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Nature Reviews Cáncer | AOP, publicado en línea el 14 de marzo de 2013; doi:10.1038/nrc3484 RESEÑAS

Los efectos del PEDF en la

biología del cáncer: mecanismos de
acción y potencial terapéutico
S. Patricia Becerra1 y Vicente Notario2

Resumen | Las potentes acciones del factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF)
sobre las células asociadas a tumores y su localización y secreción extracelular estimularon la
investigación sobre esta serpina multifuncional. Dichos estudios han identificado varios receptores de
PEDF y vías de señalización aguas abajo. Las respuestas conocidas del PEDF celular se han ampliado
desde el descubrimiento inicial de que el PEDF induce la diferenciación de las células del retinoblastoma
hasta sus propiedades antiangiogénicas, antitumorales y antimetastásicas. Aunque la diversidad de
actividades del PEDF parece ser compleja, son consistentes con los variados mecanismos que regulan
este factor multimodal. Si se va a utilizar PEDF para el tratamiento del cáncer, se necesita una apreciación
más profunda de sus múltiples funciones y mecanismos de acción.

El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF; codificado por
SERPINF1 y también conocido como EPC1 y caspin), es una serpina
que tiene múltiples acciones biológicas. La era de la investigación de
PEDF comenzó alrededor de 1990 con el descubrimiento de que PEDF
es un factor de diferenciación para el retinoblastoma.
células1,2 . La proteína PEDF se aisló de medios acondicionados con
células epiteliales del pigmento retinal cultivadas, de ahí su nombre.
Poco después, se informó que la expresión de SERPINF1 aumenta en
fibroblastos jóvenes inactivos y se asocia específicamente con la
detención del crecimiento G0 : los niveles de expresión de PEDF son
insignificantes en fibroblastos senescentes3,4 . Además, los niveles de
PEDF disminuyen con el envejecimiento y su expresión se utiliza como
marcador de células jóvenes5–7. Aproximadamente una década
después de su descubrimiento, se descubrió que el PEDF es un potente
los niveles decrecientes de PEDF observados en varios tipos de
tumores pueden explicar, al menos en parte, el aumento de las
características malignas durante la progresión del tumor.
Discutimos brevemente los informes recientes sobre la participación
de PEDF en el metabolismo de los lípidos y su relevancia para el cáncer.
Finalmente, dado que el uso potencial de PEDF en la terapia del
cáncer ha generado mucha expectativa, también examinamos informes
sobre el desarrollo de sistemas de administración de PEDF prometedores.
Bioquímica del PEDF Como
miembro de la superfamilia de inhibidores de la serina proteasa
(serpina), el PEDF pertenece a un grupo de proteínas que tienen una
estructura tridimensional común1,11.

inhibidor de la angiogénesis8 . Este hallazgo, junto con el hecho de que La estructura tridimensional del PEDF humano tiene

1Instituto Nacional del Ojo,
Institutos Nacionales de Salud de
EE. UU., Bethesda, Maryland, EE. UU.
2Centro Médico de la
Universidad de Georgetown,
Washington DC, EE. UU.
Correspondencia al correo
electrónico de SPB:
becerrap@nei.nih.gov doi:10.1038/
nrc3484 Publicado en línea el 14 de
marzo de 2013
el envejecimiento es el principal factor de riesgo para el desarrollo de
varios tipos diferentes de cáncer (los cambios relacionados con la edad
en el microambiente tisular facilitan el crecimiento tumoral9,10),
impulsaron el estudio de los mecanismos de acción y regulación. de
PEDF, y sus posibles aplicaciones a la terapia del cáncer. Esto ha
llevado a la identificación del PEDF como un antagonista importante de
los factores angiogénicos (como el factor de crecimiento del endotelio
vascular [VEGF]), a la evidencia de sus actividades antitumorales y
antimetastásicas, y a su uso potencial como marcador de diagnóstico y
pronóstico para el tratamiento del cáncer.
En esta revisión, analizamos algunos de los nuevos conocimientos
sobre la acción del PEDF en los tumores y nos centramos en los
conceptos emergentes y los mecanismos de acción y regulación del
PEDF. Resumimos la evidencia de que
determinado por cristalografía de rayos X12 (identificador 1IMV del
banco de datos de proteínas (PDB)) y muestra que la proteína se pliega
como una serpiente. La mayoría de las serpinas, como la antitripsina,
la antiquimotripsina y la antitrombina, son inhibidores de la serina
proteasa, mientras que otras, como la ovoalbúmina, el angiotensinógeno
y la maspina, no tienen propiedades demostrables de inhibición de la
proteasa13–15.
PEDF no experimenta la transición conformacional estresada a
relajada que es característica del activo
serpinas, y no tiene actividad inhibidora de proteasa de serina
demostrable 16. Por lo tanto, es un miembro del subgrupo de serpinas
no inhibidoras que se cree que han perdido su actividad inhibidora de
proteasa pero han ganado propiedades adicionales durante la evolución.
Curiosamente, como PEDF, antitrombina,

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RESEÑAS

para la unión de hialuronano (Lys189, Lys191, Arg194 y Lys197),

de un vistazo
y aminoácidos ácidos para la unión de colágeno (Asp256, Asp258
• PEDF es un miembro de la superfamilia de las serpinas que tiene muchas funciones que a menudo y Asp300)24,26.
actúan en oposición a los mecanismos que impulsan la progresión del cáncer. • La progresión tumoral
La segmentación del polipéptido PEDF por proteólisis química
se asocia con niveles reducidos de PEDF en los tumores. La administración exógena de PEDF para reforzar y tecnología de ADN recombinante proporcionó gran parte de la
la disminución de los niveles intratumorales de PEDF durante la progresión del tumor da como resultado información que se ha acumulado para
la inhibición del crecimiento tumoral y la supervivencia prolongada del organismo en varios modelos
fecha sobre las relaciones estructura­función del PEDF.
animales.
La mayoría de las proteinasas escinden el PEDF en su bucle
• PEDF puede actuar directamente sobre los tumores para inducir la diferenciación a un fenotipo
homólogo reactivo con serpina, dejando un polipéptido central que
menos maligno, promover la muerte de células tumorales por apoptosis e inhibir la proliferación de
células tumorales. retiene las actividades antiangiogénicas, diferenciadoras y

• Numerosos estudios en varios modelos han demostrado los efectos antiangiogénicos que tiene el
neurotróficas de la proteína, así como su afinidad por los
PEDF sobre los tumores. El PEDF es un potente inhibidor de la angiogénesis a través de efectos componentes de la MEC16,23,25 . Más importante aún, cuando el
proapoptóticos sobre las células endoteliales. También puede inhibir la migración de células PEDF se trunca desde su extremo carboxilo terminal, como los
endoteliales, la formación de tubos endoteliales, la formación de vasos sanguíneos y la fragmentos BH (Asp44–Pro418), BP (Asp44–Pro267), BX (Asp44–
neovascularización intratumoral, y puede disminuir los niveles de factores proangiogénicos. • El Leu228) y BA (Asp44–Thr121) expresados en bacterias, conserva
apoyo a su función anticancerígena también proviene de los hallazgos de que el PEDF exhibe una fuerte su actividades de supervivencia y diferenciación neuronal en
actividad antimetastásica al suprimir la invasión y migración de células tumorales; estos efectos se han células de retinoblastoma, células granulares del cerebelo y
descrito in vitro y en varios modelos de metástasis in vivo.
neuronas motoras16,27–31. Los péptidos sintéticos basados en la
• Los mecanismos moleculares por los que el PEDF funciona para regular el comportamiento de región BA más pequeña, un péptido de 34 aminoácidos (Asp44–
las células tumorales y endoteliales se basan principalmente en sus interacciones con
Asn77) y un péptido de 44 aminoácidos (Val78–Thr121), muestran
diferentes receptores de la superficie celular y sus vías de señalización aguas abajo.
actividades antiangiogénicas y diferenciadoras, respectivamente32–
• La abundancia y las actividades del PEDF están reguladas tanto por efectores extrínsecos que alteran
35 . Un péptido más corto derivado del péptido de 34 aminoácidos
el microambiente (como hormonas, vitaminas, oxigenación o composición de la matriz extracelular
denominado P18 (Asn60–Asn77) es más eficaz para bloquear la
(MEC)), como por impulsores moleculares que alteran sus propiedades intrínsecas (como modificaciones
angiogénesis que el péptido original de 34 mer, y P18 inhibe el
postraduccionales).
crecimiento de xenoinjertos de tumores renales y de próstata36.
• Numerosos informes han proporcionado evidencia en apoyo del uso de PEDF como
factor pronóstico en el manejo del cáncer. La expresión positiva de PEDF se describe como un factor
pronóstico favorable independiente para el cáncer.
PEDF y su relevancia para el cáncer
Las principales respuestas biológicas al PEDF observadas in vitro
el angiotensinógeno y la maspina exhiben actividades e in vivo se resumen en la TABLA 1. Estos
antiangiogénicas y antitumorales, lo que sugiere que un Las observaciones muestran que el PEDF se ha implicado en
determinante estructural común entre ellos podría ser crucial para diversos procesos biológicos, como la neurogénesis, la
su función. neuroprotección, la antiangiogénesis, la protección de la retina, la
Radio de Stokes SERPINF1 se localiza en el cromosoma humano renovación de células madre y la inflamación. Un área de interés
Un radio molecular que
17p13.1, y codifica un polipéptido de 418 aminoácidos que incluye destacada es el papel anticanceroso emergente del PEDF. El
consiste en el radio de una esfera dura
un péptido señal de secreción amino­terminal, un sitio de N­ apoyo más fuerte para este papel proviene de los hallazgos de
que se difunde a la misma velocidad
que una molécula dada.
glicosilación en Asn285 (en la secuencia NLT) y una secuencia que PEDF exhibe actividades antiangiogénicas y antimetastásicas.
Una molécula más grande tendrá un característica de serpina YHLNQPFIFVL que termina en el Además, la administración exógena de PEDF para reforzar los
radio de Stokes más grande en aminoácido 3981 , 11,17. La mayoría de las células expresan niveles intratumorales decrecientes de PEDF durante la progresión
comparación con una molécula más
transcritos de PEDF, y el producto del gen maduro se secreta del tumor da como resultado la inhibición del crecimiento tumoral y
compacta del mismo peso molecular.
principalmente como una glicoproteína monomérica soluble que una supervivencia prolongada en varios modelos animales (TABLA

Matriz interfotorreceptora (IPM).

Esto llena la parte del ojo a la que
los oftalmólogos se refieren como
el espacio subretiniano. Se ubica
entre la membrana limitante externa
de la retina y el borde apical del
epitelio pigmentario de la retina,
donde rodea los segmentos interno
y externo de los fotorreceptores que
se proyectan desde la superficie
externa de la retina.
Bucle reactivo de serpina
Una región expuesta en la
estructura proteica plegada de
las serpinas que se ubica hacia el
extremo carboxilo terminal. También
se le conoce como el centro reactivo.
bucle que, en las moléculas
inhibidoras, determina la
especificidad y está implicado en
el reconocimiento de las proteinasas diana.
tiene un peso molecular aparente de ~50 000 dal ton, un radio
molecular ( radio de Stokes) <3,05 nm y una secuencia amino
terminal que comienza en amino posición ácida 21 del polipéptido
precursor. El PEDF es biológicamente activo a 1–100 nM, según
el ensayo. Se encuentra extracelularmente en la sangre, la matriz
interfotorreceptora (IPM), el humor vítreo y el humor acuoso del
ojo, el líquido cefalorraquídeo, las lágrimas y otros fluidos corporales promueve la diferenciación de las células de retinoblastoma
en concentraciones fisiológicamente relevantes18–22. Se cree que
sus actividades biológicas dependen de sus interacciones con los
receptores de la superficie celular: receptor de PEDF (PEDFR;
codificado por PNPLA2 y también conocido como desnutrina, ATGL
e iPLA2ζ), receptor de laminina, F1 ATPasa/sintasa y receptor de
lipoproteínas de baja densidad ­proteína 6 relacionada (LRP6)
(Figuras 1, 2). También tiene afinidad de unión por los componentes
de la matriz extracelular (MEC) heparina, sulfato de heparán,
hialuronano y colágenos23–25. Los aminoácidos que son cruciales
para estas interacciones han sido
mapeado en PEDF humano; estos son aminoácidos básicos para
la unión de heparina (Lys146, Lys147 y Arg149) y
2). Es importante señalar que las funciones y mecanismos del
PEDF a menudo actúan en
oposición a procesos protumorigénicos (FIG. 3).
Desde la diferenciación neuronal hasta la inhibición del crecimiento
tumoral. El descubrimiento de PEDF se basó en el hecho de que
humano Y­79 y Weri1,37,38. PEDF promueve el crecimiento de
neuritas a partir de estas células con aumentos concomitantes en
la expresión de marcadores neuronales tales como enolasa
específica de neuronas y proteínas de neurofilamentos. La
capacidad del PEDF para promover la diferenciación de las células
de retinoblastoma y otras células tumorales de origen neuronal
proporcionó la primera sugerencia de que el PEDF podría actuar
directamente sobre los tumores y reducir su fenotipo maligno. En
este sentido, las células de retinoblastoma tratadas con PEDF son
menos tumorigénicas que los controles no tratados, como lo
demuestra su formación retardada de tumores en retinas de rata39.
En el cerebro, las células de Schwann que secretan PEDF de
forma natural inducen la diferenciación de las células de neuroblastoma a un feno

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RESEÑAS

PEDF PEDF

ADP+Pi ADP+Pi atp

PEDFR PEDF
dominio PLA2
PEDF
PEDF
H+ F1
F1

F0
F0 +
FA LPA
H+
H+

Automóvil club británico MKK3 y MKK6

DHA +
FABP7
LOX
Proliferación de
células tumorales DHA

HDHA FABP7 p38α

DHA
PPARγ
FABP7
Migración celular

DHA
COX2↓
PPARγ PPARγ

Apoptosis de
NF­κB IL­8↓
células tumorales

Figura 1 | PEDF en células tumorales. El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) es un ligando para varios receptores,
yreceptor
cree que la interacción del cáncer con estos receptores desencadena las vías de señalización ilustradas aquí. su
ElNature
PEDF Reviews
del se
PEDF al| Se
une (PEDFR)
y estimula su actividad fosfolipasa91,151. Cuando PEDFR está en la membrana, su sitio activo de fosfolipasa A2 (PLA2) se encuentra
cerca de la bicapa de fosfolípidos donde puede usar fosfolípidos como sustratos. Dependiendo de la abundancia relativa de los ácidos
grasos omega­3 ácido docosahexaenoico (DHA) y omega­6 ácido araquidónico (AA) en las membranas de fosfolípidos, PEDFR puede
liberar DHA o AA libres. El DHA es un precursor de la neuroprotectina D1 (NPD1)152, antiangiogénica y neuroprotectora. Otros
metabolitos de DHA, como los hidroxi­DHA (HDHA), que son producidos por las lipoxigenasas (LOX), pueden actuar sobre el receptor
γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) 102,105,153 . La regulación al alza de PPARγ conduce posteriormente a la
supresión de la activación transcripcional mediada por el factor nuclear­κB (NF­κB), reducción de la producción de interleucina 8 (IL­8)
y proliferación limitada de células de cáncer de próstata104. La proteína de unión a ácidos grasos citosólicos 7 (FABP7) puede unirse a
DHA con mayor afinidad que AA, translocar DHA al núcleo y transferirlo a PPARγ, lo que resulta en la regulación a la baja de genes
promigratorios, como la ciclooxigenasa 2 (COX2 ) 96. PEDF es un ligando de la ATP sintasa F1 de la superficie celular , y su región
peptídica de 34 mer inhibe la producción de ATP y reduce la viabilidad y la angiogénesis de las células endoteliales y tumorales107,108.
PEDF, a través de la interacción con un receptor aún desconocido, puede activar secuencialmente MKK3, MKK6 y p38α MAPK para
inhibir la migración celular77. FA, ácido graso; LPA, ácido lisofosfatídico.

neurotrófico
Este término se utiliza para describir
factores que promueven el crecimiento
inicial y el desarrollo de
neuronas en el sistema nervioso central
sistema y sistema nervioso periférico.
Pueden inducir el nuevo crecimiento de
las neuronas dañadas.
Neovascularización
En oftalmología, coroidea, retinal o
corneal
La neovascularización se refiere a la
proliferación de vasos sanguíneos y la
formación de un
microvasculatura dentro de la
capa más interna de la coroides del
ojo, retina interna o córnea,
respectivamente.
también inhiben la angiogénesis tumoral, demostrando así la acción
antitumoral multifuncional del PEDF in vivo40. PEDF también causa
diferencias neuroendocrinas
tiación en células de cáncer de próstata, además de inhibir la
angiogénesis tumoral35. Más recientemente, se demostró que PEDF
inhibe el número y la proliferación de metástasis cerebrales de células
de cáncer de mama y concomi
protege de manera importante a las neuronas cercanas a las
metástasis de la muerte celular41, destacando así su papel como
doble agente en la limitación de las metástasis cerebrales y sus
consecuencias locales. La capacidad del PEDF para inducir, quizás
simultáneamente, la detención del crecimiento, la diferenciación de
células tumorales a un fenotipo menos maligno y la protección de las
células neuronales normales requiere un complejo sistema de regulación. observaciones llevaron a los investigadores a explorar las propiedades
Desde la inhibición de la neovascularización ocular hasta la
antiangiogénesis tumoral. En el mismo año en que el Instituto Nacional
del Cáncer de EE. UU. designó como prioridad nacional el desarrollo
de terapias antiangiogénicas para el cáncer,
Dawson y colaboradores8 identificaron al PEDF como un potente
inhibidor de la angiogénesis en el ojo. Demostraron que, en condiciones
fisiológicas, el PEDF es responsable de la avascularización del IPM y
del humor vítreo y acuoso, que es crucial para la función visual.
Sorprendentemente, las concentraciones de PEDF en el ojo están
inversamente correlacionadas con el desarrollo angiogénico ocular
42–44, y la sobreexpresión de PEDF o el suministro local de proteínas
previenen la neovascularización ocular y retrasan la muerte de las
células de la retina neural y los fotorreceptores in vivo33,40,45–50.
Estos hallazgos muestran claramente que el PEDF es un inhibidor
endógeno de la angiogénesis y protege el ojo.
Junto con la detección de PEDF en varios otros tejidos, estas
antiangiogénicas de PEDF en tumores.
Numerosos estudios en una variedad de modelos han demostrado
los efectos antiangiogénicos que tiene el PEDF sobre los tumores
(TABLA 2). Cada vez son más los estudios que confirman la hipótesis
inicial de que la expresión de PEDF disminuida

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PEDF Activadores de
células endoteliales
ADP+Pi atp
VEGF Receptor (VEGF, FGF2)
PEDF de laminina
PEDF
VEGF
H+ CD95
F1 CD95L CD95L

γ­secretasa

PAG
F0
PAG

H+
MEK5

VEGFR
ERK5 Anti­angiogénesis
PÁGINAS

JNK

NFATc2
Antipermeabilidad y
NFAT PPARγ
antiangiogénesis
p38 PLA2α
NF­κB
PPARγ
CD95L↑

Migración celular

VOLTEO↓ Caspasa 8

Muerte celular y
Apoptosis p53
anti­angiogénesis

Figura 2 | Eventos de señalización de PEDF en células endoteliales. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se
une a un receptor de VEGF homodimerizado (VEGFR), que se fosforila y activa. Pigmento derivado del epitelio Nature Reviews | El
factor de cáncer (PEDF)
puede aumentar la escisión mediada por γ­secretasa de VEGFR1 y VEGFR2 en la región transmembrana para generar un fragmento de
dominio intracelular87,154. Al mismo tiempo, PEDF puede inhibir la fosforilación inducida por VEGF y la activación de VEGFR1 (REF.
86). PEDF inhibe la angiogénesis y la permeabilidad impulsadas por VEGF a través de la proteólisis intracelular regulada de VEGFR.
PEDF puede activar la vía p38 MAPK para inhibir la migración de células endoteliales77. También puede activar el receptor­γ activado
por el proliferador de peroxisomas (PPARγ) a través de la fosfolipasa A2α (PLA2α) citosólica para inducir la expresión de TP53, que
codifica la proteína proapoptótica p53 (REF. 155). Al mismo tiempo, los activadores endoteliales como VEGF y el factor de crecimiento
de fibroblastos 2 (FGF2) estimulan y exponen CD95 (también conocido como FAS) en la membrana plasmática endotelial. PEDF puede
activar secuencialmente MEK5 (que es una MAPK quinasa), ERK5, PPARγ y el factor nuclear­κB (NF­κB), lo que induce la expresión
del ligando CD95 del gen proapoptótico (CD95L), cuyo producto proteico se transloca a la membrana plasmática. El complejo CD95L­
CD95 resultante induce la unión y activación de la caspasa 8 que, en determinadas condiciones, desencadena la cascada de muerte
celular66,88. Al mismo tiempo, la activación de NF­κB tiene un impacto negativo en la expresión de la proteína inhibidora similar a FLICE
(FLIP) celular, lo que disminuye la capacidad de FLIP para inhibir la caspasa 8. Por el contrario, PEDF desencadena la quinasa JUN N­
terminal (JNK) mediada por fosforilación del factor nuclear de células T activadas, citoplasmático 2 (NFATc2) y lo secuestra en el
citoplasma, bloqueando así la expresión de FLIP. De esta manera, PEDF conduce a la apoptosis en las células endoteliales activadas.
PEDF es un ligando de dos proteínas conocidas en las células endoteliales que dan como resultado respuestas antiangiogénicas. El
PEDF se une al receptor de laminina106 y la ATP sintasa F1 de la superficie celular para inhibir la producción de ATP e inhibir la
angiogénesis104,107,108.

Nidos de carcinoma
Agregados cohesivos de células
cancerosas dentro de tejidos
predominantemente normales.
es un mecanismo que impulsa el crecimiento del tumor. Por
ejemplo, el PEDF51 suprime el crecimiento de xenoinjertos de
tumor de Wilms humano en ratones. La expresión de PEDF es
alta en riñones humanos y de ratón normales, pero está
significativamente disminuida en los tumores de Wilms. La
administración sistémica de PEDF suprime el crecimiento tumoral
al dirigirse no solo a la vasculatura asociada al tumor, sino también
a las células tumorales52. En otro ejemplo, la sobreexpresión de
PEDF utilizando vectores lentivirales bloquea la angiogénesis
tumoral en un modelo animal de adenocarcinoma pancreático, lo
que lleva a proponer que la terapia génica con PEDF puede
proporcionar un nuevo enfoque de tratamiento53. De manera
similar, el aumento de los niveles intratumorales de PEDF
utilizando vectores virales adenovirales y adenoasociados que
están diseñados para expresar PEDF inhibe el crecimiento tumoral
en un modelo de xenoinjerto de hepatoblastoma al reducir la angiogénesis
neoplásico60.
y disminuir
Lalainyección
expresión
La sobreexpresión de PEDF también inhibe el crecimiento, la
angiogénesis y la metástasis del osteosarcoma ortotópico55. Las
acciones negativas del PEDF sobre los xenoinjertos de tumores
de melanoma primario se asocian principalmente con la inhibición
de la respuesta angiogénica y la consiguiente disminución de la
densidad de microvasos (MVD) en los tumores56,57. En este
modelo, la inhibición del crecimiento del melanoma es a través de
la inhibición de la angiogénesis58. Además, in vitro, el PEDF
inhibe el crecimiento de células de melanoma al inducir la muerte
celular por apoptosis58. PEDF inhibe el crecimiento de xenoinjertos
de retinoblastoma SO­Rb50 heterotópicos en ratones también a
través de su actividad antiangiogénica, por lo que disminuye la
expresión de MVD y VEGF59. Asimismo, el PEDF está regulado
a la baja en nidos de carcinoma cervical humano en comparación
con el epitelio cervical normal o el epitelio peritumoral no
intraperitoneal
de VEGF54.

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Tabla 1 | Principales respuestas biológicas al PEDF

Acción PEDF Objetivo referencias

Actividad diferenciadora Células de retinoblastoma, macrófagos, microglía, 2,35,40,150,156,157

neuroblastomas y tumores de próstata

morfogenético Células fotorreceptoras y células de Muller 158,159

Crecimiento de neuritas Neuronas retinales y neuronas motoras de la médula espinal 29,160

Actividad de Células granulares del cerebelo, neuronas motoras, células ganglionares 46,50,161–166
supervivencia, antiapoptótica de la retina, fotorreceptores y células progenitoras de la retina

Factor de autorrenovación Células madre neurales, células madre retinales y células 167–169
madre embrionarias humanas

antipermeabilidad Células del epitelio pigmentario de la retina y células endoteliales 110,154,170

Antiinflamatorio Retina 171

proinflamatorio Tejido adiposo y macrófagos 172,173

Antiangiogénico Células endoteliales tumorales y endoteliales oculares 8,33,35,36,44,54,59,60,64,71,

73,77,88,106,125,126,141,142

Induce la muerte celular Células endoteliales, tumorales y gliales 35,36,44,59,60,71,73,77,88,

106,126,142

PEDF, factor derivado del epitelio pigmentario.

de PEDF recombinante en ratones con carcinoma cervical
xenoinjertos suprime el crecimiento tumoral. Esto se asocia con
disminuciones en los niveles de expresión de MVD y VEGF y con
la inhibición de la proliferación y la inducción de la apoptosis en las
células endoteliales60. En otro informe, el PEDF suprimió la
angiogénesis y el crecimiento del carcinoma gástrico en un modelo
de xenoinjerto mediante la regulación a la baja del factor inducible
por hipoxia 1α (HIF1α) y VEGF61. Recientemente se ha demostrado
que la combinación de PEDF con radioterapia aumenta la eficacia
antitumoral de cada agente individual en un modelo animal de
carcinoma de nasofaringe62. En este sistema, el tratamiento
simultáneo con PEDF y radiación tiene un efecto aditivo sobre
la regulación a la baja de la expresión de VEGF y la inhibición de
la angiogénesis. Además, la sobreexpresión de PEDF por
transferencia de genes mediada por virus adenoasociados inhibe el
crecimiento del carcinoma de pulmón de Lewis e inhibe la metástasis
en un modelo de ratón de carcinomatosis peritoneal colorrectal al
disminuir la MVD y aumentar la apoptosis de las células tumorales63,64.celular y la inducción de apoptosis mediante la sobreexpresión de
El efecto antiangiogénico del PEDF está asociado con la
disrupción de la red vascular intratumoral. PEDF bloquea la
formación de redes endoteliales similares a capilares en cultivos y
brotes de vasos de los anillos aórticos de pollo ex vivo 33,65.
Curiosamente, el PEDF induce selectivamente la apoptosis de las
células endoteliales en los vasos en remodelación activa en lugar
de en los existentes maduros66,67. Una característica destacable
del PEDF es su potente actividad antiangiogénica en comparación
con otros inhibidores endógenos de la neovascularización, como la
trombospondina, la angiostatina o la endostatina8, lo que convierte
al PEDF en un
, excelente candidato para la
desarrollo de fármacos. Se cree que el PEDF interactúa con
receptores específicos en la superficie de las células endoteliales
para desencadenar vías de señalización antiangiogénicas que
alteran la expresión génica (FIG. 2). En resumen, el aumento de los
niveles de PEDF en varios modelos animales dio como resultado la
supresión de la tumorigénesis, que estuvo mediada principalmente
por la inhibición de la neovascularización intratumoral y la
proliferación endotelial, y por la promoción de la apoptosis de las
células endoteliales y la regulación a la baja de los factores proangiogénicos.
crecimiento de tumores tibiales SaOS­2 y la
Efectos directos del PEDF sobre la muerte y proliferación de
células tumorales. Como se señaló en algunos de los estudios
discutidos anteriormente, además de sus actividades diferenciadoras
y antiangiogénicas, el PEDF ejerce efectos directos sobre el
crecimiento tumoral in vivo. En cultivo, el PEDF puede inhibir la
proliferación y promover la apoptosis de las células tumorales.
Como se destacó en un informe de Doll y colaboradores47, el ,
PEDF recombinante exógeno induce la apoptosis de las células
epiteliales del tumor in vitro y limita el crecimiento de los xenoinjertos
de tumores de próstata in vivo al causar simultáneamente una
necrosis extensa y reducir significativamente la proliferación de
células en el tumor viable restante. regiones. La sobreexpresión de
PEDF utilizando vectores adenovirales también puede inhibir la
proliferación y aumentar la apoptosis de las células de carcinoma
de próstata PC­3, en comparación con las células de control68. De
manera similar, una proporción de células de glioma cultivadas sufre
muerte celular después de la exposición a PEDF in vitro, de manera
dependiente de la dosis 69. Además, la prevención del crecimiento
PEDF en células de glioma U251 estuvo acompañada por una
regulación al alza de trombospondina, Regulación a la baja de
VEGF y factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2), y menor
producción de metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) en relación
con las células de control70. De manera consistente, la apoptosis
inducida por PEDF se asocia con niveles elevados de p53 y BAX, y
la inhibición concomitante de BCL­2. In vivo, los xenoinjertos de
células de glioma U251 transfectadas con PEDF, que también
experimentan apoptosis, son significativamente más pequeños que
los controles que no expresan PEDF. Estos hallazgos, junto con la
pérdida observada de expresión de PEDF durante la progresión del
glioma, apuntan al potencial de PEDF como tratamiento para
pacientes con gliomas malignos.
La apoptosis también se detecta en otros modelos de xenoinjerto
en los que se sobreexpresa PEDF, como la carcinomatosis
peritoneal colorrectal de ratón y el carcinoma de pulmón de
Lewis63,64,71 . El PEDF recombinante también indujo la apoptosis
de células SaOS­2 de osteosarcoma in vitro, y en ratones redujo el

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Tabla 2 | Cánceres que responden al PEDF

tipo de tumor Acción PEDF referencias

retinoblastoma • Diferenciación neuronal • 1,2,39,59

Antiangiogénico • Disminución
de MVD • Disminución de la
expresión de VEGF • Crecimiento
tumoral retardado • Diferenciación a
Neuroblastoma un fenotipo menos maligno • Antiangiogénico • 40,72,174
Antiangiogénico • Diferenciación neurocrina • Inhibición de
Próstata la proliferación de células tumorales • Apoptosis de células 35,47,68,104,157,175
epiteliales tumorales • Antimetastásico • Mayor densidad de
macrófagos

Melanoma • Antiangiogénico • 56,57,80,82,176

Disminución de la MVD tumoral
• Antimetastásico

Tumor de Wilms • Antiangiogénico • 51,52

Adenocarcinoma de páncreas
Apoptosis de células
tumorales • Antiangiogénico 47,53,79,83
• Apoptosis de células epiteliales tumorales
• Antimetastásico (para metástasis hepáticas) •
Asociación con supervivencia prolongada del paciente •
Menor adiposidad • Antiangiogénico • Disminución de la

hepatoblastoma expresión de VEGF • Antiangiogénico • Antimetastásico 54

• Inhibición de invasividad de las células tumorales
Osteosarcoma 55,74,75,149,177,178

condrosarcoma • Inhibición de la invasividad de las células tumorales • 76

Apoptosis de las células tumorales

Carcinoma cervical humano • Disminución de la MVD tumoral 60

• Disminución de la expresión de
VEGF • Inhibición de la proliferación de células
endoteliales • Inducción de la apoptosis de las células
Carcinoma gástrico endoteliales • Antiangiogénico • Regulación a la baja 61
de HIF1α y VEGF • Antiangiogénico • Disminución de

El carcinoma nasofaríngeo la expresión de VEGF • Reducción del crecimiento 62

tumoral • Antimetastásico • Supervivencia prolongada

Carcinoma de pulmón de Lewis de ratones • Disminución de la MVD tumoral • 63,144

Apoptosis de las células tumorales • Inhibición del
crecimiento tumoral • Antiangiogénico • Disminución
de la MVD tumoral • Apoptosis de las células tumorales
• Inhibición de la metástasis

Carcinoma peritoneal colorrectal 64,71,73

Glioma • Disminución del crecimiento 47,69,70,73,146

tumoral • Muerte de las células
tumorales • Apoptosis de las células
tumorales • Inhibición de la invasividad de las
células tumorales • Antiangiogénico • Disminución
Melanoma uveal del tamaño del tumor primario • Antimetastásico 81,126
(para metástasis hepáticas) • Proliferación,
migración e invasión reducidas • Proapoptótico •
Antiangiogénico • antimigratorio

Xenoinjerto de cáncer de mama 73,77

Metástasis cerebral de mama • Muerte 41,78

tumores celular • Antimetastásico (para metástasis
cerebrales) • Neurotrófico para neuronas cerebrales en la vecindad del tumor
HIF1α, factor 1α inducible por hipoxia; MVD: densidad de microvasos; PEDF, factor derivado del epitelio pigmentario; VEGF, factor de
crecimiento del endotelio vascular.

6 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA www.nature.com/reviews/cancer

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número de macrometástasis pulmonares72. Los efectos negativos
del PEDF sobre la viabilidad de las células tumorales también se han
demostrado utilizando células de cáncer de mama in vitro y mediante
implantación intracraneal directa para modelar metástasis41.
Konson y colaboradores73 compararon la tasa de apoptosis en
células tumorales MDA­MB­231, HCT116 y U87­MG tratadas con
PEDF con la de BAEC tratadas con PEDF.
y células endoteliales HUVEC y observó que el
La eficacia inductora de la apoptosis del PEDF en cultivo es más
fuerte en las células endoteliales en relación con las células tumorales.
PEDF e inhibición de la invasión y metástasis de células tumorales.
La metástasis sigue siendo la causa de muerte para la mayoría
pacientes con cáncer. La capacidad del PEDF para suprimir la
invasión y migración de células tumorales se ha descrito in vitro y en
varios modelos de metástasis in vivo. Por ejemplo, se ha demostrado
que PEDF puede reducir la invasividad
de células de osteosarcoma UMR 106–01 y SaOS­2, y puede
suprimir el desarrollo de metástasis pulmonar macroscópica en un
modelo de osteosarcoma humano ortotópico55,74 . Al igual que el
PEDF de longitud completa, los péptidos derivados del PEDF humano
aumentaron notablemente la adhesión de las células del osteosarcoma pancreático79, progresión hacia un fenotipo metastásico en tumores
al colágeno tipo 1 (colágeno I) e inhibieron significativamente la
invasión75. De manera similar, la adición de PEDF aumentó la
adhesión de las células de condrosarcoma a sur
rostros recubiertos con colágeno I y, consistentemente, disminución
de la invasión celular a través de geles de colágeno I76. Los autores
propusieron que PEDF es un fármaco clínicamente atractivo para el
tratamiento de cánceres de tejido conjuntivo, como el osteosarcoma
y el condrosarcoma, y sugirieron la posibilidad de desarrollar
fragmentos peptídicos cortos de PEDF como herramientas
terapéuticas.
Diferenciación a menor malignidad
Tumor primario: •
Apoptosis •
Proliferación
Neovascularización:
• Apoptosis •
PEDF Proliferación •
Formación de tubos
Migración de células tumorales
Invasión
Metástasis
Figura 3 | Los efectos del PEDF en la progresión tumoral.
Una representación lineal de diferentes pigmentos
Nature Reviews | El factor
derivado del epitelio canceroso (PEDF) se dirige a un conjunto
concertado de actividades para inhibir la progresión del cáncer.
PEDF puede diferenciar tumores a un fenotipo menos
maligno. Las células tumorales secretan factores angiogénicos
para activar las células endoteliales. PEDF puede bloquear las
actividades mediadas por angiogénesis y la neovascularización. PEDF
también puede bloquear la migración, invasión y metástasis tumorales.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | CÁNCER
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Otro ejemplo son las metástasis cerebrales de cáncer de mama,
que son una causa sustancial de morbilidad y mortalidad en pacientes
con cáncer de mama. Debido a que el PEDF está regulado a la baja
en estas metástasis en comparación con los tumores de mama
primarios, Fitzgerald y colaboradores41 exploraron los posibles
beneficios de restaurar el PEDF a niveles de expresión más altos
para limitar el potencial metastásico de las células de cáncer de
mama. Demostraron que la sobreexpresión de PEDF disminuye la
metástasis de mama humana y de ratón.
células cancerosas al cerebro, de manera rápida e independiente
de la angiogénesis. La emocionante observación fue que PEDF
también exhibe su conocido efecto de supervivencia en el
neuronas que protegían al cerebro de las inducidas por tumores
daño. En cultivo, el PEDF muestra una potente actividad antimigratoria
sobre las células tumorales de mama humanas77,78 y una actividad
neuroprotectora sobre las neuronas. Estas observaciones enfatizan
el papel dual del PEDF como supresor metastásico y neuroprotector
en el cerebro.
La asociación inversa entre los niveles de expresión de PEDF y
la metástasis se ha informado en estudios de la invasividad del
glioma70, metástasis en el hígado de adenocarcinoma ductal
de próstata68 y metástasis hepáticas y pulmonares de origen
melanoma57,80 . Más importante aún, PEDF surgió como un inhibidor
de la metástasis en estos modelos tanto in vivo como in vitro.
Lentivirus
La transferencia del gen PEDF mediada no solo disminuyó el tamaño
del tumor y la MVD intratumoral, sino también el número de
micrometástasis hepáticas en un modelo de ratón con melanoma
ocular81. De manera consistente, el silenciamiento de la expresión
de PEDF en melanocitos normales y líneas celulares de melanoma
poco agresivas aumentó su migración e invasividad, lo que se tradujo
en un aumento del potencial metastásico in vivo y proliferativo80. Se
ha observado que las células de melanoma metastásico se adaptan
para facilitar la metástasis promoviendo un cambio de una morfología
mesenquimatosa dependiente de proteasa a un fenotipo ameboide
independiente de proteasa82. Curiosamente, Ladhani y
colaboradores82 informaron que PEDF suprime la morfología
redondeada de las células de melanoma e inhibe la localización
superficial de MMP14 (también conocida como MT1­MMP).
Esto demuestra que el PEDF bloquea la extravasación del tumor
mediante la regulación de la forma celular y la proteólisis y, por lo
tanto, identificó un mecanismo potencial para su actividad
antimetastásica. En general, estos hallazgos sugieren que aumentar
el nivel de PEDF endógeno puede proporcionar un enfoque
antimetastásico eficaz.
Recientemente, Grippo y colaboradores83 establecieron una
conexión entre la invasión tumoral, la expresión de PEDF y el
metabolismo de los lípidos en el páncreas. Los niveles de PEDF se
reducen en los cánceres de páncreas y su expresión se correlaciona
con una reducción de las metástasis hepáticas y un mejor pronóstico.
Estos autores también informaron una correlación inversa entre los
niveles de PEDF y VEGF en el cáncer de páncreas humano.
Curiosamente, se ha implicado al PEDF en la regulación del
metabolismo de los lípidos y la adipogénesis, los cuales se sabe que
influyen en la progresión del cáncer de páncreas83–85. En el modelo
de ratón elastasa (EL)­KrasG12D de neoplasias papilares quísticas
no invasivas, la pérdida de Serpinf1 da como resultado el desarrollo
de adenocarcinoma ductal pancreático83. Además, estos ratones
han aumentado
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RESEÑAS
adiposidad del estroma pancreático , y las células dentro del estroma
Adiposidad
Se refiere al contenido de grasa de un expresan marcadores adiposos. Estos hallazgos sugieren que el PEDF
tejido dado. es un regulador negativo crucial de la adiposidad y la progresión
tumoral en el páncreas. Las implicaciones terapéuticas de estos
hallazgos aún no se han probado.
Mecanismos moleculares de acción.
Si bien la diversidad de actividades del PEDF puede parecer compleja,
son consistentes con los mecanismos que regulan este factor
multimodal. Los mecanismos moleculares por los que el PEDF funciona
para regular el comportamiento de las células tumorales y endoteliales
han comenzado a esclarecerse y se basan principalmente en las
interacciones del PEDF extracelular con diferentes proteínas de la
superficie celular expresadas por los tejidos diana. El laboratorio de
Boulton exploró los efectos del PEDF sobre la γ­secretasa, que puede
escindir el receptor VEGF (VEGFR)86,87. Demostraron que la adición
de PEDF a las células endoteliales microvasculares aumenta
significativamente la actividad de la γ­secretasa incluso en ausencia
de VEGF. Este hallazgo está asociado con la translocación de
presenilina 1 desde la región perinuclear a la membrana celular. El
mecanismo propuesto para la antiangiogénesis mediada por PEDF
implica la escisión en Val767 del dominio transmembrana VEGFR1 y
la translocación intracelular del
fragmento carboxi­terminal de VEGFR1 (FIG. 2). También demostraron
que el PEDF regulaba al alza la presenilina 1, que facilita la asociación
entre las proteínas tirosina fosfatasas y VEGFR1 para inhibir la
fosforilación de VEGFR1 inducida por VEGF. Konson y colaboradores77
informaron que las diferentes actividades supresoras de tumores del
PEDF están reguladas de forma independiente por dos vías MAPK
diferentes: la vía de la quinasa N­terminal (JNK) de JUN regula la
actividad proapoptótica endotelial y la vía de la MAPK p38 regula las
actividades antimigratorias.
Las contribuciones del laboratorio Volpert aclararon cómo el PEDF
regula el ligando CD95 (CD95L; también conocido como ligando FAS)
y la proteína inhibidora similar a FLICE celular (FLIP) para inhibir la
neovascularización en células endoteliales activadas66,88 . En estos
estudios, los autores demostraron que PEDF
activa ERK5, que activa el receptor activado por proliferador de
peroxisomas­γ (PPARγ). Esto da como resultado el aumento de la
expresión de CD95L en las células endoteliales88 (FIG. 2).
La expresión del socio esencial de CD95L, CD95, es baja en las
células y vasos endoteliales inactivos, pero aumenta con los inductores
de la angiogénesis (como VEGF y FGF2), lo que sensibiliza
específicamente a las células endoteliales estimuladas para que sufran
apoptosis66. La actividad antiangiogénica del PEDF tanto in vitro como
in vivo depende de esta inducción dual de CD95 y CD95L y el resultado
apoptosis. Otros estudios han demostrado que VEGF y PEDF también
tienen diferentes efectos sobre el factor nuclear de acti
Células T vatadas citoplasmáticas 2 (NFATc2). NFATc2 se une al
promotor FLIP en presencia de VEGF y conduce a una mayor
expresión de FLIP y a una disminución de la apoptosis mediada por
caspasa­889. Por el contrario, el PEDF desencadena la fosforilación
de NFATc2 mediada por JNK y lo secuestra en el citoplasma, lo que
evita el bloqueo de la expresión de FLIP mediado por NFATc289 (FIG.
2). Se ha propuesto que esta coordinación entre los factores
proangiogénicos y el PEDF en la regulación de la angiogénesis
proporciona una explicación de la capacidad del PEDF
8 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA
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para apuntar a la remodelación de los capilares para su destrucción.
Estos hallazgos indican que el PEDF probablemente se une a un
receptor o receptores que median estas vías de señalización en las
células endoteliales. De hecho, los estudios iniciales mostraron que
las células endoteliales, el retinoblastoma y las células normales de la
retina, las neuronas motoras y las células tumorales de próstata
expresaban receptores para el PEDF, así como para los péptidos 34­
mer y 44­mer del PEDF32,34,35,90 .
El primer receptor identificado para PEDF, PEDFR, fue descubierto
en nuestro laboratorio91. PEDFR es una proteína de membrana celular
unida a lipasa que se activa con la unión de PEDF, y la actividad de
fosfolipasa de PEDFR da como resultado la liberación de ácidos
grasos libres y ácidos lisofosfatídicos de los fosfolípidos en la
membrana plasmática91. PEDFR también tiene actividad de triglicérido
lipasa que se asocia con gotas de lípidos en los tejidos adiposos92–
94. La composición lipídica de la membrana plasmática determina el
sustrato de la fosfolipasa y el producto determina el tipo de mediador
lipídico. Por ejemplo, la actividad de PEDFR puede resultar en la
generación del ácido docosahexanoico (DHA) del ácido graso omega­3
o del ácido araquidónico (AA) del ácido graso omega­694,95 (FIG. 1).
El DHA puede reducir el fenotipo invasivo del melanoma humano, las
células de carcinoma de mama y renal in vitro, lo que implica que el
DHA podría modificar el potencial metastásico de las células tumorales
y ser un mediador lipídico de la señalización del PEDF. Sin embargo,
los mecanismos por los cuales el DHA puede afectar directamente el
fenotipo invasivo de las células cancerosas siguen sin estar claros. El
AA tiene propiedades promigratorias y de crecimiento tumoral96, que
pueden ser antagonizadas por DHA97,98.
Se ha sugerido que los niveles relativos de DHA y AA en el ambiente
del tumor podrían tener un profundo impacto en las propiedades de
crecimiento del tumor. De esta manera, es probable que la composición
de ácidos grasos en las membranas plasmáticas controle el resultado
de la activación de PEDF mediada por
PEDFR. El DHA es un precursor del 10,17S­docosatrieno (también
conocido como neuroprotectina D1 (NPD1)). Se cree que una
fosfolipasa aún desconocida actúa sobre los fosfolípidos de la
membrana para liberar DHA que luego se convierte en 17S­H(p)DHA,
oxidado por la 15­lipoxigenasa (15­LOX) a 16,17­epoxi­docosatrieno,
que es finalmente convertido a NPD1 (REF. 99). Se ha demostrado
que NPD1 tiene propiedades antiangiogénicas, neurotróficas y
antiinflamatorias en el cerebro y la retina99,100. Curiosamente, varios
informes han demostrado que el DHA exógeno induce citotoxicidad en
una amplia gama de tipos de células cancerosas, lo que ha llevado a
la investigación del DHA en varios ensayos clínicos de cáncer101,102.
Se ha demostrado que el DHA suprime la invasión tumoral96,103 y la
angiogénesis retiniana97,98, pero aún no está claro si esto involucra
la vía del PEDF.
Un estudio que utilizó células de cáncer de próstata muestra claramente
que PEDFR es crucial para las acciones antitumorales de PEDF104.
La unión de PEDF a PEDFR regula al alza PPARγ, lo que conduce a
la supresión de la activación transcripcional mediada por el factor
nuclear­κB (NF­κB), reducción de la producción de interleucina 8 (IL­8)
y proliferación limitada de células de cáncer de próstata (FIG. 1 ) .
Aunque aún no se ha establecido cómo ocurre la inducción de PPARγ
mediada por PEDF­PEDFR, se ha demostrado que la 5­LOX actúa
sobre DHA para producir 4­hidroxi DHA, o DHA que se une a la
proteína 7 de unión a ácidos grasos citosólicos (FABP7), que tiene
una mayor afinidad por DHA que por AA, transloca DHA al núcleo
donde
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se une a PPARγ, lo que da como resultado la inactivación de NF­κB y
la regulación a la baja de los genes promigratorios (como la
ciclooxigenasa 2 (COX2))96,105 (FIG. 1).
Bernard y colaboradores106 informaron sobre un segundo receptor
para PEDF, el receptor de laminina, en células endoteliales. PEDF se
une al receptor de laminina a través de la región Asp44­Asn77 de PEDF
(el 34­mer), y esta interacción está relacionada con las funciones
antiangiogénicas de PEDF. El PEDF también es un ligando de una
tercera proteína de membrana, la ATP sintasa F1 , que se expresa en
la superficie de las células endoteliales y tumorales107. La misma
región de 34 aminoácidos del PEDF inhibe la formación de ATP a partir
de ADP y fosfato inorgánico catalizada por la ATP sintasa, y esto limita
la angiogénesis y la viabilidad de las células tumorales108 (FIGS 1, 2).
Más recientemente, Park y colaboradores109 informaron que el PEDF
se une a LRP6, que es un correceptor de WNT, y bloquea la
señalización inducida por los ligandos de WNT en las células del
epitelio pigmentario de la retina. Aunque la señalización de WNT tiene
un papel en la tumorigénesis, aún no se ha revelado la relevancia de la
interacción PEDF­LRP6 para el desarrollo y la progresión del cáncer.
Finalmente, dos informes han descrito la regulación inversa de PEDF
y el receptor del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa de
serina proteasa (uPA) (uPAR) en tumores, y que PEDF puede regular
a la baja la expresión de uPAR en células endoteliales72,110 . Yang y
colaboradores110 demostraron que la inhibición mediada por PEDF de
el aumento de la permeabilidad vascular inducido por VEGF implica el
bloqueo de la vía de señalización p38 MAPK­glucógeno sintasa cinasa
3 (GSK3)­β­catenina y la expresión de uPAR. Aún no se sabe si PEDF
se une a uPAR.
Las interacciones de PEDF con los componentes de ECM también
afectan la actividad de PEDF. El PEDF se asocia con colágeno y
glicosaminoglicanos en la MEC, con afinidades de unión que son
sensibles a los cambios de pH23–25,111. A nivel molecular, el PEDF
tiene distintos sitios de unión para el colágeno I y para los
glicosaminoglicanos24,26, que están separados del sitio homólogo
reactivo de la serpina. Las interacciones ligando­receptor del PEDF en
las células de retinoblastoma están moduladas positivamente por los
glicosaminoglicanos, como la heparina y el sulfato de heparán, pero no
por el hialuronano112. Esto sugiere que los glicosaminoglicanos
pueden actuar como cofactores del PEDF y/o su receptor para mejorar
las interacciones ligando­receptor, lo que a su vez aumentaría la
actividad antitumoral del PEDF. Hosomichi y colaboradores113
estudiaron la participación del motivo de unión al colágeno en la
actividad antiangiogénica del PEDF, y demostraron que una variante
del PEDF recombinante que es incapaz de
para unirse al colágeno I no inhibe el crecimiento tumoral a diferencia
del PEDF de tipo salvaje y una variante del PEDF con un sitio de unión
a la heparina alterado. Los hallazgos sugieren que el sitio de unión al
colágeno está involucrado en las actividades antiangiogénicas y
antitumorales del PEDF.
Regulación de PEDF Dadas
las funciones antiproliferativas y proapoptóticas de PEDF, no sorprende
que su expresión y niveles estén regulados a la baja y/o interrumpidos
en el cáncer. La regulación a la baja de PEDF durante la progresión
del tumor ha creado un interés en definir los mecanismos que gobiernan
la regulación y el volumen de negocios de PEDF para la investigación
traslacional. La abundancia y las actividades de PEDF pueden regularse
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tanto por efectores extrínsecos que alteran el microambiente como
hormonas, vitaminas, oxigenación o composición de la MEC, como por
impulsores moleculares que alteran sus propiedades intrínsecas (como
la modificación postraduccional).
Regulación transcripcional. Los estudios de expresión de PEDF
utilizando un modelo de castración de ratas y análisis
inmunohistoquímicos comparativos de especímenes de biopsia
recolectados de pacientes antes y después de la terapia de ablación
con andrógenos demostraron que la expresión de PEDF aumenta en
la próstata después de la retirada de andrógenos47. La relevancia de
estos resultados para el tratamiento del cáncer de próstata aún no se
ha investigado a fondo. De manera similar, el tratamiento con 17β­
estradiol da como resultado una expresión reducida de ARNm y
proteína de PEDF en las células epiteliales de la superficie del ovario
(OSE) (que son posibles precursores del cáncer de ovario), al mismo
tiempo que promueve la proliferación de células de cáncer de ovario y
de células OSE114.
La información sobre la regulación de la expresión de SERPINF1
por parte de los retinoides provino originalmente de estudios de la retina.
Además de su participación en la visión, los retinoides tienen muchas
funciones importantes y diversas, como la regulación de la proliferación
y diferenciación celular, el crecimiento del tejido óseo, la función
inmunitaria y la activación de genes supresores de tumores. Regulan
la transcripción génica uniéndose y activando dos clases de factores
de transcripción nucleares: los receptores de ácido retinoico (RAR) y
los receptores de retinoide X (RXR). El promotor SERPINF1 tiene un
elemento sensible al ácido retinoico funcional (RARE), y el ácido
retinoico aumenta la expresión de SERPINF1 en células de
retinoblastoma Y79, células epiteliales del pigmento retiniano y
endotelial, y aumenta los niveles de proteína PEDF secretada, pero no
tiene efecto sobre la expresión de VEGF115, 116. Consistentemente,
la expresión de PEDF en el epitelio pigmentario de la retina es
considerablemente menor en ratones deficientes en vitamina A en
comparación con ratones de control normales, y los niveles de VEGF
siguen siendo los mismos116. Estas observaciones sugieren que
SERPINF1 es un objetivo transcripcional del ácido retinoico.
Recientemente, Doyon y colaboradores117 identificaron a SERPINF1
como un nuevo objetivo transcripcional para el correpresor del receptor
nuclear 1 (NCOR1). Al estudiar la transición de la proliferación a la
diferenciación en las células epiteliales intestinales, demostraron que
el silenciamiento de NCOR1 en las células de las criptas en proliferación
da como resultado una rápida detención del crecimiento. También
demostraron que el promotor SERPINF1 está ocupado por NCOR1 en
células epiteliales en proliferación, lo que reprime la transactivación del
promotor SERPINF1 por RAR y RXR y aumenta la proliferación celular.
En la expresión forzada de PEDF hubo una tasa de proliferación más
lenta, lo que demuestra que se requiere NCOR1 para mantener la
proliferación de células epiteliales en cultivo y que reduce la expresión
de PEDF a nivel transcripcional.
De manera similar, el PEDF es un objetivo transcripcional de la
dexametasona, que es un glucocorticoide sintético utilizado en el
tratamiento del cáncer que induce la diferenciación terminal
en tipos específicos de cáncer. Las búsquedas in silico de elementos
promotores transcripcionales arrojan hasta seis sitios de unión al
receptor de glucocorticoides en el promotor transcripcional de
SERPINF1. Se ha demostrado que la dexametasona
induce la expresión de ARNm de Serpinf1 y aumenta la producción de
proteína PEDF en células de glioma de rata C6, en ratón Muller
PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 9
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RESEÑAS
Malla trabecular Un
área de tejido en el ojo
que se ubica alrededor de la
base de la córnea, cerca del
cuerpo ciliar, y es responsable
de drenar el humor acuoso
del ojo a través de la cámara
en la parte frontal del ojo
cubierta por la córnea.
10 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA
células gliales y en la malla trabecular de ojos humanos115,118,119,
lo que implica que la dexametasona puede actuar como un mediador
potencial de las acciones del PEDF sobre las células cancerosas.
Aunque la expresión de PEDF no está regulada por p53, se ha
identificado como un objetivo transcripcional directo de los miembros
p63 y p73 de la familia p53120. De hecho, existe una asociación
entre la expresión de la isoforma variante ΔEX2p73 de p73 y la
regulación a la baja de PEDF en tumores colorrectales humanos121.
Regulación mediada por hipoxia. El grado de oxigenación del
microambiente tumoral participa en la regulación del crecimiento
tumoral y también puede regular el PEDF.
Aunque la hipoxia y los miméticos de la hipoxia regulan al alza las
subunidades HIFα, VEGF, MMP y otros factores proangiogénicos,
la hipoxia se asocia con niveles reducidos de PEDF8,65.
Estos hallazgos son importantes ya que muestran que la hipoxia
aumenta el potencial angiogénico del tumor elevando la proporción
de factores proangiogénicos a factores antiangiogénicos. Las MMP
actúan sobre la MEC para liberar VEGF que
se une a la matriz, aumentando así los niveles de VEGF que son
accesibles a las células diana. Las MMP2 y MMP9 activas también
pueden proteolizar PEDF, anulando así sus actividades neurotróficas
y antiangiogénicas65. Estos resultados sugieren que la hipoxia
podría disminuir los niveles de proteína PEDF al estimular la
proteólisis de PEDF mediada por MMP. Curiosamente, la expresión
y secreción de VEGF, MMP2 y MMP9 se correlacionan positivamente
con la progresión de las enfermedades neovasculares122 e
inversamente con los niveles de PEDF. Varios estudios han
explorado los efectos de los inhibidores de MMP que se utilizan para
bloquear la angiogénesis, ya que deberían evitar la liberación de
VEGF activo de la MEC y mantener los niveles de factores
antiangiogénicos. Samtani y colaboradores123 demostraron en ratas
que la
la administración de doxiciclina, que es un antibiótico de amplio
espectro y un inhibidor catalítico de MMP, aumentó
Niveles de PEDF en suero y neovascularización inhibida
en la retina. Más recientemente, Fernandez­Barral y
colaboradores124 informaron que las condiciones hipóxicas
encontradas durante el crecimiento del melanoma primario regulan
a la baja el PEDF mediante un mecanismo postraduccional que
involucra la degradación por autofagia y, por lo tanto, dicho
mecanismo podría contribuir a la característica altamente metastásica
de las células agresivas del melanoma.
Modificaciones postraduccionales. Las modificaciones
postraduccionales también pueden regular las actividades del PEDF.
Aunque la glicosilación del PEDF, las modificaciones amino­
terminales o el despliegue de la proteína PEDF son prescindibles
para las actividades biológicas11, el laboratorio de Seger ha
demostrado que diferentes sitios de fosforilación pueden convertir
el PEDF de un factor neurotrófico a uno antiangiogénico 125.
Prepararon PEDF fosfomimético variantes con actividades
antiangiogénicas aumentadas que son mucho más eficientes que el
PEDF de tipo salvaje para inhibir el crecimiento y la angiogénesis
en modelos de xenoinjerto de cáncer de mama, cáncer de colon y
glioblastoma73. Sorprendentemente, la actividad antitumoral de las
variantes fosfomiméticas es comparable a la del agente
antiangiogénico establecido bevacizumab, pero actúan de manera
independiente de VEGF, sin afectar los niveles de ARNm de VEGFA
© 2013 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos
o fosforilación del receptor 2 de VEGF. El PEDF y sus variantes
actúan sobre la apoptosis endotelial intratumoral, pero a diferencia
de los resultados de otros grupos, el grupo de Seger informó que
las formas variantes no afectan la supervivencia de las células
cancerosas in vitro, por lo que concluyeron que la actividad
antiangiogénica de estas agentes es la propiedad principal del
efecto antitumoral observado. Más recientemente, el mismo grupo
informó sobre el mecanismo molecular por el cual el fosfomimético
PEDF ejerce efectos más profundos a nivel celular al inducir la
apoptosis dependiente de JNK y la detención de la migración
mediada por p3877. Más recientemente, Feng y colaboradores126
demostraron que el triple fosfomimético EEE­PEDF redujo
significativamente el crecimiento y la metástasis de xenoinjertos de
melanoma coroideo en ratones desnudos, y este efecto se asoció
con la inhibición de la expresión de VEGF y NF­κB. Se ha propuesto
que EEE­PEDF tiene una carga negativa aumentada en comparación
con la proteína de tipo salvaje. Curiosamente, hemos identificado
una variante de la proteína PEDF natural con actividades
antimigratorias y de inducción de muerte celular de células tumorales
mejoradas que se separó de la forma canónica de tipo salvaje
mediante cromatografía de intercambio iónico. Esta variante tiene
una carga negativa aumentada en comparación con otras formas de
PEDF, pero se desconoce la química de esta molécula78.
Las formas de PEDF con propiedades anticancerígenas aumentadas,
que incluyen las formas fosforiladas modificadas y las formas
peptídicas truncadas, deberían resultar herramientas útiles en la
preparación de moléculas de PEDF optimizadas para usos
terapéuticos. De hecho, estos hallazgos fomentan el desarrollo de
moléculas de PEDF de segunda generación como agentes
anticancerígenos específicos dirigidos a la angiogénesis.
PEDF, pronóstico del cáncer y potencial terapéutico En los últimos
años se ha hecho evidente que, además de la actividad antitumoral
establecida del PEDF añadido exógenamente, los cambios en la
expresión endógena del PEDF están asociados con la progresión
maligna de diversos tipos de tumores. Los análisis
inmunohistoquímicos de la expresión de PEDF en una variedad de
muestras de tumores humanos y tejidos de control normales dieron
como resultado una imagen general que muestra que una mayor
expresión de PEDF se asocia con un pronóstico más favorable,
mientras que niveles reducidos de PEDF son indicativos de un peor
pronóstico. Esta evaluación general se ha confirmado para el
glioma127 , el adenocarcinoma de páncreas79, los tumores de
pulmón de células no pequeñas128,129 , el cáncer de mama130,131 ,
el cáncer colorrectal (tanto en los propios tumores121 como en el
plasma de los pacientes con cáncer132), el melanoma invasivo80,
el cáncer de próstata cáncer 133, melanoma ocular81, carcinoma
de células renales de células claras134 y cáncer de ovario135.
Los hallazgos de que la mayoría de las muestras de neoplasia
intraepitelial prostática (PIN) expresaron niveles moderados a bajos
de PEDF133 y que los niveles en el suero de los pacientes
disminuyen de casos de hiperplasia prostática benigna (HPB) a
casos de malignidad creciente136 sugieren que las pérdidas de
PEDF representan un evento temprano en la carcinogénesis que se
vuelve más agudo durante la progresión maligna. Estudios de
micromatrices de tejido de tumores de mama primarios y recurrentes
emparejados después de tamoxifeno El tratamiento mostró que los
pacientes que presentaron enfermedad progresiva, en promedio 93
meses después de la terapia endocrina, tenían niveles de PEDF
significativamente más bajos que aquellos que mostraron una terapia completa.
www.nature.com/reviews/cancer
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RESEÑAS

respuesta137. Una mala respuesta terapéutica se correlacionó con los
bajos niveles de expresión de PEDF en sus carcinomas primarios137.
El hecho de que estos estudios también estuvieran correlacionados
con experimentos in vitro que muestran que la modulación de los
niveles de expresión de PEDF es suficiente para alterar la sensibilidad
de las células de cáncer de mama a la terapia endocrina proporciona
pruebas sólidas que respaldan el valor pronóstico de PEDF para la
progresión de la enfermedad y el resultado del paciente. Más
recientemente, el PEDF también se ha identificado como un marcador
de pronóstico para el cáncer colorrectal138. Los análisis de los niveles
de PEDF en muestras de suero de individuos normales y pacientes
con cáncer demuestran que los niveles reducidos de PEDF se
correlacionan significativamente con un estadio clínico avanzado,
ganglios linfáticos y metástasis a distancia, y una peor supervivencia general.
de las actividades antitumorales del PEDF in vivo ha comenzado
De acuerdo con informes anteriores121,132, los niveles bajos de
PEDF en suero se correlacionan con una expresión de PEDF regulada
a la baja en los tumores, lo que también se asocia con una
supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo, queda por dilucidar
si los cambios en los niveles de PEDF están involucrados en la
aparición del cáncer o son una consecuencia del proceso maligno.
Aunque muy consistente, esta imagen no es perfecta, y el carcinoma
hepatocelular (CHC) es la excepción más notable.
A pesar de un informe anterior que mostraba que la concentración
sérica de PEDF estaba disminuida en pacientes con cirrosis y CHC en
relación con individuos sanos y pacientes con hepatitis crónica139, los
resultados recientes mostraron que los niveles de PEDF eran más
altos en CHC que en los tejidos normales adyacentes y también
mayores. en muestras de suero de pacientes con HCC que los
controles normales. También demostraron que el tratamiento efectivo
del CHC provocó reducciones significativas en los niveles séricos de
PEDF140. Aunque esta aparente discrepancia puede deberse a
diferencias específicas de órganos o tejidos, la abrumadora evidencia
respalda la idea de que cuanto más bajos son los niveles de PEDF en
el tumor, peor es el pronóstico y peor el resultado esperado.
Precisamente por ello, el potencial uso del PEDF en la terapéutica del
cáncer ha generado una gran expectación.
En consecuencia, actualmente se están realizando importantes
esfuerzos para optimizar el uso de PEDF exógeno para el tratamiento
del cáncer. Estas estrategias se centran principalmente en dos áreas:
el desarrollo de proteínas o péptidos terapéuticos con actividad
antitumoral mejorada, como los fosfomiméticos de PEDF73, las formas
variantes de PEDF78 o los péptidos derivados de PEDF discretos que
recapitulan la actividad anticancerígena del PEDF de longitud
completa35,36 ; y el establecimiento de métodos eficientes para la
administración del PEDF que tomen
células madre144–146 , micropartículas o nanopartículas de diversas
composiciones71,147,148 o bombas microosmóticas implantadas149.
Además, también se están estudiando protocolos terapéuticos
combinados utilizando PEDF además de agentes inductores de
diferenciación como IL­6 (REF. 150) o con radioterapia62 .
Observaciones finales Los
estudios en curso aclararán aún más los detalles de las cascadas de
señalización del receptor de PEDF y su importancia biológica. En
particular, los estudios de señalización de PEDF pueden descubrir
nuevas cascadas de señalización de superficie a núcleo que son
activadas por cada uno de los receptores de PEDF. La identificación
recientemente, y se requiere mucho más trabajo para comprender
mecánicamente el papel del PEDF en el cáncer. Una prioridad es
delinear cómo PEDF desencadena cada actividad en las células diana
y qué dominio del polipéptido PEDF es responsable de un efecto
particular de toda la molécula. El descubrimiento de receptores para
PEDF es un avance emocionante, ya que no solo subraya la importancia
de PEDF en la inhibición de tumores, sino que también vincula áreas
de la biología celular que antes no estaban conectadas. Los estudios
sobre el papel de estos receptores en el desarrollo y la progresión del
cáncer y su cuantificación relativa en tumores frente a tejidos normales
son de interés para posibles fines terapéuticos. Las preguntas
pendientes se refieren a la multifuncionalidad de PEDF y su regulación
por influencias de varios contextos celulares. Definir con precisión
cómo actúa el PEDF dentro de un conjunto dado de condiciones
celulares y tumorales para promover sus diversas acciones para
prevenir el desarrollo del cáncer es de gran interés. Dado que las
actividades antitumorales, antiangiogénicas y antimetastásicas del
PEDF revelan un gran potencial en la aplicación del tratamiento con
PEDF en la clínica, el desarrollo de sistemas de administración
eficientes, seguros y rentables para el uso de PEDF en el tratamiento
del cáncer debe ser una prioridad alta. área de investigación.
Curiosamente, no se ha informado toxicidad como resultado de la
administración de PEDF en ninguno de los modelos animales probados.
Varios informes han proporcionado pruebas que respaldan el uso de
PEDF como factor pronóstico en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto,
determinar los niveles de PEDF en suero o tumor en el momento del
diagnóstico puede proporcionar una excelente fuente de información
para delinear protocolos de tratamiento más o menos agresivos con el
fin de mejorar el resultado terapéutico para pacientes con cáncer. Por
ello, pensamos que el PEDF se convertirá en una valiosa herramienta
en nuestra lucha contra el cáncer.

ventaja de los sistemas de entrega que utilizan vectores virales

directamente54,63,64,68,141–143, virus mesenquimales humanos infectados

1. Steele, F. R., Chader, G. J., Johnson, L. V. y Tombran­
Tink, J. Factor derivado del epitelio pigmentario: actividad
neurotrófica e identificación como miembro de la familia de
genes inhibidores de la serina proteasa. proc. Academia
Nacional. ciencia EE. UU. 90, 1526–1530 (1993).
El primer artículo que informa la secuencia completa de la proteína
y el ARNm del PEDF humano, y su identificación como miembro
de la familia del gen de la serpina con actividad neurotrófica en
las células tumorales del retinoblastoma.
2. Tombran­Tink, J., Chader, G. G. y Johnson, L. V.
PEDF: un factor derivado del epitelio pigmentario con una potente
actividad de diferenciación neuronal. Exp. Res. 53, 411–414 (1991).
3. Doggett, D. L., Rotenberg, M. O., Pignolo, R. J., Phillips, P. D.
y Cristofalo, V. J. Expresión génica diferencial entre
células WI­38 inactivas, jóvenes y senescentes. mecánico
Desarrollo de envejecimiento 65, 239–255 (1992).
4. Pignolo, R. J., Cristofalo, V. J. & Rotenberg, M. O.
Las células senescentes WI­38 no expresan EPC­1, un gen
inducido en células jóvenes al entrar en el estado G0.
J. Biol. química 268, 8949–8957 (1993).
Este informe describe cómo SERPINF1 es un gen que se induce
a niveles ≥100 veces en células de fibroblastos de pulmón jóvenes
en relación con las células senescentes, que no lo expresan, y es
una primera asociación de PEDF con el envejecimiento.
5. Francis, M. K. et al. Pérdida de expresión de EPC­1/PEDF durante
el envejecimiento de la piel in vivo. J. invertir. Dermatol. 122,
1096–1105 (2004).
6. Lanza, R. P. et al. Extensión de la vida útil celular y la
longitud de los telómeros en animales clonados a
partir de células somáticas senescentes. Ciencia 288, 665–
669 (2000).
7. Tresini, M., Pignolo, R. J., Allen, R. G. & Cristofalo,
V. J. Efectos de la edad del donante en la expresión de un
marcador de senescencia replicativa (EPC­1) en fibroblastos
dérmicos humanos. J. celular. Fisiol. 179, 11–17 (1999).
8. Dawson, D.W. et al. Factor derivado del epitelio pigmentario:
un potente inhibidor de la angiogénesis. Ciencia 285, 245–
248 (1999).
El primer informe sobre la potente actividad antiangiogénica
del PEDF en la córnea y el humor vítreo y sobre cómo la hipoxia
regula el PEDF.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | CÁNCER PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 11

© 2013 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

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RESEÑAS
9. McCullough, K. D., Coleman, W. B., Smith, G. J. & Grisham, J. W.
Inducción dependiente de la edad de la regresión del tumor
hepático por el microambiente del tejido después del trasplante de
células epiteliales de hígado de rata transformadas neoplásicamente en
el hígado. Cáncer Res. 57, 1807–1813 (1997).
10. Sprenger, C. C., Plymate, S. R. & Reed, M. J. Las alteraciones
relacionadas con el envejecimiento en la matriz extracelular
modulan el microambiente e influyen en la progresión del tumor. En t.
J. Cáncer 127, 2739–2748 (2010).
11. Becerra, S. P. Foco en moléculas: factor derivado del epitelio pigmentario
(PEDF). Exp. Res. 82, 739–740 (2006).
12. Simonovic, M., Gettins, P. G. y Volz, K. Crystal
estructura del PEDF humano, un potente factor promotor del
crecimiento antiangiogénico y de neuritas. proc. Academia Nacional.
ciencia EE. UU. 98, 11131–11135 (2001).
La estructura cristalina del PEDF humano glicosilado se resolvió a
una resolución de 2,85 ansgstroms, lo que reveló su homología
estructural con la serpina y los posibles sitios de unión al receptor y
la heparina.
13. Filleur, S., Nelius, T., de Riese, W. y Kennedy, R. C.
Caracterización de PEDF: una proteína multifuncional de la familia
de las serpinas. J. celular. Bioquímica 106, 769–775 (2009).
14. Silverman, G. A. et al. Las serpientes flexionan su músculo: I.
Poniendo las pinzas a la proteólisis en diversos sistemas biológicos. J.
Biol. química 285, 24299–24305 (2010).
15. Whisstock, J. C. et al. Las serpientes flexionan su músculo: II.
Información estructural sobre las funciones de reconocimiento,
polimerización y transporte de la peptidasa diana. J. Biol. química 285,
24307–24312 (2010).
16. Becerra, S. P., Sagasti, A., Spinella, P. & Notario, V.
El factor derivado del epitelio pigmentario se comporta como
una serpina no inhibidora. La actividad neurotrófica no requiere el
bucle reactivo de serpina. J. Biol. química 270, 25992–25999 (1995).
Los primeros estudios de estructura­función que muestran que la
actividad biológica de PEDF es independiente del potencial de
inhibición de la serpina proteasa.
17. Tombran­Tink, J., Pawar, H., Swaroop, A., Rodríguez, I.
& Chader, G. J. Localización del gen del factor derivado del epitelio
pigmentario (PEDF) en el cromosoma 17p13.1 y expresión en
células de retinoblastoma humano cultivadas. Genómica 19, 266–
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derivado del epitelio pigmentario en el humor vítreo de ojos bovinos.
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epitelio pigmentario (PEDF) se une a los glicosaminoglicanos:
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24. Becerra, S. P. et al. El factor derivado del epitelio pigmentario se une al
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colágeno tipo I en el factor derivado del epitelio pigmentario.
Implicaciones para su actividad antiangiogénica. J. Biol. química
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El factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) protege
diferencialmente a las células granulares del cerebelo inmaduras
pero no maduras contra la muerte celular apoptótica. J. Neurosci.
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Un factor neurotrófico funcionalmente activo. J. Biol. química 268,
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12 | PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA
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de supervivencia para las células granulares del cerebelo en cultivo.
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células granulares del cerebelo cultivadas contra la neurotoxicidad
inducida por glutamato. J. Neuroquímica. 68, 26–32 (1997).
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epitelio pigmentario (PEDF) a células de retinoblastoma y neuronas
granulares del cerebelo.
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31612 (1999).
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proteína PEDF recombinante y péptido 34­mer derivado de PEDF en
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neuronas motoras. J. Neurosci. 22, 9378–9386 (2002).
35. Filleur, S. et al. Dos epítopos funcionales del factor derivado del
epitelio pigmentario bloquean la angiogénesis e inducen la
diferenciación en el cáncer de próstata. Cáncer Res. 65, 5144–5152
(2005).
Estudios de estructura y función que mapean regiones activas para las
dos funciones de PEDF en la inhibición de la angiogénesis y la
inducción de la diferenciación, y brindan información sobre la
señalización a través de distintos receptores.
36. Mirochnik, Y. et al. El péptido derivado del factor derivado del epitelio
de pigmento corto inhibe la angiogénesis y el crecimiento tumoral.
clin. Cáncer Res. 15, 1655­1663 (2009).
37. Becerra, S. P. Estudios de estructura­función sobre PEDF. Una serpina
no inhibitoria con actividad neurotrófica. Adv.
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38. Tombran­Tink, J. & Barnstable, C. J. PEDF: un factor
neurotrófico multifacético. Naturaleza Rev.
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39. Seigel, G. M. et al. Diferenciación de Y79
Células de retinoblastoma con factor derivado del epitelio pigmentario
y lavado de matriz interfotorreceptora: efectos sobre la tumorigenicidad.
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en neuroblastoma: un mediador multifuncional de la actividad
antitumoral de las células de Schwann. J. ciencia celular. 114, 4421–
4428 (2001).
41. Fitzgerald, D. P. et al. Efectos opuestos del pigmento.
factor derivado del epitelio en células de cáncer de mama versus
supervivencia neuronal: implicación para metástasis cerebrales y daño
cerebral inducido por metástasis. Cáncer Res. 72, 144–153 (2012).
Un estudio que establece que PEDF es tanto un supresor metastásico
como un neuroprotector en el cerebro. Destaca el papel del PEDF como
agente doble que limita las metástasis cerebrales y su localización local.
consecuencias.
42. Renno, R. Z., Youssri, A. I., Michaud, N., Gragoudas, E.
S. & Miller, J. W. Expresión del factor derivado del epitelio pigmentario
en la neovascularización coroidea experimental. Invertir. Oftalmol. Vis.
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46. Cayouette, M., Smith, S. B., Becerra, S. P. y Gravel, C.
El factor derivado del epitelio pigmentario retrasa la muerte de los
fotorreceptores en modelos de ratón con degeneraciones retinianas
hereditarias. Neurobiol. Dis. 6, 523–532 (1999).
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vasculatura y la masa de la próstata y el páncreas. Naturaleza
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Este estudio identificó al PEDF como un inhibidor clave de la
vasculatura del estroma y del crecimiento del tejido epitelial en la
próstata y el páncreas utilizando ratones y tumores humanos deficientes
en PEDF.
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neovascularización retiniana y coroidea.
J. celular. Fisiol. 188, 253–263 (2001).
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Lesión isquémica mediada por transferencia génica intraocular del
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el factor se dirige a las células endoteliales y epiteliales en el tumor de
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inhibe el cáncer de páncreas humano en ratones. clin.
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pigmentario suprime el crecimiento tumoral y la angiogénesis en un
modelo de xenoinjerto de hepatoblastoma.
pediatra Res. 60, 282–287 (2006).
55. Ek, E. T., Dass, C. R., Contreras, K. G. & Choong, P. F.
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inhibe el crecimiento, la angiogénesis y la metástasis del osteosarcoma
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el factor derivado disminuye la angiogénesis e inhibe el crecimiento de
células de melanoma maligno humano in vivo.
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xenoinjertado y prevención del desarrollo de metástasis por
actividades duales antiangiogénicas/antitumorales del factor
derivado del epitelio pigmentario. Cáncer Res. 64, 5632–5642 (2004).
Los hallazgos de este artículo establecen los efectos
antiangiogénicos y antimetastásicos del PEDF en el melanoma. Esto
ocurrió a través de la inhibición de la respuesta tumoral angiogénica ya
través de los efectos directos del PEDF tanto en la migración como en
la supervivencia de las células de melanoma.
58. Abe, R., Fujita, Y., Yamagishi, S. & Shimizu, H. El factor derivado del epitelio
pigmentario previene el crecimiento del melanoma a través de la
inhibición de la angiogénesis. actual Farmacia Des. 14, 3802–3809
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59. Yang, H. et al. PEDF inhibe el crecimiento de retinoblastoma por actividad
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60. Yang, J. et al. Supresión del crecimiento del cuello uterino
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antiangiogénesis. Cáncer Biol. El r. 9, 967–974 (2010).
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pigmentario con radioterapia mejora los efectos antitumorales
en el carcinoma nasofaríngeo al regular a la baja la expresión del
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antiangiogénica y el factor derivado del epitelio pigmentario.
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Un informe que muestra que la actividad antiangiogénica del PEDF
dependía de la inducción concomitante de CD95 y CD95L y la apoptosis
resultante, lo que ejemplifica cómo la cooperación entre el PEDF y los
factores proangiogénicos en la inhibición de la angiogénesis puede
explicar la capacidad del PEDF para dirigirse a los capilares de
remodelación. para la destrucción
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se correlaciona con un pronóstico favorable para los pacientes con
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El primer informe que establece que la expresión positiva de
PEDF fue un factor pronóstico favorable independiente en el
adenocarcinoma ductal pancreático.
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bloquea la extravasación del tumor al suprimir la morfología
ameboidea y la proteólisis mesenquimal. Neoplasia 13, 633–642
(2011).
Estos hallazgos revelan la regulación coordinada de la forma celular y
la proteólisis como un mecanismo plausible para la actividad
antimetastásica de PEDF.
Se trata de la región de 34 mer de PEDF y PEDFR.
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La mutación de Kras induce cáncer de páncreas invasivo y estroma
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Primera descripción de que PEDF inhibe la angiogénesis inducida
por VEGF en células endoteliales microvasculares mediante la
regulación de la escisión y fosforilación del receptor 1 de VEGF
(VEGFR1) a través de un mecanismo mediado por γ­secretasa.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA | CÁNCER
87. Cai, J., Jiang, W. G., Grant, M. B. y Boulton, M.
El factor derivado del epitelio pigmentario inhibe la
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superficie celular para PEDF (PEDFR) con actividad intrínseca de
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Este documento muestra que la unión de PEDF a PEDFR
desencadena la señalización aguas abajo a través de PPARγ y NF­
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de próstata refractarias a las hormonas humanas y retrasa el
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PUBLICACIÓN EN LÍNEA AVANZADA | 13
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Agradecimientos Este trabajo
fue financiado en parte por el programa de investigación interna de los Institutos
Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU.
(Proyecto número 1ZIA­EY000306) a SPB y por subvención R01­CA134727 del
Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. a VN
Declaración de intereses contrapuestos Los
autores declaran intereses financieros contrapuestos. Consulte la versión web
para obtener más detalles.
BASES DE DATOS
Diccionario de Medicamentos del Instituto Nacional
del Cáncer: http://www.cancer.gov/drugdictionary
bevacizumab | dexametasona | tamoxifeno
MÁS INFORMACIÓN Páginas de inicio
de S. Patricia Becerra: http://irp.nih.gov/
pi/s­patricia­becerra; http://www.nei.nih.gov/
intramural/protein_struct_func.asp
TODOS LOS ENLACES ESTÁN ACTIVOS EN EL PDF ONLINE
www.nature.com/reviews/cancer