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Las citocinas son un amplio grupo de moléculas de gran interés en Inmunología por su
capacidad de regular la respuesta inmune a modulando los procesos de activación,
proliferación y diferenciación de leucocitos. También, ciertas citocinas, poseen otras
funciones fuera del campo inmunológico como son las de participar en la embriogénesis
y diferenciación celular, entre otros.
IL-3. Es producida por los linfocitos T activados y por mastocitos e induce la proliferación
y diferenciación de progenitores hematopoyéticos tempranos de todas las series
sanguíneas.
IL-5. Es secretada por Th2 activados. Es esencial en la proliferación y diferenciación de
las células precursoras de los eosinófilos, así como en el mantenimiento de la actividad
de los mismos. Esta interleucina es responsable de la eosinofilia que se produce en
infecciones parasitarias y activa la proliferación de linfocitos B y la producción de IgA.
IL-7. Es producida por células estromales de la médula ósea. Promueve la maduración
de progenitores pro- y pre-B hacia linfocitos B maduros en la médula ósea y de linfocitos
T inmaduros en el timo fetal y adulto. También actúa como factor de crecimiento para
linfocitos T y B.
IL-9. Es producida por linfocitos T activados y tiene un amplio espectro de actividades
no muy bien definidas entre las que destacan la de facilitar la proliferación de
precursores eritroides. Además, al igual que la IL-7, induce la proliferación de linfocitos
T y estimula la producción de inmunoglobulinas por las células B.
IL-11. Es producida por fibroblastos del estroma de la médula ósea y estimula la
megacariocitopoyesis y además sinergiza con otras citocinas para estimular el
crecimiento de otros precursores hemáticos.
GM-CSF. Es producido por linfocitos T activados y por otras células como fibroblastos,
células endoteliales y monocitos. Induce la proliferación de progenitores de granulocitos
y macrófagos, produciéndose en respuesta a estímulos específicos en situaciones en las
que se requiere una elevada producción de estas células.
G-CSF. Es producido por fibroblastos, células endoteliales y monocitos y actúa sobre los
precursores hematopoyéticos de los granulocitos. La granulocitosis asociada a ciertas
infecciones se debe a que el LPS (un antígeno bacteriano), presente en las paredes
bacterianas, es un potente inductor de la producción de esta citocina.
M-CSF. Es producido por monocitos y macrófagos maduros activados y está implicado
en el desarrollo de las células progenitoras de los macrófagos.
Citocinas implicadas en la respuesta inmune innata
Estas citocinas se producen de forma inmediata después del contacto de las células
implicadas en la respuesta inmune innata con un agente extraño. Los monocitos y
macrófagos activados son la principal fuente de estas moléculas, aunque también
pueden ser producidas por linfocitos activados y otras células no pertenecientes al
sistema inmune, como células endoteliales y fibroblastos (Tabla: Citocinas y respuesta
innata).
El virus de Epstein Barr secreta una proteína (vIL-10) que posee una gran homología
estructural con la IL-10 humana, y que tras unirse con alta afinidad al receptor de la IL-
10, induce actividades biológicas similares. Relacionadas con la IL-10 se han descrito
recientemente nuevas moléculas, tales como IL-19, IL-20 e IL-22.
IL-12. Es producida mayoritariamente por monocitos/macrófagos, aunque su
producción puede ser también inducida en células dendríticas y linfocitos B. Esta citocina
incrementa la actividad destructora de las células NK debido a sus trasnformación en
células LAK (linfocitos asesinos activados por linfocinas). También aumenta la
producción de IFN-gamma en linfocitos T citotóxicos.
IL-18. Esta citocina está estrechamente relacionada funcionalmente con la IL-12, ya que
posee la misma capacidad de inducción de IFN-gamma en linfocitos T y células NK. Sin
embargo, a diferencia de la IL-12, la IL-18 se produce por células adrenales y de Kupffer.
Interferones alfa y beta. Los interferones alfa y beta fueron inicialmente descritos como
agentes producidos por células infectadas por virus en las que ejercían una acción
antiviral. Posteriormente se descubrió que además de su capacidad antiviral ejercían
efectos reguladores sobre la proliferación y la diferenciación de varios tipos celulares y
tenían capacidad de modular el sistema inmune.
Citocinas implicadas en la respuesta inmune adaptativa
En respuesta a una estimulación antigénica, los linfocitos T se activan, proliferan y se
diferencian hacia células efectoras específicas. Estas células ejercen sus funciones
produciendo una serie de moléculas solubles, que son los verdaderos artífices de los
mecanismos efectores de la respuesta inmune adaptativa.
Tipos de receptores
La clonación de estos receptores y el análisis de su estructura ha permitido clasificarlos
en 3 grupos según regiones comunes de homología (Tabla: Receptores citocinas). Esta
familia es: la superfamilia de las inmunoglobulinas, la familia del receptor del factor de
necrosis tumoral (TNFR) y la superfamilia de los receptores de citocinas (no se incluyen
los receptores de la quiomiquinas presentes en la tabla).
Se pueden establecer diferentes modelos de receptores según el tipo de cadenas que lo
forman. Unas veces está formado por heterodímeros de una cadena específica de la
citocina y otras cadenas comunes que tienen la función de transducir de señales.
El receptor de la IL-2 ha sido ampliamente estudiado y se ha comprobado que la trans-
ducción de señales tiene lugar por un receptor que puede estar formado una, dos o de tres
cadenas. El receptor de a IL-2, de afinidad baja está constituido por una sola cadena (IL-2R
alfa), mientras que el de afinidad intermedia lo está por las cadenas IL-2R beta y IL-2R
gamma, mientras que el receptor de alta afinidad es un complejo trimolecular que consta
de las dos cadenas anteriores más la cadena IL-2R alfa.
Mecanismos de transducción de señales
La unión de una citocina a su receptor en la superficie de la célula diana produce su efecto
biológico mediante la fosforilación de proteínas celulares. Estas proteínas fosforiladas
activan factores de transcripción produciéndose, en último término, la transcripción de
determinados genes cuyos productos proteicos son los que van a ejercer el efecto biológico
correspondiente.
Implicaciones funcionales de los receptores de citocinas
Determinadas características funcionales de las citocinas pueden ser explicadas ahora por
recientes conocimientos sobre la composición y los mecanismos de activación de sus
receptores. El que algunos receptores de citocinas sean complejos oligoméricos que
comparten una misma cadena de transducción de señales puede explicar el que los efectos
de las citocinas sean redundantes y pleitrópicos. En estos receptores, la señalización
tendría lugar por vías comunes produciéndose la transcripción de los mismos genes.
Este hecho es de gran importancia, por ejemplo, en la inmunodeficiencia combinada
severa ligada al cromosoma X (XSCID) en la que no se produce un desarrollo normal de
células T debido a la falta de una cadena transductora funcional por mutaciones en la
cadena gamma.
Receptores solubles
Además de existir como proteínas de membrana, muchos receptores de citocinas son
sintetizados como proteínas solubles.
Los receptores solubles pueden ejercer varios efectos biológicos si bien el más común es el
de antagonizar al receptor equivalente en la membrana mediante competición por la unión
con el ligando en la señalización celular.
Esto se explica fácilmente en el sentido de que, si una citocina tiene que unirse a su
receptor presente en la membrana celular, si este receptor se encuentra soluble, es muy
probable que se una al mismo formando un complejo receptor-citocina. El resultado es que
la citocina no actúa sobre el receptor de membrana al quedar atrapado por el soluble, con
lo cual no ejerce la función deseada. Esto que, en principio, se puede interpretar, como una
interferencia, es ampliamente utilizado en medicina para bloquear la acción de citocinas,
por ejemplo, proinflamatorias, cuyo efecto no es deseado en ciertas enfermedades o es
necesario inhibir en el rechazo de un órgano trasplantado.