
●Apixaban to warfarin – Prescribing information suggests
stopping apixaban and providing a parenteral agent during
warfarin initiation because the INR cannot be monitored
 adequately during administration of a direct factor Xa inhibitor
[121].
●Edoxaban to warfarin – For patients taking 60 mg of edoxaban,
reduce the dose to 30 mg and begin the VKA concomitantly [122].
For patients receiving 30 mg of edoxaban, reduce the dose to 15
mg and begin the VKA concomitantly. The INR must be measured
at least weekly and just prior to the daily dose of edoxaban to
minimize the effect of edoxaban on INR measurements.
Discontinue edoxaban once a stable increased INR (ie, INR ≥2 for
at least two days) is reached.
●DOAC to another DOAC – When switching from one DOAC to
another DOAC, no overlap is needed. The second DOAC is started
when the next dose of the first DOAC would have been due.
Alternative approaches for transitioning from a direct factor Xa
inhibitor to warfarin based on the pharmacodynamics of warfarin and
the other anticoagulant might be reasonable. The ASH guideline
suggests overlapping the two anticoagulants until the INR is
therapeutic on warfarin [119]; two to three days of overlap with a
therapeutic INR may be appropriate because the PT/INR will enter the
therapeutic range before full anticoagulation occurs.
The direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) also
prolong the PT/INR, which may make monitoring during the transition
more challenging. Thus, when possible, the ASH guideline specifies
that testing be done right before the next dose of the factor Xa
inhibitor to minimize this interference [119].
From a VKA to a DOAC or argatroban — When switching from a VKA
to a DOAC, the resolution of warfarin effect may take several days.
The product-specific package inserts differ slightly, but in general we
think it is reasonable to discontinue the VKA and initiate the DOAC
when the INR is ≤2:
●Warfarin to argatroban – Start argatroban when the INR is <2.
(See "Perioperative management of patients receiving
anticoagulants", section on 'Bridging anticoagulation'.)
●Warfarina a dabigatrán – Suspenda el AVK, controle el PT/INR y
comience con dabigatrán cuando el PT/INR sea <2 [120].
●Warfarina a rivaroxabán: suspenda el AVK, controle el TP/INR y
comience con rivaroxabán cuando el TP/INR esté <3 [123].
●Warfarina a apixabán: suspenda el AVK, controle el PT/INR e
inicie apixabán cuando el PT/INR sea <2 [124].
 ●Warfarina a edoxabán: suspenda el AVK, controle el TP/INR y
comience con edoxabán cuando el TP/INR sea ≤2.5 [122].
El cambio de un inhibidor directo de la trombina parenteral
a warfarina se analiza por separado:
●Argatrobán a warfarina (Ver "Tratamiento de la trombocitopenia
inducida por heparina", sección sobre "Transición a warfarina u
otro anticoagulante ambulatorio").
●Bivalirudina a warfarina – (Ver "Infarto agudo de miocardio con
elevación del segmento ST: tratamiento de la anticoagulación" y
"Tratamiento anticoagulante en síndromes coronarios agudos sin
elevación del segmento ST", sección sobre "Heparina no
fraccionada comparada con bivalirudina").
Entre los ACOD y las heparinas (véase "Heparina y heparina LMW:
Dosis y efectos adversos", sección sobre "Transición entre
anticoagulantes").

ENLACES A LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD Los

enlaces a las directrices de la sociedad y patrocinadas por el gobierno

de países y regiones seleccionados de todo el mundo se proporcionan
por separado. (Véase "Enlaces a las directrices de la sociedad:
Anticoagulación").

INFORMACIÓN PARA PACIENTES UpToDate ofrece dos tipos

de materiales educativos para el paciente, "Lo básico" y "Más allá de

lo básico". Los artículos de educación para pacientes de Basics están
escritos en un lenguaje sencillo, en el 5ésimo hasta 6ésimo nivel de lectura,
y responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente
puede tener sobre una afección determinada. Estos artículos son los
mejores para los pacientes que desean una visión general y que
prefieren materiales breves y fáciles de leer. Más allá de lo básico Las
piezas de educación para pacientes son más largas, más sofisticadas
y más detalladas. Estos artículos están escritos en el 10ésimo hasta
12ésimo Califican el nivel de lectura y son los mejores para los pacientes
que desean información detallada y se sienten cómodos con algo de
jerga médica.

Estos son los artículos de educación para pacientes que son

relevantes para este tema. Le animamos a que imprima o envíe por
correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede
encontrar artículos de educación para pacientes sobre una variedad
de temas buscando "información para el paciente" y la(s) palabra(s)
clave(s) de interés).

●Temas básicos (ver "Educación del paciente: Cómo elegir un

medicamento oral para los coágulos sanguíneos (Conceptos
básicos)" y "Educación del paciente: Tomar medicamentos orales
para los coágulos sanguíneos (Conceptos básicos)")

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●Biología: los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores

directos del factor Xa actúan en puntos de la cascada de la
coagulación que parecen limitar la velocidad en la formación de
coágulos (figura 3). Inactivan tanto los factores de coagulación
circulantes como los ligados a coágulos, y no inducen anticuerpos
antiplaquetarios. Una ventaja importante es la falta de necesidad
de monitorización, debido a la menor variabilidad en el efecto del
fármaco para una dosis dada. Puede haber un menor riesgo de
osteoporosis con los anticoagulantes orales directos (ACOD). Sin
embargo, los ACOD son caros, sus vidas medias son cortas, no
son apropiados para todas las indicaciones, sus dosis no se
pueden ajustar para modificar la intensidad de la anticoagulación
y la adherencia es más difícil de controlar que los antagonistas de
la vitamina K. (Véanse "Mecanismos de acción y terminología"
más arriba y "Comparación con la heparina y la warfarina" más
arriba).
●Indicaciones: las indicaciones de estos agentes se analizan en
detalle por separado. Su uso no es apropiado en pacientes con
insuficiencia renal severamente reducida, enfermedad hepática
severa (tabla 3), embarazo, síndrome antifosfolípido (SAF) o
válvulas cardíacas protésicas mecánicas. (Consulte la sección
"Indicaciones y contraindicaciones" más arriba).
●Agentes parenterales: los inhibidores directos de la trombina
(ITD) parenterales incluyen bivalirudina (Angiomax)
y argatrobán (Argatra, Novastan, Arganova, Exembol). Tienen
vidas medias muy cortas e indicaciones clínicas específicas como
la intervención coronaria percutánea (ICP) y la trombocitopenia
inducida por heparina (TIH). No existen inhibidores parenterales
directos del factor Xa. (Ver "Inhibidores parenterales directos de
la trombina" más arriba).
●Agentes orales: generalmente se administran a dosis fijas sin
control de laboratorio (tabla 5). Los ajustes de dosis para la
enfermedad hepática se presentan en la tabla (tabla 3).
Las pruebas de laboratorio previas a la administración deben
incluir el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPa), para evaluar y
documentar el estado de coagulación antes de la anticoagulación;
y la medición de la creatinina sérica, como referencia y para el
posible ajuste de la dosis en caso de reducción de la función
renal. Los pacientes con deterioro de la función renal deben
reducir adecuadamente la dosis o evitar el fármaco en función del
aclaramiento de creatinina. (Ver 'Dabigatrán' más arriba y
'Inhibidores directos del factor Xa' más arriba).
•El dabigatrán (Pradaxa) es el único DTI activo por vía oral.
Debe almacenarse en el blíster original con desecante y no
aplastado. La dosificación difiere en los Estados Unidos y en
Europa. Las reducciones de dosis se utilizan en el deterioro de
la función renal y con inductores o inhibidores concomitantes
de la glicoproteína P (tabla 6 y tabla 7). Los riesgos incluyen
hemorragia, trombosis al suspender el tratamiento y dispepsia.
(Véase 'Dabigatrán' más arriba).
•Los inhibidores directos del factor Xa activos por vía oral
incluyen rivaroxabán (Xarelto), apixabán (Eliquis) y edoxabán
(Lixiana, Savaysa). El rivaroxabán se administra una vez al día
y el apixabán dos veces al día; interactúan con fármacos que
son potentes inhibidores tanto del CYP-3A4 como de la
glicoproteína P (tabla 6, tabla 9 y tabla 7). El edoxabán se
administra una vez al día; es excretada por el riñón y es un
sustrato para la glicoproteína P. Los riesgos incluyen
hemorragia y trombosis tras la interrupción. (Véase
"Inhibidores directos del factor Xa" más arriba).
●Transición entre anticoagulantes: el objetivo es mantener una
anticoagulación estable. Al hacer la transición entre un ACOD y
un antagonista de la vitamina K (AVK; p. ej., warfarina), tenga en
cuenta que el efecto completo del AVK no se produce durante los
primeros días. Al realizar la transición de un AVK a un DOAC,
tenga en cuenta que la resolución del efecto VKA puede tardar
varios días. En el cuadro (cuadro 10) se resumen las
recomendaciones concretas que se examinan supra. (Véase
"Transición entre anticoagulantes" más arriba).
●Enfoques de investigación – (Ver "Anticoagulantes en
investigación".)
●Hemorragia: todos los anticoagulantes aumentan el riesgo de
hemorragia. El manejo y la prevención se analizan por separado.
(Ver "Riesgos y prevención de la hemorragia con anticoagulantes
orales" y "Manejo de la hemorragia en pacientes que reciben
anticoagulantes orales directos" y "Manejo perioperatorio de
pacientes que reciben anticoagulantes").