QF.

YURI VLADIMIR CARRASCO REATEGUI

FARMACEUTICO CLINICO
 Medicamentos y Embarazo
Defectos congénitos en la población general 2-4%, menos del 1%
atribuible a medicamentos

Alto consumo de medicamentos en el embarazo:

datos uruguayos 96% de las embarazadas, de las cuales el 78% consume
2 o más medicamentos

Hasta un 50% de los embarazos no son planeados: riesgo teratógeno en la

edad reproductiva

Gran parte de los medicamentos tienen un riesgo indeterminado

Limitantes de la evidencia en embarazadas y lactancia

 Medicamentos y embarazo
Embarazo sobre los Medicamentos sobre el
medicamentos embarazo
0 Cambios
Farmacocinéticos Efectos sobre el feto:
0 Cambios 0 Teratogenicidad
Farmacodinámicos 0 Alteraciones del
0 No adherencia desarrollo
0 Efectos secundarios
Contraindicaciones
Clasificaciones de
y precauciones
riesgo en
el embarazo
 Efectos terapéuticos
sobre el feto

0 Corticoides para la IMPF

0 Ácido fólico profilaxis malformaciones neurológicas
0 Indometacina en polihidramnios
0 Vitamina k profilaxis hemorragias en madres con
antiepiléticos
0 Sulfato de magnesio para neuroprotección
 Cambios Farmacocinéticos
Modificaciones
gravídicas
fisiológicas

Modificaciones
parámetros
fisiológicos

Según período Cambios en los

parámetros
de la gravidez farmacocinéticos
 Cambios Farmacocinéticos
Cambios farmacocinéticos y su implicancia clínica:
información limitada
(Estudios en embarazadas, nuevas técnicas)

Medicamentos

Cambios
variable clínica clara
monitorización plasmática rutinaria
farmacocinéticos no
ancho rango terapéutico relevantes

¿Implicancia clínica de lo cambios farmacocinéticos de los

medicamentos que no cumplen con estas características?
 Absorción GI en el embarazo
Vía oral
0 disminuye motilidad intestinal
0 aumenta pH gástrico
(disminuye 40% secreción acida)
0 enlentecimiento del vaciado gástrico

No alteración clínica significativa

Vómitos
 Distribución en el embarazo
Aumento del volumen plasmático
3° trimestre: aumenta volemia 50%,
gasto cardiaco 30%
aumenta flujo sanguíneo renal, pulmonar y uterino

Aumenta el volumen de sin cambios en la vida

distribución media o Cmax
 Distribución en el embarazo
Concentración albúmina disminuye a un 80%

Cambio en la UPP

significancia para fármacos de alta UPP y eliminación

principalmente hepática

Ejemplo: concentración plasmática puede subestimar el

fármaco libre
Ácido valproico: 3° trim. concentración plasmática disminuye 50% pero fracción
libre solo 25%, por lo que ajustar la dosis por concentración plasmática llevaría a
una dosis demasiado alta
 Metabolización en el embarazo
CYP Cambio Fármacos Ajuste teórico

3 A4 Aumenta CBZ, hidrocortisona, aumentar dosis

paracetamol
2D6 Aumenta Amitriptilina, morfina, aumentar dosis
doble en el 3°
propanolol
No hay
trimestre
estudios que
2C9 aumenta Fenitoína, fenobarbital, aumentar dosis
apoyen
diclofenac Cambios de
1 A2 disminuye Amitriptilina, dosis endosis:
disminuir el
1/3 al inicio y 2/3
paracetamol embarazo
en 3° trim.

2C19 disminuye Amitriptilina, propanolol

disminuir dosis
Excreción renal en el embarazo
0 Filtrado aumenta hasta un 50 % en el 1°trimestre con
disminución en el 3 trimestre
0 No se conocen los cambio en la secreción o
reabsorción tubular

Fármacos excretados sin cambios por vía renal pueden

requerir un ajuste de dosis entre 20-65%
 Pasaje placentario
Principal factor cinético determinante del riesgo fetal
Placenta Fármaco:

>Superficie <Peso molecular

Fracción libre
< Grosor
Grado de
Integridad disociación
Flujo Liposolubilidad
sanguíneo Gradiente de
concentración
Ph fetal <0,1
Fármacos básicos
 Fármacos y lactancia
Compatible o
Efectos en lactante 50% de los fármacos no hay
no con la inf.
De su uso en lactancia
lactancia

 Idiosincráticos
 Dosis dependientes % de dosis materna
diaria
(gralmente < 2%)
Concentración
materna
Pasaje por la leche
Difusión pasiva
Acceso lactante y eliminación
< pasaje: lactada
Liposolubilidad • Fármacos sin abs oral
previo a dosis
Grado ionización (adrenalina)
UPP • Prematuros:< capacidad de
del fármaco
PH eliminación
 Efectos sobre el feto
Efectos teratógenos:
«los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la
conducta causados durante la vida fetal y detectados en
el momento del parto o más tardíamente» OMS

Efectos mayores: Incidencia 2-3%

incompatible con la vida, requiere cirugía mayor para
corrección, produce disfunción mayor.
Efectos menores: incidencia 7-10%
 Principios de la
teratogénesis
0 Susceptibilidad genética
0 Fase de desarrollo de la exposición
0 Mecanismos de teratogenicidad
0 Naturaleza del agente
0 Dosis del agente
 Efectos sobre el feto

0 Fases de desarrollo embrio fetales

 Fases de desarrollo
embrio- fetal

0 Primer trimestre: organogénesis

(malformaciones estructurales más importantes)

0 2° y 3° trimestre: crecimiento,
desarrollo funcional
anomalías morfológicas menores
Clasificaciones de Riesgo

Limitaciones:
• No considera experiencia clínica
• No valora frecuencia, intensidad y
tipo de los efectos
• Extrapolación de estudios animales
• Poco específica
 Clasificaciones de Riesgo

Categoría A Fcos. Ingeridos por gran número de emb .y mujeres

en edad reproductiva sin aumento de la frecuencia
B Estudios
de malformaciones
1 animales: no
daño
Categoría B Fcos tomados por n limitado de emb. O mujeres en
edad reproductiva sin aumento de la frecuencia de B Estudios en
Clasificación de riesgo no 2 animales
malformaciones
jerárquica inadecuados:
carencia de
Categoría C Efectos nocivos sin malformaciones, reversibles mayor riesgo
Categoría D Fcos con aumento de malformaciones en humanos o B Estudios
daño irreversible 3 animales:
mayor riesgo
Categoría X Alto riesgo de causar daño permanente, no deberían
usarse
 “Catástrofe de la talidomida”
Fármaco comercializado en 1958 y 1963
sedante y antiemético durante los tres primeros meses de
embarazo.
Miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia
(anomalía congénita que se caracterizaba por la carencia o
excesiva cortedad de las extremidades)

No
teratogenicidad
en ratas

Limitante de extrapolar resultados de animales

Birth Defects May Be Linked to
High Blood Pressure, Not Use of
ACE Inhibitors in Early
Pregnancy
Fármacos en el embarazo:
algunos ejemplos
 Antieméticos
• Categoría B de la FDA
Metoclopramida • Uso extenso en el embarazo
• Pocos estudios: retrospectivos

• Categoría B de la FDA
Ondansetrón • Número limitado de serie de casos: sin
riesgo de malformaciones
• Fármaco no aprobado por FDA
• No se conoce si pasa placenta
Domperidona • No hay datos de eficacia y seguridad en
el embarazo
 Antieméticos
Primer antiemético aprobado por la FDA para el
embarazo (2013)

DICLEGIS® ( doxilamina + piridoxina)

“… a fixed dose combination drug product of doxylamine
succinate, an antihistamine, and pyridoxine
hydrochloride, a Vitamin B6 analog, indicated for the
treatment of nausea and vomiting of pregnancy in women
who do not respond to conservative management”
Antinflamatorios no esteroideos

Bajo riesgo de teratogenicidad

Después de la semana 20: riesgo de cierre
de ductus arterioso y afectación de la
función renal fetal
(todos menos aas a bajas dosis)
Abandono más allá de la semana 32
(menos AAS a bajas dosis)
 Antinflamatorios no esteroideos
Paracetamol: categoría B de la FDA
 a dosis terapéuticas por corto períodos de tiempo es seguro
 Analgésico de 1° línea en el embarazo
 altas dosis por tiempo prolongado: hepatotoxicidad, nefropatía
 No aumenta riesgo de hemorragia al término
 Baja concentración en leche materna

Ibuprofeno: categoría B (D en el 3°trim.) compatible con lactancia

Dipirona: no aprobada por la FDA, escasa evidencia

 Corticoides
Hidrocortisona y prednisona:
Paladar hendido
No mayor riesgo de malformaciones
Pobl. Gral. 1:1000
GCC 3:1000

Seguros en la lactancia , no
inmunosupresión neonato

Placenta Metabolización corticoides Diferente grado según el

corticoide
 Corticoides

Placenta: 11β-Hidroxiesteroid-dehydrogenasa

Corticoides Metabolitos inactivos

Cortisol y cortisona 90%
Prednisolona ampliamente inactivada
Dexametasona 54%
Betametosona 47%
Hidrocortisona inactivada
 corticoides

• Corticoides mayormente
Tratamiento inactivados en la placenta
materno • prednisona

Inducción de la
• Corticoides menormente
Tratamiento maduración
inactivados pulmonar
en placenta
Fetal Dexametasona 6 mgrs im
• Betametasona o dexametasona
cada 12 hs por 48 hs
 Antiplaquetarios y
anticoagulantes
AAS
 FDA : C, dosis completa en el 3°trim D
 Uso a bajas dosis: posibles beneficios en SAFE, riesgo preeclampsia,
riesgo RCIU
 suspender una semana antes de anestesia epidural (riesgo sangrado)
 Lactancia: uso cauteloso por efectos antiplaquetarios en RN

Clopidogrel
 Categoría:B
 No riesgo descrito en animales, humanos: reportes de casos
 No se conoce cruze por placenta
 No información en lactancia
 Antiplaquetarios y
anticoagulantes
Warfarina: fda X
compatible con lactancia

ENOXAPARINA (HBPM) Categoría B

Tamaño molecular: no traspasa placenta (seguridad fetal)

Lactancia: alto peso molecular escaso pasaje sumado a

inactivación en tracto gastrointestinal
 Inihibidores Bomba
Protones
Categoría FDA:
• Lanzoprazol : B
• Pantoprazol: B
• Rabeprazol: B

Teratogenicidad en estudios en animales

• Omeprazol: C (Dosis decenas de veces superiores)
 Evidencia a favor del uso de
omeprazol
Estudio cohorte, bases de datos
800.00 nacimientos
odds ratio: 1.10 (IC 95%0,91-1,34
5000 expuestos a IBP
preconcepcional y 1° trimestre

Regla de uso de
fármacos durante el
embarazo

Uso de fármaco con

mayor tiempo en el
mercado, con mayor Dentro de los IBP:
información de seguridad OMEPRAZOL
fetal
 Antiepilépticos
0 Mujer epiléptica con AE : doble d e riesgo de
malformaciones.

0 Mayor riesgo en poli terapia que en monoterapia

0 Beneficios de los AE :> riesgos de discontinuar tto

0 Valproato: no debe ser usado como primera línea en

mujeres en edad reproductiva
 Antiepilépticos:
recomendaciones
0 Continuar con la medicación
0 Monoterapia en la dosis más baja requerida para
alcanzar control de las crisis.
0 Evitar poli terapia (cuando haya control de las crisis)
0 Ácido fólico de manera profiláctica en dosis de 4 mg
día, para evitar defectos del tubo neural
0 Vitamina k durante el último mes de gestación para
evitar hemorragias maternas y neonatales
 Antibióticos en el embarazo
Conocimiento actual:

La gran mayoría de los antibióticos no causan grave

daño para el feto si se utiliza correctamente y en las
dosis adecuadas durante el embarazo.

Pero….

ningún medicamento, incluidos los antibióticos, puede

ser descrito como absolutamente seguro.

Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation

period: aspects for consideration Arch Gynecol Obstet. 2011
Antibióticos en el embarazo
• primera línea
PENICILINAS • excepción alergias
• Amoxi, ampi, penicilina: Categoría B

• Primera línea
CEFALOSPORINAS • Categoría B

• Se prefiere eritromicina (B)

• Azitro y clarito menor evidencia
MACRÓLIDOS • Claritromicina categora C
Antibióticos en el embarazo
• Considerados de segunda línea
CLINDAMICINA • categoría B
METRONIDAZOL • Metronidazol: CDC contraindica en el 1°
trim.

• Daño cartílago fetal (demostrado en

QUINOLONAS animales)
(Ciprofloxacina) • Si bien ,en reportes en humanos no
defectos deberían evitarse
Antibióticos en el embarazo
AMINO-
GLUGOSIDOs • deberían evitarse por nefrotoxiciddad
y ototoxicidad
(gentamicina)

• Hepatotoxicidad embarazadas
TERTRACICLINAS • Se unen por quelación al calcio de las
(Doxicilina) estructuras óseas y dentales del
embrión y del feto
 Antibióticos en la lactancia

Amino- si Baja absorción GI niño

glucósidos
Beta lactámicos si Riesgo sensibilización
Metronidazol no Altas concentraciones en leche
materna
Nitrofurantoína si Evitar en deficiencia de G-6PDF

Macrólidos si Posibilidad de dis bacteriosis

tetraciclinas no Alteraciones óseas y dentales
Embarazo como población
de riesgo: limitantes de la
evidencia
Embarazada:
“huérfana terapéutica”
( se carece de adecuada información para un correcto
tratamiento debido a que se las excluye de los ECC)
 Embarazo como población de
riesgo: limitantes de la evidencia
0 Vacío de conocimientos: eficacia, seguridad, efectividad, implicancias
de los cambios farmacocinéticos

0 Fuente: reportes de casos, estudios epidemiológicos, registros de

malformaciones congénitas, debate en aspectos regulatorios y éticos
de incluir embarazadas en ECC, dificultades metodológicas

0 Limitantes de la clasificaciones de riesgo: (FDA) inespecíficas,

resultados extrapolados de animales, no toma en cuenta experiencia
clínica

“prescribing without evidence”

N de embarazadas con patologías:
N pequeño
Valor estadístico?????
Balance individual

Beneficio Riesgo

Riesgo de no
tratar
Algunas recomendaciones:

 Evitar automedicación
 Considerar que ningún medicamento es totalmente
inocuo
 Valoración individual: beneficio riesgo, considerando
Manejo
la necesidad multidisciplinario
de tratar la enf. (enf. no tratadas pueden
de lapara
ser mas peligrosas embarazada
el feto)
 Usar los medicamentos con mayor experiencia clínica
 Tener en cuenta trimestre
 Evitar preparados con múltiples principios activos
Prescripción racional:

• Correcto diagnóstico
• Opciones terapéuticas:
selección de medicamento
(eficacia, seguridad,
conveniencia, costos)
• Correcta prescripción:
información al paciente
• seguimiento