3466 CUADRO 469-3 Recursos en internet sobre estrategias de salud meros se acortan al parecer con el tiempo, según datos
al parecer con el tiempo, según datos transversales de la
complementarias
The Cochrane Col/aboration Complementary Medicine Reviews
Este sitio en Internet ofrece revisiones sistemáticas rigurosas de las intervenciones
de salud convencionales y complementarias con métodos estandarizados. Incluye
más de 300 revisiones de las prácticas de salud complementarias. Las revisiones
completas requieren suscripción institucional o individual, pero existen resúmenes
disponibles para el público general.
http://www.cochrane.org/evidence
MedlineP/us Al/ Herbs and Supplements, A-Z List
MedlineP/us Complementary and Alternative Medicine
NLM FAQ: Dietary Supplements, Complementary or Alternative Medicines
Estas páginas de Internet de la National Library of Medicine (NLM) proporcionan
una base de datos de la A a la Z de información científica sobre los complementos
herbales y dietéticos; datos básicos sobre las prácticas de salud complementarias;
y fuentes del gobierno federal sobre información acerca del uso de productos
naturales, complementos dietéticos, plantas medicinales y otras modalidades de
salud complementarias.
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/herb_All.html
http://www.cochrane.org/evidence
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/dietarysupplements.html
National lnstitutes of Health National Center for Complementary and
lntegrative Medicine (NCCIH)
Este sitio en Internet de los National lnstitutes of Health NCCIH contiene
información para los consumidores y profesionales de salud sobre muchos
aspectos de los productos y prácticas de salud complementarios. La información
descargable incluye resúmenes cortos de las técnicas de salud complementarias,
usos y riesgos de terapias herbales, así como asesoría sobre el consumo de
complementos dietéticos.
http://www.nccih.nih.gov
Recursos para proveedores de atención de salud:
http://www.nccih.nih.gov/health/providers
NCCIH Clinical Digest e-Newsletter:
http://www.nccih.nih.gov/health/providers/digest
Lecturas de educación médica continua:
http://www.nccih.nih.gov/training/videolectures
PAIGE NM et al.: Association of spinal manipulative therapy with clinical
benefit and harm for acute low back pain: Systematic review and meta­
analysis. JAMA 317:1451, 2017.
QASEEM A et al.: Noninvasive treatments for acute, subacute, and chronic
low back pain: A clinical practice guideline from the American College
of Physicians. Ann Intern Med 166:514, 2017.
Enfermedades
del telómero ,
°'•·�-
Rodrigo T. Calado, Nea\ S. Young I
I
■ DEFINICIÓN
En las enfermedades del telómero (denominadas también telomeropatías o
trastornos del espectro telomérico), la disfunción es efecto de la desaparición
de los extremos de los cromosomas, fenómeno llamado lesión acelerada del
telómero. La reparación inadecuada o la protección insuficiente de los teló­
meros y su erosión resultante inducen la muerte celular, la proliferación
deficiente de las células y la inestabilidad del cromosoma; los tejidos afec­
tados experimentan regeneración defectuosa en sus órganos, fibrosis o sus­
titución por grasa y propensión a la aparición de cáncer. Diversos trastor­
nos regenerativos que afectan en particular a la médula ósea, los pulmones,
el hígado y la piel comparten la disfunción de telómeros y la pérdida, co­
mo un mecanismo molecular común. Es importante destacar que los teló-
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longitud promedio de dichas estructuras en grupos de personas de edades
diferentes. Sin embargo, son escasos los datos individuales del acorta­
miento longitudinal del telómero. A pesar del acortamiento de los telóme­
ros con el transcurso del tiempo, el envejecimiento normal no se acom­
paña de la aparición y evolución de enfermedades por el corto tamaño de
los telómeros. En el envejecimiento normal se conserva un número sufi­
ciente de células madre y sus funciones para perpetuar los procesos vita­
les. Cada vez que una persona recibe un número limitado de células he­
matopoyéticas de un donante adulto puede conservar durante varios años
la hematopoyesis normal, en parte debido a la función normal de la telo­
merasa y la reparación de los telómeros. La aparición de síntomas conse­
cutivos a la presencia de telómeros cortos supone la activación de un cua­
dro patológico.
■ MECANISMO DE LA ENFERMEDAD
El término físico de telómero corresponde a cromosomas lineales e in­
cluye secuencias o series repetidas de hexanucleótidos vinculados física­
mente con proteínas específicas. Los telómeros protegen los extremos de
los cromosomas para que la maquinaria o las estructuras de reparación del
DNA no "reconozcan" al DNA como dañado o infectado (fig. 470-1). Du­
rante la mitosis, la DNA polimerasa utiliza un oligonucleótido de RNA con
un grupo hidroxilo 3' para la réplica principal. El cebador se disocia con­
forme avanza la DNA polimerasa en la hebra o cadena que sirve de plan­
tilla y queda un espacio o hueco en los extremos de las moléculas de DNA
lineal: la cadena recién sintetizada de DNA es más corta que la plantilla
original: el "problema de la réplica final". Por tanto, es inevitable la ero­
sión del cromosoma con la división mitótica, pero la longitud telomérica
no codificante y repetitiva amortigua la pérdida de información genética.
En células de humanos, los telómeros están compuestos de cientos a miles
de repeticiones TTAGGG en tándem en la hebra adelantada o conductora
y CCCTAA en la del DNA retardada. Al nacimiento, los telómeros son re­
lativamente largos, pero con el envejecimiento inexorablemente se acortan
(fig. 470-1). En una célula aislada, la longitud críticamente corta del teló­
mero induce la vía p53, lo cual lleva a la detención de la proliferación, la
senectud y la apoptosis. La pérdida del telómero es la base molecular del
"fenómeno de Hayflick", el límite de la división celular, y en consecuencia
de la proliferación de células en cultivo tisular. Si la célula supera el núme­
ro, la detención de la proliferación de telómeros muy cortos puede incor­
porarse a la maquinaria de reparación del daño de DNA y hay fusiones
término-terminales de cromosomas, roturas cromosómicas, aneuploidía y
posible inestabilidad del cromosoma. Además de la repetición de secuen­
cias del telómero, un grupo de proteínas especializadas denominadas en
forma colectiva shelterinas se unen de manera directa o indirecta a los te-
lómeros y contribuyen a la organización de la estructura telomérica tercia­
ria e inhiben la actividad de las proteínas de respuesta de daño de DNA
(fig. 470-1).
Para evitar la lesión telomérica, las células con grandes demandas pro­
liferativas, incluidas las células madre embrionarias y adultas, los linfoci­
tos y la mayor parte de las células neoplásicas, poseen al menos dos mecanis­
mos para conservar la longitud del telómero: recombinación y capacidad
de sintetizar repeticiones teloméricas. Los hexanucleótidos GTTAGG se
agregan al extremo 5' de la cadena adelantada de DNA, una enzima trans­
criptasa inversa (TERT, telomerase reverse transcriptase), y TERC, su planti-
lla de RNA (fig. 470-1). El complejo holoenzimático de telomerasa se inte­
·
gra con dos copias de TERT, TERC y disquerina, y proteínas acompañantes.
TERC se une a TERT y actúa como una plantilla de RNA por su función
como transcriptasa inversa. La disquerina, codificada por DKCl, estabiliza
el complejo, y TCABl, codificada por el gen WRAP53, facilita la moviliza-
ción de la telomerasa a los cuerpos de Cajal, estructuras nucleares para el
procesamiento de ribonucleoproteína, sitio en que la telomerasa se une a
los telómeros para la elongación. La expresión de la telomerasa está re­
gulada de forma estrecha. La MIYC y las hormonas sexuales estimulan la
transcripción de TERT, en tanto que en las células maduras el gen TERT
experimenta represión muy intensa. Además, las proteínas de la shelteri­
na también regulan la función telomerásica y su capacidad de procesa­
miento, de tal modo que modulan su actividad catalítica en los telómeros.
Otras proteínas también son importantes para conservar la longitud del
telómero. RTELl, una helicasa de DNA esencial, desacopla las asas en t y
resuelve los cuádruples g y con ello asegura la elongación adecuada del
telómero.
La aceleración patológica de la lesión del telómero tiene origen genéti­
co. Las mutaciones de pérdida de función de la línea germinativa en los
genes que participan en la conservación de la función del telómero impi­
den la reparación longitudinal de dicha estructura y por tanto se acelera la
 3467
Telomerasa

'
TERT

Plantilla'-----..
de RNA

Disq,uerina

-POT1
Asa en T Shelterina
'-TPP1
Rap1
TRF2

14

:o 12
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o
2
Pérdida promedio de 40-60 pares de base/año
o
o 20 40 60 80 100
B Edad en años
FIGURA 470-1 Telómeros y telomerasas. A. Los telómeros son estructuras ribonucleoproteínicas situadas en el extremo terminal de cromosomas lineales dentro del núcleo
celular, compuestos de cientos de repeticiones de DNA hexaméricas en tándem. Un grupo de proteínas se unen de manera directa o indirecta a las secuencias teloméricas
para protegerlas y se han denominado en conjunto shelterinas o te/osomas (TRF1, TRF2, TIN2, POT1, TPP1 y RAP1). El extremo 3' de la cadena conductora forma una saliente o
colgante monocatenaria, se pliega en sentido retrógrado e invade la doble hélice telomérica y así forma un lariat denominado asa en T. El complejo con telomerasa se integra
con esta enzima que es una transcriptasa inversa (TERT), su componente de RNA (TERC), la proteína disquerina y otras acompañantes (NHP2, NOP10 y GAR). Este complejo
enzimático elonga los telómeros al agregar repeticiones hexaméricas GTTAGG en el extremo 3' de la cadena conductora telomérica, para lo cual utiliza una secuencia TERC
como plantilla. B. La longitud promedio de un telómero en leucocitos humanos es variable: es más larga en el recién nacido (10-11 kilobases) y de modo gradual se acorta con­
forme envejece la persona (6-7 kilobases a los 90 años), con una pérdida promedio de 40-60 pares de bases/año. Sin embargo, se identifica una enorme variabilidad en la
longitud de los telómeros en cada categoría particular de edad.

erosión telomérica en células altamente proliferativas. Los telómeros al­
canzan longitudes cortas críticas con rapidez mayor de la observada con
el envejecimiento normal. Las consecuencias incluyen la limitación de la
proliferación celular y la lentitud de la regeneración de tejidos. Al parecer,
algunos órganos son en particular susceptibles a la erosión telomérica. Mi­
les de millones de células hemáticas se producen cada día (cap. 92) y la le­
sión telomérica frena la proliferación celular, lo cual produce una médula
hipocelular y un recuento bajo de células hemáticas. El hígado también es
un órgano con una gran capacidad de proliferación y la disfunción de te­
lómeros bloquea la regeneración hepática después de lesiones con diver­
sas consecuencias anormales. El epitelio alveolar de los pulmones se halla
en contacto con toxinas exógenas que estimulan la regeneración, y la pér­
dida de telómeros puede bloquear estas respuestas fisiológicas. Sin embar­
go, aún no se ha dilucidado por qué otros tejidos con regeneración como
los intestinos no se afectan relativamente por la disfunción de telómeros,
o el mecanismo por el cual la pérdida de estos últimos desencadena una
respuesta fibrótica en los pulmones (fibrosis pulmonar), una respuesta adi­
posa en la médula roja (anemia aplástica) o ambos fenómenos en el hígado
(esteatosis y cirrosis hepática).
Cuando los telómeros alcanzan una longitud demasiado corta, puede
activarse una respuesta de la maquinaria para reparar el daño de DNA, lo
que produce una percepción equivocada de los telómeros como DNA da­
ñado o infeccioso y se induce una reparación inapropiada. La activación de
esta vía puede ocasionar inestabilidad cromosómica causada por la fusión
término-terminal de los cromosomas, o translocaciones; tales alteraciones
dan origen a clonas inestables con potencial maligno. En modelos muri­
nos de deficiencia de telomerasa se ha demostrado que la disfunción de te­
lómeros incrementa el riesgo de cáncer y las personas con enfermedades
del telómero están predispuestas en particular a desarrollar leucemia mie­
loide aguda y carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello.
■ ASPECTOS GENÉTICOS
Los patrones de herencia son variables: ligados al cromosoma X, au­
tosómico-recesivos y autosómico-dominantes. Al menos 13 genes in­
tervienen en la etiología de las telomeropatías, que pueden agruparse
en tres categorías (cuadro 470-1).
■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La presentación de una enfermedad de telómeros en clínica es muy varia­
ble: en los tejidos afectados, en la intensidad de la disfunción de órganos
y en perfiles patológicos intrafamiliares y cuadros interfamiliares con mu­
taciones similares. En una misma familia, uno de sus miembros puede
mostrar afectación grave, en tanto que los familiares cercanos que poseen
la misma mutación no tienen los síntomas y sus resultados de estudios de
laboratorio son normales. Sin embargo, los portadores asintomáticos pue­
den mostrar una disfunción subclínica de órganos detectada mediante

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3468 CUADRO 470-1 Variantes genéticas en 13 genes que intervienen en la conservación estigmas y signos típicos de disqueratosis también
de telómeros, patrones de, herencia y fenotipo pueden presentar insuficiencia medular. Las muta­
ciones afectan a un solo alelo (son monoalélicas, es
DISQUERATOSIS ANEMIA FIBROSIS decir, un solo alelo mutado, y un alelo de tipo nati­
GEN CONGÉNITA APLÁSICA PULMONAR CIRROSIS MDS/LEUCEMIA vo) y los más afectados son los genes TERT, TERC y
Telomerasa RTELl. La pérdida telomérica en estos casos suele
DKC1 X-L ser menos intensa que en la disqueratosis congénita
común. Como resultado de la función inadecuada
TERT AD/AR AD/AR AD AD AD/AR de la telomerasa, la reserva de células madre tiene
TERC AD/AR AD AD AD AD tamaño limitado y es menor su capacidad de rege­
NOP10 AR neración. No es suficiente la producción de eritro­
citos, plaquetas y granulocitos, con la aparición de
NHP2 AR
anemia, trombocitopenia y leucopenia de sangre
WRAP53 AR periférica y un número relativamente pequeño de
Shelterina células en la médula ósea (fig. 470-5). El comienzo
puede ser en apariencia repentino e incluir anemia
TINF2 AD AD AD aplásica grave, pero es más frecuente el anteceden­
TERF2 AD te remoto de anemia leve o moderada macrocítica,
ACD AD trombocitopenia o ambas y se conserva el número
de leucocitos. Es importante la anamnesis personal
Otros
y familiar integral, con investigación particular en
RTEL1 AR AD/AR AD AD busca de anormalidades sanguíneas y también de
CTC1 AR AR neumopatías y hepatopatías; el encanecimiento pre­
maturo, a pesar de que no es específico de las telo­
PARN AD
meropatías, sugiere con solidez una enfermedad de
USB1 AD estas estructuras en el contexto apropiado.
AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; X-L, ligado al cromosoma X. El tratamiento inmunodepresor es por lo regu­
lar ineficaz y los pacientes pueden ser más suscep­
estudios dirigidos o especializados (disminución de la capacidad vital for­ tibles a complicaciones pulmonares o hepáticas después de trasplante de
zada en las pruebas de función pulmonar, hipocelularidad de médula ósea células madre hematopoyéticas.
en la biopsia, esteatosis hepática en la ecografía). Además, los familiares que
Neoplasias mieloides Las personas con diagnóstico de síndrome mie­
poseen la misma mutación y telómeros cortos sufren diferentes afectacio­
lodisplásico (cap. 98) o leucemia mieloide aguda (cap. 100) tienen el an­
nes de órganos: por ejemplo, una persona puede tener anemia aplásica,
tecedente familiar de insuficiencia de médula ósea u otras neoplasias mie­
en tanto que otra del mismo árbol familiar puede mostrar fibrosis pulmo­
loides. Una de las causas genéticas de la predisposición a la neoplasia
nar. Los factores ambientales (tabaquismo, consumo de alcohol, infeccio­
mieloide es el defecto de telómeros y la OMS clasifica en conjunto a las en­
nes virales) al parecer contribuyen con el daño de órganos en estos pacien­
fermedades de este género como "neoplasias mieloides por trastornos en
tes y con la heterogeneidad patológica de una persona a otra.
la biología del telómero". La medición de la longitud de los telómeros pue­
La anticipación de enfermedades, en la cual el fenotipo clínico se ma­
de ser imprecisa por la presencia de células circulantes inmaduras, que
nifiesta desde edad más temprana en generaciones sucesivas, se observa
pueden tener telómeros muy cortos, lo cual impide la interpretación apro­
en algunas familias con telomeropatías y se debe a la herencia de telómeros
piada de la prueba.
cortos en los espermatozoides y los ovocitos.
El diagnóstico lo sugieren casi siempre los antecedentes personales y Fibrosis pulmonar La fibrosis pulmonar se observa en ~ 20% de los ni­
familiares y se confirma por la simple medición de los telómeros leucocíti­ ños con disqueratosis congénita y en 10-15% de los pacientes con fibrosis
cos y la secuenciación de la generación siguiente de los genes más nota­ pulmonar idiopática (cap. 287) o fibrosis pulmonar de tipo familiar que pro­
bles que codifican el complejo de reparación enzimática del telómero y los viene de una mutación del gen de la telomerasa. Muchos de los individuos
componentes de la shelterina. con fibrosis pulmonar, cualquiera que sea el estado mutacional, tienen te-
�
Disqueratosis congénita Esta es la típica en-
fermedad telomérica y se diagnostica sobre todo
en los primeros 20 años de vida. Los niños afec­
tados poseen cuando menos dos manifestaciones
de la tríada mucocutánea, que incluye distrofia de
uñas, pigmentación reticular de la piel y leuco­
plasia de la cavidad bucal (fig. 470-2). En casos
graves, los neonatos afectados presentan hipopla­
sia cerebelosa (síndrome de Hoyeraal-Hreidars­

'
son) o retinopatía exudativa (síndrome de Revesz)
(fig. 470-3). Los telómeros son muy cortos y no al­
canzan el primer percentil correspondiente a esa
edad (fig. 470-4). Muchos de los pacientes con
disqueratosis congénita desarrollan al final insu­
ficiencia de médula roja, que obliga a menudo a
indicar transfusiones y trasplante medular. En
20% de los casos surge fibrosis pulmonar y hepa­
topatías en 10%, muchas veces después de tras­
plante de médula ósea. Es posible también la afec­
tación de otros tejidos y órganos (fig. 470-3). Los
defectos genéticos más observados en la disque­
ratosis congénita se localizan en los genes DKCl,
TINF2, TERTy TERC (cuadro 470-1).
Insuficiencia de médula ósea La anemia
aplásica (cap. 98) es la principal manifestación clí­
nica que aparece por lo regu lar en la disquera­ FIGURA 470-2 Manifestaciones cutáneas de la disqueratosis congénita. El síndrome de disqueratosis congéni­
tosis congénita. Sin embargo, los jóvenes o los ta en niños se caracteriza por la tríada mucocutánea de pigmentación reticular de la piel (A}, leucoplasia de la ca­
ancianos que tienen un defecto telomérico sin vidad bucal (8) y distrofia de uñas (C, D}.

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 telomeropatías se observan malformaciones ar- 3469
Ojos: Sistema nervioso central: teriovenosas pulmonares que provocan un corto­
• obstrucción al flujo de lágrimas • hipoplasia cerebelosa circuito de derecha a izquierda. Es necesario me-
• triquiasis dir la longitud de los telómeros de leucocitos en
• retinopatía pacientes con fibrosis pulmonar idiopática o de
tipo familiar y, si son cortos, se documentan las
• Piel:
mutaciones de genes vinculados con los telóme-
ros y los propios telómeros; sin embargo, la lon-
• distrofia ungueal
gitud del telómero puede ser normal en algu-
• hipopigmentación reticular
nos casos, a pesar de la presencia de mutaciones
• cáncer cutáneo
Pulmones: patógenas. Los genes que presentan con más
• encanecimiento
• fibrosis pulmonar
frecuencia mutación son TERT, TERC, RTELl y
• fibrosis/ enfisema
PARN.

Enfermedades hepáticas Los defectos gené­

Tubo digestivo: ticos de telómeros pueden ocasionar cirrosis he­
• estenosis esofágica pática (cap. 337), hiperplasia regenerativa nodu­
• enterocolitis lar del hígado, esteatosis hepática no alcohólica
Hígado: (cap. 336) y carcinoma hepatocelular (cap. 78), y
los hepatocitos de muchos cirróticos tienen te­
• hepatitis con esteatosis
lómeros muy cortos. Los telómeros con erosión
no alcohólica Médula ósea:
. .
• cirrosis
limitan la proliferación de hepatocitos en particu­
• aplasia lar después de una lesión crónica. De modo adi­
• hiperplasia regenerativa • inmunodeficiencia cional, los hepatocitos con telómeros cortos pre­
nodular • leucemia sentan perfiles metabólicos anormales y función
deficiente de mitocondrias. Las alteraciones en el
FIGURA 470-3 Consecuencias clínicas de las telomeropatías. La disfunción de telómeros afecta a diversos ór­ hígado pueden identificarse de modo incidental
ganos: cerebelo, ojos, pulmones, hígado, piel, tubo digestivo y médula ósea. durante la búsqueda de alguna telomeropatía en
individuos con anemia aplásica o fibrosis pulmo­
nar, pero la cirrosis puede ser el único cuadro ini­
lómeros cortos para su edad, pero no tanto como los observados en la dis­ cial notable o el más destacado en caso de un defecto de telómeros. Un es-
queratosis congénita. Se desconoce la forma en que la erosión del teló­ caso número de pacientes de cirrosis secundaria a infecciones por virus B
mero origina fibrosis pulmonar, pero puede impedir la proliferación y la o C o hepatopatía por alcohol pueden tener también una mutación del gen
regeneración adecuada de los neumocitos de tipo 11. La fibrosis pulmonar propio del telómero. La imagen histopatológica del hígado es variable, pe­
idiopática por una telomeropatía se manifiesta casi siempre después del ro la cirrosis también se acompaña de inflamación y células inflamatorias
cuarto decenio de la vida, con un perfil restrictivo en pruebas de función (fig. 470-5), mayores depósitos de hierro, presencia de CD34 en células del
pulmonar, que incluye la disminución de la capacidad de difusión del mo­ endotelio sinusoidal y ensanchamiento de láminas de hepatocitos. Los de­
nóxido de carbono y una lesión intersticial difusa en CT de alta resolución fectos de conservación de telómeros pueden agravar la susceptibilidad del
(fig. 470-5). El estudio histopatológico del pulmón (biopsia) indica las más hígado a elementos ambientales nocivos como virus y toxinas e intensifi­
de las veces neumonía intersticial habitual. El cuadro pulmonar inicial en car el riesgo de aparición de alguna hepatopatía grave en portadores de
los pacientes de telomeropatías es prácticamente idéntico al de la fibrosis mutaciones.
pulmonar idiopática, excepto porque las personas que poseen como ele­
mento básico un defecto telomérico pueden tener cirrosis hepática críp­ ■ MEDICIÓN DE LA LONGITUD
tica, macrocitosis, citopenias y antecedentes familiares de afectación de DE LOS TELÓMEROS
pulmones, hígado o médula ósea. En pacientes con fibrosis pulmonar por En los laboratorios comerciales puede cuantificarse con precisión la lon­
gitud de los telómeros en leucocitos de sangre periférica. De los méto­
dos diversos practicados, los más usados son FISH de flujo y la reacción
Longitud de telómeros en leucocitos en cadena de la polimerasa cuantitativa y en tiempo real (qPCR). Los dos
de sangre periférica en telomeropatías métodos tienen ventajas y limitaciones y necesitan muestras de gran ca­
lidad, de obtención reciente o preparación "fresca" porque la muerte de
16 ■ TINF2 células y la degradación de DNA modifican la precisión de la prueba. Los
14
■ DKCl resultados se expresan por lo re gular en la longitud de telómeros leuco­
■ TERT cíticos en kilobases. Sin embargo, esta interpretación debe tomar en con­
.D
e 12
..:::s:::: ■ TERC sideración la edad del paciente, a causa de la pérdida fisiológica de los te­
Q) RTEL1 lómeros. Los límites normales de estas estructuras corresponden a cada
o
Q) 10 ■ Otros genes año de vida, son más largos en el recién nacido y cada año se acortan 40-
'ºE 60 pares de bases (fig. 470-1). En cada categoría de edad se calculan las
Q)
8 99% curvas de percentiles y el resultado de la prueba de un paciente en par­
■
+-'

Q)
90% ticular se interpreta dentro del contexto de la variación normal correspon­
6
"'O
:::, ■ •
-----::::::::
::::::::===----=== 10%
50% diente a la edad: los telómeros por debajo del décimo percentil se definen
.-!=
en ■■ como "cortos" y los que no alcanzan el primer percentil como "muy cortos"
e 4
• ■ 1% (fig. 470-4).
• •■
o
Los telómeros también son cortos en grupos de pacientes con algunos
_J

2 cuadros crónicos como enfermedades cardiovasculares o diabetes. Sin em­

o -+-------r---�-�--------�-----.-------,----.------,
o 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Edad en años
FIGURA 470-4 Medición de la longitud del telómero en la disqueratosis congéni­
ta. Los telómeros se acortan con el paso del tiempo y las curvas continuas repre­
sentan los percentiles de edad en individuos sanos. Se considera que los telómeros
son "cortos" si no alcanzan el décimo percentil y "muy cortos" si están por debajo
del primer percentil. En personas con disqueratosis congénita, los telómeros están
casi siempre por debajo del primer percentil, cualquiera que sea la lesión de los
genes.
bargo, en estas situaciones se presupone que la erosión de las estructuras
no es el origen del problema, sino más bien consecuencia de la inflama­
ción crónica. No se sabe que la cuantificación de telómeros posea utilidad
clínica y en consecuencia no es recomendable. En forma similar, las me­
diciones de la longitud de telómeros no tienen utilidad clínica en la valo­
ración del envejecimiento y la longevidad o como base para intervencio­
nes terapéuticas en ausencia de un diagnóstico de telomeropatías.
La técnica FISH de flujo utiliza una sonda que es un nucleótido marca­
do con fluoresceína específica para repeticiones del telómero y cuantifica
de ese modo el contenido de dicha estructura en una célula individual por
medio de citometría de flujo. Tiene la ventaja de determinar la longitud

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3470
FIGURA 470-5 Manifestaciones patológicas de enfermedades de telómeros. A. En la médula ósea, la erosión de telómeros predispone a la aparición de anemia aplásica,
que se caracteriza por sustitución de la médula hematopoyética vacía por grasa (hematoxilina y eosina). B. En el hígado, la lesión del telómero predispone a la cirrosis (hema­
toxilina y eosina). C. El acortamiento también puede ocasionar hiperplasia regenerativa nodular del hígado (tinción de reticulina). D. En los pulmones, la disfunción de telóme­
ros predispone a la fibrosis pulmonar, en particular en regiones subpleurales, lo cual se puede detectar por medio de CT de gran resolución.
del telómero en células individuales y subpoblaciones de leucocitos (neu­
trófilos, linfocitos, monocitos); el acortamiento del telómero en linfocitos
muestra mayor especificidad en relación con telomeropatías respecto de
otras células. Sin embargo, la técnica FISH de flujo exige contar con célu­
las intactas para el análisis, situación no siempre posible, y los neutrófilos
son susceptibles de sufrir daño durante la preparación, el congelamiento
y la descongelación.
La qPCR utiliza cebadores modificados que se unen a telómeros para
medir el contenido de estos últimos en comparación con un gen "constitu­
cional" o común en la población total de leucocitos y por tanto no necesita
células intactas. La qPCR suministra una estimación promedio de la lon­
gitud del telómero en una muestra particular, sin necesidad de conocer
la longitud de esa estructura en células individuales. La buena calidad del
DNA es esencial para que los estudios de qPCR sean adecuados y para la
automatización o semiautomatización necesarias para fines clínicos, dado
que la variabilidad de características de un lote a otro puede ocasionar va­
riaciones de una técnica a la siguiente.
■ MÉTODOS GENÉTICOS
Cuando una persona con sospecha de una telomeropatía tiene teló­
meros cortos o muy cortos, está justificada la búsqueda genética de
mutaciones en los genes que intervienen en la conservación y fun­
ción biológica de estas estructuras (cuadro 470-1). Las pruebas genéticas
deben limitarse a pacientes con sospecha de telomeropatías. Se ha utiliza­
do la técnica de secuenciación de Sanger como detección sistemática, pe­
ro se ha sustituido por una técnica similar de la generación siguiente y se
dispone de conjuntos comerciales para identificar el complejo de telome­
rasa y los genes de shelterina. Las mutaciones pueden abarcar dos alelos
(bialélicos, en particular en la disqueratosis congénita), pero en casi todos
los casos de anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloi­
de aguda, fibrosis pulmonar idiopática y cirrosis hepática la mutación in­
cluye un solo gen. Por consiguiente, es esencial la interpretación exacta de
los resultados de detección genética, dado que algunas mutaciones raras
de importancia desconocida se han identificado en grandes cohortes de
personas sanas. En el análisis in silico se emplea el sitio de la mutación y
estudios funcionales antes de dilucidar la existencia de una mutación pa­
tógena.
Después de la detección sistemática de tipo genético es necesaria la
orientación genética adecuada porque el perfil de herencia puede ser au­
tosómico dominante, la penetrancia de la mutación ser muy variable y los
fenotipos heterogéneos, incluso dentro de un mismo árbol genealógico. Es
necesario identificar a los posibles donantes de células madre en la familia
antes del trasplante para confirmar que no tienen mutaciones.
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TRATAMIENTO
Enfermedad telomérica
Las personas con anemia aplásica grave por una telomeropatía pueden
someterse a trasplante alógeno de células madre hematopoyéticas si se
dispone de un donante compatible. La mortalidad por el tratamiento
puede aumentar a causa de complicaciones pulmonares y hepáticas. Es
factible el trasplante pulmonar contra la fibrosis pulmonar, pero a me­
nudo no se lo practica porque coexisten otras citopenias, en especial la
trombocitopenia y cuadros patológicos coexistentes. De forma similar,
no existe un tratamiento específico del hígado en caso de enfermedad
del telómero; en casos muy escogidos se ha intentado el trasplante he­
pático. Es preciso orientar a las personas con telomeropatías para que
eviten el contacto con toxinas (polvo de metales, busulfán, amiodaro­
na), radiación ionizante, humo de cigarrillos y alcohol como sustancias
posiblemente dañinas.
Las hormonas sexuales pueden mitigar la lesión de telómeros e in­
cluso alargar su longitud. En informes de casos y en un pequeño es­
tudio, el danazol mejoró los recuentos de sangre en individuos con
insuficiencia medular e incluso pudo lentificar la evolución de enfer­
medades de pulmones e hígado en individuos con telomeropatías.
■ LECTURAS ADICIONALES
BLACKBURN EH et al.: Human telomere biology: A contributory and inter­
active factor in aging, disease risks, and protection. Science 350:1193,
2015.
CALADO RT, YouNG NS: Telomere diseases. N Engl J Med 361:2353, 2009.
CoLLINS J, Dokal I: Inherited bone marrow failure syndromes. Hematology
20:433, 2015.
DEVINE MS, GARCIA CK: Genetic interstitial lung disease. Clin Chest Med
33:95, 2012.
HoLOHAN B et al.: Telomeropathies: An emerging spectrum disorder. J Cell
Biol 205:289, 2014.
NEWTON CA et al.: Telomere-related lung fibrosis is diagnostically hetero­
geneous but uniformly progressive. Eur Respir J 48:1710, 2016.
SAVAGE SA, BERTUCH AA: The genetics and clinical manifestations of telo­
mere biology disorders. Genet Med 12:753, 2010.
TowNSLEY DM et al.: Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood
124:2775, 2014.
TowNSLEY DM et al.: Danazol treatment for telomere diseases. N Engl J
Med 374:1922, 2016.