Clase 1

Farmacología del Dolor: AINES

AINES: Analgésicos antiinflamatorios no esteroidales.
Modulación Nociceptiva: Sensibilización periférica.
¿Cómo ocurre la transmisión y propagación de un estímulo doloroso?
Ocurre bajo un principio, denominado “sensibilización periférica”, donde cuando se sufre de algún
estímulo nocivo como una herida por caída, que es un estímulo periférico que es capaz de inducir
a ciertas neuronas aferentes primarias (propagan un estímulo hacia los centros reguladores) para
que estas disminuyan su umbral de activación frente a un estímulo pequeño como una herida o
corte en la piel, donde esta sensibilización hace que disminuya el umbral que debe ser percibido
como un proceso doloroso.

La sensibilización periférica anómala, debido a transmisiones del dolor que se ven

alteradas. (sensibilización de neuronas aferentes primarias) puede producir 2 efectos:
1. Hiperalgesia: Aumento de la intensidad y duración del dolor asociada a un estímulo
lesivo leve.
Por ejemplo: Si me caigo y me rompo la rodilla, por medio de la sensibilización periférica, se
produce un fenómeno de hiperalgesia, donde al rozar o tocar la herida, debido a que sufrí de un
estímulo lesivo leve, se siente mucho más doloroso que lo inicial, ya que aumenta la intensidad y
la duración del dolor.

Según la curva dosis/respuesta donde se mide el dolor y la

intensidad del dolor, frente a un estímulo. La Hiperalgesia
se manifiesta como una disminución del S50 con un
aumento de la intensidad del dolor.

Esto puede ocurrir, debido a que cuando ocurre un estímulo nocivo

leve como un golpe en la pierna o una herida o quemadura leve, se
activan ciertos nociceptores que generan potenciales de acción. Junto
con la activación de estos nociceptores, hay una liberación de distintos
mediadores frente al estímulo lesivo que sensibilizan a neuronas
aferentes primarias (sensibilización periférica), produciendo la
propagación del estímulo doloroso para ser procesado a nivel SNC
como dolor.

Mediadores:

- Bradicinina (BC): Potente vasodilatador.

- Prostaglandinas (PG): Existen de distintos tipos.
2. Alodinia: Estímulo inocuo es percibido como doloroso.
También ocurre por la sensibilización periférica de neuronas aferentes primarias, donde se
disminuye el umbral de activación.

Muchas veces la Alodinia se manifiesta frente a un tipo de dolor en específico como puede ser un
dolor neuropático. Por ejemplo, cuando hay una alteración en la transmisión del estímulo
doloroso, donde puede verse alterada la propagación de un potencial de acción, se puede percibir
un dolor de tipo Alodinia. Si una persona no sufrió un estímulo nocivo o no tiene una herida, pero
mediante un estímulo NO nocivo o inocuo (no genera daño) como el roce de las sábanas o un
ligero toque de la piel, puede generarle dolor, debido a la transmisión o impulso del dolor de
forma descontrolada, se percibe como doloroso.

AINES: Actúan inhibiendo la acción de mediadores que se liberan en el estímulo lesivo,

específicamente las Prostaglandinas, inhibiendo su síntesis, por lo tanto, si no se tienen
disponibles estos mediadores específicos que están sensibilizando a las neuronas aferentes
primarias, se va a estar reduciendo la modulación del estímulo doloroso.

Opioides endógenos: Inhiben mediadores por otras vías (vías inhibitorias descendentes) para
disminuir la respuesta dolorosa.

Transmisión del dolor

La transmisión del dolor ocurre mediante mediadores químicos como Bradicinina (BC),
Serotonina (5-HT), Prostaglandinas (PG), etc., que están sensibilizando a las neuronas aferente
primarias y por lo tanto producen una activación de los nociceptores en neuronas
nociceptivas.

Receptores del dolor o Nociceptores:

1. Termorreceptores: Censan diferencias o cambios en la temperatura, ya sean temperaturas

muy frías (tomar algo congelado) como muy altas (tocar fuego) que pueden producir dolor.
2. Mecanorreceptores: Censan cambios mecánicos como golpes o presión.
3. Quimiorreceptores: Censan alteraciones del pH en ambientes ácidos y básicos.

Los 3 nociceptores censan estímulos diferentes y pueden ser canales iónicos que provocan un
aumento del influjo de Sodio (Na+) como también pueden ser receptores metabotrópicos o
acoplados a proteína G. Por ejemplo, el quimiorreceptor puede ser de tipo ionotrópico (canal
iónico) o metabotrópico. Pero en general la activación y el aumento de la sensibilidad de los
distintos nociceptores producen un aumento del influjo de Sodio (Na+), donde el intercambio de
iones Sodio (Na+) y Calcio (Ca+2), generan una despolarización de la membrana plasmática de los
nociceptores, que produce un impulso eléctrico o un potencial de acción que se va a estar
transmitiendo desde la periferia hasta los centros moduladores del dolor a nivel del SNC. Esta
activación de nociceptores ya sea acoplados a distintos tipos de receptores, van a generar una
despolarización de la membrana o un potencial de acción que va a generar un estímulo doloroso.

Activación de receptores periféricos específicos que llevan a un influjo de iones y despolarización

de terminales nerviosos periféricos.
Los fármacos como AINES disminuyen la sensibilización de los nociceptores y por lo tanto el
potencial de acción generado es menor y por eso el estímulo doloroso es percibido como menor.

Transmisión ascendente del dolor

Se denomina trasmisión ascendente del dolor, ya que es percibido desde la
periferia y sube este estímulo o potencial de acción a través de distintas
interneuronas hasta su modulación a nivel del SNC para producir el
estímulo doloroso.

Existen otros mediadores sinápticos, ya que son potenciales de acción,

pues pasa de una neurona presináptica a una postsináptica para seguir
propagando el potencial de acción, por lo tanto participan otros
neurotransmisores como el Glutamato (Glu= NT excitatorio), el péptido
relacionado con el gen de la Calcitonina (CGRP= Involucrado en la
fisiopatología de la migraña o jaquecas y volveremos a verlo en los
fármacos antimigrañosos o anti jaquecosos que inhiben al NT o péptido
para disminuir la transmisión ascendente del dolor).

Al activarse los nociceptores, se generan potenciales de acción, que para

seguir propagándolo participan estos distintos mediadores y se va
generando la transmisión del dolor (vía ascendente del dolor).

Mediadores sinápticos: Glutamato, Sustancia P, péptido relacionado con el

gen de Calcitonina (CGRP), factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), etc.

Permiten la generación de potenciales de acción y por lo tanto la

transmisión del dolor.
 Vía inhibitoria descendente del dolor
Fisiológicamente tenemos vías que permiten modular el dolor o sino todo nos
produciría dolor, por lo que fisiológicamente tenemos vías inhibitorias del dolor
que es algo endógeno y que todos tenemos, que se conoce como la vía
inhibitoria descendente del dolor, ya que una vez que se moduló el proceso
doloroso en el SNC, se activan todas las vías endógenas inhibitorias para
transmitir la señal hacia los órganos periféricos para que perciban el dolor de
cierta manera, ya sea como un dolor leve o intenso, donde la vía inhibitoria
descendente del dolor modula a la baja en la intensidad del dolor, por medio de
una inhibición de la neurotransmisión y señalización, donde también participan
otros mediadores como los péptidos opioides endógenos como las Encefalinas,
Dinorfinas, Endorfinas, etc., que inhiben a intensidad del dolor y la disminuyen.
También, participan otros mediadores como la Serotonina (5-HT) y la
Norepinefrina o Noradrenalina (NA), modulando la baja de la intensidad del
dolor. Además, GABA (ácido-gamma-aminobutírico) es el NT inhibitorio.

La liberación de estos opioides, que actúan principalmente con el aumento del

influjo de Cloruro (Cl-) como GABA y Potasio (K+), que llevan a la
hiperpolarización de la membrana y a la disminución de la generación de un
potencial de acción para generar el efecto inhibitorio endógeno del dolor para
percibir el dolor con menor intensidad a la que debería ser.

Fármacos opioides son buenos analgésicos y algunos fármacos antidepresivos como Sertralina y
Venlafaxina, que pueden ser utilizados para ciertos tipos de dolores, ya que actúan en la vía
inhibitoria descendente del dolor a actuar sobre la Serotonina (5-HT) y Norepinefrina o
Noradrenalina (NA).

Algunos antiepilépticos o anticonvulsivante también pueden ser efectivos para ciertos tipos de
dolor, pudiendo tener efectos analgésicos o propiedades analgésicas como Carbamazepina (>
RAMS), Gabapentina, Pregabalina (más seguro y utilizado), Oxcarbazepina (< RAMS) y Ácido
Valproico.

Mediadores que inhiben la neurotransmisión y la señalización:

Péptidos opioides, NE, 5-HT, GABA, etc.

Ejemplo: Los péptidos opioides inhiben la transmisión sináptica y son liberados en varios sitios del
SNC en respuesta a un estímulo nocivo.

Inhibidores selectivos o duales de la recaptación de NE/5-HT.

¿Qué es el Dolor?
“Percepción sensorial localizada y subjetiva”
IASP (International Association for study of Pain): Una experiencia sensorial y emocional aversiva
normalmente causada por, o parecida a la causada por una lesión tisular real o potencial.
Sensación causada por un estímulo nocivo, que sensibiliza a los nociceptores periféricos. Aparte de ser una
experiencia sensorial por la sensibilización de los nociceptores, es también una experiencia emocional
aversiva. Esto es muy importante, ya que el dolor es una experiencia subjetiva, que debe ser considerada
antes de indicar cualquier tratamiento del dolor, puesto que una persona que sufre una caída va a percibir el
dolor de una manera distinta a la que lo hace otra persona, por lo que no se puede poner en duda la
intensidad del dolor de una persona o si realmente esta sintiendo dolor o no. Hay ciertas maneras para
objetivizar la intensidad del dolor y poder indicar un tratamiento adecuado. De igual forma, sigue siendo una
experiencia subjetiva, porque no todos sentimos el dolor o la intensidad del dolor de la misma manera.
Además, es una experiencia emocional aversiva o dañina, donde hay personas que han tenido un dolor tan
intenso o fuerte y por un periodo de tiempo muy prolongado (dolor intenso crónico), que les ha causado
alteraciones en el estado de ánimo (desmotiva o caen en un estado de decaimiento) o incluso a algunos los
ha llevado a estados depresivos, por lo que un dolor de este tipo puede llegar a ser incapacitante.

IASP propone además los siguientes conceptos:

 El dolor es siempre una experiencia subjetiva que está influenciada en diversos grados por
factores biológicos, psicológicos y sociales. Hay países donde exponen a los niños al frío para
que se vuelvan más tolerantes a ese estímulo.
 El dolor y la nocicepción son fenómenos diferentes: La experiencia del dolor no se puede
reducir a la actividad en las vías sensoriales, ya que el dolor involucra el aspecto emotivo y
emocional, siendo diferente a nocicepción, que es la activación de los nociceptores como
respuesta fisiológica.
 El informe de una persona sobre una experiencia como dolor debe aceptarse como tal y
respetarse, ya que es subjetivo.
 Aunque el dolor generalmente cumple una función adaptativa, puede tener efectos adversos
sobre la función y el bienestar social y psicológico. El dolor cuando es funcional cumple una
función protectora, pero cuando perdura por años o es crónico y e vuelve incapacitante,
incluso con desaparición de la causa, este dolor deja de tener un efecto benéfico (no
funcional) y se vuelve patológico o neuropático. Un dolor neuropático es cuando hay una
transmisión de un impulso eléctrico descontrolado, producido por una lesión en un nervio o
por algún proceso de denervación, donde el impulso y los potenciales de acción están
descontrolados, por lo que dejaría de ser funcional y protector. Muchas veces son dolores
crónicos e irradiados. Otro ejemplo de dolor debido a patologías es la Fibromialgia.
 La descripción verbal es sólo 1 de varias conductas para expresar el dolor; la incapacidad de
comunicarse no niega la posibilidad de que un humano o un animal no humano experimente
dolor. Descripción verbal es sólo 1 forma de expresar el dolor, por lo que un animal o persona,
sin poder comunicarse o verbalizar el dolor, igual puede expresar dolor con movimientos de
las piernas y manos (cuerpo), el aislamiento y expresión facial. Ambos tienen SNC, neuronas
nociceptiva y nociceptores, sólo que no lo verbalizan como la mayoría de nosotros.

“Dependiendo del tipo de dolor, será el tratamiento farmacológico que va a recibir”

Clasificación del Dolor

Según:
 Oncológico: Dolor debido al cáncer. Puede ser causado
por algún tumor o metástasis, que es la diseminación
del cáncer por el cuerpo o por radioterapia o
quimioterapia.
 No Oncológico:
 Requisitos taxológicos para clasificar el dolor:
1. Región afectada.
2. Sistema involucrado.
3. Características temporales del dolor.
4. Intensidad declarada por el paciente.
5. Etiología.
Según patogenia o causa (No Oncológico): Causa que está
ocasionando el dolor.
 Neuropático: Dolor por lesión nerviosa como en enfermedades como
Herpes Zóster, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino o ciática. En
los neuropáticos desde un inicio son crónicos y no tienen un efecto
protector.
Se produce por una descarga eléctrica descontrolada o anómalo, con un
potencial de acción modulado como un dolor intenso con factores como
fármacos antineoplásicos para el tratamiento cáncer pueden producir
alteraciones o daños en los nervios, produciendo un dolor de tipo
neuropático. Además, una caída donde se pega en la zona sacra del coxis
con compresión de nervio sacro, que genera impulsos eléctricos
descontrolados a nivel del nervio sacro con pérdida de la sensibilidad en
las piernas o que genere un dolor irradiado. También el dolor del nervio
Trigémino, donde el Trigémino enerva algunos músculos de la cara para
su movimiento, que es muy doloroso y genera impulsos eléctricos
descontrolados. Denervación o dolor de miembro fantasma, debido a
una amputación, donde sigue sintiendo dolor en la extremidad que no
tiene, ya que se siguen liberando NT en la vía ascendente del dolor,
manteniendo la propagación del estímulo. Este tipo de dolor es por
descargas eléctricas descontroladas, por lo tanto, se pueden utilizar
fármacos de la epilepsia (descargas o impulsos eléctricos
descontrolados) como la Pregabalina y Gabapentina. Muchas veces es
irradiado y no localizado. Se siente como un dolor punzante, que quema,
crónico, alodinia es una característica común.
 Nociceptivo: Típico dolor por activación de nociceptores, por alguna
caída, quemadura, compresión inflamatoria. Es el más característico y es
somático como visceral, por la activación de nociceptores. Es localizado y
NO irradiado, con características protectoras y suele ser un dolor agudo.
NO se trata con un anticonvulsivante, pero puede usarse fármacos que
disminuyan la síntesis o liberación de los mediadores que sensibilizan a
los nociceptores como AINES y opioides que actúan en la vía inhibitoria
descendente del dolor, ya que la potencian como agonistas sobre
receptores opioides.
- Somático: Dolor en articulaciones, huesos, músculos y piel.
- Visceral: Dolor en los órganos como en colitis, gastritis, faringitis y
apendicitis.
 Psicógeno: Puede ser producto del estrés, ya que es un componente
psicológico cuando
Según laCurso:
angustia es extrema con dolor en brazos y cuerpo,
síndrome de colon irritable por estrés que puede producir ulceras. Un
tratamiento puede ser un ansiolítico o técnicas de manejo del estrés
(yoga) para disminuir el estrés.
Según Duración:
 Agudo: Posterior a un trauma o golpe o cirugía que lo
detone inmediatamente. Dura máx. 3 meses, por lo que
es temporal, pues cuando la enfermedad que lo genera
es curada o se controla, el dolor debiese cesar. Para
estos casos, se utilizan analgésicos típicos como
Ibuprofeno, Diclofenaco, Naproxeno y Paracetamol
como en el caso de un esguince, faringitis, cólico, dolor
de cabeza o muscular (mialgia).
Es de corta duración de tiempo (< 3 meses), pudiendo
ser de minutos/horas/semanas con efectos benéficos o
protectores como una caída, donde se produce una
inflamación con un dolor que persiste máx. 1 semana y
en el que el dolor indica un proceso inflamatorio o en el
caso de dañar la piel, se debe regenerar el tejido
dañado. De no ser tratado correctamente, puede llegar
a evolucionar a un dolor crónico, por lo que se estaría
perdiendo la función protectora.
 Crónico: Dolor que perdura por más de 3 meses y
persiste por un tiempo mayor al normal de curación.
Puede ser como secuela de una lesión o que acompaña a
una enfermedad sin cura, que puede llegar a durar toda
la vida, siendo considerado el dolor crónico como una
enfermedad. No es la respuesta esperada por el cuerpo
ante una lesión física, ya que se considera como una
enfermedad que no se resuelve con un analgésico
común y puede requerir un tratamiento con
antidepresivos, antiepilépticos, opioides y
neuromoduladores, que en conjunto controlan el dolor.
No todos los pacientes con dolor crónico requieren estos
medicamentos, ya que cada tratamiento debe ser
dirigido e individualizado.
Dolor persiste > 3 meses y deja de tener una función
protectora, con factores patológicos, por lo que el
enfoque del tratamiento será distinto.
 Continuo: Comienza a manifestarse y no cesa, por lo que la persona continuamente está sintiendo
dolor.
 Irruptivos: Es un dolor que va y viene, siendo más intenso por algún movimiento mal hecho o
movimientos bruscos. Por ejemplo, una lesión en el hombro o en la clavícula, donde si es tratada
correctamente va a cesar el dolor, pero si la persona realiza un mal movimiento o si lo mueve de
manera brusca, va a volver a manifestarse el dolor y por lo general de una forma más intensa.

Algólogo: Especialista encargado de tratar cualquier tipo de dolor. Se encarga de evaluar y definir el tipo de
dolor del paciente para ofrecerle un plan estratégico y que su tratamiento sea el más acertado.

El dolor agudo y crónico no tienen el mismo tratamiento, incluso el dolor oncológico tiene un tratamiento
muy específico.

Es muy importante poder clasificar el dolor, evaluarlo y medirlo para tratarlo, resolverlo o controlarlo de la
mejor manera para que el paciente pueda desarrollarse en su vida diaria con el menor dolor posible.

Categoría del dolor o tipo de dolor:

- Fisiológico: Dolor fisiológico por la activación de nociceptores con función protectora, se
pueden usar AINES, opioides débiles o potentes, dependiendo de la intensidad.
- Inflamatorio: Como producto de un proceso inflamatorio severo, se pueden usar corticoides como
fármacos antiinflamatorios que inhiben el proceso inflamatorio que genera el dolor.
- Neuropático: Fármacos anticonvulsivantes que detengan o inhiban el impulso eléctrico.
Ej: Amputaciones y dolor por infección del virus del Herpes zóster (dolor neuropático por infección
viral).
- Disfuncional: Sin efectos protectores como el síndrome de colon irritable o fibromialgia.

“Es producido por mecanismos diferentes, por lo que el tratamiento debe estar los mecanismos específicos
que lo producen”, donde dependiendo del tipo de dolor, va a ser el enfoque farmacológico.

Taxonomía del dolor: La intensidad

La intensidad: Característica más reportada del dolor, resultando una forma simple de clasificar la
desagradable sensación, por lo que es útil el empleo de escalas unimodales y multimodales para objetivizar
la intensidad del dolor que manifiesta el paciente frente al estímulo doloroso.

1. Escala Verbal Análoga (EVERA): 0-10.

2. Escala Visual Análoga (EVA): Escala de rostros o escalas visuales de temperatura.

“Tratamiento según el tipo de dolor o sino según la intensidad de dolor”

Intensidad: Leve/intenso/fuerte, por lo que existen escalas para objetivizar el dolor del 0-10.
 Escalera analgésica de la OMS

Dolor Leve Dolor Moderado Dolor Severo

EVA 1-3 EVA 4-6 EVA 7-10

Dolor Leve (1-3): Fármacos analgésicos NO opioides como AINES, Paracetamol y Metamizol (Son
analgésicos y antipiréticos, pero no antiinflamatorios).

Dolor Moderado (4-6): Fármacos opioides débiles como Tramadol, Codeína y Dihidrocodeína.
Pueden estar asociados a fármacos del primer escalón.

Dolor Severo (7-10): Fármacos opioides potentes como Morfina, Fentanilo, Oxicodona, Metadona
y Buprenorfina. Pueden estar asociados a fármacos del primer escalón para potenciar el efecto
analgésico al no compartir el mecanismo de acción ni los efectos adversos.

NO se pueden mezclar fármacos del segundo y tercer escalón o peldaño, ya que, al compartir el
mecanismo de acción y el receptor, es posible que no sirva y se potencie la intensidad de los
efectos adversos. Los fármacos opioides tienen muchos efectos adversos, por lo que se reservan
para dolores intensos.

Se pueden usar coadyuvantes en cualquier escalón, que son como los antiepilépticos o
anticonvulsivantes en dolores neuropáticos o antidepresivos tricíclicos como Venlafaxina para
dolores neuropáticos. También, son aquellos que se usan para disminuir efectos adversos de los
fármacos como el Omeprazol en los AINES o laxantes en los opioides.

Generalidades: El Dolor es una sensación desencadenada por el sistema nervioso.

Existen diferentes mediadores que están involucrados en la propagación del estímulo doloroso y
que sensibilizan los nociceptores. Dentro de estos mediadores importantes, participan las
Prostaglandinas (PG), por lo que cuando ocurre este estímulo nocivo que está produciendo dolor
como un corte o fuego o un proceso inflamatorio, se incrementa la síntesis y el número de los
mediadores (principalmente de prostaglandinas) que van a sensibilizar a los nociceptores. Frente a
este mediador específico, los AINES van a actuar.

Proceso inflamatorio
 Su concentración aumenta durante procesos patológicos.
 Farmacológicamente se busca contrarrestar su acción inhibiendo su síntesis o bloqueando la
interacción con sus receptores.

Mediadores:
- Histamina
- Serotonina
- Eicosanoides: Prostaglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos.
- Polipéptidos: Angiotensina, Cininas.

Muchas veces en las causas del dolor, está involucrado un proceso inflamatorio, que es en gran
medida la causa del proceso doloroso, en el que aparte de las Prostaglandinas (Eicosanoides como
Leucotrienos y Tromboxanos), se liberan otros mediadores como Histamina (NO solamente
participa en procesos de alergia, sino que también en producir vasodilatación y aumento de la
permeabilidad de la membrana), la Serotonina y otros mediadores que aumentan la sensibilización
de nociceptores.
Farmacológicamente se busca contrarrestar la acción de estos mediadores, ya sea inhibiendo la
síntesis o bloqueando la interacción de los mediadores con sus distintos receptores.
“Los AINES inhiben a síntesis de prostaglandinas (PG) involucradas en el proceso doloroso”
Eicosanoides
 Eicosanoides: Conjunto de sustancia de acciones fisiológicas diversas (contrapuestas) que se
sintetizan a partir de ácidos grasos poliinsaturados.

 Prostaglandinas.
 Tromboxanos.
 Prostaciclinas. Contribuyen al proceso
 Leucotrienos. inflamatorio.
Ácido araquidónico
 Lipoxinas, etc.

Eicosanoides tienen acciones fisiológicas diversas que pueden estar contrapuestas entre ellas,
donde algunos causan efectos inhibitorios y otros excitatorios Esto explica la gran cantidad de
efectos adversos de los AINES al bloquear distintas prostaglandinas que causan distintos efectos.
Todos estos Eicosanoides como Prostaglandinas, Tromboxanos A2, Prostaciclinas, Leucotrienos y
Lipoxinas, los cuales se sintetizan a partir del ácido graso poliinsaturado del ácido araquidónico
como sustrato para enzimas Ciclooxigenasas (COX-1, COX-2 y COX-3), que son fundamentales para
la síntesis de los Eicosanoides como principalmente son: Prostaglandinas, Prostaciclinas y
Tromboxano A2.

Síntesis de Eicosanoides a partir del ácido araquidónico que es un ácido graso

poliinsaturado anclado a la membrana plasmática de las células de nuestro
cuerpo, donde la enzima Fosfolipasa A2 libera el ácido de la membrana
plasmática para quedar disponible como sustrato para las enzimas Síntesis de
Ciclooxigenasas y Lipooxigenasas.

Corticoides: Modulan la transcripción génica, donde inhiben la transcripción

génica de la Fosfolipasa A2, haciendo que el ácido araquidónico NO se
encuentre disponible, por lo que tiene un potente efecto antiinflamatorio.
 Eicosanoides
Hay 2 Ciclooxigenasas principalmente:

- COX-1: Tiene funciones constitutivas en el organismo, ya que siempre se produce un efecto

basal. Sintetiza prostaglandinas constitutivas que siempre están ejerciendo una función basal y
fisiológica en el organismo.
 Sintetiza el Tromboxano A2, siendo abundante en plaquetas, con efectos a nivel de las
plaquetas, promoviendo o estimulando la agregación plaquetaria y efecto vasoconstrictor.
 Prostaglandinas sintetizadas en la COX-1, generan efectos constitutivos (efecto protector GI y
renal) como a nivel del estómago una disminución de la acidez gástrica (< liberación de H+) y
aumentan el mucus o mucosa GI con fines protectores para úlceras gástricas y reflujos (efecto
protector GI de recubrimiento fisiológico normal). Además, producen efectos protectores a
nivel del riñón como > flujo sanguíneo renal y disminución de la reabsorción de Sodio (Na+) y
agua. Por último, en las mujeres a nivel de la musculatura uterina > la motilidad uterina,
permitiendo la implantación.
- COX-2: Tiene funciones de ser una enzima inducible, ya que se induce su actividad por medio
de un estímulo (herida o inflamación) para potenciar la actividad en esta enzima. Sintetiza
prostaglandinas inducibles, ya que generan efectos debido a un estímulo previo.
 Sintetiza las Prostaciclinas que tienen efectos inducibles, que se sintetizan como producto de
un estímulo previo y que generan efectos de inhibición de la agregación plaquetaria de
manera fisiológica y producen efectos vasodilatadores.
 Las Prostaglandinas inducibles sintetizadas por la COX-2, que son producidas por un estímulo
previo, producen sensibilización de nociceptores, aumento de procesos inflamatorios y
temperatura corporal. Las Prostaglandinas sintetizadas por estímulos nocivos van a producir
una sensibilización de los nociceptores, aumento de la inflamación y de la temperatura
corporal.
 AINES inhiben COX-1 y COX-2 (inespecíficos), como efectos beneficiosos en COX-2
(Prostaglandinas inducibles) son el efecto analgésico, antiinflamatorios y antipiréticos (< T°).
Sin embargo, a nivel de la COX-1, se producirán todos los efectos adversos de los AINES por la
inhibición de las prostaglandinas constitutivas y de los efectos protectores constitutivos como
lesiones GI y efectos adversos renales. Inhibición de la síntesis de Tromboxano A2 a nivel de la
plaqueta, con efecto antiagregante plaquetario (inhibición de la agregación plaquetaria) como
en la Aspirina a dosis bajas por la inhibición de la COX-1.

Ácido araquidónico sirve para producir:

1. Prostaglandinas:
2. Prostaciclinas
3. Tromboxano A2
 Eicosanoides: Efectos Fisiológicos.
 PGE2: Inhibe la secreción ácida gástrica. Incrementa la producción de mucus GI (protección
gástrica).
 PGF2a: Estimula la motilidad uterina. (efectos constitutivos)
 Prostaciclinas (PGI2): Producidas en endotelio vascular. Rol en regulación del flujo sanguíneo.
Producen vasodilatación y previenen o inhiben la agregación plaquetaria de forma endógena
(antagonismo TXA2). Promueve la excreción renal de Sodio (Na+), por lo que regula la función renal.
 TXA2: Hormona local de las plaquetas que promueve su agregación. Vasoconstricción.
“Todos los AINES que inhiben COX-1, también van a tener un efecto antiagregante plaquetario”
La Aspirina (ácido acetilsalicílico) al manejar la dosis, se puede tener un efecto a nivel de las
plaquetas. Muchas veces se cree que el resto de los AINES (Ibuprofeno o Ketoprofeno) no tienen
efectos antiagregantes plaquetarios, cuando SI los tienen, ya que inhiben la COX-1 a nivel
plaquetario.
Ciclooxigenasas
 COX-1: Constitutiva. Se expresa fisiológicamente en algunos tejidos.
 COX-2: Inducible. Su síntesis aumenta en los procesos inflamatorios.
 COX-3: SNC. Efectos sobre la regulación de la temperatura corporal. No es un blanco
específico de los AINES como la COX-1 y la COX-2.

Tabla 21-1: Aspectos diferenciales de la COX-1 y la COX-2

COX-1 (Ciclooxigenasa 1) COX-2 (Ciclooxigenasa 2)
Regulación Constitutiva Inducible
Rango de expresión Entre 2 y 4 veces Entre 10 y 80 veces
Expresión en tejidos En la mayoría: Plaquetas, células
Próstata, testículos, corteza renal, sistema
endoteliales, estómago, músculo
nervioso central (SNC), endotelio, sinoviocitos
liso, riñón, etc. durante la inflamación. Folículos en
momentos previos a la ovulación.
Puede expresarse en la mayoría de los
tejidos, pero requiere la estimulación previa
por factores de crecimiento, citocinas,
hormonas.
Efecto de Glucocorticoides Ningún efecto Inhiben su expresión
Papel propuesto Producción de prostaglandinas Producción de prostaglandinas implicadas en:
implicadas en los fenómenos - La inflamación.
autocrinos y paracrinos de la - El crecimiento celular.
homeostasia. - La regulación de la ovulación.
(COX-2 involucrada en el desarrollo de ciertos
tipos de cáncer como en el colon-rectal, ya
que es estimulado por factores de
crecimiento.)
 Principales grupos de AINES
 La eficacia relativa puede variar para cada grupo, ya que hay algunos AINES con mayor efecto
analgésico, antiinflamatorio o antipirético o de inhibición de la agregación plaquetaria que otros,
dependiendo de la dosis, por lo que todos cumplen con los 3 requisitos para ser AINES, pero la eficacia
relativa de cada efecto de cada uno es relativa y varía.
 De igual forma sus efectos tóxicos pueden ser más o menos específicos, dependiendo de la selectividad
por una Ciclooxigenasa u otra, los efectos adversos van a variar. (incidencia de efectos adversos). Por
ejemplo, los inhibidores específicos o selectivos de la COX-2 (terminados en coxib), no tiene incidencia
de efectos adversos a nivel GI, pero si a nivel renal, por lo que pueden ser usados en pacientes con
riesgos de lesiones GI (úlceras, reflujo, factores de riesgo), y así se evita el uso de AINES ulcerogénicos.
 Algunos AINES tienen una mayor incidencia de efectos adversos GI o renales o CV (cardiovasculares).
 Utilización clínica depende de su eficacia (efecto que se busca) y toxicidad (incidencia de efectos
adversos, dependiendo del paciente).
 Toxicidad aguda y crónica es de gran interés epidemiológico.
AINES: Analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. No son esteroidales, es decir no tienen una estructura
esteroidal como si lo tienen los glucocorticoides.
RAMS: Lesiones gástricas (úlceras), daño renal y pérdida de la protección GI y renal.

Grupos Farmacológicos Fármaco Prototipo

Ácidos
Acético:
- Fenilacético Diclofenaco
- Indolacético Indometacina
- Pirrolacético Ketorolaco
Antranílico Ácido mefenámico
Enólicos:
- Oxicams Piroxicam, Meloxicam
- Pirazolidindionas Fenilbutazona
- Pirazolonas Metamizol
Nicotínico Clonixina
Propiónico Ibuprofeno, Naproxeno
Salicílico Ácido acetilsalicílico
Inhibidores de la COX-2
Metilsulfonilfenilo Etoricoxib
Sulfonamida Celecoxib
Sulfonilpropanamida Parecoxib
 Si una persona sufre de un dolor con componente nociceptivo, lo ideal es que se utilice un AINES con
mayor propiedad o potencia analgésica que antipirética o antiinflamatoria.
 Si la persona manifiesta un dolor, donde el componente inflamatorio es más preponderante, se buscará
un AINES con mayor efecto antiinflamatorio.
 Paciente de 45 años que presenta un dolor, debido a una dislocación del hombro, que le generó una
inflamación importante. Además, el paciente tiene antecedentes de Helicobacter Pylori (+) (factor de
riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico de úlceras GI). Se debe tomar en consideración, que una
úlcera es un proceso inflamatorio importante, por lo que si sólo tengo la posibilidad de escoger AINES,
 la mejor opción puede ser el que tenga un mayor efecto Antiinflamatorio y el que tenga menor efectos
adversos GI como son los inhibidores específicos de la COX-2.

Efecto antipirético de los AINES

Fiebre: Respuesta autónoma, neuroendocrina compleja y coordinada, desencadenada por una infección
tisular, inflamación, rechazo de tejido, tumores, etc. Todos son factores nocivos, que están induciendo el
aumento de la temperatura corporal y por lo tanto tiene un factor protector cuando no es excesiva.
¿Para qué sirve?
1. Alerta situación anormal o potencialmente lesiva.
2. Activar mecanismos fisiológicos de defensa.
En nuestro cuerpo, para mantener una temperatura corporal normal de 37°C, existen mecanismos
disipadores de la temperatura, que permiten la pérdida de calor, ya que una temperatura excesiva también
es dañina. Pero también existen mecanismos productores o de ganancia de calor, que se activan frente a
estímulos regulados por el SNC.

Existen 2 mecanismos:
- Mecanismos Disipadores (pérdida de calor):
- Mecanismos Productores (ganancia de calor):
Cuando estamos frente a un estímulo como una infección o un
proceso tumoral, hay distintos factores o que desencadenan un
desequilibrio y se comience a producir más calor y aumente la
temperatura corporal en un proceso de fiebre.
Estímulos como:
- Pirógenos endógenos: Interleuquinas (L-1b, IL-6) o TNF-a por
activación del sistema inmune.
- Tóxicos: Sustancias exógenas como LPS (Lipopolisacáridos) de
bacterias GRAM (-).
Estos estímulos tienen la capacidad de aumentar las
prostaglandinas (estímulo mediado por NF-kB que es
proinflamatorio), pero que aumenta los niveles de prostaglandinas
inducibles, donde pueden ser inducidas por la COX-2 y COX-3, que
permite regular la temperatura. Se cree que la COX-3 también
puede regular la temperatura a nivel del SNC (hipotálamo).
AINES (inhiban COX-2 y COX-3) Inhibe PGE2  < T°

Si una persona no está con los estímulos y se encuentra a una T° normal de 37°C, si consume
AINES, no va a descender su temperatura, ya que no hay prostaglandinas inducibles que ejerzan
un efecto a nivel SNC. Cuando tenemos estímulos que aumenten la síntesis de factores inducibles,
se podrá regular la temperatura, pero si está en condiciones normales y sin factores
desencadenantes, no se verá afectada la temperatura con la ingesta de AINES.
 Efecto analgésico de los AINES

A nivel periférico, las PG, liberadas por el traumatismo o la

inflamación, aumentan la sensibilidad de las terminaciones
nerviosas libres (nociceptores) a través de la activación de
diversos canales iónicos.

La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas

producidas por COX-1/COX-2, especialmente PGE1 y PGE2,
impiden su acción su acción sensibilizadora de los
nociceptores y disminuyen la acción de otros mediadores
allí liberados (histamina, bradicinina, etc.)

Activación de Nociceptores:

Efecto analgésico: En la activación o sensibilización de los nociceptores, cuando ocurre un daño o

proceso de injuria, se potencia la acción de los sensibilizadores o distintos mediadores como la
Histamina, Bradicinina, Serotonina y las Prostaglandinas, que se encargan de sensibilizar a los
nociceptores y por lo tanto transmitir el impulso nervioso para producir una respuesta de dolor.
Por lo tanto, el efecto analgésico se va a producir, ya que se va a inhibir la síntesis de las
Prostaglandinas inducidas por un proceso inflamatorio o por un daño tisular o injuria y no se va a
producir la sensibilización de los nociceptores de esta vía y por lo tanto va a disminuir la intensidad
del dolor.

Existen otros mediadores que también está sensibilizando a los nociceptores, por lo que no se
puede eliminar por completo el dolor, pero si se puede disminuir de manera importante la
intensidad, que se está manifestando.

Efecto antiinflamatorio de los AINES

La respuesta inflamatoria puede dividirse en 3 fases:
a) Fase aguda: Vasodilatación local, aumento de la permeabilidad capilar.
b) Fase subaguda: Infiltración leucocitaria y de células fagocíticas.
c) Fase crónica: Signos de degeneración y fibrosis en los tejidos afectados.

Al inhibir la síntesis de PG (median procesos inflamatorios y son inducidos por los mismos) y
tromboxanos, los AINES reducen su actividad sensibilizadora de las terminaciones sensitivas, así
como la actividad vasodilatadora y quimiotáctica interfiriendo de esta forma en uno de los
mecanismos iniciales de la inflamación.
 Mecanismo de acción de los AINES

AINES no selectivos o inespecíficos: Inhibir la actividad catalítica de COX-1

y COX-2.

En el diagrama, se observa que las Ciclooxigenasas tienen un bolsillo

hidrofóbico, que permite la entrada de estructuras de los AINES para
bloquear su sitio catalítico

COX-2 tiene un bolsillo lateral hidrofóbico que permite alojar moléculas de

gran tamaño molecular, lo que permite lograr una cierta selectividad y
especificidad para el bloqueo de COX-2.

¿Cómo los COXIB inhibidores específicos COX-2, logran bloquear o inhibir solamente a una
enzima?
R: Se logra principalmente por la estructura molecular del AINES.
Flurbiprofeno (derivado ibuprofeno): Es inespecífico y tiene una estructura molecular pequeña,
por lo que es capaz de ingresar por la entrada o puerta hidrofóbica y alojarse en el sitio catalítico
de la COX-1, inhibiendo su actividad.
De la misma manera, el Flurbiprofeno también puede ingresar por el bolsillo hidrofóbico de a COX-
2 y alojarse en su sitio catalítico, bloqueando también la COX-2 y por lo tanto teniendo efectos
analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, incluyendo los efectos adversos propios de la
inhibición de COX-1. Se deduce que el Flurbiprofeno es inespecífico COX-1 y COX-2. Siendo capaz
de inhibir ambas enzimas.
Lo ideal para no tener efectos adversos, es que se pueda bloquear selectivamente la COX-2, lo cual
se logra a través del diseño de fármacos, cuya estructura molecular sea más grande. Por ejemplo,
el DuP697 es un inhibidor específico de COX-2 y tiene una estructura muy similar a los COXIB. Este
fármaco tiene grupos muy voluminosos, siendo capaz de ingresar por la entrada hidrofóbica de la
COX-2. Pero la enzima al tener un bolsillo lateral, que la vuelve más voluminosa, el fármaco puede
alojarse de manera correcta en ese bolsillo lateral, inhibiendo el sitio catalítico de la COX-2. Sin
embargo, la estructura de la enzima de la COX-1 es más pequeña, por lo que el fármaco con
grupos voluminosos y gran tamaño molecular, no van a ser capaces de ingresar por la entrada
hidrofóbica de la COX-1 y por lo tanto no va a ser capaz de inhibir su sitio catalítico, simplemente
por un impedimento estérico, imposibilitando el poder ingresar y bloquear el sitio catalítico. De
esta forma, sólo con el manejo de la estructura o del tamaño molecular y con afinidades
específicas al sitio catalítico, es posible diseñar moléculas que sean inhibidoras específicas de la
COX-2, sin producir inhibición de COX-1 o una muy reducida para no producir efectos adversos,
pero si teniendo todos los efectos analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos.
 Tratamiento Farmacológico

Los efectos farmacológicos (inhibición COX-2) de los

AINES son producir un efecto antiinflamatorio,
analgésico y antipirético.
Sus efectos adversos son (inhibición COX-1): Toxicidad
renal, Toxicidad GI, deterioro plaquetario por inhibición
de la COX-1 a nivel plaquetario.
En el caso de la aspirina es distinto.

Efectos adversos de los AINES

Entre los principales efectos adversos de los AINES, se destacan:

1. La inhibición o la disminución de la agregación plaquetaria.
2. Disminución de la cito-protección GI.
3. Disminución de la inducción del parto en las mujeres embarazadas (prostaglandinas regulan o
estimulan la motilidad uterina que es necesaria al momento del parto para producir las
contracciones y la salida del bebé, por lo tanto, los AINES al inhibir las prostaglandinas, se va a
producir como efecto adverso la disminución de la inducción del parto).
4. Disminución de la función renal o regulación vascular renal.
“Los AINES se comparten, un perfil semejante de reacciones adversas relacionadas con estos
mecanismos”, donde pueden producir estas reacciones adversas, pero pueden ser en mayor o menor
medida (difieren en intensidad de los efectos adversos).
 Efectos adversos de los AINES: Gastrointestinales (GI)
Alteraciones y lesiones GI: 15-25% pacientes. (incidencia en AINES)
Efectos menores: Pirosis, Dispepsia, Gastritis, Dolor Gástrico, Diarrea o estreñimiento.
Pirosis: Sensación de quemadura que sube desde el estómago hasta la faringe, producida por la regurgitación de líquido
estomacal cargado de ácido (reflujo). Síntoma de reflujo.
Dispepsia: Trastorno de la digestión que aparece después de las comidas y cuyos síntomas más frecuentes son náuseas,
pesadez y dolor de estómago, ardor y flatulencia.
Mayor preocupación: Capacidad para lesionar la mucosa gástrica o duodenal, causando erosiones
y úlceras objetivables por endoscopia (el 40% en pacientes que toman AINES durante 3 meses o de
forma crónica) como pacientes con Artritis reumatoide y lesiones crónicas que sufren de lesiones
GI, que si no son tratadas adecuadamente, pueden evolucionar generando complicaciones graves
como úlceras o erociones que se hacen más grandes y producir heridas más complicadas, llegando
a producir hemorragia GI, producto de perforaciones.
Complicaciones graves: De carácter hemorrágico, o perforaciones, que incrementan el número de
ingresos hospitalarios y de fallecimientos, producto de la hemorragia GI.
Se producen siempre en aquellos AINES que son inespecíficos COX-1 y COX-2.
“Los inhibidores de la COX-2 tendrían acciones antiinflamatorias y analgésicas relevantes y se asociarían a
un daño gástrico menor”
Los inhibidores de la COX-2 (Celecoxib), a pesar de que sean casi específicos de la COX-2, no significa que no
inhiban a la COX-1 en un porcentaje pequeño, por lo que en un periodo de tiempo muy prolongado pueden
producir lesiones GI leves. El uso de inhibidores COX-2 se asocia a un menor riesgo de daño GI.
Es común que suceda con el consumo crónico de fármacos AINES ulcerogénicos o ulcerolesivos de la mucosa
GI como Ketoprofeno, que causan úlceras hemorrágicas que llegan a ingresos hospitalarios, siendo parte de
un gran porcentaje de ingresos, ya que muchas veces las personas creen que tomar Aspirina o Ibuprofeno,
es inocuo, pero genera complicaciones.
Factores de riesgo que predispongan a presentar una complicación:
 Edad superior a 60 años (adultos mayores o > 65 años).
 Antecedentes de úlcera péptida (se puede potenciar con uso de AINES).
 Hemorragia o perforación relacionada o no con el uso de AINE.
 Tratamiento con AINES muy ulcerógenos, a dosis elevadas o de acción prolongada.
 Enfermedad grave (cardiovascular, renal o hepática, diabetes e hipertensión), que pueden
potenciar efectos GI, ya que en una enfermedad CV se puede ver afectado el flujo sanguíneo,
la eliminación del fármaco como en una alteración renal o hepática, lo cual puede producir a
acumulación del fármaco o AINES, donde aumenta su concentración plasmática, porque no se
va a estar eliminando y por lo tanto una mayor incidencia de efectos adversos. En la diabetes
la HTA se puede producir una falla renal o una alteración renal y una acumulación del fármaco,
potenciando todos los efectos adversos y no solamente los GI.
 Consumo concurrente de corticoides o anticoagulantes. Los corticoides pueden producir
dificultades en la cicatrización de heridas y potenciar las úlceras GI. Los anticoagulantes en
exceso pueden producir hemorragias como las GI por el uso de AINES.
 Infección por Helicobacter pylori. (factor de riesgo para cáncer de estómago y úlcera GI).
 Riesgo de complicaciones digestivas.

AINES más ulcerogénicos.

Ibuprofeno (riesgo relativo=1 en complicaciones GI)
puede recomendarse, ya que tiene un menor riesgo
relativo, pero sigue presentando efectos adversos GI.
> Riesgo relativo, > Intensidad de efectos adversos GI.
Ketoprofeno y la Azapropazona son unos de los AINES
más ulcerogénicos.
Ketorolaco esta después del Naproxeno en la lista.

Si tengo un paciente de 65 años que está consumiendo corticoides y necesita tomar un AINES
debido a una lesión, se le podría recomendar el que sea menos ulcerogénico como un Ibuprofeno
o un inhibidor de la COX-2, ya que tiene factores de riesgo de lesiones GI.

Profilaxis Farmacológica
 Misoprostol (Análogo de PGE1) (0,6 mg/día) e inhibidores de la bomba de H+ (IBP), únicos
que se han mostrado eficaces (Misoprostol mayor eficacia). Análogos de Prostaglandinas,
donde las prostaglandinas tienen efectos protectores GI. Sin embargo, el Misoprostol genera
aumento de la motilidad uterina y en las embarazadas puede producir potencial abortivo y es
de alto costo.
Limitantes de Misoprostol: RAMs (diarrea 30% de pacientes), potencial abortivo y costo, por lo
que NO se utiliza.

 Ranitidina (Cimetidina) 300 mg/día reduce incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica.
Consumo de estos fármacos como Ranitidina que son antagonistas H2 a nivel GI (Histamina),
en personas que ingieren de forma prolongada o crónica, ya que inhiben las secreciones ácidas
gástricas, por lo que disminuyen la incidencia de úlceras duodenales, pero no gástricas.

 IBP (Inhibidores de bomba de protones H+) alternativa más razonable: Omeprazol o

Esomeprazol o Lansoprazol (20 mg/día), por lo que inhiben las secreciones ácidas gástrica y
que pueden ser utilizadas en conjunto con los AINES altamente gastrolascivos.
 Efecto adverso de los AINES: Riesgo renal.
COX-1 y COX-2, muy importantes en la fisiología renal.
La COX-1: Se expresa constitutivamente en el endotelio vascular y participa en la regulación
hemodinámica o del flujo sanguíneo renal, disminuyendo la reabsorción de Sodio (Na+) y agua.
(constitutiva a nivel renal)
La COX-2: La COX-2 es necesario para un adecuado desarrollo renal. También, tiene efectos
constitutivos a nivel renal y por lo tanto las prostaglandinas sintetizadas por la COX-2, también
pueden disminuir la reabsorción de Sodio (Na+) y de agua.
a) Se expresa de forma constitutiva en los vasos y riñón.
b) Se induce por la elevación de la renina, las dietas bajas en Sodio (Na+) y la deshidratación.
La PGE2 (Prostaciclina) interviene para disminuir la reabsorción de Sodio (Na+) y la PGI2
(Prostaciclina) para aumentar la de Potasio (K+), aparte de ser un potente vasodilatador,
necesario para sostener el flujo sanguíneo renal y la fracción de filtración glomerular, por lo que
genera un efecto protector renal o constitutivos entregados por la prostaciclina.

La inhibición de la biosíntesis de los prostanoides (PGE2 y PGI2, prostaciclina) implicados en el

mantenimiento de la hemodinámica renal y, específicamente, en la vasodilatación compensadora
mediado por PGE2, inducida por la acción de Noradrenalina o Angiotensina II.

Tanto la inhibición de COX-1 como la de COX-2 genera efectos adversos renales, es decir, que
fármacos específicos COX-2 como Celecoxib o Etoricoxib pueden producir efectos adversos renales
por lo tanto el riesgo renal va ligado a todos los AINES (inespecíficos COX-1 y COX-2 o los selectivos
COX-2).
Efectos adversos de los AINES: Riesgo CV (Cardiovascular)
Inhibidores selectivos de COX-2  Coxibs: Desbalance de prostanoides.
Inhibir sólo COX-2: Disminuye prostaciclina (antitrombótica).
No inhibir COX-2: Produce tromboxano A2 (protrombótica).  Estado Protrombótico
(> Riesgo Cardiovascular)

Fármacos que tengan una mayor incidencia de producir efectos adversos CV o un riesgo
cardiovascular, son aquellos fármacos que son inhibidores selectivos de la COX-2, es decir, los
fármacos de la serie de los COXIB (Celecoxib, Etoricoxib y Parecoxib), donde además de producir
efectos adversos renales, pueden producir efectos adversos CV, lo cual se debe a un desbalance
entre los niveles de Prostaciclina endógena (inhibidor de la agregación plaquetaria y tiene efectos
vasodilatadores) vs el Tromboxano A2 (TXA2), que tiene efectos de agregación plaquetaria y
efectos vasoconstrictores de manera endógena o fisiológica.
Este efecto es específico para la serie de los COXIB (COX-2), ya que al estar inhibiendo
selectivamente o preferentemente a la serie de los COX-2, la cual se encarga de sintetizar la
prostaciclina (inhibidora de la agregación plaquetaria o antitrombótica y vasodilatadora),
estaríamos inhibiendo su efecto, por lo que al no inhibirse la COX-1, se produciría un efecto o
estado protrombótico, potenciando el riesgo CV, el cual fue favorecido o potenciado por la
agregación plaquetaria y vasoconstricción del TXA2, el cual no pudo ser regulado por la
prostaciclina. Se ve potenciada la actividad del TXA2 a nivel plaquetario al inhibir la prostaciclina.
Efecto que ha cobrado especial importancia al comprobar los accidentes CV provocados por los
inhibidores COX-2, los Coxibs.
El mecanismo posible es el que implica inhibición de a COX-2 frente a la COX-1 y, desplazaría el
balance TXA2/PC hacia un estado de proagregación plaquetaria y vasoconstricción.
Cuanto más selectivo sea un coxib, mayor riesgo conllevaría de producir fenómenos trombóticos
específicos COX-2.

Efectos adversos de los AINES

Inhibición de COX-1, produce principalmente alteraciones GI.

Inhibición de COX-1 y COX-2, produce efectos adversos a nivel renal.
Inhibición de COX-2, produce principalmente efectos adversos CV.

Farmacoterapia de AINES
 Los AINES están indicados cuando el dolor es mediado de manera importante por
prostaglandinas. (dolores nociceptivos, ya que están implicadas las prostaglandinas que
sensibilizan a los nociceptores y se utiliza principalmente en el primer peldaño de la escalera
analgésica de la OMS, cuando el dolor es leve a moderado. Recordando que igualmente
pueden ser transversales durante todo el peldaño, pero principalmente está indicado cuando
el dolor va de leve a moderado).
 Su actividad analgésica es de intensidad moderada o media.
 No distorsionan la percepción sensorial como opioides, ya que no tienen un componente
capaz de modular la parte emotiva del dolor.
 Útiles (sensibilización de nociceptores) en dolores musculares, articulares, dentarios, cefaleas
de diversa etiología, incluyendo migrañas leves solamente.
 En dosis elevadas son útiles en dolores post-operatorios y post-traumáticos, algunos cólicos
(renales), dolores en etapas iniciales del cáncer, etc.
 Los AINES son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos.
“Principales AINES que se utilizan a continuación…”
No es recomendable administrar otro fármaco para disminuir los efectos adversos que se producen, ya que
se pueden potenciar los efectos adversos por ejemplo de la aspirina. Por lo que lo ideal es regular las dosis si
es necesario el consumo de 2 fármacos o buscar otra alternativa de AINES que no produzca algún efecto
adverso CV en personas con patologías CV.
Cuando se ocupa un fármaco para resolver los efectos adversos de otro, muchas veces el nuevo fármaco
tiene sus propios efectos adversos, donde se entra en un ciclo vicioso (cascada de fármacos o polifarmacia)
que nunca termina, ya que todos los fármacos tienen efectos adversos, que es común en el adulto mayor.
 Salicilatos: Ácido acetilsalicílico o Aspirina (AAS)
Inhibición inespecífica de las COXs (COX-1 y COX-2): Acción analgésica, antiinflamatoria,
antipirética y antiagregante dependiente de la inhibición de la COX, donde se potencia su acción o
efecto antiagregante plaquetario dependiendo de la dosis administrada, por lo que si se indica la
Aspirina como analgésico, es importante siempre indicar la dosis o decir de forma explícita si se
utiliza como antiagregante plaquetario, junto con la dosis. Esto es, pues el efecto depende de la
dosis.
Ácido acetilsalicílico con grupo salicilato y el grupo acetil son fundamentales para los efectos que
produce.
Acción analgésica-antiinflamatoria requiere una > dosis elevadas (500 mg o mayor), donde en
este caso se tendrá un efecto de inhibición de COX-1 y COX-2 de la aspirina y se podrá potenciar el
efecto analgésico-antiinflamatorio. A dosis de 500 mg también se tienen efectos antiagregantes
plaquetarios, pero si se desea obtener o potenciar un efecto en específico antiagregante
plaquetario, sin tener efectos analgésicos-antiinflamatorios, se debiesen utilizar dosis bajas de
Aspirina (75-325 mg máx. como dosis bajas), donde ocurrirá una inhibición selectiva de a COX-1 a
nivel plaquetario, donde ocurrirá un efecto específico de inhibición de agregación plaquetaria.
La aspirina no suele utilizarse según sus efectos antipiréticos o de disminución de la T° corporal, ya
que se utiliza principalmente por sus efectos analgésicos-antiinflamatorios.
El AAS muestra una notable actividad antiagregante plaquetaria específicos a dosis inferiores a
las analgésicas  Selectiva COX-1 (80-100 mg)
RAMS: GI. No usar en embarazo (posibles efectos teratogénicos). Niños y adolescentes (>12 años
se puede administrar) se relaciona con el desarrollo de síndrome de Reye (encefalopatía).
Frente a intoxicaciones con Aspirina o salicilatos por acumulación del grupo, se producen síntomas
característicos de la intoxicación por salicilatos.
Intoxicación por salicilatos: Vómitos, vértigo, sordera y tinitus (pitido en los oídos).
Dosis mayores Alcalosis respiratoria (hiperventilación) y acidosis metabólica (acumulación de
grupos salicilatos), depresión respiratoria, disminución de la función renal, hemorragia, rash
cutáneo y asma (crisis asmática). También se ha visto por el grupo salicílico del ácido
acetilsalicílico, donde hay personas que manifiestan reacciones alérgicas a la Aspirina, por lo que
no pueden consumirlo, debido al grupo salicílico.
Ácido acetilsalicílico (AAS): Antiagregante plaquetario.
La inhibición de COX-1 plaquetaria por el ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas es IRREVERSIBLE
unión covalente y acetilación: Serina 529 (COX-1) o 526 (COX-2).
Las plaquetas son incapaces de sintetizar nuevas proteínas, y una vez inhibida su COX, esta
permanece inactiva durante toda la vida de la plaqueta (7-11 días), por lo que la única forma de
revertir el efecto es esperando que haya recambio plaquetario, por lo que prolongado el efecto
con un tiempo de 7-11 días.
Esto genera ↓↓ en los niveles de TXA2 plaquetario, inhibiendo la agregación plaquetaria.
Usos: Prevención de accidentes trombo-embólicos coronarios y cerebrales (igualmente puede
generar hemorragias o mayor propensión a éstas).
Si un paciente está consumiendo Aspirina a dosis bajas (Cardioaspirina de 100 mg) para ejercer un
efecto antiagregante plaquetario en pacientes que tienen patologías CV como riesgos
tromboembólicos o coronarios y cerebrales, que necesitan de un expectante agregante
plaquetario.
Sin embargo, si está persona debe someterse a un procedimiento quirúrgico como una extracción
de una muela del juicio o un tercer molar que es más invasivo y puede generar mayor cantidad de
hemorragia o un procedimiento quirúrgico más invasivo.
Cuando se consume aspirina y se produce un efecto antiagregante plaquetario, no se puede seguir
consumiendo Aspirina si se va a someter a un procedimiento quirúrgico, ya que hay riesgo de
hemorragias.
En este caso lo correcto sería, la suspensión de tratamiento de Aspirina (antiagregante plaquetario
a dosis bajas) por 7-11 días antes como mínimo de un procedimiento quirúrgico para que haya un
recambio plaquetario y que haya cicatrización posterior a la cirugía, porque sino podría tener
riesgo de sufrir hemorragias, debido a la unión irreversible de la COX-1 a nivel plaquetario, por lo
tanto hay que esperar que hayan nuevas plaquetas que estén disponibles para lograr un efecto de
hemostasia primaria, que es la agregación plaquetaria.

Derivados Pirazólicos: Metamizol (Dipirona) y Fenilbutazona.

 Inhibidores inespecíficos de COX-1 y COX-2.
 Analgésicos y antitérmicos acción comparable a la de AAS.
 Fenilbutazona: (NO es un fármaco que se utilice en la actualidad, sino más bien de forma experimental)
- Posee efecto uricosúrico y antitérmico.
- Inductor enzimático hepático. (diversas interacciones farmacológicas)
- Productor de discrasias sanguíneas y fuente de varias interacciones (unión PP 99%).
 Metamizol (Dipirona): Buen analgésico y antitérmico o antipirético. Está en discusión si se
considera como AINES, ya que es un inhibidor inespecífico de la COX-1 y COX-2. Se ha visto
que casi no posee efectos antiinflamatorios, por lo que actualmente ya no se considera como
AINES. Se utiliza como fármaco de segunda opción para la disminución de la temperatura
corporal, ya que la primera opción es el Paracetamol, tanto en pacientes pediátricos como en
adultos. A pesar de que el Metamizol sea un muy buen analgésico y antipirético, tiene otros
efectos adversos de importancia, aparte de los característicos de estos grupos, ya que produce
complicaciones hematológicas, pudiendo producir agranulocitosis y anemia aplásica, pues
disminuye el sistema inmune y por lo tanto se aumenta el riesgo de infecciones. Es por esto,
que las personas que consumen Metamizol por tiempos prolongados, deben hacerse
exámenes de hemograma continuamente para ver como está a línea blanca de linfocitos y
lograr identificar si se produce algún efecto de agranulocitosis.
 Ligera acción relajante del músculo liso.
 Complicaciones hematológicas: Agranulocitosis. Al igual que todos los fármacos, puede
producir problemas hepáticos si se consume de forma crónica, ya que todo se metaboliza por
vía hepática. Pero no es un efecto adverso tan severo como en el caso del Paracetamol, el cual
es hepatotóxico.
 Derivados del Ácido Propiónico
Inhibidores inespecíficos COX-1 y COX-2 (Efectos adversos GI y renales)
 Ibuprofeno: A dosis terapéuticas (menor dosis o 400 mg) posee eficacia analgésica, pero
menos antiinflamatoria. Se administra por vía oral y tópica. (400-600 mg). Si se busca
aumentar el efecto antiinflamatorio, se puede aumentar la dosis hasta 600 mg, aunque el
riesgo de aumentar la dosis es que habrá un mayor riesgo de efectos adversos (No solamente
GI).
 Naproxeno: Efectivo en indicaciones reumatológicas. Baja incidencia de sangrado
gastrointestinal (GI) y menor que el Ketoprofeno. (100-550 mg). Naproxeno Sódico, ya que se
vende usualmente como sal sódica para la estabilidad. Respecto a su acción o efecto
antiinflamatorio-analgésico es bastante parejo, por lo que no prima uno sobre otro. Dosis
entre 11-550 mg. Si aumenta la dosis, puede aumentar la incidencia de efectos adversos, ya
que el efecto no varía mucho.
 Ketoprofeno: A dosis de 50-300 mg es equivalente en efectividad con otros AINES, en el
manejo de artritis reumatoidea, osteoartritis, gota, dismenorrea y otras condiciones
acompañadas de dolor. Mayor efecto antiinflamatorio que analgésico. Alto riesgo relativo de
efectos adversos GI y muy ulcerogénico (Rr=4,6 aprox). Si se aumenta la dosis, se pueden
potenciar los efectos analgésicos en este medicamento, pero se estaría aumentando la
incidencia de efectos adversos, sobre todo GI por ser ulcerogénico o ulcerativo.
Efectos adversos gastrointestinales (GI).  Ibuprofeno < Naproxeno < Ketoprofeno
Además de problemas GI, estos fármacos conllevan problemas renales y CV.
Otro que no se ha mencionado anteriormente, es el de subir la PA (presión arterial), debido a un efecto de
inhibición de prostaglandinas a nivel renal, que produce una disminución de la absorción de Sodio (Na+) en
el riñón y se produce retención salina, relacionado con el control del PA, donde los AINES no tienen un
efecto directo sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, sino que actúa sobre las prostaglandinas.
Tiene relación con el efecto adverso renal, ya que las prostaglandinas a nivel renal ejercen un efecto
protector, ya que disminuyen la reabsorción de sodio (Na+) y agua, aumentando el flujo sanguíneo renal,
por lo tanto, si bloqueamos las prostaglandinas, no se va a producir un efecto a nivel renal, intensificando la
reabsorción de sodio y disminuyendo el flujo sanguíneo renal y la función renal está relacionada con el
control de la PA, por lo que se debe tener cuidado o precaución con el consumo excesivo de AINES en
pacientes que tienen hipertensión no controlada o una PA elevada. No tiene relación con que el Naproxeno
se consume regularmente en forma de sal sódica (Naproxeno sódico) para que sea soluble y pueda
administrarse por vía oral, pero no es la explicación adecuada.
Angiotensina 2 ejerce un efecto vasoconstrictor en arterias aferentes y eferentes a nivel del glomérulo, con
alza de PA en opioides.
En un caso clínico se debe evaluar o hacer una comparación en base a la selectividad o mayor especificidad
frente a la inhibición de la COX-1. Si bien la inhibición de la COX-2, ejerce efectos a nivel de las
prostaglandinas constitutivas a nivel renal y donde los que podrían producir un menor efecto serían los más
selectivos COX-2 O COXIB. Todos van a producir efectos adversos renales, pero en diferente intensidad, por
lo que los fármacos derivados del ácido propiónico son los que se debiese tener mayor precaución en
personas hipertensas.
Si en un caso clínico hay un paciente hipertenso, lo más seguro es utilizar fármacos selectivos de COX-2
como los coxib.
 Derivados del Ácido Acético
 Diclofenaco (Fenilacético): Inhibidor no selectivo (inhibe COX-1 y COX-2). Efectos Antiinflamatoria,
analgésica y antipirética.
Mayor actividad que indometacina, naproxeno y otros AINES.
Usos terapéuticos: Artritis reumatoide (consumo prolongado), osteoartritis (100 a 200 mg/día dividida
en varias dosis). Dolor agudo muscular, dolor postoperatorio y dismenorrea o síndrome premenstrual o
SPM (50 a 75 mg). Para tener una potencia antiinflamatoria-analgésica mayor, se debe aumentar la
dosis.
Efectos adversos: Sangrado, ulceración gástrica, efectos adversos renales y plaquetarios debido a que
inhibe la COX-1. Efectos adversos CV (cardiovasculares), el cual se cree que es debido a la inhibición de
la COX-2 y al desbalance de las prostaciclinas y TXA2 como los inhibidores específicos de la COX-2.
Efectos renales. Desbalance entre prostaciclinas y TXA2 de inhibición de COX-2 en COXIB, promoviendo
un efecto protrombótico, ya que se inhiben las prostaciclinas que tienen un efecto vasodilatador e
inhibición de la agregación plaquetaria, por lo que se potencia el efecto del TXA2 vasoconstrictor y
proagregante plaquetario, favoreciendo el estado protrombótico. En personas con riesgo CV, se puede
ver exacerbado. Se cree que la forma en la que el diclofenaco produce efectos CV, es muy parecida al
mecanismo de los inhibidores específicos COX-2, es decir, que se debe a un desbalance entre
prostaciclinas y TXA2.

 Ketorolaco (Pirrolacético): Mayor actividad analgésica. Es un inhibidor inespecífico COX-1 y COX-2,

aunque ligeramente más selectivo a COX-2. Puede reemplazar el uso de opioides débiles como
Tramadol en dolor moderado del segundo peldaño de la escalera analgésica de la OMS. Puede ser
administrado por vía sublingual, por lo que tiene un efecto rápido (otros AINES no están en esta forma
farmacéutica). Alta incidencia de RAMS gastrointestinales (GI) por ser inhibidor COX-1 cuando se utiliza
por periodos de tiempo prolongados. Puede reemplazar el uso de opioides débiles como tramadol, ya
que puede ser administrado por vía sublingual para dolores moderados. Sirve incluso para dolores post-
operatorios más intensos sin la necesidad de opioides débiles.

 Indometacina (Indolacético): Potente inhibidor de COX-1. Reduce la migración de neutrófilos y

disminuye la proliferación de linfocitos T y B. NO SE UTILIZA MUCHO, sólo de forma experimental, por
el gran número de efectos GI.
Su principal uso en enfermedades reumáticas, gota, artritis crónica.
Alta incidencia de efectos adversos (35% a 50%), principalmente gastrointestinales o GI (anorexia,
náusea y dolor abdominal)  Discontinuidad del tratamiento.

Recomendaciones uso de Diclofenaco

 En el momento de prescribir o seleccionar un AINE, hay que tener en cuenta la seguridad de cada uno
de los medicamentos y las características de los pacientes. Es importante valorar los factores de riesgo
CV y GI de cada paciente, por lo que es importante conocer los antecedentes clínicos de la persona a la
cual se le va a recomendar el fármaco.
 Diclofenaco NO se debe utilizar en pacientes con patologías CV graves diagnosticadas como
insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad
cerebrovascular (ACV) o infartos al miocardio producido por eventos isquémicos.
 En pacientes con factores de riesgo CV (diabetes, hipertensión, colesterol alto (dislipidemias) o
fumadores crónicos), el diclofenaco se debe utilizar con precaución y monitorización.
 Se recomienda hacer un seguimiento estricto de los tratamientos, para revisar la conveniencia o no de
prolongarlos. (evitar tratamientos prolongados)
 En general, para minimizar riesgos, lo ideal es utilizar la dosis más baja posible y durante el menor
tiempo posible, lo justo para controlar los síntomas.
Si un paciente tiene insuficiencia cardiaca, úlceras y se saca una muela. En este caso los fármacos coxib
estarían contraindicados por tener insuficiencia cardíaca, por lo que se evalúa en base a riesgo-beneficio el
uso de otros fármacos analgésicos (no sólo AINES), ya que no existe un fármaco que no produzca efectos
adversos y se debe elegir el que produzca la menor incidencia de efectos adversos. Además, de la familia de
los AINES no se puede recomendar ni Diclofenaco, ni inhibidores selectivos COX-2 y entre el arsenal de
fármacos que se tienen, la idea es buscar el menos ulcerogénico.
Anestésicos locales para la muela extraída y se evalúa riesgo-beneficio en el caso de un ibuprofeno (<
ulcerogénico) recubierto o Metamizol (riesgo de Agranulocitosis). También podría ser Paracetamol por los
efectos analgésicos. No se justifica el uso de opioides para procedimientos simples como la extracción de
una muela, ya que los opioides generan muchos efectos adversos más severos como sedación, letargia y
constipación.
Oxicams
 Piroxicam: Actividad inespecífica COX-1/2.
 Vida media larga  Una vez al día.
 Buena absorción y distribución, metabolización hepática.
 Tiene una alta incidencia de efectos adversos GI. (ulcerogénicos y cercano al Ketoprofeno)
 Está en desuso.

 Meloxicam: A las dosis terapéuticas de 7,5 mg/día tiene efecto inhibitorio inespecífico COX-1
y COX-2, siendo más selectivo por COX-2.
Tiene una eficacia clínica similar a otros AINES, pero con mejor perfil toxicológico a nivel
gastrointestinal (GI) al ser comparado con Naproxeno, Piroxicam y otros AINES no selectivos como
Ibuprofeno o Ketoprofeno. No se han visto efectos adversos CV. Actividad analgésica
antiinflamatoria a dosis terapéuticas bajas, pudiéndose utilizar hasta 2 dosis diarias o (15 mg/día)
Usos terapéuticos: Enfermedades reumáticas y osteoartritis (analgésico, antiinflamatorio). Buena
elección para pacientes con gastritis, H. P (+), úlceras GI y dispepsia y factores de complicaciones
de riesgo GI. Además, no se han visto efectos adversos CV, por lo tanto, puede usarse en pacientes
con úlceras y con riesgo CV. El meloxicam puede ser utilizado en periodos de tiempo más
prolongados como en enfermedades reumáticas u osteoartritis o artritis reumatoidea, por una
menor incidencia de efectos adversos GI.
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 Ácido Mefenámico: Inhibidor no específico COX-1 y COX-2. Efectos similares al resto de AINES.
Efecto de Antiagregación plaquetaria menor que AAS.
Usar en dolores de corta duración (no más de 7 días). Dismenorreas, que son un proceso
inflamatorio. Recomendado para dolores de corta duración.
Efectos adversos: GI (gastrointestinales): Dispepsias, diarrea, malestar estomacal, inflamación del
colon y dolores tipo colon irritable.
Cualquier AINE puede ser efectivo para los dolores premenstruales (SPM) o dismenorreas, por el
efecto antiinflamatorio, por lo que se pueden buscar otras alternativas con menos RAM GI.
 Inhibidores específicos de COX-2: COXIB
Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib.
Inhibidor 10-20 veces más selectivo COX-2 que COX-1 dado por el tamaño de la
molécula o la entrada del sitio hidrofóbico para ingresar al sitio catalítico de estas
enzimas que permite que sólo inhiban a la COX-2, por lo que se les considera
específicos COX-2. En un porcentaje muy bajo inhiben la COX-1.
A concentraciones terapéuticas carecen de efecto COX-1.
Carece RAMS clásicos de los AINES: Renal, hemorrágico o CV. Carecen de RAM GI.
Potencial riesgo cardiovascular (CV).
Parecoxib es por vía parenteral.
Celecoxib y Etoricoxib por vía oral o enteral.

AINES: Otros.
Clonixinato de Lisina: Se emplea casi exclusivamente como analgésico en cuadros de dolor agudo
leve o moderado (especialmente en conexión con lesiones inflamatorias no reumáticas
producidas por traumatismos). Procesos o procedimientos odontológicos en extracciones dentales
como AINES, ya que es más específico para ese tipo de dolor. Potente analgésico y
antiinflamatorio.
Inhibidor inespecífico de COX-1 y COX-2, por lo que tiene incidencia de efectos adversos GI,
renales y CV.
Analgésico antipirético: Acetaminofeno (Paracetamol)
→ No es un AINE, ya que carece de actividad antiinflamatoria. Sin embargo, posee una eficacia
antipirética y analgésica comparable a la del AAS, aunque, es menos eficaz que este en dolores de
origen inflamatorio.
Inhibidor débil de COX-1 y COX-2. (NO efecto antiinflamatorio)
Inhibición de un tercer subtipo de COX (COX-3 en SNC o hipotálamo)  Efecto antipirético.
→ Buena absorción, biodisponibilidad (BD) y distribución.
A dosis terapéuticas no se fija a proteínas plasmáticas (< UPP).
Extensa metabolización hepática (90%) 4-5% metabolito activo, que es tóxico N-acetil p-
benzoquinonaimina (NAPQI). Metabolismo de fase 1 (enzima Citocromo P450, que produce
reacciones de oxidación), por lo que se ve afectado por el CYP450 (citocromo p450) y se produce
un metabolito tóxico de Paracetamol (NAPQI).
→ Dosis máxima: 4 g/día. (8 comprimidos de 500 mg)
Intoxicación: 10-15 g.
Hepatotóxico: Necrosis celular y muerte. (hepatotoxicidad como principal efecto adverso). Puede
llegar a producir insuficiencia hepática e incluso la muerte de los pacientes.
 Nuevos mecanismos de acción descritos para Paracetamol
Acetaminofén o Paracetamol, que al metabolizarse, genera un
metabolito llamado Ácido P-aminofenol, el cual se conjuga con un
ácido graso (ácido araquidónico) por medio de la enzima FAAH Acetaminofén
(amida hidrolasa de ácidos grasos), generando otro metabolito
(AM404), quien es capaz de activar de manera muy potente a un
Termorreceptor
termorreceptor TRPV1, activándolo y generando efecto
Ácido p-aminofenol
analgésico.
(metabolito)
Usualmente se busca es bloquear la acción de termorreceptores
por medio de un bloqueo de los sensibilizadores como
prostaglandinas o bradicininas para que no se activen los
nociceptores y no se produzca un potencial de acción y una
propagación del estímulo doloroso.
Enzima amida hidrolasa
de ácidos grasos Metabolito
Ácido graso:
Ácido araquidónico

FAAH: Amida hidrolasa

de ácidos grasos.

En este caso, el metabolito está activando el termorreceptor TRPV1, donde el receptor al ser estimulado por
un tiempo prologado y de una forma muy potente, se produce una Down regulation (regulación negativa) o
desensibilización de receptores por sobreexposición o estimulación prolongada o sobreestimulación del
receptor, donde se llevan a cabo fosforilaciones que llevan a la internalización de receptores por
endocitosis, sin la posibilidad de volver a expresarse en la membrana plasmática, por lo tanto no hay un
recambio del receptores y no hay receptores disponibles. Se estimula a tal nivel un receptor, que se produce
una desensibilización por efecto de una sobreestimulación. De esta forma, no se produce el potencial de
acción, no hay respuesta (No está el receptor) y se produce un efecto de analgesia por inhibición del
receptor o desensibilización.
Los parches de León son parches que producen calor, ya que poseen una enzima llamada Capsaicina (PA), la
cual se obtiene de los ajíes o comidas picantes y que produce calor y sobreactivación de termorreceptores
hasta su desensibilización o inhibición con efectos analgésicos.
Hepatotoxicidad del Paracetamol Antídoto: N-acetilcisteína
(precursor GSH).
Glucuronidación

Capacidad antioxidante endógena o glutatión.

Oxidación vía
Paracetamol NO es AINES y es uno de los fármacos más utilizados.
Sulfatación
CYP Fase 1 (5%) y Fase 2 (95%), pero a las dosis diarias es por fase 2, donde se
produce un porcentaje muy bajo de NAPQI.
La hepatotoxicidad sucede cuando se satura la vía de fase 2 y toda la
metabolización se va a fase 1, donde se produce mucha cantidad de
Conjugación con GSH NAPQI que genera hepatotoxicidad.
Fármaco que se vende sin receta médica, fines suicidas, siendo muy
efectivo. Medicamento con más efectos adversos hepáticos y no es
inocuo.

Unión a proteínas y ac. Nucleicos

HEPATOTOXICIDAD
 Mecanismo paracetamol por la vía endocannabinoide

CB1: Receptor endocannabinoide.

Anandamida o Araquidonoiletanolamida (AEA): Es el principal endocannabinoide endógeno.

Median procesos de inhibición, por lo que la Marihuana genera efectos analgésicos o de relajación
o sedación en algunos casos, dependiendo del tipo de Marihuana. Activación de la vía
endocannabinoide al igual que en el mecanismo del paracetamol.
Acetaminofén o Paracetamol, que al metabolizarse, genera un metabolito llamado Ácido P-
aminofenol, el cual se conjuga con un ácido graso (ácido araquidónico) por medio de la enzima
FAAH (amida hidrolasa de ácidos grasos), generando otro metabolito (AM404), quien es capaz de
aumentar o potenciar los niveles de cannabinoides endógenos, donde el metabolito final del
Paracetamol (AM404), es capaz de aumentar el número de receptores CB1 de la vía
endocannabinoide.
A nivel del SNC, hay neuronas inhibitorias como las GABAérgicas (GABA como principal NT
inhibitorio), donde en las vías GABAérgicas inhibitorias al aumentar la señalización de GABA, se
ejerce un efecto inhibitorio en neuronas serotoninérgicas (vía inhibitoria descendente) y
disminuyendo los niveles de serotonina, por lo que no habría un efecto analgésico, ya que en
teoría un aumento de Serotonina produce efectos analgésicos. Sin embargo, en forma fisiológica
se produce un descenso de este NT producido por las vías GABAérgicas inhibitorias.
Neurona GABAérgica  GABA  Inhibición Neurona Serotoninérgica  Inhibición Serotonina  Sin efectos analgésicos.

En el caso del Paracetamol, se produce un aumento de los niveles de receptores CB1 o

endocannabinoides, que produce una inhibición de las neuronas GABAérgicas, por lo tanto impide
la acción de GABA o disminuye la liberación de GABA, por lo que no se han a estar inhibiendo las
neuronas serotoninérgicas, sino que van a estar aumentadas y a su vez la liberación de serotonina,
pudiendo producir analgesia espinal.
AcAP  CB1  Inhibición Neurona GABAérgica  < GABA  > Neurona Serotoninérgica  > Serotonina  Analgesia

Principal teoría validada del Paracetamol, donde se potencia la vía endocannabinoide y la

liberación de serotonina a nivel espinal, produciendo analgesia.
 AINES (Resumen)

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-

Meloxicam es de vida media prologada.

Paracetamol no es un AINES.
Ibuprofeno se consume cada 6 horas, porque es de un tiempo de vida media corto.

Aplicaciones clínicas de los AINES

 Antitrombóticos (evitar formación de trombos): Ácido acetilsalicílico a dosis bajas por su
efecto antiagregante plaquetario en pacientes con riesgo elevado de trombosis arterial.
 Analgésicos:
- Uso a corto plazo: AAS, paracetamol, Ibuprofeno.
- Dolor crónico: Fármacos más potentes de acción más prolongada: Naproxeno, Piroxicam.
Combinados con opioides de baja potencia.
- Para reducir necesidad de analgésico narcótico u opioide débil: Ketorolaco post-
operatorio por vía sublingual.
 Antiinflamatorio: Ibuprofeno (> dosis), Naproxeno  Ej: Trastornos de tejidos blandos.
Diclofenaco y Ketoprofeno.
 Antipirético: Paracetamol, Dipirona y Metamizol.

Caso Clínico para analizar

1. Paciente de iniciales FST de 68 años acude a emergencias debido a un cuadro de dolor
epigástrico intenso que no cesa con ibuprofeno. Una vez realizados los exámenes
correspondientes, se le diagnósticas úlceras péptica, H. Pylori (+). El paciente refiere, además,
haber estado consumiendo una mezcla de ibuprofeno, ketoprofeno y paracetamol debido a un
cuadro de cefalea intenso que lo aqueja hace días.

Caso clínico:
 Edad (68 años).
 Úlceras péptidas y H. Pylori (+).
 Ibuprofeno + Ketoprofeno = Efecto Ulcerogénico.
 Cefalea intensa (inflamación)
a) Mencione todos los factores de riesgo que usted detecte en el caso descrito, relacionados
con la producción de úlcera péptica.
R: Mezcla de fármacos ulcerogénicos con riesgo de daño GI (Ibuprofeno y Ketoprofeno), Edad
(adulto mayor) y H. Pylori (+).
b) Respecto a los fármacos indicados en el caso, cuál es (son) el (los) más probable(s)
causante(s) de un daño gastrointestinal. Justifique.
R: Ibuprofeno y Ketoprofeno, donde el Ketoprofeno es altamente ulcerogénico, ya que es un
AINES que produce una mayor inhibición de COX-1. Estos inhiben a las prostaglandinas
constitutivas a nivel de la mucosa GI que se encargan de generar efectos protectores a nivel de la
mucosa GI, por lo que la persona estaba más predispuesta a tener efectos adversos GI o tiene
mayor incidencia de efectos adversos GI.

c) Como Químico Farmacéutico, ¿qué recomendación le daría a este paciente en cuanto a la

terapia farmacología que está actualmente consumiendo? ¿Qué fármaco le recomendaría
para su cefalea considerando su diagnóstico (úlceras)?
R: Como Químico Farmacéutico, le recomendaría suspender el tratamiento con Ketoprofeno e
ibuprofeno y mantener la terapia con paracetamol. El paracetamol se mantiene, ya que no inhibe
COX-1 ni COX-2, por lo que no genera incidencias GI, debido a que no inhibe a las prostaglandinas
constitutivas a nivel de la mucosa GI.
Le recomendaría para la cefalea, un fármaco analgésico inhibidor selectivo o específico de COX-2
como coxib o meloxicam, ya que al ser un inhibidor de la COX-2, se reducen los efectos adversos
GI, puesto que hay una menor inhibición de la COX-1 y se mantiene el efecto protector GI dada por
las prostaglandinas constitutivas a nivel de la mucosa GI.

Analgésicos Narcóticos Opioides

 Fármacos que tienen una muy buena acción analgésica (Potentes analgésicos), los cuales
carecen de efectos antiinflamatorios y antipiréticos como AINES.
 Origen natural (Amapola) en Morfina (PA), de donde deriva la Codeína, Papaverina y
Tramadol.
 Efectos leves: Produce sedación y es sedante, puesto que son narcóticos (Narcosis =
sueño).
 Efectos graves: Generan adicción.

Procesos Fisiológicos en el Dolor

Transducción Proceso por el cual el estímulo nocivo periférico se transforma en un estímulo
eléctrico.
Transmisión Propagación del impulso nervioso hasta los niveles sensoriales del SNC.
Capacidad que tienen los sistemas analgésicos endógenos de modificar la transmisión
Modulación del impulso nervioso, fundamentalmente inhibición en las astas dorsales de la
médula, pero aparentemente también a otros niveles (periférico, por ejemplo).
Percepción Proceso final en que los 3 primeros, interactuando con una serie de otros fenómenos
individuales, crean la experiencia subjetiva y emocional denominada dolor.
 Etapas de la percepción de dolor
Todo parte desde un estímulo nocivo que activa un nociceptor
generando un potencial de acción y por lo tanto inicia el proceso de
Transducción de la señal, donde se activa un nociceptor y se genera
un aumento de Sodio (Na+) o receptores acoplados a proteínas G
que aumentan la señalización de AMPc, generando un potencial de
acción con la propagación del estímulo a través de la generación de
potenciales, donde el proceso de Transmisión del estímulo doloroso
hasta llegar a los centros, donde se va a modular la respuesta, ya que
al llegar al SNC se produce el proceso de modulación de la respuesta
dolorosa para finalmente ser percibido como un dolor intenso,
moderado o leve.
Es en el proceso de modulación del dolor, donde va a actuar la vía opioide endógena, ya que
nosotros tenemos opioides endógenos que actúan sobre receptores opioides a nivel del SNC que
van a estar actuando en la modulación del dolor y por lo tanto disminuyendo la intensidad del
dolor para que ya no sea percibido como un dolor intenso, sino que como un dolor más leve o
moderado, dependiendo del estímulo. En el proceso de modulación, los receptores opioides
tienen un rol fundamental.
Vía Descendente

El sistema descendente de control del dolor y los sitios de acción de opioides para aliviar el dolor:
Los opioides inducen analgesia cuando se microinyectan en la corteza insular (IC), la amígdala (A), el
hipotálamo (H), la región gris periacueductal (PAG) y la médula rostroventral (RVM), así como en el asta
dorsal de la médula espinal. El PAG recibe información de los centros superiores y es el principal centro de
salida del sistema límbico. Proyecta a la RVM. Desde la RVM, las fibras inhibidoras descendentes, algunas de
las cuales contienen 5-hidroxitriptamina, se proyectan hacia el asta dorsal de la médula espinal. Las áreas
sombreadas en rosa indican regiones que expresan receptores opioides µ. Las vías que se muestran en este
diagrama representan una simplificación excesiva considerable.
Los receptores opioides tienen un rol fundamental en la vía inhibitoria descendiente, en la que se modula el
dolor y donde actúa la Serotonina y los opioides endógenos en la activación de los receptores opioides, por
lo que es una acción principalmente central, pero también periférica. Los opioides tienen efectos a nivel del
SNC, pero también efectos periféricos importantes que muchas veces explican los efectos adversos de los
fármacos opioides.
En este proceso de modulación del dolor y respecto a como se presentan las vías del dolor desde
su origen hasta su modulación a nivel del SNC, se pueden entender los distintos fármacos que se
pueden utilizar para el tratamiento del dolor, dependiendo de donde actúe, partiendo desde la
activación de los nociceptores hasta su transmisión y modulación a nivel de la médula o espina
dorsal hasta su percepción a nivel del SNC en el cerebro.
Existen los AINES que actúan disminuyendo la sensibilización de los nociceptores, pero a nivel
periférico se puede utilizar también los fármacos opioides, ya que hay receptores opioides a nivel
periférico, no específicamente nociceptores, por lo tanto se va a estar modulando el dolor
también a nivel periférico. Sin embargo, los opioides pueden ser utilizados a nivel central, con la
modulación del dolor a nivel SNC, ya que hay receptores opioides a ese nivel.
Para la modulación del dolor, se pueden utilizar fármacos anestésicos locales, los cuales debido a
su mecanismo de acción evitan la generación de potenciales de acción, por lo tanto evitan la
transmisión del estímulo doloroso, ya que evitan que se produzcan potenciales de acción y pueden
ser utilizados en todas las vías fisiológicas que están modulando o produciendo el dolor, ya que su
mecanismo de acción es bloquear canales de sodio (Na+) dependientes de voltaje y por lo tanto no
se van a estar generando potenciales de acción.

Vías y mecanismos del dolor

Existen opioides endógenos que actúan en receptores que se

encuentran tanto a nivel periférico, pero de manera muy
importante y abundante a nivel SNC, específicamente a nivel del
tálamo.
Los fármacos opioides actúan activando como agonistas de los
receptores opioides y generando efectos a nivel central,
produciendo todos los efectos analgésicos, pero también a nivel
 Analgésicos opioides
Papaver Somniferum o Amapola Opio o resina  Alcaloides: Morfina, Codeína y Papaverina.
 De la cápsula de la amapola, se obtiene una resina que es conocida como opio, de donde se
obtienen distintos derivados del opio que son alcaloides y dentro de ellos está la morfina,
codeína y papaverina. A partir de la morfina (alcaloide natural), que es de origen natural,
donde se obtienen distintos derivados sintéticos de la morfina, donde se mejoran ciertas
propiedades tanto farmacocinéticas como también farmacodinámicas. Por ejemplo, se
mejoran propiedades farmacodinámicas cuando tenemos derivados sintéticos de la morfina
que son mucho más potentes analgésicos que la morfina. La morfina es utilizada en el último
peldaño de la escala analgésica de la OMS, es decir, cuando tenemos una escala de EVA entre
7-10 y tenemos derivados sintéticos que son 100 veces más potentes analgésicos que la
morfina como el Fentanilo o el Sufentanilo, por lo que existen tanto derivados naturales como
sintéticos.

 Opioides: Fármacos que producen analgesia por activar receptores específicos tanto en el
SNC como en el periférico. Son potentes analgésicos naturales (derivados de morfina) o
sintéticos.
 Dolor: No es restringido a un efecto fisiológico, sino que es subjetivo y una emoción aversiva,
por lo que no solamente es un componente físico, sino también emocional, ya que afecta el
estado anímico.
 Efectos:
 ↓ Dolor físico
 ↓ Componente emotivo del dolor, sin pérdida de la consciencia. Los opioides tienen las
facultades de modular el componente emotivo en el dolor, ya que pueden producir un efecto
de euforia (sensación de bienestar exacerbado, que lleva a la adicción de fármacos opioides).
Este efecto no lo tienen ni los AINES ni los anestésicos locales, por lo que los Aines NO pueden
afectar el componente emotivo de forma directa, sino que solamente alivian el dolor.
 Producen depresión del SNC  sueño  narcótico (narcosis= sueño)
 Estupefaciente: Sedación intensa, pudiendo perjudicar la salud de la población y desde el unto
de vista legal, su uso y acceso es restringido, por lo que son con receta médica retenida o
checking. (Estrella roja) Ej: Morfina.
 Psicotrópicos: Generan estimulación del SNC como los derivados de anfetamina para bajar de
peso.

 OPIOIDE: Se utiliza para nombrar cualquier sustancia, endógena (natural) o sintética

(Fentanilo y Sufentanilo), que produce efectos similares a la morfina, los cuales producen
efectos narcóticos. Opioide abarca todas las sustancias.

 OPIÁCEO: Está restringido a aquellos fármacos sintéticos similares a la morfina pero que
tienen estructura no peptídica, es decir, que no son las sustancias endógenas o naturales.
Ej: Fentanilo, Sufentanilo y Buprenorfina.
 NARCÓTICO: Deriva de la palabra griega “stupor” o sueño; la cual originalmente se refería a
cualquier droga que inducía sueño, pero hoy en día se asocia a distintas drogas de abuso
ilegales.
 Péptidos endógenos opioides
 Se han identificado 3 familias de péptidos opioides endógenos:
1. Encefalinas.
2. Endorfinas: Cuando haces ejercicio o comes chocolate, se liberan endorfinas, relacionadas con la
felicidad, ya que actúan sobre receptores opioides, generando un estado de bienestar y de placer.
Cuando se utiliza fármacos, se modifica la estructura química para que la potencia sea mucho mayor y
es cuando se producen los estados de euforia que es mucho más marcado y exacerbada la sensación de
placer y bienestar, por lo que los fármacos producen un potencial efecto adictivo.
3. Dinorfinas.
(Las cuales están actuando en la modulación del dolor y en la activación de los receptores opioides)
 Sus proteínas precursoras derivan de genes diferentes.
 Las diversas funciones del sistema opioide endógeno incluyen la inhibición de las respuestas a
estímulos dolorosos y efectos periféricos como la modulación del sistema GI y endocrino;
participa de las respuestas emocionales (importante en propiedades de recompensa y
adicción de los opioides) modulan el aprendizaje y la memoria.
 Los péptidos opioides endógenos producen eso al igual que los fármacos.
M.A. Opioides endógenos
Los opioides endógenos (encefalinas, dinorfinas y endorfinas) generan 3 efectos:
 Nivel central: Activa mecanismos descendentes inhibitorios  ↑ Serotonina y NA en la médula
espinal, produciendo analgesia central.
 Nivel medular: ↓ Neurotransmisores excitatorios presinápticos como Glutamato, produciendo
efectos depresores de analgesia espinal.
 Nivel periférico: Antagonizan la sensibilización por bradicininas (sustancia que sensibiliza a
nociceptores) en neuronas nociceptivas, produciendo analgesia periférica. Muy similar al mecanismo
de acción de los fármacos opioides.

 Molecularmente, producen estos efectos a través de distintos mecanismos, ya que por una
parte aumentan la permeabilidad al Potasio (K+), produciendo efectos de hiperpolarización
de la membrana y disminuyendo la liberación de NT excitatorios y de esta forma,
produciendo efectos depresores a nivel SNC y medular, principalmente.

Sistemas analgésicos: Opioides endógenos

 Los péptidos opioides actúan sobre distintos receptores opioides, los cuales son 3 importantes:
μ (mu), κ (kappa), δ (delta).
 El principal receptor sobre el cual actúan los fármacos opioides es el receptor m y es a quien se le
atribuyen los efectos analgésicos y los principales efectos adversos de los fármacos.
 Los receptores opioides (3) se localizan en la membrana de neuronas pre y post sinápticas de la vía del
dolor.
 Los receptores opioides, son receptores asociados a proteína Gi, donde la activación de estos
receptores va a generar efectos de inhibición y depresión. (metabotrópicos: acoplados a proteína G).
 La activación de proteínas de receptores acoplados a proteína G inhibitoria, produce la inhibición de
adenilato ciclasa y < AMPc.
 La activación de receptor m y d, inhibe a la AC (adenilato ciclasa), < AMPc, apertura de canales de K +,
hiperpolarización de la membrana y de los terminales nerviosos, produciendo un efecto analgésico.
 Activación de receptores k, inhibe AC, < AMPc, Cierre canales de Ca +2, Hiperpolarización y efecto de
analgesia.
 Receptores Opioides
Receptor Efecto Agonista Antagonista
Analgesia supraespinal Endorfinas
Euforia Morfina
Miosis (contracción de la Fentanyl (Fentanilo) Naloxona
Mu1 (m1)
pupila) Remifentanil
Náuseas y vómitos Sufentanil (Sufentanilo)
Retención urinaria
Prurito
Analgesia espinal
Sedación
Mu2 (m2) Hipoventilación Igual que Mu1 Naloxona
Bradicardia (< FC)
íleo
Delta (d) Modula actividad Mu Encefalinas Naloxona
Endorfinas
Analgesia
Sedación
Kappa (k) Miosis Dinorfinas Naloxona
Disforia
Diuresis
Disforia Pentazocina
Sigma (s) Alucinaciones Nalorfina Naloxona
Estimulación respiratoria

La activación para todos los receptores en general produce efecto analgésico, principalmente del Mu y
Kappa. Pero hay diferencias en su activación de estos distintos receptores, donde se ha visto que los
fármacos actúan principalmente activando Mu (Mu1 y Mu2), donde su activación aparte de analgesia,
también puede producir un efecto de euforia o de bienestar exacerbado, miosis que es muy característica de
los fármacos opioides, pero también puede producir náuseas y vómito nivel periférico o GI, retención
urinaria, generación de pruritos y algunos de los efectos adversos más importantes son sedación,
bradicardia e hipoventilación. La activación de receptores Mu, puede producir un de los efectos adversos
letales de los fármacos opioides que es depresión respiratoria a nivel del centro controlador y regulador de
la respiración, produciendo depresión respiratoria y por lo tanto incluso llegar a producir la muerte del
paciente por una sobredosis con estos fármacos. Todos estos efectos son producidos por la activación del
receptor Mu y son efectos relacionados con la dosis o dosis-dependiente. Sin embargo, hay otros efectos
que se pueden producir como tolerancia.
Los fármacos opioides tienen muchos efectos adversos más que los AINES, ya que se van a producir efectos
adversos GI, retención urinaria, sedación, depresión respiratoria, disminución de la FC y por lo tanto son
efectos mucho más severos con el uso de estos fármacos, por lo que se utiliza en situaciones muy
particulares de dolor cuando las otras alternativas no han funcionado o cuando tenemos dolores muy
intensos, donde solamente se pueden utilizar fármacos opioides potentes.

Mecanismo de acción opioides

Los opioides actúan en 2 sitios principalmente:
1. Nivel presináptico (Neuronas presinápticas):
- Acoplado a proteína G inhibitoria (Gi).
- Inhibición de Adenilato ciclasa (AC).
- Reducción concentración intracelular AMPc.
- Cierre o bloquea de canales de Ca+2 dependientes de voltaje.
- Disminución del influjo de Ca+2.
- Calcio importante en neuronas presinápticas para la fusión de las
vesículas con NT.
- Inhibición de la liberación de NT excitatorios como Glutamato,
sustancia P y CGRP (péptido relacionado con el gen de la Calcitonina
que es importante para las migrañas).
- Impidiendo la generación de potenciales de acción posteriores.
2. Nivel postsináptico (Neuronas postsinápticas):
- También hay receptores opioides.
- Su activación, produce la apertura de canales K+.
- Aumento del influjo y conductancia del ión K+.
- Produciendo hiperpolarización de la membrana neuronal.
- Impedimento o reducción del potencial de acción y propagación del
estímulo doloroso.
- Con los efectos que van a llevar a efectos depresores a nivel del SNC.

 Tanto en las neuronas presinápticas como postsinápticas hay receptores opioides

(efectos sólo a nivel SNC y no periférico).
 A nivel periférico es el bloqueo de bradicinina y de las sustancias sensibilizadoras
de nociceptores.
Mecanismo de acción
Acción sobre receptores opioides  Activación de los receptores acoplados a proteína G,
localizados en el cerebro y la médula espinal, en regiones involucradas en la transmisión y
modulación del dolor.
 La mayoría de los analgésicos opioides: Actúan sobre el receptor m principalmente.
 Dicha activación se traduce en:
 Analgesia (efecto terapéutico)
 Euforia (i.v.)  Efecto adverso y mayor por vía intravenosa, ya que tendrá una BD del 100%.
Es una de las explicaciones, por la cual se produce la dependencia física, debido al efecto
adictivo para querer mantener la sensación de euforia.
 Depresión respiratoria (Efecto adverso severo y letal)
El principal efecto de estos fármacos es debido a la activación del receptor Mu, donde se producen
todos los efectos moleculares y efectos fisiológicos o respuesta farmacológica (analgesia potente).

Opioides Acción sobe receptor

 m (Mu) d (delta) k (Kappa)
Naturales
Fenantrenos Morfina +++ ++ ++
Codeína ++
Benzylisoquinolinas Papaverina +++ +++
Semisintéticos
Tebaínicos Buprenorfina AP +++
Morfínicos Dihydromorfona +++
Sintéticos
Morfínicos Butorfanol AP/- +++
Levorfanol +++
Difenilpropylaminas Metadona +++
Benzomorfonas Pentazocina AP/- - ++
Fenilpiperidínicos Meperidina +++ ++
Fentanyl +++
Sufentanil +++ + +
Alfentanil +++ + +
Remifentanil +++ + +
Naloxona --- --- ---

(La mayoría de los opioides actuan sobre receptores Mu, activándolo).

La Morfina al ser de origen natural, puede actuar sobre los 3 receptores, pero principalmente sobre el
receptor Mu.

Clasificación clínica de los Opioides (OMS)

• AGONISTAS PUROS
• AGONISTAS PARCIALES
• AGONISTAS DÉBILES
• ANTAGONISTAS: Naloxona, Naltrexona.

Acciones Farmacológicas de los opioides

La morfina es el analgésico opiáceo prototipo, y se tomará como sustancia de referencia.
Efectos más importantes: Acciones a nivel del SNC y periférico (aparato digestivo o GI,
sistema respiratorio, sistema renal y en menor medida en otros sistemas).

Morfina es el representante de fármacos opioides, por lo que los efectos mencionados son
de tipo Morfina.
Opioides: Efecto Analgésico
Características:
 ↑ Umbral del dolor (la cual causa que provoca el dolor no se modifica).
 Opioides potentes o puros como Fentanilo o Sufentanilo se utilizan como pilar primordial del 3er
peldaño de la escala analgésica de la OMS, es decir, cuando el paciente manifiesta un dolor severo (EVA
7-10).
 Por otra parte, los opioides débiles como el Tramadol se utilizan en el 2do peldaño de la escala
analgésica de la OMS (EVA 4-6).

Opioides: Otros efectos clínicos.

 Antitusígena o Antitusiva:
- Útil sólo en árbol respiratorio seco
- Evita la tos seca como el Jarabe de Codeína a dosis bajas, donde si se eleva la dosis puede ser más
analgésico. Si se consume en exceso puede producir RAMs como sueño (Estupefacientes).
 Cardiovascular:
- Reducción del tono simpático (SNS)  Hipotensión ortostática por cambio postural.
- Bradicardia (< FC)  Activación de receptores b1 a nivel cardiaco por la hipotensión.
 Náuseas y Vómitos: (Muy frecuente y no tan grave o severo)
- Más frecuentes al inicio del tratamiento y en pacientes ambulatorios.
- Tratables con antieméticos para el control de náuseas y vómitos (Metoclopramida).
Náuseas: Sensación de vomitar. Vómitos: Acción de vomitar.

Náuseas= 40%
Vómitos= 15%
 Efecto Sedativo: 2da acción más importante y es igual de frecuente
que las náuseas y vómitos. No es letal ni grave.
- Deprime la atención y la concentración (opioides débiles y potentes).

 Cambio del estado de ánimo del paciente:

Euforia: Intenso bienestar  Dependencia (> i.v.)
Disforia: Sensaciones de ansiedad, miedo y angustia

 Depresión Respiratoria: Menos frecuente, pero el más severo y letal.

- Siempre presente  limita su uso (dosis elevadas)
- Clínicamente depende de la vía de administración. (i.v. efecto rápido y más riesgoso, mientras que por vía
transdérmica es mucho más seguro.)
- Es de bajo riesgo en paciente con dolor crónico  Cáncer (dolor intenso y severo en cuidados paliativos y
sobre todo en fases terminales). Administración debe ser monitorizada.
- Depresión respiratoria es un efecto a nivel SNC, por una depresión del centro controlador de la respiración
a nivel SNC.
- No es por la broncoconstricción, sino es por el efecto de inhibición a nivel SNC en el centro que controla la
respiración.

 Tracto gastrointestinal: Constipación o estreñimiento.

– ↑ tono del músculo liso
– ↓ movimientos peristálticos
– Retardo vaciamiento gástrico
– Tratable con fármacos laxantes como Lactulosa.

 En el tracto urinario: Retención urinaria.

- ↑ tono del músculo detrusor y del esfínter vesical, es decir, contracción del músculo.

 Miosis de gran intensidad: Contracción pupilar intensa. NO efecto adverso.

- Incluso en pequeñas dosis.
- Este efecto es importante para distinguir la intoxicación por depresores del SNC.
- Diagnostico diferencial en casos de intoxicación con BZD u opioides.
Ej: Si una persona se intoxica con BZD u opioides, donde en ambos se produce sedación. Mediante
una evaluación clínica con opioides va a tener las pupilas mióticas o contraídas. En cambio, con
BZD no necesariamente va a tener las pupilas mióticas.

 Sobre la piel ( liberación de histamina) Picazón

- Enrojecimiento generalizado (vasodilatación de cara y cuello), prurito y sudoración.
 Efecto Broncoconstrictor ( liberación de histamina) Efecto Farmacológico deseado:
- ↓ movimiento de los cilios bronquiales Efecto analgésico.
- Precaución en asmáticos, ya que puede agravar las crisis asmáticas.
- Contracción de la musculatura lisa bronquial, debido a las histaminas que a nivel pulmonar
generan broncoconstricción, con disminución de los cilios bronquiales.

 Endocrino (por acción sobre el hipotálamo). > Niveles de prolactina en mujeres.

Inhibición de GnRh (H. liberadora de gonadotrofinas), con disminución de LH, FSH y ACTh.
< Niveles plasmáticos de cortisol y Testosterona en hombres.
 Farmacocinética
 Absorción: Se absorben bien por vía oral. Los más lipofílicos (Fentanilo y Sufentanilo) buena
absorción transdérmica, por lo tanto se administran como parches transdérmicos, para
generar un efecto de liberación prolongada en el tiempo, pudiendo disminuir la intensidad de
efectos adversos.
V. o metabolismo de primer paso variable, pero significativo (BD 25%).
 Distribución: Alta UPP, alcanza rápidas concentraciones en el SNC, pulmones, hígado y bazo.
Se puede producir acumulación en músculo y tejido adiposo. Paso fácil a través de la placenta
y por la leche (Riesgo teratogénico). Precaución en periodo de lactancia y embarazadas.
 Metabolismo: Se metabolizan principalmente por fase II (ácido glucorónico), por lo que se
prolonga su vida media, siendo eliminados por la orina (porción inalterada de metabolitos
inalterados, debido a sus metabolitos conjugados) y algunos metabolitos tienen actividad
analgésica.
 Excreción: Los metabolitos son principalmente excretados por la orina. Hay una pequeña
porción que se excreta en forma inalterada.

Vía de administración
 Vía oral
 Vía transdermal (parches transdérmicos)
 Vía intravenosa
 Vía intrarraquídea: Analgesia por acciones espinales en espacio epidural o intratecal. Dosis
más bajas. Efectos secundarios sistémicos disminuyen. Analgesia controlada por el paciente
(PCA). Anestesia epidural y para hacer operaciones o procedimientos de la cintura hacia abajo.
También, durante el parto y procedimientos post-operatorios, donde justo después de una
cirugía altamente invasiva donde se tiene que hacer una analgesia post-operatoria, se hace
una analgesia controlada por el paciente (PCA) con fármacos opioides, donde antiguamente se
hacía una infusión continua de dosis bajas de opioides, pero ahora lo que se hace es que el
paciente pueda controlar cuando administrar el fármaco, ya que presiona un botón y se
administra una dosis, con el fin de disminuir la ansiedad del paciente, puesto que el se va a
estar administrando la dosis cuando sienta un dolor muy intenso para aplicarse la terapia
analgésica, por lo tanto disminuyendo la ansiedad y disminuyendo mucho el riesgo de
dependencia. Esta terapia no dura más de 24 hrs, ya que se reemplaza con terapia con
Ketorolaco u otros AINES.
Opioides están en el segundo y tercer peldaño de la escala del dolor de la OMS.
Opioides débiles en el 2do peldaño (EVA 4-6)  Tramadol.
Opioides potentes o fuertes en el 3er peldaño (EVA 7-10)  Morfina
Efectos adversos más frecuentes: Náuseas y vómitos, sedación y constipación o
estreñimiento.
Efectos adversos más severos o graves: Depresión respiratoria, adicción o
dependencia (es esperable con el uso crónico), debido al fenómeno de euforia
que producen.
Broncoconstricción con precaución en asmáticos.
Bradicardia con precaución en pacientes con alteraciones del ritmo cardiaco.
 Agonistas puros o totales de receptores m
 Heroína: No es un fármaco, ni se utiliza con propósitos farmacológicos, ya que es una
droga de abuso.
 Es un derivado opioide, que genera adicción, donde su potencial adictivo se debe a
que genera un efecto muy breve con un exacerbado efecto euforizante, por la
activación de estos receptores como el Mu. Además, se administra por vía
intravenosa, siendo un efecto inmediato de euforia, aunque recaiga rápidamente, por
lo que en la persona se aumenta la necesidad de estarse administrando
continuamente esta droga.
 Muy liposoluble, mayor penetración al SNC.
 La activación de los receptores opioides es muy potente, principalmente de receptor
m.
 Efecto más breve y mayor acción euforizante.
 Opioide de mayor abuso, donde la adicción es por el efecto euforizante, es muy
probable que se genere adicción independiente de la dosis.
 No hay heroína legal en USA (mercado ilícito).
 Administración: i.v., fumada, apirada.
 Agonista de los receptores opioides.
 Esto mismo se puede producir con la Morfina o el Fentanilo
 Morfina: Fármaco con mayor actividad analgésica entre los agonistas m.
 Se absorbe rápidamente a nivel GI y también en la mucosa rectal.
 Puede causar muchos efectos adversos (frecuentes y graves).
 Efectos adversos respiratorios (depresión respiratoria) pueden aparecer 24 hrs después. La
depresión respiratoria es un efecto dosis-dependiente, por lo que es importante monitorear
las dosis para evitar que se produzcan efectos adversos.
 La principal vía de metabolización es la conjugación de fase 2 con ácido glucorónido y
comúnmente como alcanza un gran tamaño molecular, se elimina a través de la bilis y luego
a través de las heces.
 Agonistas puros o totales tienen una actividad intrínseca = 1 (K3= 1), ya que en una curva
dosis-respuesta, son los que van a producir el máximo efecto posible.
 Estos fármacos como Morfina o Metadona, tienen una actividad intrínseca=1, por lo tanto son
agonistas totales de los receptores opioides.
 Fármaco que proviene de origen natural.
 Tratamiento analgésico postoperatorio se inicia con fármacos opioides potentes como la
Morfina, sin embargo, no dura más de 24 hrs, con el fin de evitar efectos adversos como
depresión respiratoria o efectos adictivos, donde se prefiere usar la analgesia utilizada por el
paciente.
 En los pacientes que necesariamente necesitan un tratamiento prolongado como con Morfina,
es muy importante la monitorización constante del paciente.
 El riesgo-beneficio en el caso de paciente terminales y que tienen dolores crónicos .
 Las comparaciones de otros fármacos opioides se hacen en base a la Morfina.
 Metadona: Tiene una duración de acción mayor, tiene menor acción sedante respecto
a la morfina.
 Es muy eficaz como analgésico, debido a que actúa bloqueando los receptores de NMDA de
Glutamato, por lo tanto impidiendo la liberación de glutamato, que es un NT excitatorio (aparte de
actuar como agonistas en los receptores opioides o Mu).
 Se utiliza en el tratamiento a la adicción de morfina y heroína para evitar el síndrome de abstinencia
que tiene muchos efectos fisiológicos que pueden llegar a ser perjudiciales, por lo que se debe ir
disminuyendo de forma gradual la sustancia de abuso. En Chile no se utiliza como tratamiento. De
elección en embarazadas con adicción.
 La Metadona no es el antídoto frente a fármacos opioides o que evite la adicción, sino que la droga de
abuso es reemplazada por la Metadona, ya que utiliza otros mecanismos de acción y de a poco se van
bajando las dosis y de a poco se va retirando la sustancia de abuso para evitar que se genere el
síndrome de abstinencia.
 En otros países, la Metadona es utilizada por sus propiedades analgésicas como fármaco agonista
opioide (NO en Chile), pero también se puede utilizar con el propósito para adicciones.
 Se puede observar depresión respiratoria 24 hrs después de una dosis única, por lo que debe ser
monitoreada la dosis.

Alternativa a Metadona en personas adictas

 Suboxone: Buprenorfina (agonista parcial de receptores opioides) + Naloxona
(antagonistas de receptores Mu).
 Film de administración sublingual o en las mejillas, por lo que se va absorbiendo lentamente y por lo
tanto disminuye el riesgo de sobredosis con Metadona.
 Con el uso de Suboxone se evita el mal uso de la Metadona para personas que no son capaces por sí
solas de ir bajando la dosis o la sustancia adictiva, con el fin de evitar el componente adictivo.
 Es una de las mejores alternativas frente a la metadona, en caso de adicción a fármacos opioides.
 Alternativa a la metadona en los casos de adicción a opioides.
 Reduce los síntomas de abstinencia hasta por 24 hrs.
 Riesgo de sobredosis es menor que metadona, ya que posee efecto techo.

 Contraindicaciones: Deterioro respiratorio y hepático, alcoholismo, ya que el metabolismo hepático va

a estar disminuido si la persona tiene alguna complicación hepática

 Efectos adversos: Síndrome de abstinencia: Dolor de cabeza, dolor general, incremento en sudoración,
disminución de PA, vómitos, dificultad para dormir. Los efectos adversos son menos severos que con
metadona si se retirara la sustancia de abuso de forma abrupta.
Agonista parcial: Eficacia alta, pero menor al 100% o máximo del agonista total.
Es positiva. Tiene menor afinidad al receptor. Actividad intrínseca > 0, < 1.
Agonista total: Eficacia máxima (Emáx). Actividad intrínseca = 1.
Agonista débil: Tramadol, donde si se aumenta la dosis, si aumenta el efecto y la
eficacia.

Ambos conservan la misma potencia, aunque si

se aumenta la dosis en un agonista parcial como
Buprenorfina, NO se aumenta el efecto, ni va a
tener más eficacia, pues la afinidad no lo
permite. Esto se conoce como “efecto techo”.
 Agonistas puros (derivados sintéticos)
 Fentanilo y Sufentanilo: Es uno de los derivados sintéticos más importantes.
 Opioides sintéticos (derivados de la morfina): Ampliamente usados en dolor crónico, con
características farmacológicas similares a los agonistas m (> interacción con los receptores opioides y
son mucho más potentes analgésicos que la morfina).
 Muy utilizados por su tiempo relativamente corto para alcanzar el peak de analgesia.
 Rápido término de efectos y estabilidad CV (duración 30 min), con menor incidencia de efectos
adversos respecto a la morfina.
 Fentanilo es 100 veces más potente analgésicos que morfina y sufentanilo 1000 veces más potente.
 Se administran generalmente por vía intravenosa, también transdermal  dolor crónico (efecto de
liberación prolongada).
 Son más lipofílicos que morfina, por lo tanto, pueden ser elaborados con el tipo de FF y ser
administrados como parches de liberación transdérmica, que tienen la particularidad de ser de
liberación prolongada en el tiempo, por lo tanto habrá una concentración plasmática que va a durar
mucho más y dentro del margen terapéutico, evitando en el caso de personas con patologías crónicas y
dolores crónicos, de tener que administrarse el fármacos seguido. Se logra un mejor control de a
analgesia. Con los parches transdérmicos, se genera un efecto sistémico, ya que al ser liposolubles
pueden atravesar membranas, llegan a la sangre y se pueden distribuir como es el caso de hormonas. Al
ser administrado con parches transdérmicos, hay menor incidencia de una depresión respiratoria, ya
que es una concentración constante en el tiempo y no se llega a un peak de analgesia.
 Los fármacos más hidrosolubles con parches actúan a nivel local, en este caso es lo opuesto.
 Se han observado náuseas y vómito, pero son más seguros con respecto a la depresión respiratoria.
 Muerte por sobredosis ligada a la depresión respiratoria, por ser administrado v.i., por lo que se
prefiere el uso de parches.
 Si se tiene un paciente con EVA= 10 y con la Morfina no está siendo suficiente, para controlar su dolor,
se puede recurrir a estos fármacos, ya que son mucho más potentes.
 En la actualidad, la principal droga de abuso, relacionada con la mayor cantidad de muertes por
sobredosis es con Fentanilo, ya que lo administran por vía intravenosa.

 MEPERIDINA (PETIDINA, DEMEROL):

• Puede actuar como anestésico local (propiedad única). Se utiliza para analgesia únicamente.
• Alcanza el peak de analgesia entre 1 y 2 horas (rápido).
• La duración clínica de la analgesia es de 1.5 a 3 h.
• A nivel cardiaco libera histamina, lo que produce broncoespasmo. Precaución para personas
con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y complicaciones respiratorias por
broncoconstricción.
• No se observa retención urinaria ni constipación, que son efectos adversos frecuentes de fármacos
opioides, por lo tanto tiene una menor incidencia de efectos adversos.
• En Chile no está disponible.
• Agonista de receptores opioides y actúa como anestésico local.

 LOPERAMIDA:
• Se utiliza ampliamente para el control de diarreas como en la diarrea del viajero que se da en personas que
trabajan conduciendo camiones, ya que es más frecuente que tengan diarreas por infecciones GI, pero para
controlar diarreas profusas sin componente bacteriano, donde no va tener efectos sedantes a nivel del SNC, ni va a
tener propiedades analgésicas.
• No atraviesa la BHE por lo que no genera efectos adversos a nivel central. Agonista de receptores Mu a nivel
periférico y NO de los receptores a nivel SNC, ni medular. Por lo tanto, el efecto es principalmente debido a que
se aprovecha el efecto de disminución de la motilidad GI y de producir constipación.

Agonistas débiles de receptores opioides (Mu)

 CODEÍNA (METILMORFINA):
• Se absorbe mejor que morfina.
• 10 veces menos analgésico que la morfina (agonista débil), donde si se aumenta la dosis, se puede
tener un efecto parecido a la morfina.
• Codeína con doble uso: Posee una notable acción antitusígena hasta 20 mg/ml (control de la tos seca y
NO la tos productiva, ya que actúa sobre el árbol bronquial seco), pero también puede ser utilizado
como analgésico débil las dosis son > 60 mg/ml. Depende su acción de la dosis administrada.
• Presenta una muy baja afinidad por receptores opioides.
• Su efecto se debe a su conversión en morfina (metabolización de fase 1 por el CYP2D6).
• Menor acción euforizante y menor dependencia que la morfina
• RAM: Náuseas, vómitos, constipación y retención urinaria. Sin embargo, menores que morfina. Codeína
se metaboliza a morfina.
• Aún cuando se tome a las dosis recomendadas, se pueden sentir ligeramente sedados o más
somnolientos, ya que igual se metaboliza a morfina.
Metabolismo de Codeína

La Codeína se metaboliza a Morfina y es debido a

su metabolización a Morfina, que se van a obtener
los efectos dependientes de la dosis de la Codeína.
Los drogadictos toman muchos jarabes para la
tos para alcanzar los efectos de euforia por
activación de receptores Mu, aumentando el
efecto de dependencia de este fármaco.

 TRAMADOL: Más utilizado como analgésico opioide débil.

• 5 a 10 veces menos analgésico que morfina y se utiliza en el segundo peldaño de la escalera analgésica de la OMS:
Mecanismo de acción mixto: Es agonista débil del receptor µ e inhibe la recaptación de NA y 5-HT.
• Mecanismo de acción mixto: Agonista de receptor opioide m e inhibición recaptación NA y 5-HT, > NA y 5-HT y
potenciando vía inhibitoria descendente del dolor.
• Buena absorción oral, rectal y parenteral
• Efectos secundarios semejantes a Codeína como náuseas, vómito, sedación y constipación, aunque de manera
menos marcada, respecto a la morfina.
• Uso crónico produce tolerancia (cuidados al conducir, ya que disminuye la capacidad de concentración).
• Hay muchos preparados que vienen con una mezcla de Paracetamol-Tramadol, donde la ventaja de usar fármacos
con mecanismos de acción distintos con efecto analgésico, con el fin de disminuir la dosis, disminuir la incidencia de
efectos adversos, potenciando el efecto analgésico con fármacos que van por distinta vía.
• Dosis: 50 a 100 mg vía oral 4 veces al día.
• Efectos adversos: convulsiones, náusea y vómito.

Se utilizan en el tratamiento del dolor leve a moderado

 ¿En qué peldaño de la escalera analgésica de la OMS se utilizan?

Agonista Parcial
 BUPRENORFINA:
• Es una agonista parcial de los receptores µ. Provoca menos disforia. Tiene efectos
prolongados. Actividad intrínseca < 1.
• Se utiliza para el tratamiento de la adicción a opioides.
• Preparados transdérmicos o en mezcla como Suboxone.

Antagonistas Opioides
NALOXONA
Sólo vía parenteral (i.v.)
Importante efecto de 1er paso
Vida media corta
Uso: Intoxicación por opioides (comenzar con pequeñas dosis),
tratamiento de dependencia y previene los efectos subjetivos a
opioides.
El principal uso es para la depresión respiratoria provocada por
opioides, también para detectar la adicción. (2 a 4 horas).
Sobredosis o un mal control de la dosis con depresión
respiratoria, se puede administrar Naloxona por vía intravenosa
para revertir el proceso de depresión respiratoria provocada por
fármacos opioides.
NALTREXONA
Buena absorción oral
2 veces más potente que naloxona.
Vida media 10 veces mayor que Naloxona.
Uso: Tratamiento de alcoholismo y recaídas en
pacientes adictos a fármacos opioides por bloqueo de
mecanismos de refuerzo.
Es muy útil en toxicómanos ya que anula el efecto de
una dosis de opioides si la voluntad falla.

Efectos Adversos
Efectos adversos de los analgésicos opioides
Inquietud del comportamiento, temblores, hiperactividad (en las reacciones de disforia).
Depresión respiratoria y dependencia y adicción
Náuseas y vómito
Aumento de la presión intracraneal
Hipotensión postural (bradicardia)
Constipación y sedación
Retención urinaria
Comezón alrededor de la nariz, urticaria o purito por liberación de histaminas (más
frecuentes con la administración parenteral y la médula espinal).

Tolerancia y Dependencia (uso crónico)

• Tolerancia: un fenómeno físico
– Reducción de efectividad (efecto analgésico) y duración de la analgesia con el tiempo  > de la dosis
para tener los mismos efectos, ya que < la potencia del fármaco, por una desensibilización de receptores
con internalización de receptores, donde no vuelven a ser translocados a la membrana plasmática y < el n°
de receptores disponibles, por lo que se debe > dosis (efecto inicial)
• Dependencia: un fenómeno físico
– Se manifiesta con el síndrome de abstinencia si la droga se retira abruptamente o si se administra un
antagonista.

• Adicción: un fenómeno psicológico

– Deseo irresistible, aumento de dosis, tremenda preocupación para adquirir droga, venta de droga, uso continuado a
pesar del daño. La dependencia y la adicción van de la mano, pero son 2 fenómenos distintos.

Tolerancia:
 Deseo irresistible
Comienza de querer adquirir,
con la administración a través
de la primera dosis,de cualquier
pero medio,
se manifiesta la sustancia
clínicamente dedeadicción
a partir o 2-3
la semana droga.
de
exposición a dosis terapéuticas.
 La tolerancia se presenta principalmente en el efecto analgésico, sedante y respiratorio.

Dependencia física:
 Se caracteriza por la presencia del síndrome de abstinencia (bostezos, midriasis, fiebre, sudoración, piloerección,
náuseas, diarrea e insomnio). Como efectos de la depresión respiratoria.
 Fuerte deseo de la sustancia acompañado de inquietud extrema y sufrimiento (peak 2-3 días hasta los 10 días).

Consumo, Dependencia, Abuso

La dependencia y adicción a fármacos opioides se produce, ya que se activan las vías relacionadas con los
mecanismos de recompensa a nivel de SNC, donde el principal NT implicado es la Dopamina. Principalmente
la activación de receptores D1 y D2 de Dopamina a nivel del sistema Mesocorticolímbico del SNC, que es lo
que produce la euforia por activación del sistema de recompensa que genera placer. Se cree que los
fármacos opioides pueden aumentar indirectamente la Dopamina a ese nivel, aumentando la sensación de
placer, que genera la adicción. Los opioides producen este aumento indirecto de la Dopamina, debido a que
al actuar sobre sus receptores Mu, disminuyen la actividad inhibitoria de GABA (NT inhibitorio), por lo que
GABA no va a inhibir receptores Dopaminérgicos, con aumento de liberación de Dopamina de forma
indirecta que activa a nivel Mesocorticolímbico un sistema de recompensa. Este se cree que es uno de los
principales mecanismos que genera Adicción.

Dependencia NO es lo mismo que adicción

Problemática del uso de Opioides: Nuevas drogas de abuso, por su mala prescripción para aliviar
el dolor. Se presenta un alza de muertes por fármacos opioides como Heroína o Fentanilo.
Resumen AINES v/s Opioides
Acción Farmacológica AINE Opioides
Analgesia
Lugar de acción Preferentemente periférica. Preferentemente central.
Eficacia Moderada (Leves-moderados) Intensa. (moderado-intenso)
Usos clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o Dolores viscerales o dolores
dolores moderados. intensos.
Otras acciones Antitérmica (antipirético), Narcosis, sueño, dependencia y
antiinflamatoria y antiagregante tolerancia y adicción.
plaquetario.

Dolor Dolor Neuropático

Nociceptivo
Opiodes ++++ +
(excepción de tramadol)
AINEs +++ +++
Glucocorticoides ++++ -/+
Antidepresivos TC ++ +++
Anticonvulsivantes + +++

Anestésicos Locales ++++ ++++

Efecto de los fármacos usados en clínica

Generalidades
Sensación de dolor puede ser modificado mediante:
 Eliminar causa del dolor.
 Disminuyendo sensibilidad de nociceptores (Ej: AINES, anestésicos locales).
 Interrumpir conducción nociceptiva en nervios sensoriales (Ej: anestésicos locales).
 Suprimir transmisión de impulsos nociceptivos en médula espinal (opioides).
 Inhibición de percepción de dolor (opioides, anestésicos generales).
 Alterando respuesta emocional del dolor (antidepresivos  co-analgésicos y opioides).
 Guía Práctica

Antimigrañosos

Migraña: patología debilitante

20 trastornos más invalidantes de por vida
 Antimigrañosos o antijaquecosos
Migraña: Es una enfermedad frecuente y debilitante que afecta al 10-15 % de la
población. La OMS la clasificó como uno de los 20 trastornos más invalidantes de por vida.
• Sus causas no están claras, pero factores genéticos y ambientales son importantes (factores
desencadenantes o intensificadores).
• La frecuencia de crisis es mayor en mujeres que en hombres, debido a cambios hormonales
(fluctuaciones en los niveles de estrógeno).
• Bebidas alcohólicas como el vino desencadena crisis de migraña o el exceso de cafeína.
• El estrés también puede desencadenar crisis migrañosas.
• Los estímulos sensoriales son los más reconocidos, ya que cuando se observan luces muy
brillantes o el resplandor del sol, como también sonidos u olores muy fuertes.
• Las alteraciones en el ciclo del sueño, que puede mejorarse con apagar todas las luces, ya que
la falta de sueño o dormir en exceso igualmente puede desencadenarlo. (apnea del sueño)
• Factores físicos como esfuerzo físico intenso o el consumo de medicamentos como el uso de
anticonceptivos orales a base de estrógenos o el consumo de fármacos vasodilatadores.
• Una de las teorías más aceptadas que explica la fisiopatología de la migraña, es por una
vasodilatación intracraneal, por lo que utilizar fármacos vasodilatadores como bloqueadores
de canales de Ca+2 o derivados de nitratos. De esta forma, la actividad de los fármacos es
produciendo una vasoconstricción.
• Alimentos como quesos maduros, alimentos muy salados, alimentos procesados o mantener
un ayuno muy prolongado.
• Los fármacos tratan específicamente estas cefaleas intensas que son las migrañas, donde el
componente fisiopatológico es distinto a otros dolores.
• Estos fármacos se utilizan cuando otros fármacos analgésicos, no han sido eficaces para tratar
crisis de migrañas leves, donde estas complicaciones pueden ser incapacitantes y se requiere
del uso de fármacos más específicos.
• No es lo mismo un dolor de cabeza fuerte que un diagnóstico de migraña.

Crisis de migraña se caracteriza por una secuencia de 5 fases:

1. Fase prodrómica: Antes de que ocurra la cefalea, donde se producen síntomas premonitorios,
ya que pueden alertar varias horas/ días antes a la persona que va a sufrir una crisis de
migraña, los cuales van desde cambios en el humor o de la conducta (irritabilidad o
disminución del estado de ánimo o más ansioso o apático) y también hay síntomas
neurológicos, ya que bosteza más, hay mayor dificultad para concentrarse, leer o escribir,
rigidez en la nuca o visión borrosa, fotofobia (mayor sensibilidad a estímulos luminosos) y
sonofobia (mayor sensibilidad a los sonidos).
2. Aura: Se caracteriza por síntomas neurológicos como síntomas visuales, ya que hay cambios
en la percepción visual, donde la persona puede ver una luz brillante como si se viese por un
telescopio al revés, puesto que se cierra la visión y se ven luces brillantes. Se dan muy cercano
al proceso de migraña. No todos pasan por esta fase. (migraña con aura o sin aura).
3. Cefalea (esta debe estar si o si) Dolor de cabeza intenso que puede durar horas o días, por lo
que puede ser muy severo e incapacitante, donde se puede manifestar 90% náuseas y 50%
 vómitos. También, puede haber congestión nasal, lagrimeo constante que es característico de
esta fase.
4. Resolución de la cefalea (a veces se saltan esta): Disminuye progresivamente la intensidad del
dolor y muchas veces desaparece el dolor de cabeza cuando se ogra conciliar el sueño.
5. Fase posdrómica: Posterior a la resolución de la cefalea, donde la persona se siente cansada,
débil, somnoliento, apático, pues es un proceso de mucho desgaste físico y puede durar varias
horas o días.
(No todos los ataques pasan por todas estas fases)

Desorden que consiste en ataques de dolores de

cabeza que pueden durar hasta 3 días, asociado
típicamente a intolerancia a la luz y sonidos junto
con nausea.
Los vómitos y las náuseas son muy frecuentes, y se
debe a un efecto extracraneal, en las meninges.
Cuando se hace el diagnóstico de la migraña se
deben cumplir ciertos criterios para poder
diferenciarlo de una cefalea muy intensa, pero no
necesariamente una crisis migrañosa o también las
llamadas cefaleas de racimo, que tiene otras
características distintas a la crisis de migraña.

Fisiopatología de la Migraña
1. Teoría vascular: Vasoconstricción intracerebral inicial como causa del aura, seguido de
vasodilatación extracerebral causante de cefalea, donde la mayoría de las migrañas
son sin aura, por lo que las migrañas se deben principalmente a una vasodilatación. De
esta forma, antiguamente se ponían un paño en la cabeza para producir
vasoconstricción. La idea es usar fármacos que produzcan vasoconstricción
intracraneal. (De mayor peso)
2. Hipótesis cerebral: Se cree que aparece tras una conmoción o un golpe fuerte y se
debe a un aumento muy importante de K+ extracelular y un flujo sanguíneo reducido
 Onda progresiva de inhibición neuronal profunda. (Teoría de menor fuerza)
3. Hipótesis inflamatoria: Activación de terminaciones nerviosas trigeminales que
inervan vasos sanguíneos extracraneales y liberan mediadores proinflamatorios
(péptidos proinflamatorios y sustancias vasodilatadoras), por lo tanto se produce un
proceso inflamatorio importante  cambios inflamatorios, liberación de
neuropéptidos y sustancias vasodilatadoras como péptido relacionado con el gen de
la calcitonina, que está involucrado en la fisiopatología de la migraña, ya que produce
inflamación y vasodilatación, que se libera desde las terminaciones nerviosas
trigeminales, donde se cree que su activación está relacionada con las crisis de la
migraña. Los fármacos nuevos antimigrañoso, su nuevo blanco de acción es bloquear o
inhibir la acción de este péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
En la fisiopatología de la migraña, la serotonina (5-HT) está fuertemente implicada, donde
hay 7 subtipos de serotonina de 5-HT y de ahí hay 7 subtipos de receptores, por lo que se
caracterizan 14 tipos de receptores, que tienen localización a nivel del SNC, SNP, a nivel
del tracto GI y musculatura lisa, por lo que la Serotonina cumple una gran variedad de
funciones. Sin embargo, hay receptores específicos implicados en la migraña, ya que en
pacientes que han sufrido de crisis migrañosas, en la orina se detecta un metabolito de la
serotonina (5-HTAA o ácido-5-hidroxiindolacético) y por lo tanto se ha establecido una
relación directa entre los niveles de serotonina y las crisis migrañosas. La Serotonina
produce una vasoconstricción, por lo tanto en las crisis de migraña, disminuyen los niveles
de serotonina, promoviendo la vasodilatación.

Se sabe que la cefalea se produce por una vasodilatación, mediada por péptidos
inflamatorios y vasodilatadores involucrados como el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina y que la serotonina también está relacionada.

Blancos farmacológicos:
- Vasoconstricción de los vasos extracraneales o extracerebrales:
 Fármacos agonistas de receptores serotoninérgicos específicos, que potencian la
vasoconstricción, pudiendo aliviar el dolor de cabeza, que sería uno de sus blancos
farmacológicos.
 Fármacos que actúan bloqueando o inhibiendo la acción del péptido relacionado con
el gen de la calcitonina, debido a una activación de las vías nerviosas trigeminales.
Existen pruebas claras que implican a la 5-HT en la patogenia:
Durante la crisis, existe un incremento agudo de la excreción urinaria del principal metabolito de la
5-HT, 5-HIAA. La concentración sanguínea de 5-HT disminuye, probablemente debido a la
depleción de 5-HT plaquetaria. Muchos de los fármacos que son eficaces para tratar la migraña
son agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT.
Existen receptores serotoninérgicos en diversas partes del cuerpo, a nivel de vasos sanguíneos
extracraneales también se pueden encontrar, y como uno de los efectos de la 5HT es que produce
vasoconstricción, por lo tanto, como hay vasodilatación extracerebral en la cefalea, un tratamiento
sería usar agonistas de los receptores de 5-HT y se esa forma producir una reducción de la
vasodilatación.
Hay muchas terminaciones serotoninérgicas, que cumplen funciones a
nivel SNC y SNP, donde su activación a nivel SNC, específicamente 5-
HT1b genera vasoconstricción, por lo tanto su activación, evita la
cefalea, pero genera la inhibición de la liberación de neuropéptidos
vasodilatadores y proinflamatorios, por lo tanto su activación:
- Vasoconstricción
- Impide liberación de neuropéptidos.
- Inhibe terminaciones nerviosas trigeminales, que están involucradas
en el aumento del estímulo doloroso.
↓ Actividad serotoninérgica a nivel receptores 5-HT1b-D, ↑ Liberación
de neuropéptidos vasodilatadores e inflamatorios, ↑ activación de
terminaciones nerviosas trigeminales produciéndose la crisis
migrañosa con fase de cefalea.
El nervio trigémino o vías de inervación del nervio trigémino, está involucrado
fuertemente en la activación de vías nociceptivas y por lo tanto, del aumento del dolor o
producción de dolor. De esta forma, cuando estos nerviosa activan, liberan distintos neuro
péptidos en europeos que se mencionan acá.

Por una parte, liberan distintos neuropéptidos como:

 Neurocinina o Neuoquinina A
 Sustancia P (sustancias vasodilatadoras).
 El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (se sabe que produce efectos
proinflamatorios, pero también vasodilatadores).
La liberación de estos péptidos y sobre todo el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina, el cual estaría involucrado en producir una vasodilatación de arterias
cerebrales extracraneales y por lo tanto, promover mucho más esta fase de cefalea.
Los fármacos que vamos a ver, que son específicos para este tipo de migrañas, donde la
fisiopatología es aumentar la actividad serotoninérgica:
- Actuando como agonistas de los receptores de serotoninérgico específicos.
- Fármacos que bloquean, ya sea antagonista o anticuerpos monoclonales, al péptido
relacionado con el gen de la calcitonina que es el neuropéptido que se libera por la
activación de estas terminaciones nerviosas trigeminales y que produce vasodilatación,
por lo tanto, al bloquear la acción de esta en neuropéptido, se evita la vasodilatación y el
proceso inflamatorio relacionado con su liberación.

5-HT
Sus principales lugares de acción son:
 El aparato digestivo: Control de vómitos, náuseas.
 Musculo liso
 Plaquetas
 Terminaciones nerviosas trigeminales
 SNC: Fármacos ntidepresivos.
 Vasos sanguíneos: Los grandes vasos (arterias y venas) generalmente se contraen por la
serotonina (5-HT), lo que contrarresta la vasodilatación de la cefalea, ya que la contracción
de grandes vasos extracraneales, cuya dilatación contribuye a la cefalea.

La principal función de estos receptores serotoninérgico en estos vasos sanguíneos es

producir una vasoconstricción extracraneal, donde cuando disminuye este efecto de
vasoconstricción (vasodilatación), es cuando se produce este fenómeno de cefalea.
La serotonina y receptores en estos vasos sanguíneos extracraneales, lo que hacen es
producir una vasoconstricción.
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT), donde hay una gran cantidad de receptores
serotoninérgico, ya que existen 7 familias del 5-HT1-7 y dentro de esas familias hay
subfamilias de receptores serotoninérgico, por lo tanto se han contabilizado 14 tipos de
receptores serotoninérgicos distintos y que se localizan en casi todos los cuerpos,
generando diversas funciones muy contrapuestas, entre ellas, De hecho, en algunos casos
son efectos inhibitorios y en otros casos son efectos estimuladores, por lo tanto tienen
numerosas acciones y muy complejas, y por eso hay que ir diferenciando principalmente
el tipo de receptor para poder ver la función.

Clasificación de receptores 5-HT

14 subtipos de receptores 5-HT que se dividen en 7 clases (5-HT1-7)
↘ Receptor 5-HT1: su importancia farmacológica está principalmente en el encéfalo,
donde está ocurriendo esta alteración.
Subtipos:
• 5-HT1A: estado de ánimo y conducta
• 5-HT1B y 5-HT1D: expresados en vasos sanguíneos cerebrales. Influyen en el desarrollo
de migrañas  dianas de los triptanos. Estos son acoplados a proteína Gi que en los
vasos sanguíneos producen vasoconstricción de forma natural, y son el blanco
farmacológico de los triptanos.

GiPCR

Hay 14 subtipos y nos vamos a enfocar en los que están expresados en los vasos sanguíneos,
específicamente en el receptor 5-HT1, pero dentro de los receptores 5-HT1, los receptores 5-
HT1b-D, es de importancia para la acción de los fármacos antijaquecosos.
El receptor 5-HT1 se exprese a nivel del SNC y está involucrado en la regulación del estado de
ánimo y la conducta, y es blanco de algunos antidepresivos como los selectivos de la recaptación
de Serotonina o antidepresivos tricíclicos.
Pero, los 5-HT1b-D están involucrados en la fisiopatología de la migraña, ya que disminuyen su
actividad, los cuales se expresan en vasos sanguíneos extracraneales, produciendo
vasoconstricción y estos receptores serotoninérgicos son receptores, metabotrópicos, es decir,
son receptores acoplados a proteínas G (G Inhibitoria). Por lo tanto, estos efectos de disminución
de actividad de la adenilato ciclasa y disminución de AMPc, es lo que lleva finalmente a la
vasoconstricción.
Entonces existen:
 Fármacos que actúan directamente sobre estos receptores (5-HT1b-D), donde destacan:
- Los fármacos de la familia de los triptánes (Sumatriptán y Naratriptán.
- Los alcaloides derivados de la ergotamina como Dihidroergotamina, que actúan sobre estos
receptores.
Es importante destacar que, estos receptores están expresados altamente en estos vasos
sanguíneos extracerebrales para producir vasoconstricción. Lamentablemente, también se
expresan en otros vasos sanguíneos (vasos sanguíneos periféricos) y es debido a estos, a lo cual se
deben los principales efectos adversos de los fármacos que vamos a ver a continuación.
Tratamiento farmacológico de la Migraña

Los AINES son inespecíficos porque no están orientado en la patología.

Para migrañas leves están los tratamientos más inespecíficos, y para los específicos, que se
enfocan en contrarrestar las causantes de la migraña, están los derivados ergóticos y los agonistas
5HT. Dentro de los tratamientos profilácticos (para evitar la migraña), están los fármacos
antagonistas betaadrenérgicos, porque el aura que son síntomas premonitorios se cree que es por
vasoconstricción intracraneal, por lo tanto usar antibeta produce vasodilatación intracraneal y
evitarían una crisis migrañosa, esto es efectivo si el paciente pasa por los efectos premonitorios.
Se pueden usar antiepilépticos por aumento de la activación del nervio trigémino, también se usa
flunarizina que es antagonista de canales de calcio, y al hacer esto, principalmente en neuronas
presinápticas, se bloquea el canal, se evita el flujo de calcio, por lo tanto, se bloquea también la
movilización de vesículas con neurotransmisores como la NA que produce vasoconstricción o el
mismo péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Tratamientos inespecíficos (profilácticos), se puede usar también la aspirina, el paracetamol,
AINEs, opioides. En termino generales, los opioides se tratan de evitar en crisis migrañosas, no se
han visto efectos beneficiosos, si no que se ha observado que pueden enmascarar el dolor, pero
no actúan directamente en el mecanismo, por lo que el paciente puede quedar con somnolencia,
sueño, por lo que puede dejar más RAMs, además de potenciar la adicción a los opioides.

Antes de comenzar a explicarles los fármacos específicos para la migraña (enfocados

específicamente en la fisiopatología de la migraña), es importante destacar que para el
tratamiento de esta patología, se pueden ocupar otros tipos de fármacos ya fármacos que
ya vimos en la clase de AINES.
De hecho, en el tratamiento farmacológico de la migraña como sitios de acción aparte de
fármacos agonistas de los receptores serotoninérgico (receptor 5-HT1b-D), ya que se
busca aumentar los niveles de serotonina. También podemos ocupar a AINES (analgésicos,
antiinflamatorios no esteroidales), donde en esta tabla se describen algunos fármacos
utilizados para la migraña.
AINES como la aspirina o paracetamol se utilizan principalmente para las crisis agudas de
la migraña, es decir, para aquellas crisis de migraña, pero de menor intensidad y de una
corta duración de tiempo, donde se pueden utilizar fármacos como la aspirina, ibuprofeno
o paracetamol.
Muchas veces se asocia a fármacos antinauseosos, es decir, para las náuseas y vómitos,
porque, en las fases de la migraña, la fase prodrómica o durante la misma fase de cefalea,
se suele acompañar de náuseas y vómitos por el intenso dolor de cabeza. Entonces se
puede asociar con fármacos como la metoclopramida, ya que es para evitar náuseas y
vómitos.
También, se destaca en la ergotamina y los triptánes como sumatriptán o zolmitriptán,
que son los específicos para esta migraña. Estos fármacos específicos para la migraña, se
utilizan cuando la terapia con analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINES) no ha
sido efectiva para el control de la fase de cefalea.
Por ejemplo, si una persona está con una crisis migrañosa y tomaba aspirina o
paracetamol y aún no cesa su dolor de cabeza, es recomendable la utilización de estos
fármacos.
También, se pueden hacer tratamientos profilácticos, ya que es para revertir algunos
síntomas previos a la fase de cefalea. Por ejemplo, para evitar algunos síntomas de la fase
prodrómica. En ese caso, se puede utilizar fármacos beta bloqueadores como propanolol
o metoprolol, que están produciendo vasodilatación y otros fármacos para evitar náuseas
y vómitos.
Estos fármacos que se utilizan en la profilaxis en realidad deben ser prescritos por un
médico (se venden bajo receta médica) y no todas las veces se ha visto que son efectivos,
puesto que hay pacientes que sufren crisis de migraña desde niños y los acompaña
durante la vida adulta con todas las fases ya descritas como prodrómica, aura, cefalea y
postdrómica, donde se justifica el uso de estos fármacos para la profilaxis.
En general para crisis de migraña poco frecuentes, que se gatillen por estímulos
ambientales como estrés, donde no se justifica el uso de estos fármacos para la profilaxis.
En estos casos, es más útil utilizar fármacos que actúen directamente en la fase de cefalea.

Tratamiento no específico de migraña

• Aspirina, paracetamol, antiinflamatorios no esteroidales en general, opioides (se trata
de evitar).

Es importante respecto a fármacos que se pueden utilizar en las crisis de cefalea, no

específicos para la migraña, por qué no van a actuar específicamente en la fisiopatología,
son la aspirina, paracetamol y otros antiinflamatorios no esteroidales (AINES).
Es muy importante destacar, que los opioides, debido a que muchas veces se pueden
indicar para un dolor muy intenso, por lo tanto podríamos ocupar opioides débiles como
el tramadol u opioides potentes, pero en realidad no está indicado el uso de opioides.
Como regla general, e establece que el uso de fármacos opioides debe evitarse en las
crisis migrañosas, porque van a enmascarar el dolor, pues obviamente lo van a revertir,
pero sin suprimir el mecanismo fisiopatológico y por lo tanto, puede incluso no se controle
el dolor y sea más severo.
Por otra parte, se trata de evitar el uso de fármaco opioides en las crisis migrañosas,
porque ya sabemos que viene con muchas alteraciones cognitivas, conductuales (la
persona queda cansada) y los opioides tienen un componente de compromiso cognitivo,
donde en la persona disminuye la concentración, queda sedado y sufre de efectos
adversos como constipación, náuseas y vomito, retención urinaria y por lo tanto se evita el
uso de fármacos opioides en las crisis migrañosas, por lo que la primera opción es utilizar
paracetamol o metamizol (AINES), en el caso de crisis agudas, evitar el uso de opioides y
en el caso de que los AINES o paracetamol no sean efectivos, se pueden utilizar fármacos
específicos como derivados de ergotamina o triptánes.
Los opioides se evitan en el tratamiento de las migrañas, debido a todas las
complicaciones que tienen.

Tratamiento farmacológico de la Migraña

1. ALCALOIDES ERGÓTICOS: Principal representante: ergotamina  crisis de migraña

que no responde a analgésicos simples.

El mecanismo de acción es inespecífico, presenta un agonismo parcial sobre los 5HT1 y sobre
el alfa adrenérgicos (musculatura lisa vascular), lo que produce una vasoconstricción
generalizada, lo que puede producir alza de la presión arterial, síndrome de vaso espástico.
Otra complicación es que puede producir migraña de rebote, esto no es por tolerancia al
efecto, no hay que aumentar la dosis, ocurre por uso extenso del fármaco.
Estos alcaloides son producidos por hongos y por tanto puede producir intoxicaciones.
Dihidroergotamina a caído en desuso.
Bajo costo, pero pueden generar vasoconstricción generalizada y riesgos de migraña de
rebote.
Los fármacos específicos para el tratamiento de la migraña actúan potenciando la vía
serotoninérgica, donde el primer grupo los alcaloides ergóticos, los cuales son producidos por un
hongo que infecta cosechas de cereales, donde personas que consumían estos cereales, que
estaban contaminados por estos hongos e incluso mismos animales, sufrían una intoxicación súper
severa, la cual se denominó una “intoxicación por ergóticos”, que producía una vasoconstricción
exacerbada, principalmente en arterias periféricas y esto les generaba gangrena. Al verse, que
producía esta característica de generar vasoconstricción intensa, mediado por un efecto agonista
sobre receptores serotoninérgicos. Desde aquí, se llegó a generar fármacos derivados de la
ergotamina (alcaloides ergóticos), debido a esta propiedad de producir vasoconstricción por la
activación de receptores serotoninérgicos.
Entonces, desde aquí nació el principal representante de este grupo que es la ergotamina, que se
puede ver en muchos preparados para la migraña. Por ejemplo, Migranol o cefalmin que tienen
ergotamina y que se utilizan para las crisis de migraña que no responde con analgésicos simples
como AINES.
El mecanismo de acción de la Ergotamina
Actúa principalmente como un agonista de receptores serotoninérgicos (5-HT1b-D) y por lo tanto
el efecto agonista va a potenciar el efecto de vasoconstricción. Pero, lamentablemente es
inespecífico, ya que no solamente actúa sobre agonistas sobre receptores 5-HT1bD, sino
que también actúa como un potente agonista de receptores Alfa adrenérgicos, los cuales
se encuentren en alta cantidad en los vasos sanguíneos y acoplado a proteína Gq, por lo
que la activación de receptores Alfa adrenérgicos en vasos sanguíneos periféricos va a
generar vasoconstricción periférica y es debido a está inespecificidad de acción, de no
solamente actuar como agonistas serotoninérgico 5-HT1bD, sino que también un
agonismo alfa adrenérgico, produciendo vasoconstricción. Es por esto, que uno de los
principales efectos adversos de los preparados con ergotamina es que pueden aumentar
la presión arterial (↑ PA), generar síndrome vasoespástico que es por una
vasoconstricción de los vasos periféricos y otras complicaciones.
Esa es una de las complicaciones, de los de los derivados de alcaloides ergóticos de la
Ergotamina. La inespecificidad, de no actuar solamente sobre receptores serotoninérgico,
sino que también sobre receptores Alfa adrenérgicos.
Otra de las complicaciones, del uso de la ergotamina, si bien son de bajo costo, pueden
causar esta vasoconstricción generalizada y también hubo otra de las principales
complicaciones es que pueden producir riesgo de migraña de rebote, ya que para
pacientes que sufren de migrañas constantemente y que consumen Migranol o cefalmin,
que contiene ergotamina, donde el uso prolongado y excesivo de ergotamina en estos
preparados puede causar migraña del rebote, es decir, que por este uso prolongado, va a
haber un efecto antimigrañosos, sino que por el uso de la ergotamina, la persona vuelve a
sufrir crisis de migraña, pero es debido al uso excesivo de este fármaco.
Muchas veces la persona cree que es tolerante tratamiento, ya que no le genera efecto y
sigue consumiendo más de fármacos derivados de ergotamina o con ergotamina,
pensando que no le está haciendo efecto porque se hizo tolerante, pero en realidad lo que
está ocurriendo es que sufre de esta migraña de rebote por el uso excesivo de
ergotamina.
Esta es otra complicación importante de este fármaco, que es el riesgo de migraña de
rebote y por lo tanto, se aconseja utilizarlo para las crisis muy fuertes y no con un uso tan
seguido, sino que solamente cuando sea necesario, para evitar el riesgo de migraña de
rebote.
No se produce un fenómeno de tolerancia, sino que es debido al uso excesivo de este
fármaco que la persona sigue consumiendo, generando este efecto adverso y esta
complicación.
Obviamente, si produce también como efecto adverso por agonismo Alfa adrenérgico
aumento de la presión arterial, también mucha precaución y no debería ser administrado
en pacientes hipertensos, más aún en hipertensos no controlados, ya que no logran
regular su PA, agravando su hipertensión y pudiendo producir más complicaciones por el
aumento de la presión arterial, por lo tanto contraindicado en pacientes hipertensos.

2. TRIPTANOS  Agonistas de los receptores 5-HT1B/1D

Receptor 5-HT1B también está presente en la vasculatura del corazón y otras localizaciones
 Efectos adversos de triptanos: vasoconstricción cardíaca y en lechos vasculares
periféricos.

Otros fármacos o grupos de fármacos que actúan como agonistas serotoninérgicos, son los
fármacos de la familia de los Triptanos, que al igual que los derivados de Ergotamina y Ergotamina,
son agonistas de los receptores 5-HT1bD, por lo tanto van a estar potenciando la vasoconstricción
extracraneal y generando alivio de la fase de cefalea.
Algo que ocurre tanto con la ergotamina como con los Triptanos, es que ambos son agonistas 5-
HT1bD, es que el receptor 5-HT1b aparte de estar presente en los vasos sanguíneos
extracraneales, también están presentes de la vasculatura del corazón y en otros tipos de vasos
sanguíneos, por lo tanto se va a producir como efecto adverso o secundario, una vasoconstricción
cardiaca y una vasoconstricción de los vasos sanguíneos periféricos y por lo tanto también
aumento del riesgo de la presión arterial (> PA).
En este caso con los Triptanos, no es por una acción inespecífica sobre receptores Alfa
adrenérgicos, sino que es por el agonismo 5-HT1b, porque este receptor se encuentra expresado
en estos otros lechos vasculares y por lo tanto puede generar aumento en la presión arterial por la
activación de este receptor a otros niveles.
La ergotamina también produce lo mismo, pero es mucho más marcado porque, aparte de
activación de receptores 5-HT1bD, también es agonista Alfa adrenérgico.
Los Triptanos no son agonistas Alfa de adrenérgicos, pero pueden producir riesgo de aumento de
la presión arterial por activación del receptor 5-HT1b que no sólo se localiza en vasos sanguíneos
extracraneales, sino que también a nivel periférico.
Estos son los efectos adversos propios de estos fármacos y una desventaja aparte de los Triptanos,
a diferencia de la ergotamina, es que es de elevado costo. Si bien el principal efecto adverso cierto
es aumento de la PA, no produce migraña de rebote como si lo hace la Ergotamina.
Los Triptanos y los distintos fármacos Triptanos como el Sumatriptán, Almotriptán, eletriptán,
Naratriptán, son bastante efectivos para las crisis migrañosas, sin ninguna complicación en
pacientes no hipertensos. Sin embargo, no produce migraña de rebote, pero si tiene mi un
alto costo, por lo tanto es de mucho más difícil acceso.

En la tabla se indican las características farmacocinéticas de los fármacos Triptánes en

cuanto a su BD, tiempo de vida media y las dosis que se recomienda administrar de estos
fármacos.
Por ejemplo, el Sumatriptán (uno de los más utilizados), tiene una baja BD, por lo tanto se
administra a dosis elevadas.

Son agonistas de receptores 5HT1B y 5HT1D, por lo tanto, generan vasodilatación y alivio de
cefalea. El receptor 5HT1B está presente también en la vasculatura del corazón y en otras
localizaciones, no tiene efecto inespecífico sobre receptores alfa adrenérgico por lo tanto hay
mejor perfil de toxicidad.
Sus efectos secundarios pueden producir una vasoconstricción cardíaca y en lechos vasculares
periférico, pero se debe principalmente a que hay receptores serotoninérgicos en vasculatura
cardiaca y a ese nivel hay vasoconstricción, el efecto agonista en vasos extracraneales genera
vasodilatación, pero en el lecho vascular y corazón puede producir vasoconstricción y puede
producir aumento de presión arterial, pero es menos marcada que lo que produce la
ergotamina por tener adicionalmente el efecto inespecífico sobre receptores alfa
adrenérgicos.
Sumatriptán útil para migrañas severas, y tiene la ventaja de ser administrada por vía
subcutánea, se utiliza cuando no se ha visto beneficio con, por ejemplo, la ergotamina.

La BD del sumatriptan es baja comparada con la subcutánea.

La desventaja de los triptánes comparados con la ergotamina, es el precio, son muchos mas
caros los triptánes con respecto a los derivados con ergotamina, pero tienen más RAMs CV.
 Sobredosis de antimigrañosos
Síndrome serotoninérgico:
Debido a que son fármacos agonistas de la serotonina, ocurre:
 Hipertensión arterial (vasoconstricción por el receptor 5-HT1b).
 Hipertemia (aumento de la T° corporal de forma patológica a > 40°C, que incluso puede
llegar a producir la muerte de la pesona).
 Alteraciones mentales, confusión.
Si se manifiestan estos síntomas se debe suspender el tratamiento y vigilar al paciente por 10
horas cuando consumió Sumatriptán.
En el caso de sobredosis de antimigrañosos para evitar el síndrome serotoninérgico, se debe
suspender inmediatamente el tratamiento y vigilar al paciente de manera continua hasta 10
hrs si esta consumiento Sumatriptán, ojalá mantenerlo en observación durante 24 hrs para
ver si se manifiesta cualquiera de estos síntomas.
Esto puede ocurrir por la sobredosis de ambos grupos, de ergotamina y triptános.
Específicamente con a ergotamina, aparte del síndrome serotoninérgico puede sufrir de otros
efectos adversos.
Sobredosis solo con derivados de la ergotamina:
 Efectos adversos vasoespásticos o Síndrome vasoespástico: Trastorno de la sangre y que
afecta principalmente a las extremidades, ya sea de las manos, de los pies o de la nariz,
donde hay una vasoconstricción exacerbada, pudiendo generar necrosis o gangrena por
falta de irrigación, debido a la vasoconstricción exacerbada en vasos periféricos que afecta
a los dedos de manos, pies y nariz, ya que son arterias muy pequeñas y que con una
vasoconstricción, la irrigación de sangre es insuficiente. Se ve potenciado por la
ergotamina, debido al efecto agonista alfa adrenérgico y del receptor 5-HT1b.
Si se desarrolla este síndrome vasoespástico, puede ser tratado con fármacos vasodilatadores
para contrarrestar la vasoconstricción.
 Cefaleas (migraña de rebote).
 Náuseas, vómitos
 Alteraciones de la función mental
 Convulsiones, entre otros. Tratamiento sintomático para el espasmo arterial grave con
vasodilatadores.

Síndrome vasoespástico: Es trastorno asociado a la circulación de la sangre y se da

principalmente en las extremidades, hay inflamación de las venas y de pequeñas arterias,
acompañado de vasoconstricción, que puede producir una obstrucción de las arterias,
provocar ulceras, temperaturas muy frías en las manos. Este síndrome se agrava en pacientes
expuestos a mucho frio o fumadores crónicos.
Los síntomas vasoespásticos por la ergotamina se pueden tratar con vasodilatadores.

Tanto Ergotamina como fármacos que tienen como efecto adverso generar esta
vasoconstricción periférica, ya sea por agonismo alfa adrenérgico y 5-HT1b como en el
caso de la ergotamina, o solamente por agonismo de 5-HT1b en el caso de los Triptánes,
que van a generar como efecto adverso una vasoconstricción periférica y también algo
que ocurre para ambos fármacos tanto para ergotamina como Triptános, es que el exceso
o sobredosis de estos fármacos antimigrañosos puede causar un síndrome
Serotoninérgico, es decir, dan más de la dosis diaria recomendada.
Por ejemplo, si la persona se consumen blíster entero derivados de la ergotamina o de
Triptánes, ocurre este fenómeno de síndrome serotoninérgico, ya que actúa a activando
de forma exacerbada a los receptores serotoninérgicos.

Interacciones farmacológicas
Interacciones de fármacos con agonistas 5-HT1:
 Cimetidina: Puede alterar la metabolización de los fármacos.
 Derivados del cornezuelo de centeno por tener un mecanismo similar.
 Ketoconazol: Potente inhibidor del CYP450.
 Sibutramina
 ISRS: Potencian el aumento de serotonina y por lo tanto, un mayor riesgo de que haya
síndrome serotoninérgico.

 La interacción incrementa el riesgo vasoespástico. Contraindicado volver a administrar estos

fármacos en las 24 h posteriores. La interacción incrementa el riesgo vasoespástico con la
ergotamina, como por ejemplo con la sibutramina y el ketoconazol, al inhibir el metabolismo
de la ergotamina, se acumula y hay mas RAMs.
 Tabaquismo: aumenta la eliminación de serotoninérgicos y aumenta los efectos
adversos. Evitar uso. Puede incrementar el síndrome vasoespástico.
 Alcohol: aumenta la cefalea.

El uso de estos fármacos tiene muchas complicaciones, donde aparte de estos efectos
adversos que se deben al mecanismo de acción de Ergotamina y de Triptános.

también se ha visto que tienes muchas interacciones farmacológicas como con otros
fármacos que son agonistas serotoninérgicos y que se utilizan para otras patologías.
También, tienen interacciones con fármacos que alteran el metabolismo de ergotamina y
Triptáno, por ejemplo la cimetidina que es un inhibidor del CYP450, igual que el
ketoconazol y por lo tanto va a afectar el metabolismo de estos fármacos, aumentando la
concentración plasmática y aumentando el riesgo de efectos adversos con sustancias
derivados del cornezuelo de centeno, donde se produce este hongo de alcaloides
ergóticos, por lo tanto, se estaría potenciando.
Estos son fármacos que interactúan a nivel del metabolismo de ergotamina y de los
triptános y fármacos que van a interactuar con ellos porque también tienen efecto
agonista serotoninérgico como la Sibutramina, que se utiliza como anorexígeno y los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, porque van a aumentar los niveles
de serotonina, pudiendo verse potenciando es el desarrollo de un síndrome
serotoninérgico por una sobredosis y por un exceso de serotonina o por coadministración
de otros fármacos.
También, se ha visto que hay interacciones con el consumo de tabaco crónico, que
aumenta la eliminación de fármacos serotoninérgico y, por lo tanto, aumenta las
concentraciones plasmáticas, aumentando el riesgo de efectos adversos de estos
fármacos. Y el alcohol, el consumo de alcohol, que por sí solo puede provocar cefaleas o
dolor de cabeza, lo cual estaría contraponiendo a la acción de estos fármacos.
Estas son otras indicaciones importantes, porque hay muchas interacciones, ya sea a nivel
del metabolismo o potenciando un síndrome serotoninérgico, dando fármacos que
aumentan los niveles de serotonina.

Nuevas estrategias farmacológicas

• GEPANTES: ANTAGONISTAS DEL CGRP
Alternativa a los triptanes con mejor perfil de seguridad:
Ensayo fase III con rimegepant 75 mg (BMS-927711) (NCT03235479)
Han finalizado dos ensayos fase III con ubrogepant y (MK-1602 50 y 100
mg), y atogepant 60 mg permaneciendo activa la fase para valorar la
tolerabilidad y seguridad del fármaco.

Se basan principalmente a actuar sobre el péptido relacionado con el gen de la calcitonina,

que es vasodilatador, proinflamatorio y que esta relacionado con la activación de las
terminaciones nerviosas trigeminales.
Hay dos nuevas estrategias relacionadas a inhibir la acción del CGRP.
Uno es con los fármacos llamado GEPANTES, son todos antagonistas de los receptores de
CGPR, que son acoplados a proteína G, y muchos aún están en estudios clínicos. Pueden ser
buena alternativa a triptanes y tienen mejor perfil de seguridad, tienen menores RAMs a nivel
cardiovascular.
RIMEGEPANT 75mg, está en fase 3 de estudios clínicos, una vez terminado esto se comienza a
estudiar en fase 4.
Ya pasaron la fase 3 el UBROGEPANTy ATOGEPANT y se encuentran en el estudio para valorar
la tolerabilidad y seguridad.
Los estudios se habían descontinuado para los gepantes, por daños hepáticos, pero los nuevos
derivados estudiados tienen mejor perfil con respecto a esto.

Con respecto a los derivados de Triptánes o ergotamina y debido a los efectos adversos
que les acabo de mencionar, principalmente debido a esta vasoconstricción por una
inespecificidad en el mecanismo de acción, riesgo de interacciones, riesgo de migraña de
rebote con la ergotamina, es que han surgido nuevas estrategias farmacológicas para el
tratamiento de la migraña, basándonos en la fisiopatología de la migraña, donde surgen
nuevos fármacos que son los Gepantes, los cuales son fármacos antagonistas del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina, que está involucrado en la fisiopatología de esta
enfermedad, liberado por estas terminaciones nerviosas trigeminales y este nuropéptido
potencia efectos vasodilatadores y proinflamatorios, generando el aumento de la
estimulación nociceptiva con el incremento del dolor. Debido a esto, surgieron estos
fármacos gepantes que son antagonistas de este neuropéptido y hay muchos de ellos que
aún están en estudios de fase de estudios clínicos, pero ya hay algunos que han salido al
mercado, pero se han demorado en el desarrollo de estos fármacos, porque se han visto
que han presentado ciertos efectos adversos importantes.
Por ejemplo, el Rimegepant, aún se encuentra en esta en estudios clínicos de fase III. De
esto a finales del año pasado debería haber.
Otros representantes como el Ubrogepant o atogepant, que aún estaban en estos
estudios para seguir valorando su tolerabilidad y la seguridad en cuanto al tratamiento
farmacológico. Alguno de ellos que se vio que producen efectos adversos a nivel hepático
y por lo tanto, se interrumpieron los estudios con estos fármacos con la toxicidad
hepática, pero otros que tenían efectos adversos menos severos y, por lo tanto, hay que
continuar.
Los resultados de estos estudios deberían haber salido hace poco. Pero esto es lo que se
pretende con estos fármacos antagonistas de péptidos relacionado con el gen de la
calcitonina.
Gepantes: Antagonista del CGRP.
La eficacia de los gepantes parece similar a la de los Triptánes más potentes.
Ventajas: Mayor duración de su acción y del efecto es una ventaja farmacoeconómica, porque
se requiere menos dosis, mejor tolerabilidad y mejor perfil de seguridad, presentan ausencia
de efectos secundarios cardiovasculares (vasoconstricción de vasos sanguíneos periféricos).
Desventajas: Gepantes atraviesan BHE, provocando efectos adversos en el SNC como la
somnolencia. Efectos de hepatotoxicidad en algunos.

• ANTICUERPOS MONOCLONALES
Dirigidos contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
A diferencia de los gepantes, no son antagonistas directos, son anticuerpos monoclonales contra
el receptor, por lo tanto, reconocen el epítopo, una estructura específica de receptor del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina, estimula al sistema inmune, para que reconozca el
anticuerpo y lo elimine.
Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab, Eptinezumab, algunos ya se usan en clínica, y desde
el año pasado deberían haber empezado a usarse.
La vía de administración es por vía subcutánea, tiene la desventaja de que es más difícil de
administrar, el costo también es mayor.
Sus RAMs más frecuentes son principalmente: dolor en la zona de la administración, y otros
ocasionales como calambre muscular, espasmo, constipación.
Demostraron ser eficaces contra placebos en prevención de la migraña, disminuyendo los días de
migraña por mes.
Como recién salieron de los estudios, no se pueden descartar RAMs a largo plazo, por lo que
pueden surgir nuevas evidencias en cuanto a la seguridad.
En base a estos estudios que se han hecho con estos antagonistas del neuropéptido, lo
que ya se están comercializando en muchas partes, son anticuerpos monoclonales,
dirigidos contra el receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina.
Los anticuerpos monoclonales son moléculas de gran tamaño molecular, que no pueden
ingresar al interior de las células, pero se unen con alta afinidad, en este caso el receptor
del neuropéptido, bloqueando por lo tanto su acción, impidiendo que se una el ligando
endógeno, que sería el neuropéptido y, por lo tanto, evitando toda la señalización
intracelular.
Hay muchos fármacos anticuerpos monoclonales contra el receptor del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina y ya pasaron por todos los estudios de fase clínica,
estudios de fase 1-2-3. En muchos ya han sido aprobados por el FDA para ser
comercializados.
Algunos nombres de estos anticuerpos monoclonales son por ejemplo, Erenumab
Galcanezumab, Fremanezumab, Eptinezumab, todos con esta terminación zumab que son
anticuerpos monoclonales y muchos de ellos ya se encuentran comercializados, por lo
tanto, ya están siendo utilizados en la clínica.

Todos los mAb han demostrado ser eficaces frente a placebo en prevención de la migraña,
disminuyendo los días de migraña/mes. Sin embargo, dado que no podemos descartar EA
a largo plazo, deberán garantizarse registros en este sentido para la obtención de más
datos de seguridad.
Mecanismo de acción: Son anticuerpos monoclonales, donde su actividad, su acción, es por ser
anticuerpos monoclonales y por lo tanto van a bloquear la acción del receptor del péptido
relacionado con el gen de la calcitonina.

Al ser fármacos anticuerpos monoclonales como tienen un gran tamaño molecular, no pueden ser
administrados por vía oral y por lo tanto la vía de administración es por vía subcutánea, lo cual
puede ser una limitante, ya que se necesitará de una tercera persona o de alguien capacitado para
administrar estos fármacos por vía subcutánea. Sin embargo, tiene un efecto muy prolongado y de
hecho lo que se ha establecido como posología o como intervalo de dosificación es por ejemplo
cada una semana o cada 15 días y por lo tanto hay un gran intervalo de tiempo del día, de esta
forma la persona no debe todos los días debe estar inyectándose por vía subcutánea estos
anticuerpos monoclonales, porque algunos tienen una gran duración del efecto.

Otra ventaja que tienen estos anticuerpos monoclonales, es la baja incidencia de efectos adversos,
donde los efectos adversos más frecuentes se deben principalmente a debido al sitio de
administración, ya que se administra por vía subcutánea. Por lo tanto, son principalmente
reacciones frente a la inyección como dolor en el sitio de inyección, posible irritación, prurito en el
sitio de inyección, que serían como los efectos adversos más frecuentes. Pero, como podemos ver,
son súper leves.

Efectos adversos poco frecuentes que se han visto con estos anticuerpos monoclonales, es
constipación y calambres musculares, pero en realidad se ha visto que son muy poco frecuentes.

Se ha visto a favor de estos anticuerpos monoclonales, que en muchos pacientes se ha visto que
mejora la adherencia al tratamiento farmacológico, ya que son mucho más tolerables y se
administran con una alta frecuencia, lo cual asegura una adherencia al tratamiento.

Se vio en estos estudios clínicos que muchos pacientes se mantenían en el tratamiento, lo cual
aseguraba la adherencia comparándolo con Triptános o ergotamina.
Estos nuevos fármacos como anticuerpos monoclonales, es lo que va a reemplazar a futuro el uso
de los Triptánes y ergotamina, porque si bien ya están siendo comercializados en muchos países,
aún no llegan masivamente en Chile.

Hay pacientes que lo utilizan en Chile, pero bajo prescripción médica y aún el costo es bastante
elevado, pues no está tan masificado, principalmente por falta de refuerzos de entregar esta
información a médicos. Pero de a poco se van a ir masificando mucho más. A diferencia de los
gepantes, que aún necesitan estudios por la tolerabilidad de la seguridad, estos anticuerpos
monoclonales, ya han pasado por esto de estas fases y solamente se necesita que se masifique.

En esta tabla, se mencionan otras características farmacocinéticas y otras características como

otros efectos adversos de estos anticuerpos monoclonales.

Diferencia de mAb frente a terapia convencional

Vía de administración y pauta: La mayor parte de los mAB disponibles se pautan por vía oral. Sin
embargo, los mAB se administrarán por vía subcutánea (zona deltoides, muslo o abdomen) y
mensual trimestral, salvo eptinezumab que será intravenoso y trimestral.

Adherencia: Uno de los principales problemas que afecta en muchas ocasiones la eficacia de los
tratamientos actuales es la falta de adherencia de los pacientes. Es de esperar que estos nuevos
tratamientos consigan una adherencia mayor.

Eficacia y seguridad: En términos de seguridad, los datos disponibles de los diversos ensayos
clínicos son muy prometedores, tanto por la ausencia de eventos graves como por las bajas tasas
de EA que, previsiblemente, también mejorarán aspectos relacionados con la adherencia.

Interacciones y contraindicaciones: Hasta la fecha no se han descrito interacciones relevantes con

mAB.

Ya sé que ellos se encuentran y se indican algunas diferencias entre estos anticuerpos

monoclonales frente a la terapia convencional, que sería con Triptános y ergotamina, respecto a la
vía de administración, donde estos fármacos se administran por vía subcutánea y tienen un gran
intervalo de dosificación, por ejemplo, algunos les indicaba cada una semana cada 15 días. Algunos
anticuerpos monoclonales, como el Erenumab, se puede administrar incluso una vez al mes o cada
3 meses, es decir, de manera mensual o trimestral.

Se ha visto que se asegura la adherencia y los efectos adversos son principalmente debido al sitio
de administración y por lo tanto, no se han visto o no se han descrito efectos adversos o
interacciones relevantes con otros fármacos cuando se administran junto con estos anticuerpos
monoclonales. Por lo tanto, sería una gran alternativa para esta patología.

Tratamientos inespecíficos con analgésicos débiles o más leves como los AINES, cuando no es
efectivo este tratamiento, pasamos a fármacos más específicos, donde los más utilizados en
nuestro país, son la ergotamina y Triptánes, en el que la complicación, es la gran cantidad de
interacciones farmacológicas, riesgo de sufrir migraña de rebote con la Ergotamina. También con
este fármaco, riesgo de aumento de la presión arterial, con ambos fármacos (ergotamina y
Triptános), debido a la inespecificidad.

Luego, tenemos estos otros nuevos fármacos, los gepantes que aún están en las últimas fases de
los estudios clínicos, donde hay que esperar los resultados y lo más nuevo, que sería como la
esperanza a futuro para estos pacientes, los anticuerpos monoclonales, que falta que se masifican
mucho más.

Diferencias de anticuerpo monoclonales frente a la terapia convencional (ergotamina y triptanos)

Vía de administración y pauta: Los mAb deben ser administrados por vía parenteral y de forma
mensual o trimestral, salvo eptinezumab que será intravenoso y trimestral.
Adherencia: como tiene pauta de dosificación mas amplia (mensual o trimestral), esto provocaría
una mejor adherencia al tratamiento, ya que los otros presentan una falta de adherencia por
administración una vez al día o dependiendo de la cantidad de crisis.
Eficacia y seguridad: Hay ausencia de RAMs graves, pero se deben seguir estudiando a largo plazo.
Interacciones y contraindicaciones: no se ha descrito hasta la fecha interacciones relevante con los
mAb.

Anestésicos
Anestésico local: Lidocaína, procaína.
Anestésico general: Benzocaína.
Anestésicos locales
La excitabilidad eléctrica es lo que permite a las membranas de las células nerviosas y musculares
que se genere un potencial de acción, esto permite la comunicación en el sistema nervioso para la
iniciación de la actividad mecánica en el musculo estriado y cardiaco.
La excitabilidad eléctrica depende principalmente de los canales de sodio (Na+) dependiente de
voltaje, que se abren transitoriamente cuando la membrana es despolarizada. Estos anestésicos
actúan sobre los canales de sodio dependiente de voltaje, impidiendo la propagación del estímulo
nervioso.

Cuando el canal esta en reposo está potencialmente disponible para que cuando haya un cambio
de voltaje, comienza a abrirse para pasar al estado abierto o activado y es aquí donde hay influjo
de iones para generar cambio de carga en la membrana plasmática y cuando ya ocurrió, canal de
sodio pasa a estado inactivado o cerrado, y comienza a transicionar el estado de reposo donde se
encuentra de nuevo potencialmente activado.
-El primer anestésico local fue la cocaína, se descubrió por casualidad, es abundante en hojas de la
coca, el principio activo fue extraído por Albert Neimann en 1869, y se usó antiguamente como
fármaco para operaciones oftalmológicas.
Tienen una estructura distinta a los anestésicos generales, su actividad está definida por su
composición.
Tienen una cadena hidrofílica, una amina básica, porción hidrofóbica compuesta por anillo
aromático que es unido a la amina por un enlace éster o amida. Estos anestésicos se clasifican
según el enlace que une la amina con el grupo hidrofóbica.
Todas se comportan como bases débiles a pH fisiológico, el pKa va desde 8 a 9 aproximadamente,
lo que lo hace importante, ya que actúan principalmente ionizados a pH fisiológico (7,40).
Todas, a excepción de la benzocaína, son aminas terciarias y a este pH quedar protonados y pasan
a amina cuaternaria, lo que es importante para su actividad, nunca inicialmente serán amina
cuaternaria.
Esto es importante para penetrar la vaina del nervio y la membrana del axón, lo que permite
bloquear el potencial.
El que tengan un grupo éster o amida, es importante porque afecta las características,
principalmente a la habilidad en el organismo y afecta su vida media. Los enlaces éster son fáciles
de hidrolizar, por enzimas esterasas, la cual rompen enlace éster perdiendo la actividad de las
moléculas, y su vida media es más corta. A comparación de los enlaces amida, porque tienen
mayor resistencia a hidrólisis por esterasa, son mas estables y tienen vida media mayor.
- El anillo aromático les da liposolubilidad, y, por tanto, incrementa la potencia y la duración de la
acción del anestésico, porque más rápido pasa las membranas y bloquea más rápido. Pero
también aumenta el grado de toxicidad, porque al bloquear más tiempo, se ven alteradas más
células.
- El tamaño molecular también influye en la velocidad de disociación del receptor, a mayor tamaño
hay más lenta disociación del canal de sodio dependiente de voltaje, por lo tanto, moléculas como
la cocaína, que tienen gran tamaño, se disocian más lento y posee mayor potencia para bloquear
el canal de sodio dependiente de voltaje, y las más pequeñas se disocian con mayor rapidez, como
la benzocaína.

Prototipo tipo éster: Procaina

Prototipo tipo amida: Lidocaina.

Cuando ocurre la activación de nociceptores, donde hay distintos tipos como lo son receptores
ionotrópicos (canales iónicos), metabotrópicos (acoplados a proteínas G), pero lo que se produce
con la activación de cada uno de estos receptores, es el aumento del influjo de Na+ (Sodio) y por lo
tanto la generación de potenciales de acción y la generación de una excitabilidad eléctrica de la
membrana plasmática de neuronas que van propagando este estímulo a través de la generación
de distintos potenciales de acción y de esta forma, propagando la señalización que es un estímulo
doloroso. En esta parte, los canales de Sodio (Na+) dependientes de voltaje juegan un rol
fundamental para la generación de sus potenciales de acción.
Entre las distintas características de los canales de sodio, existen:

- Canales de Na+ dependientes de voltaje: Dependen de una despolarización de la membrana,

donde cuando censa un cambio de voltaje, debido a diferencias de carga a uno u otro lado de la
membrana, se produce la apertura de los canales de Sodio (Na+) que están en la membrana para
seguir generando potenciales de acción y de esa forma se va propagando el estímulo.

- Canales de Na+ dependientes de ligando (endógeno): Sistema nervioso colinérgico

parasimpático con receptores nicotínicos, donde la acetilcolina es un ligando endógeno y agonista
de receptores nicotínicos a nivel ganglionar. La acetilcolina es un agonista del receptor ionotrópico
o nicotínico, donde al unirse produce la apertura del canal del receptor nicotínico y genera un
aumento de la conductancia de Sodio (Na+) para generar potenciales de acción.
El blanco farmacológico de los fármacos anestésicos (anestésicos locales), actúan en los canales de
Sodio dependientes de voltaje. Los canales mueven iones y en este caso los canales mueven sodio
(Na+) a favor de la gradiente de concentración.
 Anestésicos locales y generales

Canales de Na+ dependientes de voltaje: Se genera un potencial de acción, la despolarización de

la membrana que es censado por un canal de sodio (Na+) dependiente de voltaje que se abre y
permite el influjo de estos iones Na+, generando las diferencias de carga y por lo tanto, la
despolarización, lo cual se va a propagando.

Estos canales de Na+ dependientes de voltaje transita por distintos estados, los cuales son:
 Reposo: Cerrado, pero potencialmente preparado para poder generar la apertura del canal, es
decir, que no está completamente cerrado e inactivo, sino que está potencialmente dispuesto
para poder abrirse y que ocurre el influjo de Sodio. La diferencia de carga, indica que hay
cargas (+) en el medio extracelular.
> Na+ extracelular.

 Abierto: Se produce la despolarización de la membrana, que es censado por el canal que se

encuentra en estado de reposo y se genera su apertura del canal y queda en su estado activo.
Cuando se genera el potencial de acción, se propaga la señal y puede ingresar Na+ (influjo de
Sodio).
> Na+ intracelular.

 Cerrado o inactivo: Estado normal, donde no permiten el flujo de iones. Cuando termina el
influjo de Sodio, se finaliza la generación del potencial de acción y el canal transita a su estado
inactivo y cerrado, por lo que no puede haber más influjo de Na+.
> Na+ intracelular  > Na+ extracelular.
Comienza a transitar Na+ al medio intracelular para entrar en reposo para poder volver a
censar la generación de otro potencial de acción y poder abrirse, manteniendo el ciclo.
El canal de Na+ va transitando por estos 3 estados, de manera secuencial.

Mecanismo, por el cual actual los anestésicos locales depende del estado en el que se encuentra el
canal de sodio, ya sea si está en estado de reposo activo o inactivo y de la velocidad con la cual se
va generando la apertura de este canal, es decir, el grado de excitación de la membrana
plasmática, que se da por un estímulo doloroso.

Diferencia entre anestésico y analgésico: El analgésico disminuye la intensidad del dolor mientras
que el anestésico general además de comprometer la conciencia también altera la percepción de
las sensaciones, y los anestésicos locales evitan la propagación del estímulo. Son pocos anestésicos
que tienen efecto analgésico.

Anestésicos locales: Historia

 A finales del siglo XIX se descubrió casualmente el primer anestésico local  Cocaína.
 Abunda en las hojas de la coca: Nativos americanos mascaban un extracto alcalino de esta hoja
por los efectos estimulantes y eufóricos.
 En 1860 Albert Neimann aisló la droga y comenzó a utilizarse terapéuticamente como en
odontología (extracciones dentales por el efecto anestésico).
 En 1884 Carl Koller la introdujo al uso clínico como anestésico tópico para operaciones
oftalmológicas  generalización como anestesia por infiltración y bloqueo de la conducción
(nerviosa) en distintos procedimientos quirúrgicos.

La primera sustancia que comenzó a ser utilizado con fines de anestesia local fue la cocaína, la cual
se considera como el primer anestésico local, que incluso comenzó a utilizarse con fines
terapéuticos. La cocaína es una droga de abuso, que tiene propiedades analgésicas locales, por lo
que puede generar adormecimiento, por el efecto anestésico
Por ejemplo, personas adictas a la cocaína que inhalan, desarrollan efectos anestésicos. Es por
esto que, pierden la sensibilidad de la nariz. Esto tiene relación con el bloqueo de los canales de
sodio.
Los efectos perjudiciales de la cocaína son debido a sus efectos estimulantes y eufóricos, que
provocan adición. A pesar de esto, al inicio se utilizaba con fines terapéuticos, por su efecto de
anestésico loca.
Anestésicos locales
 Porción hidrofílica, grupo éster o amida, porción hidrofóbica.
 Bases débiles (pKa ~ 8-9)  principalmente pero no del todo ionizados a pH
fisiológico. Importante para penetrar vaina del nervio y la membrana del
axón.
 Los compuestos que tienen ésteres son más inestables en el plasma v/s
grupo amida.
 Compuestos con grupo amida tiene t ½ más largo.

Los fármacos anestésicos locales que actualmente se utilizan tienen una

estructura muy similar a la cocaína.

Mecanismo de acción de los anestésicos locales

Es muy importante reconocer la estructura química de los anestésicos locales,
porque su acción se explica mucho respecto a la estructura que tienen.
En la parte izquierda, se ve que los anestésicos locales tienen una relación
estructura-actividad, ya que es una estructura bastante similar y se puede
diseccionar en 3 partes:
1. Todos los anestésicos locales están conformados por un grupo aromático
que les confiere liposolubilidad o lipofilia. Esa es la principal característica
que requieren los anestésicos locales para ejercer el efecto terapéutico.
2. Todos tienen en la parte más hacia la derecha, una cadena lateral que es básica y carbonada.
3. El grupo aromático con esta cadena lateral básica están unidos por este grupo (éster o amida),
donde la amida es más estable y el éster es más fácil que se hidrolice o rompa (lábil).

Los anestésicos locales se clasifican según: Si tienen un grupo éster o amida en su estructura.
- Éster: Procaína, Cocaína, Tetracaína, Dibucaína, Benzocaína.
- Amida: Lidocaína, Prilocaína, Bupivacaína, Benzocaína.
Ej 1: La procaína y la tetracaína se caracterizan porque tienen el anillo aromático unido a esta
cadena lateral básica, a través de un enlace éster. La procaína es el anestésico local (prototipo de
tipo éster).

Ej 2: La lidocaína, la prilocaína, la bupivacaína, la benzocaína, donde todos tienen un enlace de tipo

amida. Sin embargo, la lidocaína se considera como un anestésico local prototipo de los de tipo
amida. Esto da cuenta de la vida media (t1/2) de estos anestésicos locales.

Los que tienen enlace Éster tienen una vida media más corta porque son rápidamente hidrolizados
por estearasas, que son enzimas que rompen o degradan grupos ésteres plasmáticos. Por lo tanto,
si se administran, van a tener una vida media más corta, respecto a los anestésicos locales como la
Lidocaína, que tienen 1 grupo amida y son mucho más estables, siendo más difícil que se rompan
frente a estas enzimas, ya que no se hidrolizan fácilmente.
(Éster: ↓ t1/2 y Amida: ↑ t1/2)

Todos los anestésicos locales se caracterizan porque son bases débiles, es decir, su pKa varía entre
7,9-8 aprox., por lo que algunas son aminas terciarias (excluyendo Benzocaína). De esto, va a
depender de como actúan, porque si son bases débiles, su pKa varía entre 8-9, es decir, que ha pH
fisiológico, una proporción muy elevada de estas moléculas se va a encontrar ese estado ionizado.
Las moléculas de fármacos deben estar en su estado no ionizado para atravesar las membranas
plasmáticas, por lo que si estas moléculas son bases débiles (pKa=8-9), se van a encontrar
principalmente ionizados a pH fisiológico (pH= 7,4), donde la molécula va a estar en un 60% en su
estado ionizado. Esto es un equilibrio, por lo que al ser su blanco un canal de sodio dependiente
de voltaje, que está anclado en la membrana (canal transmembrana), donde en este equilibrio se
tiene un mayor porcentaje en su estado ionizado y es necesario esperar para que el equilibrio se
desplace a la forma no ionizada.
pH < pKa = ionizado
pH > pKa= no ionizado

Porción hidrofílica, grupo éster o amida, porción hidrofóbica.

 Grupo Hidrófobo (anillo aromático): ↑ Lipofilia, ↑ Potencia y duración de la acción del
anestésico local, ya que les permite con mayor facilidad atravesar las membranas plasmáticas
hacia el lado intracelular, bloqueando los canales de Na+ dependientes de voltaje y deben
tener la lipofilia suficiente para poder atravesar la membrana plasmática y eso se contrapone
con el estado ionizado en el que va a estar la molécula. Sin embargo, es un equilibrio. Muchas
veces este aumento de la potencia puede llegar a: ↑ Toxicidad (efectos adversos), ↓ del
índice terapéutico para las moléculas hidrófobas.
 La unión con los receptores debe ser reversible, por lo que cuando se tienen fármacos que
actúan por un tiempo prolongado ejerciendo su efecto sobre los receptores, muchas veces
también se generan más efectos adversos
El Grupo hidrófobo da potencia y aumenta la duración del efecto, pero también aumenta los
efectos adversos y aumenta la toxicidad. Por lo tanto, queremos lograr generar una molécula
anestésico local, que si bien tenga potencia específica y que bloquee los canales de Na+ de
forma reversible y que no los bloquee por un tiempo muy prolongado para evitar la
generación de toxicidad.

 Tamaño molecular: Influye en la velocidad de disociación del receptor.

Los fármacos que tienen un ↑ tamaño molecular, producen un bloqueo físico de los canales
de sodio (Na+), van a bloquear de forma más efectiva, pero por un mayor periodo de tiempo
estos canales de Na+ dependientes de voltaje como en grupos grandes (bupivacaína), la cual
tiene un gran tamaño molecular o también la cocaína, donde aparte de su lipofilia, tiene un
gran tamaño molecular y por lo tanto bloquea más los canales de Na+, generando mayores
efectos adversos y mayor toxicidad.

↑ Tamaño molecular, van a bloquear estos canales de manera más efectiva y por más tiempo
↓ Tamaño de moléculas, se van a disociar más rápidamente del canal de sodio, dependiente
de voltaje y, por lo tanto los efectos son de menor duración.

Anestésicos locales: Mecanismo de acción.

Bloquean la iniciación y propagación de potenciales de acción al impedir el aumento de la conductancia de
Na+ en canales dependientes de voltaje.

Bloquean los canales de sodio físicamente al tapar el poro, interactuando con los residuos del dominio
transmembrana helicoidal S6 de la proteína del canal.

Bloquean la iniciación y propagación de potenciales de acción al impedir el aumento de la

conductancia de Na+ en canales dependientes de voltaje.
Bloquean los canales de sodio físicamente al tapar el poro interactuando con los residuos del
dominio transmembrana helicoidal S6 de la proteína del canal. La molécula debe atravesar la
membrana y desde el interior, bloquea el canal.
Lo que hacen estos fármacos es bloquear los canales de Na+ físicamente, es decir, estas moléculas
deben ser capaces de atravesar la membrana plasmática y desde el lado interno de la célula, van a
generar un bloqueo físico de los canales de Na+ dependientes de voltaje, por lo que es importante
el tamaño molecular y el grao de lipofilia para su capacidad para atravesar membranas y desde el
lado interno generar el bloqueo.
Es un bloqueo físico de los poros de los canales, es decir, se interpone en el canal de sodio para
evitar la propagación o influjo de los iones de Na+, es decir, van a bloquear la iniciación y
propagación del potencial de acción, evitando la propagación del estímulo doloroso desde su inicio
hasta su modulación a nivel del SNC y en base a esto se produce el efecto anestésico y NO
analgésico como AINES u opioides, ya que los AINES lo que hacen es impedir la sensibilización de
nociceptores al bloquear la sustancia sensibilizadora, produciendo un efecto analgésico.
A diferencia de los AINES, los anestésicos es generar anestesia al impedir la propagación de un
estímulo.
Para que una molécula atraviese la membrana debe estar no ionizada, por lo tanto, la pequeña
fracción que queda sin carga atraviesa la membrana y en el interior de la célula, por diferencia de
pH se va a ionizar captando un protón, esto debido a que es ligeramente más ácida en el interior y
de esta forma, la molécula interactúa con el canal hidrofóbico y lo bloquea. Esto es un bloqueo de
uso dependiente del canal de sodio, este bloqueo se produce principalmente cuando el canal esta
abierto, son más efectivas, por eso es un bloqueo “uso dependiente”.
Los tejidos que están inflamados tienen un pH más ácido, lo que los hace más resistente a los
anestésicos locales, baja el pH fisiológico y se altera el paso de la molécula y se genera el bloqueo.
Por eso hay más resistencia a los anestésicos en tejido inflamados.

“La forma ionizada es la que bloquea el canal”

• La forma ionizada del anestésico local bloquea al canal.

• Bloquean el canal de sodio de forma “uso- dependiente”  la
mayor frecuencia y voltaje del canal permite la fijación de la
molécula cargada dentro del poro cuando el canal se encuentra
abierto.
• Dependencia del pH clínicamente importante  tejidos
inflamados son más ácidos  más resistentes a anestésicos
locales.

La actividad del anestésico local depende de su pKa, liposolubilidad,

tamaño molecular y pH del medio.

Estos fármacos o moléculas generan un bloqueo uso dependiente del canal de sodio dependiente
de voltaje, ya que son capaces de bloquear más selectivamente los canales de sodio (cuando se
encuentra una mayor frecuencia de estimulación y va a ser mucho más efectiva la acción de los
anestésicos) cuando se encuentran en su estado abierto v/s a cuando se encuentran en su estado
de reposo o en su estado inactivo. De hecho, en su estado inactivo no pueden bloquear los canales
de Na+, por eso se habla que este bloqueo del canal de sodio es su uso dependiente.
Un canal de sodio se va a encontrar en abierto cuando ocurre una estimulación, donde van a ser
más efectivos estos fármacos, ya que se está generando un potencial de acción, cuando
ocurriendo este estímulo doloroso y donde el canal de Sodio está pasando de su estado de reposo
a su estado activo abierto y es en este último estado donde es más favorable que se genere el
bloqueo de los canales de Sodio por parte de los fármacos.

La molécula debe ser capaz de atravesar la membrana plasmática para que en su lado interno se
genere el bloqueo. Sin embargo, para travesar la membrana plasmática debe encontrarse en su
estado no ionizado, pero cuando se encuentre esta molécula en le lado intracelular hay una
diferencia de pH, la cual va a hacer que en el lado intracelular la molécula de anestésico local, se
protone y quede cargada (ionizada) por diferencia de pH, donde ya no será capaz de atravesar de
regreso la membrana plasmática hacia el extracelular, siendo capaz de generar un bloqueo físico
del canal de Sodio en el lado intracelular. Esto es fundamental para entender el efecto de los
anestésicos locales, ya que se entiende porqué el pH del medio es clínicamente muy importante
para el efecto de los anestésicos locales, ya que como dijimos anteriormente, son bases débiles y
por lo tanto a pH fisiológico= 7,4, se encuentran principalmente en su estado ionizado y en un
porcentaje pequeño en forma no ionizada, donde sí es capaz de atravesar la membrana
plasmática y llegar al lado intracelular.

Molécula extracelular: Ionizada y básico débil. (pH= 7,4), < % no ionizado.

Molécula intracelular: Ionizada y básico débil. (pH= )

Si se tiene un tejido inflamado, debido a un proceso infeccioso o cualquier proceso que esté
generando una inflamación, donde se sabe que los tejidos inflamador son más ácidos respecto al
pH fisiológico y por lo tanto se va a desplazar el equilibrio de la molécula en su estado ionizado y
no ionizado. Cuando tenemos un tejido inflamado, que es más ácido, se tendrá un < % de la
molécula en su estado no ionizado, capaz de atravesar la membrana plasmática y poder un
bloqueo de los canales de Sodio y por lo tanto generar un efecto analgésico.

La actividad del anestésico local depende de:

pKa de la molécula, es decir, cuan base débil es.
Grado de liposolubilidad (> Lipofilia, > capacidad para atravesar membranas)
Tamaño de la molécula (> Tamaño, > tiempo de bloqueo físico, sino < Tamaño, se disocia >
rápido del canal de Na+)
pH del medio, ya que en tejidos inflamados que son más ácidos, más tiempo se va a demorar
la molécula en ejercer su efecto anestésico local (< pH, < ionizado, > Tiempo demora en
ejercer el efecto).

Anestésicos locales: Mecanismo de acción (Efecto del pH)

Tenemos esta molécula de un anestésico local (pKa= 7,9), que es una base débil. Esto ocurre, con
la lidocaína (pKa=7,9), por lo que si se administra sin haber un proceso inflamatorio de por medio
con un pH fisiológico= 7,4; donde al ser una base débil se va a encontrar en su estado ionizado, ya
que va a captar protones, quedando cargado o ionizado. La molécula en su estado ionizado está
un 74% en su estado ionizado o catiónico (% sin actividad farmacológica), que no es capaz de
atravesar membranas plasmáticas y en este equilibrio, un 26% en estado no ionizado de base libre,
el cual es capaz de atravesar la membrana plasmática y en el lado interno, puede tener actividad
farmacológica, donde por diferencia de pH, se vuelve a protonar y es capaz de generar un bloqueo
físico del canal de Sodio dependiente de voltaje. Se va a demorar en ejercer este bloqueo y
producir el efecto anestésico local, cuando todo este equilibrio sea desplazado en su forma no
ionizada.

pKa 7,9 en pH 7,4 > % Estado ionizado. (72% ionizado y 26% no ionizado).
pH < pKa = ionizado

> % ionizado  Equilibrio se desplaza a no ionizado  < % no ionizada  atraviesa membrana  ionizada  ejerce
efecto  bloqueo de canales de Na+ dep. de voltaje.

Cuando uno va al dentista a hacerse cualquier procedimiento, ya sea, una extracción dental y a
uno le inyectan lidocaína como el anestésico local, el efecto anestésico no es inmediato, por lo que
se deben esperar unos minutos (5-6 min), ya que se va generando el desplazamiento hacia la
forma no ionizada para generar el bloqueo de los canales de sodio y producir el efecto anestésico,
lo cual se debe a que son bases débiles y se encuentran mayormente en forma ionizada. Es por
esto, que se debe esperar a que se encuentre mayormente en estado no ionizado que pueda
atravesar las membranas plasmáticas para generar el efecto anestésico.

Tejido inflamado

El pKa es una característica de la molécula que no varía, por lo tanto, tenemos en la misma
lidocaína con su pKa=7,9 de base débil. Sin embargo, cuando se inyecta en un tejido inflamado con
un extremo pH= < 7,4; donde si antes teníamos un 72% de forma ionizada, ahora en un pH más
ácido tendríamos un 99% en forma ionizada o catiónica, donde no tendrá actividad farmacológica,
ya que no puede atravesar membranas plasmáticas.
pH < pKa = > % Ionizado.

En este equilibrio sólo un 1% de la molécula va a estar en forma no ionizada, por lo que sólo un 1%
de la Lidocaína es capaz de atravesar la membrana plasmática, ionizarse en el lado intracelular y
generar un bloqueo del canal de Na+.

Lo que sucede ahora, es que se debe esperar mucho más tiempo para que el equilibrio se desplace
hacia la forma no ionizada y poder obtener un efecto anestésico efectivo.
Es por esto que, cuando uno va al dentista y tiene una infección como carie, que obviamente son
bacterias y generan un proceso de infección y un tejido inflamado, donde cuando se inyecte la
lidocaína, no hay que esperar 5 minutos, sino que habría que esperar un poco más de tiempo.

Todo esto debido a la diferencia de pH, donde al volverse más ácido el medio, se debe esperar
más tiempo a que se desplace el equilibrio a la forma no ionizada. No es necesario inyectar más
anestésico, sino que solo hay que esperar más tiempo.

Tipos de anestésicos

En esta tabla se pueden ver los pKa de las moléculas y la velocidad de inicio del efecto anestésico local,
donde dependiendo del pKa de la molécula, es cuan rápido se va a generar el efecto anestésico.
Es por esto, que moléculas del Grupo éster como la Procaína, la tetracaína, que es un anestésico local
también bastante utilizado, que tienen un > pKa (son más básicos) que la lidocaína, por lo que demora más
tiempo en producirse el efecto anestésico local, ya que su pKa a pH fisiológico van a estar mucho más
ionizados por ser más básicos, en comparación a la lidocaína o Bupivacaína.
Si comparamos la velocidad de inicio, la lidocaína tiene un efecto rápido de minutos (5 min aprox.) en
producir el efecto anestésico local, que es igual se considera rápido y eso es principalmente por su pKa,
donde a diferencia de la tetracaína que tiene un pKa= 8,5 y la velocidad de inicio es medio (8-10 min) en
producirse en el efecto anestésico local.
Es muy importante que en base al pKa de la molécula, si lo administramos a pH fisiológico = 7,4, la lidocaína
es uno de los más rápidos en producir el efecto anestésico y a medida que aumentamos el pKa, se vuelve
más lento.
pH fisiológico, > pKa, ↑ Tiempo demora.
pH fisiológico, < pKa, ↓ Tiempo demora.
pH tejido inflamado (< pH), ↑ Tiempo demora.

Ecuación de Henderson Hasselbach, que está involucrado en el cálculo para identificar en que porcentaje se
encontraba de forma ionizada o no ionizada, donde las variables que influyen son el pH del medio y el pKa
de la molécula.

Molécula básica (pKa):

 100
% ionización=
1+antilog ( pH− pKa)

Molécula ácida (pKa):

100
% ionización=
1+antilog ( pKa− pH)

Anestésicos locales: Mecanismo de acción

En general, el bloqueo de la conducción de los anestésicos locales se
produce con más facilidad en las fibras C amielínicas de pequeño calibre
(median sensaciones de dolor) y en las fibras Ad mielinizadas de pequeño
calibre (median sensaciones de dolor y temperatura), respecto a las
mielinizadas de mayor calibre (median información postural, de tacto,
presión y motora).
Axones motores, de gran diámetro, son relativamente resistentes.

Las principales fibras de transmisión de estímulos, que permiten la

propagación de potenciales de acción van a bloquear los anestésicos locales, los cuales producen
un mayor bloqueo de los canales de sodio que se encuentran en las fibras C amielínicas de
pequeño calibre, que median principalmente las sensaciones de dolor y las fibras A Delta
mielinizadas de pequeño calibre.

Hay un nervio periférico que está compuesto por estos distintos tipos de fibras y en su membrana
plasmática tienen canales de sodio y, por lo tanto, los anestésicos locales bloquean
preferentemente las fibras C que no tienen mielina y no se produce este efecto saltatorio del
potencial. Estas fibras censan principalmente dolor, donde todos los estímulos dolorosos son
censados por estas fibras y son las que se bloquean principalmente con los anestésicos locales. Es
por esto, que tenemos un efecto tan específico sobre el dolor.

En cambio, las fibras A Delta de pequeño calibre amielínicas, que también censan el dolor y
cambios en la temperatura.

Los anestésicos locales no tienen un efecto de bloqueo sobre fibras mielinizadas de mayor calibre,
como las fibras A beta, las cuales median principalmente información postural, de tacto, presión
motora. Es por esto, que cuando una persona le hacen aplican en el dentista una correcta técnica
de inyección del anestésico local, solamente debería producirse un efecto anestésico, pero la
persona puede seguir moviendo la boca.

Si se llegaran a bloquear las fibras A beta, la persona no podríamos mover la boca y se generaría
una parálisis facial. En el caso de la lidocaína, sucede que por una mala técnica de inyección en
procesos odontológicos, porque se bloquean las fibras A beta mielínicas y no tanto las fibras que
censan dolor, como la fibra C amielínicas o la A delta.

Cuando una persona se hace una infiltración y le inyectan anestésico local en la rodilla o en los
hombros, porque tienen una bursitis y la persona puede seguir moviendo la pierna o el brazo,
porque se están bloqueando principalmente este tipo de fibras.
En esta tabla se indican las principales figuras que se bloquean con los anestésicos locales como
las fibras A Delta mielinizadas de pequeño calibre y las fibras C amielínicas de pequeño calibre, que
censan principalmente dolor, cambios en la temperatura. Este tipo de estímulos son los que se
bloquean con los anestésicos locales.

Las moléculas de anestésicos locales por sí solas tienen un efecto vasodilatador, por lo tanto,
cuando se inyecta lidocaína, aparte de generar el bloqueo de canales de sodio, genera también un
efecto vasodilatador, por lo que como son lipofílicos van a atravesar membranas y también es muy
fácil que lleguen a la circulación sanguínea y por lo tanto ahí el efecto ya no sea local, recuerden
que estos fármacos son anestésicos locales.

Anestésicos locales
“Prolongación de acción por vasoconstrictores”
La duración de la acción de un anestésico local es proporcional al tiempo durante el cuál se
encuentra en contacto con el nervio.

Vasoconstrictor: epinefrina  disminuye el ritmo de absorción, por lo que permite también

disminuir la toxicidad general y prolonga la acción del anestésico.

Efectos adversos debido a absorción del vasoconstrictor: Cicatrización retrasada de heridas,

edema tisular o necrosis luego de anestesia.

Si queremos mantener el efecto local de estos fármacos y que no pasen a la circulación sistémica,
ya que producirían un efecto general o efecto sistémico, es que es necesario administrar junto con
estas moléculas de anestésicos un vasoconstrictor para impedir el efecto vasodilatador de las
moléculas, por lo tanto, que no pasen a la circulación sanguínea porque estamos generando una
vasoconstricción de los vasos y permitir que el efecto sea local, donde también logramos una
mayor duración del efecto anestésico, pues no está pasando a la sangre y no se van a estar
eliminando rápidamente.

Para lograr el efecto local, estos fármacos deben ser administrados junto con un vasoconstrictor
como la epinefrina, la cual permite disminuir la absorción de estos fármacos y que el efecto local
dure más tiempo, pudiendo evitar efectos sistémicos y la disminución de la toxicidad general de
estos fármacos, por lo que va a disminuir los efectos adversos propios de los anestésicos.

Se indica que disminuyen los efectos adversos porque estos fármacos bloquean canales de sodio,
donde el corazón y SNC hay abundancia de canales de Na+ y necesitan generar potenciales de
acción, donde si inyectamos un anestésico local como la lidocaína sin un vasoconstrictor. Sabiendo
que el fármaco posee efectos vasodilatadores, por lo tanto van a atravesar membranas y van a
llegar rápidamente a la circulación. De esta forma, no vamos a tener un efecto local y estos
fármacos pueden estar bloqueando canales de sodio a nivel cardiaco y a nivel SNC, por lo que
producen efectos adversos como depresión respiratoria, debido a una depresión de los centros
que controlan la respiración del SNC, lentitud y bradicardia a nivel cardiaco, porque están
bloqueando los canales de sodio a nivel cardíaco y disminuyendo la FC.

Por eso es necesario administrarlos junto con epinefrina para generar vasoconstricción y evitar
que pasan en la circulación, junto con la generación de efectos adversos. Así, el efecto solamente
va a ser de bloqueo de los canales de sodio, donde se está inyectando y en estas fibras que censan
el dolor.

La lidocaína, es un fármaco anestésico local que se utiliza como antiarrítmico, debido a que es un
fármaco que se utilizan para las arritmias cardiacas y para estas alteraciones en la frecuencia
cardíaca, que son patologías CV. Por lo que la lidocaína, puede ser utilizado como antiarrítmico
cuando no se administra con un vasoconstrictor, donde se administra por vía intravenosa o
directamente a la sangre y bloquea canales de sodio a nivel cardíaco, en el potencial de acción
cardíaco y genera un efecto antiarrítmico, donde el efecto ya no es local, sino que sistémico.

Anestésico local  Fármaco + Vasoconstrictor. (Vasoconstrictor reduce toxicidad del anestésico,

sin embargo, tiene sus propios efectos adversos).

Si el anestésico local se administra con dosis elevadas de epinefrina, se produce absorción del
vasoconstrictor, donde este puede generar sus propios efectos adversos. Por ejemplo, como
disminuye el flujo sanguíneo, puede producir retraso en la cicatrización de heridas o incluso si su
absorción es excesiva, puede producir necrosis en el sitio de inyección, debido a una falta de
irrigación sanguínea.

Efectos adversos de anestésicos locales

1. SNC: Estimulación  exceso de bloqueo de los canales de Na+ a nivel SNC, se produce una
depresión de la estimulación central que produce inquietud, temblor que puede llegar hasta
convulsiones clónicas. La estimulación central va seguida de depresión; muerte por
insuficiencia respiratoria o depresión respiratoria, debido a una depresión del sistema
regulador del SNC. Las RAMs son proporcionales a la concentración de anestésico en circulación.

2. Aparato CV: Sitio de acción primario es el miocardio  disminución de excitabilidad eléctrica

de FC, frecuencia de conducción y de fuerza de contracción, lo cual puede producir
bradicardias, incluso llevar a un paro cardiaco. Principalmente por administración i.v. El peligro
de las reacciones adversas es proporcional a la concentración del anestésico en la circulación.
Una complicación importante es que para las personas hipertensas podría generar problemas con el
vasoconstrictor, aumentaría la presión arterial.

Un niño hospitalizado, por error en vez de Inyectarle insulina, que era lo que le necesitaba, como
también viene en un frasco y alguna solución, le inyectaron lidocaína y casi muere este niño por un
paro cardiaco y depresión respiratoria.
 Toxicidad
 Anestésicos locales son fármacos muy seguros.
 Rara vez hay reacciones adversas y suelen deberse a sobredosis e inyecciones en vasos sanguíneos.
 La toxicidad incluye el SNC y aparato CV, la cual se relaciona con la potencia.

Los anestésicos locales tienen acción vasodilatadora, uno de sus efectos si se inyectan solo es
además de la anestesia, la vasodilatación, por eso las RAMS de esto, es que se ponga la cara roja,
debido a la vasodilatación. Esto se debe controlar, ya que, al tratarse de anestésicos locales, si hay
vasodilatación, se dilatan los vasos sanguíneos, y el fármaco podría llegar más fácilmente a otras
zonas y provocar anestesia sistémica. Se deben administrar con un vasoconstrictor, para evitar lo
mencionado anteriormente, el principal vasoconstrictor es la epinefrina que disminuye el ritmo de
absorción, produciendo un efecto local, también va a ayudar a disminuir de manera importante la
toxicidad de RAMs que producen los anestésicos locales. Pero se pueden producir RAMs por el uso
del vasoconstrictor, como por ejemplo cicatrización retrasada de las heridas, edema tisular o
necrosis luego de la anestesia.

Los anestésicos locales son fármacos bastante seguros cuando se aplica una buena técnica de
administración, es decir, si queremos el efecto local, estos fármacos se deben administrar en
cantidades suficiente de vasoconstrictor. Además, la incidencia de efectos adversos es baja, ya es
muy raro que ocurran efectos adversos, si se administra de manera correcta. En el caso de
producirse es por el paso a la circulación sistémica y los efectos adversos es principalmente estos 2
niveles (SNC y aparato CV).

Farmacocinética
• Ésteres son rápidamente hidrolizados por colinesterasas plasmáticas, y amidas se
metabolizan en el hígado.
• Vidas medias  cortas, 1-2 horas
• Efectos no deseados  Por paso anestésicos locales a circulación sistémica
• Anestésicos locales varían en rapidez con la que penetran en los tejidos, y en su
duración de acción.

• Esteres se hidrolizan más rápido y las aminas se metabolizan en el hígado, tienen vida media
corta de aproximadamente 1 a 2 horas. Los efectos no deseados son por paso a circulación
sistémica.
• Los anestésicos locales varían en rapidez con la que penetran los tejidos según su duración de
acción.
Fármacos son bases débiles y se encuentran mayormente ionizadas a pH fisiológico.
Su vida media está condicionada por las características del enlace de las moléculas, ya sea ésteres
o amidas, donde los ésteres son fácilmente hidrolizados por colinesterasa o estearasas
plasmáticas. En cambio, las amidas son más resistentes a este enlace, por lo tanto, se considera
que los anestésicos locales con grupos ésteres tienen vidas medias más cortas (1-2 hrs) y los que
tienen enlaces amida tienen una vida media más prolongada.
Los efectos adversos, se deben al paso a la circulación sistémica y por eso la necesidad de ser
administrados junto con un vasoconstrictor.

Lidocaína
• Lidocaína  Prototipo amida en anestésicos locales.
• La lidocaína produce anestesia más rápido, más intensa y más duradera que una
concentración igual de procaína (prototipo de los de tipo éster), ya que la lidocaína al
ser con estructura de amida tiene un tiempo de vida media mayor, puesto que no se
hidroliza y tiene un pKa=7,9, siendo más estable.
• La lidocaína se absorbe rápidamente después de la administración parenteral, GI o
enteral y tracto respiratorio.
• Existen presentaciones tópicas, oftálmicas, inyectables, para aplicación en mucosas y
transdérmica.
Ejemplos de administración de Lidocaína (efecto local se administra con vaoconstrictor):
• parche transdérmico: Neuralgia posherpética por infecciones del virus del herpes
Zóster que genera una neuropatía muy dolorosa, donde la lidocaína actúa como efecto
analgésico.
• Parche oral: En mucosas accesibles a la boca: procedimientos dentales superficiales.
• Lidocaína + tetracaína (Mezcla de anestésicos locales): Presentación genera calor al
contacto con el aire: Antes de venopunción (extracción de sangre), procedimientos
dermatológicos, biopsia por rasurado de lesión cutánea.
> Liposoluble, > atraviesan membranas, y generan un > efecto.
• Efectos secundarios a dosis elevadas (sin un vasoconstrictor)  somnolencia, tinitus
(pitido en el oído), disgeusia (alteración del gusto), mareos y temblores,
vasodilatación, donde toda la cara se pone roja, lo cual quiere decir que la cantidad de
vasoconstrictor fue insuficiente.
• A medida que se aumenta la dosis  convulsiones, coma y depresión y paro
respiratorios, depresión CV de importancia clínica con concentraciones séricas muy
elevadas.
Alerta sanitaria para el uso de Lidocaína y Benzocaína para evitar molestias en la dentición, ya que
antes del 2014, había un aumento muy marcado de ingresos hospitalarios de bebés que estaban
en periodo de dentición que llegaban a ser hospitalizados por depresión cardiaca, ya que se
aplicaban los ungüentos, pero el bebé deglutía todo y el fármaco ejercía efectos sistémicos.
Muchos niños fallecieron por una sobredosis de lidocaína, llegando con bradicardia o hipotensión
severa y algunos de ellos murieron por paros respiratorios.

Bupivacaína
• Es un anestésico local amida, por lo que tiene una mayor vida media y estabilidad.
• Anestésico potente que produce anestesia duradera  Mayor bloqueo sensorial que motor
 produce analgesia prolongada aprovechada durante el parto o el período postoperatorio,
ya que es bastante selectivo con las fibras que bloquea, puesto que bloquea las fibras C
amielínicas y A delta mielínicas en mayor grado que con las fibras A beta.
• La bupivacaína es más cardiotóxica que la dosis equi-efectiva de lidocaína  arritmias
ventriculares y depresión del miocardio  por adm. intravascular inadvertida. Es por esto que
se ocupa como fármaco de segunda línea, debido a que produce un bloqueo de los canales de
Na+ de manera acumulativa en el tiempo y se disocia lentamente del canal de Na+
dependiente de voltaje.
> Tiempo de bloqueo, > Toxicidad.
• Bupivacaína se disocia con mayor lentitud que la lidocaína durante la diástole. El bloqueo
producido es acumulativo.

BUPIVACAÍNA: Amida, más potente que lidocaína, produce analgesia prolongada y se puede usar
para el parto o postoperatorio, también es más lipofílica, tiene mayores efectos adversos, es más
cardiotoxica a las mismas concentraciones administradas que la lidocaína, se acumula más, hay
más bloqueo del canal de sodio.
Por lo general en vasoconstrictor ya viene en la preparación con el anestésico.

Otros anestésicos
1. Anestésicos locales adecuados para inyección + vasoconstrictor para efectos locales:
ARTICAÍNA: Aminoamida introducida recientemente, aprobada en los EE.UU. para procedimientos
periodontales. Presenta un inicio rápido (1-6 minutos) y la duración de acción de
aproximadamente 1 hora. Anestésico local de tipo amida y sirve para procedimiento rápidos.

CLOROPROCAÍNA: anestésico local éster (< Tiempo de vida media). Inicio rápido, corta duración
de acción. Toxicidad aguda reducida debido a su rápido metabolismo (t ½ 25s). Tipo éster, vida
media pequeña de 25 segundos aprox., su incidencia de RAMs es mucho menor por la corta
acción, no produce efectos adversos importantes.
MEPIVACAÍNA: Aminoamida de acción intermedia farmacológicamente similar a la lidocaína. Sin
embargo, más tóxica para RN. Se utiliza solo en adultos y no se utiliza en anestesia obstétrica, ya
que produce efectos adversos en el recién nacido. Inicio de acción rápido, pero efecto más
prolongado que lidocaína. No es eficaz como anestésico tópico, pero se utiliza para infiltraciones o
tratamientos del dolor herpéticos.
PRILOCAÍNA: Aminoamida de acción intermedia farmacológicamente similar a la lidocaína. Poca
vasodilatación, por lo que se puede utilizar sin vasoconstrictor. Menos toxicidad en SNC. Uso limitado
exclusivamente a la odontología  Metahemoglobinemia  tto con azul de metileno iv.

ROPIVACAÍNA: Anestésico tipo amida local menos tóxico a nivel CV y de acción más larga. Un poco menos
potente que bupivacaína. Adecuada para anestesia epidural y regional.

TETRACAÍNA: Éster de acción prolongada, es significativamente más potente y tiene una duración de la
acción más larga que procaína. Más potente que otros anestésicos de tipo éster.
Tetracaína puede presentar aumento de la toxicidad sistémica, ya que es metabolizada más lentamente
que el éster de otros anestésicos de uso local. Se incorpora a preparaciones de anestesias tópicas. Se puede
combinar con Lidocaína.
RAMS del vasoconstrictor
Vasoconstrictor produce efectos adversos, debido a la disminución de la irrigación del flujo sanguíneo, por lo
tanto, produce retrasos en la cicatrización de heridas o necrosis. Pero otra complicación, es que puede
producir un aumento de la PA, ya que la epinefrina es un agonista alfa adrenérgico y su absorción o paso a la
circulación, puede producir un > PA, por lo que, en personas hipertensas, podría agravar su cuadro
hipertensivo cuando no está controlado, pueden terminar con mucha cefalea y sangrado de narices, por
elevación de la presión arterial.

Con diabéticos igual se debe tener precaución, ya que la estimulación del SNS estimula gluconeogénesis y
podría aumentar los niveles de glucosa hasta generar una descompensación en su diabetes.

Anestésicos locales: Aplicaciones clínicas

1. Anestesia tópica: mucosas de nariz, boca, garganta, árbol traqueobronquial, esófago
y vías genitourinarias, endoscopía.

- Tetracaína 2%
- Lidocaína 2% – 10% Fenilefrina 0,005%

- Fenilefrina 0,005%: Se ocupa fenilefrina y no epinefrina porque tiene un OH en su

estructura, lo que la hace más hidrosoluble, por lo cual no se absorbería, y eso es lo que no se
quiere, porque no se quiere una anestesia local.

La anestesia es totalmente superficial; no se extiende hacia los tejidos submucosos  sin

embargo, se absorben con rapidez  riesgos de efectos tóxicos generales.
No deben aplicarse en la piel con abrasiones: absorción más rápida.
La anestesia es totalmente superficial, no debe aplicarse en piel con heridas. Esta contraindicada
en heridas de la piel o mucosas, ya que habría una mayor absorción y se perdería el efecto tópico.
Puede ser administrado en forma de aerosol.

2. Anestesia por infiltración: Inyección directa del anestésico en los tejidos.

- Lidocaína 0,5 a 1,0%
Epinefrina 5 µg/mL
- Procaína 0,5 a 1,0%
- Bupivacaína 0,125 a 0,25% (vasoconstrictor)
No inyectarse en tejidos pobremente irrigados por arterias terminales: dedos de
manos, pies, orejas, nariz, pene  vasoconstricción  gangrena.
Puede acompañarse de otros fármacos como corticoides o AINES en inflamación

3. Anestesia de bloqueo nervioso: Inyección en el interior de nervios o plexos

nerviosos individuales o en su cercanía  Relajación del músculo estriado. Se
inyecta cercano a los nervios para llegar al sitio donde se va a generar el bloqueo
de canales de Na+ como fibras C o A delta. No se inyecta directamente a los
nervios, porque podría producir mucho dolor, sino que se hace en la cercanía de
los nervios para producir un efecto.

Aspectos determinantes en el inicio de la anestesia:

- Proximidad de la inyección al nervio
- Concentración y volumen del fármaco
- Grado de ionización  - Inicio acción lidocaína 3 min  35% neutro a pH 7,4
- Inicio acción bupivacaína 15 min  5 a 10% neutro a pH 7,4
- Tiempo

Aspectos determinantes en el inicio de la anestesia: Proximidad de la inyección del

nervio, su efecto es más rapido, la concentración y volumen del fármaco, grado de
ionización, tiempo.

Acción breve (20 – 45 min): procaína

Acción intermedia (60-120 min) lidocaína y mepivacaína
Acción prolongada (400 - 450 min) bupivacaína, ropivacaína y tetracaína

4. Anestesia raquídea: Inyección del anestésico en el LCR del

espacio lumbar, generalmente se hace solo una vez y comienza el
efecto enseguida. Se genera una anestesia de la cintura hacia
abajo para que la persona siga despierta.
- Lidocaína para procedimientos breves
- Bupivacaína en procedimientos intermedios
- Tetracaína en procedimientos prolongados
Secuela luego de punción lumbar es la cefalea postural.
Anestesia raquídea es segura y eficaz para operaciones en la parte baja del abdomen, las
extremidades inferiores y el perineo.

5. Anestesia epidural: Inyección del anestésico en el espacio

epidural, antes de que el líquido de la medula espinal, esta
 permite que se quede un catéter en el espacio epidural y permite hacer administración
continua durante todo el tiempo que se necesite.
Administración de catéter en espacio epidural que permite
goteo continuo de dosis de saturación del anestésico.
La elección del anestésico depende de la duración deseada.
Para anestesia obstétrica: dosis bajas de bupivacaína (0.25,
0.125%). Dosis 0,75% generan cardiotoxicidad en embarazada.
Lidocaína al 2% para acción intermedia.
Disminuye la toxicidad con adición de epinefrina 5 µg/mL ya
que puede llegar alta concentración a la sangre.
+++
Para obstetricia: dosis bajas de bupivacaína, a dosis 0,75 generan
cardiotoxicidad en embarazadas. Se recomienda lidocaína en esos casos.
Glucocorticoides
Generalidades
- Principal uso de los corticoides es como antiinflamatorio, son los mejores
antiinflamatorios, mejor que AINES, son el grupo con mayor potencia por sus
mecanismos. También son útiles como inmunosupresores, puede ser un efecto
secundario, como RAMs, pero para algunas patologías es lo que se busca.
- Tienen muchas RAMs, muchos efectos adversos, abarcan efectos en todo el
organismo.

Fármacos ejercen ismo efectos de sustancias endógenas.

Glándula suprarrenal
Se sintetizan biológicamente, en el superior de los riñones, anatómicamente tiene
capsula, corteza y medula, principalmente en la corteza y medula, que se divide en
glomerular, ahí se sintetiza los mineralocorticoides, como la aldosterona, que tiene
actividad electrolítica, que cumple función de reabsorber agua y sodio, además de
excretar potasio, que participan en la formación de edemas (turgencia con agua en
extremidades).
En zona fasciculada se sintetizan los glucocorticoides (corticosterona), tiene efectos
en la respuesta inmune e inflamatoria, es inmunosupresor y antiinflamatorio.
Modulación de respuesta inmune, produciendo un efecto inmunosupresor o
inmunodepresor, produciendo un efecto antinflamatorio.
En zona reticular de la glándula suprarrenal, principalmente en la corteza, se
sintetizan gonadales, como testosterona, que dan características sexuales secundarias
femeninas y masculinas.
Hormonas esteroidales.
Corticoides  antinflamatorios esteroidales.
Se sintetizan y se liberan en esta zona, que esta regulado por el eje hipófisis-
hipotalamo.

Estructura de GCs y mineralcorticoides sintéticos

En la zona fasciculada se sintetizan principalmente el cortisol, el
sustrato es el colesterol, es la base para la síntesis del corticoide.
La estructura básica tiene 4 ciclos, ciclopentanodihidrofenantreno,
el cual es derivado del colesterol.
< colesterol, < síntesis de hormonas y sustancias endógenas del
cortisol.

Déficit de colesterol puede afectar la síntesis endógena del cortisol

y hormonas sexuales. Cortisol tiene efecto glucocorticoide y
mineralocorticoide, esto último quiere decir que retiene sodio y
agua, retención hidrosalina. Con la modificación de su estructura
en los fármacos se mejoran otras propiedades, como los mineralocorticoides, para que
disminuya su actividad, se espera que el efecto sea principalmente glucocorticoide con
escaso efecto mineralocorticoide, es decir, principalmente antiinflamatorio e inmunosupresor.
Se metila, por ejemplo, el carbono 16, hace que disminuya el efecto mineralocorticoide de
forma significativa. El flúor aumenta la liposolubilidad, lo que permite que se pueda poner de
forma tópica por alta liposolubilidad (no pasa membranas).
Control neuroendocrino de la secreción de Gcs
La regulación es a través de feedbacks positivos y negativos. A nivel del eje hipotálamo-adenhiposifisis y
cortesa suprarrenal, estas células liberan CRH, esta interactúa con sus receptores a nivel adenohipófisis y
estimula la liberación ACTH, esta actúa en receptores de corteza suprarrenal para secretar cortisol. En la
regulación endógena, cuando hay exceso de cortisol o por aporte exógeno de glucocorticoides que superan
concentración fisiológica de cortisol, genera retroalimentación negativa para suprimir ACTH o a nivel de
hipotálamo para suprimir CRH.
Cortisol también regula sistema inmune, hay estímulos endógenos que estimulan el eje hipotálamo-
hipófisis-cortezasuprarrenal, estos estímulos son como ejemplo el estrés, ansiedad, apetito, mala
alimentación, esto puede estimular positivamente el eje para estimular el cortisol. Por otro lado, las
citoquinas proinflamatorias activan el sistema inmune, puede activar linfocitos, macrófagos,
neutrófilos, y estimulan a nivel de hipotalámico y adenohipofisiario para aumentar la liberación de
cortisol, cuando hay un exceso de cortisol hay regulación negativa a nivel del sistema inmunitario
para suprimir la acción de las citoquinas (IL) para hacer feedback negativo y no se estimule a nivel
del hipotálamo y adenohipófisis, disminuyendo la liberación de cortisol.
Glucocorticoides inhiben la síntesis de citoquinas y mediadores inflamatorios a través de este
circuito de retroalimentación negativa.
Ach, 5-HT y NA actúan como estimulo positivo para la liberación de cortisol.
NA
Existen citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, TNF-a, que estimulan el eje, produciendo una
mayor liberación de cortisol.
Exceso de cortisol afecta la expresión génica, disminuyendo la producción de citoquinas
inflamatorias.
Glucocorticoides inhiben la síntesis de citoquinas o mediadores proinflamatorios por la respuesta
inmune, por niveles suprafisiologicos de cortisol, produciendo efectos antiinflamatorios.
Retroalimentación positiva, por regulación del eje.
Cuando se dan fármacos con estructura simiar al cortisol, se alcanzan niveles suprafisiologicos, por
lo tanto prednisona, betametasona, produciendo feed back negativo del eje y potenciando el efecto
antiinflamatorio.
Ritmo biológico de la secreción de glucocorticoides (GCs)
 Factores que aumentan la secreción de cortisol: estrés
psicológico, esfuerzo físico, hipertermia,
hipoglucemia, exposición al frío, quemaduras,
hipotensión, hipovolemia, intervenciones quirúrgicas
entre otras.

Cortisol es secreción pulsátil que varía según horas del día, es una hormona que aumenta en las
primeras horas de la mañana, activa que se pueda uno despertar, porque mueve glucosa, lípidos,
etcétera, sigue un ritmo circadiano del cortisol.
Esta secreción circadiana de cortisol consiste que en la mañana está en sus horas máximas, que en
el transcurso del día disminuye y es muy mínima en la tarde noche. El ritmo circadiano es
importante porque se relaciona directamente con el enfoque farmacológico, cuando se inicia la
terapia, lo que se pretende es administrar tratando de imitar el ritmo circadiano biológico de
cortisol endógeno, se recomienda que cuando inicia el tratamiento por vía oral principalmente,
administrarlo en las primeras horas de la mañana, ya que puede producir estados de ansiedad,
estrés, insomnio.
Si se administran en la noche antes de acostarse producen insomnio, es una de las RAMs de uso
prolongado aun que se tome solo en la mañana.
Factores que aumentan su secreción endógenamente: Estrés psicológico aumentan catecolamina,
aumentando cortisol y aumenta nivel de glucosa, esfuerzo físico por movilización de las energías,
hipertermia, hipoglicemia porque aumente glucosa (gluconeogénesis), exposición al frio,
quemaduras, hipotensión (cortisol > PA por hipovolemia), hipovolemia porque tiene efecto
mineralocorticoide endógeno, intervenciones, trauma emocional, restricción calórica, etcétera.
Cuando disminuye el cortisol, podemos dormir, ya que participa en el ciclo circadiano del sueño.
Efectos de > liberación glucosa, disminución cicatrización de heridas,

Mecanismos de acción antiinflamatorios de glucocorticoides (GCs)

- Activación no genómica: No hay acción a nivel del núcleo, ni a nivel de

modificación o activación de genes. No hay interacción con DNA.
- Regulación dependiente de DNA: Hay activación o inhibición de genes
específicos.
- Interferencia proteína: interacción proteína - proteína, específicamente
NFkB.

Hay cortisol endógeno, los receptores de corticoides están en el

citoplasma principalmente, los receptores de los glucocorticoides están
inhibidas o inactivadas, porque se encuentran normalmente acopladas a
proteínas de choque térmico, cuando se libera el cortisol cruza la membrana,
llega a citoplasma y se une a su receptor y esto permite que proteínas de choque
termino se libere y se elimina, por tanto, queda el complejo cortisol – receptor, y ahí
puede ejercer sus diversos mecanismos.
 REGULACION DEPENDIENTE DE DNA.
Cuando se tiene el complejo receptor-cortisol (secretada en la modulació del eje), se
moviliza al núcleo al ser bastante lipofilica puede atravesar membranas, y ahí se une
como homodimero a secuencia de DNA, específicamente a su elemento de respuesta
de glucocorticoides que es una secuenciación en DNA, tiene 2 vías por las que puede
actuar, puede reclutar proteínas coactivadores que activan expresión génica y síntesis
de RNAm (regulación expresión génica), y proteínas con actividad inflamatoria, o la
unión puede reclutar proteínas correpresoras, con esto impide la expresión génica y la
síntesis de proteínas, por lo que no sintetiza proteínas proinflamatorias.
Receptor de cortisol se libera de los receptores de shock de termino y dimeriza.
Puede favorecer de genes antiinflamatorios e inhibe los proinflamatorios.
Unir coactivadores y correpresores.

MECANISMO DE INTERFERENCIA PROTEICA (bloqueo de NFkB)

NFkB: Este factor es proinflamatorio. Estimula transcripción génica de citocinas, de
quimiocinas, de moléculas de adhesión, de factores de complemento, etcétera. Por
tanto, estimula efectos proinflamatorios y de estimulación de respuesta inmune.
Glucocorticoides inhiben la función de NFkB, produciendo efecto antiinflamatorio.
Complejo cortisol - receptor viaja al núcleo e interactúa físicamente o directa con
NFkB, bloquea su actividad transcripcional e impide que se genere la transcripción
génica y la generación de RNAm de proteínas involucradas en la inflamación, el
bloqueo es por interacción física de factor transcripcional.
Esta unido a represores, por lo que cuando aumenta un proceso inflamatorio se libera
como cuando hay inflamación o infecciones.

ACTIVCION NO GENÓMICA
La acción del complejo no es a nivel del núcleo, es directa sobre receptores asociados
a membrana plasmática o la interacción son segundo mensajero intracelulares que se
encuentran en el citoplasma y que inhiben por ejemplo proteínas inflamatorias para
generar efecto antiinflamatorio.
Efecto sobre membrana plasmática o segundos mensajeros. Donde se inhiben
proteínas y se crea efecto antiinfalamtorio.
Los efectos antiinfalamtorio se deben principalmente a las dos vías genómicas, es
donde principalmente se ven esos efectos, la no genómica no son tan importantes
respecto a las vías directas de transcripción génica.
 < Fosfolipasa A2, < Ác. araquidónico, < COX-1
En este efecto dependiente del DNA, donde se reclutan correpresores, se inhibe la
transcripción de COX2. También de forma indirecta, los glucocorticoides se relacionan con
la fosfolipasa A2, se inhibe.
Inhibe los precursores de FA1, por lo que no se puede transcribir y de forma indirecta
inhibe las COX. Además, inhibe la transcripción de la COX-1.
Antiinflamatorios más potentes.
Fosfolipasa A2
Una de las acciones importantes de glucocorticoides para inhibir indirectamente la
producción de prostaglandinas es a través de la activación de transcripción génica de
anexina1 o lipocortina1, en el reclutamiento de coactivadores en la regulación dependiente
del DNA, se estimula la expresión génica de esa proteína (lipocortina1), y lo que hace es
que es proteína antiinflamatoria, y va interactúa directamente con fosfolipasa A2 e inhibe
la acción de esta enzima, al inhibir la fosfolipasa A2, no se libera el ácido araquidónico.
COX2
NFkB induce la transcripción de COX2, NFkB también puede inducir transcripción de
ciclooxigenasa2, por tanto, en este mecanismo de interferencia proteica, al bloquear la
acción de NFkB, se bloquea también COX2.

Genes sensibles a glucocorticoides GCs

Reducción de la transcripción por reclutamiento de correpresores.
Aumento de la transcripción génica donde se reclutan coactivadores.

Efectos fisiológicos de glucocorticoides

1.- Metabolismo
Carbohidratos: Hiperglucemiante, principalmente sobre la glucosa y glucógeno,
aumenta los niveles de glucosa en la sangre, disminuye la captación periférica de
glucosa por tejidos periféricos (excepto sistema nervioso y miocárdico)
Lípidos: Aumenta lipolisis, destrucción de lípidos, redistribuyen la grasa en el cuerpo,
en la zona superior.
Proteínas: degradación de proteínas a nivel muscular, reducción de masa muscular.
Descompensacion de la diabetes, debido de que los corticoides, > glucosa con efecto
hiperlicemiantes.
Síndrome de Cushing, por redistribución de lípidos.
< proteínas a nivel de músculos, reducción de masa muscular.

2.- Efectos hematológicos: Aumenta Hb y Hcto, neutrofilia, linfopenia, trombocitosis.

3.- SNC: Modula conducta, estado de ánimo, conocimiento, patrones de sueño y

recepción de impulsos sensoriales.

4.- Sistema endocrino: Inhiben liberación de CRH, ACTH, GH, TSH (T3-T4), LH.

5.- Pulmones: Aumentan la secreción de surfactante pulmonar (inductor de

maduración pulmonar fetal), ya que generan el surfactante pulmonar que es
fundamental para producir la correcta maduración a nivel fetal, producir respiración.

6.- Balance hidroelectrolítico: Efecto mineralocorticoide. Facilitan reabsorción de Na+ y

eliminación de K+

7.- Sistema cardiovascular: Aumenta sensibilidad vascular a vasopresores

(catecolaminas), disminuye la síntesis de vasodilatadores, hay HTA.
> sensibilidad de vasos sanguíneos.

8.- Metabolismo de calcio: Disminuye la absorción intestinal de calcio y aumenta su

excresión renal. En el hueso suprime la activación de osteoblastos, produce
osteoporosis.

9.- Sistema inmune:

Glucocorticoides suprime fibroblastos, sintetizan colágeno y ayuda a cicatrización de
las heridas, se inhibe la cicatrización.
Exceso de glucocorticoides: desde euforia a psicosis. A dosis normales puede mejorar
el ánimo, si hay exceso puede provocar cosas malas. Incluso depresión o ansiedad por
efecto sobre SNC
 Perfil farmacológico de los principales GCs

Depende de las modificaciones de los fármacos sus perfiles farmacológicos, la hidrocortisona

(cortisol como hormona esteroidal endógena) se toma como referencial
Prednisona es profármaco, debe ser metabolizada a nivel hepático y pasa a prednisolona, que es el
metabolito activo (en zona local, para metabolizarse). Metilprednisolona es esteroide sintético y se
usa mucho en clínica por propiedades inmunosupresores y antiinflamatorios, por vía i.m o i.v, es
muy antiinflamatorio con dosis de 4mg se obtiene, y tiene leve efectos mineralocorticoides como
HTA y formación de edemas.
Triamcinolona se usa tópica para urticaria, picazón, inflamaciones de la piel, soriasis, resequedad,
etcétera.
No poseen efectos mineralocorticoides.
Principales vías de administración de glucocorticoides
Vía tópica: Betametasona, clobetasol, hidrocortisona, mometasona, flumetasona. Menor
riesgo de efectos sistémicos. Si es muy liposoluble es mayor el riesgo.
Respiratoria: Bleclometasona, Budesonida, Fluticasona (> utilizados en asma bronquial con
agonistas beta 2 como salbutamol). Una parte se deglute, por lo que es mayormente local, aunque
hay un mínimo efecto sistémico, dependiendo de la técnica.
Vía sistémica: Hidrocortisona, Betametasona, Dexametasona, Prednisona, Prednisolona
(prednisolona como metabolito activo), Metilprednisolona, Deflazacort.

Reacciones adversas de glucocorticoides (GCs)

Dosis supra-fisiológicas producen inhibición del eje HHA:
- Duración corta (no mayor de 7-10 días), la función adrenal se recupera de inmediato.
- Duración se prolonga por mas de dos semanas, los cambios atróficos se estabilizan, al
suspenderse bruscamente la medicación, provoca insuficiencia suprarrenal aguda. Nunca el
tratamiento se debe suspender abruptamente, ya que generar una inestabilizarían del eje.
- Administración prolongada y dosis altas (frecuente en muchas patologías), la recuperación de la
secreción de ACTH y cortisol puede tardar hasta 12 meses. Artrosis, artritis reumotoidea,
enfermedades autoinmunes por efecto inmunosupresor.

Suprafisiológicas: dosis que supera la dosis endógena.

Medidas a tomar frente a supresión del eje

- Excepto en casos de administración corta, nunca suspender de forma brusca. (reducción de 2,5
mg de prednisona cada 2 semanas).
- Tratar de administrar siempre en la menor dosis posible
- En cuando sea posible y en casos de administración crónica, intentar pasar a la terapia alternante.
- Usar de preferencia preparados de acción corta.
- Administrar una dosis única por la mañana. (ritmo biológico del cortisol y evitar insomnio y
cambios en los estados del ánimo).

RAMs glucocorticoides
• Hipertensión (HTA no controlada)
• Úlceras peptídicas (< capacidad de cicatrización, < proteínas de fibroblastos, < colágeno, agrava
sus ulceras).
• Diabetes, hiperlipidemia o dislipidemia (>, descompensación en diabéticos).
• Síndrome de Cushing (reorganización de grasas, uso prolonogado a dosis muy elevaos o
hipercorticalismo, intensidad depende de la dosis). Cara de luna.
• Insuficiencia renal aguda
• Debilidad muscular acompañada de: (< metabolismo proteico)
Atrofia muscular
Osteoporosis
Condromalacia
• Disminución de la secreción láctica
• Glaucoma
• Alteraciones en el comportamiento
• Alteraciones en el crecimiento
• Efecto teratogénico en gestación y lactancia (contraindicado en embarazadas)
• Retraso en la cicatrización
• Aparición de infecciones fúngicas, víricas y bacterianas: se agravan con inmunosupresor.

Contraindicaciones
• Gestación
• Lactancia
• Úlcera péptica
• Infección (VIH)
• Hipertensos
• ICC
• Diabetes
• Osteoporosis
• Glaucoma (> presión intraocular).

Anticoagulante, puede agravarlo, con riesgo de hemorragia.

Falta imagen aquí**

Interacciones farmacológicas
- Inductores: carbamazepina, fenitoína, rifampicina (< C plasmaticas)
- Inhibidores: anticonceptivos orales, ketoconazol, ritonavir. (> C plasmáticas)
- Junto con diuréticos tiazídicos y del asa pueden incrementar la hipokalemia. (< K+,
alteraciones a nivel cardiaco).
- Junto con AINEs aumentan incidencia de úlcera gástrica
- Reducen actividad de hipoglucemiantes y antihipertensivos.
- Aprepitant incrementa concentración plasmática de dexametasona (reducción de dosis)

No mezclar con inductores e inhibidores del cyp450

Aplicaciones terapéuticas de glucocorticoides
Proceso inflamatorio: Oculares, auditivos, piel (dermatitis, dermatosis), musculo
esquelético (tendinitis, artritis, etc.)
Terapia de sustitución hormonal: Primaria y secundaria
Proceso de origen inmune: Enfermedades alérgicas (asma, urticaria, picaduras),
enfermedades autoinmunes (artitis reumatoide, lupus, etc), transplante de órganos.
Otros procesos patológicos: Shock hipovolémico, edema cerebral.

Supresión del eje hipofisiario-adrenal

Aplicaciones terapéuticas de glucocorticoides

1. TERAPIA DE SUSTITUCIÓN:
• Insuficiencia suprarrenal crónica primaria o secundaria: 20 mg vía oral am y 10 mg a
media tarde de cortisol. Prednisona: 5 mg equivalen a 20 mg de cortisol.
• Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addisoniana): administración de grandes
cantidades de GCs i.v junto con suero isotónico y glucosa. Cuando se supera la crisis, se
administra cortisol por vía i.m

2.- ENFERMEDADES ALÉRGICAS: asma bronquial, rinitis alérgicas, picaduras de insectos,

reacciones farmacológicas, urticaria, dermatitis por contacto, etc. La administración en
casos graves es vía i.v a dosis elevadas (80 – 100 mg metilprednisolona). En casos
concretos se usan preparados de uso tópico.

3.- ENFERMEDADES PULMONARES: Asma bronquial se usa preparado inhalatorio,

aumentan la respuesta de fármacos beta2 adrenérgicos. Neumonía por aspiración,
prevención de distrés respiratorio infantil por eso antes del parto se administra a la
madre betametasona 12mg vía parenteral, seguida de otra dosis de 12mg a las 18-24
h.
4.- AFECCIONES DERMATOLÓGICAS: Dermatitis atópica, dermatosis, dermatitis
seborreica, psoriasis, etc. Para mayoría de estas afecciones se usan preparaciones en
cremas o pomadas.

5.- ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS Y ONCOLÓGICAS: Anemia hemolítica adquirida

y autoinmunológica, púrpura alérgica aguda, leucemia linfoblástica, linfomas, mieloide
múltiple.

6.- ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES: Colitis ulcerosa, enfermedad

inflamatoria, etc. En lo posible se debe pasar a terapia alternante.
7.- SHOCK SÉPTICO: 40 mg/día de prednisona o incluso superior si se necesita. Los
resultados son controvertidos.

8.- ENFERMEDADES RENALES: Síndrome nefrótico idiopático se administra 2 mg/kg de

peso en niños de prednisona durante 3 a 4 semanas.

9.- ARTRITIS REUMATOIDE: Solo en pacientes en que fracasen los AINEs y otros
antiartríticos más específicos se usa prednisona 10mg y luego en lo posible pasar a
terapia alternante.

10.- REACCIONES DE RECHAZO

11.- INFILTRACIONES TÓPICAS: En artritis para aliviar síntomas focales mientras se

espera la respuesta a otros fármacos. No se debe usar si existen lesiones sépticas de
la piel por riesgo de introducir y difundir infección.
Aa
Enfermedad de adison, por insuficiencia suprarrenal

Pueden > respuesta de fármacos agonistas beta 2 adrenérgicos. (SNA, broncodilatación)

Beclometasona se asocia a salbutamol.
> transcripción de receptores beta 2.
Anemia hemolítica aquirida,
Indicaciones según vía de administración

Terapia alternante
Se usa cuando se administran dosis altas de esteroides por tiempo prolongado para
reducir y prevenir los efectos adversos, se va a suprimir el eje HHA.
Administrar toda la dosis de corticoide necesaria para 48 horas en el primer día de
tratamiento por la mañana y descansar el día siguiente. Se debe hacer solamente con
preparados de acción intermedia: Prednisona, Prednisolona, Metilprednisolona y
Triamcinolona.
La terapia alternante solo debe instaurarse después de que la enfermedad haya sido
controlada con una dosis diaria y estable. Una vez transferida toda la dosis a un solo
día, se intenta reducir la dosis hasta donde los síntomas lo permitan.
Evitar supresión del eje, dosis de corticoide para 48 hrs y administrarlo 1 vez por la
mañana.
Cuando se estabilizan los síntomas con dosis diarias.
Se recomienda con preparados de acción intermedia.