Las bacterias extracelulares pueden replicarse fuera de las células
del anfitrión y lo hacen, por ejemplo, en la sangre, los tejidos
conjuntivos y los espacios hísticos constituidos por las luces de las
vías respiratorias o el intestino. En segundo lugar, las bacterias
producen toxinas, que ejercen efectos patológicos diversos. Estas
toxinas pueden ser endotoxinas, es decir, componentes de las
paredes celulares bacterianas, o exotoxinas, sustancias secretadas
por las bacterias. Muchas exotoxinas son citotóxicas, y otras
producen enfermedades por varios mecanismos. Por ejemplo, la
toxina diftérica interrumpe la síntesis de proteínas en las células
infectadas, la toxina del cólera interfiere con el transporte de iones
y agua, la toxina tetánica inhibe la transmisión neuromuscular y la
toxina del carbunco interrumpe varias vías transmisoras de señales
bioquímicas cruciales en las células infectadas.
Inmunidad innata frente a las bacterias
extracelulares
• Activación del complemento: Los
peptidoglucanos de las paredes celulares de
las bacterias grampositivas y el LPS en las
bacterias gramnegativas activan el
complemento por la vía alternativa. Las
bacterias que expresan la mañosa en su
superficie pueden unirse a la lectina ligadora
de mañosa, que activa el complemento por
la vía de la lectina. Un resultado de la
activación del complemento es la
opsonización y la promoción de la fagocitosis
de las bacterias.
• Activación de fagocitos e inflamación: Los
fagocitos usan receptores de superficie,
como los receptores para la mañosa y los
receptores basurero, para reconocer a las
bacterias extracelulares, y usan los
receptores para el Fc y los receptores para el
complemento para reconocer a las bacterias
opsonizadas con anticuerpos y proteínas del
complemento, respectivamente. Algunos de
estos receptores funcionan, sobre todo,
promoviendo la fagocitosis de los microbios;
otros estimulan las actividades microbicidas
de los fagocitos; y aún otros promueven la
fagocitosis y la activación de los fagocitos.
Los leucocitos reclutados ingieren y
destruyen las bacterias.
 Inmunidad adaptativa frente a las bacterias extracelulares

La inmunidad hum oral es una respuesta inmunitaria protectora importante contra las bacterias
extracelulares y actúa bloqueando la infección, eliminando los microbios y neutralizando sus
toxinas. Las respuestas de anticuerpos contra las bacterias extracelulares se dirigen contra
antígenos de la pared celular y toxinas secretadas y asociadas a células, que pueden ser
polisacáridos o proteínas. Los polisacáridos son antígenos prototípicos independientes del timo y la
inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra las bacterias encapsuladas ricas
en polisacáridos. Los antígenos proteínicos de las bacterias extracelulares también activan los
linfocitos T CD4+ cooperadores, que producen citocinas que inducen la inflamación local, aumentan
las actividades fagocítica y microbicida de los macrófagos y los neutrófilos, y estimulan la
producción de anticuerpos. Las bacterias también inducen respuestas TH1, y el interferón y
producido por los linfocitos Th1 activa los macrófagos para que destruyan los microbios fagocitados.

EXTRACELULARES
Las mismas reacciones de neutrófilos y macrófagos que erradican la infección también provocan
la lesión tisular mediante la producción local de especies reactivas del oxígeno y enzimas
lisosómicas. Las citocinas secretadas por los leucocitos en la respuesta a los productos
bacterianos también estimulan la producción de proteínas de fase aguda y causan las
manifestaciones sistémicas de la infección. El choque séptico es una consecuencia patológica
grave de la infección diseminada por algunas bacterias gramnegativas y grampositivas.

Su importancia radica en su capacidad de activar muchos linfocitos T, con la consiguiente

producción de grandes cantidades de citocinas que también pueden causar un síndrome
inflamatorio sistémico. Una complicación tardía de la respuesta inmunitaria humoral a la
infección bacteriana
puede ser la
generación de
anticuerpos causantes
de enfermedad. La
fiebre reumática es una
secuela de la infección
faríngea por algunos
tipos serológicos de
estreptococos 3-
hemolíticos. La
infección lleva a la
producción de anticuerpos contra una proteína de la pared bacteriana. La glomerulonefritis
post-estreptocócica es una secuela de la infección de la piel o de la faringe por otros serotipos
de estreptococos fS-hemolíticos.

EXTRACELULARES
Un mecanismo más importante de defensa
bacteriana frente a la inmunidad humoral es la
variación de sus antígenos de superficie. Algunos
de los antígenos de la superficie de las
bacterias, como el gonococo y Escherichia coli, se
encuentran en sus vellosidades, unas estructuras
responsables de la adhesión de estos
microorganismos a las células del anfitrión. Esta
capacidad para modificar sus antígenos ayuda a las
bacterias a escapar del ataque de los anticuerpos
específicos frente a las pilmas, aunque su mayor
importancia para los microorganismos podría
radicar en la selección de las vellosidades que
proporcionan una mayor adhesión a las células del
anfitrión, para aumentar así la virulencia de la
bacteria. Los cambios en la formación de
glucosiladas causan alteraciones químicas en el LPS
de superficie y de otros polisacáridos que les
permiten evitar las respuestas inmunitarias del anfitrión frente a estos antígenos. Las bacterias
también pueden alterar la producción de antígenos de superficie a lo largo del tiempo, o liberar
estos antígenos en ampollas membranarias.
Una característica de las bacterias intracelulares es
su capacidad para sobrevivir e incluso replicarse en
el interior de los fagocitos. Dado que estos
microorganismos pueden encontrar un nicho
donde son inaccesibles a los anticuerpos
circulantes, su erradicación requiere la
participación de la inmunidad celular. Como
expondremos más adelante en este apartado, en
muchas infecciones bacterianas intracelulares la
respuesta del anfitrión también causa una lesión
tisular.

Inmunidad innata frente a las bacterias

intracelulares

La respuesta inmunitaria innata a las bacterias

intracelulares está mediada, sobre todo, por los
fagocitos y los linfocitos citolíticos naturales. Las
bacterias intracelulares activan los linfocitos
NK, estimulando la expresión de ligandos
activadores de los linfocitos NK en las células
infectadas, y la síntesis en los macrófagos y las
células dendríticas de IL-12 e IL-15, ambas potentes
citocinas inductoras de los linfocitos NK. Por
tanto, los linfocitos NK proporcionan una defensa
inicial frente a estos microorganismos, antes de
que se desarrolle la inmunidad adaptativa. Listeria
monocytogenes mediante la síntesis de IFN- 7
derivado de los linfocitos NK.
Inmunidad adaptativa frente a las bacterias intracelulares:

La principal respuesta
inmunitaria protectora contra
las bacterias intracelulares es
el reclutamiento y la activación
de los fagocitos. Los sujetos
con una inmunidad celular
deficiente, como los pacientes
con sida, son sumamente
sensibles a las infecciones por
bacterias intracelulares. Esta
forma de inmunidad podía
transferirse de forma adoptiva
a animales vírgenes con células
linfocíticas, pero no con
suero, procedentes de
animales infectados o
inmunizados.

Como expusimos en los

capítulos 10 y 11, los linfocitos
Th1 bajo la influencia de la IL-
12, que producen los macrófagos y las células dendríticas. Los linfocitos T expresan el ligando
para el CD40 y secretan IFN-7, y ambos estímulos activan los macrófagos para que produzcan
varias sustancias microbicidas, como especies reactivas del oxígeno, óxido nítrico y enzimas
lisosómicas. En los ratones el IFN- 7 también estimula la producción de isotipos de anticuerpos
que activan el complemento y opsonizan las bacterias para la fagocitosis, lo que colabora con
las funciones efectoras de los macrófagos. La importancia de la IL-12 y del IFN- 7 en la inmunidad
frente a las bacterias intracelulares se ha demostrado en modelos experimentales y en
inmunodeficiencias congénitas.

Las bacterias fagocitadas estimulan las respuestas de los linfocitos T CD8 + si los antígenos
bacterianos se transportan desde los fagosomas al citosol o si las bacterias se escapan de los
fagosomas y entran en el citoplasma de las células infectadas. De este modo, los efectores de la
inmunidad celular, en concreto, los linfocitos T CD4+ que activan los macrófagos y los CTL CD8
+ funcionan en colaboración en la defensa contra las bacterias intracelulares. Como las bacterias
intracelulares han evolucionado para resistirse a ser eliminadas dentro de los fagocitos, a
menudo persisten durante períodos largos y causan un estímulo antigénico crónico y la
activación del linfocito T y del macrófago, lo que puede dar lugar a la formación de granulomas
alrededor de los microbios. La principal característica histológica de la infección por algunas
bacterias intracelulares es la inflamación granulomatosa.

Los macrófagos alveolares contienen la infección. Más del 90%de los pacientes infectados
permanecen asintomáticos, pero las bacterias sobreviven en los pulmones, sobre todo en los
macrófagos. Estos linfocitos T producen IFN-7, que activa los macrófagos y potencia su
capacidad de matar a los bacilos fagocitados. El TNF producido por los linfocitos T y los
macrófagos también interviene en la inflamación local y en la activación del macrófago.
 Tuberculosis es capaz de
sobrevivir dentro de los
macrófagos, porque los
componentes de su pared
celular inhiben la fusión
de las vacuolas fagocíticas
con los lisosomas. La
activación prolongada del
linfocito T lleva a la
formación de
granulomas, que intentan
aislar a las bacterias y se
acompañan, a
menudo, de una necrosis
central, llamada necrosis
caseosa, que se debe a los
productos del macrófago
como las enzimas lisosómicas y las especies reactivas del oxígeno.

El papel de las citocinas derivadas de los linfocitos TH1 y TH2 en la determinación del resultado
de la infección se ha demostrado de forma más clara en la infección por el protozoo Leishmania
major en diferentes cepas de ratones endogámicos. Un ejemplo de la relación entre el tipo de
respuesta de linfocitos T y el resultado final de la enfermedad en humanos es la lepra, causada
por Mycobacterium leprae. Las micobacterias proliferan en el interior de los macrófagos, donde
se identifican en grandes cantidades. El crecimiento y la persistencia de las bacterias, junto con
una activación insuficiente de los macrófagos, dan lugar a lesiones destructivas de la piel y los
tejidos subyacentes.

Este patrón inmunitario se refleja en la aparición de granulomas tuberculoides alrededor de los

fascículos nerviosos que producen alteraciones de los nervios sensitivos, con lesiones
traumáticas secundarias de la piel, pero con menos destrucción hística y con escasas bacterias
en los granulomas. Una posible explicación de las diferencias entre ambas formas de una
enfermedad producida por el mismo microorganismo podría ser la existencia de distintos
patrones de diferenciación de los linfocitos T y de síntesis de citocinas entre unas personas y
otras.

EXTRACELULARES
Las bacterias intracelulares han elaborado varias estrategias para resistirse a ser eliminadas mediante
la fagocitosis. Entre ellas están la inhibición de la fusión de las fagolisosomas o su escape hacia el
citosol, con lo que se ocultan de los mecanismos microbicidas de los lisosomas, y la desintoxicación o
inactivación directa de sustancias microbicidas, como los intermediarios reactivos del oxígeno. El
resultado final de la infección por estos microorganismos depende, a menudo, de quién gane la
primera mano del juego, los mecanismos microbicidas de los macrófagos estimulados por los linfocitos
T o la resistencia de los microorganismos. La resistencia a la fagocitosis también es la razón por la que
estas bacterias tienden a provocar infecciones crónicas que pueden durar años, con recidivas o
reactivaciones frecuentes tras una o curación aparente, y que son difíciles de erradicar.