MECANISMO DE ACCIÓN

DE LOS INHIBIDORES DE
INTEGRASA
Dr. Francisco Javier Flores Murrieta
Unidad de Investigación en Farmacología, Instituto Nacional de
Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas
fjfloresmurrieta@yahoo.com.mx
EL VIH
Características del virus
• Icosahedra (20 caras), virus envuelto que pertenece
a la subfamilia de retrovirus lentivirus.
• Tiene dos cadenas virales de ARN en el núcleo
rodeadas por un revestimiento externo de proteína.
• La envoltura externa contiene una matriz de lípidos
dentro de la cual se incrustan glicoproteínas virales
específicas.
• Estas estructuras tipo perilla son responsables de unirse
a la célula objetivo.
Características del virus
 VIH
• El VIH es un RETROVIRUS.
• Un retrovirus es un virus de ácido ribonucleico
(ARN) que debe convertirse al ácido
desoxirribonucleico (ADN) antes de reproducirse/
replicarse.
• Es el gen del ADN el que permite que el virus se
replique.
• El VIH invade principalmente las células T
auxiliares para replicarse a sí mismo
Los pasos del ciclo de vida del VIH
Tipos de fármacos anti-VIH

• Inhibidores de la Transcriptasa
Inversa
• Inhibidores de Proteasa
• Inhibidores de Integrasa
LA INTEGRASA
 Inhibidores de la integrasa

•La integrasa del VIH es una estrategia

terapéutica viable que aborta la finalización
del ciclo de vida viral, ya que es fundamental
para que se pueda incorporar el material
genético del virus en el material genético del
huésped y de esta forma infectar a la célula.
 Inhibidores de la integrasa

Integrasa del VIH

• Es una proteína de 32 kDa

• Su función es integrar el cADN viral con el ADN
humano
• Reconoce una secuencia específica en LTRE en
el cADN viral
• Se compone de 3 dominios funcionales
•Su forma activa es oligomérica (por
oligomerización)
FUNCIONES DE LA INTEGRASA
• La enzima integrasa realiza tres funciones que
conducen a la integración viral en el genoma de la
célula huésped.
• El primero es la escisión endonucleolítica específica del
sitio de las terminaciones 3’ del ADN viral.
• En segundo lugar, participa en el montaje de el
complejo de preintegración (PIC) en los extremos del
ADN viral, que migra al núcleo del huesped.
• Por último, la integrasa cataliza la inserción del ADN
viral en el ADN del huésped (el paso de transferencia
de cadena).
ESTRUCTURA DE LA INTEGRASA
• La enzima se compone de tres dominios funcionales.
El dominio N-terminal contiene un sitio de unión a
Zn+2, es el sitio de interacción con el factor de
crecimiento derivado del epitelio del cristalino/co-
factor transcripcional 75 (LEDGF/p75), y facilita la
multimerización.
• El LEDGF/p75 vincula el complejo preintegración PIC
para alojar la cromatina celular antes de la integración.
• El dominio catalítico del núcleo (CCD) une la integrasa
al ADN y es esencial para su actividad enzimática (a
través de la interacción con Mg+2 y Mn+2).
• Finalmente, el dominio C-terminal (CTD) se une de
forma inespecífica al ADN
PASOS PARA LA INTEGRACIÓN
FÁRMACOS INHIBIDORES DE
INTEGRASA
• Los primeros fármacos inhibidores de integrasa
actúan en el sitio catalítico, evitando la
incorporación de la cadena del ADN viral en el ADN
del huésped.
• Los fármacos que se utilizan actualmente son:
• Raltegravir
• Elvitegravir
• Dolutegravir
INHIBIDORES DE INTEGRASA
Inhibidores de integrasa
FARMACOCINÉTICA
LEDGIN
• LEDGIN son moléculas pequeñas, diseñadas para ser
potente inhibidores de la interacción integrasa-
LEDGF/p75, que bloquean alostéricamente las
actividades catalíticas de la integrasa. Esta la actividad
es promovida por la estabilización del dímero interfaz
de la integrasa sobre el enlace LEDGIN.
• Se ha demostrado que estos compuestos retienen la
potencia in vitro aun en aquellos virus que tienen que
han desarrollado resistencia contra los inhibidores de
integrasa contra la transferencia de cadena. Un ejemplo
de esta clase de compuestos es el BI 224436.
EJEMPLOS DE LEDGINs
Inhibidores de integrasa con
mecanismo de acción dual
• Este tipo de agentes
tiene la capacidad de
inhibir tanto interacción
integrasa-LEDGF/p75
como la transferencia
de la cadena del ADN
viral al ADN del
huésped.
CONCLUSIONES
• La actividad de la integrasa es un mecanismo que
forma parte del proceso vital del VIH.
• Su inhibición puede llevarse a cabo a través de
varios mecanismos, en diferentes etapas, que
incluyen la inhibición 3’terminal y en la
transferencia del ADN viral al ADN del huésped.
• Los fármacos iniciales han sido bastante efectivos,
sin embargo, se ha ido desarrollando resistencia.
• Los LEDGIN y los inhibidores con mecanismo dual
promete tienen potencial terapéutico y es posible
que la resistencia sea menor en ese tipo de
productos.
MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN