Art 12 Cardiopatía isquémica: concepto, clasificación, epidemiología, factores de riesgo, pronóstico

y prevención

Ischaemic heart disease: concept, classification, epidemiology, risk factors, prognosis and
prevention

Author links open overlay panel J.E.Alcalá LópezC.Maicas BellidoP.Hernández SimónL.Rodríguez

Padial

Resumen

Epidemiología y clasificación

La cardiopatía isquémica es una enfermedad muy prevalente a nivel mundial, con una importante
mortalidad e impacto en la calidad de vida de los pacientes que la sufren. Sus dos formas clínicas
generales de presentación (cardiopatía isquémica estable y síndrome coronario agudo) tienen
mecanismos fisiopatogénicos distintos, lo cual implica una actitud terapéutica diferente.

Factores de riesgo

La principal causa de la cardiopatía isquémica es la aterosclerosis coronaria, patología muy

relacionada con los llamados factores de riesgo cardiovascular, entre los que destacan la edad, el
sexo, la hipertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes mellitus y la dislipidemia.

Prevención

La prevención de la enfermedad se puede realizar a nivel poblacional, mediante la instauración de

hábitos de vida saludables en todas las personas y a nivel individual en un paciente concreto. Para
el cálculo del riesgo absoluto de mortalidad por enfermedad cardiovascular hay diferentes escalas.
La Sociedad Europea de Cardiología recomienda el uso del sistema SCORE, cuyas tablas varían
según el riesgo cardiovascular de los diferentes países que en España es bajo. Es importante
conocer los valores objetivo que hay que alcanzar para controlar cada factor de riesgo que, en el
caso de la dislipidemia, cambiará según el riesgo individual de cada persona.

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Art 11

Periodontal bacterial invasion and infection: contribution to atherosclerotic pathology

Invasión e infección bacteriana periodontal: contribución a la patología aterosclerótica 2013

Leticia Reyes,David Herrera,Emil Kozarov,Silvia Roldán,Ann Progulske-Fox,

Objetivo

El objetivo de esta revisión fue realizar una evaluación sistemática de la literatura que informa la
evidencia científica actual de las bacterias periodontales como contribuyentes a la aterosclerosis.

Métodos

Se revisó la literatura de estudios epidemiológicos, clínicos y experimentales sobre bacterias

periodontales y aterosclerosis. Los datos recopilados se clasificaron en siete "pruebas" de
evidencia de que las bacterias periodontales: 1) se diseminan desde la cavidad oral y alcanzan los
tejidos vasculares sistémicos; 2) se puede encontrar en los tejidos afectados; 3) vivir dentro del
sitio afectado; 4) invadir los tipos de células afectadas in vitro; 5) inducir aterosclerosis en modelos
animales de enfermedad; 6) mutantes no invasivos de bacterias periodontales causan una
patología significativamente reducida in vitro e in vivo; y 7) los aislados periodontales de ateromas
humanos pueden causar enfermedad en modelos animales de infección.

Resultados

Se encontró evidencia sustancial para las pruebas 1 a 6. Sin embargo, la prueba 7 aún no se ha
cumplido.

Conclusiones

A pesar de la falta de evidencia de que las bacterias periodontales obtenidas de ateromas

humanos puedan causar aterosclerosis en modelos animales de infección, la obtención de las
pruebas 1 a 6 proporciona apoyo de que los patógenos periodontales pueden contribuir a la
aterosclerosis.

Introducción

La incidencia de aterosclerosis (EA) no puede explicarse completamente por factores de riesgo

clásicos (Katz et al. 2001 ). Favor en consecuencia, la importancia de las infecciones como una
posible causa de la aterosclerosis ha ganado (Ridker 2002 , Epstein et al. 2009 ), que se sustenta en
una gran cantidad de evidencia epidemiológica apoya esta noción (Ross 1999 , Libby et al. 2002).
Los agentes infecciosos, incluidas las bacterias periodontales, se han implicado en la etiología de
diversas afecciones vasculares a través de múltiples mecanismos, incluida la invasión microbiana
directa de las células endoteliales. Esta revisión se centrará en la evidencia y la importancia de la
invasión de la célula huésped cardiovascular por patógenos periodontales en la patogénesis de la
aterosclerosis, así como en las diferentes líneas de evidencia que apoyan el papel de las bacterias
periodontales en las enfermedades cardiovasculares.
Descripción general de la patología de la enfermedad cardiovascular

Las células endoteliales desempeñan un papel predominante en el mantenimiento de una función

cardiovascular óptima mediante la producción de factores paracrinos que modulan la
vasodilatación, la inflamación, la trombosis y la proliferación celular en los vasos sanguíneos (Vita y
Loscalzo 2002 ). La alteración de la función endotelial es uno de los primeros indicadores de la
enfermedad cardiovascular, que puede ser iniciado por una serie de factores (Vita y Loscalzo
2002 , Pober et al. 2009 , Kolattukudy y Niu 2012 ), incluyendo la infección (Vita y Loscalzo 2002 ,
Pirro et al. 2008). Infecciones periodontales crónicos pueden inducir indirectamente la activación
endotelial o disfunción a través de un estado de inflamación sistémica como se evidencia por las
proteínas de fase aguda elevados en plasma, la interleucina-6 (IL-6) y el fibrinógeno (Leivadaros et
al. 2005 , Buhlin et al. 2009 , Higashi et al. 2009 , Fedele et al. 2011 ). Del mismo modo, la
liberación de los productos bacterianos en la circulación, tales como vesículas de membrana
externa (Bartruff et al. 2005 ) o gingipains (Fitzpatrick et al. 2009 ) de Porphyromonas gingivalis , o
componentes bacterianos soluble libre de Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Oscarsson et
al. 2008) puede inducir respuestas proaterogénicas en células endoteliales. Más
significativamente, las bacterias orales también pueden inducir disfunción endotelial a través de la
invasión de estas células .

Después de la lesión, las células endoteliales inician una serie de señales proinflamatorias como la
liberación de quimiocinas, el aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular que
promueven la unión y transmigración de leucocitos en la íntima vascular (Braunersreuther et al.
2007 , Woollard & Geissmann 2010 ), activación de células de músculo liso y programas de muerte
de células endoteliales (Pober et al. 2009 ). Los endotelios dañados también desencadenan la
agregación plaquetaria e inician la formación de trombos en el sitio de la lesión, lo que puede
resultar en la oclusión del vaso (Popovic et al. 2012). Los leucocitos activados que han migrado al
espacio subendotelial continúan el ciclo inflamatorio mediante la producción de citocinas
proinflamatorias adicionales, especies reactivas de oxígeno (ROS) y la liberación de proteinasas
tisulares que degradan la matriz extracelular circundante. Aunque los monocitos representan un
leucocito predominante dentro de las placas vasculares, también se han detectado linfocitos,
neutrófilos, mastocitos y células dendríticas dentro de las lesiones vasculares (Woollard y
Geissmann 2010 ). Las células del músculo liso presentes dentro de la capa íntima y media del vaso
también contribuyen a la patología vascular al secretar metaloproteinasas de la matriz (Prochnau
et al. 2011 ) y experimentar proliferación (Popovic et al. 2012) .). De manera significativa, las
bacterias periodontales pueden afectar todos estos procesos ya sea interactuando directamente
con / invadiendo células endoteliales, células de músculo liso, leucocitos y plaquetas, o
indirectamente estimulando la liberación de factores paracrinos que modulan la función de estas
células.

Invasión bacteriana de las células huésped

La invasión de la célula huésped por bacterias patógenas representa una estrategia sofisticada
para contrarrestar las defensas del cuerpo humano. La invasión celular o tisular es una propiedad
de virulencia clave para muchas especies bacterianas. Proporciona un "nicho privilegiado" con
acceso a la proteína del huésped, el hierro y otros sustratos nutricionales, un refugio de
determinadas respuestas inmunitarias y un mecanismo de persistencia en el tejido infectado. Un
estilo de vida intracelular también brinda a la bacteria la oportunidad de evitar la muerte
mediante la terapia antimicrobiana, como se observó con la infección por Chlamydophila
pneumoniae (Deniset y Pierce 2010). Ciertas bacterias han evolucionado para invadir células
fagocíticas no profesionales. Se puede considerar que la invasión bacteriana exitosa, definida
como la supervivencia dentro de la célula huésped, ocurre en cinco etapas: (1) apego, (2) entrada /
internalización, (3) tráfico, (4) persistencia y (5) salida. La internalización de una bacteria también
da como resultado respuestas de la célula. Así, durante el tráfico, una bacteria exitosa se localiza, a
veces modificando compartimentos celulares o vesículas, y usurpa las funciones de la célula
huésped para contrarrestar la respuesta antimicrobiana celular. Las bacterias internalizadas
pueden permanecer en estado latente y / o multiplicarse, lo que resulta en una infección
persistente. Finalmente, las bacterias intracelulares salen por lisis de la célula huésped (Molmeret
et al. 2002 ), o salen a través del control de un proceso de la célula huésped (Hertzen et al.2010 ),
o por ambos (Hybiske & Stephens 2007 ).

El concepto de que las bacterias orales pueden invadir las células huésped fue controvertido
cuando Meyer et al. ( 1991 ) proporcionaron pruebas de que A. actinomycetemcomitans invadió
las células del carcinoma KB (Meyer et al. 1991 ). Desde este primer informe, se han publicado
varios estudios que informan sobre diversos aspectos de la invasión celular por bacterias
periodontales

P. gingivalis como organismo modelo de aterosclerosis

Aunque P. gingivalis no es la única bacteria periodontopatógena implicada en la enfermedad

cardiovascular, sus interacciones con las células del sistema cardiovascular se han estudiado
extensamente y, por lo tanto, proporciona un modelo para las interacciones entre una especie
periodontopatógena y las células cardiovasculares. La invasión de la célula huésped comienza con
la adherencia mediada por una variedad de adhesinas de la superficie celular. Dado que la unión a
la entrada de la célula diana debe preceder, P. gingivalis adherencia se ha estudiado ampliamente
(Chavakis et al. 2005 , Nobbs et al. 2009 , Amano 2010 , Tribble y Lamont 2010). Su unión e
invasión de las células huésped está mediada por múltiples adhesinas, como las principales
fimbrias (FimA) para células endoteliales (Deshpande et al. 1998 ) y macrófagos (Hajishengallis et
al. 2006 ). En los macrófagos, la internalización de P. gingivalis mediada por FimA implica la
señalización de diafonía del receptor tipo Toll 2 (TLR2) al complejo del receptor de β2integrina
(Harokopakis et al. 2006 ). Algunos clones genotípicos de fim A, como el tipo II, se encuentran con
mayor frecuencia en los tejidos vasculares, seguidos de los tipos I y IV (Nakano et al. ( 2008 ).
Además de las fimbrias, otras adhesinas de P. gingivalis incluyen las gingipaínas (Amano 2010).) y
hemaglutininas (Song et al. 2005 , Belanger et al. 2012 ). Kozarov y col. ( 1998 ) informaron de una
asociación entre un mayor número de dominios repetidos en la hemaglutinina A (HagA) y el
potencial invasivo de P. gingivalis . Las cepas invasoras de P. gingivalis como 381, 33277 y W83
contienen tres o más repeticiones de HagA, mientras que la cepa no invasiva AJW4 tiene solo dos
repeticiones. Además de las adhesinas, otras bacterias del microbioma oral pueden ser
importantes, ya que Fusobacterium nucleatum facilita la invasión de las células endoteliales por P.
gingivalis (Saito et al. 2008 ).

El tipo de célula huésped, la cepa bacteriana y la carga microbiana influyen directamente en el

tráfico de P. gingivalis . La invasión de células endoteliales por P. gingivalis es un proceso activo
iniciado por la bacteria que requiere polimerización de actina y una célula metabólicamente activa
(Deshpande et al. 1998 ). P. gingivalis se internaliza a través de balsas lipídicas en células
endoteliales aórticas humanas (Yamatake et al. 2007 ) y se transmite a través de la vía autofágica
en células endoteliales cardiovasculares y del músculo liso (Dorn et al. 2001 ); en contraste que
utiliza la vía endocítica durante la invasión de las células epiteliales orales (Takeuchi et al. 2011 )
(véase la Fig. 1). Sin embargo, solo ciertas cepas de P. gingivalis, como 381 y W83, usurpan la vía
autofágica durante la invasión de células endoteliales (Dorn et al. 2001 ). La invasión a través de la
vía autofágica se observa con una baja multiplicidad de infección (100 MOI), que es más
consistente con el número de bacterias que probablemente se encontrarán con células
endoteliales debido a eventos bacteriémicos. A un MOI más alto de 1000, la mayoría de los
organismos de P. gingivalis viajan a través de endosomas en lugar de autofagosomas (Yamatake et
al. 2007 ), lo que sugiere que la dosis bacteriana juega un papel en el tráfico de P. gingivalis . En las
células epiteliales, P. gingivalis sale a través de la vía de reciclaje endocítico (Takeuchi et al.2011 ).
Se desconoce si P. gingivalis sale de las células cardiovasculares (Li et al. 2008 ) por la misma vía.
Independientemente de las vías empleadas por P. gingivalis, es probable que estas estrategias
sean críticas para la diseminación microbiana y la evasión de los mecanismos de depuración de la
célula huésped y cambios patológicos dentro del sistema cardiovascular. como se indicó
anteriormente, la infección por P. gingivalis invasiva induce la migración de monocitos y mejora
significativamente la producción de citocinas proinflamatorias (Pollreisz et al. 2010 ). P. gingivalis
también induce efectos pro-coagulantes en las células endoteliales aórticas humanas (Roth et al.
2006 ) y causa apoptosis y aumenta la adhesión de las células mononucleares a las células
endoteliales (Roth et al. 2007a , b ). La transmisión de P. gingivalis ocurre in vitro entre tipos de
células vasculares primarias, lo que sugiere que P. gingivalispuede atravesar de una célula a otra in
vivo, como de las células endoteliales a las células del músculo liso a medida que avanza el proceso
aterosclerótico (Li et al. 2008 ). Crítico para la transmisión infecciosa, la supervivencia de P.
gingivalis dentro de los tipos de células vasculares humanas (Li et al. 2008 ), así como P. gingivalis
no cultivable, podrían reactivarse después de su internalización por los fagocitos (Rafferty et al.
2011 ).

Otros patógenos periodontales en la aterosclerosis

Aunque la invasión del endotelio y otras células vasculares por P. gingivalis ciertamente puede
explicar gran parte de la patología aterosclerótica, hay datos que indican que la aterosclerosis es
una infección de múltiples especies. La evidencia de la detección de múltiples especies
periodontales en ateromas individuales comenzó con los primeros informes de detección de
genomas bacterianos orales dentro de los ateromas (Tabla 3 ) (Haraszthy et al. 2000a , b ). El
hecho de que múltiples especies de bacterias orales estén asociadas con la aterosclerosis no es
irrazonable ni inesperado, dada la complejidad de las especies en la placa dental. A continuación
se muestran las propiedades de adherencia / invasión de estos y otros patógenos periodontales.
A. actinomycetemcomitans

La eficacia de invasión de A. actinomycetemcomitans de las células epiteliales depende de la cepa

bacteriana o de la morfología de la colonia microbiana, y la entrada microbiana en las células
huésped puede ocurrir a través de varios receptores (Meyer et al. 1991 , 1996 , Meyer & Fives-
Taylor 1997 ). Por ejemplo, A. actinomycetemcomitans puede estar ganando entrada en las células
huésped a través del acoplamiento con los receptores de transferrina e integrina (Meyer y Fives-
Taylor 1997 ). Además, la entrada de A. actinomycetemcomitans en las células huésped es una
cepa variable, ya que algunas cepas entran en las células huésped a través de un mecanismo
dependiente de actina, mientras que otras cepas emplean una entrada independiente de actina en
las células huésped (Brissette & Fives-Taylor1999 , Fives-Taylor y col. 1999 ). Durante la última
década, varios grupos de investigación han aumentado nuestro conocimiento sobre lainvasiónde
A. actinomycetemcomitans (ver Tabla 1 b). Entre estos, se demostró que lainvasión de A.
actinomycetemcomitans de las células endoteliales vasculares humanas implica una interacción
entre la fosforilcolina bacteriana (PC) y el receptor del factor activador de plaquetas (PAF) de la
célula huésped (Schenkein et al. 2000 ).

Prevotella intermedia

P. intermedia (cepa 17) puede invadir las células de las arterias coronarias (tanto células
endoteliales como del músculo liso) in vitro (Tabla 1 c). Las fimbrias de tipo C. y la proteína
invasina, AdpC (que pertenece a la familia de proteínas repetidas ricas en leucina) parecen mediar
en el proceso de invasión.

Tannerella forsythia

Múltiples cepas de T.forsythia se adhieren e invaden las células epiteliales in vitro, mediadas por la
capa superficial compuesta de matrices proteicas (Sabet et al. 2003 , Sakakibara et al. 2007 ) (Tabla
1 c). Similar a P. intermedia , la unión e invasión de células epiteliales también dependen de una
proteína repetida rica en leucina asociada a la superficie celular, BspA. Curiosamente, P. gingivalis
o sus vesículas de membrana externa mejoran la adhesión e invasión de T. forsythia (Inagaki et al.
2006 ). En la actualidad, existe una mínima información sobre las interacciones de T. forsythia con
las células cardiovasculares.

F. nucleatum

Muchas cepas de F. nucleatum son invasoras in vitro (Tabla 1 d) . La adhesina de F. nucleatum ,

FadA, parece ser necesaria tanto para la adhesión como para la invasión (Ikegami et al. 2009 ).
F.nucleatum también puede transportar especies no invasivas (p. Ej., Estreptococos) a las células
huésped mediante una combinación de mecanismos de coagregación e invasión y también facilitar
la invasión de P. gingivalis de las células endoteliales y epiteliales gingivales humanas (Saito et al.
2008 ), pero evidencia de coagregación de F.nucleatum entre diferentes combinaciones de
especies, incluidas P. gingivalis, T. denticola oT. forsythia es ambigua (Kirschbaum et al. 2010 )

Mecanismos emergentes de la aterosclerosis: la autofagia como respuesta al estrés endotelial y su

perturbación por P. gingivalis
La autofagia representa una respuesta celular reparadora que degrada los orgánulos celulares
senescentes, las proteínas intracelulares dañadas y las bacterias intracelulares invasoras (Dorn et
al. 2002a , Deretic 2011 ).

Existe evidencia emergente de que la respuesta autofágica puede influir en los resultados de la
enfermedad cardiovascular durante la aterosclerosis al afectar la estabilidad de la placa (Martinet
y De Meyer 2008 , Schrijvers et al. 2011 ). Por ejemplo, se ha detectado un aumento de la
actividad autofágica medida por la activación o expresión de LC3 dentro de placas ateromatosas
de humanos y modelos murinos de aterosclerosis estéril (Martinet & De Meyer 2008 , Liao et al.
2012 ). Además, los ratones sin ApoE alimentados con dietas altas en grasas exhiben una autofagia
alterada dentro de la placa ateromatosa a medida que avanza la enfermedad (Liao et al. 2012 ), y
la autofagia alterada se ha relacionado con un aumento de la inflamación, que tiene efectos
proaterogénicos (Razani et al. 2012) .).

En la aterosclerosis estéril, la autofagia se considera un mecanismo protector que previene la

apoptosis en las células que sufren estrés oxidativo (Scherz-Shouval & Elazar 2007 , Xie et al. 2011)
o estrés del retículo endoplásmico (Bernales et al. 2006 , Zhang et al. 2010a) . ), que es una
característica común de la enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, los estudios in vitro han
demostrado que la sobreactivación de la autofagia o la desregulación de la vía autofágica en las
células cardiovasculares también pueden ser perjudiciales (Larocca et al. 2012 ) al promover la
muerte celular denominada "necroptosis" (Khan et al. 2012 , Kolattukudy y Niu 2012), que es
potencialmente proaterogénico por su efecto proinflamatorio (Kolattukudy & Niu 2012 ).

Como un mecanismo de aclaramiento inmune innata, la autofagia puede ser activado en respuesta
a la señalización a través de receptores toll-like (TLRs), NOD-como receptores (NLRs) y / o la
sequestasome (Shin et al. 2010 , Anand et al. 2011 , Deretic 2011 ). Algunos patógenos
intracelulares, incluido P. gingivalis, han desarrollado estrategias para subvertir esta línea de
defensa (Deretic y Levine 2009 ). La cepa 381 de P. gingivalis usurpa la vía autofágica durante la
invasión de células endoteliales de arterias coronarias humanas y células de músculo liso in vitro,
como se muestra en la Figura 1 (Dorn et al. 2001). Específicamente, las bacterias retrasan la fusión
del autofagosoma con los lisosomas, lo que interfiere con el flujo autofágico. Este proceso puede
afectar la capacidad de la célula huésped para utilizar la respuesta autofágica como un medio para
rescatar a la célula del estrés oxidativo o del retículo endoplásmico. Rodrigues y col. ( 2012 ) han
demostrado recientemente que no todas las cepas de P. gingivalis manipulan esta vía durante la
invasión de la célula huésped; W83 perturba la vía autofágica de las células endoteliales de forma
similar a la 381, mientras que las cepas A7436 y 33.277 no lo hacen.
Evaluación de la evidencia

En un entorno clínico, es extremadamente difícil establecer el factor causante de la aterosclerosis

por varias razones. En primer lugar, es probable que se pase por alto el factor iniciador, ya que la
fase inicial de la lesión endotelial suele ser asintomática (Vita y Loscalzo 2002 ). En segundo lugar,
la lesión aterosclerótica es una respuesta inflamatoria común a múltiples factores (Keizer 2012 ,
Raman et al. 2013), y algunos o todos esos factores pueden estar asociados con la lesión en el
momento del descubrimiento. En tercer lugar, los estudios de intervención que evaluaron el
impacto del tratamiento periodontal, con o sin terapia antimicrobiana, sobre la inflamación
sistémica o la disfunción endotelial, han mostrado resultados mixtos que incluyen ningún cambio,
empeoramiento transitorio de los signos inmediatamente después del tratamiento o mejoría de
los signos que no necesariamente persisten. a lo largo del tiempo (revisado extensamente por
Kebschull et al. 2010 ). A pesar de estas limitaciones, es posible, al menos, demostrar la
plausibilidad biológica de que la invasión de los tejidos cardiovasculares por bacterias
periodontales tiene el potencial de promover la aterosclerosis mediante el cumplimiento de varias
pruebas, discutidas en otra parte del artículo.

Prueba de que las bacterias periodontales pueden alcanzar los tejidos vasculares sistémicos

No hay duda de que las especies bacterianas orales pueden ingresar a la circulación y causar
bacteriemia (cuadro 4 a – d), lo cual ha sido documentado por varios grupos. Existen
potencialmente múltiples mecanismos para la diseminación sistémica de bacterias periodontales:

Como la bolsa gingival está separada de los microcapilares gingivales por unas pocas células, se
cree que las especies periodontales que invaden las células orales pueden cruzar esta capa y
entrar en la circulación a través de un mecanismo transcelular (Takeuchi et al. 2011 ).

Sin embargo, con mayor frecuencia, es probable que las bacterias periodontales ingresen a la
circulación después de perturbaciones físicas de la encía. Entre estas perturbaciones, algunas
están relacionadas con procedimientos dentales como pulido de dientes, raspado, extracción de
dientes, extracción quirúrgica del tercer molar y sondaje periodontal (ver Tabla 4 a – d). Otras
perturbaciones son las actividades de la vida diaria, como cepillarse los dientes, usar hilo dental,
masticar o morder una manzana, como se enumeran en la Tabla 4 a – d. La frecuencia de
bacteriemia mostró una amplia variabilidad, dependiendo del diseño del estudio, la metodología
microbiológica, el estímulo y el estado de salud periodontal de los pacientes. En algunos estudios,
se ha informado de una asociación con la placa y / o los índices gingivales (Silver et al. 1977 ,
Forner et al.2006 , Lockhart y col. 2009 ). Una revisión sistemática reciente con metanálisis sobre
la prevalencia de bacteriemia después del cepillado de dientes, evaluó los odds ratios agrupados
de la influencia de la placa y los índices gingivales en 2,61 y 2,77 respectivamente (Tomas et al.
2012 ). Además, como se muestra en la Tabla 4a – d, múltiples estudios han detectado diferentes
patógenos periodontales bacteriémicos, especialmente después de procedimientos de
desbridamiento subgingival en pacientes con periodontitis. Sin embargo, estos resultados deben
interpretarse con cautela debido a la variabilidad entre estos estudios, que puede deberse a
limitaciones de la metodología utilizada que pueden afectar los umbrales de sensibilidad y
detección (métodos basados en cultivo). Además, no se utilizaron con frecuencia métodos basados
en PCR bien validados.

Otro mecanismo propuesto pero no probado de bacteriemia es que las bacterias periodontales
entran en la circulación y se diseminan a sitios distantes a través de la supervivencia en las células
inmunes (el enfoque del caballo de Troya) (Carrion et al. 2012 ). En tales casos, la fagocitosis es
beneficiosa para el patógeno bacteriano pero perjudicial para el huésped. En este escenario, el
patógeno internalizado evade la muerte microbiana dentro del leucocito y puede escapar del
fagocito después de que la célula llega a otro sitio dentro del cuerpo (Zeituni et al. 2009 ). Por
ejemplo, P. gingivalis ganancias entrada en las células dendríticas y se altera su función fagocítica
como se evidencia por la retención de un fenotipo inmaduro caracterizado por una baja
producción de mediadores inflamatorios (Zeituni et al. 2009, 2010 ). Independientemente del
mecanismo, no hay duda de que los patógenos orales con frecuencia ingresan a la circulación.

Evidencia de bacterias periodontales vivas en el sitio afectado

Durante varios años, varios grupos intentaron en vano cultivar organismos periodontopatógenos a
partir de ateromas. Finalmente, Kozarov et al. ( 2005 ) reportaron evidencia de P. gingivalis y A.
actinomycetemcomitans vivos en tejido ateromatoso. Esto se logró incubando tejido ateromatoso
homogeneizado en cultivo con células endoteliales de arterias coronarias humanas primarias
(HCAEC). Después de varios días de incubación, el grupo utilizó anticuerpos marcados con
fluorescencia y microscopía de desconvolución para visualizar bacterias intactas dentro de las
células endoteliales. Debido a que ambas especies deben estar vivas para invadir, la presencia de
la bacteria dentro de las células no fagocíticas proporcionó una fuerte evidencia de la existencia de
bacterias vivas en los ateromas. Además, Rafferty y col. ( 2011 ) cultivaron muestras de ateroma
con macrófagos como paso intermedio y pudieron aislar P. gingivalis en placas de cultivo. Estos
estudios requieren ateromas recientes (la angioplastia y la colocación de stents se han convertido
en el estándar de atención) y la complejidad del protocolo parece haber impedido los informes
confirmatorios hasta la fecha. Por tanto, aunque los patógenos periodontales no pueden cultivarse
de forma rutinaria a partir de ateromas directamente en placas, existe evidencia de que las
bacterias periodontales vivas están presentes en al menos algunos ateromas.

Discusión

En esta revisión, la evidencia para evaluar el papel directo de los periodontopatógenos en la

aterosclerosis se ha evaluado considerando siete pruebas:

Prueba 1: debe considerarse validada ya que la literatura es convincente de que los

microorganismos orales obtienen acceso a la circulación.

Prueba 2: varios grupos han identificado bacterias periodontales en ateromas humanos utilizando
múltiples tecnologías de detección. Por lo tanto, hay pocas dudas de que las bacterias orales se
encuentran en los ateromas humanos. Sin embargo, todavía se carece de pruebas visuales de
bacterias dentro de las células de los ateromas. Si solo una minoría de células contiene bacterias,
la microscopía electrónica de transmisión (TEM) puede ser demasiado ineficaz para encontrarlas.
Además, existe cierta variación en los organismos identificados en los tejidos. Esto podría
atribuirse a diferencias en las técnicas utilizadas oa la diversidad interindividual de organismos
orales capaces de infectar ateromas. Eventualmente, esta hipótesis podría probarse en modelos
animales, pero la complejidad del microbioma complicará los modelos.

Prueba 3: se han publicado datos que utilizan medios indirectos de cultivo que apoyan la prueba 3,
pero se necesitan estudios confirmatorios adicionales. In vitro, P. gingivalis se vuelve latente o
viable, pero no cultivable (Li et al. 2008 ), y se han cultivado bacterias viables in vivo a partir de
homogeneizados de ateroma tras el cultivo in vitro en líneas celulares (Rafferty et al. 2011 ). Es
posible que ocurra el mismo fenómeno in vivo y que el contacto con células "frescas" no
infectadas proporcione señales a las bacterias para que emerjan de la inactividad.

Prueba 4: la evidencia in vitro de invasión de los tipos de células afectados es indiscutible. Durante
los últimos 15 años, ha habido una serie de artículos que informan sobre la invasión de tipos de
células cardiovasculares por bacterias periodontales.

Prueba 5: también está bien documentado utilizando varios modelos animales, ya que las
bacterias periodontales probadas en estos modelos causaron una mayor frecuencia y tamaño de
las lesiones ateroscleróticas. En la medida en que los modelos animales de aterosclerosis
representen una enfermedad humana, esta prueba está satisfecha. Uno de los objetivos debería
ser la inclusión de mezclas de bacterias más complejas en estos modelos.

Prueba 6: el fenotipo de invasión y enfermedad, es decir, una enfermedad significativamente

reducida causada por mutantes no invasivos en comparación con la cepa parental de tipo salvaje,
también está documentada por múltiples grupos de investigación. Aunque los experimentos con
mutantes invasivos adicionales resultarán interesantes e informativos, los datos actuales
confirman esta prueba para cepas específicas.

La prueba final, Prueba 7, aún no se ha logrado. A medida que las muestras ateromatosas se
vuelven cada vez más difíciles de obtener, es posible que estemos cerca de perder la oportunidad
de probar esta prueba final.

Importancia de la tensión

En todo el mundo microbiano, existen diferencias de cepas dentro de una especie y estas
diferencias a veces influyen en la virulencia. Proponemos que tal es el caso de las especies
periodontopatógenas en relación con las enfermedades cardiovasculares. Hay varios ejemplos
citados en esta revisión que ilustran las diferencias fenotípicas entre las cepas de una especie en
particular. Por ejemplo, Brissette y Fives-Taylor ( 1999 ) informaron de la heterogeneidad invasiva
de las cepas de A. actinomycetemecomitans . Además, como se discutió anteriormente, solo
ciertas cepas de P. gingivalis inducen autofagia en las células endoteliales y las cepas varían en el
número de repeticiones en la adhesina HagA. Además, hemos probado más de 20 P.
gingivaliscepas por la capacidad de invadir varios tipos de células (Dorn et al. 2000 ). Nuestros
resultados revelaron una amplia capacidad entre las cepas para invadir las células cardiovasculares
con cepas agrupadas en categorías que incluyen invasores altos, invasores moderados y no
invasores. Por tanto, es probable que diferentes cepas de P. gingivalis induzcan respuestas
variables en la promoción de la disfunción endotelial. Por ejemplo, P. gingivalis 381 (fimbrias tipo
I) induce la expresión génica de GroA, GroE, IL-6, IL-8, molécula de adhesión de células vasculares
(VCAM) -1 y molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) -1 en HCAEC, que es un
fenómeno dependiente de las fimbrias (Chou et al. 2005 ) que está mediado por la participación
de TLR (Yumoto et al. 2005)). Por el contrario, P. gingivalis cepa W83, que es cápsula positiva pero
no expresa fimbrias, induce una activación moderada de TLR2 y una respuesta inflamatoria
atenuada en HCAEC en comparación con 381 (Rodrigues et al. 2012 ). De manera similar, la
cápsula A7436 positiva, que expresa fimbrias de tipo IV, también induce una respuesta
inflamatoria moderada en HCAEC (datos no publicados). Curiosamente, tanto W83 como A7436
pueden acelerar la aterosclerosis en ratones sin ApoE (Li et al. 2002 , Maekawa et al. 2011 ), lo que
sugiere que las bacterias periodontales pueden promover la aterosclerosis a través de otros
mecanismos que pueden no implicar una activación profunda de las células endoteliales.
Curiosamente, estudios similares con S. mutansLas cepas han demostrado que el 10-15% de las
cepas pueden invadir las células endoteliales cardiovasculares y que una cepa invasiva causó una
patología significativa en comparación con los ratones de control en un modelo de ratón ApoE - / -
de aterosclerosis acelerada (Kesavalu et al. 2012 ).

En consecuencia, con base en la información disponible, sugerimos que solo cepas específicas de
periodontopatógenos invasivos juegan un papel en las infecciones de los tejidos cardiovasculares.
La importancia de esto es que las personas que albergan estas cepas pueden tener un mayor
riesgo de enfermedades cardiovasculares (Nakano et al. 2007 ). En consecuencia, la detección de
cepas proaterogénicas en el sillón puede ser un objetivo del futuro.

Conclusiones

En conclusión, considerando la evidencia de los postulados proporcionados aquí, existe evidencia

fuerte, pero aún no concluyente, de la invasión de células cardiovasculares humanas por especies
de bacterias periodontales como un mecanismo de aterosclerosis. Dado que los postulados de
Koch no se pueden aplicar a los seres humanos, en este caso sugerimos que se pruebe un
postulado de Koch modificado si y cuando se obtienen y construyen cepas y mutantes apropiados
de esas cepas. Por lo tanto, se requiere trabajo adicional para confirmar o cuestionar esta
etiología. Este trabajo adicional no solo conduciría a una mejor comprensión de los mecanismos
de la aterosclerosis infecciosa, sino que también podría ser clave para el diseño de enfoques
preventivos y de tratamiento novedosos y eficaces.

Art 10

Mechanisms involved in the association between peridontal diseases and cardiovascular disease
2013

Mecanismos implicados en la asociación entre enfermedades peridontales y enfermedad

cardiovascular

R Teles,CY Wang

resumen

Enfermedades bucales (2011) 17 , 450–461Ahora está bien aceptado que, además de los
mecanismos de aterogénesis asociados al colesterol, la inflamación juega un papel crucial en todas
las etapas del desarrollo de la lesión aterosclerótica. Esta "hipótesis de la inflamación" plantea la
posibilidad de que, a través de elevaciones sistémicas de citocinas proinflamatorias, las
enfermedades periodontales también puedan contribuir a la inflamación sistémica y, por tanto, a
la aterogénesis. De hecho, existe evidencia de que las enfermedades periodontales están
asociadas con niveles sistémicos más altos de proteína C reactiva de alta sensibilidad y una
inflamación sistémica de bajo grado. Este fenómeno se ha explicado sobre la base de mecanismos
asociados con la naturaleza infecciosa o inflamatoria de las enfermedades periodontales. Los
propósitos de este artículo fueron revisar (1) la evidencia que sugiere un papel para las especies
bacterianas orales, particularmente patógenos periodontales, en la aterogénesis; (2) los posibles
mecanismos que explican un papel etiológico de las bacterias orales en la aterosclerosis; (3) la
evidencia que sugiere que las infecciones periodontales se acompañan de un estado elevado de
inflamación sistémica; (4) las fuentes potenciales de biomarcadores inflamatorios sistémicos
asociados con enfermedades periodontales; y (5) los efectos de la terapia periodontal sobre los
biomarcadores inflamatorios sistémicos y el riesgo cardiovascular.

Introducción

Desde que Mattila et al ( Mattila et al , 1989 ) informaron del primer estudio que examinó la
asociación entre enfermedad cardiovascular (ECV) e infecciones dentales en 1989, la literatura se
ha inundado de informes que examinan la fuerza de esta asociación y su plausibilidad biológica. Se
han realizado varios estudios epidemiológicos que examinan una posible asociación entre la
enfermedad periodontal y la ECV ( DeStefano et al , 1993 ; Mattila et al , 1995 ; Beck et al , 1996 ;
Joshipura et al , 1996 ; Morrison et al , 1999; Hujoel y col. , 2000 ; Wu y col. , 2000 ; Howell y col. ,
2001 ; Ajwani y col. , 2003 ; Tuominen et al , 2003 ; Hung et al , 2004 ) y tres metanálisis han
resumido sus hallazgos ( Janket et al , 2003 ; Mustapha et al , 2007 ) ( Humphrey et al , 2008).
Estos metanálisis han concluido sistemáticamente que la evidencia disponible indica que las
enfermedades periodontales confieren un riesgo moderado de aterosclerosis y sus consecuencias
( Janket et al , 2003 ; Mustapha et al , 2007 ; Humphrey et al , 2008 ).

Dado que las enfermedades periodontales son infecciones / enfermedades inflamatorias, se han
propuesto mecanismos mediados por microorganismos orales y la inflamación desencadenada por
ellos para explicar su implicación en la aterogénesis. Las bacterias asociadas con las enfermedades
periodontales pueden colonizar las placas de ateroma y causar su daño al inducir inflamación local,
lo que da como resultado la propagación de los eventos inflamatorios que conducen a la
formación, desarrollo y eventual ruptura del ateroma. Alternativamente, una inflamación
sistémica de bajo grado podría resultar de bacteriemias o como consecuencia de citocinas
proinflamatorias generadas en el sitio de la lesión periodontal que acceden al torrente sanguíneo.
De hecho, el papel potencial de la infección en la etiología de la ECV no es nuevo y a lo largo de los
años se han investigado varios agentes microbianos diferentes por su papel en la aterosclerosis.
De manera similar, las enfermedades asociadas con un estado elevado de inflamación sistémica,
como la artritis reumatoide (AR), también se han asociado con la aterosclerosis y sus
complicaciones agudas. El propósito de este manuscrito fue revisar los mecanismos infecciosos e
inflamatorios propuestos para explicar el vínculo entre las enfermedades periodontales y las ECV,
y evaluar la evidencia que las respalda.
Mecanismos inflamatorios de la aterogénesis.

El endotelio normal no se adhiere a los leucocitos circulantes. Una vez expuestas a estímulos
inflamatorios, las células endoteliales aumentan la expresión de moléculas de adhesión como la
molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM-1)
y las selectinas P e integrinas beta2, lo que permite la fijación firme de leucocitos ( Libby y
Theroux, 2005 ). La activación / disfunción endotelial es un primer paso en el establecimiento de la
lesión aterosclerótica incipiente. En condiciones inflamatorias, las células endoteliales también
secretarán quimiocinas como la proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), que dirige la
migración de los monocitos ( Boring et al , 1998).). Después de adherirse al endotelio, los
leucocitos migrarán a la íntima de la pared de los vasos sanguíneos donde se multiplicarán. Esta
migración y diapédesis se ve facilitada por la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP)
como la MMP-9 por los monocitos adherentes ( Amorino y Hoover, 1998 ). Una vez dentro de la
íntima, el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) induce a los monocitos a madurar
en macrófagos ( Clinton y Libby, 1992 ). Los macrófagos también responderán a M-CSF y
expresarán receptores captadores, que se engullen a través de las lipoproteínas de endocitosis
modificadas por la inflamación ( Packard y Libby, 2008).). La acumulación de lipoproteínas de baja
densidad oxidadas (LDL) en el citoplasma de los macrófagos dará lugar a la formación de las
llamadas células espumosas, características de las vetas grasas. Al mismo tiempo, los macrófagos
liberan una serie de citocinas proinflamatorias como la interleucina-1β (IL-1β) y el factor de
necrosis tumoral-α (TNFα) que amplifican la respuesta inflamatoria local y los eventos que
conducen a las primeras etapas de la aterosclerosis. . La apoptosis de las células espumosas
provocará la liberación y acumulación de lípidos en la íntima ( Packard y Libby, 2008 ).

Las citocinas generadas en las lesiones ateroscleróticas inducen principalmente una respuesta de
células T helper 1 (Th1), que, a su vez, amplifica la inflamación local ( Robertson y Hansson, 2006 ).
Los ateromas crecen en las regiones del hombro de las lesiones ateroscleróticas donde los
macrófagos y las células T se infiltran y se produce el depósito de tejidos fibrosos ( Packard y Libby,
2008 ). Las células del músculo liso (CML) migran desde la túnica media hacia la íntima después de
la degradación de la matriz extracelular por MMP-9 y otras proteasas ( Mason et al , 1999). Una
vez en la íntima, las CML proliferan bajo la influencia de varios factores de crecimiento como el
factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y secretan colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. Esta fase de la
formación del ateroma se caracteriza por su cambio de una placa rica en lípidos a una placa
fibrosa, lo que conduce a la estenosis ( Packard y Libby, 2008 ).

Las características histológicas clave del sitio de la rotura del ateroma son la presencia de un gran
número de macrófagos y la escasez de CML. Existen varios mecanismos inflamatorios que pueden
conducir a la rotura del casquete fibroso. El efecto general de la inflamación sobre los
componentes de la matriz extracelular es la estimulación de su degradación e inhibición de su
síntesis. El IFNγ puede inhibir la producción de colágeno, y los macrófagos pueden liberar
colagenasas intersticiales que incluyen MMP-1, MMP-8 y MMP-13 tras la estimulación por señales
proinflamatorias como IL-1β y CD40L. La región del hombro y las áreas de las células espumosas
contienen MMP-9 y la MMP-9 activa se puede recuperar de las placas ateroscleróticas humanas.
Estos efectos disminuyen el contenido de colágeno de la capa fibrosa haciéndola susceptible de
romperse.Haraszthy et al , 2000 ; Packard y Libby, 2008 ).

La teoría infecciosa oral de la aterogénesis.

Detección de especies bucales en lesiones ateroscleróticas

Para explorar la posibilidad de que las bacterias orales pudieran estar asociadas con la
aterosclerosis, varios investigadores han examinado si se pueden encontrar firmas moleculares de
especies orales en las lesiones ateromatosas. Estos estudios han utilizado diferentes técnicas,
incluida la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de genes de ARNr 16S ( Haraszthy et al ,
2000 ; Fiehn et al , 2005 ; Pucar et al , 2007 ; Aimetti et al , 2007 ; Mahendra et al , 2010 ), real
-tiempo PCR ( Kozarov et al , 2006 ; Gaetti-Jardim et al , 2009), Hibridación ADN-ADN ( Elkaim et
al , 2008 ), hibridación in situ fluorescente (FISH) ( Cavrini et al , 2005 ) y cultivo de patógenos
periodontales de placas ateromatosas ( Kozarov et al , 2005 ). Si bien existe cierta lógica en el
examen de los patógenos periodontales, ya que presentan varias características que los hacen
particularmente atractivos como agentes causales de procesos inflamatorios, también es bastante
concebible que las propiedades requeridas por una especie oral para inducir aterosclerosis difieran
considerablemente de las involucradas en la enfermedad periodontal. destrucción de tejidos. Por
ejemplo, la endocarditis infecciosa es causada principalmente por estreptococos del grupo viridans
,estafilococos y enterococos , ninguno de los cuales son patógenos periodontales putativos
( Baddour et al , 2005 ). De hecho, una serie de otras especies orales podrían recuperarse de los
ateromas, incluido el agente etiológico de la caries dental, Streptococcus mutans ( Nakano et al ,
2006 ). Además, los estudios de bacteriemia han revelado una gran diversidad de especies orales
que ingresan al torrente sanguíneo después de diferentes estímulos bacteriémicos, que van desde
especies de estreptococos hasta bacterias gramnegativas anaerobias ( Forner et al , 2006a ).

Mecanismos de aterosclerosis inducida por bacterias orales

Invasión de células endoteliales. El concepto de que la infección puede contribuir a la

aterosclerosis se basa principalmente en estudios que examinan los patógenos que pueden causar
una infección persistente con el patógeno que reside en las células durante períodos prolongados
de tiempo sin proliferar. Agentes como el citomegalovirus (CMV), el virus del herpes simple (HSV)
y Chlamydia pneumoniae que han sido implicados en la aterosclerosis humana por estudios
seroepidemiológicos son todos patógenos intracelulares ( Epstein et al , 2009 ). Por lo tanto, al
examinar los posibles mecanismos patológicos que relacionan las enfermedades periodontales con
la aterosclerosis, parece lógico explorar la invasividad de las células huésped por especies orales.
Los resultados de un estudio pionero de Deshpande et al (Deshpande et al , 1998 ) demostraron
que P. gingivalis podía invadir células endoteliales in vitro y que la expresión de fimbrias era
necesaria para este proceso. Un estudio publicado poco después de este informe inicial ( Dorn et
al , 1999 ) indicó que este fenómeno no solo era específico de una especie, sino también de una
cepa. Una cepa de P. gingivalis que expresaba fimbrias(381) tenía mayor capacidad de invasión
que la cepa sin fimbrias en su superficie (W50), una cepa de P. intermedia era invasiva y otra no, y
Eikenella. corroepresentó una capacidad mínima para invadir. Desde estos primeros informes,
varias otras especies orales, incluidas Porphyromonas endodontalis ( Deshpande et al , 1998 ), S.
mutans ( Abranches et al , 2009 ), Streptococcus gordonii , Streptococcus sanguinis , Streptococcus
mitis y Streptococcus oralis ( Stinson et al , 2003 ) se ha demostrado que puede invadir las células
endoteliales.

La importancia de la invasividad se destacó en un estudio en el que, utilizando microarrays de

oligonucleótidos de alta densidad, los autores examinaron el perfil de expresión génica de las
células endoteliales aórticas humanas (HAEC) después de la infección con cepas invasivas y no
invasivas de P. gingivalis . La infección de HAEC con la cepa 381 de P. gingivalis invasiva dio como
resultado la regulación positiva de 68 genes. Los genes que codifican las citocinas
proinflamatorias, las moléculas de adhesión, las quimiocinas y la ciclooxigenasa-2 se encuentran
entre los genes más altamente regulados. Solo 4 de estos 68 genes también se regularon
positivamente en HAEC infectadas con P. gingivalis no invasivo .mutante fimA. Estudios adicionales
que utilizan técnicas inmunes confirmaron la expresión de ICAM-1, VCAM-1, selectinas E / P, IL-6 e
IL-8 en HAEC infectadas con P. gingivalis invasivo ( Chou et al , 2005 ). La invasión de HAEC con P.
gingivalis también puede inducir efectos procoagulantes, incluida una mayor expresión y actividad
del factor tisular, y la supresión del inhibidor de la vía del factor tisular. Además, la infección por P.
gingivalis 381 invasivo disminuyó los niveles y la actividad del activador del plasminógeno tisular y
aumentó la expresión y la actividad del inhibidor 1 del activador del plasminógeno. Por el
contrario, la infección con una cepa no invasiva de P. gingivalis no logró inducir estos efectos
procoagulantes en HAEC (Roth et al , 2006 ).

También se ha sugerido que ciertas especies pueden ayudar en la invasión de otras. Se demostró
que la coinfección con F. nucleatum resultó en un aumento de 2 a 20 veces en la invasión de
células endoteliales por cepas de P. gingivalis , destacando la importancia de la infección mixta en
la modulación de la invasividad de P. gingivalis ( Saito et al. al , 2008 ). Un estudio reciente ha
sugerido que después de una fase intracelular prolongada, P. gingivalis pierde su capacidad de
multiplicarse, pero tras la co-incubación con células huésped vasculares frescas, podría
recuperarse. Los datos indicaron que la transmisión intercelular podría rescatar P. gingivalis
intracelular latentede un estado de letargo a un estado viable ( Li et al , 2008 ). Además, se ha
demostrado en un modelo murino que el uso de antibióticos que bloquean la invasividad de P.
gingivalis disminuye la respuesta sistémica de citocinas después de la inoculación de P. gingivalis
( Amar et al , 2009 ). Estas líneas de evidencia indican claramente un papel potencial para la
invasión de células endoteliales por especies orales como un mecanismo patogénico en la
aterogénesis.

Activación endotelial. Como se describió anteriormente, la activación endotelial y el aumento de la

expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas son los primeros pasos en el desarrollo de
lesiones ateroscleróticas. La infección por A. actinomycetemcomitans de ratones deficientes en
apolipoproteína E con un fenotipo hiperlipidémico resultó en una mayor expresión en la aorta de
ICAM-1, E-selectina, P-selectina, MCP-1, quimiocina (motivo CC) ligando 19 (CCL19), CCL21 y CCR7.
El cocultivo de células endoteliales con cepas de P. gingivalis también resultó en la expresión de
ICAM-1, VCAM-1 y selectinas P y E en un mecanismo dependiente de la invasión celular mediado
por fimbrias ( Khlgatian et al , 2002 ; Takahashi et al , 2006). Otros estudios también informaron
que P. gingivalis puede inducir a las células endoteliales a expresar MCP-1. Las células muertas de
P. gingivalis aún podrían inducir MCP-1 pero a niveles mucho más bajos. La inhibición química de
la endocitosis bloqueó la regulación positiva de MCP-1, lo que indica la necesidad de
internalización de P. gingivalis para la estimulación de MCP-1 ( Kang y Kuramitsu, 2002 ).

Por el contrario, la estimulación de las células endoteliales con lipopolisacárido (LPS), proteína de
la membrana externa y proteína de choque térmico 60 derivada de P. gingivalis solo tuvo efectos
leves sobre la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 ( Honda et al , 2005 ). El tratamiento de las células
endoteliales con gingipaínas de P. gingivalis da como resultado la pérdida de las propiedades de
adhesión y la muerte celular apoptótica ( Sheets et al , 2005 ). Paradójicamente, la invasión de
células endoteliales por P. gingivalis vivo dio como resultado una regulación a la baja de IL-8 y
MCP-1 a través de un mecanismo mediado por cisteína proteinasa específica de lisina (gingipaína
K) ( Nassar et al , 2002).). Otro informe del mismo grupo demostró que las cepas invasoras de P.
gingivalis produjeron una regulación positiva de IL-8 y MCP-1 ( Takahashi et al , 2006 ). Los
productos solubles de Eikenella corrodens pueden inducir ICAM-1, VCAM-1, E-selectina e IL-8.
Además, estos productos solubles fueron capaces de aumentar la expresión génica y la producción
de proteínas del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por las células endoteliales
humanas y activar la proliferación de células endoteliales ( Yumoto et al , 2007 ).

Mecanismos mediados por receptores tipo Toll. La exposición de células endoteliales a especies
orales también podría resultar en una mayor expresión e interacciones con los receptores tipo Toll
(TLR). La infección por A. actinomycetemcomitans de ratones deficientes en apolipoproteína E dio
como resultado un aumento de la expresión en la aorta de TLR2 y TLR4 ( Zhang et al 2010 ). Las
cepas invasoras de P. gingivalis también pueden estimular la expresión de TLR2 y TLR 4 en la
superficie de las células endoteliales, mientras que los mutantes no invasivos, deficientes en
fimbrias, no lo lograron ( Yumoto et al , 2005 ). Exposición prolongada de LPS de P. gingivalisfacilita
la adhesión de células mononucleares al endotelio vascular a través de mecanismos TLR2 in vitro
( Nakamura et al , 2008 ). Las células endoteliales incubadas con P. gingivalis LPS expresaron ICAM-
1 y VCAM-1 y los anticuerpos contra TLR2 e ICAM-1 bloquearon la adhesión mejorada de células
mononucleares ( Nakamura et al , 2008 ). La inducción de citocinas proinflamatorias por las
fimbrias de P. gingivalis también puede ser inhibida por anticuerpos monoclonales contra las
inregrinas TLR2, TLR4, CD14 y beta2. De manera similar, la inducción de citocinas por la proteína A
de T. forsythia requiere CD14 y TLR2. Antígeno I / II de S. mutanstambién puede estimular las
citocinas parcialmente a través de interacciones con CD14 y TLR4 ( Hajishengallis et al , 2002 ).

Autoinmunidad. Existe evidencia considerable que indica que los mecanismos autoinmunes están
involucrados en la aterosclerosis. La expresión superficial de las proteínas de choque térmico (HSP)
como consecuencia de la inflamación, la infección y los agentes oxidantes puede percibirse como
"antígenos crípticos" y ser reconocidos como "extraños" por el sistema inmunológico. De hecho,
en las lesiones ateroscleróticas humanas, las células endoteliales, los macrófagos y las CML
expresan la proteína 60 de choque térmico humano (hHSP60) y los niveles séricos de anti-hHSP60
se correlacionan con la presencia y extensión de las ECV ( Epstein et al , 2009).). Se ha sugerido
que la reacción cruzada de la respuesta inmune a GroEL bacteriano con HSP60 es un mecanismo
patógeno que une las especies orales con la aterosclerosis. Como la hHSP60 y la GroEL bacteriana
están muy conservadas, una reacción cruzada entre los anticuerpos de GroEL podría conducir a la
activación y daño endotelial ( Ford et al , 2005b ). Este es un ejemplo de cómo el 'mimetismo
molecular' puede contribuir a la aterogénesis ( Epstein et al , 2009 ). Los niveles de anticuerpos
contra GroEL y P. gingivalis podrían reducirse en muestras de plasma de sujetos con aterosclerosis
mediante la absorción con HSP60 humana, lo que sugiere una reactividad cruzada entre estos
antígenos ( Ford et al , 2005b). Además, las líneas de células T específicas de GroEL, HSP60 y P.
gingivalis de placas ateroscleróticas también han demostrado reactividad cruzada ( Ford et al ,
2005a ). Utilizando inmunohistología, el mismo grupo demostró la expresión de hHSP60 en células
endoteliales, células de músculo liso y linfocitos de muestras carotídeas, mientras que GroEL se
detectó en células de la íntima ( Ford et al , 2006 ).

Mecanismos mediados por metaloproteinasas y estrés oxidativo.

Las especies bacterianas orales también pueden inducir la regulación positiva de las MMP por
parte de las células endoteliales. También se ha informado una mayor expresión de MMP-9 en la
aorta y un perfil de lipoproteínas proaterogénicas (tamaños de partículas más pequeños en las
fracciones de lipoproteínas VLDL, LDL y HDL) en ratones deficientes en Apo-E infectados con A.
actinomycetemcomitans ( Tuomainen et al , 2008 ). . La oxidación de LDL es esencial para su
acumulación dentro de los macrófagos y la formación de células espumosas, puede regular al alza
las quimiocinas proaterogénicas y las moléculas de adhesión ( Li et al , 2003 ) e inducir la secreción
de IL-6, TNF-α y C-reactivo proteína (PCR) (Hulthe y Fagerberg, 2002 ). P. gingivalis también puede
estimular la oxidación de LDL ( Bengtsson et al , 2008 ) y la ruptura de la placa aterosclerótica
mediante la inducción de MMP ( Ding et al , 1995 ). La co-incubación de una línea celular de
macrófagos murinos con P. gingivalis ,vesículas de la membrana externa de P. gingivalis y su LPS en
presencia de LDL dio como resultado la formación de células espumosas de una manera
dependiente de la dosis ( Qi et al , 2003 ). Además, el material del casquete fibroso aislado de
lesiones ateromatosas obtenidas de la autopsia humana puede ser degradado por P. gingivalis in
vitro ( Kuramitsuet al , 2001 ).

Evaluación de la exposición

La inflamación periodontal da como resultado una mayor tendencia al sangrado gingival, un

epitelio de bolsillo ulcerado y un mayor número de bacterias orales acumuladas dentro de la
hendidura gingival. Estas condiciones pueden aumentar la frecuencia y la magnitud de las
bacteriemias en sujetos con gingivitis y / o periodontitis. Se ha calculado que el área acumulada de
epitelio ulcerado para todas las lesiones periodontales es de 8 a 20 cm 2 ( Hujoel et al , 2001 ).
También hay evidencia de que la incidencia y la magnitud de las bacteriemias después de masticar,
cepillar los dientes y descamación subgingival aumentaron con la gravedad de la inflamación
periodontal ( Forner et al , 2006a ). Forner et altambién demostró que los sujetos con periodontitis
presentaban una mayor variedad de especies en las muestras de sangre positivas, lo que refleja la
mayor complejidad de la biopelícula subgingival en estos sujetos y, posiblemente, una mayor
exposición patógena ( Forner et al , 2006a ). Por lo tanto, si las exposiciones sistémicas crónicas de
bajo grado a microorganismos orales se asocian con un mayor riesgo de aterosclerosis, la gravedad
de la afección periodontal de los sujetos debería correlacionarse con un mayor riesgo de ECV.

Sin embargo, estudios recientes han cuestionado la correlación entre la gravedad de los
parámetros clínicos de la periodontitis y una mayor susceptibilidad a las bacteriemias. Lockhart et
al demostraron que la higiene bucal y el sangrado por gingivitis se asociaron significativamente
con la detección de bacterias en muestras de sangre después del cepillado de dientes, mientras
que los parámetros de periodontitis no se correlacionaron con la incidencia de bacteriemia
( Lockhart et al , 2009). Estos hallazgos sugieren que la tendencia al sangrado fue un mejor
parámetro para estimar el riesgo de bacteriemia después del cepillado de dientes que los
parámetros de destrucción del tejido periodontal. Un estudio que examinó la prevalencia de
bacteriemia después de usar hilo dental en 30 periodontitis crónica y 30 sujetos periodontalmente
sanos no pudo encontrar una diferencia en el porcentaje de sujetos positivos para bacteriemia
entre los grupos ( Crasta et al , 2009 ). Las extracciones de terceros molares también se han
asociado con una alta prevalencia de bacteriemia, independientemente del estado de salud bucal
de los dientes extraídos ( Tomas et al , 2007). Sin embargo, una limitación de los estudios que
examinan solo la prevalencia de bacteriemia es que no tienen en cuenta la intensidad de la
exposición. Esto es importante porque la intensidad de la bacteriemia está directamente
relacionada con el riesgo de secuelas. Por ejemplo, la bacteriemia detectada en condiciones
clínicas implica niveles de 10 a 100 unidades formadoras de colonias (UFC) ml -1 , mientras que el
nivel detectado durante la endocarditis bacteriana es de aproximadamente 200 UFC ml -1 ( Lucas y
Roberts, 2000 ). Por tanto, si la intensidad y complejidad de las bacteriemias son relevantes para el
riesgo de aterogénesis, los estudios que no cuantifiquen estos parámetros deben interpretarse
con cautela.

Otros también han cuestionado la idoneidad de los parámetros clínicos de las enfermedades
periodontales como medida de la exposición a agentes infecciosos orales que provocan ECV. Beck
y Offenbacker ( Beck y Offenbacher, 2002 ) informaron que la pérdida de inserción clínica tenía
una asociación más débil con los biomarcadores sistémicos de inflamación que la profundidad del
sondaje o el sangrado al sondaje. En un estudio posterior, el mismo grupo examinó un
subconjunto de participantes en el estudio de riesgo de aterosclerosis en las comunidades (ARIC)
de 5,002 personas. No pudieron encontrar una correlación entre el estado periodontal de los
sujetos del estudio y la prevalencia de enfermedad coronaria ( Beck et al , 2005a). Estas líneas de
evidencia han llevado a los investigadores a cuestionar cuál sería la medida apropiada de
exposición para investigar el vínculo entre las infecciones periodontales y las ECV.

Hay estudios epidemiológicos que han utilizado evaluaciones directas de la colonización por
bacterias periodontales que demuestran asociaciones entre los niveles de colonización por
especies bacterianas orales específicas y los resultados de las ECV ( Desvarieux et al , 2005 ;
Renvert et al , 2006 ; Spahr et al , 2006 ; Nonnenmacher et al. , 2007). Los estudios que examinan
las correlaciones entre los microorganismos orales y las ECV son particularmente relevantes si se
quiere apoyar el vínculo entre las enfermedades periodontales y las ECV sobre la base de un
mecanismo infeccioso. En ese contexto, cuantificar la exposición a especies orales podría ser más
importante que la evaluación de las manifestaciones clínicas de las infecciones orales,
particularmente cuando ciertos parámetros clínicos pueden ser sustitutos deficientes de la
exposición a infecciones. Sin embargo, la medición directa de los niveles de microorganismos
orales en la boca podría no ser la mejor medida de exposición. El conocimiento actual es que las
bacterias orales podrían conducir a la aterogénesis una vez que hayan ingresado al torrente
sanguíneo a través de bacteriemias.Forner et al , 2006a ; Tomas et al , 2007 ).

También se han utilizado anticuerpos séricos específicos para bacterias orales para evaluar la
exposición a un desafío infeccioso oral ( Pussinen et al , 2004, 2005, 2007 ; Beck et al , 2005a ;
Johansson et al , 2005 ). Aunque los resultados no siempre fueron consistentes, un metanálisis de
estudios seroepidemiológicos demostró que las respuestas elevadas de anticuerpos sistémicos a
patógenos orales estaban fuertemente asociadas con un mayor riesgo de enfermedad coronaria
( Mustapha et al , 2007 ). Por ejemplo, Pussinen et al.demostraron en una muestra de 893 sujetos
finlandeses libres de ECV al inicio del estudio y seguidos durante 15 años que la presencia de
anticuerpos séricos contra P. gingivalis aumentaba el riesgo de accidente cerebrovascular. Los
niveles elevados de anticuerpos séricos contra P. gingivalis predijeron un accidente
cerebrovascular con OR de 1,6 y 2,3 para hombres y mujeres ( Pussinen et al , 2007 ). En su análisis
de 5002 sujetos inscritos en el estudio ARIC, Beck et al.no pudo establecer una correlación entre
los parámetros clínicos de periodontitis y enfermedad coronaria (CHD), pero demostró una
asociación entre las respuestas de anticuerpos sistémicos a varias especies orales y la prevalencia
de CHD. Llegaron a la conclusión de que "la calidad y cantidad de la respuesta del huésped a las
bacterias orales puede ser una exposición más relevante a los eventos coronarios
aterotrombóticos sistémicos que las medidas clínicas" ( Beck et al , 2005b ).

El uso de respuestas de anticuerpos sistémicos a microorganismos orales puede ser una medida
atractiva de exposición infecciosa por varias razones: 1) la presencia de anticuerpos sistémicos
contra una bacteria dada indica exposición sistémica al microorganismo o sus componentes ( Beck
et al , 2005a ); 2) los anticuerpos específicos contra un microorganismo indican que el huésped lo
reconoció como extraño y el nivel de respuesta puede interpretarse como una medida de su
potencial patógeno ( Haffajee y Socransky, 1994 ); 3) una reacción de anticuerpos vigorosa podría
reflejar el nivel de respuesta inmune del huésped, lo que también podría correlacionarse con un
mayor riesgo de ECV ( Mattila et al , 2005); 4) las fluctuaciones en los niveles de anticuerpos
específicos se correlacionan con la infección y cambios paralelos en la carga de un microorganismo
específico en la placa subgingival ( Ebersole et al , 1992 ); 5) los niveles de anticuerpos sistémicos
disminuyen después de la terapia periodontal, en respuesta a una disminución en el desafío
bacteriano, pero permanecen elevados en comparación con los sujetos periodontalmente sanos
( Aukhil et al , 1988 ; Ebersole et al , 1992 ; Papapanou et al , 2004 ); 6) Los anticuerpos IgG indican
una exposición bacteriana acumulativa, mientras que la respuesta IgA indica una exposición más
reciente ( Pussinen et al , 2007); 7) se pueden usar anticuerpos sistémicos para examinar la
exposición pasada en sujetos desdentados ( Pussinen et al , 2003 ; Papapanou et al , 2004 ); 8) a
pesar de la necesidad de obtener un procedimiento invasivo, el suero es una muestra muy
conveniente que se puede dividir en alícuotas y almacenar congelada durante varios años y se
puede utilizar para examinar la reactividad inmune a una amplia gama de microorganismos orales
y no orales; 9) debido a que las inmunoglobulinas están presentes en grandes cantidades, se
pueden usar cantidades diminutas de suero para su medición; y 10) existen técnicas de alto
rendimiento para la cuantificación de la respuesta de anticuerpos a una multitud de
microorganismos al mismo tiempo ( Sakellari et al , 1997). De hecho, la mayor parte de la
evidencia de los primeros estudios que examinaron la hipótesis infecciosa de la aterogénesis
utilizó la seroepidemiología para determinar una correlación entre la exposición al
citomegalovirus, el virus del herpes simple, Chlamidia pneumoniae y Helicobacter pylori y las
enfermedades cardiovasculares ( Epstein et al , 2009 ).

La teoría inflamatoria oral de la aterogénesis.

Enfermedades periodontales y biomarcadores sistémicos de inflamación

El papel de la inflamación en la patogénesis de la aterosclerosis se estableció en parte al examinar

las asociaciones entre los biomarcadores sistémicos de inflamación y las mediciones de la ECV y
sus consecuencias. Originalmente, se pensó que tales biomarcadores sistémicos reflejarían un
estado inflamatorio elevado en las lesiones ateromatosas. Sin embargo, en estudios de población,
las elevaciones sistémicas de los niveles de PCR y citocinas no se explican por la magnitud de las
lesiones ateroscleróticas detectadas por sujeto ( Libby, 2002 ). Las elevaciones sistémicas de los
parámetros inflamatorios están más asociadas con la edad, el tabaquismo y la adiposidad que con
las medidas del grosor de la placa. Se ha demostrado que la adiposidad, en particular, explica
hasta el 30% de la carga inflamatoria sistémica en estudios de población ( Libby, 2002 ;Pearson et
al , 2003 ). Esto implica que las elevaciones de las citocinas sistémicas pueden derivarse no
necesariamente del sitio de la enfermedad (la lesión aterosclerótica), sino también de otros tejidos
como el periodonto. Estos estudios llevaron a la exploración de la correlación entre los parámetros
orales de inflamación y los niveles de biomarcadores sistémicos. Un metaanálisis reciente de
estudios transversales que examinan la asociación entre las enfermedades periodontales y la PCR
concluyó que `` hay pruebas sólidas de estudios transversales de que la PCR plasmática en la
periodontitis está elevada en comparación con los controles '' ( Paraskevas et al , 2008).). Los
autores solo incluyeron informes que utilizaban mediciones de PCR de alta sensibilidad. Los niveles
medios de PCR informados en 10 estudios revisados en su artículo fueron 3,41 mg l -1 para sujetos
con enfermedades periodontales y 1,72 mg l -1 para individuos periodontalmente sanos
( Paraskevas et al , 2008 ). Estos datos son bastante relevantes ya que un riesgo elevado de
aterosclerosis está indicado por niveles de PCR ≥3 mg l -1 . Desde entonces, investigaciones
recientes se han sumado a la evidencia de que las enfermedades periodontales están asociadas
con niveles sistémicos elevados de PCR ( Buhlin et al , 2009 ; Gani et al , 2009 ; Nakajima et al.,
2010 ). En un estudio longitudinal en el que participaron 11162 hombres japoneses, los autores
informaron que para los hombres con niveles normales de PCR al inicio del estudio, la presencia de
enfermedad periodontal se correlacionó con aumentos en los niveles de PCR un año después (OR:
1,34; IC del 95%: 1,12-1,67 ), lo que sugiere que las enfermedades periodontales precedieron al
aumento sistémico de la PCR ( Yoshii et al , 2009 ). Además de la PCR, otros estudios han
informado niveles sistémicos elevados de IL-6, un inductor importante de la reacción de fase
aguda y PCR, en sujetos con periodontitis ( Loos, 2005 ; Nakajima et al , 2010 ). Niveles más altos
de fibrinógeno ( Kweider et al , 1993 ) e IL-18 ( Buhlin et al., 2009 ) también se han informado en
sujetos con enfermedad periodontal. Por lo tanto, las enfermedades periodontales parecen estar
asociadas con una inflamación sistémica de bajo grado, con niveles de biomarcadores
proinflamatorios séricos elevados en sujetos con periodontitis.

Fuentes de mediadores inflamatorios sistémicos en enfermedades periodontales

El aumento de los biomarcadores sistémicos de inflamación asociados con las enfermedades

periodontales se ha interpretado como un vínculo mecanicista entre estas infecciones y las ECV.
Sin embargo, los detalles de los procesos biológicos que conducen a la inflamación sistémica
asociada con las enfermedades periodontales son poco conocidos. Como se discutió
anteriormente, es posible que estas elevaciones en los marcadores sistémicos de inflamación
ocurran en respuesta a la exposición sistémica a bacterias orales durante las bacteriemias.
Alternativamente, se ha propuesto que las citocinas secretadas dentro de los tejidos periodontales
encontrarían su camino hacia el torrente sanguíneo y causarían una inflamación sistémica de bajo
grado. Un mecanismo similar está en juego en la AR, donde los tejidos sinoviales son el sitio
principal de inflamación y actúan como fuente de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β, e
IL-6, que contribuye a la inflamación sistémica de "alto grado". En apoyo del mecanismo, en la AR
la magnitud de la inflamación sistémica se asocia con un aumento de varios factores de riesgo de
aterosclerosis (Sattar et al , 2003 ). Además, la ECV y la mortalidad prematura en sujetos con AR se
correlacionan con el número de articulaciones inflamadas, lo que indica que estos sitios afectados
podrían liberar mediadores de la aterogénesis ( Pincus et al , 1984 ). Varias publicaciones han
demostrado elevaciones locales de biomarcadores proinflamatorios dentro de los tejidos
periodontales afectados por gingivitis y periodontitis ( Gorska et al , 2003 ; Hou et al , 2003 ; Lester
et al , 2009). Estos incluyen mediadores que se han implicado en la inflamación sistémica como IL-
1β, IL-6 y TNF-α. Sin embargo, a diferencia de la AR, la contribución de estos mediadores locales a
la inflamación sistémica carece de evidencia de apoyo. De hecho, no se ha demostrado que la
inflamación periodontal esté asociada con elevaciones sistémicas de IL-1β ( Mengel et al , 2002 ) o
TNF-α ( Meyle, 1993 ), aunque ambos biomarcadores están abundantemente presentes en
muestras de tejido de sitios de enfermedad periodontal tanto en los niveles de ARNm y proteínas (
Roberts et al , 1997a, b ; Hou et al , 2003 ), y en muestras proximales de líquido crevicular gingival (
Gamonal et al., 2000, 2003 ; Teles et al , 2010a, b ). Los estudios que examinan la correlación entre
los niveles locales (en muestras de GCF) y sistémicos (suero o plasma) de biomarcadores en
sujetos con periodontitis no han podido demostrar una asociación fuerte ( Gorska et al , 2003 ).
Varias hipótesis podrían explicar esta observación. Las citocinas proinflamatorias liberadas en los
sitios periodontales pueden consumirse parcialmente de forma local dentro de los tejidos
periodontales y el exceso se 'drena' preferentemente por el GCF, minimizando la exposición
sistémica. En cualquier caso, parece que la lesión periodontal está bien delimitada y parcialmente
aislada del resto del cuerpo.

Una hipótesis alternativa postula que los sujetos susceptibles a enfermedades periodontales
presentarían una propensión a inflamaciones sistémicas de bajo grado. Este fenotipo inflamatorio
los expondría a un mayor riesgo de enfermedades inflamatorias como las enfermedades
periodontales y la aterosclerosis, lo que explica su coexpresión. La artritis reumatoide ejemplifica
cómo un fenotipo proinflamatorio podría predisponer a los sujetos a ECV y posiblemente a otras
afecciones inflamatorias. En estos individuos, la aterosclerosis se puede considerar como una
"manifestación extraarticular del síndrome" y se ha propuesto el término "vasculopatía
reumatoide" ( Fietta y Delsante, 2009 ). De manera similar, algunos informes han descrito una
asociación entre la AR y las enfermedades periodontales ( Kasser et al , 1997; Gleissner y col. ,
1998 ; Mercado et al , 2001 ), lo que implica mecanismos inflamatorios comunes. Sin embargo,
como se discutió anteriormente, existe evidencia de que la enfermedad periodontal podría
preceder a las elevaciones sistémicas de PCR, lo que sugiere que los niveles más altos de PCR en
las enfermedades periodontales ocurrirían como consecuencia del proceso de la enfermedad
( Yoshii et al , 2009 ).

Efectos de la terapia periodontal sobre biomarcadores sistémicos de inflamación

El efecto inmediato del desbridamiento dental parece ser un aumento en los niveles plasmáticos
de TNFα, CRP e IL-6, lo que sugiere una respuesta aguda a la bacteriemia resultante de este
procedimiento ( D'Aiuto et al , 2004, 2005 ; Ide et al , 2004 ; Tonetti et al , 2007 ). Sin embargo, no
todos los estudios sobre el impacto de las bacteriemias en los niveles sistémicos de citocinas han
informado elevaciones como consecuencia de eventos bacteriémicos. Forner et al midieron los
niveles de seis citocinas en muestras de suero en 20 sujetos con periodontitis severa 8 h después
de la descamación ( Forner et al , 2006b). Se detectó bacteriemia en 15 de estos sujetos, pero solo
la IL-6 se elevó de manera estadísticamente significativa, la IL-8 se redujo de manera
estadísticamente significativa, mientras que los niveles de IL-1β, TNFα, IL-10 e IL-12p70 no se
vieron afectados. Además, los cambios en los niveles séricos de biomarcadores no se asociaron
con la magnitud, duración o composición de las bacteriemias. Una revisión sistemática publicada
recientemente sobre los efectos de diferentes terapias periodontales sobre los niveles sistémicos
de PCR concluyó que había evidencia modesta de que el tratamiento periodontal estaba asociado
con reducciones en los niveles de PCR ( Paraskevas et al , 2008 ). Curiosamente, de los estudios
revisados, los niveles basales de PCR estaban todos por debajo de 2,0 mg l −1 , en comparación
con los niveles superiores a 3,0 mg l −1para sujetos con periodontitis en estudios transversales
como se discutió anteriormente. Además, las reducciones fueron bastante modestas: 0,4-0,6 mg l
-1 y la mayoría de los estudios fueron de seguimiento a corto plazo (máximo de 6 meses). Desde
que se publicó esta revisión, algunos otros estudios han abordado los efectos del tratamiento
periodontal sobre los biomarcadores sistémicos de inflamación y han informado hallazgos
inconsistentes. Lopez et al informaron aumentos estadísticamente significativos en la PCR en un
grupo de 73 pacientes 6 semanas después de la terapia periodontal con antibióticos adyuvantes
de 3.6 ± 3.7 mg l −1 a 5.4 ± 5.7 mg l −1 ( Lopez et al , 2009). Por el contrario, otros estudios
informaron reducciones estadísticamente significativas en los niveles plasmáticos de PCR, IL-6 y
fibrinógeno 1 a 3 meses después de la terapia periodontal ( Blum et al , 2007 ; Marcaccini et al ,
2009 ; Vidal et al , 2009 ). Aunque las disminuciones informadas en la PCR asociadas con el
tratamiento periodontal fueron estadísticamente significativas, fueron bastante modestas y no
darían lugar a cambios en la estratificación del riesgo de ECV. Ushida et al no encontraron cambios
en la PCR sérica después de tres tipos diferentes de terapia periodontal ( Ushida et al , 2008 ).
Curiosamente, un estudio reciente que examinó los efectos de la terapia periodontal en un panel
de 19 biomarcadores sistémicos demostró que el tratamiento resultó en reducciones medias
significativas en los niveles de PAI-1, sE-selectina, sVCAM-1, MMP-9 y mieloperoxidasa ( Behle et
al. , 2009). Sin embargo, solo se mantuvieron las reducciones en la sE-selectina y sICAM y el
amiloide P sérico 4 semanas después del final de la terapia. Es importante destacar que
encontraron una gran variabilidad en la respuesta sistémica al tratamiento periodontal entre los
sujetos estudiados con ⅓ mostrando reducciones marcadas y ¼ demostrando aumentos
significativos en los biomarcadores sistémicos, con el resto sin cambios. Los autores también
informaron una mala correlación entre los parámetros clínicos, microbiológicos y serológicos de la
enfermedad periodontal y los cambios en los biomarcadores de inflamación. Este estudio ilustra
cómo los efectos de la terapia periodontal sobre los biomarcadores sistémicos de inflamación
pueden variar mucho entre los sujetos del estudio. Esta variabilidad podría explicar parcialmente
la inconsistencia en los informes discutidos anteriormente.

La extracción de dientes de boca completa puede interpretarse como una forma definitiva
(aunque muy indeseable) de tratamiento de las enfermedades periodontales. Por lo tanto,
examinar los efectos de la extracción de boca completa sobre los biomarcadores sistémicos
asociados con las ECV podría ser bastante instructivo. Hasta ahora, solo unas pocas publicaciones
han informado sobre este tipo de intervención para abordar los efectos de la eliminación de la
enfermedad periodontal sobre el riesgo de aterogénesis. La extracción de todos los dientes
restantes en 10 sujetos con 'periodontitis en etapa terminal' resultó en disminuciones
estadísticamente significativas en los niveles plasmáticos medios de PCR de 3,5 a 1,6 mg l -1 , 12
meses después de las extracciones. Curiosamente, esta reducción se produjo durante varios
meses, y la mayoría de los sujetos solo alcanzaron valores por debajo de 1 mg l −1, 9 meses
después de la intervención. Además, en dos sujetos con valores basales muy altos (> 6 mg l −1 ),
las extracciones no produjeron cambios o solo una reducción a niveles aún por encima de 4 mg l
−1 , lo que demuestra un cierto grado de variabilidad en la respuesta a tratamiento ( Rahman et
al , 2005 ). Otro estudio que involucró a 67 sujetos con enfermedad periodontal avanzada, la
extracción de la boca completa resultó en una disminución significativa de los niveles plasmáticos
de PCR, PAI-1 y fibrinógeno, que duró hasta 12 semanas después del procedimiento ( Taylor et al ,
2006 ). Sin embargo, el impacto de la extracción sobre los valores medios de PCR fue modesto, con
una reducción media de 0,7 mg l -1 .

Para poner la magnitud de estos efectos en perspectiva, el estudio JUPITER, que resultó en una
reducción estadísticamente significativa en la ocurrencia de un primer evento cardiovascular
mayor ( P  <0.00001) y muerte por cualquier causa ( P  <0.02), reportó niveles medianos de
PCR de aproximadamente 2,0 mg l -1 para el grupo de estatinas en comparación con 3,5 mg l -1
para el grupo placebo durante 48 meses de seguimiento ( Ridker et al , 2008 ). Estos datos
sugieren que los efectos clínicos asociados con el uso de estatinas sobre los eventos
cardiovasculares requirieron una reducción constante a largo plazo de la PCR a niveles por debajo
del umbral de alto riesgo de 3,0 mg l -1.. Hasta ahora, ningún estudio de intervención en sujetos
con enfermedad periodontal ha podido informar esta magnitud de cambio en la PCR sistémica. La
terapia periodontal parece reducir los niveles medios de PCR sistémica en aproximadamente 0,5
mg l -1 , 1/3 de la reducción obtenida con el uso de rosuvastatina. Además, hay poca o ninguna
información sobre los efectos a largo plazo de la terapia periodontal sobre los niveles plasmáticos
de PCR.

Hasta ahora, solo un estudio multicéntrico ha examinado los efectos de la terapia en la prevención
secundaria de eventos cardíacos, el estudio Periodontitis and Vascular Events (PAVE) ( Beck et al ,
2008 ; Offenbacher et al , 2009). El estudio no demostró ningún efecto significativo de la terapia
periodontal sobre los niveles séricos de PCR 6 meses después del tratamiento cuando los datos se
analizaron mediante análisis por intención de tratar. Sin embargo, el estudio carecía de un grupo
de control adecuado, ya que los sujetos fueron asignados a la "terapia de protocolo"
proporcionada por el equipo de estudio o a la "atención comunitaria". Cuando los sujetos que
recibieron cualquier forma de tratamiento se compararon con sujetos sin tratamiento en un
análisis secundario, la terapia periodontal resultó en una reducción significativa en la proporción
de sujetos con niveles de PCR> 3 mg l −1. Sin embargo, este efecto solo estuvo presente cuando se
incluyeron personas no obesas en los análisis. El estudio también se vio comprometido por la
inclusión de sujetos con periodontitis leve con valores medios (± de) de DP de 2,72 mm ± 0,05 y
2,69 mm ± 0,06 para los grupos de tratamiento de la comunidad y del protocolo, respectivamente.

Por lo tanto, los estudios de intervención que prueban los efectos del tratamiento periodontal
sobre los biomarcadores sustitutos de riesgo cardiovascular solo pueden considerarse no
concluyentes en este momento. Incluso cuando se informó un efecto beneficioso en la reducción
de la PCR sistémica, la magnitud del efecto podría no haber sido suficiente para alterar el riesgo
cardiovascular de los sujetos del estudio. Esta observación, junto con la evidencia de un alto grado
de variabilidad interindividual en los efectos sistémicos de la terapia periodontal y la falta de
cambios importantes en los biomarcadores de inflamación sistémica en respuesta a una `` terapia
definitiva '' como la extracción de boca completa, indican que la El impacto del tratamiento
periodontal sobre el riesgo cardiovascular solo puede esperarse que sea marginal. Estos datos
están de acuerdo con la evidencia de que existen fuentes más importantes de carga de
inflamación sistémica, como la adiposidad y el tabaquismo y refuerzan la noción de que las
enfermedades periodontales confieren un riesgo moderado de aterosclerosis y sus consecuencias.
Además, la reducción del riesgo solo puede mantenerse mientras dure la reducción de la
inflamación sistémica.

Conclusión y dirección futura

Se han identificado indiscutiblemente varios patógenos periodontales y otras especies orales en

bacteriemias y en lesiones ateroscleróticas y se han propuesto varios mecanismos que los implican
en los eventos inflamatorios que conducen a todas las etapas de la aterosclerosis. La evidencia
también respalda la noción de que las enfermedades periodontales se acompañan de inflamación
sistémica de bajo grado, como se documenta por un aumento en los niveles plasmáticos de PCR.
Sin embargo, aún se necesitan pruebas adicionales que relacionen la exposición bacteriana oral
con este estado de inflamación sistémica elevada. El estudio de la asociación entre los dos
fenómenos, es decir, la entrada de bacterias orales en el torrente sanguíneo y la inflamación
sistémica, se ve obstaculizado por la complejidad de la microbiota oral y las dificultades para
determinar una medida adecuada de exposición a la carga microbiana acumulada. La comprensión
de los mecanismos biológicos subyacentes a esta posible asociación entre enfermedades
periodontales y aterosclerosis también se ve comprometida por la existencia de una serie de
factores de confusión que podrían contribuir a la inflamación sistémica y posiblemente afectar
tanto a enfermedades como la edad, la adiposidad, el tabaquismo y la resistencia a la insulina. Los
estudios de intervención han contribuido poco a aclarar los mecanismos implicados en un posible
aumento del riesgo de ECV conferidas por las infecciones periodontales. Los estudios futuros
podrían beneficiarse de las lecciones aprendidas de los estudios PAVE y JUPITER. Reclutamiento de
un tamaño de muestra suficientemente grande para compensar las covariables; inclusión de
grupos de tratamiento apropiados para probar el impacto de la infección periodontal en las
medidas de resultado (por ejemplo, antibiótico sistémico adjunto versus terapia mecánica);
seguimiento longitudinal para examinar la duración del efecto terapéutico sobre biomarcadores
sistémicos; y selección de sujetos que presenten concomitantemente enfermedad periodontal
moderada a grave y niveles sistémicos altos (> 3,0 mg l-1 ) de PCR podría ser necesario para aclarar
si la terapia periodontal tiene un impacto real sobre el riesgo cardiovascular. La evidencia de que
el control de las infecciones periodontales conduce a una disminución del riesgo de eventos
cardiovasculares respaldaría en gran medida un vínculo entre ambas afecciones.