Staphylococcal Osteomyelitis Disease Progression, Treatment TRADUCIDO PDF

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Enfermedades osteomieliticas por staphylococcus

las especies causales comunes son los estafilococos comensales, siendo Staphylococcus aureus
y Staphylococcus epidermidis responsables de la mayoría de los casos.
Las infecciones estafilocócicas se están convirtiendo en una preocupación mundial cada vez
mayor, en parte debido a los mecanismos de resistencia desarrollados por los estafilococos para evadir el
sistema inmunitario del huésped y el tratamiento con antibióticos. Además de la capacidad de los estafilococos
para resistir el tratamiento, la intervención quirúrgica en un esfuerzo por eliminar el hueso necrótico e
infectado exacerba aún más el deterioro del paciente. A pesar de los avances en el cuidado de la salud
actual, la osteomielitis es ahora un desafío clínico importante, con infecciones recurrentes y persistentes que
ocurren en aproximadamente el 40% de los pacientes. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar
información sobre la infección ósea inducida por estafilococos, cubriendo la presentación clínica y el
diagnóstico de la osteomielitis, la fisiopatología y las complicaciones de la osteomielitis, y las vías futuras que
se están explorando para tratar la osteomielitis.
Investigación de la aplicación de nuevos tratamientos
PALABRAS CLAVE Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, antibiótico, infecciones
articulares, sin antibióticos, osteomielitis
INTRODUCCIÓN
traducido del griego, significa inflamación de la médula ósea (osteon, hueso; myelos, médula; e itis,
inflamación) (1). La enfermedad puede estar restringida a una sola porción del hueso o afectar a varias
regiones, como la médula, la corteza, el periostio y/o los tejidos blandos circundantes (fig. 1) (2). La
osteomielitis a menudo se clasifica según la ubicación dentro del hueso, el grado de dispersión y la fuente de
infección.
Aunque puede ser causada por una variedad de patógenos, es más común que sea causada por
estafilococos grampositivos oportunistas (aproximadamente el 75% de los casos, en conjunto) (3),
que pueden originarse en la sangre (fuente hematógena) o de forma contigua.
Microbiología de los estafilococos Los estafilococos son bacterias Gram positivas que tienen una morfología
redonda y un diámetro de 0,5 a 1,8 µm. La pared celular es lo que atribuye el término "Gram positivo" a los
estafilococos y está compuesta por capas de peptidoglicano, ácidos lipoteicoicos y ácidos teicoicos (4). Hay
más de 20 especies diferentes de estafilococos descritas en el Manual de Bacteriología Sistemática de
Bergey (5); sin embargo, Staphylococcus aureus y S. epidermidis son los más importantes con respecto a
las interacciones humanas (6). S. aureus y S. epidermidis suelen ser habitantes comensales de la microflora
de la piel y las superficies mucosas.
Aproximadamente el 20% de los individuos sanos están permanentemente colonizados de forma asintomática
Microbiologia por S. aureus, y el 70% de los individuos están colonizados de forma transitoria o no (7). Sin embargo, S.
/ aureus se ha adaptado para convertirse en un peligroso patógeno humano que causa una variedad de
morfología/ enfermedades, que van desde infecciones supurativas, como forúnculos, hasta infecciones más mortales,
algunos como la septicemia (8). Además de una pared celular gruesa, alrededor del 80 al 90% de las cepas de S.
mecanismos aureus poseen una cápsula que brinda protección a la bacteria, ya que tiene propiedades antifagocíticas
de debido a la incapacidad del huésped para reconocer los microorganismos invasores (9). En particular, se ha
demostrado que las cepas de S. aureus que son cápsula negativa inducen una infección crónica en modelos
estafilococos
de ratón debido a su capacidad para sobrevivir intracelularmente (10). La capacidad de S. aureus y S.
epidermidis para colonizar y causar infección en el huésped se atribuye principalmente a la presencia de
varias proteínas ancladas en la pared celular (CWA) y factores extracelulares. Varias de estas proteínas
pueden adherirse a las células del huésped y/o a la matriz extracelular ( ECM) y se han denominado
componentes de superficie microbiana que reconocen moléculas de matriz adhesiva (MSCRAMM) (9). Los
ejemplos de MSCRAMM incluyen proteínas de unión a fibronectina (FnBP) y adhesina de colágeno (Cna)
(11). Una vez colonizados, los estafilococos pueden secretar toxinas que ayudan en la invasión y diseminación
por todo el huésped. Casi todas las cepas de S. aureus y S. epidermidis secretan las cuatro hemolisinas (alfa,
beta, gamma y delta), lipasas, proteasas, hialuronidasa, nucleasas y colagenasa. Las funciones principales de
estas toxinas son descomponer el tejido del huésped y proporcionar nutrientes para la supervivencia y el
crecimiento bacteriano (12, 13).
MODOS DE INFECCIÓN ÓSEA
Hay muchos factores contribuyentes que predisponen a un paciente a desarrollar osteomielitis, como la edad, la
diabetes, la enfermedad vascular periférica, el uso de drogas intravenosas (iv), los implantes quirúrgicos y la
inmunodeficiencia debida a enfermedades o fármacos inmunosupresores (14). Los organismos causantes de la
osteomielitis pueden tener su origen en fuentes hematógenas o diseminadas contiguamente, a menudo
denominadas fuentes endógenas o exógenas, respectivamente (15). Osteomielitis hematógena La osteomielitis
hematógena suele ser monomicrobiana (16). Ocurre con mayor frecuencia en pacientes que carecen de factores
de riesgo previos o infección; sin embargo, también puede ser causado por la siembra de patógenos circulantes
en la sangre, que pueden surgir de una infección existente. La osteomielitis hematógena representa solo el 20%
de todas las infecciones por osteomielitis; sin embargo, la mayoría de los casos de osteomielitis en niños son
hematógenos (85% de los casos en pacientes menores de 17 años) (15).
Propagación contigua de la infección A diferencia de la osteomielitis hematógena, la propagación contigua de la
Hablamos de la infección suele ser polimicrobiana y afecta sobre todo a adultos (1719).
otra variante de La osteomielitis diseminada contigua puede originarse por traumatismo, inoculación directa durante procedimientos
la osteomielitis; quirúrgicos o tejidos blandos infectados circundantes. Se estima que la mitad de los casos de osteomielitis en
no hematogena adultos se deben a traumatismos (20). El trauma puede resultar en fracturas abiertas o cerradas (presencia o
sino diseminada ausencia de hueso expuesto). Los tejidos conectivos dañados, incluidos la piel, los músculos y los huesos,
exponen proteínas a las que se unen fácilmente las bacterias, como el colágeno y la fibronectina, lo que aumenta
la probabilidad de inoculación (21). En un estudio clínico realizado por Merritt, se informó que hasta 1 de cada 5
pacientes que adquirieron fracturas abiertas desarrollaron infecciones (22). Las personas con infecciones de
tejidos blandos que desarrollan una infección subyacente del hueso suelen tener más de 40 años y padecen
diabetes mellitus (23). La osteomielitis que se propaga a partir de úlceras diabéticas debido a neuropatía e
insuficiencia vascular ocurre con mayor frecuencia en los huesos de los pies: los dedos, las cabezas de los
metatarsianos y el calcáneo (24). Según Malhotra et al. y Lavery et al., del 12 al 20 % de las personas con pie
diabético Abril de 2018 Volumen 31 Número 2 e0008417 Kavanagh et al. Las úlceras desarrollan una infección
del hueso subyacente (25, 26), y en casos graves de úlceras del pie esta prevalencia puede ser superior al 66%
(27). Estadisticas
de la situa
DIABETES
DESARROLLO DE INFECCIONES ÓSEAS AGUDAS Y CRÓNICAS La patología
de la osteomielitis se caracteriza por inflamación grave, deterioro de la vasculatura y pérdida y destrucción ósea
localizada. En un intento de vencer a los microorganismos infecciosos, los leucocitos producen citocinas y
enzimas inflamatorias que descomponen el tejido infectado y circundante (28). La purulencia que consiste en
leucocitos muertos y células huésped/bacterianas puede llenar los espacios intercelulares alrededor de la
infección y formar un absceso. En la infección crónica, los abscesos pueden afectar el flujo sanguíneo y dañar el
periostio, creando un área de hueso vascularizado y necrótico llamado secuestro (29). El deterioro vascular hace
que los focos de infección crónica sean impermeables al sistema inmunitario y a los antibióticos sistémicos. El
secuestro es indicativo de una infección crónica y compromete la integridad del hueso. A menudo se produce la
formación de hueso nuevo: se produce un involucro, que se forma al permanecer intacto.
Los leucocitos en
su pelea por matar
a los
microorganismos
infecciosos
fragmentos del periostio y funciones para proporcionar soporte axial a los huesos que soportan peso y prevenir
fracturas patológicas (14,30). El exudado o purulencia de la infección puede escapar a través de una abertura en
el hueso llamada tracto sinusal (Fig. 1).
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO El
diagnóstico de la osteomielitis suele ser un desafío difícil, ya que existen grandes variaciones en la presentación
clínica. El diagnóstico precoz es la clave para el éxito del tratamiento de la osteomielitis. Schmidt et al. desarrolló
una herramienta de diagnóstico para la osteomielitis que utiliza un sistema de puntuación basado en información
clínica, de laboratorio y técnica (31). El sistema de puntuación para proporcionar soporte axial a los huesos que
soportan peso y prevenir fracturas patológicas (14,30). El exudado o purulencia de la infección puede escapar a
través de una abertura en el hueso llamada tracto sinusal (Fig. 1).
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO El
diagnóstico de la osteomielitis suele ser un desafío difícil, ya que existen grandes variaciones en la presentación
clínica. El diagnóstico precoz es la clave para el éxito del tratamiento de la osteomielitis. Schmidt et al. desarrolló
una herramienta de diagnóstico para la osteomielitis que utiliza un sistema de puntuación basado en información
clínica, de laboratorio y técnica (31). El sistema de puntuación se basa en (i) la historia clínica y los factores de
riesgo; (ii) exámenes clínicos y resultados de pruebas de laboratorio, incluidos recuentos de leucocitos y detección
de marcadores inflamatorios, como la tasa de sedimentación globular (VSG) y el nivel de proteína C reactiva
(PCR); (iii) imágenes de diagnóstico, como ultrasonido, radiología, tomografía computarizada (TC) o imágenes
por resonancia magnética (IRM); (iv) análisis de microbiología; y (v) histopatología.
Desafortunadamente, muchos de estos métodos de diagnóstico individuales carecen de especificidad y
sensibilidad y están asociados con muchos problemas, como Tiemann et al. esbozado (32). Los resultados de
las pruebas de laboratorio que involucran recuentos de leucocitos y marcadores inflamatorios a menudo no son
confiables. Por ejemplo, en una revisión de Scott et al., el 41 % de los pacientes que presentaban osteomielitis
hematógena aguda presentaban un recuento de leucocitos <10 500, que está dentro del rango normal de ~4500
a 11 000 (33). En hasta el 40% de los casos de osteomielitis, las pruebas microbiológicas arrojan resultados
falsos negativos. Esto puede deberse a la dificultad para cultivar el organismo causante debido a la ubicación, la
incapacidad del paciente para someterse a una intervención quirúrgica o el hecho de que el paciente puede haber
comenzado con antibióticos antes de la recolección de una muestra para cultivo, alterando así la resultados de
las pruebas de laboratorio. Además, el diagnóstico de osteomielitis a través de métodos de imagen a menudo se
retrasa porque la necrosis ósea es difícil de detectar mediante radiografía simple hasta la semana 3 de infección,
con una tasa de diagnóstico positivo informada de solo el 20% después de 2 semanas (21).
CLASIFICACIÓN DE LA OSTEOMIELITIS
Dado que la osteomielitis es una enfermedad heterogénea, la gran variación en las poblaciones de pacientes
junto con una serie de factores críticos para guiar una estrategia de tratamiento adecuada ha dado lugar a más
de 12 clasificaciones diferentes. Si bien ninguna de las clasificaciones se acepta de manera ubicua, dos
clasificaciones se usan ampliamente porque brindan información sobre la naturaleza y el origen de la enfermedad
al tiempo que tienen en cuenta el estado fisiológico del paciente, parámetros que se consideran críticos en la
osteomielitis. Cualquier tipo de osteomielitis puede desarrollarse desde la fase aguda y continuar hasta la fase
crónica de la enfermedad (34). La prescripción del tratamiento para la osteomielitis en el entorno clínico depende
en gran medida de la clasificación como "aguda" o "crónica". Aunque a menudo hay mucha dificultad en esta
clasificación, el grado de lesión tisular generalmente se correlaciona directamente con el estadio de la enfermedad
(35). A lo largo de la literatura,
hay una serie de guías detalladas publicadas para clasificar la infección, las más citadas son el sistema de
Waldvogel y el sistema de CiernyMader (16, 36). Clasificación de Waldvogel El sistema de clasificación de
Waldvogel (Tabla 1) define la infección como aguda o crónica según la persistencia de la infección, y la
infección se clasifica posteriormente según la fuente de infección (16). Waldvogel et al. encontraron que esta
definición no solo mostró evidencia de diferencias en la presentación clínica sino que también mejoró la tasa
de curación de la enfermedad.
Guias de
clasificacion Clasificación de CiernyMader El sistema de clasificación de CiernyMader (Tabla 1) se basa en cuatro
factores clave: la condición del huésped, el deterioro funcional causado por la enfermedad, el sitio de
de la
afectación y la extensión de la necrosis ósea. No considera necesario distinguir entre infecciones agudas y
infección
crónicas. En este sistema de clasificación, el tipo anatómico de osteomielitis (I a IV) se suma a la clase
fisiológica del paciente (A, B o C), lo que da como resultado uno de los 12 sistemas de estadificación clínica
de la osteomielitis del adulto (A,B ,C, ||A,B,C, |||A,B,C e IVA,B,C). A partir de este sistema de estadificación
se deriva el tratamiento de la osteomielitis, incluidas las estrategias de desbridamiento, el manejo del espacio
muerto y la administración de antibióticos.
Cierny et al. afirman que el uso de estos cuatro factores clave permite la comparación de nuevos protocolos
de tratamiento y la eficacia de nuevas modalidades terapéuticas (36).
FISIOPATOLOGÍA DE LA OSTEOMIELITIS El
hueso como órgano diana El hueso es un tejido conectivo dinámico que se remodela constantemente y se
renueva bajo el control de tres células óseas principales: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Los
osteoblastos son las células formadoras de hueso, derivadas de las células madre mesenquimales (MSC) en Descripción
la médula ósea, y son responsables de producir los principales componentes de la matriz extracelular del hueso con
orgánica (ECM) del hueso. Cuando los osteoblastos son células completamente maduras, producen osteoide su
(matriz orgánica no mineralizada) en forma de vesícula unida a la membrana (37). El osteoide consta de composición
proteínas colágenas y no colágenas. El colágeno tipo I constituye el 90 % del osteoide, y el resto está
compuesto por proteínas, como proteoglicanos (38) y glicoproteínas. Las glicoproteínas comunes que se
encuentran en la MEC incluyen fibronectina, osteonectina, osteopontina, sialoproteína ósea y osteocalcina
(39, 40). Cuando los osteoblastos se generan y se sumergen por completo en la ECM, se convierten en
osteoblastos diferenciados en el extremo terminal de los osteocitos.
Se ha implicado a los osteocitos en la dirección del proceso de remodelación ósea a través de su capacidad
Papel de para responder a la carga ósea y la detección de microfisuras. Los osteoclastos son las células de reabsorción
osteocitos y ósea, que actúan descalcificando la hidroxiapatita y degradando la MEC orgánica. Los osteoclastos trabajan
osteoclastos en armonía con los osteoblastos para retener la homeostasis de la remodelación ósea.
En particular, un desequilibrio en la actividad entre estas células puede dar como resultado una morfología
ósea alterada y un hueso patológico (4143). Cuando el hueso se expone al entorno externo, las células
óseas y la MEC son objetivos colonizadores ideales de los microbios, en particular los estafilococos, que
tienen los MSCRAMM y las proteínas de anclaje para colonizar el hueso (44).
Colonización estafilocócica del hueso Una vez que los estafilococos han accedido al hueso, el primer paso
para la colonización es la unión primaria. La unión se ve facilitada por la presencia de MSCRAMM y otras
Parte proteínas ancladas en la pared celular en los estafilococos (Fig. 2). La colonización del hueso puede ocurrir
patológica a través de la interacción directa con las células óseas, las proteínas plasmáticas o la MEC.
Una vez colonizados, los estafilococos pueden producir una biopelícula, lo que facilita la persistencia de la
infección (45, 46). Los biofilms son comunidades organizadas de microorganismos envueltos en una matriz
extracelular adherida a una superficie (4749). Además, los estafilococos también pueden producir toxinas,
muchas de las cuales facilitan la diseminación por todo el huésped, lo que permite la recolonización y la
reinfección (50). Staphylococcus aureus. En S. aureus, hay múltiples
Proteínas MSCRAMMS y CWA importantes para la patogenicidad de la infección, incluida la proteína A
(SpA), las proteínas de unión a fibronectina A y B (FnBP A/B), la proteína de unión a sialoproteína ósea
(Bbp) y la proteína de adhesión de colágeno (Cna) (Tabla 2) . Además de estar anclado a la pared celular
de S. aureus, SpA también puede secretarse. Aunque la función principal de SpA es la evasión inmune,
los estudios han documentado su papel directo en la infección ósea. Se demostró que SpA puede unirse
directamente a los osteoblastos, lo que media en la muerte celular, la inhibición de la formación ósea
(osteogénesis) y la inducción de la reabsorción ósea (osteoclastogénesis) (5154). La importancia de la
actividad osteoclástica en la osteomielitis se está volviendo evidente y, por lo tanto, han surgido muchos
estudios para examinar los efectos de S. aureus en la promoción de la osteoclastogénesis y la actividad
osteoclástica. La inhibición de osteoblastos y la activación de osteoclastos también fueron descritas por
Kim et al, quienes demostraron una inducción de citocinas proinflamatorias mediante la activación del
receptor tipo Toll 2 (TLR2) en los osteoblastos, lo que da como resultado la producción de RANKL. Esto,
a su vez, activó la diferenciación de osteoclastos, lo que facilitó la reabsorción ósea en ratones que
carecían de TLR2 y demostró las presentaciones distintivas observadas en la osteomielitis (44).
Recientemente también se ha documentado la activación de los osteoclastos a través de diversas vías
celulares, siendo la proteína A una vez más un actor clave en este proceso (54, 55). Si S. aureus no
interactúa directamente con la célula, sus FnBP facilitan la unión a las proteínas plasmáticas del huésped,
como la fibronectina y el fibrinógeno, que pueden actuar como moléculas puente entre la bacteria y los
receptores de la célula huésped (56, 57). Además, cuando estos FnBP, específicamente FnBPA y FnBPB,
interactúan con la fibronectina, pueden causar la internalización a través del receptor asB en los osteoblastos (5860).
La activación de esta integrina da como resultado el reclutamiento de moléculas, como la tensina y la
talina, que interactúan directamente con el citoesqueleto celular. Estas moléculas, a su vez, provocan el
Parte
reclutamiento de tirosina quinasas, que inician la fosforilación del citoesqueleto y, por lo tanto, la absorción
bioquímica
de las bacterias (61). La internalización puede conducir a dos resultados: apoptosis de la célula o
persistencia de la infección intracelular. La apoptosis inducida por el ligando inductor de apoptosis
relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) se produce debido a que se une a su receptor en la
membrana de los osteoblastos. Hay 5 receptores conocidos de TRAIL: los receptores de muerte DR5 y
DR4, los receptores señuelo DcR1 y DcR2 y el receptor soluble OPG. La unión de TRAIL a estos
receptores conduce a la activación de las caspasas 8 y 10 (62). Cuando se activan, estos luego escinden
la caspasa 3, lo que da como resultado la apoptosis celular a través de la desregulación mitocondrial (63).
Además, el S. aureus intracelular puede activar la interleucina6 (IL6), la IL12 y el factor estimulante de
colonias (CSF), contribuyendo aún más a la destrucción ósea (64, 65). Si S. aureus persiste
intracelularmente, no activará esta vía, como se explica con más detalle en las secciones sobre
complicaciones de la osteomielitis.
La internalización no es exclusiva de los osteoblastos y, en general, se considera un mecanismo de
evasión inmunitaria. Sin embargo, los estudios han demostrado que S. aureus puede interactuar con las
células y no causar la muerte celular, pero ser internalizado por los macrófagos derivados de la médula
ósea, lo que provoca la diferenciación en osteoclastos maduros y la activación de osteoclastos no infectados (66).
S. aureus también está equipado para interactuar con la ECM ósea a través de Cna y Bbp. En particular,
Cna es la única proteína de superficie celular de S. aureus identificada que se une al colágeno, mientras
que se ha documentado que Bbp se une tanto a la sialoproteína ósea (BSP) como al fibrinógeno (67, 68).
Tenga en cuenta que se ha demostrado que los MSCRAMM dan a S. aureus la capacidad de invadir
varias células de mamíferos además de las células óseas (58, 6973). Las toxinas juegan un papel
importante en la progresión y patogenia de la osteomielitis. S. aureus produce muchas toxinas; sin
embargo, se sabe que la toxina 1 del síndrome de shock tóxico (TSST1), las hemolisinas (Hla), la
leucocidina de PantonValentine (PVL), la coagulasa y las modulinas solubles en fenol (PSMS) contribuyen
a la gravedad de la infección ósea (Tabla 3 ). TSST1 se conoce como un superantígeno cuya función
principal es inhibir la respuesta inmunitaria del huésped. Era
Tambien un poquito de bioquimica

Recientemente se ha demostrado que activa los osteoclastos, aumentando la reabsorción ósea a través
de un mecanismo novedoso desconocido y contribuyendo al debilitamiento del hueso (74). Curiosamente,
sin embargo, no se demostró que este superantígeno fuera citotóxico para los osteoclastos. Hla es una de
las citotoxinas producidas por S. aureus más estudiadas debido a su prevalencia entre diferentes cepas y
su toxicidad para una amplia gama de células de mamíferos. Hla lisa los glóbulos rojos formando poros en
la membrana celular, lo que facilita la propagación y diseminación de la infección a través de los tejidos.
En la infección ósea persistente, el hla está regulado a la baja, lo que contribuye a la naturaleza latente y
latente de la osteomielitis recurrente (75). La PVL es producida por solo un pequeño porcentaje de cepas
de S. aureus (aproximadamente 2 a 3%), pero se asocia con la persistencia y la rápida extensión de la
osteomielitis en modelos murinos, lo que lleva a una amplia propagación de la infección (76). La función
principal de la coagulasa es convertir el fibrinógeno en fibrina, proporcionando así un recubrimiento de
fibrina en la superficie de S. aureus, protegiéndolo de la respuesta inmunitaria del huésped.
La coagulasa también agrava la destrucción ósea y la pérdida ósea en modelos de osteomielitis en ratones
al reducir la proliferación de osteoblastos, inducir la apoptosis y disminuir la mineralización (77).
Staphylococcus epidermidis. S. epidermidis no se ha estudiado tan extensamente como S. aureus; por lo
tanto, hasta la fecha solo se ha identificado un número limitado de MSCRAMM en esta especie. Estas son
las proteínas que contienen repeticiones de aspartato de serina (Sdr), la proteína de unión a la matriz
extracelular (Embp), la autolisina E proteica (AtIE), la autolisina nueva (Aae) y la lipasa D (GehD) (13)
(Tabla 2). La proteína de la pared celular más estudiada en S. epidermidis es SdrG, que se une al
fibrinógeno (78) y se sabe que se une a los osteoblastos (79).
SdrG es parte de la familia Sdr, que también está compuesta por SdrF y SdrH, que se expresan en la
mayoría de las cepas (80). Se ha demostrado que SdrF facilita la unión al colágeno y se cree que se
expresa en aislados de infecciones de dispositivos médicos (81). SdrG se une al fibrinógeno (78, 82),
Embp se une a la fibronectina (83), AtlE y Aae se unen a la vitronectina (84, 85) y GehD y SdrF se unen al
colágeno, lo que facilita las interacciones entre la MEC/células óseas y las bacterias (81). , 86). Además
de los factores de virulencia asociados a la superficie celular, los estafilococos también secretan
exoproteínas, que pueden ser citotóxicas, para ayudar en la infección y diseminación (Tabla 3). Se sabe
tradicionalmente que S. epidermidis forma biopelículas en lugar de secretar exotoxinas, y la producción de
toxinas se limita principalmente a PSMS. Los PSMS son moléculas cortas, anfipáticas, similares a
detergentes, que tienen una función proinflamatoria y, a veces, citolítica (13, 87). Las biopelículas son
aglomerados de bacterias adheridos a la superficie incrustados en una matriz extracelular pegajosa que
es altamente resistente a la respuesta inmune del huésped y a los antibióticos. Se sabe que S. epidermidis
forma biopelículas en los implantes de dispositivos médicos, lo que permite la persistencia de la infección.
Estas infecciones relacionadas con el dispositivo se observan comúnmente en los implantes ortopédicos, <———
y a menudo se requiere la extracción del dispositivo para eliminar la infección (88, 1. Donde vemos
Unión de bacterias planctónicas 2. Formación de microcolonias y producción inicial de matriz de este tipo de
biopelículas 3. Proliferación y formación de biopelículas maduras 4. Desprendimiento de bacterias y infecciones
dispersión de biopelículas FIG 3 Etapas del desarrollo de biopelículas (214). La primera etapa de la
formación de biopelículas en el hueso es la unión. Una vez adheridas, las bacterias comienzan a
acumularse y producen una matriz pegajosa, que es la biopelícula inicial. Esta acumulación da como Formacion
resultado la formación de microcolonias de biopelículas y el desarrollo de biopelículas maduras. La de
biopelícula finalmente puede romperse y liberar las bacterias desde adentro, provocando la diseminación biopelicula
por todo el huésped. 89). En particular, la activación de la producción de biopelículas está inversamente
relacionada con la producción de PSM, lo que sugiere que las cepas negativas para PSM forman fácilmente
biopelículas (90). COMPLICACIONES EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOMIELITIS Infecciones
persistentes y recurrentes en la osteomielitis Desarrollo de biopelícula estafilocócica. La capacidad de las
bacterias para formar biopelículas es un mecanismo natural. Las etapas del desarrollo del biofilm son
Debe ser una imagen.

Ver en art. sin traducir
fijación, acumulación y dispersión (Fig. 3). Varios factores intervienen en la unión, incluidos Atl, ácidos
teicoicos y MSCRAMMS (91), que permiten el posicionamiento de la biopelícula prematura. La
presencia de proteínas séricas humanas solas mejora la expresión de MSCRAMM que promueven la
formación de biopelículas (92). Una vez adheridas, las células bacterianas dentro de la matriz se
multiplican y acumulan, dando forma a la matriz que las rodea para incluir complejidades como canales
de agua para la difusión de nutrientes y desechos. Se cree que a través de la detección de quórum
gobernada por el sistema agr, las bacterias pueden sentir su entorno y pueden dispersarse desde la
matriz de biopelícula madura y propagarse a otras áreas (49, 93). En la actualidad, existen dos tipos
de biopelículas: (i) biopelículas mediadas por adhesión intracelular de polisacáridos (PIA)/N
acetilglucosamina polimérica (PNAG) y (ii) biopelículas proteicas mediadas predominantemente por
FnBP y la principal proteína Atl (94, 95). ). Con respecto a S. aureus, se ha demostrado previamente
que los aislados de S. aureus sensibles a la meticilina (MSSA) producen biopelículas de PIA, y se ha
documentado que menos aislados de S. aureus resistentes a la meticilina invasivos (MRSA) producen
la matriz proteica debido a la regulación a la baja de S. aureus. el sistema regulador del gen accesorio
(Agr) asociado con la expresión del gen de resistencia a la meticilina en aislamientos de MRSA (9597).
Además, el ADN extracelular (eDNA) liberado tanto por S. aureus como por S. epidermidis es
importante para la adherencia y acumulación de biopelículas. La abolición de AtlE, involucrada en la
liberación de eDNA, resultó en una capacidad reducida de las bacterias para formar biopelículas (18).
En la osteomielitis crónica, la capacidad de los estafilococos para persistir y reinfectar se atribuye en
parte al desarrollo de biopelículas. La presencia de biopelículas se ha sugerido como la principal causa
de quiescencia clínica de la osteomielitis crónica. Las biopelículas pueden brindar protección contra el
arsenal de antibióticos, la respuesta inmune del huésped y las tensiones de cizallamiento. Las
biopelículas mejoran aún más la supervivencia de los estafilococos que residen en ellas al funcionar
para aprovechar y concentrar importantes nutrientes ambientales (18, 98). Como ocurre con la mayoría
de los casos de osteomielitis crónica, suele ser necesaria una intervención quirúrgica para eliminar el
secuestro. El secuestro tiene una menor vascularización y tensión de oxígeno, proporcionando
condiciones óptimas para la unión bacteriana y la formación de biopelículas. El desbridamiento del
área infectada también incluiría la eliminación de los secuestros, ya que la terapia con antibióticos por
sí sola no puede penetrar suficientemente en la matriz del biofilm y erradicar la infección interna. Las
revisiones quirúrgicas pueden provocar una recaída de la infección hasta abril de 2018 Volumen 31
Complicaciones en
Número 2 e0008417 40 % de los casos; sin embargo, si el secuestro permanece presente en el hueso,
el tratamiento facilitará la propagación de la infección por todo el hueso. La propagación de la infección eventualmente
OSTEOMIELITIS resultará en la necesidad de un desbridamiento radical y una posible amputación del miembro (99,
100). Estafilococos SCV persistentes. Junto con la matriz del biofilm, que brinda protección a las
bacterias que se encuentran en su interior, también se observan alteraciones de la actividad metabólica
bacteriana que confieren resistencia a los antibióticos. Las células persistentes y las variantes de
colonias pequeñas (SCV) se encuentran dentro de las biopelículas y se han investigado ampliamente
en las especies de estafilococos (101, 102). Los SCV se han descrito para casos de osteomielitis y se
los ha considerado responsables de la infección recurrente asociada con la enfermedad debido a su
capacidad para sobrevivir intracelularmente en un estado latente durante muchos años, para luego
resurgir como la cepa original y causar la reinfección (103). Se ha descrito la invasión y persistencia
de S. aureus en células naturalmente no fagocíticas para una variedad de tipos de células, incluidas
las células endoteliales y los queratinocitos (104, 105). Una familia de proteínas de superficie que se
encuentra en la mayoría de las especies de S. aureus son las FnBP (p. ej., FnBPA y FnBPB), que se
unen a la proteína de matriz extracelular fibronectina (106). Se ha demostrado que estas proteínas no
solo pueden promover la adhesión a las superficies, sino que también pueden interactuar con células
naturalmente no fagocíticas.
y fomentar la absorción en la célula. En particular, Cna y Bbp favorecen la internalización de FnBP en
células fagocíticas no profesionales (44). Esta internalización tiene dos resultados posibles: el invasor
S. aureus activa la producción del ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis
tumoral (TRAIL), que a su vez causa la apoptosis de los osteoblastos, o puede persistir intracelularmente
como SCV y causar infecciones recurrentes durante meses. o años después (107, 108). Resistencia
antibiótica. La resistencia a los antibióticos es un problema internacional que afecta tanto a países
desarrollados como en desarrollo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) y los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estiman que, tanto en la Unión Europea como en los
Complicaciones en
el tratamiento Estados Unidos, más de 23.000 personas mueren anualmente como resultado de la resistencia a los
OSTEOMIELITIS antimicrobianos, siendo S. aureus responsable de casi 50% de esas muertes. La resistencia a los
X2
antibióticos puede exacerbar las infecciones estafilocócicas haciéndolas cada vez más difíciles de
tratar con antibióticos. Existen tres mecanismos principales por los cuales las bacterias confieren
resistencia: (i) cambios en la permeabilidad de la membrana/salida del antimicrobiano, (ii) destrucción
del compuesto antimicrobiano y (iii) alteración de la proteína bacteriana que es el objetivo del
antimicrobiano. (109, 110). Las bombas de eflujo presentes en las bacterias pueden conferir una
resistencia natural a los antibióticos. Estas bombas se ven en bacterias Gramnegativas y Gram
positivas, incluidas Escherichia coli y S. aureus. Cuando se sobreexpresan, estas bombas tienen la
capacidad de transferir moléculas no deseadas desde la célula (111, 112). La inactivación directa de
los antibióticos a través de estrategias enzimáticas ha sido un mecanismo importante de resistencia a
los antibióticos desde que surgió la resistencia a la penicilina en la década de 1940. Se demostró que
la penicilinasa, o Blactamasa, inactiva directamente la penicilina a través de la hidrólisis del anillo ß
lactámico del compuesto (113, 114). Desde entonces, se han identificado una multitud de enzimas
que pueden degradar varias clases de antibióticos, incluidos los betalactámicos, los aminoglucósidos, los fenicoles y lo
La alteración de la diana bacteriana para evitar la interacción con el antibiótico es otro mecanismo por
el que se confiere resistencia. Esto es posible de dos formas: a través de un cambio mutacional en la
proteína diana o mediante una modificación no mutacional de la diana. Un ejemplo de cambio de
objetivo incluye la adquisición de un gen homólogo al objetivo original, como el observado en S.
aureus y S. epidermidis. En un esfuerzo por superar el arsenal de betalactámicos, S. aureus y S.
epidermidis adquirieron un gen de resistencia a la meticilina, mecA, que se transporta en un elemento
genético heterogéneo móvil llamado casete cromosómico estafilocócico (SCC). El gen mecA codifica
una proteína de unión a penicilina, PBP2a, que muestra una menor afinidad por los antibióticos
betalactámicos, lo que permite que la síntesis de la pared celular se produzca con normalidad en
presencia del antibiótico. Esto puede conducir a la aparición de MRSA (115118). MRSA a menudo
se aísla de infecciones óseas y generalmente se trata con vancomicina, un glicopéptido que inhibe la
síntesis de la pared celular de S. aureus de una manera diferente a la de los ßlactámicos. Sin
embargo, S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) se aisló en Japón en 1997, inculcando
preocupaciones sobre el tratamiento de estas infecciones a nivel mundial (119). Complicaciones no
infecciosas de la osteomielitis Con el inicio de la infección, existen varias complicaciones relacionadas
con el hueso que no están directamente relacionadas con la infección pero que son el resultado de la
infección. Como se describió anteriormente, la presencia de infección puede resultar en la producción
de citoquinas que activan los osteoclastos que reabsorben hueso.
Además, la presencia de infección provoca la muerte de las células osteoblásticas, lo que impide la
formación de hueso nuevo (51, 53). Esto debilita el hueso, lo que puede provocar fracturas óseas
patológicas, lo que complica aún más el problema (120). Además, el desbridamiento quirúrgico del
hueso también puede dar como resultado el debilitamiento del hueso, lo que puede dar como resultado
fracturas óseas si el hueso no está lo suficientemente soportado o si se carga prematuramente. En el
caso de la osteomielitis vertebral se ha descrito compromiso neurológico. Esto incluye la documentación
de debilidad motora, paraparesia e incluso parálisis, todo causado por la formación de abscesos.
comprimir varias partes de la columna vertebral, como la médula espinal y la raíz nerviosa (121). En los
Complicaciones en niños, la osteomielitis en las placas de crecimiento de los huesos largos puede interrumpir el crecimiento normal.
el tratamiento Los pacientes con un seno osteomielítico con drenaje crónico también tienen un mayor riesgo de desarrollar
OSTEOMIELITIS
un carcinoma de células escamosas (122).
ESTRATEGIAS ACTUALES DE TRATAMIENTO
El tratamiento de la osteomielitis requiere un enfoque interdisciplinario que involucre una
combinación de evaluación del paciente, terapia con antibióticos e intervención quirúrgica (123125). Una
vez que se establece el diagnóstico de osteomielitis estafilocócica, hay varios factores que deben considerarse
para un tratamiento eficaz. Es casi seguro que el éxito del tratamiento dependerá del desbridamiento del
tejido infectado y la resección quirúrgica de cualquier hueso necrótico o material protésico. Fundamentalmente,
el hueso necrótico es el sello distintivo de la osteomielitis crónica, y su presencia requiere un desbridamiento
quirúrgico antes de cualquier tratamiento antimicrobiano exitoso. El tratamiento de la infección de prótesis
articulares está más allá del alcance de esta revisión, pero está bien cubierto en otra parte (126). También
puede ser necesaria la fijación de la fractura. Cuando la cirugía no es posible, el paciente puede requerir la
supresión antimicrobiana a largo plazo (generalmente oral) de la infección. Pautas para el tratamiento de la
osteomielitis La revisión Cochrane de 2013 sobre osteomielitis crónica examinó todos los ensayos aleatorios
y cuasialeatorios de diferentes regímenes de antibióticos administrados después del desbridamiento
quirúrgico de la osteomielitis crónica y encontró solo ocho ensayos pequeños aplicables, con un total de solo
282 pacientes (127). La mayoría de los ensayos tenían más de 20 años y no reflejan la prevalencia emergente
de patógenos resistentes a los antimicrobianos, que se están volviendo cada vez más comunes en los
entornos de atención médica modernos. Los autores concluyeron que la calidad y el informe de estos
ensayos a menudo eran inadecuados. El nivel de evidencia para el tratamiento de la osteomielitis aguda en
adultos es aún peor.
Hay poca evidencia objetiva de los preceptos de tratamiento aceptados y faltan ensayos grandes y de alta
calidad. Hay varios consejos sobre la duración y la vía de tratamiento, y existe confusión en cuanto a la
superioridad del tratamiento intravenoso/parenteral sobre el tratamiento oral. No hay revisiones Cochrane
para el tratamiento de la osteomielitis aguda en adultos. No existen directrices del Reino Unido o del ECCMID
para el tratamiento de la osteomielitis aguda en adultos, aunque las directrices del Comité de Infección de
Articulaciones Óseas de la Sociedad Italiana de Enfermedades Tropicales Infecciosas (SIMIT) están
publicadas en inglés y pueden proporcionar una guía útil a los médicos (128). Existen pautas de práctica de
tratamiento ampliamente aceptadas y utilizadas por la Infectious Diseases Society of America (IDSA) para el
tratamiento de la infección de prótesis articular y la osteomielitis vertebral, pero aún se esperan pautas de
tratamiento específicas para la osteomielitis aguda. El tratamiento de la osteomielitis aguda puede ser difícil
y se basa en gran medida en la opinión de expertos. Aunque S. aureus y S. epidermidis siguen siendo los
agentes etiológicos más comunes de las infecciones nativas de huesos y articulaciones, el tratamiento
empírico de la osteomielitis debe retrasarse (cuando sea posible) hasta que se obtengan muestras para
cultivo que permitan una selección antimicrobiana óptima (129). El estándar de oro para el diagnóstico es la
biopsia ósea (130). Habiendo encontrado un organismo para tratar, los resultados de las pruebas de
susceptibilidad pueden informar la elección del agente, la vía y la duración del tratamiento óptimos. Selección
de antibióticos El agente seleccionado para el tratamiento debe guiarse por los resultados de las pruebas de
susceptibilidad a los antimicrobianos. La distinción de susceptibilidad más importante es el resultado de
susceptibilidad a oxacilina/meticilina, que define si se trata de S. aureus o S. epidermidis sensible o resistente
a la meticilina (MSSA/MSSE o MRSA/MRSE). Si el organismo no se ha cultivado pero se detecta mediante
PCR del gen 16S rRNA u otro método molecular, es posible que los resultados de las pruebas de
susceptibilidad no estén disponibles, y el tratamiento debe planificarse en el momento oportuno.
base de los patrones de resistencia detectados de los estafilococos cultivados de otros sitios del
paciente o epidemiología local. Algún día, la secuenciación del genoma posiblemente se pueda usar
para proporcionar una predicción genotípica del patrón de susceptibilidad del organismo (131), pero
esto es costoso y actualmente no está disponible fuera de los laboratorios de investigación. Una
indicación del éxito del método de tratamiento seleccionado puede ser la reducción de la tasa de
sedimentación de eritrocitos (VSG) y el nivel de proteína C reactiva (PCR). Las principales opciones
de tratamiento para S. aureus y S. epidermidis sensibles y resistentes a la meticilina alcanzan niveles
terapéuticos de penetración ósea (132) y se muestran en la Tabla 4 (133, 134). Vía y duración del
tratamiento Desde el artículo de Waldvogel et al. en el New England Journal of Medicine en 1970
(135), se ha recomendado comúnmente una duración del tratamiento de al menos 4 semanas. Esto
se basa en la comparación de Waldvogel et al. de los resultados de los pacientes entre dos grupos
tratados con regímenes de terapia "intensiva" (más de 4 semanas) y limitada. Este razonamiento se
ha reiterado en los últimos años en base a series de casos similares. Zimmerli publicó un metanálisis
de ensayos de osteomielitis vertebral y no encontró diferencias significativas en los resultados de 22
regímenes de tratamiento diferentes (136). Siete ensayos en osteomielitis por S. aureus de 1987 a
1999 no mostraron diferencias en los resultados entre los antibióticos parenterales y orales, pero
señaló que las tendencias de resistencia emergentes pueden hacer que estos resultados no tengan
sentido clínico. Concluyó que "aunque faltan ensayos de control, generalmente se recomienda una
duración del tratamiento de 6 semanas". Sin embargo, la elección del antimicrobiano también debe
estar determinada por la penetración informada del agente elegido en el hueso. Los datos existentes
se extraen de modelos animales que comparan los niveles séricos y óseos de los fármacos, pero
falta una metodología estandarizada y ensayos estándar, y los resultados pueden diferir del hueso
animal al hueso humano y entre tejidos enfermos y sanos (130). Además, los niveles de antibióticos
pueden diferir entre el tejido sano/experimental y el hueso humano enfermo debido a las diferencias
en el pH y el microambiente oxidativo de la infección (136). Los modelos animales de uso común
fueron desarrollados por primera vez por Norden et al. en la década de 1960, y estos han contribuido
a nuestra comprensión de la revascularización y remodelación ósea en respuesta a la infección y el
desbridamiento, pero algunos de los medicamentos utilizados en humanos son tóxicos para los
animales o tienen una correlación pobre entre las eficacias en animales y humanos, y la vancomicina
(que es un agente de uso común en el tratamiento humano) funciona mal en modelos de conejos
(137). Lew y Waldvogel (2) revisaron el tratamiento de la osteomielitis aguda y, aunque concluyeron
que los antibióticos deben administrarse durante 4 a 6 semanas y "si es posible por vía intravenosa",
advirtieron sobre las complicaciones y los riesgos asociados con la osteomielitis a largo plazo.
catéteres intravenosos y una estancia hospitalaria prolongada. Llegaron a la conclusión de que "la
terapia parenteral sigue siendo el enfoque de elección hasta que se completen más estudios
comparativos" (16). Sin embargo, existe un cuerpo emergente de opinión y evidencia para cuestionar el dogma de las
Spellberg y Lipsky cuestionaron la serie de casos de Waldvogel et al. y la describieron como
retrospectiva, no controlada, heterogénea y basada únicamente en el uso de penicilinas como agente
de tratamiento (132). Afirmaron que muchos agentes orales ahora disponibles pueden penetrar bien
en el hueso y alcanzar niveles superiores a las MIC, incluidos los agentes con alguna acción contra
las cepas susceptibles de MRSA. Llegaron a la conclusión de que la terapia oral es aceptable y
simple, que cualquier preferencia por el tratamiento parenteral puede basarse "más en la costumbre
que en la evidencia" y que ninguna evidencia sólida respalda las 4 a 6 semanas de tratamiento.
Daver et al. revisó retrospectivamente una cohorte de adultos con osteomielitis por S. aureus y
comparó a los que recibieron más de 4 semanas de tratamiento intravenoso (duración media del
tratamiento de 60 días) con un grupo que recibió menos de 4 semanas de tratamiento (tratamiento
intravenoso medio de 12 días seguido de 42 días de tratamiento oral) (138). La tasa de curación
general fue del 74%, sin diferencias significativas entre los grupos. Varios otros estudios
han mostrado resultados equivalentes entre el tratamiento intravenoso y el tratamiento oral altamente
biodisponible (127, 139, 140). Los médicos esperan ansiosamente la publicación completa del ensayo OVIVA
(antibióticos orales versus intravenosos para infecciones óseas y articulares) (139). Este gran ensayo
multicéntrico (>1000 pacientes de más de 20 centros del Reino Unido) es un ensayo aleatorizado de no
inferioridad que compara antibióticos orales e intravenosos durante la duración del tratamiento de la
osteomielitis del paciente. Los resultados preliminares presentados en ECCMID 2017 demostraron equilibrio,
reflejando la evidencia más sólida hasta la fecha, de que los agentes altamente biodisponibles cuidadosamente
seleccionados con buena penetración ósea son una terapia adecuada para las infecciones óseas y articulares,
liberando a los médicos de los dogmas arraigados de que la terapia intravenosa es primordial en el tratamiento
de estas infecciones. Además de facilitar el alta temprana del hospital, la vía oral obviamente evita las
posibles complicaciones de los catéteres de acceso venoso permanentes a largo plazo.
Manejo del espacio muerto
Después del desbridamiento del sitio infectado, queda un área que se denomina espacio muerto. El manejo
del espacio muerto generalmente implica la recolección de injertos óseos autólogos o autógenos, con mayor
frecuencia de la cresta ilíaca pélvica, seguido de la implantación en el sitio del defecto.
Los injertos óseos autólogos siguen siendo el estándar de oro para promover la cicatrización, con casi 2,2
millones de procedimientos estimados por año (133, 141). Los injertos de este tipo tienen un rendimiento
biológico óptimo en términos de osteogenicidad, osteoinductividad y osteoconductividad (142). Sin embargo,
el uso de injertos óseos autólogos está limitado por la considerable morbilidad del sitio donante, el dolor
posoperatorio y el riesgo de infección y la falta de tejido disponible. También se pueden emplear injertos
óseos alogénicos, más comúnmente mediante trasplante de hueso cadavérico esterilizado. Sin embargo,
esto también está restringido debido a problemas de transmisión viral y rechazo inmunológico (15, 143). Otro
método utilizado para gestionar el espacio muerto es el uso de colgajos musculares. Este método tiene
varias ventajas, como la maleabilidad, una red capilar densa y el fomento de la rápida deposición de
colágeno. Un estudio de Anthony et al. demostró una tasa de éxito del 96 % en 34 pacientes mediante el uso
de esta estrategia (144). Sin embargo, los inconvenientes incluyen la infección recurrente en casos de
osteomielitis crónica, que puede provocar la infección del colgajo muscular (145). Estrategias de administración
local de antibióticos La administración sistémica de una dosis suficientemente alta de antibióticos para llegar
a la región necrótica y eliminar la infección a menudo produce toxicidad. Por lo tanto, en los últimos años han
surgido una serie de productos centrados en la administración local de antibióticos en el sitio de la infección
y, al mismo tiempo, en la regeneración del hueso (146151). Existe una gama de productos actualmente en
el mercado (Tabla 5), que normalmente se clasifican según el grado de biodegradabilidad del vehículo y que
varían con respecto al tipo de material, el tipo de antibiótico y el método de administración. En última
instancia, cada técnica tiene como objetivo reducir la dependencia de los antibióticos sistémicos, disminuir
los costos de hospitalización y, lo que es más importante, prevenir la recaída tardía, que es común en la
osteomielitis crónica.
Los sistemas de administración de antibióticos no biodegradables se basan en el material acrílico
polimetilmetacrilato (PMMA), en forma de cemento (Palacos) o perlas (Septopal).
Éstos se pueden combinar con una serie de antibióticos y se han utilizado ampliamente en cirugía para
administrar localmente antibióticos para el tratamiento de diversas infecciones musculoesqueléticas.
En particular, este tratamiento está limitado debido a la toxicidad y al requisito de un antibiótico térmicamente
estable (152). Además, los productos de PMMA deben retirarse, lo que da lugar al riesgo de reinfección. Este
inconveniente se puede superar mediante el uso de productos antimicrobianos biodegradables. Los sistemas
de administración biodegradables que utilizan perlas de sulfato de calcio y esponjas de colágeno con
antibióticos se han utilizado durante la última década. Estas entregas biodegradables
Los sistemas permiten la administración local de antibióticos en el sitio de la infección al tiempo que
proporcionan un andamiaje para la reparación y regeneración del hueso. Dichos productos incluyen perlas
Stimulan, que se pueden combinar con varios antibióticos, Collatamp G/EG (EUSA Pharma) y GentaColl
(Resorba). Terapias antimicrobianas no antibióticas Las estrategias de tratamiento actuales se investigan
y optimizan continuamente, con muchas terapias, como los productos Collatamp G/EG y Stimulan
mencionados anteriormente, que llegan a entornos clínicos.
Sin embargo, existen varias limitaciones para estos tratamientos, en particular dirigidos a la infección. Por
lo tanto, la investigación de tecnologías nuevas y emergentes, como los compuestos no antibióticos, es
un área de creciente interés. Una amplia gama de materiales no antibióticos, como metales, polímeros y
péptidos, demuestran actividad antimicrobiana (153155). Hasta la fecha, estos materiales han sido
administrados por una variedad de métodos, incluso por vía tópica sobre la piel en forma de cremas o
vendas, como recubrimiento en las superficies de los dispositivos médicos, o combinados con otros
materiales de andamiaje naturales y entregados localmente en el sitio. de infección, a menudo reduciendo
o incluso negando el uso de antibióticos. Muchas de estas terapias antimicrobianas no antibióticas están
disponibles clínicamente o en el camino regulatorio hacia la aprobación del producto.
Rieles. Varios metales, por ejemplo, plata (156158), hierro (159), mercurio (160), telurio (161, 162), cobre
(163, 164), zinc (21, 165, 166) y plomo ( 167), se ha demostrado que poseen propiedades antimicrobianas.
A diferencia de los antibióticos, los metales no presentan riesgo de descomposición y, por lo general,
pueden procesarse a altas temperaturas (168). Los mecanismos por los cuales los metales se dirigen a
los microbios solo se conocen parcialmente; se piensa que algunos metales matan a los microbios por la
penetración de iones, lo que inactiva las enzimas microbianas, mientras que otros alteran la función de la
membrana o producen especies reactivas de oxígeno (167, 169). Incluso se ha demostrado que son
agentes antimicrobianos potenciales contra bacterias resistentes a los medicamentos, incluidos MRSA y
MRSE (170). Polímeros (quitosano). El quitosano es un polisacárido lineal cargado positivamente que se
encuentra naturalmente, más comúnmente derivado de las conchas de los crustáceos. Es biodegradable,
biocompatible y no tóxico y muestra actividad antimicrobiana (171). Se dice que el peso molecular y el
grado de desacetilación del quitosano afectan su actividad antimicrobiana (172, 173). El quitosano también
tiene excelentes propiedades de unión a metales, ya que es un agente quelante y, a menudo, se combina
con iones metálicos, como los iones discutidos anteriormente, para aumentar su actividad antimicrobiana
contra bacterias, incluidas S. aureus (incluido MRSA) y S. epidermidis (174, 175). péptidos. Los péptidos
antimicrobianos (AMP) son proteínas cortas (<50 aminoácidos) que forman parte del sistema inmunitario
innato humano y son secretadas por los leucocitos, las capas epiteliales de la piel y varias membranas
mucosas (176, 177). Algunos péptidos antimicrobianos, por ejemplo, LL37, demuestran una amplia
actividad antimicrobiana junto con la promoción de la regeneración ósea (178, 179). También se ha
demostrado que LL37 inhibe tanto la capacidad de unión como la de formación de biopelículas de S.
epidermidis (180) y ha demostrado eficacia contra aislados de S. aureus extracelulares e intracelulares
(181). Actualmente hay 2707 péptidos en la base de datos de péptidos antimicrobianos que tienen
actividad antimicrobiana derivada de una variedad de fuentes, incluidas bacterias, arqueas, protistas,
hongos, plantas y animales (182)
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS La
osteomielitis inducida por Staphylococcus es un desafío clínico importante, ya que las estrategias de
tratamiento actuales no son óptimas para abordar tanto la infección como la restauración del hueso afectado.
La patogenia de esta enfermedad es una espada de doble filo en la que los estafilococos no solo pueden
utilizar el hueso para la colonización, sino que el hueso mismo puede facilitar la progresión de la infección.
Además, además de la capacidad de los estafilococos para adaptarse y evadir el sistema inmunitario
respuesta mediante el uso de la propia maquinaria del huésped, también han adquirido mecanismos de
resistencia para sobrevivir a una plétora de tratamientos con antibióticos disponibles en la actualidad. Esto,
junto con la necesidad de una intervención quirúrgica, ha dado lugar a enfoques nuevos y emocionantes en
este campo. Por ejemplo, ha habido un cambio hacia el desarrollo de biomateriales regenerativos óseos
bifuncionales cuya degradación coincide con la tasa de regeneración ósea nativa, combinada con la
administración local de antibióticos (183185). El control de la liberación de antimicrobianos, que funciona
tanto para minimizar la toxicidad sistémica como para reducir el riesgo de inducir resistencia a los antibióticos
al garantizar que la dosis y la tasa de liberación estén por encima de las concentraciones bactericidas
mínimas suficientes para la eliminación total de la infección, también se ha convertido en un tema candente
en la industria farmacéutica. campo de entrega. Esto se puede lograr a través de métodos como la
incorporación de micropartículas o la adsorción en la superficie, con una posible liberación bajo demanda en
respuesta al desarrollo de la infección (cambio de pH, presencia de toxinas bacterianas o temperatura
elevada) (186189). Aunque los antimicrobianos no antibióticos pueden ocupar el segundo lugar después de
los antibióticos en la eliminación de infecciones, tienen la ventaja adicional de superar algunos de los
mecanismos de resistencia desarrollados por las bacterias (190192). Estos materiales cargados de
antimicrobianos sin antibióticos pueden usarse para la profilaxis de infecciones, quizás después de
procedimientos ortopédicos, que pueden ser prolongados, después de la extracción del implante o después
del desbridamiento óseo si existe riesgo de infección. Otra interesante vía de investigación es el desarrollo
de nuevos métodos para atacar la infección mediante el uso de un enfoque más personalizado. Una de esas
áreas es el uso de repeticiones palindrómicas agrupadas regularmente interespaciadas (CRISPR). La
tecnología CRISPR ha llamado mucho la atención por sus capacidades de edición de genes, principalmente
en células de mamíferos (193, 194). Sin embargo, ha habido una investigación considerable sobre el uso de CRISPR para el tr
La investigación seminal de Bikard et al. demostró el potencial de usar CRISPR/Cas9 para atacar la infección
estafilocócica al atacar el gen de resistencia a la meticilina en S. aureus, lo que hace que un aislado de
MRSA sea susceptible a la meticilina una vez más (196). Además, cuando la tecnología se administró in
vivo, hubo una reducción moderada, aunque significativa, de la infección en modelos de ratón con infección
por S. aureus. Esta investigación demuestra el uso potencial de CRISPR/Cas9 in vivo, avanzando el campo
hacia un enfoque más específico y selectivo para tratar infecciones. Actualmente, la mayoría de los procesos
biológicos que se comprenden hoy en día se llevan a cabo en un entorno bidimensional (2D). Sin embargo,
existe una creciente necesidad de modelos fisiológicamente más relevantes (197). Los estudios que utilizan
modelos tridimensionales (3D) durante las últimas 2 décadas han cerrado la brecha entre el cultivo celular
2D y el cultivo in vivo (198,199). El desarrollo de andamios basados en colágeno para la regeneración de
tejidos ha presentado un nuevo enfoque para el estudio de la infección ósea. La investigación de nuestro
grupo ha demostrado que la infección ósea inducida por estafilococos da como resultado la hipermineralización
de los osteoblastos, lo que se correlaciona con una mayor actividad metabólica, cuando las bacterias se
cultivan en una matriz ósea 3D (N. Kavanagh, FJ O'Brien y SW Kerrigan, presentado para su publicación).
Esto no se ha demostrado anteriormente, por lo que destaca la importancia de
utilizar modelos fisiológicamente más representativos para estudiar la infección.
El uso de tales modelos 3D nos ayudará a dilucidar y comprender la progresión de la enfermedad y,
por lo tanto, informar nuestras decisiones para traducirlas en modelos in vivo. Para concluir, la infección
ósea inducida por estafilococos requiere una amplia investigación, con un enfoque particular en el mecanismo
molecular adoptado por los estafilococos para causar la infección. El desarrollo de modelos fisiológicamente
relevantes, como el modelo 3D desarrollado por nuestro grupo, es una parte importante para impulsar el
conocimiento dentro del campo. Como resultado, la incorporación de nuevas tecnologías emergentes en el
andamio, como CRISPR, para tratar la infección proporciona una plataforma nueva y emocionante no solo
para regenerar la osteomielitis inducida por Staphylococcus es un desafío clínico importante, ya que las
estrategias de tratamiento actuales no son óptimas para abordar tanto el
infección y restauración del hueso afectado. La patogenia de esta enfermedad es una espada de doble filo
en la que los estafilococos no solo pueden utilizar el hueso para la colonización, sino que el hueso mismo
puede facilitar la progresión de la infección. Además, además de la capacidad de los estafilococos para
adaptarse y evadir la respuesta inmunitaria mediante el uso de la propia maquinaria del huésped, también
han adquirido mecanismos de resistencia para sobrevivir a una plétora de tratamientos con antibióticos
disponibles en la actualidad. Esto, junto con la necesidad de una intervención quirúrgica, ha dado lugar a
enfoques nuevos y emocionantes en este campo. Por ejemplo, ha habido un cambio hacia el desarrollo de
biomateriales regenerativos óseos bifuncionales cuya degradación coincide con la tasa de regeneración
ósea nativa, combinada con la administración local de antibióticos (183185). El control de la liberación de
antimicrobianos, que funciona tanto para minimizar la toxicidad sistémica como para reducir el riesgo de
inducir resistencia a los antibióticos al garantizar que la dosis y la tasa de liberación estén por encima de
las concentraciones bactericidas mínimas suficientes para la eliminación total de la infección, también se
ha convertido en un tema candente en el campo de entrega de medicamentos. Esto se puede lograr a
través de métodos como la incorporación de micropartículas o la adsorción en la superficie, con una posible
liberación bajo demanda en respuesta al desarrollo de la infección (cambio de pH, presencia de toxinas
bacterianas o temperatura elevada) (186189). Aunque los antimicrobianos no antibióticos pueden ocupar
el segundo lugar después de los antibióticos en la eliminación de infecciones, tienen la ventaja adicional de
superar algunos de los mecanismos de resistencia desarrollados por las bacterias (190192). Estos
materiales cargados de antimicrobianos sin antibióticos pueden usarse para la profilaxis de infecciones,
quizás después de procedimientos ortopédicos, que pueden ser prolongados, después de la extracción del
implante o después del desbridamiento óseo si existe riesgo de infección. Otra interesante vía de
investigación es el desarrollo de nuevos métodos para atacar la infección mediante el uso de un enfoque
más personalizado. Una de esas áreas es el uso de repeticiones palindrómicas agrupadas regularmente
interespaciadas (CRISPR). La tecnología CRISPR ha llamado mucho la atención por sus capacidades de
edición de genes, principalmente en células de mamíferos (193, 194). Sin embargo, ha habido una
investigación considerable sobre el uso de CRISPR para el tratamiento de enfermedades infecciosas (195).
La investigación seminal de Bikard et al. demostró el potencial de usar CRISPR/Cas9 para atacar la
infección estafilocócica al atacar el gen de resistencia a la meticilina en S. aureus, lo que hace que un
aislado de MRSA sea susceptible a la meticilina una vez más (196). Además, cuando la tecnología se
administró in vivo, hubo una reducción moderada, aunque significativa, de la infección en modelos de ratón
con infección por S. aureus. Esta investigación demuestra el uso potencial de CRISPR/Cas9 in vivo,
avanzando el campo hacia un enfoque más específico y selectivo para tratar infecciones. Actualmente, la
mayoría de los procesos biológicos que se comprenden hoy en día se llevan a cabo en un entorno
bidimensional (2D). Sin embargo, existe una creciente necesidad de modelos fisiológicamente más
relevantes (197). Los estudios que utilizan modelos tridimensionales (3D) durante las últimas 2 décadas
han cerrado la brecha entre el cultivo celular 2D y el cultivo in vivo (198, 199). El desarrollo de andamios
basados en colágeno para la regeneración de tejidos ha presentado un nuevo enfoque para el estudio de
la infección ósea. La investigación de nuestro grupo ha demostrado que la infección ósea inducida por
estafilococos da como resultado la hipermineralización de los osteoblastos, lo que se correlaciona con una
mayor actividad metabólica, cuando las bacterias se cultivan en una matriz ósea 3D (N. Kavanagh, FJ
O'Brien y SW Kerrigan, presentado para su publicación).
Esto no se ha demostrado anteriormente, por lo que destaca la importancia de utilizar modelos
fisiológicamente más representativos para estudiar la infección. El uso de tales modelos 3D nos ayudará a
dilucidar y comprender la progresión de la enfermedad y, por lo tanto, informar nuestras decisiones para
traducirlas en modelos in vivo. Para concluir, la infección ósea inducida por estafilococos requiere una
amplia investigación, con un enfoque particular en el mecanismo molecular adoptado por los estafilococos
para causar
infección. El desarrollo de modelos fisiológicamente relevantes, como el modelo 3D
desarrollado por nuestro grupo, es una parte importante para impulsar el conocimiento dentro
del campo. Como resultado, la incorporación de nuevas tecnologías emergentes en el
andamio, como CRISPR, para tratar la infección proporciona una plataforma nueva y
emocionante no solo para regenerar el área afectada, sino también para tratar la infección. de
manera personalizada y selectiva, evitando los peligros de los tratamientos a base de
antibióticos que se observan actualmente en pacientes con osteomielitis.

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