Toxicologia Clinica LIBRO PDF

Toxicologa Clnica
Indalecio Morn Chorro Jaume Baldir Martnez de Irujo Lus Marruecos - Sant Santiago Nogu Xarau
TOXICOLOGA CLNICA
Autores Varios 2011
Editor Difusin Jurdica y Temas de Actualidad S.A. C/ Magallanes, 25, 3 28015 Madrid Tel. 91 426 17 84 - Fax 91 578 45 70 e-mail: info@difusionjuridica.com Depsito Legal: ISBN-13: 978-84-95545-52-7 Maquetacin: lvaro Enrique Ching Ortz y Silvia Gutirrez Caballero Impresin: Publidisa No est permitida la reproduccin de esta obra, ni su transmisin en forma o medio alguno, sea electrnico, mecnico, fotocopia, o de cualquier otro tipo sin el permiso previo y por escrito del autor. DIFUSIN JURDICA Y TEMAS DE ACTUALIDAD, S.A. no comparte necesariamente los criterios manifestados por los autores en los trabajos publicados. La informacin contenida en esta publicacin constituye nicamente, y salvo error u omisin involuntarios, la opinin del autor con arreglo a su leal saber y entender, opinin que subordina tanto a los criterios que la jurisprudencia establezca, como a cualquier otro criterio mejor fundado. Ni el editor, ni el autor, pueden responsabilizarse de las consecuencias, favorables o desfavorables, de actuaciones basadas en las opiniones o informaciones contenidas en esta publicacin.
TOXICOLOGA CLNICA
Indalecio Morn Chorro Jaume Baldir Martnez de Irujo Lus Marruecos - Sant Santiago Nogu Xarau
EDITORES
Indalecio Morn Chorro Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Jaume Baldir Martnez de Irujo Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Lus Marruecos - Sant Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Santiago Nogu Xarau Seccin de Toxicologa, Servicio de Urgencias. Hospital Clnic, Universitat de Barcelona
COLABORADORES
Sergio Abanades Unitat de Farmacologa, Institut Municipal dInvestigaci Mdica (IMIM) Hospital del Mar, Universitat Autnoma de Barcelona Jos-Ramn Alonso Toxicologa Clnica, Servicio de Urgencias, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Montserrat Amig Servicio de Urgencias, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona ngel Bajo Servicio de Urgencias, Hospital Universitario de Salamanca Jaume Baldir Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Olivia Castillo Subdireccin General de Sanidad Ambiental y Salud Laboral, Direccin General de Salud Pblica, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid Emilia Civeira Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Clnico Universitario, Universidad de Zaragoza Isabel Cremades Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Antonio Dueas Unidad Regional de Toxicologa Clnica, Hospital Universitario Ro Hortera. Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid, Espaa Jos Luis Espinosa Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Mag Farr Unitat de Farmacologa, Institut Municipal dInvestigaci Mdica (IMIM) Hospital del Mar, Universitat Autnoma de Barcelona
T oxicologa Clnica__________________________________________________________________________
Rosa Farr Servicio de Farmacia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Francisco Felices Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Edurne Fernndez de Gamarra Servicio de Farmacia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona Ana Ferrer Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnico Universitario, Zaragoza Silvia Garriga Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Mara Dulce Gonzlez Servicio de Urgencias. Hospital de Yecla, Murcia Jose Mara Inoriza Unidad de Medicina Hiperbrica, Servicio de Urgencias, Hospital de Palams, Serveis de Salut Integrats del Baix Empord, Palafrugell Josep Lloret Unidad de Semicrticos, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Meritxell Lluis Seccin de Toxicologa, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Beatriz Lpez Seccin de Toxicologa, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Carmen Lpez Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Torrecrdenas, Almera M Antonia Mangues Servicio de Farmacia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona
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_________________________________________________________________________________________________________ Colaboradores
Lus Marruecos Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Sergio Martnez Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Torrecrdenas, Almera Ftima Martnez-Lozano Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Jos Carlos Martn-Rub Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Torrecrdenas, Almera M Cristina Martn-Sierra Servicio de Medicina de Familia, Hospital de San Jorge, Huesca Sebastin Menao Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnico Universitario, Zaragoza Mara Montero Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Elisabet Montori Servicio de Medicina Interna, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Indalecio Morn Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Jos Mara Nicols Toxicologa Clnica, Servicio de Urgencias, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Santiago Nogu Seccin de Toxicologa, Servicio de Urgencias, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Joan Nolla Servicio de Medicina Intensiva, Hospital del Mar, Universitat Autnoma de Barcelona
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Karla Nez Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Gemma Oliu Unidad de Medicina Hiperbrica, Servicio de Urgencias, Hospital de Palams, Serveis de Salut Integrats del Baix Empord, Palafrugell Lisa Ortn Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Csar Palazn Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Mercedes Palomar Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitari Vall dHebron, Universitat Autnoma de Barcelona Josep Piqueras Unidad de Hematimetra Automatizada, Laboratorio Clnico, Hospital Universitari Vall dHebrn, Universitat Autnoma de Barcelona Mnica Ponsirenas Servicio de Farmacia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Josep Maria Queralt Servicio de Bioqumica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Miguel Rivas Servicio de Urgencias, Hospital Clnico Universitario, Universidad de Zaragoza Juan Jose Rodrguez Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Raquel Mara Rodrguez Servicio de Farmacia, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Roco Rodrguez Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Torrecrdenas, Almera
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_________________________________________________________________________________________________________ Colaboradores
Elisabet Rovira Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Romn Royo Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnico Universitario, Zaragoza Daniel Snchez Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Torrecrdenas, Almera Pere Sanz-Galln Unidad de Toxicologa Clnica, Hospital Clnic, Universitat de Barcelona Antonia Socias Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Son Lltzer. Palma de Mallorca Jessica Souto Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitari Vall dHebrn, Universitat Autnoma de Barcelona Carmen Mara Susarte Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Francisco Vargas Subdireccin General de Sanidad Ambiental y Salud Laboral, Direccin General de Salud Pblica, Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid Paula Vera Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona Martn Vigil Servicio de Medicina Intensiva, Hospital General Universitario Reina Sofa, Murcia Llus Zapata Servicio de Medicina Intensiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autnoma de Barcelona
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PRLOGO
La Toxicologa Clnica es una especialidad de la medicina focalizada en el diagnstico y tratamiento de las intoxicaciones. La era moderna de la Toxicologa Clnica naci en los aos 60 del pasado siglo y coincidi con un importante cambio epidemiolgico de los productos txicos al eclosionar la industria farmacutica y socializarse el consumo de drogas de abuso. Frente a estos fenmenos se perfeccionaron las tcnicas analticas, se introdujeron nuevos antdotos y tcnicas depurativas, se mejoran los conocimientos txicocinticos, se racionalizaron las descontaminaciones digestivas y, sobre todo, se desarrollaron las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) para poder atender los casos graves, consiguiendo con todo ello una drstica reduccin de la mortalidad. Espaa, con un poco de retraso, se incorpor tambin a esta nueva era y una somera bsqueda bibliogrfica demuestra que diversas UCIs y Servicios de Urgencias vienen liderando la Toxicologa Clnica centrada, sobre todo, en la atencin de las intoxicaciones agudas, ya que, una mejora en las medidas de seguridad e higiene en los trabajos redujo considerablemente la prevalencia de las intoxicaciones crnicas de origen laboral. La experiencia acumulada en todos estos aos es la que se ha vertido en el presente libro, justificando as la presencia mayoritaria de especialistas provenientes de los campos ya citados. Son muchas las personas que en nuestro medio han contribuido a expansionar la Toxicologa Clnica y, algunas de ellas, no slo han aportado su sabidura cientfica sino que nos han contagiado su entusiasmo por esta patologa. Entre ellas queremos hacer especial mencin al Dr. Josep Lloret, que desarroll su carrera profesional en el Hospital de Sant Pau de Barcelona y que aunque un da no muy lejano se ausent, su huella permanece indeleble, sigue con nosotros y a l le dedicamos este libro. Indalecio Morn Jaume Baldir Llus Marruecos Santiago Nogu
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PREFACIO
Para la Societat Catalana de Medicina Intensiva i Crtica, SOCMIC, este libro supone una enorme satisfaccin porque significa el resultado del esfuerzo continuado de un grupo de trabajo nacido al amparo de esta sociedad hace 30 aos, el Grup Inter-UCI de Toxicologa Aguda de Barcelona, GITAB. Este grupo ha servido de base y modelo para la creacin del Grupo de Trabajo de Toxicologa de la Sociedad Espaola de Medicina Intensiva (SEMICYUC), en la dcada de los 80, y de la Seccin de Toxicologa Clnica, dentro de la Sociedad Espaola de Toxicologa (AET), una dcada despus. Todos ellos se anan ahora en la redaccin de este brillante texto. Recientemente tuvimos la oportunidad de celebrar esos 30 aos de trabajo ininterrumpido del GITAB, en una sesin de nuestra sociedad, pudiendo repasar la enorme actividad realizada en estos aos y el vigor con el que afronta los retos de futuro. Como presidente de la SOCMIC, me congratulo por contar con profesionales de tal categora en nuestra sociedad y les felicito por el trabajo que este libro sintetiza.
Francisco Baigorri Presidente de la SOCMIC
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Sumario
A) GENERALIDADES
1.- Perfil epidemiolgico actual de las intoxicaciones agudas en urgencias ....... 27
Ferrer A, Nogu S , Dueas A, Civeira E , Bajo A , Royo S , Menao S, Rivas M, Vargas F, Castillo O y los miembros del Sistema de Toxicovigilancia
2.- Epidemiologa de las intoxicaciones agudas que requieren ingreso en la UCI ..... 39
Palomar M, Socias A.
3.- El laboratorio de toxicologa clnica ........................................................... 49

Queralt JM
4.- Diagnstico general de las intoxicaciones .................................................. 57

Nogu S, Montori E, Lloret J.
5.- Conceptos fundamentales de Toxicocintica .............................................. 67

Farr R, Rodrguez RM, Mangues MA.
6.- Descontaminacin digestiva de txicos. Tcnicas e indicaciones ............. 79

Lloret J, Nogu S, Amig M.
7.- Descontaminacin cutnea .......................................................................... 93

Dueas A.
8.- Depuracin renal en el tratamiento de las intoxicaciones ....................... 101

Nogu S, Marruecos Ll, Lloret J.
9.- Indicaciones de la depuracin extrarrenal en el tratamiento de las intoxicaciones agudas ...................................................................... 109
10.- Antdotos .................................................................................................. 121

Farr R, Fernndez E, Ponsirenas M.
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B) INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS
11.- Intoxicacion aguda por salicilatos .......................................................... 151
Ferrer A.
12.- Intoxicacin aguda por paracetamol ...................................................... 159

Ferrer A.
13.- Intoxicacion por benzodiacepinas y barbitricos .................................. 167

Nolla J.
14.- Intoxicacin medicamentosa por frmacos antidepresivos ................... 177

Nogu S, Montero M.
15.- Intoxicacin aguda por neurolpticos .................................................... 189

Palomar M, Souto J.
16.- Intoxicacin por ltio ............................................................................... 197

17.- Corazn e intoxicaciones ......................................................................... 207

Civeira E.
18.- Intoxicaciones por colchicina, isoniacida, teofilina y cloroquina ......... 231

Marruecos L, Morn I, Baldir J, Nez K.
19.- Sndrome serotoninrgico ....................................................................... 243

C) INTOXICACIONES NO MEDICAMENTOSAS
20.- Intoxicaciones por insecticidas organoclorados y carbamatos .............. 255
Martn-Rub JC, Martnez S, Lpez C, Snchez D, Rodrguez R.
20
_____________________________________________________________________________________________________________ Sumario
21.- Intoxicaciones por insecticidas organofosforados ................................. 263

22.- Intoxicaciones por herbicidas no biperidlicos ...................................... 275

Espinosa JL, Palazn C, Felices F, Cremades I, Martnez-Lozano F, Ortn L, Vigil M, Susarte CM, Rodrguez JJ, Gonzlez MD.
23.- Intoxicacin por paraquat ....................................................................... 295

Souto J, Palomar M.
24.- Intoxicacin por humo de incendios ...................................................... 303

Dueas A.
25.- Intoxicacin por monxido de carbono ................................................. 311

Oliu G, Inoriza JM.
26.- Intoxicacin por gases irritantes: cloro, sulfhdrico y gases nitrosos ........ 323
Nolla J.
27.- Sndromes por armas qumicas ............................................................... 333

Dueas A.
28.- Intoxicaciones por plantas ...................................................................... 247

Piqueras J.
29.- Intoxicaciones por setas .......................................................................... 365

Piqueras J.
30.- Metahemoglobinemias de origen txico ................................................. 381

Nolla J.
31.- Intoxicaciones por metales ...................................................................... 389

Sanz-Galln P, Nogu S.
32.- La acidosis metablica en toxicologa ..................................................... 399

Morn I, Marruecos Ll, Zapata Ll, Vera P.
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33.- Intoxicaciones por metanol y etilenglicol. Indicaciones del fomepizol ..... 413
Marruecos Ll, Nogu S, Morn I.
34.- Intoxicacin por ingesta de productos casticos ................................... 423

Nogu S, Rovira E.
35.- Intoxicacin aguda por raticidas ............................................................ 431

Nogu S, Garriga S.
36.- Intoxicaciones por animales venenosos .................................................. 437

Martn-Sierra MC, Nogu S.
D) INTOXICACIONES POR DROGAS DE ABUSO

37.- Intoxicacin por alcohol etlico .............................................................. 457
Alonso JR, Nicols JM, Nogu S.
38.- Intoxicacin aguda por derivados del cannabis ..................................... 463

Lloret J.
39.- Intoxicacin y sobredosis de cocaina ..................................................... 473

Lpez B, Llus M, Montori E, Nogu S.
40.- Intoxicacin por opiceos y opioides ..................................................... 483

Nolla J.
41.- Anfetaminas y drogas de sntesis ............................................................ 499

Farr M, Abanades-Len S.
42.- Intoxicacin por ketamina, gammahidroxi-butirato y fenciclidina ......... 513

Nogu S, Alonso JR.
43.- Intoxicacin aguda por inhalantes voltiles ........................................... 521

Lloret J.
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_____________________________________________________________________________________________________________ Sumario
44.- Intoxicacin aguda por dietilamida del cido lisrgico (LSD) .............. 529
Lloret J.
45.- Intoxicacin aguda por bebidas energizantes (a base de taurina, inositol y cafena) ..................................................................................... 535
Lloret J.
46.- Intoxicacion aguda por oxicodona ........................................................ 543

Lloret J.
47.- Intoxicacin aguda por carisoprodol y su sndrome de retirada .......... 549

Lloret J.
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A) GENERALIDADES
Captulo 1
PERFIL EPIDEMIOLGICO ACTUAL DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS EN URGENCIAS

Ferrer A, Nogu S, Dueas A, Civeira E, Bajo A, Royo S, Menao S, Rivas M, Vargas F, Castillo O y los miembros del Sistema de Toxicovigilancia (ver Apndice).
1.- INTRODUCCIN
Las intoxicaciones agudas (IA) constituyen el objeto principal de atencin de la Toxicologa Clnica. El aumento de las IA en los Servicios de Urgencias fue aumentando a partir de los aos 50 del siglo XX, llegando a hablarse de una autntica epidemia. En la actualidad representan alrededor del 1% del total de las urgencias en nuestro pas. El conocimiento del perfil epidemiolgico de las intoxicaciones agudas es imprescindible para su diagnstico y para el desarrollo de las medidas necesarias para su prevencin, diagnstico y tratamiento. La necesidad de disponer de una informacin fiable sobre la composicin de los productos qumicos, su riesgo y su mejor tratamiento dio lugar en todo el mundo, en la segunda mitad del siglo XX, al desarrollo de los Centros de Informacin Toxicolgica. Estos constituyeron la primera fuente de datos sobre las IA. La mejor base de datos de que se dispone en estos momentos en el mundo es la norteamericana (TESS), que recoge hasta la fecha ms de 35 millones de situaciones txicas
(1,2)
ha constituido reuniendo los casos de los principales Centros Antitxicos norteamericanos que, a su vez, reciben principalmente llamadas de particulares y, tambin, de personal sanitario. Esto supone un sesgo que es imprescindible tener en cuenta, ya que un porcentaje importante de estos casos no son realmente intoxicaciones sino meras exposiciones o incluso simples consultas relacionadas con el riesgo de los productos qumicos. La segunda fuente de datos tiene su origen en los Servicios de Urgencias hospitalarios, donde se atiende la mayora de los cuadros clnicos de origen txico. Esta fuente refleja ms fiablemente el patrn de los casos txicos, pero su obtencin es notablemente ms difcil y depende del desarrollo de estudios o programas diseados especficamente para ese fin. En la segunda mitad del siglo XX se han publicado numerosas series de casos describiendo las caractersticas de las intoxicaciones agudas en los Servicios de Urgencias de distintos hospitales espaoles
(3-6)
. En estas series muestran
diferencias, sobre todo, en lo referente a los agentes causales. Estas diferencias ponen de manifiesto la necesidad de su control sistemtico. Esto es especialmente interesante y difcil en las IA con baja incidencia, como son el conjunto de
. Este sistema se
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T oxicologa Clnica _________________________________________________________________________
intoxicaciones por productos qumicos diferentes de las drogas de abuso y los medicamentos. Seguidamente describimos el perfil actual de las IA que se atienden en los Servicios de Urgencias en Espaa, sealando los aspectos ms importantes demogrficos, agente causal, tipo de intoxicacin, clnica ms frecuente y tratamiento. Para ello hemos utilizando los datos del Servicio de Urgencias del Hospital Clnico Universitario de Zaragoza en el periodo comprendido entre los aos 1999 y 2004. As mismo se muestran los resultados del Sistema de Toxicovigilancia multicntrico espaol para el control de casos producidos por substancias qumicas durante el mismo periodo (7).
bre las mujeres (65% de las intoxicaciones) prcticamente en todos los grupos de edad, lo que est muy condicionado por el tipo de agente causal.
3.- TIPO DE INTOXICACIN

Aunque la terminologa en la bibliografa resulta confusa, clasificamos las intoxicaciones en tres grupos; 1/ Denominamos sobredosis a los casos asociados al consumo de substancias de abuso en un contexto recreativo. 2/ La intoxicacin suicida ser aquella producida por un gesto autoagresivo, independientemente de la verificacin del nimo de producirse la muerte. 3/ La intoxicacin accidental sern aquellas producidas de forma involuntaria, predominante en los ambientes domstico y laboral.
2.- CARACTERSTICAS DEMOGRFICAS

Se presentan casos de todas las edades pero predominan los comprendidos entre los 15 y los 45 aos (Grfico 1). Los hombres predominan so-
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_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores
En la actualidad, y desde hace varias dcadas, predominan las IA por sobredosis (ms del 50% de las IA atendidas en Urgencias), lo que necesariamente est asociado al agente causal. Los gestos suicidas suponen alrededor del 30% de los casos, en la mayora de ellos se trata de gestos sin clara intencionalidad autoltica. Las intoxicaciones accidentales son actualmente menos frecuentes y se distinguen las domsticas (de predominio infantil) y las laborales. Los cuadros clnicos de ambos grupos son generalmente leves.
4.1.- DROGAS DE ABUSO

Son substancias psicotrpicas adictivas empleadas usualmente con fines recreativos (ver grfico 2). La primera causa de intoxicacin aguda en nuestro pas es el abuso de bebidas alcohlicas, ms frecuente en el fin de semana. Se produce en todos los grupos de edad pero presenta dos picos, uno en pacientes jvenes con episodios nicos y otro en pacientes alcohlicos de edad media, con episodios mltiples. El resto de las drogas de abuso producen episodios con mucha menor frecuencia, pero entre ellas se han producido algunas variaciones de inters. Hasta finales de los aos 90 la substancia que ocupaba el segundo lugar despus del alcohol era la herona, con el consecuente peligro de muerte por sobredosis, dada la alta toxicidad de la sustancia y la peligrosidad de la va de entrada endovenosa empleada. A finales de los aos 90 comenzaron a descender las sobredosis de herona, aumentando, proporcionalmente, los
4.- AGENTES TXICOS

El predominio de un agente condiciona el pronstico general del cuadro clnico. Se suelen clasificar de una forma funcional, por lo que se originan grupos heterogneos en lo que a sus caractersticas qumicas y su toxicidad se refiere.
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casos asociados al consumo de cocana. Durante algunos aos se observ el uso combinado de ambas substancias. En la actualidad la cocana ocupa claramente el segundo lugar de las IA por drogas de abuso. Otras substancias de abuso frecuente, segn las encuestas de consumo, como el cannabis o las anfetaminas producen pocas intoxicaciones agudas que lleguen a los servicios de urgencias. Aunque, con frecuencia se asocian entre s y con casos de IA por alcohol o cocana. En el Servicio de Urgencias del Hospital Clnico de Barcelona han atendido un pico extraordinario de casos de IA por -hidroxibutirato (GHB o xtasis lquido).
los ms frecuentes son los frmacos psicotropos, predominando actualmente las benzodiacepinas que sobrepasaron en los aos 70 a los barbitricos y ahora constituyen el segundo tipo de agente tras el etanol (Grfico 3). El segundo lugar lo ocupan los antidepresivos, en cuyo grupo los tricclicos han disminuido con el aumento de la prescripcin de los inhibidores de la recaptacin de la serotonina (ISRS). Esto influye en el pronstico de las IA medicamentosas y establece una notable diferencia con pases como el Reino Unido donde predomina el paracetamol, con graves consecuencias en cuanto a la mortalidad. Hoy en da los barbitricos prcticamente han desaparecido de la escena.
4.2.- MEDICAMENTOS
Cualquier substancia comercializada con fines teraputicos. En Espaa las IA por medicamentos predominan en las tentativas de suicidios. De entre ellos
4.3.- OTROS
El resto de los agentes txicos producen entre un 10 y un 15 % de los casos (Grfico 4)
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_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores
e incluyen grupos de txicos muy diversos: un grupo miscelneo de productos domsticos (sobre todo agentes de limpieza) que incluye cidos y bases custicas, disolventes, detergentes o cosmticos; gases txicos (de origen domstico o industrial); alimentos txicos como las setas y picaduras de animales venenosos.
cuadros de agitacin, asociados sobre todo al etanol y a drogas estimulantes. Las convulsiones y la hipertermia central son mucho ms raras. El segundo grupo de sntomas es de tipo digestivo, con nauseas y vmitos. En tercer lugar la sintomatologa cardiovascular, con alteraciones menores del tipo de la taquicardia. Las arritmias graves son poco frecuentes. Poco frecuente tambin son las causticaciones digestivas ya que los accidentes domsticos que implican agentes custicos suelen producirse con el producto diluido empleado para la limpieza. Los casos graves de este tipo son suicidas y suelen asociarse al salfumn. Los sntomas respiratorios se presentan en casos de inhalacin de gases irritantes producidos por la mezcla de cidos y bases fuertes, habitualmente domsticos. Consisten en disnea, tos y broncoespasmo. No suelen produ-
5.- CUADRO CLNICO

De los casos que llegan al servicio de urgencias con sospecha de IA, presentan algn tipo de clnica el 75%. Los cuadros ms frecuentes se relacionan con la afectacin del sistema nervioso central, destacando la embriaguez y la disminucin del nivel de conciencia con comas que rara vez alcanzan una puntuacin inferior a 10 en la escala de Glasgow. Tambin se encuentran
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cirse casos de edema de pulmn. La complicacin respiratoria ms frecuente de las IA es la broncoaspiracin. Las intoxicaciones ms graves son las producidas por metanol, paraquat, cido clorhdrico y salfumn; su baja incidencia obliga a estudiarlas multicntricamente como se comentar ms adelante.
hacia procedimientos de soporte sintomtico intensivo. Esto se relaciona, por un lado, con un aumento de la exigencia de fundamentar los tratamientos en evidencias cientficas y bases fisiopatolgicas; y por otro lado, con el aumento de la eficacia del tratamiento sintomtico. As, la mayora de los pacientes son tratados con medidas sintomticas. Se aplican medidas de descontaminacin digestiva nicamente en el 17 % y antdotos en el 14 % de los pacientes. Casi la mitad de los pacientes quedan ingresados en una sala de observacin por un periodo inferior a 24 horas, requiriendo ingreso en una UCI menos de un 5%. La evolucin es satisfactoria en la casi totalidad de los casos registrndose una mortalidad inferior al 0,2%.
6.- TRATAMIENTO
La evolucin del tratamiento toxicolgico se ha desplazado gradualmente desde el nfasis en las medidas especficas de descontaminacin digestiva y de intento de utilizacin de tcnicas de promocin de la eliminacin y de antdotos (en ocasiones agresivos y contraproducentes),
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_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores
TABLA I MORTALIDAD POR FAMILIAS DE PRODUCTOS Y AGENTES QUMICOS TOTAL CASOS Gases Txicos Gases Irritantes Custicos Plaguicidas Disolventes Detergentes CO Metanol Paraquat HCl 769 439 952 356 301 230 738 38 28 67 8 0 15 22 8 3 8 7 16 13 MUERTES 1,04 0 1,57 6,12 2,66 1,30 1,08 18,42 57,14 19,40 %
En este perfil general llama la atencin el claro predominio de las intoxicaciones voluntarias, sea en forma de sobredosis o gestos autoagresivos. Se pone de manifiesto la baja frecuencia de intoxicaciones por agentes distintos de los medicamentos y las drogas de abuso. De ello se deduce el inters de realizar estudios multicntricos para conocer con mayor precisin el perfil y caractersticas de las intoxicaciones por estos productos.
atendidos en los Servicios de Urgencias hospitalarios

(6)
. Entre los aos 1999 a 2004 se han
recogido 3358 casos procedentes de 20 hospitales. Su orden por incidencia es: custicos, gases txicos o irritantes, plaguicidas, disolventes y detergentes (Grfico 5). Se observan notables diferencias entre este grupo y el resto de las IA. As los casos se distribuyen por sexos casi al 50% con una edad media de 37 aos, lo que resulta en una edad 5 aos superior al conjunto de IA que se atienden en los servicios de Urgencias. Predominan los casos de origen domstico (aproximadamente el 66% del total), mientras que las intoxicaciones laborales suponen un 16,5% y las suicidas un 12,4%. La mortalidad global es baja pero superior al grupo general de IA. La Tabla 1 muestra el total de casos y los fallecidos en cada una de las familias de produc-
7.- IA POR PRODUCTOS QUMICOS (SISTEMA ESPAOL TOXICOVIGILANCIA)

El Ministerio de Sanidad y Consumo, a travs de la Subdireccin General de Sanidad Ambiental, suscribi en 1999 un contrato con la Seccin de Toxicologa Clnica de la Asociacin Espaola de Toxicologa, al objeto de establecer un sistema de informacin que recogiera los casos de intoxicacin por productos qumicos
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tos. Su orden por mortalidad es: plaguicidas, disolventes, gases txicos, custicos y detergentes. No se ha registrado ningn caso de muerte por gases irritantes.
sos, se produce la ingesta del producto diluido en agua por lo que disminuye sus propiedades corrosivas. Tambin se encuentran en el ambiente do-
En cada una de las familias hay una substancia que destaca, bien por su frecuencia o bien, por su mortalidad. Las cuatro ms importantes se indican en la Tabla 1. Entre los gases txicos el protagonista, casi exclusivo, es el monxido de carbono. Su presencia en el ambiente domstico se debe a la mala combustin o falta de ventilacin de calderas de agua, calefaccin y tambin, a ocasionales incendios domsticos. Con frecuencia produce intoxicaciones colectivas familiares. Su mortalidad es baja pero se trata del agente individual ms frecuente, lo que resulta alarmante dada su potencial toxicidad. Los agentes custicos se encuentran, principalmente, en forma de productos de limpieza domsticos, cidos o bases fuertes (cido clorhdrico, amonaco, hipoclorito sdico e hidrxido sdico), que producen intoxicaciones accidentales o suicidas por ingestin, pero tambin dan lugar a la produccin de gases irritantes al mezclarse indebidamente. Esto constituye un tpico accidente domstico por inhalacin de cloro o cloramina, generalmente poco grave. Por el contrario la ingestin de cido clorhdrico, presente en los domicilios como salfumn o agua fuerte, con una concentracin del 20 al 30% y etiquetado con el pictograma de irritante, aunque poco frecuente, tiene una mortalidad del 19 %. La baja mortalidad del grupo general de custicos se debe a que, en la mayora de los ca-
mstico los disolventes, entre los que destaca por su peligrosidad el metanol, comercializado como alcohol de quemar o quitamanchas. Este ha presentado una mortalidad del 18%. La familia de txicos con mayor mortalidad es la de los plaguicidas. Entre ellos destaca el herbicida paraquat que es, con diferencia, la substancia individual de mayor letalidad (cerca del 60%).
8.- CONCLUSIONES
El anlisis de los datos obtenidos del seguimiento prospectivo de las intoxicaciones agudas en Urgencias en un Hospital general, muestra un perfil de intoxicaciones agudas que suponen el 1% del total de la patologa atendida en el Servicio anualmente. Se trata de intoxicaciones mayoritariamente voluntarias, en una poblacin relativamente joven de predominio masculino, producidas sobre todo por drogas de abuso y medicamentos, con buena evolucin y con una mortalidad inferior al 0,2 %. La baja frecuencia de intoxicaciones por productos qumicos (que excluyendo los anteriores suponen un 10% de los casos), obliga para su estudio ms preciso a la vigilancia multicntrica. Esta, en Espaa, se viene desarrollando desde el ao 1999 gracias al impulso de la Subdireccin General de Sanidad Ambiental del Ministerio de Sanidad. Su perfil presenta interesantes diferencias respecto al perfil general, ya que predominan claramente
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_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores
las situaciones domesticas accidentales, en una poblacin equilibrada en cuanto al sexo y de edad algo superior que el resto de las IA. Si bien, la mayora de los casos tiene una buena evolucin, la mortalidad es claramente ms alta que en el grupo general con un 1,7 %; destacando de entre ellas, algunas substancias especialmente peligrosas como el paraquat, el metanol, el salfumn y el monxido de carbono.
35
BIBLIOGRAFA
1. Watson WA, Litovitz T, Rubin C, Kilbourne E, Belson MG, Patel MM, Schier JG, Funk AB. Toxic Exposure Surveillance System (TESS):The American Association of Poison Control Centers. http://www.syndromic.org/pdf/poster-watson01.pdf 2. TESS reports 2003 AAPCCT. HTTP://www.aapcc.org/2002_report.htm1.- Munn P. Intoxicaciones agudas en Espaa. Incidencia y gravedad. En: Bases del tratamiento de las intoxicaciones agudas. Barcelona: Monografas Dr. A. Esteve. Ed. Doyma, 1988; 9-15. 3. Nogu S, Munn P, Tellez J, Mill J. Urgencias toxicolgicas. Med. Clin (Barc.) 1989; 93 (20): 799-800. 4. Pascual Cataln A, Fuentes Solsona F, Castellano Arroyo H, Ferrer Dufol A, Lpez Lancis A. Estudio epidemiolgico de las intoxicaciones agudas en la poblacin de Zaragoza. An. Med. Intern (Madrid) 1992; 9 (8): 381-385. 5. Dorado Pombo S, Martn Fernndez J, Sabugal Rodelgo G, Caballero Valls PJ. Epidemiologa de la intoxicacin aguda: estudio de 613 casos habidos en 1994 en el rea sur de la Comunidad de Madrid. Rev. Cln. Esp. 1996; 196: 150-156. 6. Hermida I, Fernndez P, Ferrer A, Bermejo AM, Tabernero MJ. Estudio de 999 intoxicaciones agudas atendidas en el mbito hospitalario, Revista de Toxicologa 17 (2),2000,70-74. 7. Ferrer A, Nogu S, Vargas F, Castillo O. Toxicovigilancia: Una herramienta til para la salud pblica, Med. Clin (Barc.) 2000;115 (6): 238.
36
_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores
APNDICE : Miembros del Sistema de Toxicovigilancia

Ana Ferrer Dufol. Hospital Clnico Universitario. Zaragoza Santiago Nogu Xarau. Hospital Clnico. Barcelona Antonio Dueas Lata. Hospital del Rio Hortega. Valladolid Jesus Avils Amat. Hospital Donostia. San Sebastin Angel Bajo Bajo. Hospital Clnico. Salamanca Myriam Berruete Cilveti. Hospital de Zumrraga. Guipzcoa Guillermo Burillo Putz. Hospital Universitario de Canarias. SC Tenerife Tomas Castanyer Puig. Hospital Son Dureta. Baleares Benjamn Climent Daz. Hospital General. Valencia Alfonso Garca-Aranda. Hospital Miguel Servet. Zaragoza Marta Beln Gmez Moro. Hospital Central de Asturias Antonio Gras Borrell. Hospital La Fe. Valencia Luis Marruecos Sant. Hospital San Pablo. Barcelona Jose Carlos Martn Rub. Hospital Torrecrdenas. Almera Miguel Angel Pinillos Echeverra. Hospital de Navarra. Pamplona Raimundo Seara Valero. Hospital Regional. Mlaga Manuel Montas Bernardos. Hospital S. Jorge. Huesca Concha Mora Marques. Hospital Ntra. Seora de Meritxell (Andorra) Miguel ngel Pinillos. Hospital de Navarra. Pamplona Jordi Puiguriguer Ferrando. Hospital Son Dureta. Baleares Gabriel Redondo Torres. Hospital de San Agustn. Avils
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Captulo 2
EPIDEMIOLOGA DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS QUE REQUIEREN INGRESO EN UCI

Palomar M, Socias A .
1.- INTRODUCCIN
La intoxicacin aguda es una patologa que ha acompaado a la humanidad desde el inicio de los tiempos. Aunque los primeros casos se debieron, probablemente, al contacto accidental con animales o plantas venenosas, posteriormente se introdujo en las sociedades primitivas el uso, con fines mgicos o recreativos, de sustancias psicotrpicas. El contacto de los seres humanos con sustancias txicas ha ido aumentando a lo largo de los siglos, incrementndose exponencialmente a partir de la aparicin de la qumica moderna a finales del siglo XVIII, continuando con la revolucin industrial en el siglo XIX y finalmente con la explosin de productos qumicos a partir de los aos 50. Hoy en da, se ha generalizado la presencia de productos potencialmente txicos tanto en los hogares, como en el medio laboral y en el medio ambiente, en forma de productos de limpieza, medicamentos o combustibles. Este hecho ha aumentando la incidencia de intoxicaciones, algunas de las cuales son suficientemente graves para poner en peligro la vida de estos pacientes
(1)
mltiples rganos. A pesar de la gravedad, estos cuadros son potencialmente reversibles y se benefician considerablemente de la aplicacin de medidas de soporte. As, desde la aparicin de las primeras UCI a principios de los aos 60 el manejo de los pacientes con intoxicaciones graves se realiz en estas unidades, aplicando el mtodo escandinavo, lo que disminuy de manera muy importante su mortalidad, tal como lo demuestran los trabajos de la poca, como el de Clemmesen y Nilsson en intoxicaciones por barbitricos (2). La incidencia y caractersticas de las intoxicaciones agudas dependen de los rasgos socioeconmicos y culturales de la poblacin estudiada. Los cambios experimentados en nuestro pas en las ltimas dcadas se han visto reflejados en la epidemiologa de la intoxicacin aguda. La mejora en el envasado de los productos industriales y domsticos o de los medicamentos, ha minimizado el nmero de las intoxicaciones infantiles; la ingesta de productos custicos y otras intoxicaciones domsticas son mucho menos frecuentes en la actualidad, mientras que asistimos a una multiplicacin de la utilizacin de drogas de abuso.
De hecho las intoxicaciones agudas pueden producir cuadros muy graves, con fracaso de
39
2.- EPIDEMIOLOGA DE LA INTOXICACIN AGUDA EN ESPAA

No son frecuentes los trabajos que analizan la epidemiologa de las intoxicaciones que requieren ingreso en Unidades de Medicina Intensiva. Estos datos habitualmente son heterogneos, ya que los estudios existentes hacen referencia a mbitos, poblaciones y pocas diferentes. Hay que tener en cuenta que las variaciones en incidencia o tipo de txico pueden ser notables incluso coincidiendo en el tiempo y lugar geogrfico, como se puede observar en los distintos hospitales en una misma ciudad. Por todo ello nos centraremos en la casustica procedente de nuestro pas. La incidencia de las intoxicaciones agudas atendidas en servicios de urgencias sigue un curso fluctuante, con un ascenso a lo largo de los aos 80, una estabilizacin en el periodo posterior a principios de los noventa y un nuevo ascenso en los ltimos tiempos segn se refleja en los trabajos publicados por el grupo del Hospital 12 de Octubre de Madrid (3-6). Segn los datos de dos publicaciones recientes, el estudio SEMESTOX y el trabajo de Bajo et al., las intoxicaciones suponen aproximadamente el 0,6% de los casos atendidos en los servicios de urgencias diferentes series
(7,8)
a nivel hospitalario como extrahospitalario, la incidencia era de 22,2 intoxicaciones / 106 habitantes / ao (11), aunque en otros medios como Madrid puede llegar a 170 intoxicaciones / 105 habitantes / ao (3) o incluso 225 intoxicaciones / 105 habitantes / ao si se incluyen las intoxicaciones etlicas (12). Cuando se excluyen las intoxicaciones enlicas -que siguen siendo las intoxicaciones ms habituales en urgencias, pero que raramente requieren ingreso en UCI- los medicamentos son los txicos ms frecuentemente implicados, en concreto los psicofrmacos, con predominio de las benzodiacepinas en la mayora de trabajos, desde que estas sustituyeron a los barbitricos en el tratamiento de la ansiedad y el insomnio
(3, 7, 11,13, 14)
Entre las drogas de abuso se ha producido una estabilizacin en el nmero de casos de sobredosis por herona, con un claro auge de las intoxicaciones por cocana, Espaa es el segundo pas en frecuencia de consumo de esta droga segn el ltimo informe del Observatorio Europeo de Drogas y Toxicomanas, por detrs del Reino Unido. En dicho estudio se calcula que en el 10% de las muertes relacionadas con drogas, la cocana tuvo un papel determinante (15). Por lo que se refiere a la intencionalidad, la causa ms frecuente de intoxicacin aguda que requiere atencin mdica en nuestro medio es el intento de autolisis. La incidencia de las intoxicaciones por drogas de abuso es ms difcil de conocer ya que algunos trabajos las incluyen entre las voluntarias y otros entre las accidentales, siendo pocos los que las tratan como una
, con una tasa de ingreso
en UCI que oscila entre el 2 y el 8% segn las

(3, 7-10)
En un estudio llevado acabo en un rea de salud de la isla de La Palma y que inclua todos los enfermos intoxicados, atendidos tanto
40
__________________________________________________________________________________________________ M. Palomar y A. Socias
categora aparte. En el estudio VEIA 2000 las sobredosis por drogas de abuso suponan el 14% de las intoxicaciones atendidas en urgencias
(3) (7)
tentar minimizar el sesgo introducido por la variabilidad de cada centro. Si el nmero de trabajos multicntricos es bajo cuando hablamos de pacientes intoxicados atendidos en los Servicios de Urgencias, ste es an menor cuando nuestra atencin se centra en los que ingresan en Unidades de Medicina Intensiva. De hecho, en nuestro pas los ltimos datos publicados corresponden a la dcada de los 80. Para conocer cmo se encuentra la situacin en estos momentos disponemos de los datos preliminares de un estudio multicntrico iniciado en 2002 por el Grupo de Trabajo de Toxicologa de la SEMICYUC y en el que a finales de 2005 haban participado siete hospitales del territorio nacional, con 300 pacientes incluidos (17). El nmero de intoxicaciones que ingresan en la UCI tiende a descender a lo largo de los aos. Comparando los propios datos del hospital Vall dHebron (Barcelona) observamos una cada en el nmero de intoxicaciones que ingresaron en la UCI. Mientras que entre 2002 y 2005 se han recogido 60 casos 453 casos
(18) (17)
mientras que en el SEMESTOX slo un 6,3% . En este ltimo trabajo las intoxicaciones accidentales supusieron el 15,2%. Los casos de intoxicacin con intencin homicida son anecdticos o al menos as se detectan. Las cifras de mortalidad varan notablemente en las diferentes series, oscilando entre el 0% y el 0,5% en las llevadas a cabo desde departamentos de urgencias y entre 5,6% y 8% en los estudios ms recientes que analizan poblaciones ingresadas en Servicios de Medicina Intensiva
9,11, 16) (7-
. Probablemente esta divergencia se deba a
la falta de homogeneidad de criterios a la hora de ingresar a estos enfermos en un Servicio de Medicina Intensiva y por tanto a distintos grados de gravedad.
3.- LA INTOXICACIN AGUDA QUE REQUIERE INGRESO EN UCI

Como ya hemos dicho, las caractersticas de los pacientes intoxicados atendidos a nivel hospitalario varan notablemente de un centro a otro. Esta variabilidad es mucho mayor cuando hablamos de los enfermos que requieren ingreso en UCI, ya que aqu entran en juego las diferentes polticas de ingreso, adems de las caractersticas sociosanitarias, econmicas y culturales de la poblacin de referencia. Esto hace que cuando intentamos obtener una imagen global de los pacientes intoxicados que requieren ingreso en la UCI sea mejor hacer referencia a estudios multicntricos, para in-
, en un estudio entre
1981 y 1990 en el mismo centro se recogieron ; con una incidencia que superaba los 60 casos anuales en los primeros 80, con un descenso posterior, siendo inferior a 20 a partir de 1989. Esto representaba aproximadamente el 7% de los pacientes ingresados en la unidad en el primer periodo y tan solo el 1% una dcada despus, mantenindose con cifras similares en la actualidad. Se trata habitualmente de pacientes jvenes, con una media de edad entre la tercera y la cuar-
41
ta dcadas de la vida y una distribucin homognea entre hombres y mujeres. La proporcin de pacientes con adicciones y patologa psiquitrica es muy elevada, situndose entorno al 30 y 60% respectivamente. Esto supone un aumento en la prevalencia de antecedentes psiquitricos a lo largo del tiempo, que se hallaban en el 23% a finales de los 70 y principios de los aos 80
(19)
txicos especficos en primer lugar se sitan las benzodiacepinas, habitualmente asociadas a otras sustancias. El segundo txico en frecuencia es la cocana, seguido de la herona, reflejando el cambio en el patrn de consumo que se ha producido en nuestro medio. Se puede apreciar un claro cambio en los txicos ms comnmente implicados a lo largo del tiempo. Vemos que mientras en 1975 el txico ms frecuente eran los barbitricos, desde finales de los aos 80, estos han sido substituidos de forma progresiva por las benzodiacepinas. Llama la atencin que a pesar de la existencia de un antdoto eficaz para este grupo farmacolgico haya tantos intoxicados por benzodiacepinas que requieran ingreso en la UCI, probablemente la razn de este fenmeno sea el elevado nmero de poliintoxicacio-
La mayora de las intoxicaciones son voluntarias, con finalidad autoltica, seguidas por las sobredosis de drogas de abuso. La principal va de entrada del txico es la digestiva, siendo la utilizada en dos tercios de los casos. El grupo de txicos ms frecuentemente implicado es el de los medicamentos, seguido por las drogas de abuso. En cuanto a los
42
nes y la presencia de insuficiencia respiratoria secundaria a broncoaspiracin. Las intoxicaciones por antidepresivos tricclicos alcanzaron su momento de mxima incidencia en los aos 90, estando en estos momentos en descenso, debido a su sustitucin por los inhibidores de la recaptacin de neurotransmisores en el tratamiento de los pacientes con depresin
20, 21) (17,
ciado un aumento en el uso de antdotos y un cambio en la lista de los ms usados, ya que mientras en los aos 80 el uso de antdotos era puntual y abarcaba un amplio abanico de sustancias
(21)
, hoy en da estos dos frmacos su-
ponen el 70% de los antdotos administrados. Tambin es cierto que en muchas ocasiones se utilizan con una finalidad diagnstica ante un paciente en coma supuestamente txico. Entre 2002 y 2005 ms de un tercio de los pacientes que recibieron flumazenilo no haban tomado benzodiacepinas y en casi la mitad de los que recibieron naloxona no se hall evidencia de consumo de opiceos (17). Las tcnicas de descontaminacin digestiva son cada vez menos utilizadas, con un auge en la administracin de carbn activado y un marcado descenso en la aplicacin de lavado gstrico. A pesar de esto, su uso sigue siendo excesivo, ya que un nmero no despreciable de pacientes recibe lavado gstrico despus de ms de 6 horas de la ingesta, momento en el que la aplicacin de esta tcnica estara poco justificada, si tenemos en cuenta que slo en casos muy concretos se ha demostrado su utilidad ms all de la primera hora post-ingesta
(22)
. Existe tambin un cambio de uso en las
drogas de abuso, con un importante aumento de las intoxicaciones por cocana desde los aos 80 y una estabilizacin en el nmero de intoxicaciones por herona a partir de finales de los 90. El motivo de ingreso en la UCI suele ser la afectacin grave de algn rgano. El ms frecuentemente implicado es el sistema nervioso central, seguido del sistema cardiovascular y el aparato respiratorio (Figura 1). Este tipo de afectacin est asociado a un elevado uso de medidas de soporte, sobretodo de ventilacin mecnica por disminucin del nivel de consciencia. La duracin de la ventilacin mecnica suele ser corta, pudiendo ser retirada habitualmente en las primeras 48 horas. La asistencia inicial de estos pacientes se lleva a cabo a nivel extrahospitalario, en la mayora de los casos, aunque un porcentaje no despreciable recibe la primera atencin en los servicios de urgencias. En cuanto al tratamiento especfico
21) (17, 20,
. La utilizacin de tcnicas para aumentar la
eliminacin del txico ha cado de forma importante, sobretodo por el marcado descenso en el uso de diuresis forzada, probablemente secundario al descenso de las intoxicaciones por barbitricos de vida media larga. Aunque se trata de una patologa con una baja mortalidad se observa un aumento de esta
, predomina el uso de antdotos (sobretodo
flumazenilo y naloxona) que se administran en ms de la mitad de los casos a nivel extrahospitalario. Su amplia disponibilidad ha propi-
43
a lo largo de los aos (Figura 2). Esta mayor mortalidad se correlaciona con un aumento de la gravedad de estos pacientes, segn la escala APACHE II (10, 17,18, 20, 21). Esta tendencia, a pesar del aumento de los pacientes intoxicados que se atienden en Urgencias, junto con el descenso en el nmero de intoxicados que ingresan en la UCI hace pensar en una mayor seleccin de los pacientes graves que finalmente ingresan en UCI.
consciencia, existen varios trabajos que demuestran que existe una buena correlacin entre la puntuacin APACHE II en las primeras 24 horas y la mortalidad de estos pacientes (10, 17, 18, 23-25). Adems de la puntuacin en la escala APACHE II hay otros factores que intervienen en el pronstico de los intoxicados; uno de los principales es el tipo de txico. Las intoxicaciones medicamentosas son las que tienen mejor pronstico, con mortalidades que oscilan entre el 2 y el 7% en las diferentes series. Les siguen de cerca las drogas de abuso, con una mortalidad entre 5 y 14%. Esta cifra se dispara cuando nos referimos a las intoxicaciones por productos domsticos, agrcolas o industriales en las que la mortalidad supera el 20% en todas las series (10,
17, 18, 21)
4.- FACTORES ASOCIADOS CON EL PRONSTICO

A pesar de que el APACHE II no se considera una escala adecuada para la valoracin de la gravedad en los pacientes intoxicados, debido a la sobrevaloracin de la depresin del nivel de
. Estas son habitualmente intoxicaciones
44
graves que suelen cursar con fracaso multiorgnico, como es el caso de las intoxicaciones por insecticidas organofosforados, paraquat, gases, metanol, etc. De forma similar, la intencionalidad se asocia con el pronstico, hallndose una menor mortalidad en los intentos de autolisis y la mayor en las intoxicaciones accidentales. Esto se debe, probablemente, al tipo de txico ms frecuentemente implicado en cada una de ellas. As, los intentos de autolisis se producen predominantemente por frmacos, mientras que las intoxicaciones accidentales suelen ocurrir en el domicilio o en el lugar de trabajo por sustancias no farmacolgicas. Un factor menos claro es la implicacin pronstica del intervalo transcurrido desde la intoxicacin hasta la primera asistencia, puesto que existen pocos trabajos que hayan revisado este aspecto y con resultados dispares. Vemos que, mientras en el estudio llevado a cabo en el H. Vall dHebron en la dcada de los 80 se hall una relacin significativa entre la mortalidad y el tiempo de atencin, en los multicntricos del grupo de trabajo de Toxicologa de la SEMICYUC de 1987 y de 2002-2005 esta relacin no fue significativa, si bien es cierto que en este ltimo existe una tendencia sin significacin estadstica entre los pacientes con atencin inicial mayor a 6h y un aumento de mortalidad
(10, 17, 18)
depresin del sensorio, ya que suele ser de causa farmacolgica y no por lesin estructural (17). Aunque la intoxicacin aguda es causa de parada cardiorrespiratoria potencialmente reversible, es obligado prolongar las maniobras de reanimacin, su aparicin ensombrece el pronstico de estos pacientes. La parada cardiorrespiratoria recuperada se asocia a una elevada mortalidad y a una alta tasa de secuelas neurolgicas graves, sobretodo si se produce a nivel extrahospitalario. An as, la supervivencia en este grupo, que se sita en torno al 40%, es mayor que en las paradas de otra etiologa (16, 17). La edad, como en muchas otras patologas, tambin acta como factor pronstico, aprecindose una menor supervivencia en los pacientes ms mayores (10, 17). Aunque la mayora de trabajos no se hace referencia a la influencia del tratamiento aplicado en el pronstico de estos pacientes, puesto que la eficacia de los tratamientos se debe demostrar para cada tipo de intoxicacin, en el anlisis de los datos de 2002 a 2005 se aprecia una mejora de la supervivencia en los pacientes que recibieron antdotos, carbn activado y/o lavado gstrico. Esta mejora se mantiene an ajustando el anlisis al tipo de txico implicado
(17)
. Si bien la administracin de
tcnicas de descontaminacin digestiva puede meEl ltimo multicntrico que recoge la repercusin sobre los diferentes rganos, muestra que las afectaciones respiratoria, cardiovascular y de la coagulacin empeoran el pronstico, existiendo una tendencia no significativa en los pacientes con insuficiencia renal. No se observan diferencias en la mortalidad cuando existe La intoxicacin aguda sigue siendo una patologa poco frecuente en nuestras unidades, jorar el pronstico de estos pacientes, empleadas adecuadamente, estas se convierten en fuente de yatrogenia si su aplicacin es ftil o se lleva a cabo de forma incorrecta (26).
45
con una mortalidad que se mantiene por debajo de la global de los servicios de crticos, pero que va creciendo a medida que aumenta la gravedad de los pacientes, de manera que su pronstico depende del grado de afectacin de los diferentes rganos.
46
BIBLIOGRAFA
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47
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48
Captulo 3
EL LABORATORIO DE TOXICOLOGA CLNICA

Queralt JM.
1.- INTRODUCCIN
El Laboratorio de Toxicologa Clnica tiene como finalidad contribuir al diagnstico, pronstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes y a la mejora de la compresin de los procesos patolgicos relacionados con las intoxicaciones. Para ello desarrolla e implementa procedimientos de anlisis qumico de sustancias (biomarcadores) endgenas y exgenas (xenobiticos) relacionadas con las intoxicaciones. Estos biomarcadores pueden ser de exposicin, de efectos o de susceptibilidad. La actividad del Laboratorio de Toxicologa Clnica consta de tres fases sucesivas a las que se suele referir como ciclo analtico; y son: preanaltica (obtencin, transporte y almacenamiento de los especmenes antes de ser analizados); analtica (preparacin del espcimen antes de ser procesado por el instrumento analtico y validacin tcnica del resultado) y postanaltica (almacenamiento, conservacin y destruccin de muestras ya procesadas, retencin de la documentacin e interpretacin y entrega de resultados). (Figura 1)
clnica a la que se busca respuesta los exmenes de laboratorio, como cul es la sustancia a la que se ha expuesto el paciente? Cul es la cantidad de sustancia ingerida? Cunto tiempo ha transcurrido desde que se produjo la exposicin?, etc. Son ilimitadas las sustancias que pueden producir intoxicaciones y la determinacin de todas o muchas de ellas superara los limitados recursos de los laboratorios, por lo que es imperativo restringir el repertorio a las determinaciones tiles y tcnicamente factibles. La seleccin se har atendiendo a la epidemiologa de consumo local. La mayor parte de los laboratorios proporciona alguna de las siguientes determinaciones de amfetamina, metamfetamina y xtasis (MDMA), barbituratos, benzodiazepinas, benzoilecgonina (metabolito de la cocana), cannabinoides, etanol, metadona y opiceos, litio, paracetamol, salicilatos, antiepilpticos, psicofrmacos (antidepresivos y neurolpticos), digoxina y algunos antiarrtmicos, metotrexato, antibiticos, inmunodepresores, solventes (etanol, metanol, etilenglicol, benceno), etc. Ocasionalmente tambin buprenorfina, fenciclidina, LSD, gamma-hidroxibutirato, ketamina, pesticidas, alcaloides de la amanita, talio, arsnico, plomo y mercurio.
2.- FASE PREANALTICA

Conviene disponer de una formulacin clara, inequvoca y no ambigua de la cuestin
49
Figura 1. Ciclo analtico, modificado de Barr JT, Schumacher GE. The total testing process applied to therapeutic drug monitoring. En: Schumacher GE, editor: Therapeutic drug monitoring. Norwalk, CT: Appleton & Lange; 1995. p. 47-82
Es crtica una cuidadosa obtencin y un adecuado almacenamiento de las muestras para obtener resultados tiles. Es conveniente conocer la toxicocintica de las sustancias para establecer el compuesto a medir, el espcimen y momento adecuados de obtencin. En la Tabla 1 se presenta una serie de problemas y algunas precauciones elementales en la recogida y transporte del espcimen.
La orina es el espcimen ms usado en el cribado y el ms efectivo para monitorizar el consumo de drogas de abuso o la exposicin a txicos industriales o ambientales (o sus metabolitos). Su eficacia depende bsicamente de la perfusin sangunea del rin. La recogida de orina es un proceso fcil, no invasivo, que proporciona cantidades apreciables de muestra; del que se dispone de amplia experiencia
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_________________________________________________________________________________________________________ JM. Queralt
TABLA I PROBLEMAS Y PRECAUCIONES ELEMENTALES EN LA RECOGIDA Y TRANSPORTE PROBLEMAS Deterioro qumico Precipitacin Evaporacin Adsorcin por las superficies Contaminacin (en elementos traza) Contaminacin (en pacientes) Material (incluyendo el de extraccin) y para el que se dispone de numerosas tcnicas comerciales para el cribado. Pero tiene el inconveniente de presentar poca correspondencia con la concentracin en sangre y an menos con la concentracin en los lugares de accin y, por tanto, con los efectos de la exposicin al txico, adems de poder ser manipulada para conseguir resultados falsos. Por el contrario, sangre completa, plasma o suero, son especmenes con alto valor interpretativo por que los resultados analticos tienen mejor correspondencia con los efectos txicos, miden exposiciones recientes y permiten determinar metabolitos y otros constituyentes bioqumicos y celulares afectados por la exposicin. Posee un inters mximo en toxicocintica. Adems, es potencialmente poco manipulable. Pero se trata un espcimen invasivo, de volumen limitado, que requiere personal experto y utilizar material especfico para la extraccin, la preparacin en ocasiones complicada y laboriosa que puede afectar a la rapidez de emisin del resultado. Otros especmenes son: cabello espirado, la saliva y lquido bucal
(4) (2, 3) 7)
PRECAUCIONES Refrigeracin, congelacin Acidificacin Llenado de contenedores, refrigeracin Acidificacin Uso de material especfico
, contenido gstrico, leche, lquido seminal y
otros lquidos o tejidos corporales. Hay que tener presente que los especimenes destinados al anlisis de drogas de abuso pueden ser objeto de adulteracin o impostura, lo que obliga a implantar procedimientos de seguridad adicionales (8, 9).
3.- FASE ANALTICA

El objetivo de la determinacin es el cribado de las sustancias ms frecuentes que causan intoxicaciones o la confirmacin de una sospecha clnica o de cribado previo. El anlisis de cribado requiere una alta sensibilidad diagnstica, rapidez, sencillez y capacidad de procesar gran nmero de especmenes. Los inmunoanlisis satisfacen estos requisitos utilizando anticuerpos que reaccionan especficamente con un compuesto, por ejemplo de la benzoilecgonina
(1)
, o con grupos de sustancias,
por ejemplo benzodiazepinas. Para identificar , aire

(5-
exactamente la sustancia consumida es preciso entonces realizar exmenes de confirmacin.
, sudor
51
Con respecto al procedimiento de cribrado, la AAFS (Asociacin Americana de Ciencias Forenses) y la SOFT (Sociedad de Toxiclogos Forenses), recomiendan que el anlisis confirmatorio cumpla los siguientes requisitos; a) se base en principios fsicos o qumicos diferentes y siempre que sea posible, espectroscopia de masas; b) presente una especificidad analtica superior; y c) tenga un lmite de deteccin igual o inferior. Adems, si es posible, se utilice un espcimen diferente del usado en el procedimiento de cribado. Los mtodos cromatogrficos son los ms utilizados con finalidad de confirmacin. No siempre es posible disponer de resultados analticos de forma inmediata ya que la complejidad tcnica y las limitaciones econmicas reducen el nmero de tcnicas capaces de facilitar resultados rpidos en la mayora de laboratorios.
por encima de un valor discriminante prefijado (Figura 2) e indican la ausencia o presencia de sustancia en el espcimen analizado en el momento de ser obtenido. Pero no miden el grado de toxicidad, forma o va de consumo, cantidad ni tiempo transcurrido desde la exposicin. El que un resultado sea positivo o negativo depende del lmite de deteccin del procedimiento analtico detectabilidad (ocasional y errneamente se designa esta propiedad como sensibilidad analtica); la magnitud de la exposicin; el tiempo transcurrido hasta la obtencin del espcimen; y el tiempo de exposicin (Figura 2). En la Tabla 2 se presentan los lmites de decisin recomendados para el cribado. Existen procedimientos analticos para cribado de grupos de sustancias (opiceos, benzodiazepinas, cannabinoides, etc.) que utilizan anticuerpos con una deliberada inespecificidad que reconocen a muchos miembros de una de estas familias de sustancias, aunque con diferente eficacia. Esta caracterstica es la reactividad cruzada del anticuerpo. En la Tabla 3 se presentan algunas
4.- FASE POSTANALTICA

Los resultados del cribado se informan tradicionalmente como negativos o positivos cuando el resultado est por debajo o
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_________________________________________________________________________________________________________ JM. Queralt
TABLA II LMITES DE DECISIN PROPUESTOS PARA EL CRIBADO DE ALGUNAS SUSTANCIAS O GRUPOS DE SUSTANCIAS EN ORINA CrIbAdO Dod Amfetaminas amfetamina metamfetamina MDMA MDA MDEA Barbitricos secobarbital butalbital amobarbital pentobarbital Cannabinoides 50 g/L 50 g/L THC-COOH Cocana benzoilecgonina 150 g/L 300 g/L Fenciclidina LSD Opiceos 6-acetil morfina codena morfina 25 g/L 25 g/L 0,5 g/L n.i. 300 g/L 10 g/L n.i. 300 g/L 2000 g/L 300 g/L 4000 g/L 300 g/L 300 g/L 300 g/L 300 g/L 100 g/L 25 g/L 0,2 g/L 150 g/L 25 g/L n.i. 300 g/L 150 g/L 300 g/L 20 g/L 15 g/L 15 g/L 15 g/L 200 g/L n.i. 200 g/L 200 g/L 200 g/L 200 g/L n.i. n.i. n.i. n.i. 20 g/L 500 g/L 500 g/L DHHS 1000 g/L 300 g/L 500 g/L 500 g/L 500 g/L 500 g/L 200 g/L 200 g/L 200 g/L 200 g/L CONfIrmACIN EurOpA DOT 1992 DHHS EurOpA SAMHSA 1000 g/L
DoD: Departamento de Defensa de los EEUU. DHHS: Departamento de Sanidad y Bienestar de los EEUU, Europa: Consenso de expertos europeos (de la Torre R, Segura J, de Zeeuw R, Williams J. Recommendations for the reliable detection of illicit drugs in urine in the European Union, with special attention to the workplace. EU Toxicology Experts working Group. Ann Clin Biochem. 1997;34(Pt 4):339-44). SAMHSA: Administracin Federal de los EEUU de sustancias de abuso y salud mental.
53
TABLA III REACTIVIDAD CRUZADA TPICA DE ANTICUERPO CONTRA ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS FrmACO Amitriptilina Ciclobenzaprina Ciproheptadina Clorimipramina Clorpromazina Desimipramina Doxepina Dotiepina 2-hidroxiimipramina Imipramina Nortriptilina Protriptilina mitriptilina Tr a n s - 1 0 - h i d ro x i - 1750 g/L nortriptilina Trimipramina Difenhidramina Orfenadrina Tioridazina 600 g/L >12000 g/L (txica) 6000 g/L (txica) 1500 g/L (teraputica) esta concentracin aparente como la real de una sustancia. (Tabla 3) En los mtodos cuantitativos (generalmente en plasma, suero o sangre completa), por ejemplo cromatografa, adems de identificar la presencia de una sustancia, determinan la concentracin en la muestra mediante un proceso analtico que puede ser largo Secobarbital 500 mg/L Propoxifeno 500 mg/L ResuLtAdO pOsItIvO 200 g/L > 200 g/L (teraputica) > 420 g/L (teraputica) 500 g/L 200 g/L (txica) 200 g/L 500 g/L 500 g/L 750 g/L 200 g/L 300 g/L 500 g/L Acetaminofen Amfetamina Amoxapina Carbamazepina Dextrometorfano Diazepam Etclorovinol Fenciclidina Fenitona Maprotilina Metacualona Morfina Perfenazina Prometazina FrmACO ResuLtAdO NeGAtIvO 1500 mg/L 500 mg/L 20 mg/L 100 mg/L 1000 mg/L 500 mg/L 500 mg/L 1000 mg/L 100 mg/L 2000 mg/L 100 mg/L 100 mg/L 350 mg/L 500 mg/L
2-hidroxidesipramina 1250 g/L
Trans-10-hidroxia- 1250 g/L
de las reactividades cruzadas proporcionadas por fabricantes de reactivos de inmunoanlisis para antidepresivos cclicos. Si la sustancia presente en la muestra fuera nica y no una mezcla de metabolitos con diferente respuesta para el anticuerpo, mantendra una relacin directa con el resultado analtico. Pero siendo variable la proporcin de metabolitos y la afinidad del anticuerpo, es arriesgado aceptar
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_________________________________________________________________________________________________________ JM. Queralt
y costoso. Estas determinaciones pretenden relacionar los efectos con la concentracin o establecer las variables cinticas de la sustancia. Por tanto, se interpretan desde el punto de vista farmacodinmico o farmacocintico, como cualquier otro producto, incluyendo consideraciones sobre las posibles interacciones farmacolgicas (potenciacin, antagonismo, etc.), tolerancia, idiosincrasia y estado clnico del paciente.
y eficiente prevencin y solucin de conflictos puntuales y la fiabilidad y consistencia de la cadena de custodia.
5.- CONCLUSIN: RESPUESTA A LA CUESTIN CLNICA Y EFECTO SOBRE LA ATENCIN AL PACIENTE

El ltimo paso del ciclo analtico es valorar si el informe responde a la cuestin clnica planteada y, por tanto, si la exploracin aporta valor a la atencin al paciente. Si el resultado analtico es indiferente para el diagnstico, pronstico, tratamiento o seguimiento del paciente, debe plantearse seriamente la continuidad de tal exploracin en esta situacin clnica. La produccin masiva de resultados de laboratorio, aunque permite producir una gran cantidad de informacin con niveles de calidad deseables y a costes razonables, no debe aislarse de su fundamento y de su aplicacin, los pacientes. De las relaciones fluidas entre los Servicios Clnicos y el Laboratorio dependen la actualizacin del repertorio analtico, el establecimiento de tiempos tiles de retorno de los resultados, la forma y estilo de proporcionar los resultados, la rpida, eficaz
55
BIBLIOGRAFA
1. Baugh LD, Allen EE, Liu RH, Langner JG, Fentress JC, Chadha SC, et al. Evaluation of immunoassay methods for the screening of cocaine metabolites in urine. J Forensic Sci. 1991;36(1):7985. 2. Segura J, Stramesi C, Redon A, Ventura M, Sanchez CJ, Gonzalez G, et al. Immunological screening of drugs of abuse and gas chromatographic-mass spectrometric confirmation of opiates and cocaine in hair. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1999;724(1):9-21. 3. Goldberger BA, Darraj AG, Caplan YH, Cone EJ. Detection of methadone, methadone metabolites, and other illicit drugs of abuse in hair of methadone-treatment subjects. J Anal Toxicol 1998;22(6):526-30. 4. Bermejo AM, Lucas AC, Tabernero MJ. Saliva/plasma ratio of methadone and EDDP. J Anal Toxicol 2000;24(1):70-2. 5. Cone EJ, Hillsgrove MJ, Jenkins AJ, Keenan RM, Darwin WD. Sweat testing for heroin, cocaine, and metabolites. J Anal Toxicol 1994;18(6):298-305. 6. Huestis MA, Cone EJ, Wong CJ, Umbricht A, Preston KL. Monitoring opiate use in substance abuse treatment patients with sweat and urine drug testing. J Anal Toxicol 2000;24(7):509-21. 7. Pacifici R, Farre M, Pinchini S, Ortuno J, Roset PN, Zuccaro P, et al. Sweat testing of MDMA with the Drugwipe analytical device: a controlled study with two volunteers. J Anal Toxicol 2001;25(2):144-6. 8. Cody JT, Valtier S, Kuhlman J. Analysis of morphine and codeine in samples adulterated with Stealth. J Anal Toxicol 2001;25(7):572-5. 9. Cone EJ, Lange R, Darwin WD. In vivo adulteration: excess fluid ingestion causes false-negative marijuana and cocaine urine test results. J Anal Toxicol 1998;22(6):460-73.
56
Captulo 4
DIAGNSTICO GENERAL DE LAS INTOXICACIONES

Nogu S, Montori E , Lloret J.
1.- INTRODUCCIN
El diagnstico etiolgico en toxicologa se fundamenta en los mismos pilares que el de otras especialidades mdicas: la anamnesis, la exploracin fsica y las exploraciones complementarias (1,2).
caso, ayuda a valorar la gravedad de la intoxicacin (Figuras 1 - 5).
1.3.- EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

Entre las exploraciones complementarias de importancia diagnstica, pronstica o teraputica que se pueden practicar a un intoxicado destacan la analtica general, la toxicolgica, la radiologa y el ECG. En relacin con la primera, el hematcrito, la glucemia, la creatinina, el ionograma y el equilibrio cido base constituyen los cinco parmetros de los que se debe disponer para evaluar y tratar cualquier intoxicacin clnicamente grave; a ellos deben aadirse otros (gasometra arterial, calcemia, protrombina, osmolaridad, hueco aninico, etc.) en funcin de la sospecha diagnstica. La analtica toxicolgica urgente debe solicitarse slo en casos graves, como por ejemplo cuando se sospecha la etiologa txica ante un coma o trastornos del medio interno de origen desconocido, o cuando el conocimiento de la concentracin en sangre de un txico puede tener inters teraputico (paracetamol, litio,
1.1.- ANAMNESIS
La anamnesis es la base del diagnstico en el 95% de las intoxicaciones. La mayora de los pacientes que sufren una intoxicacin estn conscientes y, cuando son atendidos, revelan la historia de su contacto con el producto txico. Cuando el intoxicado est inconsciente, la anamnesis debe realizarse con los familiares, amigos o compaeros de trabajo, en particular con quienes compartieron con el paciente las ltimas horas de aparente normalidad. Si no se obtuviese suficiente informacin, debe investigarse el lugar de residencia habitual y/o dnde ha sido hallado el paciente; en busca de frmacos, drogas de abuso u otras sustancias potencialmente txicas.
1.2.- EXPLORACIN FSICA

La exploracin fsica permite apoyar o establecer una hiptesis diagnstica y, en cualquier
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metanol, etilenglicol) o implicaciones mdicolegales (algunos casos de intoxicacin etlica). Del mismo modo, no est justificado el anlisis cuantitativo de algunos txicos, por ejemplo, de benzodiacepinas, a un paciente en el que existe sospecha fundada de la ingesta de dicho frmaco, que presenta un cuadro clnico leve y en el que el tratamiento no variar aunque se conozca este dato. Los resultados obtenidos por el laboratorio deben ser siempre interpretados con cautela, debido a la diferente susceptibilidad de los individuos a las sustancias txicas y a la posibilidad de que el enfermo tenga un fenmeno de tolerancia por consumo crnico. La radiografa de trax tiene inters en los pacientes expuestos a gases y vapores irritantes, en los que presentan signos o sntomas de in-
suficiencia respiratoria, adems de en todos los casos de intoxicaciones graves, porque es en el aparato respiratorio el que presenta el mayor nmero de complicaciones (Figuras 6 - 8). La radiografa de abdomen tiene un inters ms limitado, excepto en la ingesta de custicos. Permite confirmar la ingesta de sustancias radio opacas (hierro, bismuto, bario, arsnico, mercurio) y descubrir la presencia de drogas ilegales ocultas en el tubo digestivo o la vagina (Figuras 9 - 11). El ECG tiene inters en los casos graves (el hallazgo de trastornos del ritmo, de la conduccin o de la repolarizacin puede contribuir a orientar el diagnstico) y en las intoxicaciones en las que participan sustancias cardiotxicas (Figuras 12 - 15).
58
___________________________________________________________________________________________ S. Nogu, E. Montori y J. Lloret
59
60
Figura 7. Radiografa de trax de paciente consumidor de drogas por via parental, tras haberse inyectado mercurio metlico por va intravenosa.
61
62
63
64
BIBLIOGRAFA
1. Rozman C. Tratado de Medicina Interna Farreras Rozman, 15 edicin. Editorial Harcourt, Madrid, 2004. 2. Sanz P, Nogu S. Atlas de Toxicologa Clnica y Laboral. Edita Universidad politcnica de Calalua, Barcelona, 2001.
65
Captulo 5
CONCEPTOS FUNDAMENTALES DE TOXICOCINTICA

Farr R, Rodrguez RM, Mangues MA.
1.- INTRODUCCIN
La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones de los frmacos en el organismo (1) y construye modelos para interpretar estos datos. Su conocimiento proporciona informacin importante para valorar o predecir la accin teraputica o txica de un frmaco. La concentracin de un frmaco en el lugar de accin es consecuencia de 5 procesos; Liberacin de la forma farmacutica, Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin (LADME). El crecimiento humano no es un proceso lineal, los cambios asociados a la edad en la composicin corporal y la funcin de los rganos son muy dinmicos y son especialmente cambiantes durante la primera dcada de vida. Los procesos LADME pueden verse influenciados por los cambios corporales que se producen en funcin de la edad (ej.: agua corporal, cantidad y composicin de las protenas plasmticas, maduracin de los sistemas enzimticos del hgado, maduracin renal) (2). La toxicocintica deriva de la farmacocintica y sus caractersticas principales son (3):
Estudia los procesos LADME en situacin de intoxicacin.
Aporta las bases para seleccionar las intervenciones teraputicas ms apropiadas acordes con los cambios en los procesos LADME en el tratamiento de intoxicaciones.
Permite anticipar el inicio y duracin de los efectos txicos y monitorizar la eficacia de las medidas teraputicas utilizadas y del uso de antdotos. Las caractersticas farmacocinticas de
los medicamentos tomados en sobredosis pueden diferir de las que se observan con dosis teraputicas. Estas diferencias son debidas a cambios dependientes de la dosis en la absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin, a efectos farmacolgicos del medicamento o a consecuencias fisiopatolgicas de la sobredosis
(4)
. La Tabla 1 recoge
algunos de los cambios que se presentan para determinados medicamentos en situacin de intoxicacin
(4)
Por otra parte, los procesos farmacocinticos tambin varan en los individuos dependiendo de la edad, funcin renal, funcin heptica y patologas asociadas.
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TABLA I CAMBIOS EN LAS CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS EN LAS INTOXICACIONES POR FRMACOS EFECTO DE LA SOBREDOSIS Disminucin de la absorcin cin sostenida Nortriptilina Procainamida Disminucin de la unin a protenas plasmticas Incremento en el volumen de distribucin Disminucin en la eliminacin Toxicidad prolongada por la formacin de metabolitos activos Lidocana, salicilatos, cido valproico Salicilatos Etanol, fenitona, salicilatos, teofilina, propranolol Carbamazepina, dapsona, glutetimida, meperidina Ingesta de grandes cantidades de compuestos slidos Formas farmacuticas con cubierta entrica Formas farmacuticas de liberacin sostenida Baja hidrosolubilidad (fenitona, carbamazepina,...) Accin anticolinrgica (antidepresivos tricclicos, antihistamnicos, fenotiazinas,...)
(3)
FRMACOS Aspirina, litio, fenitona, teofilina de libera-
2.- ABSORCIN
La absorcin se define como la cantidad y velocidad con la que una sustancia pasa al compartimento intravascular. La va de administracin de la sustancia (oral, intravenosa, cutnea, subcutnea, intramuscular, rectal...) es el principal determinante de la fraccin de sustancia que alcanza la circulacin sistmica y de la velocidad de absorcin (5). La biodisponibilidad es la fraccin (F)
o porcentaje de la dosis de frmaco administrada que alcanza inalterado la circulacin sistmica. En el caso de la administracin intravenosa la biodisponibilidad es del 100 % (F=1). Existen diversos factores que pueden enlentecer significativamente el proceso de absorcin oral en situaciones de intoxicacin:
Hipotensin o hipotermia (antagonistas de los canales de calcio, narcticos)
Insuficiencia cardiaca congestiva El efecto de primer paso (3) es el metabolismo
masivo de algunos medicamentos en el tramo que va desde el intestino a la circulacin sistmica, fundamentalmente en el hgado. Reduce significativamente la biodisponibilidad oral de
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___________________________________________________________________________________ R. Farr, RM Rodrguez y MA Mangues
TABLA II MEDICAMENTOS CON IMPORTANTE EFECTO DE PRIMER PASO ANALGsICOs Aspirina Morfina Paracetamol Pentazocina Petidina MedICAmeNtOs ACtIvOs eN SNC Clorpromacina Imipramina Levodopa Nortriptilina Clometiazol MedICAmeNtOs CArdIOvAsCuLAres Dinitrato de isosorbide Labetalol Metoprolol Prazosin Trinitrato de glicerilo Salbutamol Terbutalina ANtICONCeptIvOs OrALes los medicamentos afectados (Tabla 2). La va intravenosa y sublingual estn exentas de efecto de primer paso. En el curso de una intoxicacin este proceso puede saturarse, disminuye su potencial efecto protector debido a que aumenta la biodisponibilidad de la sustancia. La capacidad de predecir la magnitud y velocidad del proceso de absorcin mediante el conocimiento toxicocintico de una substancia, permitir seleccionar de manera ms eficiente En caso de controlar los niveles plasmticos stos deben seguirse, como mnimo, hasta su eslas medidas de decontaminacin gastrointestinal
(3)
Isoprenalina Lidocana Nifedipino Propranolol Verapamilo BrONCOdILAtAdOres
. En los casos que la absorcin oral esta
enlentecida, la emesis, el lavado gstrico, la irrigacin intestinal o la catarsis estn indicados durante un tiempo ms prolongado. La administracin de carbn activado puede ser efectiva hasta 12 h postingesta (p.ej. frmacos con accin anticolinrgica).
69
tabilizacin o inicio de disminucin. Por ejemplo, la extraccin de muestras de sangre para la determinacin plasmtica de paracetamol debe realizarse transcurridas 4 horas desde la ingesta, si se ha alcanzado la concentracin mxima del paracetamol. Si la concentracin plasmtica se determina antes de pasadas 4 horas desde la ingesta, no puede interpretarse y debe realizarse una segunda determinacin pasadas 4 horas tras la ingesta. No son necesarias determinaciones seriadas de concentraciones plasmticas, salvo que haya alguna evidencia de motilidad gastrointestinal enlentecida por otros frmacos ingeridos o si la sustancia implicada es de liberacin prolongada (4).
Los sntomas de intoxicaciones por frmacos con efecto de primer paso pueden ser mayores de los esperados para la dosis ingerida (por saturacin del metabolismo, que implica un incremento del paso de txico a circulacin sistmica).
3.- DISTRIBUCIN
La distribucin de muchos medicamentos en el organismo puede explicarse considerando que ste se divide en dos compartimentos (modelo bicompartimental): el compartimento central (sangre y rganos muy perfundidos: rin, hgado, pulmones) produciendose una distribucin inmediata en l; y el compartimento perifrico (msculo, tejido adiposo, hueso) siendo el acceso del frmaco a este com-
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TABLA III VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE FRMACOS MedICAmeNtO Nortriptilina Digoxina Propranolol Lidocana Fenitona Teofilina Gentamicina Aspirina partimento lento. Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde la administracin del frmaco, una situacin de equilibrio .
(3)
VOLumeN de dIstrIbuCIN (L/KG) 20 7 4 1.5 0.65 0.5 0.23 0.14 tracin total (forma libre + forma unida), aunque slo la forma libre es la responsable de la accin txica. El Volumen aparente de distribucin (Vd) es el volumen en que debera distribuirse la cantidad de medicamento administrada para alcanzar la misma concentracin que en la sangre (Figura 1). Debe tenerse en cuenta que las muestras para cuantificar niveles de medicamento, se obtienen del compartimento central. Un Vd elevado (>1 L/Kg) indica que la can-
La curva de niveles plasmticos del modelo bicompartimental se produce en dos fases. La fase alfa que es la inicial o fase de distribucin, con cada muy acusada en los niveles plasmticos y la fase beta, fase terminal o fase de eliminacin en la que la cada de los niveles plasmticos es menos pronunciada.Las pendientes y la duracin de estas fases son caractersticas propias de cada frmaco o txico. La Unin a protenas plasmticas (albmina, alfa1-glicoprotena, globulinas) en sangre establece un equilibrio entre dos formas distintas del frmaco; la forma unida (queda retenida en plasma, por su tamao no puede atravesar las membranas biolgicas) y la forma libre (difunde a los tejidos y se une a los receptores y es responsable de la accin farmacolgica o txica). En general, cuando se cuantifican los niveles plasmticos de frmaco se determina la concen-
tidad de frmaco en sangre representa slo una pequea fraccin de la cantidad total en el organismo. El Vd relaciona la cantidad de frmaco presente en el organismo (Q) con la concentracin plasmtica del mismo (C), despus de finalizada la fase de distribucin: Q = Vd x C (Ecuacin 1)
El Vd medio de algunos medicamentos se detalla en la Tabla 3 (3).
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TABLA IV VAS DE ELIMINACIN DE DISTINTOS FRMACOS
Metabolismo heptico
Excrecin renal
Acenocumarol Alprazolam Amitriptilina Barbitricos Carbamazepina Ciclosporina Clordiazepxido Diazepam Fenitona
Ibuprofeno Imipramina Lidocana Meperidina Propranolol Quinidina Teofilina Tolbutamina
AINEs Aminoglucsidos Atenolol Captopril Clonidina Digoxina Disopiramida Diurticos Enalapril
Famotidina Lisinopril Litio Mercurio Nadolol Plomo Procainamida Ranitidina
Las implicaciones prcticas de la toxicocintica en el proceso de distribucin pasan por el control

(3)
casos, se ha de ser cuidadoso en la eleccin de las unidades en que se expresa cada parmetro. Se pueden producir cambios en el Vd en los casos que exista patologa asociada (insuficiencia cardaca congestiva, hipotensin o colapso circulatorio). La distribucin estar enlentecida y/o reducida si por la propia intoxicacin se producen cambios en el pH sanguneo (modifica el Vd de los cidos y bases dbiles). Por ejemplo: incremento en Vd (L/Kg) al incrementar la dosis, en intoxicacin por salicilatos
(6)
de niveles plasmticos. Estos niveles determinados antes de finalizar la fase de distribucin no se correlacionan con los niveles en el compartimento perifrico, donde muchos frmacos ejercen su accin. Un caso extremo es el litio, que requiere 8-10 das para su distribucin . Otra implicacin prc(5)
tica es la realizacin de clculos farmacocinticos a partir del Vd de un frmaco y de la concentracin plasmtica (despus de finalizada la fase de distribucin) para estimar la cantidad de frmaco o txico presente en el organismo. Conocido el Vd de un frmaco y la dosis ingerida es posible estimar la concentracin plasmtica mxima que se obtendr una vez finalizada la fase de distribucin. En ambos
. Con dosis
<50 o >300 mg/Kg el Vd ser de 0,16 o 0,34 L/ Kg respectivamente; puesto que la acidosis incrementa la fraccin no ionizada de los salicilatos y favorece la distribucin del frmaco.
72
En intoxicacin crnica por frmacos con Vd relativamente pequeo (p.ej. teofilina, salicilatos, litio) aumenta el Vd de forma que pueden producirse sntomas graves de intoxicacin a concentraciones plasmticas ms bajas que en los casos de intoxicacin aguda. Algunos antdotos pueden modificar el Vd de los frmacos; la accin de los anticuerpos Fab antidigoxina disminuyen el Vd de la digoxina .
(5)
I se aaden o modifican grupos funcionales. Son reacciones de oxidacin, reduccin o hidrlisis. En algunos casos producen metabolitos activos, que son excretados por va biliar y reabsorbidos en el tracto gastrointestinal (circulacin enteroheptica) como con los antidepresivos tricclicos, diazepam, flurazepam, glutetimida, meperidina, propoxifeno. En las reacciones Fase II se produce conjugacin (glucuronidacin, acilacin, metilacin, conjugacin con glutation, sulfato, ribsidos y ribsido-fosfatos). Estas reacciones incrementan la polaridad de los metabolitos, lo que conduce a un aumento de la eliminacin urinaria o biliar (5). Tres procesos conducen a la excrecin renal
Las medidas de depuracin extrarrenal presentarn una efectividad limitada en el tratamiento de intoxicaciones con frmacos cuyo Vd sea elevado. Los pacientes con hipoproteinemias son ms susceptibles a las intoxicaciones con frmacos que se unen en alta proporcin a las protenas plasmticas.
de los frmacos (7); Filtracin glomerular: Se excreta la fraccin de frmaco libre en funcin de su peso molecular. Es difcil influir sobre este proceso. Reabsorcin tubular pasiva: Habitualmente es un proceso de difusin pasiva a favor de gradiente (algunos frmacos como el litio se reabsorben tambin por mecanismos activos). Los compuestos ms lipfilos o apolares experimentan mayor reabsorcin, mientras que los ms hidrfilos, polares o ionizados no experimentan reabsorcin y son excretados en la orina. Los frmacos son habitualmente cidos o bases dbiles y su reabsorcin depende
4.- ELIMINACIN
Los dos principales rganos de eliminacin de frmacos son el hgado y el rin. En el paciente intoxicado lo es tambin el tracto gastrointestinal. Ejemplos de medicamentos y txicos eliminados por metabolismo heptico o por excrecin renal se muestran en la Tabla 4 (3). El metabolismo heptico presenta reacciones de Fase I y II (Figura 2). En las reacciones de Fase
73
del pH de la orina (condiciona su grado de ionizacin). Por tanto, es posible modificar la reabsorcin de estos frmacos modificando el pH de la orina con alcalinizantes (bicarbonato sdico, acetazolamida) o acidificantes urinarios (cloruro de amonio), modificando as su grado de ionizacin (a mayor grado de ionizacin, menor reabsorcin y mayor excrecin del frmaco). La modificacin del pH urinario puede resultar til en el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas (Tabla 5). - La secrecin tubular es un proceso activo y por tanto saturable. Afecta tanto a la fraccin de medicamento libre como a la unida a las protenas plasmticas. La glicoprotena P parece estar implicada en los procesos de secrecin tubular de diversos frmacos a travs de rin (digoxina, vincristina, vinblastina, colchicina). Aclaramiento plasmtico (Cl) es el volumen de sangre o plasma que queda totalmente libre de frmaco o txico, por unidad de tiempo (3). La mayora de medicamentos siguen una cintica lineal (orden 1). El valor de Cl es constante, siendo la velocidad de eliminacin proporcional en cada instante a la cantidad de frmaco o txico disponible para ser eliminado
(3)
ducir incrementos muy marcados en los niveles plasmticos (Ej.: Fenitona). (Figura 3). La Semivida de eliminacin (T1/2) es el tiempo necesario para que la concentracin de un frmaco en sangre pase a la mitad, una vez finalizada la absorcin y distribucin. T1/2 es constante para los frmacos con cintica lineal. Su valor depende del Cl y del Vd: T1/2 = 0.693 Vd / Cl (Ecuacin 2)
Condiciona el tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio estacionario, la duracin de la accin farmacolgica y el intervalo de dosificacin. Puede calcularse grficamente a travs de la representacin semilogartmica de los niveles del frmaco o txico, frente al tiempo (Figura 4). El estado de equilibrio estacionario se produce cuando la cantidad de medicamento que se administra durante un intervalo de tiempo es igual a la que se elimina, mantenindose constantes los niveles plasmticos del medicamento. Durante un rgimen de dosificacin continuado se requieren unas 5 semividas de eliminacin para llegar al estado de equilibrio (3). Para los clculos toxicocinticos en el proceso de eliminacin, el aclaramiento es el parmetro farmacocintico ms importante para evaluar la capacidad de eliminacin de una sustancia en el paciente intoxicado. Cl total = Cl renal + Cl heptico + Cl intervenciones teraputicas T1/2 permite estimar el tiempo requerido para eliminar el frmaco del organismo. Si el aclaramiento es constante, transcurridas:
. En los
casos en se se presente cintica no lineal (Cintica de Michaelis-Menten o de orden 0) el valor de Cl no es constante y la velocidad de eliminacin es constante, independiente de la cantidad de frmaco o txico disponible para ser eliminado. Se produce como consecuencia de la saturacin en el metabolismo heptico. En esta situacin, pequeos incrementos en la dosis pueden pro-
74
TABLA V MODIFICACIN DEL PH URINARIO EN TRATAMIENTO DE INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS Alcalinizacin de la orina (frmacos cidos) Aumenta la eliminacin cido saliclico Barbitricos Metotrexate Sulfamidas Acidificacin de la orina (frmacos bsicos) Aumenta la eliminacin Anfetaminas Antidepresivos tricclicos Atenolol Codena Efedrina Flecainida Metadona Morfina Petidina Quinina
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1 T1/2 - Queda el 50% de la concentracin plasmtica inicial 2 T1/2 - Queda el 25% de la concentracin plasmtica inicial 3 T1/2 - Queda el 12,5% de la concentracin plasmtica inicial 4 T1/2 - Queda el 6,2% de la concentracin plasmtica inicial 5 T1/2 - Queda el 3,1% de la concentracin plasmtica inicial
De entre los agentes eliminados por metabolismo heptico los principales cambios toxicocinticos observados son; la aparicin de cintica no lineal (fenitona, salicilatos, teofilina), la mayor contribucin de las vas de eliminacin no hepticas y permite utilizar intervenciones que favorecen la eliminacin renal en frmacos que, a dosis teraputicas, se eliminan en alta proporcin por metabolismo heptico (diuresis forzada para la aspirina, anfetaminas, fenobarbital y la alcalinizacin de la orina para el fenobarbital y los salicilatos). La administracin de carbn activado puede romper el circuito de la recirculacin en-
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teroheptica, favoreciendo la eliminacin de algunos frmacos: Antidepresivos tricclicos, diazepam, flurazepam, glutetimida, meperidina, propoxifeno. Los frmacos metabolizados por reacciones Fase I ven ms reducida su eliminacin en caso de insuficiencia heptica que los de Fase II. La eliminacin de los frmacos, txicos y antdotos eliminados mayoritariamente por via renal es proporcional al aclaramiento de creatinina. Los antdotos eliminados mayoritariamente por va renal son el cido dimercaptosuccnico, la D-penicilamina, el edetato clcico, la deferoxamina y los fragmentos Fab-digoxina. En caso de insuficiencia renal e intoxicacin con frmacos eliminados mayoritariamente por rin, puede ser necesario recurrir a la depuracin extrarrenal. Los agentes que propiamente son nefro y hepatotxicos pueden provocar insuficiencia renal o heptica, comprometiendo su propia eliminacin: - Nefrotxicos: Aminoglucsidos, Anfotericina B, Arsnico, Ciclosporina, Cisplatino, Etilenglicol, Hidrocarburos halogenados, Litio, Mercurio, Plomo - Hepatotxicos: Arsnico, Hierro, Metotrexate, Paracetamol, Tetracloruro de carbono El Carbn activado puede aumentar la eliminacin de algunos frmacos, favoreciendo su difusin desde la circulacin mesentrica a la luz intestinal (dilisis gstrica). Ejemplos de fr-
macos cuya eliminacin puede verse incrementada con la administracin de carbn activado: Amitriptilina, carbamazepina, digitoxina, fenobarbital, fenilbutazona, metotrexate, nadolol, nortriptilina, propoxifeno, salicilatos, teofilina.
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BIBLIOGRAFA
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Captulo 6
DESCONTAMINACIN DIGESTIVA DE TXICOS. TCNICAS E INDICACIONES

Lloret J, Nogu S y Amig M
1.- INTRODUCCIN
Cuando un txico ha sido ingerido por va oral, los aspectos de la descontaminacin digestiva a considerar son (1-16): Indicaciones de la descontaminacin digestiva. Contraindicaciones. Medidas de precaucin. Inicio de la descontaminacin. Mtodos de descontaminacin. Algoritmo de toma de decisiones. -
nistas del calcio, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos, antihipertensivos Txico desconocido, dosis desconocida o intervalo de tiempo desconocido entre ingesta y atencin. En el caso de txico desconocido si hay sospecha de elevada peligrosidad intrnseca, dosis importantes o si existe sintomatologa de alarma: inestabilidad hemodinmica, depresin respiratoria, arritmias cardacas de riesgo, alteraciones neurolgicas o cualquier otra que implique riesgo, si se sospecha razonablemente que la fase de absorcin digestiva no se ha completado. Cuando el paciente haya ingerido diversos txicos, el de mayor riesgo determinar la actitud a seguir.
2.- INDICACIONES DE LA DESCONTAMINACIN DIGESTIVA

Txico conocido con elevada peligrosidad intrnseca a dosis txica o desconocida: cianuro, paraquat, digoxina, cloroquina, estricnina, hexafluorosilicato, metanol, etilenglicol Txico ingerido a una dosis potencialmente muy txica o con riesgo de secuelas, aunque su capacidad txica intrnseca no sea muy importante: psicofrmacos, potasio, sales de hierro, nitritos, sustancias de abuso, antago-
3.- CONTRAINDICACIONES DE LA DESCONTAMINACIN DIGESTIVA

Ingesta de custicos, cidos o alcalinos, y de sustancias corrosivas en general. Existencia de un cuadro clnico sugestivo de abdomen agudo. Intoxicacin leve en la que el riesgo de la descontaminacin digestiva sea superior al riesgo potencial del txico.
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___________________________________________________________________________________________ J. Lloret, S. Nogu y M. Amig
Atencin del paciente cuando la fase de absorcin ya ha sido completada. La Figura 1 muestra diversos intervalos y su
hidrocarburos, disolventes orgnicos, gasolina, barnices, trementina, etc, con elevado riesgo de broncoaspiracin e inhalacin de los vapores que se originan en ellos.
relacin con la naturaleza del txico, la dosis y la sintomatologa clnica que presenta el paciente. Esta figura se limita a la intoxicacin aguda medicamentosa y no contempla otros tipos de txicos.
5.- INICIO DE LA DESCONTAMINACIN DIGESTIVA

El inicio de la descontaminacin digestiva ser lo ms precoz posible en caso de estar indicada. Previamente se valorara el potencial txico intrnseco, la cantidad ingerida, el intervalo de tiempo transcurrido desde la ltima ingesta y el estado clnico del paciente. Estos factores individualizaran la tcnica descontaminante ms adecuada (Figura 1). Se puede afirmar que, en la mayora de ca-
4.- MEDIDAS DE PRECAUCIN

Es necesario proteger la va respiratoria (intubacin endotraqueal) y asegurar una ventilacin adecuada antes de proceder a la descontaminacin digestiva cuando: Existe una disminucin significativa del nivel de conciencia. En todos los casos con una puntuacin en la escala de coma de Glasgow igual o inferior a 9, excepto si es previsible una recuperacin rpida: gamma-hidroxibutirato En presencia de otras alteraciones neurolgicas, de la esfera ORL o de cualquier otro tipo que favorezcan el riesgo de broncoaspiracin. Cuando el estado clnico (agitacin psicomotriz o agresividad) obligue a una intervencin farmacolgica para proceder a la sedacin antes de iniciar los procedimientos de descontaminacin digestiva. Esta proteccin respiratoria tiene que ser valorada en presencia de determinadas intoxicaciones de derivados del petrleo:
sos, transcurridas las dos primeras horas desde la ingesta hasta la descontaminacin digestiva, la eficacia de sta es muy baja dado que la mayor parte del txico se encuentra ms all del estmago, por lo que la descontaminacin digestiva puede ocasionar ms inconvenientes que ventajas. Pero algunas circunstancias, segn se muestra en la Figura 1, como el tipo de txico, retraso del vaciado gstrico, formulaciones farmacuticas tipo retard con proteccin entrica, coma o shock, pueden modificar este hecho.
6.- MTODOS DE DESCONTAMINACIN DIGESTIVA

Hay que considerar las siguientes posibilidades, algunas de las cuales han cado en desuso, mientras otras han cobrado mayor importancia a lo largo del tiempo.
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6.1. La apomorfina (17)

Ha sido utilizada de forma muy espordica como emetizante y hoy da prcticamente no se usa. Ofrece menos seguridad que la ipecacuana con una eficacia parecida y provoca efectos adversos potencialmente importantes: disminucin de la conciencia, depresin respiratoria e hipotensin arterial. Su indicacin queda limitada a la ingesta oral de txicos potencialmente mortales (por ejemplo, paraquat) cuando el paciente no acepta ningn otro mtodo de descontaminacin gstrica. La dosis es de 0,1 mg/ kg por va subcutnea. -
Edad de 6 a 8 meses: 5 mL en 50 mL de agua tibia. De 9 a 18 meses: 10 mL en 100 mL de agua tibia. De 19 meses a 12 aos: 15 mL en 150 mL de agua tibia. A partir de los 12 aos de edad: 30 mL en 250 mL de agua tibia. Se puede administrar una segunda y ltima dosis idntica a la primera si a los 20-30 minutos el paciente no ha vomitado. - Es preciso observar el contenido del vmito por si se visualizan restos de las sustancias txicas ingeridas o se desea su anlisis. - Vigilar la aparicin de epigastralgia, vmitos persistentes, broncoaspiracin o diarrea. - No se debe utilizar jarabe de ipecacuana si se piensa administrar carbn activado, dado que los vmitos inducidos por la ipecacuana impedirn la accin del carbn activado, y en el mejor de los casos retrasarn considerablemente su accin adsortiva y disminuirn la eficacia. En la duda entre jarabe de ipecacuana y carbn activado, si el txico es adsorbible por ste siempre es preferible la opcin del carbn activado. - Pasados unos 90-120 minutos desde la ingesta del txico, excepto en algunos muy concretos, la indicacin del jarabe de ipecacuana es muy cuestionable debido a su prdida de eficacia.
6.2. El jarabe de ipecacuana

(1-16;18;19)
Es el frmaco de eleccin cuando est indicada la induccin del vmito. Su papel en la descontaminacin digestiva en caso de intoxicacin medicamentosa aguda queda reflejado en la Figura 1. Sus recomendaciones y contraindicaciones son:
6.2.1.- Recomendaciones:
- El paciente debe estar consciente y he-
modinmicamente estable. - Debe permanecer sentado o en posi-
cin de Fowler. - En adultos la dosis es de 30 mL disuel-
tos en un vaso con 250 mL de agua tibia. - En nios las dosis son:
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6.2.2.- Contraindicaciones:
- - Intoxicaciones leves. Nios de edad inferior a los 6 meses.
recomendaciones y contraindicaciones de esta tcnica son:
- Puede realizarse en pacientes conscientes, o con disminucin del nivel de conciencia si se toman las medidas oportunas de aislamiento y proteccin de la va area. - Utilizar de preferencia sonda orogstrica tipo Faucher o Rush, de calibre 36-40 F o Ch en adultos, y de 24-28 F o Ch en nios. Cuando no se dispone de una sonda orogstrica adecuada, se puede utilizar una sonda nasogstrica tipo Levin con un dimetro de su luz lo mayor posible, de 18 Ch en adultos y de 12-14 Ch en nios. - En las situaciones de riesgo de broncoaspiracin, el lavado y aspirado ser precedido por medidas de proteccin de la va area mediante intubacin endotraqueal asegurando una ventilacin correcta. - Lubricar la sonda con productos siliconados o sustancias hidrosolubles, evitar la vaselina. - Aspirar el contenido gstrico antes de iniciar el lavado propiamente dicho. - Los lavados deben realizarse con agua potable o suero fisiolgico, masaje epigstrico y postura adecuada del paciente (decbito lateral izquierdo y Trendelemburg). Dejarn de hacerse cuando el lquido de retorno sea claro, y raramente se alcanzar un total de volumen de lavado superior a los 3 litros. Hay que considerar el contenido en sodio del suero fisiolgico (154 mmol/L) en algu-
- Embarazo. - Ingesta de sustancias con efecto potencialmente proconvulsivante: cocana, anfetaminas, antidepresivos tricclicos, cloroquina. - - Cianuro y otras sustancias de accin inmediata. Ingesta de custicos y sustancias corrosivas en general. - Situacin de shock, con independencia de su etiologa. - Ingesta de cuerpos slidos.
- Hidrocarburos. - Estenosis esofgica.
6.3. El aspirado y lavado gstrico (1-16;20;21)

Antao fue muy utilizado, pero actualmente se prodiga mucho menos. En la mayor parte de las intoxicaciones por va oral ha demostrado ser menos eficaz que la simple administracin de carbn activado, y la combinacin de ambos no supone una ventaja adicional en la evolucin de los pacientes; al contrario, comporta un cierto riesgo que no suele estar justificado. Su papel en la descontaminacin digestiva en caso de intoxicacin medicamentosa aguda queda reflejado en la Figura 1. Las
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TABLA I SUSTANCIAS ADSORBIBLES POR EL CARBN ACTIVADO Acetona cido mefenmico Aconitina Aflatoxina Amanitinas Anfetaminas Amiodarona Amitriptilina Amlodipino Anilinas Aspirina Astemizol Atropina Barbital Benceno Benzodiazepinas Bilirrubina Bupropin (*) Carbamazepina Cianuro () Ciclosporina Dapsona Dietilcarbamazina Difenhidramina Digitoxina Digoxina y alcaloides derivados Diltiazem (*) Doxepina Estricnina Fenciclidina Fenilbutazona Fenilpropanolamina Fenitona Fenobarbital Flecainida Fluoxetina Furosemida Glipizida Glutetimida Hexaclorofeno Hidralazina Ibuprofeno Imipramina Ipecacuana Isoniazida Isopropanol L-tiroxina Malation Meprobamato Metilsalicilato Metotrexate Mitomicina Moclobemida N-acetilcistena Nadolol (*) Efecto de adsorcin controvertido. () Es poco adsorbible por el carbn activado: 1 gramo de carbn activado puede adsorber unos 35 mg de cianuro. Pero dado que dosis tan bajas como 200 mg de cianuro pueden ser letales, se puede indicar junto a otras medidas complementarias: aspirado y lavado gstrico, antdotos, medidas de apoyo, etc. Nicotina Nortriptilina Opiceos y derivados Organoclorados Organofosforados Paracetamol Paraquat Pentobarbital Piroxicam Porfirinas Propanteline Propoxifeno Queroseno Quinidina Salicilamida Salicilato sdico Secobarbital Sulfametoxazol Sulfonilureas Teofilina Tetraciclinas Tolbutamida Toxina botulnica Valproato sdico Vancomicina (*) Verapamilo (*) Yohimbina
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TABLA II SUSTANCIAS QUE NO SON ADSORBIBLES POR EL CARBN ACTIVADO cidos lcalis Arsnico Bromo Custicos Cesio Etanol, metanol y otros alcoholes Etilenglicol y otros glicoles Hierro Litio nos pacientes con determinadas patologas: cardiopatas, cirrosis heptica, hipernatremia, etc. En estos casos es mejor utilizar agua potable. Por el contrario en nios es ms recomendable el lavado con suero fisiolgico. - Al terminar los lavados debe ser retirada la sonda orogstrica pinzada mientras que la nasogstrica puede ser dejada en declive, si no se decide continuar con carbn activado o polietilenglicol de cadena larga. - Debe prestarse especial vigilancia al riesgo de posible broncoaspiracin. La Tabla 1 muestra una lista de sustancias adsorbibles por el carbn activado. La Tabla 2 expone las sustancias que no son adsorbibles por el carbn activado, por lo que no est indicado para su descontaminacin digestiva. Existen otras sustancias potencialmente txicas ingeridas por va digestiva de las que se desconoce - Estenosis esofgica. su posible adsorcin por parte del carbn activado. En estos casos se debe considerar que si el intervalo de tiempo transcurrido desde la ltima ingesta no es excesivo, y si adems no existen contraindicaciones, el beneficio global puede ser superior a los posibles inconvenientes escasos y leves que habitualmente conlleva el carbn activado. Metales pesados (Ni, Co, Zn, Pb, Hg) Petrleo y algunos derivados (gasolina) Potasio Yodo cin, siempre que el intervalo transcurrido no es excesivo y no existen contraindicaciones. Su papel en la descontaminacin digestiva en caso de intoxicacin medicamentosa aguda queda reflejado en la Figura 1. Su capacidad adsortiva ha hecho innecesaria en la mayor parte de los casos la provocacin del vmito y tambin el lavado- aspirado gstrico, estos tratamientos no comportan ningn beneficio clnico en relacin a la administracin aislada de carbn activado
(1-16;19;20;22-27)
- - Intoxicaciones leves. Ingesta de custicos y sustancias corrosivas en general.
6.4.- CARBN ACTIVADO

Su papel en la descontaminacin digestiva ha ido adquiriendo una mayor importancia y actualmente en la gran mayora de intoxicaciones por va oral se ha establecido su indica-
85
- El txico debe ser adsorbible por el carbn activado (ver Tabla 1). - La va oral es la de preferencia (mejor que por sonda gstrica) si el paciente est consciente. La administracin por sonda gstrica es la alternativa cuando existe un bajo nivel de conciencia (escala de coma de Glasgow 12), si hay problemas de deglucin o cuando el paciente rechaza la va oral. Por va oral: - El paciente debe estar consciente y hemodinmicamente estable. - El enfermo debe estar sentado o en posicin de Fowler. - La dosis mnima en el adulto es de 25 gramos y puede alcanzar los 50 gramos, disueltos en 250-300 mL de agua. La solucin debe ser homognea e ingerida en 2-3 minutos. - Una dosis complementaria de 25 gramos en el adulto puede ser administrada en casos potencialmente graves. - En los nios la dosis es de 1 gramo por kg de peso corporal. - Mientras el paciente ingiere el carbn es necesario remover el contenido del vaso con el fin de evitar que se deposite en el fondo. - Debe vigilarse la aparicin de vmitos: 6%7% de los casos. Cuando sobrevienen, deben esperarse unos 30 minutos e intentar una nueva dosis de 25 gramos.
En intoxicados graves por sustancias de liberacin retardada, y en intoxicados por fenobarbital, carbamazepina (28), teofilina, quinina y dapsona, nuevas dosis de 25 gramos cada 3 horas mientras persista la gravedad.
En todo momento debe tenerse en cuenta el riesgo de broncoaspiracin, por lo que se deben tomar las medidas de precaucin correspondientes.
Hay que avisar al paciente de que las prximas deposiciones sern de color negro. Por sonda gstrica:
La forma de preparacin, dosis y tiempo de administracin del carbn activado no cambian en relacin al apartado anterior. Asimismo la vigilancia de posibles complicaciones debe ser idntica.
Una vez administrado el carbn, debe ser retirada la sonda pinzada cuando ha sido utilizada una orogstrica. Si ha sido colocada una sonda nasogstrica puede dejarse colocada, pero debe mantenerse pinzada durante unas dos horas.
- - Intoxicaciones muy leves. Sustancias no adsorbibles por el carbn activado (Tabla 2). - Ingesta de custicos y sustancias corrosivas en general. - Si existen pruebas o sospecha diagnstica de abdomen agudo.
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Si existe sospecha de posible perforacin del tracto digestivo.
Habitualmente se administra en dosis nica, y slo de forma excepcional se repetirn nuevas dosis, de las que no existen pruebas que mejoren el pronstico del paciente.
Obstruccin conocida del tracto digestivo: neoplasias, etc.
6.5.- CATRTICOS
Actualmente estn en desuso, y slo se considera su posible indicacin cuando se prescriben dosis repetidas de carbn activado. La utilidad principal de los catrticos es la prevencin de la impactacin por carbn activado, ms que disminuir el tiempo de exposicin intestinal del txico. Pero incluso esta indicacin es discutible y no todos los expertos la comparten (1-16;29). Su papel en la descontaminacin digestiva en caso de intoxicacin medicamentosa aguda queda reflejado en la Figura 1.
Deben evitarse los catrticos que contienen magnesio en aquellas situaciones clnicas en las que pueda existir hipermagnesemia como la insuficiencia renal, etc. y en el bloqueo cardaco.
Es necesario vigilar atentamente la posibilidad de broncoaspiracin.
- - Intoxicaciones leves. Intoxicaciones en las que no se utiliza carbn activado. - Intoxicaciones en las que se administra una dosis nica de carbn activado. - Ingesta de custicos y sustancias corrosivas en general. - Sospecha de abdomen agudo o de posible perforacin del tracto digestivo. - Obstruccin conocida del tracto digestivo: neoplasias, etc. - Existencia de diarrea por el efecto del txico (p.e; algunas setas), u otra causa. - Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. - Diselectrolitemias u otras alteraciones
- El sulfato sdico presenta una buena relacin entre su eficacia clnica y los potenciales efectos adversos que puede causar. La dosis es de 30 gramos en 100 mL de agua por va oral o por sonda gstrica en adultos. En nios y en adultos de ms de 80 aos administrar la mitad de esta dosis. Est contraindicado en nios menores de un ao de edad. - Otros catrticos de accin ms rpida e intensa comportan mayores riesgos: diarrea profusa, diselectrolitemias, deshidratacin, cambios en el pH sanguneo, etc. El sulfato sdico puede ser sustituido por otro catrtico anlogo (por ejemplo, sulfato magnsico, hidrxido magnsico).
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del medio interno empeorables con los catrticos.
Es necesario controlar el contenido de las deposiciones y observar la salida de los productos potencialmente txicos: pilas elctricas, bolsas en body packers, etc.
6.6.- LAVADO INTESTINAL CON POLIETILENGLICOL DE CADENA LARGA

Su indicacin en toxicologa queda reducida a los casos de intoxicaciones por sustancias no adsorbibles por el carbn activado y que conviene eliminar de la luz intestinal con la mayor rapidez posible por su toxicidad potencial. Cuando un txico es adsorbible por el carbn activado, ste tiene mayor eficacia para evitar su absorcin intestinal que el polietilenglicol de cadena larga. Ambos mtodos de descontaminacin no deben ser utilizados de forma simultnea como tratamiento para un mismo txico, porque el polietilenglicol reduce sustancialmente la capacidad adsortiva del carbn activado Figura 1 detalla sus indicaciones.
(1-16;30-35)
Hay que vigilar la posibilidad de broncoaspiracin.
En nios se ha descrito hipoglicemia en casos de tratamiento prolongado.
Muy espordicamente se han observado situaciones de alteraciones leves del medio interno, sin repercusin clnica.
- - Intoxicaciones leves. Sustancias que son adsorbibles por el carbn activado. - Ingesta de custicos y sustancias corrosivas en general. - Si existen pruebas o sospecha diagnstica de abdomen agudo. - Si existe sospecha de posible perforacin del tracto digestivo. - Obstruccin conocida del tracto digestivo: neoplasias - - leo intestinal. Megacolon txico.
. La
- Los productos y sustancias txicas en los que existe experiencia son: sales de litio, hierro, body packers, metales pesados, pilas elctricas y sustancias de liberacin retardada. - La dosis habitual en un adulto es de 20 gramos disueltos en 250 mL cada 15 minutos, con un total de 2 a 3 litros a pasar en 2-3 horas. En nios de 6 a 12 aos, la mitad de esta dosis, y en nios de 9 meses a 6 aos, una cuarta parte de esta dosis. La va de administracin puede ser oral o por sonda gstrica. Dosis superiores a 4 litros en adultos no incrementan la eficacia clnica, son incmodas y aumentan el riesgo de broncoaspiracin.
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Captulo 7
DESCONTAMINACIN CUTNEA
Dueas A.
1.- DEFINICIONES
La descontaminacin cutnea es el procedimiento mediante el cual se disminuye o retira totalmente una sustancia qumica de las ropas, piel o heridas de una vctima, as como del personal de salvamento y de los materiales contaminados en un accidente en la industria o durante el transporte de mercancas peligrosas. Se entiende como accidente mayor en la industria a cualquier emisin, fuga, vertido, incendio o explosin que suponga una situacin de riesgo, catstrofe o calamidad pblica en el interior o en el exterior de las instalaciones. Se llaman mercancas peligrosas a aquellas sustancias inflamables, explosivas o txicas de cuyo transporte, si surge un accidente, pudieran derivarse situaciones de grave riesgo colectivo.
centros de informacin toxicolgica, servicios de urgencia hospitalarios, etc. Dicha activacin ser secuencial, en funcin del volumen y gravedad del accidente. Parte de los mencionados recursos, estarn especialmente entrenados y equipados para incidentes qumicos y en la tcnica de descontaminacin cutnea. En el momento actual, en el mbito civil, tanto los bomberos, como el Cuerpo Nacional de Polica, Guardia Civil y determinados servicios sanitarios extrahospitalarios y hospitalarios, cuentan con unidades y/o utillaje de proteccin qumica (Figura 1). Entre ellos deber existir una adecuada coordinacin y actuacin de acuerdo con un plan de emergencia qumica previamente establecido (1). Inicialmente, el nico personal autorizado para entrar en la zona contaminada de un accidente qumico (zona caliente) sern los bomberos, con trajes de proteccin de nivel A o tipo III (ver ms adelante). Estos intervinientes no sanitarios debern realizar una valoracin inicial bsica de la situacin general y el triage en el interior de la zona caliente, de forma que prioricen que vctimas han de ser evacuadas en primer lugar. En la valoracin inicial de la escena, los bomberos debern determinar la naturaleza y magnitud de la emergencia, el nmero de vctimas y la situacin de las mismas, los riesgos para la poblacin cercana, las necesidades de recursos adicionales que deben ser enviadas al lugar del suceso, etc. Una buena evaluacin inicial,
2.- ACTIVACIN DE RECURSOS Y VALORACIN INICIAL

La descontaminacin cutnea forma parte del proceso general de atencin a incidentes qumicos. Para dicha atencin se va a requerir de la movilizacin de los recursos sanitarios, o no sanitarios, disponibles a tal efecto. Se activarn por tanto los servicios de bomberos, polica, proteccin civil, sanitarios extrahospitalarios,
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permitir predecir o decidir sobre medidas de proteccin para la poblacin no afectada, necesidades estimadas de descontaminacin, potenciales antdotos a utilizar, etc.
miento mediante EPI de la va area, piel y ojos, es un componente esencial de la respuesta. El tipo de proteccin variar en funcin del nivel de contaminacin de la zona donde vayan a trabajar. Los EPI tienen el inconveniente de limitar en parte los movimientos y aparejan un riesgo de deshidratacin, hipertermia o claustrofobia, por lo que el entrenamiento en el uso y mantenimiento de este material deber realizarse en todo servicio sanitario de emergencias que pueda ser llamado para intervenir en siniestros qumicos. La US Environmental Protection Agency de los EE.UU ha definido cuatro niveles de proteccin para trabajar en incidentes qumicos.
3.- USO DE EQUIPOS DE PROTECCIN INDIVIDUAL (EPI)

En los accidentes con sustancias peligrosas, cualquier interviniente deber utilizar equipos de proteccin individual (EPI), con la finalidad de evitar su propia contaminacin secundaria por inhalacin o absorcin cutnea del txico. En esta situacin, a diferencia de otros accidentes, el aisla-
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___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
El nivel A (en Espaa denominado tipo III) es el de mxima proteccin frente a agresivos qumicos (Figura 2) y habitualmente slo lo utilizan bomberos que trabajan en la zona de mayor contaminacin (zona caliente). Es un traje resistente a sustancias qumicas, totalmente cerrado y sellado, con equipo autnomo de respiracin, guantes de proteccin qumica con doble capa y calzado con idnticas caractersticas. -
racin autnomo, aunque la resistencia del traje, guantes y calzado es inferior. El nivel C (tipo I en Espaa) se puede utilizar cuando las concentraciones del txico son bajas y existe poco riesgo de exposicin cutnea de los intervinientes. Este nivel de proteccin lleva una mscara de pantalla, con filtro para gases, que cubre toda la cara y un traje de menor proteccin con guantes y calzas. - El nivel D se utiliza cuando no hay riesgo qumico y no lleva proteccin respiratoria. En general, los intervinientes debern llevar el nivel de proteccin que requiera
El nivel B (en Espaa tipo II) se utiliza cuando se precisa proteccin respiratoria, pero el riesgo de agresin a la superficie cutnea es inferior. Lleva equipo de respi-
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su lugar de actuacin; los sanitarios que manipulen este tipo de pacientes debern utilizar un equipo de proteccin de nivel C (Figura 3) .
(2)
ramente visibles. El radio de dicho crculo ser variable, en funcin de la intensidad del suceso, direccin del viento, presencia de barreras naturales, etc.; Adems, deber tener un nico punto de entrada y un nico punto de salida. Tras la zona caliente, se establecer una zona templada (warm) o de descontaminacin cutnea de vctimas, tambin con un nico punto de entrada y de salida. Finalmente, la zona mas alejada sera la zona fra (cold), que es una zona limpia y a ella accederan nicamente vctimas o intervinientes previamente descontaminados; en ella, es donde se establecera por parte de los sanitarios extrahospitalarios, el puesto mdico avanzado (PMA) y desde aqu se hara la evacuacin
4.- DELIMITACIN DE ZONAS PARA DESCONTAMINACIN CUTNEA

En cualquier accidente con sustancias peligrosas, una de las prioridades es delimitar la zona contaminada (Figura 4) por los gases o vapores txicos; a sta se le llama zona caliente (hot). El permetro circular de la zona contaminada, deber estar sealizado por barreras cla-
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___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
de los afectados a hospitales de referencia. Es esencial asegurarse de que nadie procedente de la zona caliente llegue a la zona fra, sin haber sido descontaminado previamente .
(3)
ser la retirada de las ropas contaminadas y su introduccin en recipientes o bolsas con cierre hermtico. Tras esta primera maniobra, en la mayora de los pacientes, la descontaminacin debe proseguirse con agua abundante aplicada directamente sobre la piel. Durante el proceso de descontaminacin se puede requerir ayuda mdica para realizar maniobras de soporte vital o estabilizar al enfermo. Por este motivo, un equipo mdico (con al menos un nivel de proteccin C o tipo I), permanecer en la zona de descontaminacin. Podra darse la contingencia, que un paciente sin descontaminar llegase a un hospital; en esa eventualidad, la descontaminacin se realizar fuera del centro asistencial,
5.- PROCEDIMIENTO DE DESCONTAMINACIN CUTNEA

La zona de descontaminacin o rea templada antes citada, sera el sitio donde la propagacin del agente qumico, a travs de personas o materiales, es contenida mediante descontaminacin cutnea. El primer paso de la descontaminacin, en el caso de las vctimas,
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para no contaminar secundariamente al personal y rea de urgencias hospitalaria (4).
gencia mdica y una deficiente atencin a la poblacin.
6.- TRATAMIENTO MDICO

El tratamiento mdico general de los intoxicados en un accidente qumico se comenta de forma especfica en otros apartados. Solo queramos recordar que se basa en las medidas habituales de soporte vital avanzado, la administracin de antdotos y en la teraputica sintomtica del sndrome txico que presente el paciente. Todas ellas pueden ser realizadas tanto en el hospital como fuera de l. La nica peculiaridad de la atencin mdica sera la necesidad de tener antdotos disponibles y en cantidad suficiente.
7.- PLAN DE EMERGENCIA PARA DESCONTAMINACIN CUTNEA

En el momento actual, los sistemas de emergencia extrahospitalaria y los centros sanitarios han de contemplar la posibilidad de enfrentarse a situaciones de riesgo qumico con mltiples vctimas en los que sea precisa la descontaminacin cutnea. Por tanto, parece obligado que en aquellos servicios extrahospitalarios u hospitales donde no exista un plan de emergencia qumica, ste se elabore. Dicho plan habr de contemplar accidentes industriales con sustancias qumicas o accidentes durante el transporte de mercancas peligrosas por carretera, ferrocarril u otro medio. La ausencia de un plan de emergencia qumica acarrea riesgos potencialmente innecesarios para el personal sanitario que trabaja en la emer-
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___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
BIBLIOGRAFA
1. Dueas Laita A, Nogue Xarau S, Prados Roa F. Accidentes o atentados con armas qumicas: bases para la atencin sanitaria. Med Clin (Barc) 2001;117:541-54. 2. Coates MJ, Jundi AS, James MR. Chemical protective clothing; a study into the ability of staff to perform lifesaving procedures. J Accid Emerg Med 2000; 17:115-118. 3. Laurent JF, Richter F, Michel A. Management of victims of urban chemical attack: the French approach. Resuscitation. 1999;42:141-149. 4. Cox RD. Decontamination and management of hazardous materials exposure victims in the emergency department. Ann Emerg Med. 1994; 23:761-770.
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Captulo 8
DEPURACIN RENAL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES

1.- INTRODUCCIN
El tratamiento de algunas intoxicaciones agudas requiere de medidas sintomticas, mtodos para disminuir la absorcin del txico, antdotos (segn disponibilidad e indicacin) y, de modo excepcional, sistemas que permitan aumentar la eliminacin de los productos txicos
(1)
constituye una condicin necesaria, pero no suficiente, para indicar la DR. Cabe considerar tres situaciones diferentes, que podran coexistir;
2.1.1.- Intoxicacin clnicamente grave

Hace referencia a repercusiones orgnicas graves como; el coma, convulsiones, arritmias, insuficiencia respiratoria, etc. Se incluyen aqu no slo a los pacientes que estn en esta situacin en el momento de evaluarlos, sino a los que previsiblemente entrarn en ella en las horas siguientes, debido a la dosis absorbida. La intoxicacin por teofilina es un ejemplo de intoxicacin en la que puede concurrir este criterio.
. Para intentar conseguir este ltimo
objetivo, se dispone de mtodos que incrementan la eliminacin del txico a travs del rin (depuracin renal o DR) y otros que utilizan circuitos y sistemas extracorpreos (depuracin extrarrenal o DER). En este captulo va a tratarse la DR.
2.- CRITERIOS GENERALES PARA INDICAR DR EN UN PACIENTE INTOXICADO

La indicacin de DR debe hacerse valorando la situacin clnica del paciente, las caractersticas cinticas de los txicos, su capacidad lesiva y los resultados analticos (2).
2.1.2.- Reduccin de la capacidad de depuracin espontnea del txico

Suele tratarse de pacientes portadores de hepatopata crnica con insuficiencia hepatocelular, o de enfermos con insuficiencia renal crnica o aguda en el contexto de la intoxicacin, y en los que la prolongada persistencia del txico en el organismo, representa un riesgo de mayor dao o de presentacin de complicaciones. En la intoxicacin por fenobarbital o por litio, podra darse esta situacin.
2.1.- CRITERIOS CLNICOS

Hacen referencia a la afectacin orgnica, presente o potencial, y biolgica producida por el agente txico. Su aparicin
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2.1.3.- Pacientes con un deteriorado estado previo de salud, en los que el coma prolongado constituye un factor de riesgo.
Son los pacientes de edad avanzada, neumopata crnica evolucionada o cardiopata severa con episodios frecuentes de descompensacin. En estos casos, es necesario valorar de forma cuidadosa la relacin entre riesgo y beneficio para cada tcnica de DR, y analizar si se conseguir una reduccin significativa en la semivida de eliminacin del txico, que permita reducir la posible presentacin de complicaciones en estos pacientes frgiles. La aplicacin de alguna de estas tcnicas puede estar dificultada por la presencia de edema pulmonar o cerebral, que podran empeorar al iniciar alguna de estas tcnicas.
adecuadas y las concentraciones del txico en sangre son consideradas de riesgo, ser urgente iniciar la aplicacin de la DR para reducir las posibilidades secuelas irreversibles o de muerte.
2.3.- CRITERIOS TOXICOCINTICOS

Los factores toxicocinticos, que influyen en la eleccin de la tcnica ms adecuada para cada intoxicacin, son los siguientes; hidro o liposolubilidad, unin a protenas plasmticas, peso molecular, volumen de distribucin aparente (Vd), transferencia intercompartimental (TI) y semivida de eliminacin. En toxicologa se asume con demasiada frecuencia, que el comportamiento de un frmaco es similar a dosis teraputicas que a txicas, porque se dispone de muy pocos datos cinticos de los productos a dosis txicas. Si el txico circula muy unido a las protenas plasmticas y su peso molecular es elevado, independientemente de su hidro o liposolubilidad, la DR no estar indicada. La capacidad extractiva de estas tcnicas depurativas depende del Vd y de la TI, ya que la extraccin se realiza en el espacio intravascular. Con txicos de pequeo Vd (inferior a 1 L/kg), como la teofilina o el fenobarbital, se consiguen aclaramientos plasmticos elevados y la tcnica indicada ser eficiente, consiguiendo una depuracin efectiva en 6-8 horas. Con un txico de Vd mayor (entre 1 y 8 L/kg), como el meprobamato o la metacualona, se necesita alargar muchas horas el tiempo de depuracin. Con un Vd superior a 8 L/kg (digoxina, antidepresivos tricclicos) la extraccin no es efectiva
2.2.- CAPACIDAD LESIVA DEL TXICO

Aunque este factor puede incluirse dentro de los criterios clnicos ya mencionados, su importancia es capital en la toma de decisiones. Se refiere a las substancias txicas que una vez absorbidas alcanzan rganos diana (con frecuencia el SNC), y tienen capacidad para producir lesiones estructurales que pueden dejar secuelas irreversibles. La intoxicacin por litio es un ejemplo. En estos casos, aunque las medidas de soporte general o sintomtico, las que reducen la absorcin del txico y, en ocasiones, el empleo de antdotos, puede que no sean medidas suficientes para evitar la aparicin de daos estructurales. En estos casos, si se dan las condiciones cinticas
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________________________________________________________________________________________ S. Nogu, Ll. Marruecos y J. Lloret
aunque se prolongue el tiempo de extraccin y a pesar de que la capacidad de depuracin plasmtica de la tcnica sea elevada (tcnica eficaz pero inefectiva). Para que una DR sea efectiva debe cumplir las tres condiciones siguientes: 1) El efecto del txico debe estar ntimamente relacionado con su concentracin plasmtica. 2) Una cantidad significativa del txico debe permanecer en el plasma o presentar un rpido equilibrio de distribucin con ste. 3) La cantidad de txico extrado por la tcnica debe ser superior a los mecanismos endgenos de biotransformacin y excrecin.
2.4. CRITERIOS ANALTICOS

La determinacin de la concentracin de sustancias txicas en muestras biolgicas (sangre, plasma, orina, suero) constituye otro criterio de valoracin de la intoxicacin. Con frecuencia, un conjunto de diferentes factores constituyen la causa de que no pueda establecerse una buena correlacin entre la concentracin del txico en una muestra biolgica, el estado clnico del paciente y su pronstico. Entre estos factores se encuentran la edad, el estado previo de salud, algunos factores genticos (dficits enzimticos), la tolerancia a la medicacin o la induccin enzimtica previa. Por ello, a una misma concentracin del txico en sangre,
TABLA I INTOXICACIONES CON POSIBLE INDICACIN DE TCNICA DE DEPURACIN RENAL (TDR) Txico 2,4 Dicloro-fenoxi-actico Amanitinas Barbitricos de accin larga Litio Mecoprop (herbicida) Metotrexate Paraquat Salicilatos Talio Concentracin del txico * 3,5 mg/dL 1 ng/mL 7,5 mg/dL 1,5 mEq/L No disponible en clnica 100 mmol/L 0,1 mg/L 50 mg/dL 0,3 mg/L TDR Forzada y alcalina Soporte a la diuresis Forzada y alcalina Soporte a la diuresis Forzada y alcalina Forzada y alcalina Soporte a la diuresis Alcalinizacin urinaria Soporte a la diuresis
* Concentracin orientativa del txico en plasma o sangre a partir de la cual, si se cumplen criterios clnicos, puede estar indicada esta tcnica de depuracin. Objetivo del soporte o apoyo a la diuresis: mantener una diuresis > 100 mL/hora en adultos. Objetivos de la diuresis forzada y alcalina: mantener una diuresis > 400 mL/hora y un pH urinario > 7,5
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la repercusin clnica puede ser muy diferente, y la intoxicacin por alcohol etlico o fenobarbital son un buen ejemplo. Pero en algunas intoxicaciones, como las causadas por el litio, la correlacin entre la concentracin del txico en sangre y las consecuencias clnicas es ms estrecha y ha permitido establecer los lmites a partir de los cuales est indicada la realizacin de una tcnica de DR. En la Tabla 1 se citan los txicos que en nuestro medio pueden originar intoxicaciones tributarias de DR.
del filtrado glomerular, al disminuir la concentracin de la sustancia txica en la luz tubular, aumenta el gradiente de concentracin y por lo tanto disminuye su reabsorcin. sta puede ser disminuida de forma adicional mediante la utilizacin de diurticos que impiden la reabsorcin de agua, y por tanto disminuyen tambin la concentracin del txico en la luz tubular. Finalmente, la modificacin del pH de la luz tubular (acidificacin o alcalinizacin) puede cambiar la solubilidad aumentando su ionizacin y facilitando su eliminacin. Los criterios clnicos para indicar una DR
3.- INDICACIONES DE LA DEPURACIN RENAL

Las indicaciones de una depuracin acelerada de txicos a travs del rin, conocida como diuresis forzada, se han limitado de forma progresiva en los ltimos aos, hasta ocupar en la actualidad un papel muy restringido en el tratamiento de las intoxicaciones agudas. Su objetivo es aumentar el filtrado glomerular del txico, disminuir su reabsorcin y, si es posible, aumentar su excrecin tubular (3). Se genera una situacin de hipervolemia en la que el gasto cardaco casi puede ser duplicado. Este hecho aumenta de forma algo menos proporcional el filtrado glomerular, que pasa aproximadamente de 125 mL/min a un mximo de 200 mL/ min. A la vez queda inhibida la accin de la hormona antidiurtica. El resultado final es un aumento de la diuresis. Se habla de diuresis forzada cuando se genera una diuresis superior a 6 mL/kg de peso y hora (unos 400 mL/hora en un adulto de 70 kg). Actualmente se considera que en algunas intoxicaciones agudas es suficiente conseguir una diuresis abundante, superior a 100 mL/hora, con el fin de garantizar una eliminacin suficiente del txico por esta va. La reabsorcin tubular puede ser modificada en diversos sentidos: el mismo incremento
han sido citados previamente. Los criterios toxicocinticos, referidos a los txicos o a sus metabolitos, son: hidrosolubilidad, baja unin a protenas plasmticas, peso molecular inferior a 70.000 D, bajo Vd (inferior a 1 L/kg) o elevada TI y, en algunos casos, una constante de disociacin (pKa) que permita, al modificar el pH urinario, aumentar la forma ionizada y dificultar la reabsorcin tubular. La DR tiene como ventajas el hecho de que esta depuracin es espontnea, es decir, comienza en el tiempo cero de la intoxicacin. No precisa ningn sistema extracorpreo ni ninguna mquina de depuracin, que no siempre est disponible. El coste econmico es reducido si lo comparamos con la depuracin extrarrenal (DER). La DR tiene tambin inconvenientes. Su capacidad de aclaramiento plasmtico suele ser inferior al que se consigue con algunas tcnicas de DER. Su potencial yatrognico, aunque es bajo, existe, pudiendo producir edema pulmonar o cerebral, diselectrolitemias y alteraciones del pH sanguneo. Adems preci-
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sa una monitorizacin de la presin venosa central, y controles peridicos del ionograma, equilibrio cidobase y balance hdrico, por lo que el paciente ha de estar ubicado en una rea donde puedan realizarse estos controles. La insuficiencia renal supone una limitacin para su empleo. Finalmente, debe recordarse que para la mayor parte de sustancias txicas o de sus metabolitos, el rin no constituye una va significativa de eliminacin.
pulmonar o cerebral y la hipotensin o el shock con oliguria o anuria. Diversas modalidades de DR han sido aplicadas en toxicologa. Algunas han sido abandonadas, pero otras siguen vigentes.
3.1.- Diuresis Forzada Neutra

Denominacin actualmente en desuso y que
Las contraindicaciones de la DR, absolutas o relativas, son la insuficiencia renal, el edema
debe substituirse por la de apoyo, mantenimiento o soporte a la diuresis (SD). El objetivo es con-
TABLA II PAUTAS DE DEPURACIN RENAL MEDIANTE HIDRATACIN Y/O ALCALINIZACIN SOPORTE O APOYO A LA DIURESIS (SD) - 500 mL de suero fisiolgico (ClNa 0,9%) o glucosalino isotnico + 10 mEq ClK cada 2 - 3 horas. Considerar el aporte de Na, la posibilidad de edema cerebral, la hipoglicemia u otros factores para decidir el tipo de suero. ALCALINIZACIN URINARIA (ALU) - 250 mL de bicarbonato sdico 1M, en perfusin continua durante 6 horas. - 500 mL de glucosa 5% + 40 mEq de ClK, en perfusin continua durante 6 horas. Repetir el ciclo en caso necesario. Aadir bolus de 20 mEq de bicarbonato sdico si el pH urinario es inferior a 7,5. Suspender el aporte de bicarbonato si se produce alcalosis metablica severa. Control estricto de la kaliemia. Considerar el aporte de Na inherente al bicarbonato en el contexto individualizado del paciente. Controles del pH urinario cada 1-2 horas DIURESIS FORZADA ALCALINA (DFAL) - 100 mL de bicarbonato sdico 1M, en perfusin continua durante 3 horas. - 500 mL de glucosa 5%+ 10 mEq ClK durante la 1 hora. - 500 mL de ClNa 0,9%+ 10 mEq ClK durante la 2 hora. - 500 mL de manitol 10%+ 10 mEq ClK durante la 3 hora. Repetir este ciclo tantas veces como sea preciso. Aadir bolus de 20 mEq de bicarbonato sdico si el pH urinario es inferior a 7,5. Suspender el aporte de bicarbonato si se produce alcalosis metablica severa. Control estricto de la kaliemia. Controles del pH urinario cada 1-2 horas.
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seguir una diuresis superior a 100 mL/hora, sin modificar el pH urinario.
3.2.- Diuresis Forzada Alcalina

Se puede aplicar en intoxicaciones por barbitricos de accin larga, derivados del cido fenoxiactico, mecoprop y metotrexate.
3.3.- Alcalinizacin Urinaria

Se aplica slo en algunas intoxicaciones por salicilatos (4).
3.4.- Diuresis Forzada cida

Actualmente no se le reconoce ninguna indicacin teraputica. La Tabla 1 muestra algunos ejemplos de las indicaciones de estas modalidades de DR. La Tabla 2 describe las pautas de DR, modificadas a partir de las de Matthew y Lawson, que pueden estar indicadas en algunas intoxicaciones. La Tabla 2 del captulo 9 muestra los factores de conversin para poder transformar las unidades de la concentracin plasmtica desde g/L, o subunidades correspondientes, a mmol/L o subunidades correspondientes, a partir del peso molecular o masa molecular relativa del txico.
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BIBLIOGRAFA
1. Lloret J, Nogu S, Jimnez X. Malalt amb intoxicaci aguda greu. Protocols, codis dactivaci i circuits datenci urgent a Barcelona ciutat. Consorci Sanitari de Barcelona. Barcelona, 2005. 2. Goldfarb DS. Principles and techniques applied to enhance the elimination of toxic compounds. En: Goldfrank LR, Howland MA, Flomembaum NE, Hoffman RS, Lewin NA, Nelson LS. Toxicologic emergencies. McGraw-Hill, New York, 2002; 58-68. 3. Nogu S, Marruecos-Sant L, Lloret J. Indicaciones de la depuracin renal y extrarrenal en el tratamiento de las intoxicaciones. En: Net A, Marruecos-Sant L. Intoxicaciones agudas graves. Ars Medica, Barcelona, 2006; 81-92. 4. Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA. Position paper on urine alkalinization. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42: 1-26.
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Captulo 9
INDICACIONES DE LA DEPURACIN EXTRARRENAL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS

1.- INTRODUCCIN
El tratamiento de algunas intoxicaciones agudas requiere de medidas sintomticas, mtodos para disminuir la absorcin del txico, antdotos (segn disponibilidad e indicacin) y, de modo excepcional, sistemas que permitan aumentar la eliminacin de los productos txicos (1). Para intentar conseguir este ltimo objetivo, se dispone de mtodos que incrementan la eliminacin del txico a travs del rin (depuracin renal o DR) y otros que utilizan circuitos y sistemas extracorpreos (depuracin extrarrenal o DER). En este captulo va a tratarse la DER.
y biolgica producida o que puede producir el agente txico. Su aparicin constituye una condicin necesaria, pero no suficiente, para indicar DER. Cabe considerar tres situaciones diferentes, que podran coexistir
2.1.1.- Intoxicacin clnicamente grave

Comporta repercusiones orgnicas graves como el coma, convulsiones, arritmias, insuficiencia respiratoria, etc. Se incluyen aqu no slo a los pacientes que estn en esta situacin en el momento de evaluarlos, sino a los que previsiblemente entrarn en ella en las horas siguientes, debido a la dosis absorbida. Las intoxicaciones por metanol o etilenglicol son algunos ejemplos en los que puede concurrir este criterio.
2.- CRITERIOS GENERALES PARA INDICAR DER A UN PACIENTE INTOXICADO

La indicacin de DER debe hacerse valorando la situacin clnica del paciente, las caractersticas cinticas de los txicos, su capacidad lesiva y los resultados analticos.
2.1.2.- Reduccin de la capacidad de depuracin espontnea del txico

Suele tratarse de pacientes con hepatopata crnica e insuficiencia hepatocelular, o de enfermos con insuficiencia renal crnica o aguda en el contexto de la intoxicacin, y en los que la prolongada persistencia del txico en el organismo, representa un riesgo de mayor dao
2.1.- CRITERIOS CLNICOS

Hacen referencia a las repercusiones de la accin txica, es decir, a la afectacin orgnica
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o de presentacin de complicaciones. En la intoxicacin por setas que contienen amatoxinas y que se asocia a fracaso renal, podra darse esta situacin.
refiere a las substancias txicas que una vez absorbidas alcanzan rganos diana (frecuentemente el SNC), y tienen capacidad para producir lesiones estructurales que pueden conducir a la muerte o dejar secuelas irreversibles. Las intoxicaciones por metanol, etilenglicol o paraquat son algunos ejemplos. En estos casos, aunque las medidas de soporte general o sintomtico, las que reducen la absorcin del txico y, en ocasiones, el empleo de antdotos, puede que no sean medidas suficientes para evitar la aparicin de daos estructurales. En estos casos, si se dan las condiciones cinticas adecuadas y las concentraciones del txico en sangre son consideradas de riesgo, ser urgente iniciar la aplicacin de la DER para reducir las secuelas irreversibles o de muerte.
2.1.3.- Pacientes con un deteriorado estado previo de salud, en los que el coma prolongado constituye un factor de riesgo.
Son los pacientes de edad avanzada, con neumopata crnica evolucionada o cardiopata severa. En estos casos, es necesario valorar de forma cuidadosa la relacin entre riesgo y beneficio para cada tcnica de DER, y analizar si se conseguir una reduccin significativa en la semivida de eliminacin del txico, que permita reducir la posible presentacin de complicaciones en estos pacientes frgiles. En algunas intoxicaciones, a pesar de cumplir las condiciones citadas, las tcnicas de DER no son aplicables, porque el proceso es de evolucin fulminante (cido cianhdrico) o porque el enfermo ha entrado en una fase irreversible (fallo multiorgnico por paraquat). La aplicacin de alguna de estas tcnicas puede estar dificultada por la presencia de shock refractario o de arritmias ventriculares, que podran empeorar al iniciar alguna de estas tcnicas de DER.
2.3. CRITERIOS TOXICOCINTICOS

Los factores toxicocinticos que es preciso conocer, porque influyen en la eleccin de la tcnica ms adecuada a la intoxicacin, son los siguientes: hidro o liposolubilidad, unin a protenas plasmticas, peso molecular, volumen de distribucin aparente (Vd), transferencia intercompartimental (TI) y semivida de eliminacin. En toxicologa se asume con demasiada frecuencia, que el comportamiento de un frmaco es similar a dosis teraputicas que a txicas, porque se dispone de muy pocos datos cinticos de los productos a dosis txicas. Si el txico es hidrosoluble y circula poco unido a las protenas plasmticas, se puede lograr una depuracin del txico superior a la DR mediante una tcnica dialtica. La hemodilisis
2.2.- CAPACIDAD LESIVA DEL TXICO

Aunque este factor puede incluirse dentro de los criterios clnicos ya mencionados, su importancia es capital en la toma de decisiones. Se
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(HD), la dilisis peritoneal (DP), la hemofiltracin (HF) y la hemodiafiltracin (HDF) se diferencian entre s por la capacidad de dializar molculas de diferente peso molecular y obtener distintas depuraciones. Si el txico circula muy unido a las protenas plasmticas y su peso molecular es elevado, e independientemente de su hidro o liposolubilidad, pueden estar indicadas otras tcnicas como la hemoperfusin sobre columna de carbn (HP), el recambio plasmtico o plasmafresis (PF) o el recambio sanguneo o exanguinotransfusin (ET). La capacidad extractiva de estas tcnicas depurativas depende del Vd y de la TI, ya que la extraccin se realiza en el espacio intravascular. Con txicos de pequeo Vd (inferior a 1 L/kg), como la teofilina o el fenobarbital, se consiguen aclaramientos plasmticos elevados y la tcnica indicada ser eficiente, consiguiendo una depuracin efectiva en 6-8 horas. Con un txico de Vd mayor (entre 1 y 8 L/kg), como el meprobamato, la metacualona o el talio, se necesita alargar el tiempo de DER ms all de 8 horas. Con un Vd superior a 8 L/kg (digoxina, antidepresivos tricclicos) la extraccin no es efectiva aunque se prolongue el tiempo de extraccin y a pesar de que la capacidad de depuracin plasmtica de la tcnica sea elevada (tcnica eficaz pero inefectiva). Para que una DER sea efectiva debe cumplir las siguientes tres condiciones: - El efecto del txico debe estar ntimamente relacionado con su concentracin plasmtica.
Una cantidad significativa del txico debe permanecer en el plasma o presentar un rpido equilibrio de distribucin con ste.
La cantidad de txico extrado por la tcnica debe ser superior a los mecanismos endgenos de biotransformacin y excrecin.
2.4. Criterios analticos

La determinacin de la concentracin de txicos en muestras biolgicas (sangre, plasma, orina, suero) constituye otro criterio para la valoracin de la intoxicacin. Con frecuencia, un conjunto de factores constituyen la causa de que no pueda establecerse una buena correlacin entre la concentracin del txico en una muestra biolgica, el estado clnico del paciente y su pronstico. Entre estos factores se encuentran la edad, el estado previo de salud, algunos factores genticos (dficits enzimticos), la tolerancia a la medicacin o la induccin enzimtica previa. Por ello, a una misma concentracin del txico en sangre, la repercusin clnica puede ser muy diferente, y la intoxicacin por alcohol etlico es un buen ejemplo. Pero en algunas intoxicaciones, como las causadas por metanol o etilenglicol, la correlacin entre la concentracin del txico en sangre y las consecuencias clnicas es tan estrecha que ha permitido establecer los lmites a partir de los cuales est indicada la realizacin de una tcnica de DER. En la Tabla 1 se citan los principales txicos que en nuestro medio pueden originar intoxicaciones tributarias de DER.
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TABLA I INTOXICACIONES CON INDICACIN DE TCNICA DE DEPURACIN EXTRARRENAL (DER) TXICO Amanitinas Barbitricos: - accin larga - accin intermedia - accin corta Bromo Carbamazepina Digitoxina Etilenglicol Litio Meprobamato Metacualona Metahemoglobinizantes Metanol Metotrexate Paraquat Procainamida Quinidina Salicilatos Talio Teofilina Tiroxina Valproato 10 mg/Dl 5 mg/dL 5 mg/dL 100 mg/dL 60 g/mL 60 ng/mL 0,5 g/L 2,5 mEq/L 10 mg/dL 4 mg/dL > 40% 0,5 g/L 100 mol/L 0,1 mg/L 20 g/mL 14 g/mL 80 mg/dL 0,5 mg/L 60 mg/L No establecida 1.000 mg/L HD o HP (ic) HP HP HD PF o HP PF o HP HD HD, HDF o HF HP HP ET HD HP, HD/HP o HDF (ic HD o HP (ic) HD, HP, HDF o HF HP HD HD (ic) HP o HD PF o HP HP o HD CONCENTRACIN DEL TXICO* 1 ng/mL TIPO DE TCNICA DE DER HD HD o HP (ic)
2,4 Dicloro-fenoxi-actico 10 mg/dL
* Concentracin orientativa del txico en plasma o sangre a partir de la cual, si se cumplen criterios clnicos, puede estar indicada una tcnica de depuracin. % de metahemoglobinemia. HD: hemodilisis; HP: hemoperfusin; HF: hemofiltracin; HDF: hemodiafiltracin; PF: plasmafresis; ET: exanguinotransfusin; (ic): indicacin controvertida.
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TABLA II FACTORES DE CONVERSIN PARA LAS UNIDADES DE CONCENTRACIN PLASMTICA DE DIVERSOS TXICOS Txico 2,4 Dicloro-fenoxi-actico Barbitricos** Bromo Carbamazepina Digitoxina Etilenglicol Isopropanol Litio Meprobamato Metacualona Metanol Metotrexate Paraquat Procainamida Quinidina Salicilatos Talio Teofilina Tiroxina Valproato Concentracin plasmtica g/L mg/dL mg/dL mg/L g/L g/L g/L mg/L mg/dL mg/dL g/L mg/L mg/L mg/L mg/L mg/dL mg/L mg/L ng/mL mg/L MMR* 221 232 79,9 236,3 765,0 62,1 60,1 6,94 218,3 250,3 32 454,5 186,3 235,3 324,6 138,1 204,4 180,2 777 144,2 Factor de conversin de unidades g/L x 4,52 = mmol/L mg/dL x 43,1 = mol/L mg/dL x 125,2 = mol/L mg/L x 4,23 = mol/L g/L x 1,31 = nmol/L g/L x 16,1 = mmol/L g/L x 16,64 = mmol/L mg/L x 0,144 = mmol/L mg/dL x 45,8 = mol/L mg/dL x 40,0 = mol/L g/L x 31,25 = mmol/L mg/L x 2,20 = mol/L mg/L x 5,37 = mol/L mg/L x 4,25 = mol/L mg/L x 3,08 = mol/L mg/dL x 0,072 = mmol/L mg/L x 4,89 = mol/L mg/L x 5,55 = mol/L ng/mL x 12,87 = pmol/L mg/L x 6,93 = mol/L
*MMR: Masa molecular relativa en relacin al hidrgeno (antiguamente, peso molecular). ** Cada barbitrico posee su MMR. Con el fin de simplificar, se ha acordado un valor medio de 232, y el factor de conversin ha sido establecido de acuerdo con esta MMR media
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3.- DEPURACIN EXTRARRENAL

La DER presenta dos potenciales beneficios, adems de la depuracin del txico; facilita la correccin de los trastornos hidroelectrolticos y el tratamiento de la insuficiencia renal aguda asociada
(2)
Las indicaciones de la hemodilisis (HD) en un paciente intoxicado son: eliminar el txico y sus metabolitos, eliminar el complejo txicoantdoto o tratar el fracaso renal agudo. Se comentan nicamente las dos primeras, que se resumen en la Tabla 1. Son indicacin de HD las intoxicaciones graves por metanol
(4)
. Tambin puede ser de ayuda para
tratar la insuficiencia cardaca retrgrada. Requiere un acceso vascular que permita flujos de sangre superiores a 100 mL/min y, por supuesto, un equipamiento tcnico adecuado (mquina de hemodilisis, etc.) y personal especializado en el manejo de estos procedimientos. Cualquier tcnica de DER est expuesta a complicaciones del acceso vascular (punciones arteriales, neumotrax, etc) o a problemas provocados por la misma tcnica (hipotensin arterial, coagulacin del filtro o del circuito extracorpreo, hemorragias, trombocitopenia, transmisin de infecciones, etc) (3).
y etilenglicol
(5)
que cumplan
los criterios ya citados de DER, con concentraciones plasmticas elevadas del txico, acidosis metablica o alteraciones visuales
(6)
. Se elimi-
nan bien por HD gracias a su pequeo Vd y a que circulan libremente por el plasma. La HD dializa tambin sus metabolitos, neutraliza la acidosis y corrige los trastornos electrolticos. La HD debe ser habitualmente prolongada (6-12 horas), con lo que se consigue extraer el 80% del txico del organismo. La introduccin del antdoto fomepizol, podra reducir la necesidad de indicacin de HD en estas dos intoxicaciones
(7)
. La indicacin de HD en la intoxicacin por
3.1.- HEMODILISIS
Se rige por dos principios bsicos: la difusin y la ultrafiltracin a travs de una membrana semipermeable. La difusin depende de la permeabilidad de la membrana, del peso molecular del txico, del gradiente de concentracin y de las restantes caractersticas farmacocinticas ya comentadas. La ultrafiltracin depende del gradiente de presin generada (presin transmembrana) y de la permeabilidad hdrica de la membrana (coeficiente de ultrafiltracin). En toxicologa, el balance hdrico deseado es habitualmente de cero, por lo que el gradiente de presin es un fenmeno poco importante para la extraccin de txicos.
alcohol isoproplico es controvertida (8). Los salicilatos, que a dosis teraputicas presentan una unin a protenas plasmticas del 90%, en caso de intoxicacin aumentan su fraccin libre, lo que unido a su pequeo peso molecular y Vd los convierte en tributarios de HD. sta es preferible a la hemoperfusin (HP) porque corrige simultneamente las alteraciones del equilibrio cido-base. En el caso de las sales de litio, la HD puede estar indicada tanto en la intoxicacin aguda como en la sobredosificacin crnica. Dada su lenta TI, es frecuente tener que realizar una HD prolongada (8-10 horas), que a veces es preciso
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repetir unas horas ms tarde si aparece un efecto rebote o persiste el deterioro clnico. En la intoxicacin por etanol, la HD estara indicada en caso de etanolemia superior a 5 g/L o si existen alteraciones hemodinmicas graves o insuficiencia hepatocelular grave, pero en la prctica no se utiliza, ya que un adulto es capaz de metabolizar de 7 a 10 g de etanol por hora, e incluso ms en pacientes con etilismo crnico. Las medidas de apoyo suelen ser suficientes. Con el alcohol isoproplico sucede lo mismo. Los barbitricos de accin prolongada, como el fenobarbital, poseen caractersticas cinticas idneas para poder ser aplicada la HD, pero la depresin del sistema nervioso central es funcional y reversible sin secuelas, por lo que la gran mayora de pacientes evolucionan de forma favorable sin necesidad de aplicar tcnicas de DER, y en consumidores regulares del frmaco hay tolerancia e induccin enzimtica. La intoxicacin por setas hepatotxicas (Amanita phalloides, A. virosa, A. verna, Galerina marginata, Lepiota brunneoincanata y otras), se debe a su contenido en amanitinas, que son pptidos con un peso molecular de 900 D, hidrosolubles y que no circulan unidos a protenas, por lo que la HD estara indicada si se pudiese aplicar de forma muy precoz. Pero su influencia en el curso clnico de la intoxicacin nunca ha sido demostrada, excepto si se acompaa de una insuficiencia renal. En la intoxicacin por teofilina, la HP es superior a la HD. sta ltima est indicada cuando no se dispone de HP y si la situacin clnica del
paciente lo indica. La HD tambin ha sido propuesta en intoxicaciones por metotrexate (combinada con la HP), procainamida y bromo. Dada su potencial gravedad, la HD tambin ha sido utilizada en la intoxicacin por talio (con un Vd relativamente amplio de 1 a 5 L/kg). La HD no es una tcnica exenta de riesgos (hipotensin arterial al iniciar el procedimiento) y complicaciones (hemorragias), y su indicacin ha de estar justificada.
3.2.- DILISIS PERITONEAL

La membrana de intercambio utilizada es el peritoneo. En ella, el flujo de sangre es constante (de 70 a 100 mL/min) y la transferencia de solutos se realiza por difusin a favor de gradiente de concentracin hasta conseguir una situacin de equilibrio. Puede crearse una situacin de ultrafiltracin si al lquido se le aaden solutos osmticos. El lquido puede ser absorbido por linfticos peritoneales, por lo que la depuracin de la sangre vendr determinada por el balance entre difusin, ultrafiltracin y absorcin. El resultado de la dilisis peritoneal (DP) depende del gradiente de concentracin, que se mantiene al cambiar el lquido de DP, y tambin del peso molecular del txico. Los txicos que pueden ser depurados por DP son los mismos que pueden serlo por HD. La ventaja de la DP es la simplicidad y la tolerancia hemodinmica, pero resulta menos efectiva. Est indicada cuando no se dispone de HD ni de HDF y el paciente no puede ser trasladado a un centro de referencia, o mientras se prepara la HD.
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La DP puede ser origen de complicaciones como la puncin de rganos o vsceras abdominales, peritonitis, alteraciones metablicas (hiperglicemia, hipokaliemia) e insuficiencia respiratoria. Est contraindicada en caso de intervenciones quirrgicas abdominales recientes.
cin, permite depuraciones comparables a las de 4 horas de HD. Parece razonable aplicar HF a las intoxicaciones por sustancias hidrosolubles, con baja unin a protenas plasmticas, Vd intermedio y con menor urgencia a la hora de realizar la extraccin. La HD permite extraer sustancias con peso molecular de hasta 500 D, mientras la HF alcanza a las de peso molecular de hasta 10.000 D. Va ms a favor de la HDF que la intoxicacin se acompae de insuficiencia renal o de desequilibrio hidroelectroltico. Y tambin los casos con inestabilidad hemodinmica asociada o de pacientes con hipertensin intracraneal. Adems la HF y HDF son de fcil aplicacin, bajo coste y presentan pocas complicaciones. A continuacin se comentan algunas indicaciones concretas. El litio no va unido a protenas plasmticas, su Vd es de 0,7-0,9 L/kg y su semivida de eliminacin en una dosis nica es de 12-27 horas, pero guarda relacin con la edad y el tiempo que el paciente lo lleva tomando, por lo que se puede prolongar hasta unas 60 horas. Se elimina por va renal. La HF, y sobre todo la HDF, est indicada si no se dispone de HD y consigue una depuracin de unos 20 mL/min. Con HD el aclaramiento que se puede obtener es de 70 a 170 mL/min. Tanto la procainamida como la N-acetil-procainamida presentan una baja unin a las protenas plasmticas (15%), eliminacin espontnea por va renal (50% en el caso de la procainamida y 85% en el de la N-acetil-procainamida) y Vd medio de 1,4 L/kg, por lo que podra aplicarse esta tcnica.
3.3.- HEMOFILTRACIN Y HEMODIAFILTRACIN

La hemofiltracin (HF) es una tcnica de DER que desva la sangre del paciente a un filtro constituido por una membrana a travs de la que se consiguen movimientos de sustancias por conveccin. Para ello es necesario que exista un gradiente transmembrana. Los principales factores que determinan la tasa de ultrafiltracin son la superficie de la membrana del hemofiltro y el flujo sanguneo. Las membranas utilizadas tienen poros de dimetro considerable, lo cual permite una rpida extraccin de fluidos y electrlitos en comparacin a las membranas convencionales de la HD. La hemodiafiltracin (HDF) es otra modalidad de HF. Consiste en aadir al sistema de HF otro de dilisis continua, utilizando el mismo hemofiltro, para conseguir movimientos de conveccin junto con el transporte por difusin de la dilisis. Una ventaja de la HDF es la correccin simultnea de desequilibrios hidroelectrolticos y de la insuficiencia renal. El beneficio ms importante consiste en prevenir el efecto rebote de algunos txicos tras la interrupcin de la tcnica extractiva, tal y como se ha descrito en el caso de las sales de litio, procainamida y teofilina. La extraccin con HDF valorada a las 24 horas de su aplica-
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En la intoxicacin digitlica de un paciente en programa de HD por insuficiencia renal crnica, si se utiliza el antdoto especfico (Fab antidigital), no se podr eliminar el complejo digoxina-Fab antes de que esta unin se deshaga y reintoxique al paciente. En estos casos puede estar indicada la HDF que permite extraer la digoxina libre de forma continua, aunque tambin la plasmafresis puede eliminar el complejo digoxina-Fab. En la intoxicacin por disopiramida puede estar indicada esta tcnica de DER, sobre todo en pacientes con fracaso renal agudo o de edad avanzada. Tambin la intoxicacin aguda por metrotexate puede beneficiarse de la HDF.
filina, carbamazepina, tiroxina, quinidina y metotrexate, pero deben valorarse seriamente sus riesgos frente a las medidas generales de mantenimiento. Han sido publicados casos aislados que se han beneficiado de la HP en intoxicaciones por N-acetil-procainamida, quinina, cafena, diclofenaco, sulindaco y valproato. Existe controversia sobre el beneficio en intoxicaciones agudas por paraquat y amanitinas. No est indicada si el txico presenta un Vd superior a 8 L/kg y una TI baja, como sucede en el caso de las fenotiazinas, digoxina o insecticidas organofosforados. Las posibles complicaciones son comunes a otras tcnicas de depuracin que utilizan un circuito extracorpreo: hipotermia, hemorragia, hipotensin arterial, infeccin de los accesos vasculares, etc, a las que cabe aadir trombocitopenia, hipocalcemia e hipoglicemia.
3.4.- HEMOPERFUSIN
Permite poner en contacto directo la sangre del paciente con carbn activado (elevada capacidad de adsorcin y superficie de contacto entre 300-1.000 m2/g), lo que permite la extraccin del txico. La hemoperfusn (HP) permite depurar txicos de elevado peso molecular, de hasta 5.000 D. Su capacidad extractiva es idntica para txicos hidrosolubles y liposolubles. Tampoco se ve limitada por el grado de unin del txico a las protenas plasmticas. Requiere uno o dos accesos vasculares y la conexin a un circuito extracorpreo similar al de la HD, heparinizacin continua y un flujo sanguneo de 200-300 mL/min. La HP puede estar indicada en los casos de intoxicacin aguda por barbitricos de accin corta o intermedia, metacualona, teo-
3.5.- PLASMAFRESIS
Ha sido aplicada en intoxicados por tiroxina y digitoxina, por su elevada unin a protenas plasmticas y su semivida de eliminacin prolongada (9). Tambin en intoxicaciones por setas del gnero Cortinarius. Otras intoxicaciones en las que se ha utilizado la plasmafresis (PF) han sido las causadas por clorato sdico (metahemoglobinizante y hemolizante). Los pacientes con intoxicacin por cisplatino, dada la elevada unin de este frmaco a las protenas plasmticas, tambin pueden beneficiarse de la PF.
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3.6.- EXANGUINOTRANSFUSIN
La indicacin ms aceptada es la intoxicacin grave por metahemoglobinizantes o hemolizantes, no slo por el hecho de poder extraer el txico, porque adems compensa el dficit de transporte de oxgeno con el aporte de nuevos hemates. Los txicos que cumplen estas condiciones son nitritos, nitratos, anestsicos locales, anilina, clorato sdico, sulfonas, cromo, etc. Aunque el tratamiento de eleccin de la metahemoglobinemia es el azul de metileno, ste suele ser insuficiente si la metahemoglobinemia es superior al 40%.
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BIBLIOGRAFA
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Captulo 10
ANTIDOTOS
Farr R, Fernndez de Gamarra E, Ponsirenas M.
1.- INTRODUCCIN
Un antdoto es una sustancia capaz de contrarrestar especficamente los efectos de un txico. Aunque coloquialmente existe una acepcin ms amplia y cuando hablamos del contenido de un botiqun de antdotos aadimos otras sustancias, como el carbn activado, tiles en el tratamiento de gran nmero de intoxicaciones. Existen entorno a 50 sustancias o txicos que posean un antdoto teraputico especfico. Se debe considerar al antdoto como un elemento ms en el tratamiento del paciente intoxicado, como un complemento a la terapia de soporte y a las maniobras que facilitan la disminucin de la exposicin del paciente al txico: disminucin de la absorcin y potenciacin de la eliminacin. Los servicios de urgencias, tanto hospitalarios como extra-hospitalarios, son los implicados en la utilizacin de antdotos, por lo tanto, donde debe ubicarse el botiqun de antdotos. La composicin de este botiqun deber definirse en funcin del nivel de atencin (domiciliario, ambulatorio, hospitalario) y del mbito de actuacin (rural, urbano, penitenciario). -
Aunque la mayora de intoxicaciones agudas (80%) son de carcter leve, todas precisan de una valoracin inicial rpida para poder indicar el tratamiento adecuado (1,2). Frente a una intoxicacin aguda, el mdico actuar de acuerdo con el siguiente orden de prioridades (1); Medidas de soporte y reanimacin Disminucin de la absorcin Administracin de antdotos Incremento de la excrecin Medidas no especficas Tericamente los antdotos se encuentran en el tercer lugar de esta secuencia, sin embargo, si analizamos a fondo cada uno de estos pasos, los antdotos estn presentes en todos ellos, sobretodo en su amplio sentido de la palabra, es decir, definidos como sustancias capaces de neutralizar o revertir el efecto de un txico incluyendo aquellas sustancias o frmacos que disminuyen la cantidad de txico del organismo, disminuyendo la absorcin o incrementando la eliminacin. Incluso en la valoracin inicial del paciente existen antdotos que son tiles para el diagnstico diferencial, por ejemplo, en el coma txico
2.- LUGAR QUE OCUPAN LOS ANTDOTOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES
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se puede usar flumazenilo, naloxona, glucosa u oxgeno. En el primer paso del tratamiento de una intoxicacin aguda utilizaremos los antdotos reanimadores cuya aplicacin puede revertir algunas de las funciones vitales crticamente comprometidas. Estos antdotos son los que deberan incluirse en un botiqun de reanimacin toxicolgica: atropina, flumazenilo, hidroxocobalamina, naloxona, diazepam, gluconato clcico, lactato sdico, piridoxina, fenitona, glucosa hipertnica, lidocana y tiamina (1).
En el quinto y ltimo paso, las medidas no especficas para el tratamiento de sntomas generales como la agitacin o el dolor, aunque incluya la utilizacin de frmacos como benzodiazepinas o analgsicos, es el que ms se aleja de lo que se consideran antdotos.
3.- TIPOS DE ANTDOTOS

Existen unos 50 antdotos y alrededor de 150 sustancias que se utilizan en el tratamiento de las intoxicaciones, stas podran dividirse en 3 grupos (6): Grupo I: antdotos.
En el segundo paso utilizaremos otras sustancias, que tambin podran incluirse en el amplio sentido de la palabra antdoto. stos seran los emticos (jarabe de ipecacuana, apomorfina), carbn activado y catrticos (polietilenglicol, sulfato sdico o magnsico, sorbitol.) (1). Grupo III: Otros agentes teraputicos tiles No es hasta el tercer paso en que los antdotos se utilizan como tal, para neutralizar la accin de un txico. Los antdotos poseen la accin ms especfica, ms eficaz y, algunas veces, la ms rpida, de entre todas las sustancias o mtodos con utilidad teraputica en toxicologa clnica
(3)
Grupo II: agentes utilizados para evitar la absorcin de sustancias txicas, activar la eliminacin o tratar sintomticamente sus efectos en las funciones orgnicas.
en toxicologa para el tratamiento de sintomatologa asociada a la intoxicacin: diazepam, heparina, bicarbonato de sodio y salbutamol. Esta clasificacin es compartida por muchos grupos, incluso el Internacional Programme for Chemical Safety (IPCS) aade un cuarto grupo en el que va incluyendo antdotos y agentes afines que actualmente se consideran obsoletos (como el cido tictico para las amanitinas). A partir de este momento nos centraremos
. La utilizacin racional de un antdoto
puede prevenir la muerte, reducir la hospitalizacin o bien disminuir la morbilidad y sufrimiento asociado a la intoxicacin (4). En el arsenal teraputico se dispone de unos 50 antdotos. En el cuarto paso podemos incluir sustancias como el bicarbonato, que al alcalinizar la orina consigue incrementar la eliminacin de txicos cidos como los barbitricos, los salicilatos, el metotrexate o el litio .
(5)
en el grupo I, en los antdotos en el sentido ms estricto de la palabra. Los antdotos pueden clasificarse de distintas maneras, segn su mecanismo de
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___________________________________________________________________________ R. Farr, E. Fernndez de Gamarra y M. Ponsirenas
accin se pueden distinguir las siguientes categoras (7): Antagonistas farmacolgicos Agentes que forman complejos inertes
al que estamos habituados a la hora de seleccionar un medicamento. Cuando hablamos de antdotos, como un grupo determinado de medicamentos, se deben tener presentes estas limitaciones. La administracin de antdotos se considera
Miscelnea Los antagonistas farmacolgicos ejercen su
adecuada cuando existe un antdoto especfico para la intoxicacin de la que se trata, la gravedad real o potencial es elevada e indican su uso, los beneficios esperados superan el riesgo asociado y no existen contraindicaciones. Se considera que se dispone de antdotos para muy pocos agentes txicos y slo se utilizan en el 1% de los casos (en USA)
(8)
accin bloqueando unos receptores especficos (naloxona, atropina), inhibiendo el metabolismo del txico a un producto ms txico (etanol) o potenciando la desintoxicacin endgena (nacetilcisteina, pralidoxima). Los agentes que forman complejos inertes actan neutralizando los efectos del txico favoreciendo su eliminacin. Por ejemplo, los quelantes como la deferoxamina, dimercaprol y el EDTA disdico clcico; los antisueros; antitoxinas y fragmentos anticuerpos.
, o en el 5-10% de las
intoxicaciones, segn otros estudios (1). Los antdotos reducen drsticamente la morbi-mortalidad de algunas intoxicaciones, sin embargo, no estn exentos de riesgos y no existen para la mayor parte de los agentes txicos. Los principios bsicos para la utilizacin Otros antdotos actan de formas diversas como la piridoxina que acta reemplazando el cofactor depleccionado por la isoniazida, frenando de esta manera las convulsiones producidas por la isoniazida. racional de antdotos son comunes tanto en la intoxicacin del adulto como del nio. No se debe olvidar que en el campo de la toxicologa los nios son una parte importante de los pacientes expuestos a txicos. En USA, se estima que dos tercios de las intoxicaciones se presentan en menores de 20 aos, la mitad de los casos registrados de pacientes expuestos a txicos son nios menores de 6 aos y cerca de un cuarto En el campo de la toxicologa, la bsqueda de evidencia cientfica es muy limitada. En la literatura cientfica encontramos bsicamente descripcin de casos clnicos, encuestas, opiniones de expertos, Todo ello implica una gran dificultad al intentar aplicar el rigor cientfico En el campo de la toxicologa peditrica existe el problema de falta de informacin para el empleo de muchos de los antdotos en nios. En un estudio realizado en USA en el que se son menores de 2 aos (9).
4.- UTILIZACIN RACIONAL DE ANTDOTOS
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analizan las indicaciones a travs de los prospectos y del PDR de 77 antdotos y sustancias relacionadas, consideradas como esenciales por el IPCS, se observa que slo en 31 frmacos (40%) existe indicacin peditrica, en el 60% restante no est contemplado o no est indicado su uso en nios (10).
Los antdotos deben utilizarse nicamente con indicacin precisa ya que algunos poseen toxicidad propia.
Se dispone de un nmero limitado de ellos, usados slo en el 5-10% de intoxicaciones.
Al desarrollar un protocolo o unas guas de utilizacin de antdotos es imprescindible que estn contempladas las dosis y peculiaridades especficas de la poblacin peditrica, por la gran incidencia de intoxicaciones en la edad infantil. -
Algunos antdotos pueden y deben ser empleados en toxicologa pre-hospitalaria lo que les confiere un mayor margen de eficacia. Los antdotos junto con otras sustancias forman el botiqun toxicolgico. Es preciso definir y difundir la composicin del
En su conjunto, la indicacin para el uso de antdotos, se har de acuerdo con los siguientes principios: Especificidad de accin frente a un txico Estado clnico y/o analtica toxicolgica Valoracin del riesgo-beneficio No se debe olvidar que algunos antdotos poseen toxicidad intrnseca y otros cuya toxicidad es generalmente baja, como la N-acetilcisteina pueden presentar reacciones anafilcticas o anafilactoides (11). La precocidad en la utilizacin de antdotos contina siendo un factor condicionante de eficacia. De ah el inters del empleo de alguno de ellos en asistencia extra-hospitalaria. Los puntos bsicos para una utilizacin racional de los antdotos son (1, 12):
botiqun toxicolgico adecuado en asistencia pre-hospitalaria, a fin de que este nivel est preparado para cumplir su rol teraputico ante una intoxicacin. En el anexo de este captulo se describen las indicaciones y pautas ms habituales de los antdotos de uso frecuente en intoxicaciones agudas graves (12).
5.- COMPOSICIN DEL BOTIQUIN DE ANTDOTOS

La seleccin de los antdotos que deben componer un botiqun determinado depender del mbito de actuacin en el que deba ubicarse y del nivel asistencial del que se trate (Tabla 1) (12). En el momento de establecer el contenido del botiqun se pueden seguir las recomendaciones de prestigio realizadas por organismos internacionales, como la OMS o las del Internacional Programme for chemical Safety (IPCS).
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TABLA I CLASIFICACIN DEL BOTIQUN DE ANTDOTOS SEGN UBICACIN - rea bsica de salud (ABS) - Urgencias extra-hospitalarias (SEM) - Medio laboral - Medio penitenciario - Urgencias hospitalarias nivel I - Urgencias hospitalarias nivel II - Urgencias hospitalarias nivel III
TABLA II ANTDOTOS Y OTRAS SUSTANCIAS UTILIZADAS EN LAS INTOXICACIONES. LISTA MEDICAMENTOS ESENCIALES DE LA OMS
ESPECFICOS
N-Acetilcistena Atropina Gluconato clcico Deferoxamina Dimercaprol DL-Metionina Azul de metileno Naloxona Penicilamina Azul de Prusia EDTA sdico-clcico Nitrito de sodio Tiosulfato sdico
NO ESPECFICOS
Carbn activado
La OMS, en su ltima revisin de la lista de medicamentos esenciales, publicada en 2010, en el apartado de antdotos y otras sustancias utilizadas en las intoxicaciones incluye los frmacos descritos en la Tabla 2. (13). El IPCS clasifica los antdotos y otras sustancias utilizadas en las intoxicaciones segn
urgencia (Tabla 3) y segn eficacia demostrada (Tabla 4) (6 y 14). En base a la clasificacin del IPCS parece lgico que la composicin del botiqun toxicolgico, en cualquiera de sus ubicaciones, debera constar de los 22 antdotos y 3 sustancias tiles en intoxicaciones catalogadas como A1
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TABLA III ANTDOTOS TILES PARA INTOXICACIONES GRAVES Y DISPONIBILIDAD ATENDIENDO A LA URGENCIA DEL TRATAMIENTO A B C Se necesita inmediatamente (en un plazo de 30 minutos) Se necesita en un plazo de dos horas Se necesita en un plazo de seis horas
TABLA IV EFICACIA DE LOS ANTDOTOS EN LA PRCTICA CLNICA 1 2 Eficacia confirmada documentalmente Se utiliza de forma generalizada pero no se reconoce an universalmente su eficacia, por falta de datos cientficos que la avalen, de modo que es preciso llevar a cabo ms investigaciones sobre su eficacia o sus indicaciones 3 Utilidad cuestionable; deber reunirse el mayor nmero de datos posible sobre su eficacia
(necesidad inmediata y eficacia documentada), aadiendo en los niveles de tratamiento hospitalarios o geogrficamente distantes los otros antdotos que permiten un margen de 2 o ms horas para su administracin, pudiendo llegar hasta los 45 antdotos que se citan el la lista del IPCS
(6)
botiquines toxicolgicos son: N -acetilcistena, atropina, suero antiveveno de crotlidos, gluconato y cloruro clcico, kit antdoto para cianuro (nitrito de amilo, nitrito sdico y tiosulfato sdico), deferoxamina, anticuerpos Fab digoxina, dimercaprol, etanol, fomepizol, glucagn, azul de metileno, naloxona, pralidoxima, fisostigmina y bicarbonato sdico.
. Sin embargo, el botiqun se complica
cuando se observa que el 100% de los antdotos considerados esenciales en la lista de la OMS no son considerados de eficacia documentada por el IPCS. Las ltimas recomendaciones por consenso de expertos publicadas aconsejan que en todos los centros exista un mnimo de 16 antdotos. La cantidad de antdoto recomendada es: la dosis necesaria para tratar a 1 o 2 pacientes de 70 Kg, durante un periodo de 4 horas (4, 15 y 16). Estos antdotos recomendados en USA para todos los
6.- SITUACIN EN NUESTRO ENTORNO

La disponibilidad de los antdotos o la composicin de un botiqun determinado es un problema complejo, ya que puede depender de la frecuencia de presentacin de la intoxicacin, la urgencia en la administracin del antdoto, su coste y su caducidad. Adems, algunos de estos antdotos no estn comercializados por los labo-
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ratorios farmacuticos y han de ser preparados mediante frmulas magistrales (p. ej., el jarabe de ipecacuana), otros son medicamentos extranjeros (los anticuerpos antidigital) y algunos son productos biolgicos de muy difcil disponibilidad (como el suero antibotulnico) (17). Un estudio sobre disponibilidad de antdotos en 24 servicios de urgencias hospitalarios y tres extrahospitalarios de Catalua muestra que la disponibilidad de los antdotos est desordenada, y en algunos servicios se constata la ausencia de antdotos cuyo uso es considerado como de extrema urgencia. Los antdotos se utilizan relativamente poco en las intoxicaciones agudas y su coste econmico es bajo
(17)
to de las intoxicaciones agudas, por lo que se debe llegar a un consenso en nuestro entorno.
Otro estudio evala la disponibilidad hospitalaria de 6 antdotos utilizables en vctimas de accidentes o atentados con armas qumicas en varios hospitales. De los 14 hospitales analizados en las comunidades de Catalua y Castilla Len, nicamente 3 disponan de los 6 antdotos tiles para el tratamiento de intoxicaciones producidas por armas qumicas (atropina, pralidoxima, hidroxocobalamina, tiosulfato sdico, dimercaprol y fisostigmina). Slo la atropina y, en los hospitales catalanes, el tiosulfato sdico se encontraban en cantidad suficiente para tratar al 100% de las vctimas hipotticas. Con el resto de los antdotos, el porcentaje de enfermos tratados habra sido inferior al 50%. El antdoto con menor disponibilidad era la hidroxicobalamina (18). La conclusin es clara, actualmente existe una gran variabilidad entre unidades asistenciales que dificulta una sistemtica en el tratamien-
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BIBLIOGRAFA
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128
17. S Nogu, P. Munn, D. Soy, J. Mill. Disponibilidad, utilidad y coste de los antdotos en Catalua Medicina Clnica 1998; 110 (16): 609-613. 18. Santiago Nogu Xarau, A. Dueas-Laita, M. Nigorra Caro, S. Garca Rodicio. Disponibilidad de antdotos en caso de accidentes o atentados con armas qumicas. Medicina Clnica 2002; 118 (17): 650 652.
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ANEXO ANTDOTOS DE USO FRECUENTE EN INTOXICACIONES AGUDAS GRAVES Adaptacin de: Consorci Sanitari de Barcelona. Corporaci Sanitria de Barcelona. Protocols, codis dactivaci i circuits datenci urgent a Barcelona ciutat. Versi I, mar 2005. (12) SUSTANCIA INDICACIN POSOLOGA Segn nomograma Dosis IV inicial: 150 mg/kg en 250 mL SG 5% en 60 min, Prevencin de nefrotoxicidad por contraste iodado. seguir con 50 mg/kg en 500 mL SG5% en 4h y despus 100 mg/ kg en 500-1000 mL SG5% en 16h. 600 mg/12h IV (4 dosis) para prevenir nefrotoxicidad. CIDO ASCRBICO Metahemoglobinemia Va IV lenta: 1g/h por nitritos, anilina y anestsicos locales (cuando hay dficit de G6PDH) CIDO DIMERCAPTO-SUCCNICO (DMSA) Hg, As: indicacin no aprobada Nios con plumbemia > 45 g/dL (aprobado por FDA) CIDO FOLNICO Metanol Etilenglicol EV: 50 mg/4h durante 24-36h. Hipersensibilidad Pb (aprobado por FDA) Nios: 50 mg/kg/h hasta 8h VO: 10 mg/kg/8h durante 5 das y continuar cada 12h durante 14 das ms. No asociar a BA, EDTA o d-penicilamina. Controlar neutropenia y pruebas hepticas. hasta 8h. En los casos sin dficit de G6PDH el antdoto de eleccin es el azul de metileno. El carbn activado disminuye la eficacia de N-acetilcisteina administrada por va oral. OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES N-ACETILCISTEINA Paracetamol Tetracloruro de carbono Vigilar reacciones anafilactoides y en caso de que aparezcan, enlentecer la infusin y aadir antihistamnicos.
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SUSTANCIA CIDO TICTICO
INDICACIN Amanita phalloides y otras setas con amanitinas
POSOLOGA EV: 75-125 mg en SG5% cada 6-24h durante 7 das. Si insuficiencia heptica: 300-500 mg.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Especialmente indicado para tratamientos que se inician en una fase no precoz, cuando la amanitina ha penetrado en el hepatocito. Riesgo de anafilaxia y arrirmias. Conocer poltica local en cuanto a disponibilidad de anticuerpos (suelen estar centralizados en un solo hopital de cada regin)
ANTICUERPOS ANTIDIGITLICOS
Digoxina, digitlicos (casos graves que no responden a otras medidas)
Segn digoxinemia. 80 mg de Ac (1 vial) neutralizan 1 ng/mL de digoxina. Deben administrarse en 60 min, en SF.
ATROPINA (SULFATO)
Carbamatos anticolinestersicos Organofosforados Colinrgicos Frmacos que producen sndrome muscarnico
Va EV lenta: 1 mg c/5-10 min. Nios: 0,05 mg/kg/ dosis
Interaccin con mrficos, fenotiazinas, succinilcolina, teofilina. Vigilar efectos adversos (dosisdependientes) Contraindicado en dficit G6PDH. En este caso se utilizar cido ascrbico. La extravasacin puede provocar necrosis local.
AZUL DE METILENO
Metahemoglobinemia Va EV: 1 mg/kg en > 20% con disnea, estupor o coma, por nitritos, anilina o ausencia de dficit de G6PDH. 50 mL SG5% en 5 min. Repetir si no hay respuesta a los mxima 7 mg/kg.
anestsicos locales, en 60 min. Dosis total
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SUSTANCIA AZUL DE PRUSIA (FERROCIANURO FRRICO) BICARBONATO SDICO IV
INDICACIN Talio
POSOLOGA VO: 10 g/8h en 50 mL de manitol al
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Medicamento extranjero. Se puede activado.
20%, durante 10 das. sustituir por carbn Acidosis metablica por metanol, etilenglicol, isopropanol, salicilatos, isoniazida, acidosis lctica Cardiotoxicidad por antidepresivos tricclicos, antiarrtmicos Ia o Ic moles necesarios: excedente de base x 10. La mitad en bolus IV i la otra mitad en 2-3h. Control pH sanguneo despus de cada dosis. Control hiperNatremia, hipokalemia. Monitorizacin cardiaca.
BICARBONATO SDICO NEBULIZADO
Gas cloro Accidente industrial Clorina
3 mL de bicarbonato 1M + 7 mL de agua bidestilada.
Util las 3 primeras horas post eposicin. No repetir la administracin
BIPERIDENO
Sntomas extrapiramidales (mayor riesgo en pacientes jvenes, hombres y adictos a sustancias de abuso)
Va IM o IV lenta en dindose repetir a los 20 minutos. Despus 0,1 mg/kg/6-8h. Dosis mx diaria: 20 mg.
Efecto anticolinrgico perifrica.
30 min: 2,5-5 mg, pu- central, poca accin
BROMOCRIPTINA
Sndrome neurolptico maligno. Suspensin repentina de levodopa.
VO: 2,5-10 mg/4-12h. Nauseas, molestias Dosis total mx: 30 mg. abdominales, cefalea, confusin, agitacin, convulsiones. Controlar HTA. Puede desencadenar angor.
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SUSTANCIA CALCIO, GLUCONATO
INDICACIN Oxalatos, fluoruros Magnesio, hipercalemia (no por digitlicos) Etilenglicol Calcioantagonistas
POSOLOGA Va IV lenta: 10 mL al 10%. Repetir si precisa. Nios: 30 mg/kg va EV lenta.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Complementar tratamiento con medidas de soporte (aminas simpticomimticas, reposicin volumen...)
COMPLEJO DE PROTROMBINA
Acenocumarol, warfarina, rodenticidas
Va IV: 1 vial en bolus.
Administrar heparina sdica 25 mg antes de la administracin, y fitomenadiona despus, para evitar el rebote.
DANTROLENO
Neurolpticos Hipertermia por frmacos o drogas de abuso.
Va IV: 2,5 mg/kg/15 min hasta relajacin muscular. Continuar si precisa, y despus cada 6h. Dosis mxima: 10 mg/kg en 1h.
Solucin fotosensible. Provoca flebitis. La relajacin muscular mecnica invasiva.
con 1-2 mg/kg/10 min obiga a ventilacin
DESFERROXAMINA
Hierro
Va IV: 15 mg/kg/h, reducir tras 4-6h. Dosis mx: 80 mg/ kg/da.
Riesgo de hipotensin, reaccin anafilctica, teratogenia.
100 mg deferoxamina Alcalinizar orina. quelan 8,5 mg Fe. Dializar si anuria u oliguria. DESMOPRESINA Diabetes inspida por litio, demeclociclina Va IV, SC o IM: 1g inicial y completar 4 g/12-24h en perfusin contnua. Controlar HTA. Accin prolongada.
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SUSTANCIA DIAZEPAM
INDICACIN Clorquina Sindrome NL maligno Hipertermia por hiperactividad Covulsiones generalizadas Hipertermia maligna
POSOLOGA Va IV: 0,25-1 mg/kg dosis inicial. Despus infusin 0,25-0,4 mg/ kg/h durante 48h o ms.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Estas dosis a veces obligan a ventilacin mecnica invasiva y control hemodinmico. Mejora arritmias por cloroquina pero no gasto cardiaco.
DIFENHIDRAMINA
Sndrome histamnico VO: 50 mg/6-8h. Dosis mx: 300 mg. Premedicacin Ig EV, IM: 50 mg. Picaduras de animales REP Glutamato Nios, VO: 5 mg/kg/ da en 3-4 dosis. EV: 0,5-1 mg/kg. Alternativa: dexclorfeniramina Dosis IV de impregnacin: 18-20 mg/kg a 25-50 mg/ min, en menos de 30 min. Dosis mantenimiento: 100-150 mg/8h VO o EV .
Puede empeorar glaucoma. Interaccin con IMAO. Vigilar sedacin, broncoespasmo, movimientos extrapiramidales, QT alargado. No en SG5%. Utilizar va venosa amplia o central. Monitorizacin cardiaca durante impregnacin. Vigilar flebitis. Posible hemlisis si dficit G6PDH. Contraindicado en alergia a los cacahuetes. Alcalinizar orina.
DIFENILHIDANTOINA (FENITONA)
Convulsiones generalizadas
DIMERCAPROL (BAL)
Pb, As, Hg. Sb y Bi (uso controvertido)
Va IM profunda: 2,5-3 mg/kg/4h. En casos graves hasta 5 mg/kg/4h. Al 3er da cada 12h, i luegos cada 24h hasta 10 o ms dosis.
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SUSTANCIA DIMETILSULFXIDO
INDICACIN Hg y metales pesados Extravasacin de atraciclinas.
POSOLOGA VO: 300 mg dosis inicial y seguir con 200 mg/2h x 2 das. A partir del 3er da 100 mg/6h. Dosis mx: 200 mg/kg. Por extravasacin: Va tpica/6h x 14 das
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES En extravasacin: solucin tpica al 99,9%. Dejar secar al aire y aplicar despus gel durante 15 min/6h x 48h.
EDETATO CLCICO Pb inorgnico, Cd, DISDICO (EDTA) Co, Cr, Cu, Mn, Ni, Zn
Va IV: 30-50 mg/kg/d Posible lesin tubular en 2 dosis (pasar en 60min) por 5 das. Dosis mx adultos: 50 mg/kg/d. Utilizar va venosa Dosis mx nios: 75mg/kg/d. central (extravasacin muy dolorosa) En intoxicacin por Pb, pasar EDTA 4h despus del dimercaprol. renal por liberacin de Pb - Se debe asegurar buen flujo renal.
EDETATO DICOBLTICO
Cianuro
Va IV: 600 mg en 3 min seguidos de 50 mL SG5% por la misma va. Repetir a los 10 min con 300 mg de la misma forma.
Primera opcin: hidroxicobalamina. Edetato dicobltico se puede asociar en las formas ms graves.
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SUSTANCIA ETANOL ABSOLUTO
INDICACIN Metanol, etilenglicol
POSOLOGA Va IV: 1,15 mL/kg en SG5% en 15 min y seguir con 0,1-0,2 mL/kg/h. HD: aumentar velocidad de infusin al doble. VO: alternativa, slo cuando no se d isponga de ampollas de etanol. Emplear bebidas alcohlicas de 40 (inicio: 250 mL y seguir con 30-40 mL/h)
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Objetivo: etanolemia = 1,5 g/L. Utilizar va venosa central. Por va perifrcica: concentracin mx 17,5 mL/L. Aadir tiamina para prevenir encefalopata de Wernicke.
FENOBARBITAL
Convulsiones generalizadas por sustancias de abuso
Va IV: 100 mg/min hasta controlar la crisis. Dosis total mx: 20 mg/kg. Dosis mant: 1-4 mg/kg/d.
Vigilar depresin respiratoria e hipotensin. En situacin de acidosis disminuye la concentracin plasmtica y aumenta la difusin a SNC.
FENTOLAMINA
Cocana, espasmo coronario, IMAO, tiramina.
Va IV: 5 mg en adultos y 0,05-0,1 mg/kg en nios. Repetir cada 2-4 horas segn controles.
Riesgo de arritmias cardiacas y desencadenamiento de angor.
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SUSTANCIA FISOSTIGMINA (ESERINA)
INDICACIN Anticolinrgicos centrales
POSOLOGA Va IV lenta: 1 mg. Tambin es posible 1-2 mg/h en infusin contnua. Nios: 0,5 mg/10-15 min segn respuesta.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Vigilar bradicardia, hipotensin, bloqueo cardiaco, QT largo, broncoespasmo y efectos colinrgicos. Contraindicada en intoxicaciones mixtas por sustancias epileptgenas. Duracin accin: 45 min
FITOMENADIONA (VITAMINA K)
Acenocumarol, warfarina, rodenticidas
Va IM o IV lenta: 30 mg (mx 40 mg)
Posible anafilaxia por el disolvente. Tarda algunas horas en ser eficaz. Si riesgo vital, utilizar complejo protrombina ( alternativa: plasma fresco)
FLUMAZENILO
Benzodiazepinas Zolpidem, zopiclona
Va IV: 0,25 mg/min (mx 1-2 mg) Infusin cont: 0,2 mg/h (hasta 1 mg/h) Nios: 0,01 mg/kg/2 min
Duracin accin: 30-40 min - puede ser necesario repetir dosis o perfusin contnua. Contraindicado en caso de convulsiones. Precaucin si hay riesgo de epilepsia.
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SUSTANCIA FOLINATO CLCICO
INDICACIN Antagonistas del cido flico
POSOLOGA Metotrexate: distintas pautas segn protocolo de quimioterapia. Habitualmente: 15 mg/ m2/6h. Trimetoprim: 3-6 mg IV seguidos de 15 mg/d vo x 5-7d. Pirimetamina: 6-15 mg/d va IV. Metanol o etilenglicol: 6 mg / 6h x 5d.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES En la intoxicacin por metotrexate la dosis depende de los niveles plasmticos de frmaco y del tiempo transcurrido post-infusin. Pauta habitual: 15 mg/m2/6h hasta niveles MTX < 0,2 mol/L.
FOMEPIZOL (4-METILPIRAZOL)
Metanol, etilenglicol
IV: 15 mg/kg, continuar con 10mg/kg/12h x 4dosis, seguir 15 mg/ kg/12h hasta eliminar el txico (<20 mg/dL de etilenglicol). Revisar pauta en caso de HD.
Nauseas, vrtigos, alteracin pruebas hepticas, eosinofilia, erupcin cutnea.
GABAPENTINA
Ciguatoxina
VO: 400 mg/8h
Intoxicaciones endmicas en Caribe y Pacfico.
GLUCAGN
Betabloqueantes, insulina, antidiabticos orales, calcioantagonistas, quinidina, antiarritmicos Ia Ic.
Bolus IV: 50-150 g/ kg. Si no hay respuesta repetir a los 10 min. Mant: 70 g/ kg/h. Nios: 40 g/ kg/h. Puede emplearse va IM en hipoglucemia.
De 2 eleccin cuando los betamimticos no son eficaces. Conservacin en nevera a 2-8 C. Vigilar hiperglicemia.
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SUSTANCIA GLUCOSA HIPERTNICA
INDICACIN Insulina, antidiabticos orales, coma de causa indeterminada.
POSOLOGA Va IV lenta: 50 mL al 30-50%, las veces que 500 mL al 30% cada 4-6h.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Aadir tiamina en pacientes con enolismo, caqucticos (prevencin encefalopata Wernicke) En hipoglicemia refractaria, aadir glucagn. Control glicemia.
sea necesario. Perfusin: desnutridos o
HALOPERIDOL
Agitacin, delirium, alucionaciones, sndrome confusional agudo: por frmacos o drogas de abuso.
Via im o ev lenta: 3-5 mg y repetir cada 15 min hasta alcanzar el efecto deseado o una dosis acumulada de 20 mg/hora.
Posibilidad de reacciones extrapiramidales, ms en hombres jvenes y adictos a drogas. La accin dura unas 2-3 horas. Vigilar la aparicin de hipertermia maligna cuando la sustancia txica es simpaticomimtica: anfetaminas, cocana, etc.
HEPARINA SDICA
cido tranexmico, cido -aminocaproico
Va EV: 30-50 mg en principio, segn peso corporal. Nios: 12-25 UI/kg /h. Se puede seguir con perfusin EV continua.
Control de la coagulacin con el ratio de cefalina (tiempo de tromboplastina). Vigilar ditesis hemorrgica.
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SUSTANCIA HIDROXICOBALAMINA
INDICACIN Cianuro, cianhdrico, nitroprusiato sdico. Semillas de melocotn, albaricoque y anlogos.
POSOLOGA Va EV: 5 gramos en 10 min o menos. En caso de parada cardaco-respiratoria se recomienda administrar 10gramos. En intoxicacioo como prevencin de la misma en caso de insuficiencia renal y dosis elevadas: 25mg/h.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES No se debe esperar a los niveles plasmticos de cianuro para iniciar de forma emprica la administracin. Evitar la asociacin con tiosulfato sdico. embarazo. Valorar la posibilidad de aplicar oxigenoterapia hiperbrica. Se debe proteger de la luz. Poco frecuente pero puede provocar hipersensibilidad algn caso descrito de reacciones anafilcticas graves. Coloracin rojiza de las mucosas, piel y secreciones.
nes por nitroprusiato, Apto el uso durante el
INSULINA RPIDA EV
Calcioantagonistas y beta bloqueadores.
Va EV: 0,5 UI/kg en 100ml de SG10% cada hora.
Esta forma de administracin no suele provocar hipoglicemia pero se recomienda control de glicemia capilar cada hora.
ISOPROTERENOL
Betabloqueadores, calcioantagonistas, cloroquina. Frmacos causantes de torsade de pointes.
Infusin EV: Iniciar con 0.02-0.2g/kg/ min y aumentar segn respuesta obtenida y tolerancia.
Vigilar estrictamente posibles arritmias ventriculares o taquicardia SV mal tolerada. Frmaco alternativo o se puede asociar a glucagn.
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SUSTANCIA MAGNESIO VO Y EV (Sulfato magnsico)
INDICACIN Bario. cido fluorhdrico. Frmacos causantes de torsade de pointes.
POSOLOGA Va EV: 1,5g en 1520min.Lavado gstrico: 60g/L y dejar 30g en el estmago en adultos y 15g en nios.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Vigilar hipotensin arterial, insuficiencia renal y molestias abdominales y intestinales. Por va EV, monitorizacin cardaca y control estricto de magnasemia.
MUCOLPOLISACARIDASA
Extravasacin de:vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, etopsido, tenipsido.
Via SC:2ml de solucin (100U/2ml) a travs del cateter y a no ser posible infiltraciones de 0.2ml alrededor del area afectada.
Despus de la administracin subcutnea, aplicar compresas calientes durante 15 min y dejar mantener la extremidad afectada levantada. Controlar sndrome de abstinencia en adictos a opiceos. El efecto de la naloxona dura 2040min, y su semivida de eliminacin es de 1h, por lo que aveces es necesario repetir la dosis o optar por la infusin continua. No es til para neutralizar el edema agudo de pulmn causado por opiceos. La sobredosis de Naloxona puede causar edema pulmonar (SDRA).
NALOXONA
Opiceos, coma causa Va EV,IM o SC: indeterminada. Ha sido descerita su utilidad en casos de intoxicacin por carbamazepina y valproato por mecanismos desconocidos. En infusin EV: 0.4-0.8mg/h como dosis mxima, normalmente 0.10.2mg/h. Nios: 0.01mg/kg y mximo 6 dosis. 0.4mg cada 3-4 min. Dosis mxima: 5 mg.
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SUSTANCIA
INDICACIN
POSOLOGA
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Antagoniza slo parcialmente a buprenorfina y otros agonistas parciales. En el caso de metadona el sndrome de abstinencia desencadenado puede ser ms grave ya que tiene una semivida de eliminacin de 35h. Control de convulsiones y agitacin.
NEOSTIGMINA (prostigmina)
Curanizantes. leo paraltico por anticolinrgicos.
Va EV lenta: 0.52mg, y repetir hasta dosis mxima de 5mg. Nios: 0.04mg/ kg.
Si sntomas muscarnicos, aadir atropina. No atraviesa la barrera hematoenceflica. Antagonizar los efectos sobre el SNC, sobretodo si se administra en las 3h post-ingesta. La va oral es utilizada para prevenir la diabetes.
NICOTINAMIDA (niacianamida, vitamina B3)
Nitrofenilureas (rodenticidas: vacor, PNU)
Va EV: 500mg y seguir con 100-200mg/4h durante 48h.Despus continuar con va oral: 100mg/5-8h durante 14 das
OBIDOXIMA
Organofosforats
Va EV muy lenta: A dosis elevadas puede 250mg y repetir a las provocar: bloqueo neu2 y 4h.Dosis mxima: romuscular transitorio, 5mg/kg. En nios: 4mg/kg en dosis nica. A dosis moderadas: alteraciones sedacin, disminucin de la colinesterasa, hipotensin.
visuales, taquicardia, nuseas, hiperventilacin.
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SUSTANCIA OCTRETIDE
INDICACIN Hipoglicemia por sulfonilureas. Hiperinsulinismo.
POSOLOGA Va EV: 50-500g y seguir con perfusin continua de 50g/h durante 8-24h. En ocasiones ms tiempo.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Puede provocar alteraciones gastrointestinales, cefalea, vrtigo y rubefaccin facial. Mientras el enfermo lo recibe mantener medidas de soporte. Importante tener en cuenta la patologa de base del paciente con necesidad de vigilancia estricta, y la posibilidad de intoxicacin asociada a cianhdrico y otros txicos.
OXGENO HIPERBRICO
Monxido de carboni.
A 2-3 atm durante unas horas segn monitorizacin.
OXGENO NORMOBRICO
Monxido de carbono, depresin respiratoria, insuficiencia respiratoria, cianuro y alteraciones de la hemoglobina.
Flujo suficiente de oxgeno para mantener una FiO2 suficiente para mantener una correcta PaO2 o SpO2.Si no existe contraindicacin, O2 a la mxima concentracin:1015L/min con mascarilla y reservorio con (FiO2 >80%)
Considerar las diferentes opciones de ventilacin de forma individualizada teniendo en cuenta la patologa de base del paciente (disnea crnica,retencin de CO2) con necesidad a de vigilancia estricta i la posible intoxicacin con cianhdrico i otros txicomplementarias. Alergia cruzada con penicilina.
vlvula unidireccional cos. Medidas de soporte d-PENICILAMINA Bien establecido para: Hg, As y Pb. Controvertido: Cu, Au, S, y Bi. V.O: 25mg/kg/da repartidos en 2-3 dosis. Durante 3 semanas. Dosis mxima: 2gramos/da.
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SUSTANCIA PENICILINA
INDICACIN Amanita Phalloides y otras setas que contienen amanitinas.
POSOLOGA Va EV: Penicilina G sdica: 12.500 UI/ kg/h o 1 milln UI/h (300.000UI/kg/da hasta 1.000.000UI/kg/ da) durante 3-5 das, repetidas cada 4h o en perfusin EV continua.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Combinar con Silibinina, y cuando el tratamiento no es precoz, valorar la posibilidad de administrar cido tictico. Acta de forma sinrgica con el diazepam al tratar las convulsiones por isoniazida.
PIRIDOXINA (vitamina B6)
Isoniazida. Tambin Gyromitra sp, etilenglicol, hidracina.
Va EV: la misma dosis que la ingerida de isoniazida, si la dosis se desconoce, 5gramos en 500ml de SG5% a pasar en 30 minutos. Nios: 40mg/kg como dosis inicial
PLASMA FRESCO
Antivitaminas K con hemorragia activa o riesgo muy elevado, con necesidad quirrgica o intervencin cruenta. Coagulacin intravascular diseminada con sangrado activo. Hepatopata aguda, txica, vrica o otras causas.
Va EV: 15-20ml/kg de peso.
En el caso de antivitaminas K el plasma se administra cuando no se puede espera el tiempo en que tarda en actuar la vitamina K o fitomenadiona. Si se quiere administrar fibringeno y el aporte de volumen esta contraindicado, dar el crioprecipitado
144
SUSTANCIA PRALIDOXIMA
INDICACIN Organofosforados con sndrome nicotnico (espasmos, convulsiones, HTA, taquicardia) o hipoventilacin.
POSOLOGA Va EV: 15-30mg/kg (1-2g) hasta tres dosis seguidas, en 15-30 min cada una. Seguir con 0.5g/h sin sobrepasar los 4 gramos diarios. Nios: 25-50mg/kg a una velocidad de 10mg/kg/min como mximo.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Ver efectos adversos de Obidoxima. La Pralidoxima presenta efectos similares, pero ms acentuados. Previa administracin de atropina. Proteger de la luz. Si ya ha pasado una hora des de la administracin de heparina sdica, administrar la mitad de la dosis calculada. Vigilar hipotensin, bradicardia, coagulopata. Eficacia menor sobre HBPM.
PROTAMINA
Heparina
Va EV lenta: 0,751mg por cada mg de heparina recin administrada. Dosis mxima: 50mg a pasar en 10min.
SUERO ANTIBOTULNICO Tipo A, B y E.
Intoxicacin botulnica.
Va EVlenta: 250ml en 30 min. Monitorizacin hemodinmica. Seguir con 250 ml en 2-4h. Puede ser necesario repetir una dosis idntica a las 4-6h.
Se dan hasta un 20% de reacciones anafilcticas, ms frecuentes en dosis superiores a 40ml en adultos. Prueba cutnea: 0.1ml en 0.9ml SF intracutneo en el antebrazo. Leer a los 15-20min (eritema, ampollas,..). Si sospecha de hipersensibilidad repetir con 0.05ml de suero diluido 1/1.000, y repetir.
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SUSTANCIA SUERO ANTIOFDICO
INDICACIN Para mordeduras culebras o de Vipera aspis, Vipera berus, Vipera latastei, Vipera seoane, con manifestaciones locales rapidamente progresivas, que sobrepasan en extensin la raz del miembro afecto, manifestaciones sistmicas o zonas mordidas comprometidas, cara o cuello.
POSOLOGA Va EV: Administracin: inicial y precoz:0,1ml (15min) posteriormente 0,25ml(15min) si no hipersensibilidad 4,65ml infusin de 4h.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Disponibilidad limitada. RISC ANAFILAXIA.
SILIBININA
Amanita Phalloides y nen amanitinas.
Va EV: 30 mg/kg/da con una duracin de 2h cada vez, durante un total de 4 das.
Puede complementarse con penicilina. La administracin precoz hace ms eficaz el tratamiento. En una fase ms tarda si se sospecha de un cuadro grave, aadir cido tictico. Los casos candidatos a trasplante heptico deben ser valorados con anticipacin.
otras setas que contie- repartidos en 4 dosis,
TIAMINA (vitamina B1)
Enolismo crnico, caquexia, desnutricin, sobretodo si es necesario administrar sueros glucosados. Etilenglicol a la vez nol EV.
Va EV: 100mg en 5 min. Repetir cada 6h. Tambin se absorbe va intramuscular. Se puede administrar un 1g cada 12h en el prevencin del sndrome de Wernicke.
En ocasiones nuseas y prurito.
que se administra eta- tratamiento, no en la
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SUSTANCIA Tiosulfato sdico
INDICACIN Cianuro y nitroprusiato.
POSOLOGA Va EV: 12,5mg a pasar en 10 min, luego repetir con 6,25 g en 10 min. Nios:Va Ev:0,30,5g/kg en 20 min.
OBSERVACIONES Y PRECAUCIONES Utilizacin despus de hidroxicobalamina en los casos graves, pero tiene una accin ms lenta que sta y el edtato dicobltico. Se prefiere el uso de este ltimo.
Tiosulfato sdico
Extravasacin de mecloretamina y cisplatino.
A concentracin de 1/6 M. Dosis SC: Almenos 2ml de solucin por cada mg de mecloretamina o cisplatino extravasado, por medio del catter a ser posible. Una alternativa es la va SC alrededor de el rea afectada con una aguja de 25 x 5/8.
147
B) INTOXICACIONES MEDICAMENTOSAS
Captulo 11
INTOXICACIN AGUDA POR SALICILATOS

Ferrer A.
1.- INTRODUCCIN
Los salicilatos son un grupo de medicamentos derivados del cido saliclico, producto de la hidroxilacin del cido benzoico, que se sintetiz en 1860. Desde finales del siglo XIX se han utilizado en medicina con fines antiinflamatorios, antitrmicos y analgsicos, propiedades ya conocidas siglos antes, debido a su presencia en la corteza del Sauce. De hecho numerosas plantas (como la acacia o la camelia) y alimentos (frutas y frutos secos), contienen algunos de estos derivados. Desde un punto de vista qumico (Figura 1) se trata de cidos dbiles con un pKa de
3,5 con bajo peso molecular y de sus sales orgnicas. Durante las ltimas dcadas se han recomendado a dosis bajas por sus propiedades como antiagregantes plaquetarios en la prevencin y el tratamiento de las alteraciones coronarias, mientras que en sus indicaciones clsicas han sido sustituidos por otros analgsicos como el paracetamol y los antiinflamatorios no esteroides. La mayor parte de los salicilatos se emplean para su administracin por va oral a dosis comprendidas entre los 20 y 650 mg (cido acetilsaliclico, salicilamida, salicilato de sodio, acetilsalicilato de lisina, salicilato de dietilamina,
151
cido salicilsaliclico o salsalato y el diflunisal). Algunos se emplean por va cutnea (salicilato de sodio, cido saliclico y salicilato de metilo). Comercialmente estn disponibles en forma de tabletas, comprimidos, cpsulas o disoluciones lquidas. Tambin es frecuente que se encuentren asociados en productos antigripales o anticatarrales con antihistamnicos, antitusivos y otros analgsicos como el paracetamol. Algunas preparaciones en cpsulas para facilitar su absorcin en el intestino pueden formar conglomerados que retrasan la absorcin Aunque los analgsicos no opiceos originan alrededor de un 10% de las intoxicaciones medicamentosas en Espaa, la proporcin de intoxicaciones por aspirina y sus anlogos es menor al haber sido sustituida en sus usos ms comunes por las otras sustancias mencionadas. En el servicio de urgencias del Hospital Clnico Universitario de Zaragoza se han asistido un total de 89 intoxicaciones por aspirina en los ltimos 10 aos lo que supone un 0,95% del total de intoxicaciones agudas y un 3,5% de las intoxicaciones medicamentosas. La mayora de estas intoxicaciones agudas se deben a tentativas de suicidio en adultos jvenes que ingieren dosis bajas de cido acetilsaliclico. Otra posibilidad de ingesta txica, que se ha descrito con menor frecuencia pero potencialmente peligrosa y de diagnstico ms difcil, es la de las intoxicaciones accidentales en nios; ya sea debido a una ingestin por parte del propio nio o a una sobredosificacin por parte de la familia. Tambin se han descrito intoxicaciones crnicas por exceso teraputico (1). Esta posibilidad casi ha desaparecido debido a la gran disminucin del uso de la aspirina infantil.
2.- CINTICA Y METABOLISMO

La absorcin digestiva de los salicilatos por va oral es buena, se absorben rpidamente en las condiciones de pH cido del estmago, donde se encuentra disociado al 50%. Tambin se han descrito intoxicaciones por va cutnea con preparados tpicos (2). Se alcanza el pico plasmtico a las 2 horas y su unin a la albmina plasmtica es de entre el 80 al 90 % a dosis teraputica. La unin a proteinas a dosis txicas es menor por lo que aumenta mucho la fraccin libre, ms activa. Su volumen de distribucin es bajo (0,15 a 0,20 l/kg); en concordancia con sus caractersticas qumicas de alta hidrosolubilidad. Su metabolizacin se inicia en el tubo digestivo por reacciones de hidrlisis producen cido saliclico. En el hgado se produce metabolizacin de fase I, producindose cidos hidroxibenzoicos (cido gentsico y gentisrico) y reacciones de conjugacin con formacin de cido salicilrico, salicilacil-glucurnido y salicilfenil-glucurnido. Su va de eliminacin es renal. Con la orina se aclara un 95% del producto a dosis txica. Su vida media de eliminacin, a dosis inferiores a 250mg, es de aproximadamente 3 horas; pudiendo llegar hasta las 22 horas a dosis txicas.
3.- MECANISMO DE ACCIN

Estas sustancias tienen un mecanismo de accin txica complejo que afecta sobre
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____________________________________________________________________________________________________________ A. Ferrer
todo al equilibrio del medio interno y al metabolismo celular. Una parte importante del cuadro clnico depende de sus propiedades cidas
(3)
A dosis ms altas, produce tambin una inhibicin de las deshidrogenasas con disminucin del consumo de O2 , disminucin de las oxidaciones celulares, formacin de cidos orgnicos e interferencia con el ciclo de Krebs.
Sobre la fosforilacin oxidativa mitocondrial producen un desacoplamiento del flujo de protones de la sntesis de ATP en el complejo quinto de la membrana mitocondrial interna, lo que genera una disminucin en la sntesis de ATP (Figura 2), un aumento del consumo de O2, de la produccin de CO2 e hipertermia, ya que la energa qumica no empleada se disipa en forma de calor. En el sistema nervioso central dan lugar a una estimulacin directa con alteraciones neurosensoriales, estimulacin respiratoria bulbar Se puede encontrar hiperglucemia por estmulo suprarrenal que induce la glucogenolisis heptica, aunque, se ha descrito hipoglucemia en nios y en pacientes diabticos.
153
con polipnea, hiperventilacin y alcalosis respiratoria, provocando tambin vmitos de origen central. Las alteraciones ms importantes se producen sobre el equilibrio cido-base (4). La hiperventilacin inicial produce una alcalosis respiratoria que sirve como mecanismo de compensacin a la acidosis metablica inicial por acumulacin de cidos orgnicos, los metabolitos de la aspirina y los derivados de las alteraciones metablicas. Tambin puede encontrarse una alcalosis metablica a causa de los vmitos y en caso de intoxicacin muy grave puede incluso haber una acidosis respiratoria por depresin respiratoria. Adems muchos de los mecanismos mencionados producen una prdida de lquido que conduce a la deshidratacin. Las alteraciones sobre la coagulacin (aumento de la fragilidad capilar, disminucin de la agregacin plaquetaria y descenso del tiempo de protrombina por disminucin del factor VII) que se emplean de hecho con fines teraputicos, son consecuencia de una administracin crnica y rara vez producen problemas en las intoxicaciones agudas. Las dosis txicas estimadas son: Dosis txica oral en adultos (AAS): 10 g. Dosis txica oral en nios (AAS): 240 mg/ kg. Dosis letal oral media en humanos (AAS): 20-30 g.
La disolucin oleosa de salicilato de metilo puede producir la muerte por ingestin de 30 ml en adultos y 3 ml en nios.
4.- CUADRO CLNICO

Tras un tiempo de latencia de 30 minutos comienza un malestar general caracterizado por sntomas digestivos, nuseas y vmitos, sensacin de calor con rubefaccin, hipersudoracin, hipertermia e hiperventilacin (5, 6, 7). Aparecen tambin las primeras alteraciones neurosensoriales con vrtigo, zumbidos de odos, cefaleas y delirio que pueden desembocar en el coma aunque la prdida de conciencia no es frecuente. Como ya se ha indicado lo ms peligroso del cuadro lo constituyen las alteraciones del equilibrio cido-base, entre las que la ms frecuente en los casos graves es la acidosis metablica. La alcalosis respiratoria es la manifestacin habitual en los casos leves agravada por la alcalosis metablica condicionada por los vmitos. La deshidratacin puede producir un fracaso renal agudo prerrenal y la hipertermia puede llegar a ser superior a los 40C y ha sido ocasionalmente confundida con un sndrome hipertermia maligna. Las alteraciones electrolticas pueden incluir la hipopotasemia que puede comportar alteraciones del ritmo cardaco. El diagnstico clnico no suele plantear problemas en la mayora de los casos ya que el
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____________________________________________________________________________________________________________ A. Ferrer
paciente, en los casos de tentativa de suicidio, reconoce haber ingerido dosis txicas de aspirina. Si no es as, o bien, cuando se produce una sobredosificacin involuntaria, el diagnstico puede ser difcil. En nios, la clnica de comienzo (rubefaccin, hipertermia, hiperventilacin) coincide con el cuadro infeccioso por el que se estaba empleando el salicilato como antitrmico. Es importante pensar en esta intoxicacin en todos los casos en los que haya un cuadro clnico que incluya una acidosis no explicada. Se puede realizar un diagnstico analtico mediante mtodos colorimtricos o enzimticos de los se dispone en algunos laboratorios clnicos de urgencia. Tambin pueden analizarse por cromatografa lquida. Los factores de riesgo ms importantes son la dosis y la edad del paciente, la clnica es ms grave en nios menores de cuatro aos. La presencia de sntomas neurolgicos y la acidosis constituyen marcadores ndice de gravedad de la intoxicacin. Se han descrito como complicaciones poco frecuentes el edema agudo de pulmn lesional con SDRA (8) y el edema cerebral (9) con convulsiones y parada cardiaca. Las concentraciones plasmticas de salicilatos mantienen una escasa correlacin con la clnica aunque tienen un valor orientativo. Se considera de pronstico grave una concentracin superior a 800 mg/l.
son afectados con menor frecuencia, es conveniente controlar el comportamiento de los factores de coagulacin.
5.- TRATAMIENTO
Es fundamental el tratamiento sintomtico dirigido a los siguientes puntos: No corregir la alcalosis ni administrar tranquilizantes frenando la hiperventilacin ya que esto puede acelerar la aparicin de una acidosis. Se tratar la acidosis mediante la administracin de bicarbonato as como los desequilibrios electrolticos y en especial la hipopotasemia. La hipertermia se corrige por medios fsicos, aplicando compresas fras o mediante bao en agua fra. El descenso trmico debe realizarse de forma gradual. En el terreno de los tratamientos toxicolgicos especficos, la evacuacin digestiva est indicada ante la sospecha de ingestin de la dosis txica mediante aspiracin lavado gstrico
(10)
durante un perodo del tiempo algo superior a lo establecido para otros frmacos, debido a la tendencia ya mencionada a producir conglomerados. Est descrita la provocacin de emesis con jarabe de ipecacuana. La descontaminacin digestiva puede meDebe realizarse una atenta vigilancia de los parmetros bioqumicos, sobre todo del pH hemtico y urinario, as como del equilibrio hidroelectroltico y de los gases sanguneos. Aunque jorarse con la administracin de carbn activado a las dosis habituales de 30 a 50 gramos. El carbn activado ha demostrado su eficacia para frenar la absorcin de la aspirina (11).
155
Debido a sus caractersticas qumicas y toxicocinticas, que condicionan una excelente eliminacin renal, se han ensayado en estas intoxicaciones todos los procedimientos de promocin de esta eliminacin mediante diuresis forzada, diuresis forzada alcalina y diuresis alcalina. Hace ya varias dcadas se constat que la alcalinizacin urinaria aumentaba mucho la eliminacin del txico por aumento de su filtrado glomerular y frenado de la reabsorcin tubular. El procedimiento de diuresis alcalina sin aumento de volumen fue propuesto por Prescott en el ao 1982 para intoxicaciones de gravedad intermedia
(12)
ministracin parenteral de bicarbonato. De hecho el bicarbonato se comporta prcticamente como un antdoto en este tipo de intoxicacin ya que, adems de combatir la acidosis, produce un cierto secuestro del txico (13) y de sus metabolitos en el torrente circulatorio al promover su ionizacin (Figura 3), disminuyendo sus efectos en los tejidos y facilitando su eliminacin renal. Hay que monitorizar los electrolitos del suero y el pH urinario cada hora. En casos graves, sobre todo si se acompaan de insuficiencia renal, est indicada la hemodilisis o la hemoperfusin (14).
. Dada su eficacia y sus escasas
complicaciones, en la actualidad se considera el mtodo ms adecuado. Se realiza mediante ad-
156
____________________________________________________________________________________________________________ A. Ferrer
BIBLIOGRAFA
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157
Captulo 12
INTOXICACIONES AGUDAS POR PARACETAMOL

Ferrer A.
1.- INTRODUCCIN
El paracetamol, (acetaminofn o n-acetilp-aminofenol) es un derivado del aminofenol sintetizado en 1873 y empleado por sus propiedades antitrmicas y analgsicas desde los aos 50 del siglo XX (Figura 1). Los primeros casos de intoxicacin se publicaron en los aos 60 (1,2). Su uso aument mucho a partir de los aos 80, sobre todo como antitrmico infantil en substitucin de la aspirina. Se trata de una substancia de bajo peso molecular y de mediana hidrosolubilidad y con un pK de 9,5. Su presentacin para administracin por va oral es en comprimidos con dosis de 500, 650 y
1000 mg, en jarabes a concentracin de 100 a 150 mg/ml en presentaciones de 30, 60 o 90 ml segn las marcas comerciales y es posible tambin su administracin rectal con supositorios a dosis de 150, 300 y 600 mg. Se trata de intoxicaciones poco frecuentes en Espaa pero, sin embargo, en los pases anglosajones y en particular en el Reino Unido ha alcanzado cifras del 50% de las intoxicaciones agudas, producindose ms de 150 muertes anuales por insuficiencia heptica por esta causa en los aos 90 (3). El origen de estas intoxicaciones es, con frecuencia, voluntario, en poblacin joven de predominio femenino, en el marco de tentativas de suicidio.
159
Tanto en nios como en adultos pueden producirse intoxicaciones accidentales por sobredosificacin con fines teraputicos .
(4)
un volumen de distribucin bajo, de 0,850 l/kg. Circula unido a las protenas plasmticas en una proporcin del 20 al 50% a dosis txicas. La toxicidad del paracetamol gira en torno a su metabolizacin heptica (Figura 2). A dosis teraputicas sigue dos vas metablicas mayoritarias
(5)
En el Servicio de Urgencias del Hospital Clnico Universitario de Zaragoza se han asistido un total de 197 intoxicaciones por paracetamol en los ltimos 10 aos, lo que supone el 2,11% del total de las intoxicaciones y el 7,70% de las intoxicaciones medicamentosas.
, de fase II, mediadas por la beta-
glucuroniltransferasa y el sistema sulfotransferasa produciendo conjugados atxicos. Una va menor, oxidativa, mediada por los citocromos P450IIE1 y P450IA2
(6)
2.- CINTICA Y METABOLISMO

Se absorbe bien por va digestiva alcanzando un pico plasmtico a los 30 a 90 minutos. Tiene
, produce un metabolito reactivo, la
n-acetil-p-benzoquinoneimina que se conjuga con el glutatin intrahepatocitario dando un producto, que a su vez es conjugado con cistena o cido
160
____________________________________________________________________________________________________________ A. Ferrer
mercaptrico perdiendo su toxicidad y eliminndose por va renal. El P450IIE1 es un enzima de localizacin microsomal que metaboliza hasta 75 compuestos y produce especies reactivas de oxgeno por reduccin de la molcula de O2. Se localiza en todos los tejidos con mayor expresin centrolobulillar heptica. Su mecanismo de induccin es postraduccional, por estabilizacin de la protena sintetizada, por diversos agentes txicos como etanol, acetona, pirazol e isoniazida. El paracetamol y el CCl4 son substratos pero no inductores. El fenobarbital, fenitona y otros conocidos inductores no tienen relacin alguna con este enzima.
Es el desbordamiento de las vas metablicas de conjugacin el que produce el principal efecto txico al sobrepasar determinadas dosis. La vida media del paracetamol es de 3 horas para una dosis de 1 g., 6,5 horas para 10 g. y 15 horas para 100 g. La eliminacin renal es escasa, del 4 al 14 % del paracetamol no metabolizado. Tambin se eliminan por va renal los metabolitos conjugados inactivos. Atraviesa la barrera placentaria y los hepatocitos fetales metabolizan el paracetamol por las mismas vas, con el consiguiente riesgo txico.
161

La accin txica del paracetamol se ejerce sobre todo en el hgado donde, a dosis txicas, la va oxidativa produce un exceso de n-acetil-pbenzoquinoneimina, capaz de ligarse mediante un enlace covalente a las protenas, tras agotar las reservas de glutatin intracelular. Esto produce una necrosis hepatocitaria que se inicia en la regin centrolobulillar y puede terminar en una necrosis heptica masiva (Figura 3). Por un mecanismo similar puede aparecer una necrosis tubular renal aguda ya que este metabolito se produce tambin a ese nivel, aunque en menor cantidad. El resto de los efectos txicos son en general consecuencia de los desrdenes metablicos y neurolgicos producidos por la insuficiencia heptica. Las dosis txicas estimadas son: Dosis oral txica : de 7 a 10 g. en el adulto o 125 mg /kg; 150 mg/kg en nio. Existe claro riesgo hepatotxico a partir de una ingesta de 15 g en un adulto aunque se ha descrito alguna muerte a dosis menores de 10 g. En los ltimos aos se ha comprobado la aparicin de hepatotoxicidad ante dosis teraputicas altas (6 g/da) en poblacin a riesgo. La poblacin a riesgo se define por tener caractersticas que interfieren en el metabolis-
mo del paracetamol sobre dos bases: pacientes sometidos a inductores de los citocromos productores del metabolito reactivo, como es el caso de los alcohlicos, y pacientes con bajas reservas de glutation intrahepatocitario, como los que sufren dficits nutricionales y caquexia. La existencia de una enfermedad heptica previa no parece aumentar el riesgo de estas intoxicaciones. Los nios menores de 6 aos son algo menos susceptibles al efecto hepatotxico.
4.- CUADRO CLNICO

La sintomatologa suele ser mnima en las primeras 12 a 24 horas con sntomas digestivos, nuseas, vmitos y anorexia acompaados de malestar general y diaforesis. Slo en casos de dosis muy altas, con concentraciones superiores a 800 g/ml, se han descrito cuadros de evolucin fulminante con shock, acidosis metablica y asistolia en las primeras horas (7). A partir de las 24 horas, si se ha alcanzado la dosis hepatotxica, aparece un cuadro de dolor abdominal con hepatomegalia y elevacin de las enzimas hepticas que conduce a una insuficiencia heptica acompaada de acidosis metablica y coma con encefalopata heptica. Puede aparecer insuficiencia renal aguda en el 0,4-4 % de los casos, acompaando o no a la insuficiencia heptica (8). La muerte puede producirse por insuficiencia heptica fulminante en el plazo de 8 das. Los pacientes que no fallecen suelen experimentar una recuperacin total aunque ocasionalmente queda una fibrosis heptica residual.
162
____________________________________________________________________________________________________________ A. Ferrer
Se han descrito muertes fetales por efecto de dosis hepatotxicas en la mujer embarazada. El diagnstico puede ser difcil dada la ausencia de sntomas especficos en las primeras horas si el paciente no refiere la ingesta de una dosis txica, lo que puede suceder en casos suicidas pero, sobre todo, en sobredosificaciones iatrognicas en que ste no es consciente del riesgo. Esto retrasa, fatalmente en algunos casos, la administracin del antdoto. Se puede determinar su concentracin plasmtica por colorimetra / espectrofotometra, tcnicas inmunoenzimticas o tcnicas de cromatografa lquida o gas - lquida. La excelente
correlacin de la concentracin plasmtica en funcin del tiempo transcurrido desde la ingesta txica con la probabilidad de aparicin del efecto hepatotxico ha permitido establecer el correspondiente nomograma, de gran utilidad para sentar la indicacin del tratamiento antidtico. Para que el resultado sea aplicable a este fin la muestra de sangre debe obtenerse a partir de las 4 horas de la ingesta txica. Este nomograma fue establecido por Rumack y Mathew en los aos 70
(9)
(Figura 4). En l se propona,
como lnea que delimitaba la ausencia de riesgo hepatotxico en la poblacin general, la que colocaba el pico plasmtico en 200 g/mL a las 4 horas de la ingesta. Sin embargo este criterio se ha rebajado a la lnea correspondiente a un
Figura 4. Nomograma de Rumach-Mathew (1. Pacientes no hepatpatas 2. Pacientes hepatpatas)
163
pico de 150 g/mL
(10)
, que es la aceptada en la
creatinina superior a 300 mol / L Tambin hay que considerar datos clni-
actualidad por la mayora de los autores. Para las poblaciones de riesgo ya mencionadas se utiliza la recta a 100 g/mL. Las muestras ms predictivas son las obtenidas entre las 4 y las 12 horas. Un biomarcador de efecto, que debe ser monitorizado en todos los casos en que se sospecha la ingesta de una dosis txica, es el tiempo de protrombina que, junto a la elevacin de las enzimas hepticas, es un indicador precoz de la gravedad de la intoxicacin. As, a partir de las 12 horas puede detectarse una elevacin de la actividad aminotransferasa del suero (AST, ALT) y una prolongacin del tiempo de protrombina. Ambos signos pueden ser precedidos por un aumento de la bilirrubina plasmtica no conjugada (11). Debe controlarse tambin el comportamiento renal, as como el equilibrio cido base. La gravedad de la intoxicacin depende directamente de la hepatotoxicidad de la dosis absorbida. La aparicin de signos bioqumicos o clnico indicativos de afectacin heptica es de pronstico grave y debe ser tenida en cuenta en la pauta teraputica. Los mejores indicadores del pronstico grave, que predicen la necesidad de incluir al paciente en lista de trasplante heptico, adems de la concentracin plasmtica de paracetamol, son
(12)
cos como una puntuacin alta en APACHE II o III y otros datos bioqumicos como una elevacin del lactato srico por encima de 3 a las 4 horas y de 3,5 mmol/L a las 12 horas
(13)
5.- TRATAMIENTO
Las bases del tratamiento de la intoxicacin por paracetamol son la descontaminacin de la va digestiva, el tratamiento sintomtico y la administracin del antdoto. Los casos leves apenas requieren tratamiento sintomtico. Si se produce citolisis heptica se debe instaurar un tratamiento de mantenimiento del fracaso heptico que incluye la posibilidad de trasplante heptico. Las indicaciones de evacuacin digestiva son las convencionales: puede aplicarse lavado gstrico o emesis, junto con carbn activado. En los ltimos aos los toxiclogos anglosajones dan prioridad al uso del tratamiento adsorbente, sobre el evacuante. El tratamiento eliminador, renal o extrarrenal, no est indicado aunque puede ser necesaria la hemodilisis en caso de fracaso renal. Todo lo anterior est, en parte, condicionado por la existencia de un antdoto de gran eficacia cuando se administra precozmente
(14)
pH inferior a 7,30 tiempo de protrombina superior a 100 segundos
Se trata de la n-acetilcistena (NAC) que, en su calidad de precursora del glutation y potencian-
164
____________________________________________________________________________________________________________ A. Ferrer
Figura 5. Tratamiento antidtico de la intoxicacin por paracetamol

do directamente la sulfoconjugacin, permite evitar la necrosis heptica (Figura 5). Se recomienda su administracin siempre que se sospeche la ingesta de una dosis superior a 7,5 g o 150 mg/kg y mantenerla o suspenderla en funcin del resultado analtico del paracetamol en sangre en aplicacin del nomograma de Rumack. En Europa se utiliza, desde hace aos, por va intravenosa, que presenta escasas complicaciones y ventajas en cuanto a la certidumbre de la dosis y la ausencia interferencia con el empleo del carbn. La FDA ha aprobado esta va de administracin en USA recientemente. Los efectos secundarios ms frecuentes son reacciones de tipo anafilactoide, con prurito y eritema (15). En caso de datos bioqumicos de citolisis, debe mantenerse esta ltima dosificacin hasta la recuperacin completa ya que se ha demostrado el papel de la NAC como hepatoprotector, mejorando el pronstico. La pauta es comenzar por una dosis de carga de 150 mg/kg en 200 cc de suero glucosado al 5% a pasar en 1 h, seguida de 50 mg/kg en 500 cc de suero glucosado al 5% en 4 h y de 100 mg/kg en 1000 cc de la misma solucin durante 16 h.
165
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166
Captulo 13
INTOXICACIN POR BENZODIACEPINAS Y BARBITRICOS

Nolla J.
1.- BENZODIACEPINAS 1.1.- INTRODUCCIN

Las benzodiacepinas son frmacos utilizados en la prctica clnica como sedantes, ansiolticos, hipnticos, relajantes y anticonvulsivantes. Existen muchas benzodiacepinas disponibles en el campo de la teraputica. Su uso est en aumento y en Canad, concretamente en la provincia de la Columbia Britnica con una poblacin estimada de 4.196.383 habitantes, el uso de benzodiacepinas creci un 11% entre 1996 y 2002 (1). Las benzodiacepinas ms frecuentemente prescritas en el mbito extrahospitalario (ms del 90% del total de consumo) son loracepam, clonacepam, oxacepam, alprazolam, diacepam y temacepam. Con fines teraputicos, consumen ms benzodiacepinas las mujeres (12,2%) que los hombres (7,1%). Desde el punto de vista toxicolgico, es la intoxicacin aguda ms prevalente en el medio asitencial espaol dado que se emplea frecuentemente en intentos de suicidio (muchos psicofrmacos la contienen junto a otros principios activos) y por consiguiente habitualmente atendemos casos de intoxicaciones graves mixtas o plurifarmacolgicas.
1.2.- MECANISMO DE ACCIN

Los principales efectos de las benzodiacepinas son: ansioltico, sedante y anticonvulsivante debido a su accin sobre los receptores benzodiacepnicos que van ligados al receptor cido gammaaminobutrico (GABA) en el Sistema Nervioso Central (SNC). Aumentan los efectos inhibidores del neurotransmisor (GABA) ocasionando una depresin generalizada del SNC
(2)
. Potenciando la accin depresoras del
SNC de dicho neurotransmisor (3). Todas las benzodiacepinas tienen una afinidad similar por el receptor GABA, por lo que las diferencias fundamentales entre las distintas benzodiacepinas son de tipo farmacocintica. La Tabla 1 muestra las principales caractersticas farmacocinticas de las benzodiacepinas. Las benzodiacepinas se suelen clasificar en funcin del comienzo de la accin desde la administracin o en funcin de la duracin de sus efectos, es decir, en funcin de su semivida de eliminacin. As, encontraremos benzodiacepinas de inicio de efectos rpido, intermedio o lento en funcin del tiempo que pase entre la administracin hasta el pico mximo de concentracin plasmtico. Tambin se clasifican las benzodiacepinas en
167
TABLA I CARACTERSTICAS FARMACOCINTICAS DE LAS BENZODIACEPINAS NOmbre GeNrICO DOsIs equIvALeNte alprazolam clonacepam clordiacepxido cloracepato diacepam flunitracepam loracepam midazolam nitracepam oxacepam triazolam 0,5 0,5 10 7,5 5 1 1 7,5 5 15 0,2 12-15 20-40 15-40 30-100 20-100 9-30 9-22 1-5 15-40 5-20 3-5 SemIvIdA (h) CLAsIfICACIN (vIdA medIA) intermedia larga larga larga larga intermedia intermedia corta intermedia intermedia corta PICO pLAsmtICO mXImO (h) 1,5 3 2,2 1,3 1 1 1,5 0,7 1,7 2,4 1 intermedia intermedia intermedia rpida rpida rpida intermedia rpida rpida lenta rpida INICIO de ACCIN
funcin de la semivida en; accin corta (< 12 horas), intermedia (hasta 24 horas) o larga (> 24 horas). El rango de semivida oscila entre las 2 horas hasta varios das.
encuentra en intoxicaciones mixtas en que el paciente ha utilizado junto a benzodiacepinas otros frmacos con efecto depresor de la conciencia (barbitricos, antidepresivos, antiepilpticos) y/o drogas de abuso (opiceos, alcohol). Existe actualmente suficiente evidencia cientfica de que muchas sobredosis por opiceos son debidas a los efectos combinados de los opioides con otras drogas, en especial benzodiacepinas y/o alcohol
(3)
1.3.- CLNICA DE LA INTOXICACIN AGUDA POR BENZODIACEPINAS

La principal manifestacin se relaciona con su efecto sedante y se caracteriza por somnolencia, dficit de la capacidad de atencin y concentracin, alteracin de la coordinacin motora (ataxia), disartria y alteracin de las funciones cognitivas, hipotona muscular y flacidez
(2)
. Las benzodiacepi-
nas, as como el alcohol por si solas son relativamente poco depresoras de la respiracin, pero en combinacin con un depresor respiratorio potente como lo es la herona u otro opiceo pueden aumentar el efecto de esta ltima
(3)
. El coma es menos frecuente y se
. La interaccin con opioides conduce a
168
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
una depresin profunda de la respiracin por combinacin del efecto inhibidor tanto de la accin del opioide sobre los receptores y y de las benzodiacepinas a travs del receptor GABA
(3)
El flumacenilo es una imidazobenzodiacepina con una estructura qumica similar a la benzodiacepina y es el antdoto especfico en las intoxicaciones por benzodiacepinas. Es un antagonista competitivo de los receptores especficos de las benzodiacepinas y acta desplazando de dichos receptores a las benzodiacepinas por su mayor afinidad. Bloquea por completo los efectos depresor, sedante e hipntico de cualquier benzodiacepina sobre el SNC
(4)
. Se suele presentar un efecto de ma-
yor potencia sedante en los ancianos, en pacientes EPOC, hepatopatas crnicos y en los casos de insuficiencia renal.
1.4.- PRONSTICO
Presentan un bajo riesgo de muerte (< 0,1%) por coma profundo y parada respiratoria secundaria, excepto en caso de asociacin con otros depresores del SNC como alcohol, opiceos u otros psicofrmacos. Las intoxicaciones ms graves por benzodiacepinas solas son por triazolam, alprazolam y midazolam. El diagnstico de exposicin a benzodiacepinas, que no el de intoxicacin, se realiza fcilmente mediante el screening toxicolgico de rutina disponible en cualquier laboratorio de urgencias hospitalaria. Es un anlisis cualitativo no cuantitativo y en casos de supuesta intoxicacin por benzodiacepinas solas en un paciente en coma deben descartarse otras causas: trauma craneal, isquemia/hematoma cerebral, hipotiroidismo, fallo heptico, meningitis, status epilptico.
. El flumacenilo
es til para revertir de forma rpida y completa la sedacin y el coma que se produce en caso de intoxicacin aguda, sobredosificacin o con fines anestsicos en ciruga menor o pruebas diagnsticas invasivas (endoscopia). Adems tiene gran utilidad en el diagnstico diferencial del coma de origen desconocido en los Servicios de urgencias y forma parte del botiqun de los servicios de emergencias extrahospitalarios. Junto a la naloxona, vitamina B1 y la glucosa constituyen lo que se conoce como kit anti-coma (5). Su empleo es seguro aunque se debe evitar su uso en aquellos pacientes con umbral epilptogeno disminuido o cuando la intoxicacin asocia otros frmacos o drogas con efecto convulsivante tales como antidepresivos tricclicos o cocana (2). El flumacenilo comienza su accin al cabo de 1-2 minutos de su administracin por va i.v. La semivida de distribucin es de 5 minutos con una semivida de eliminacin de 40-80 minutos. La dosis es de 0,25 mg por va i.v. lenta, a pasar en 30 seg. (cada ampolla contiene 0,5 mg en 5 Son tiles el lavado gstrico y la administracin de carbn activado a dosis nica si el nivel de conciencia lo permite. Resulta imperativo asegurar la proteccin de la va area en caso de coma .
(4)
1.5.- TRATAMIENTO
ml). Al cabo de 1 minuto valoraremos el nivel de conciencia. Si el paciente no lo ha recuperado y mantiene un Glasgow < 12 repetiremos sucesivamente dosis de 0,25 mg evaluando cada minuto el nivel de conciencia alcanzado (el Glasgow
169
debe ser > 12) hasta alcanzar un total de 3-3,5 mg. Por encima de esta dosis es de suponer que si el paciente sigue en coma es por otra causa, o bien, estn implicados en la intoxicacin otros frmacos o agentes qumicos sobre los que flumacenilo no ejerce ningn efecto. Dada la semivida corta del flumacenilo es posible que el paciente precise, tras la recuperacin del nivel de conciencia, su administracin en bomba de perfusin continua a dosis de 1 mg en un suero salino al 0.9% a pasar en 8-12 horas (entre 0.10.5 mg/h) .
(2)
Los barbitricos surgen en el ao 1903, cuando Fisher sintetiza el veronal, el cido barbitrico, que carece de propiedades farmacolgicas (actividad depresora del SNC) y requiere dos radicales en el carbono 5 para tener actividad. Las causas ms frecuentes de intoxicacin aguda son las de origen voluntario. En la dcada de los aos 60 era la intoxicacin ms frecuente con carcter suicida. Esto era debido a la existencia de un preparado ampliamente utilizado como analgsico, comercializado por Laboratorios Sandoz con el nombre de Optalidon, que contena fenobarbital en su composicin. La retirada de este frmaco y su sustitucin por otros preparados que contenan paracetamol en vez de fenobarbital hizo reducir de forma drstica la incidencia de este tipo de intoxicacin. Tambin eran frecuentes las intoxicaciones mixtas de fenobarbital y monxido de carbono cuando el gas que se utilizaba a nivel domstico era gas ciudad con un significativo contenido de monxido de carbono en su composicin (en la actualidad ha sido sustituido por gas natural sin contenido de monxido de carbono). Era relativamente frecuente, siempre con finalidad suicida, combinar barbitricos, y/o alcohol y/o gas en este tipo de intoxicaciones voluntarias.
La administracin de flumacenilo est contraindicada en aquellos pacientes que simultneamente han ingerido frmacos o compuestos proconvulsivantes (tricclicos, cocana), o tienen antecedentes de epilepsia dado que en estos casos existe una reduccin del umbral epileptgeno y la administracin del antdoto puede desencadenar un status epilptico. No son tiles en este tipo de intoxicacin las maniobras de depuracin renal o extrarrenal (por la elevada unin a protenas plasmticas, semivida prolongada y elevada liposolubilidad).
2.- INTOXICACIN POR BARBITRICOS 2.1.- INTRODUCCIN

Desplazados por las benzodiacepinas, no se suelen usar ya como hipntico-sedantes, aunque se utilizan todava como antiepilpticos en el medio extrahospitalario (ej.: fenobarbital) y en el mbito de la anestesia general y de la reanimacin (trauma craneal, neurociruga).
2.2.- ACCIONES FARMACOLGICAS

Los barbitricos tienen efecto sedante, disminuyendo todas las funciones mentales. Son tambin hipnticos, inducen el sueo tras una rpida absorcin en tubo digestivo por ingesta
170
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
oral. Sus efectos se presentan a los 15-30 minutos tras administracin oral. Se clasifican de acuerdo con su tiempo de accin en barbitricos de accin ultracorta, corta, media y prolongada (Tabla 2 y 3). El efecto depresor depende de la dosis administrada, el tipo de barbitrico y de la va de ad-
ministracin. Su efecto vara ampliamente desde una sedacin suave a anestsico general. El efecto depresor central se incrementa con el uso de otras drogas o frmacos depresores del SNC tales como benzodiacepinas, antidepresivos tricclicos y alcohol. Tambin deprimen selectivamente la actividad noradrenrgica produciendo un cuadro de vasodilatacin generalizado por disminucin de las resistencias vasculares sist-
TABLA II CLASIFICACIN DE LOS BARBITRICOS SEGN SU TIEMPO DE ACCIN tIempO ACCIN uLtrACOrtA ACCIN COrtA ACCIN medIA ACCIN LeNtA 3h 3-6 h 6-12 h hipnosedantes hipnosedantes antiepilptico <3h utILIzACIN anestesia ejempLOs Tiopental, Tiamilal Pentobarbital, Secobarbital Butabarbital, Amobarbital Fenobarbital, Barbital TABLA III CLASIFICACIN DE LOS BARBITRICOS SEGN SU FARMACOCINTICA HIdrOsOLubILIdAd ACCIN uL- baja trACOrtA ACCIN COrtA ACCIN medIA ACCIN LeNtA alta Bajo (232 ) 0.9 40-60 intermedia 1-5 60-75 baja elevado > 10 70-80 elevado P mOL VOLD L/kG > 15 UNIN A prOteNAs % 80-90 Tiopental, Tiamilal Pentobarbital. Secobarbital Butabarbital, Amobarbital Fenobarbital, Barbital EjempLOs
171
micas. Son tambin depresores de la actividad muscular esqueltica y miocrdica.
asistencial prolongado podemos hallar en la exploracin lesiones por presin (epidermiolisis) en forma de flictenas, si el paciente ha permanecido apoyado sobre la misma parte del cuerpo (maleolos principalmente) sobre una superficie dura. En casos ms graves puede ocurrir un sndrome compartimental y rabdomilisis (ser til y obligado determinar niveles de CK en suero). Los barbitricos a dosis alta son depresores del miocardio por lo que puede desarrollarse shock cardiognico. La depresin miocrdica es causada por una combinacin de tono arterial disminuido y depresin del miocardio que conduce a presiones de llenado elevadas, gasto cardiaco bajo e hipotensin arterial
(2)
2.3.- CLNICA DE LA INTOXICACIN AGUDA POR BARBITRICOS

En los casos leves se caracteriza por signos de embriaguez tales como; falta de coordinacin, dificultad para coordinar las ideas, lentitud en el discurso oral, deterioro en el juicio, marcha atxica, nistagmo y somnolencia. En intoxicaciones graves el paciente se presenta en coma con respiracin superficial, atona, flacidez y arreflexia, hipotermia, bradicardia e hipotensin arterial. Los pacientes en coma barbitrico profundo pueden parecer que estn en muerte cerebral con un EEG sin actividad. Situacin que puede ser completamente reversible y sin secuelas posteriores. Es difcil, a no ser que exista asociacin a otros frmacos o drogas depresoras del SNC, que ocurra hipoventilacin, apnea prolongada y parada cardiaca. Incluso en paciente en coma profundo el pH se mantiene conservado sin acidosis respiratoria a diferencia de lo que ocurre en un paciente con sobredosis por herona en que existe hipoventilacin alveolar y acidosis respiratoria. El coma profundo puede complicarse con broncoaspiracin y desarrollo de neumona aspirativa que confiere gravedad a la intoxicacin barbitrica. En estos casos ser obligado monitorizar al paciente con pulsioximetra, realizar una Rx de trax y analizar los gases arteriales. En el caso de intoxicaciones con un intervalo
. Cuan-
do existe depresin miocrdica es constante la existencia la depresin respiratoria de origen central. Puede desarrollarse edema pulmonar de origen no cardiognico, con permeabilidad alveolo-capilar aumentada, ms probablemente en relacin con neumonitis aspirativa. En el caso de intoxicacin en ambiente fro o en intoxicaciones mixtas, barbitricos y etanol, puede presentarse hipotermia que agrava el pronstico. Esta combinacin se asocia ms frecuentemente a shock. El EEG en el caso de intoxicacin aguda grave puede presentar un registro de ausencia completa de actividad elctrica (3).
2.4.- PRONSTICO
Las dosis letales son variables: 1 g el tiopental, 2-3 g el butabarbital y el pentobarbital, 3 g el secobarbital, 5 g el fenobarbital y 10 g el barbital.
172
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
La tasa de mortalidad por intoxicacin debida a sobredosis aguda por barbitricos o de intoxicaciones mixtas es inferior al 10%. La mortalidad se reduce al 2% con una terapia precoz y adecuada. Los niveles de barbitricos en sangre se correlacionan con la gravedad .
(3)
mentan su eliminacin por va digestiva (4,8). El mecanismo es por interrupcin de la circulacin enteroheptica/enterogstrica de las drogas o a travs de la unin de cualquier droga que difunda desde la sangre hasta la luz intestinal. La dosis nunca debe ser inferior a 12,5 g/hora
(5)
2.5.- TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIN AGUDA POR BARBITRICOS

El tratamiento de la intoxicacin aguda por barbitricos incluye la proteccin de la va area (en caso de coma profundo, Glasgow 7), administracin de drogas vasopresoras en el caso de shock cardiognico y forzar la eliminacin del txico. Esta ltima estrategia teraputica se basa en la depuracin digestiva, en forzar la eliminacin renal mediante diuresis forzada alcalina y en la extraccin mediante el uso de tcnicas de depuracin extrarrenal. La depuracin digestiva consiste en el lavado gstrico y en la administracin de carbn activado en una sola dosis de 25-50 gr en el adulto o dosis repetida (0.5-1.0 g/kg/4 horas) a lo largo de las primeras 24 horas sin asociacin a un catrtico debido a su potencial a que persista la diarrea, disconfort, diselectrolitemia y deshidratacin
(6)
Tras la dosis inicial de 1 g/kg, el carbn activado puede ser administrado a dosis de 0,5 g/kg cada 2-4 horas durante al menos 3 dosis. La administracin de carbn activado a dosis elevadas (15,6-18,75 g/h) y sin empleo de catrticos increment la eliminacin de fenobarbital (semivida de 11,73,5 horas) y redujo de forma significativa el tiempo necesario para recuperar el nivel de conciencia (16+9 horas) (7). La diuresis forzada con administracin de grandes volmenes de lquidos isotnicos estar solo indicada cuando la intoxicacin es debida a barbitricos con accin prolongada (fenobarbital). Estos tienen un bajo peso molecular, son hidrosolubles, tienen baja unin a protenas plasmticas (< 40%) y una semivida prolongada. Adems son cidos dbiles por lo que la manipulacin del pH del medio interno, en este caso mediante alcalinizacin (administrando bicarbonato 1/6 molar intercalado entre los sueros salinos) facilitarn la eliminacin renal del txico. El bicarbonato sdico ser administrado hasta alcanzar un pH urinario de 7,5. Se alcanza con bicarbonato sdico intravenoso (1-2 mEq/ kg/4 horas). La hipopotasemia complica frecuentemente la administracin de bicarbonato y debe ser corregida para alcanzar una adecuada alcalinizacin urinaria al verse favorecida la reabsorcin tubular distal de potasio en intercambio con el in hidrgeno
(4-7)
. Esta tcnica estar indicada hasta
transcurridas 6-8 horas de la ingesta del txico dado el enlentecimiento el trnsito gastrointestinal en estas intoxicaciones. Tambin deben considerarse, el nivel de cooperacin del paciente, nivel de conciencia, vaciado gstrico y presencia de vmitos
(6)
. Existe suficiente evidencia que
el uso de mltiples dosis de carbn activado en intoxicaciones masivas por fenobarbital incre-
. La combinacin
de diuresis forzada alcalina y dosis repetidas de
173
carbn puede lograr que la semivida de eliminacin de fenobarbital se reduzca hasta 12,31,3 horas durante el tratamiento .
(7)
hasta 27 horas, e incluso pueden llegar a ser ms cortas (2,4 h), comparables a las alcanzadas con hemoperfusin (4,5-16 h) y hemodilisis (3,28,3 h) (6,8,10).
La indicacin de las tcnicas de depuracin extrarrenal en las intoxicaciones por barbitricos se basan en criterios clnicos de gravedad (coma profundo sin respuesta a la terapia, insuficiencia renal, edad avanzada, shock), criterios toxicocinticos (liposolubles vs hidrosolubles; volumen de distribucin bajo; unin a protenas plasmticas y peso molecular del txico) y criterios analticos (niveles en sangre > 100 mg/l en el caso de intoxicacin por fenobarbital o barbital y > 50 mg/l en caso de intoxicacin por barbitricos de accin corta, ultracorta o intermedia) (4,6). Se han utilizado tanto la hemoperfusin, que utiliza un sistema extracorpreo que hace pasar la sangre a travs de un cartucho con un adsorbente (usualmente carbn activado), como la hemodilisis con el objetivo de incrementar la depuracin de la droga o sus metabolitos activos. El aclaramiento de fenobarbital con hemodilisis es de 60 ml/min y de 77 ml/min con hemoperfusin (7). Sin embargo estas tcnicas pueden ser mal toleradas en pacientes con inestabilidad hemodinmica e hipotensos (por vasoplejia o shock cardiognico). En este caso, o cuando aquellas tcnicas no se encuentran disponibles, la hemodiafiltracin veno-venosa contina a alto flujo es una tcnica eficaz e indicada en los pacientes crticos inestables (9,10). La semivida del fenobarbital oscila entre 53-140 horas. Cuando el paciente se somete a hemodiafiltracin se alcanzan tasas de eliminacin constantes de 0,025/h con una reduccin de la semivida
174
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
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Captulo 14
INTOXICACIN MEDICAMENTOSA POR FRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Montero M, Nogu S.
1.- INTRODUCCIN
En la actualidad se han incrementado las prescripciones de frmacos antidepresivos por un mayor diagnstico de los trastornos afectivos, de la patologa bipolar y de la depresin, lo que se ha asociado a un aumento en el nmero de intoxicaciones por este tipo de medicamentos, constituyendo, detrs de las benzodiacepinas, la causa ms frecuente de intoxicacin farmacolgica en nuestro medio .
(1)
2.- ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Los antidepresivos tricclicos (AT) se denominan as porque su estructura qumica contiene un centro molecular con tres anillos. Esta estructura es similar a las fenotiacinas, lo que justifica algunas propiedades comunes. (Figura 1 de http:// www.biol.unlp.edu.ar/toxicologia/seminarios/ parte_2/imagenes/antidepresivos.gif).
2.1.- Propiedades farmacolgicas

Los AT tienen varias acciones farmacolgicas, cuyo punto comn es el bloqueo de diversos receptores: colinrgicos muscarnicos, histamina H1, adrenrgicos alfa-1, recaptacin de serotonina y de noradrenalina. Los dos ltimos son los responsables del efecto antidepresivo, al aumentar la concentracin de estas sustancias en los espacios sinpticos, mientras que los primeros inducen efectos secundarios: el bloqueo muscarnico produce estreimiento, visin borrosa y sequedad de boca, mientras que el bloqueo adrenrgico produce mareos e hipotensin ortosttica. Sobre el miocardio tienen efecto quinidnico. (Figura 2 de http://www.cnsforum.com/ content/pictures/imagebank/hirespng/Drug_ TCA_AE.png).
Diariamente se remite a los Servicios de Urgencias, algn paciente depresivo que ha realizado un intento de suicido utilizando los medicamentos que tienen a su disposicin por prescripcin facultativa para el tratamiento de su trastorno psiquitrico; como los antidepresivos cclicos (bicclicos, tricclicos, tetracclicos y heterocclicos), los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina o de noradrenalina y finalmente los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Algunos casos son graves y requieren el ingreso en unidades de cuidados intensivos. Los antidepresivos tricclicos y los IMAO han pasado a ocupar un lugar secundario en el tratamiento de la depresin tanto en la mayor parte de Europa como en los EEUU, pero an se siguen prescribiendo y constituyen un riesgo de intoxicacin particulamente grave .
(2)
177
Se incluyen en este grupo la amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina, desipramina, nortriptilina y protriptilina.
ceptores de histamina H1 y el bloqueo de los receptores adrenrgicos alfa-1. Los antidepresivos tricclicos bloquean tambin los canales de sodio en el corazn, lo que puede causar arritmias cardacas y parada cardiaca por sobredosis (3).
2.2.- Dosis txicas

La dosis txica que induce manifestaciones clnicas y electrocardiogrficas es de 10-20 mg/ Kg (700-1400 mg para un adulto), mientras que la dosis potencialmente letal es a partir 25 mg/ Kg (>1500 mg para un adulto), variando en funcin del tipo de frmaco.
2.5.- Manifestaciones clnicas

Las intoxicaciones graves pueden cursar con coma, hipotensin arterial, convulsiones y arritmias, aunque en nuestro medio la mortalidad asociada a estas sobredosis es inferior al 1%. Las causas de fallecimiento son mayoritariamente por cardiotoxicidad (asistolia o fibrilacin ventricular). La hipotensin es relativamente frecuente en caso de intoxicacin y constituye un signo de gravedad que suele asociarse a un QRS ancho, arritmias, concentracin elevada del frmaco en plasma, coma profundo y edema pulmonar. Las pupilas suelen estar dilatadas pero responden a la luz, puede observarse nistagmus y los enfermos conscientes podran quejarse de visin borrosa. La boca est siempre muy seca. La taquicardia sinusal es muy frecuente (efecto anticolinrgico), pero no es un factor pronstico. Los efectos quinidnicos incluyen prolongacin del espacio PR, ensanchamiento del QRS, alargamiento del QT, aplanamiento o inversin de la onda T, depresin del ST, bloqueos de rama (puede aparecer un ECG de Brugada), bloqueos aurculoventriculares y asistolia. Un QRS ancho (> 100 mseg) es considerado como un ndice de la cardiotoxicidad y de riesgo de convulsiones (Figura 3 de http://www.medtext.net/Samples/ emd061_clip_image002.jpg). Los efectos de la
2.3.- Aspectos farmacocinticos

A dosis txicas se absorben con lentitud debido al efecto anticolinrgico. Tras ser absorbidos, circulan muy unidos a las protenas plasmticas (90%), fijndose posteriormente en los tejidos de forma muy amplia (volumen de distribucin de 9-20 l/Kg) por su gran liposolubilidad. Se metabolizan en el hgado por desmetilacin, hidroxilacin o glucuronidacin; tienen recirculacin enteroheptica. Solo un 5% es excretado por la orina de forma inalterada. Su semivida de eliminacin es de unas 15 horas.
2.4.- Mecanismo fisiopatolgico

Su principal accin es el bloqueo de la recaptacin neuronal de norepinefrina, serotonina y en menor medida de dopamina. Adems, todos los antidepresivos tricclicos tienen al menos otras tres acciones: el bloqueo de los receptores colinrgicos muscarnicos, el bloqueo de los re-
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inhibicin de la recaptacin de neurotransmisores en el miocardio pueden comportar extrasistolia supra o ventricular multifocal, taquicardia ventricular y riesgo de fibrilacin ventricular. La depresin respiratoria no es frecuente excepto si se asocian otros psicofrmacos o a etanol. Como en cualquier intoxicado en coma, la neumona aspirativa, las atelectasias y las sobreinfecciones bacterianas son posibles; en cambio, aunque tambin se han descrito, el edema pulmonar o el distress respiratorio son excepcionales. La depresin del SNC tambin es frecuente, en forma de letargia, ataxia progresiva y coma, aunque ste no suele ser de suficiente profundidad como para generar hipoventilacin. Puede haber temblores y mioclonias con los estmulos, conservacin o exacerbacin del tono muscular y reflejos, e incluso presencia de piramidalismo. Las convulsiones son frecuentes en los adolescentes y los nios, pero el status epilptico es excepcional. La accin anticolinrgica es responsable del retraso en el vaciado gstrico, del hipoperistaltismo intestinal y de la retencin urinaria. La desorientacin, agitacin y delirio son caractersticas en la fase de salida del coma y son tambin de origen anticolinrgico.
ticos, se practicar tambin el examen de orina (cromatografa de capa fina-TOXILAB-). Se considera que niveles plasmticos por encima de 1000 ng/ml se asocian a signos clnicos o electrocardiogrficos de gravedad.
2.7.- Tratamiento
Se evaluarn las constantes vitales, en particular el ECG y la presin arterial; que deber ser continua en todos los casos graves. An en pacientes asintomticos, se mantendr una observacin de 12 horas incluso despus de la desaparicin de los sntomas o de los trastornos del ECG. Se aplicarn las medidas de soporte general que el paciente pueda precisar, en funcin de sus manifestaciones clnicas: correccin de alteraciones hemodinmicas, soporte ventilatorio, etc. La hipotensin, shock, o los trastornos graves de la conduccin, se tratarn con bicarbonato sdico en funcin de las necesidades, vigilando estrechamente el riesgo de edema pulmonar, alcalosis metablica e hipopotasemia. La no mejora en la conduccin cardiaca con repercusin hemodinmica, justifica la colocacin de un electrocatter y la persistencia de hipoperfusin tisular, el uso asociado de noradrenalina en perfusin. Las arritmias ventriculares se tratarn con lidocaina como frmaco de primera eleccin. El sndrome anticolinrgico grave, con alucinaciones, agitacin y mioclonias se tratar con dosis repetidas de fisostigmina o eserina (1-2mg /i.v., muy lenta) si no hay bradicardia ni bloqueos de la conduccin. La procainamida, quinidina, disopiramida y digoxina, estn contraindicadas.
2.6.- Anlisis toxicolgico

La investigacin analtica de urgencia se realiza en plasma (enzimainmunoensayo-EMIT); en caso de positividad, dadas las reacciones cruzadas con algunos antihistamnicos y neurolp-
181
Se intentar reducir la absorcin del frmaco mediante carbn activado por va oral (paciente consciente) o lavado gstrico asociado a carbn activado (paciente en coma, previa proteccin de la va area). El intervalo de utilidad de estas maniobras es muy prolongado, 6 horas en pacientes conscientes y 12 horas en los que estn en coma. Adems, en los casos graves, se darn dosis repetidas de carbn activado, tanto para prevenir la absorcin como para interrumpir la recirculacin enteroheptica. En los casos de dosis repetidas de carbn activado se asociar una dosis de catrtico. Las medidas para forzar la eliminacin del frmaco por va renal (diuresis forzada) o las tcnicas de depuracin extrarrenal (hemodilisis, hemoperfusin) son ineficaces. No se dispone de un antdoto especfico.
tica farmacolgica comn, su potente y selectiva inhibicin de la recaptacin de serotonina con efecto antidepresivo ( Figura 5 de http://www. javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/serotonina1. gif). Esta accin es anloga a la de los antidepresivos tricclicos, superior en la recaptacin de norepinefrina, inferior en el bloqueo de receptores alfa-1, de histamina H1 o colinrgicos muscarnicos. La capacidad de los ISRS para bloquear los canales de sodio es prcticamente nula, an en el caso de sobredosis. A los ISRS se les ha aadido ms recientemente otro grupo de antidepresivos caracterizado por ser inhibidores duales de la recaptacin de serotonina y noradrenalina (IRSN) cuyo efecto de la inhibicin de la recaptacin de las dos monoaminas podra acelerar el comienzo de la accin antidepresiva de estos frmacos. Este efecto podra asociarse a una mayor eficacia en el tratamiento de la depresin. Existen dos frmacos comercializados en la actualidad en Espaa, la venlafaxina y la duloxetina.
3.- INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA E INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA Y NORADRENALINA 3.1.- Introduccin
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS); como la fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram y escitalopram; son un grupo heterogneo de frmacos desde el punto de vista qumico, pero con efectos teraputicos muy prximos a los tricclicos (Figura 4 de http://www.pharmacorama. com/en/Sections/images/Serotonin_4_clip_image001_0000.gif). Todos tienen como caracters-
3.2.- Caractersticas frmacocinticas

Los ISRS se absorben bien por va oral y su semivida de eliminacin oscila de 15 a 24 horas, siendo la fluoxetina la de accin ms prolongada (24-96 horas). La norfluoxetina, metabolito desmetilado de la fluoxetina, tiene una semivida de 7-15 das, dato a tener en cuenta en pacientes de edad avanzada y en casos de insuficiencia heptica. Su unin a protenas plasmticas oscila entre el 50 y el 95% y tienen un volumen de distribu-
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cin elevado. El tiempo que tardan en conseguir el pico plasmtico es de 2-8 horas. Se metabolizan en el hgado dando metabolitos inactivos, a excepcin de la fluoxetina, sertralina y citalopram que tienen metabolitos con actividad biolgica. La fluoxetina y al fluvoxamina se eliminan en gran parte por va renal, mientras que el citalopram y la sertralina lo hacen por las heces. Los IRNS se absorben bien por va oral alcanzando la concentracin plasmtica mxima a las 6 horas. Se unen en un 96% a las protenas plasmticas. Se metabolizan en el hgado y se eliminan por va renal. Tienen una semivida de eliminacin de 8-17 horas.
cin, mioclonias, hiperreflexia, rigidez muscular, diaforesis, diarrea y alucinaciones

(8)
. Puede
acompaarse de rabdomiolisis y ms raramente con: crisis convulsivas, hipotensin y coma profundo (9). Este sndrome es ms frecuente cuando se utilizan conjuntamente los ISRS con otros frmacos que tambin incrementan las concentraciones sinpticas de serotonina como los IMAO, AT, L-triptfano, levodopa, litio, meperidina, buspirona, dextrometorfano y pentazocina.
3.4.- Tratamiento
Los intoxicados pueden precisar medidas de soporte general para restablecer las alteraciones hemodinmicas y respiratorias. Se realizar siempre un ECG. En las primeras horas postingesta se administrar carbn activado por va oral, al que nunca debe asociarse una solucin catrtica a base de polietilenglicol de cadena larga, porque reduce la capacidad adsorbente del carbn activado (10). Si el paciente convulsiona o presenta disminucin del nivel de conciencia se har lavado gstrico, seguido de carbn activado. No se ha demostrado la eficacia de la diuresis forzada ni de las tcnicas de depuracin extrarrenal en el tratamiento de esta intoxicacin. No se dispone tampoco de un antdoto especfico. El sndrome serotoninrgico se tratar con ciproheptadina.

La intoxicacin por fluoxetina puede precipitar crisis convulsivas al cabo de 9-16 horas. Puede producir tambin taquicardia, somnolencia, temblor, nuseas, vmitos, mioclonias y alteraciones electrocardiogrficas como prolongacin del QRS y del intervalo QT
(4)
. La sertralina produce fundamen-
talmente temblor, somnolencia, confusin, nauseas y vmitos. Otras manifestaciones son midriasis, mareos, sequedad de boca y parestesias .
(5)
La venlafaxina adems de inhibir la recaptacin de serotonina, inhibe la de noradrenalina y dopamina

(6)
. Su intoxicacin puede originar
disminucin del estado de conciencia, nuseas, vmitos, diarrea, crisis convulsivas, taquicardia, hipertensin arterial y rabdomilisis severa (7). Tanto los ISRS como los IRNS pueden originar un sndrome serotoninrgico, caracterizado por taquicardia, escalofros, hipertermia, agita-
4.- INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA 4.1.- Introduccin

Los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) fueron los primeros antidepresivos clni-
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camente eficaces. Inhibir la MAO produce a una accin antidepresiva, adems ejercen una accin en los trastornos de ansiedad, pnico y fobia social. Los IMAO se unen de forma no reversible a la MAO inutilizandola; la actividad enzimtica slo puede recuperarse con neosntesis enzimtica (Figura 6 de http://www.csusm.edu/DandB/Images/MAOI.gif). Existen dos subtipos de MAO, la A y la B; la forma A metaboliza neurotransmisores monoaminrgicos ms estrechamente asociados a la depresin (serotonina y norepinefrina). Se cree que la forma B convierte algunos sustratos aminrgicos, llamados protoxinas, en toxinas que pueden causar dao neuronal. En los ltimos aos se han incorporado inhibidores selectivos de la MAO A (como la moclobemida) y de la MAO B e inhibidores de la MAO que son reversibles. Las implicaciones de estos avances son mltiples. Una de las propiedades ms molestas de los IMAO originales, irreversibles y no selectivos, era el hecho de que incluso tras haber retirado este tratamiento, las aminas ingeridas en la dieta podan causar un aumento peligroso de la presin sangunea tras la ingestin de ciertos alimentos o bebidas que contuviesen tiramina (ciertos quesos, vino tinto, cerveza, jerez, licores, higos, hgado, salchichas, arenques o embutidos). Tras un periodo de relativo desprestigio, se ha revalorado la eficacia antidepresiva de los IMAO, sobretodo en aquellos pacientes que responden mal a los antidepresivos tricclicos o inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, lo que est conduciendo a un progresivo ascenso en las prescripciones teraputicas y en el nmero de intoxicados.
4.2.- Caractersticas frmacocinticas

Los IMAO son rpida y completamente absorbidos por el tracto gastrointestinal, siendo su volumen de distribucin entre 1-6 l/kg. Se metabolizan en el hgado por acetilacin (hay acetiladores rpidos y lentos) u oxidacin. Los metabolitos inactivos son eliminados por la orina. Su semivida de eliminacin en caso de sobredosis es de unas 3,5 horas. Se considera grave la ingesta superior a 2 mg/kg y potencialmente mortal la superior a 4 mg/kg, aunque el mejor ndice de gravedad son las manifestaciones clnicas.
4.3.- Mecanismo fisiopatolgico

Los IMAO son inhibidores de la desaminacin de las aminas bigenas y por ello aumentan las concentraciones cerebrales de noradrenalina, serotonina y dopamina.

El inicio de los sntomas puede retrasarse hasta 12-18 horas tras la ingesta. Pueden debutar con ansiedad, enrojecimiento facial, temblores, sudoracin, palpitaciones, dolor precordial, taquicardia y taquipnea. En casos graves se detecta hipertensin, y en los muy graves un estado de shock, con bradicardia y riesgo de asistolia
(11)
. Se puede observar cri-
sis hipertensiva en los casos de asociacin con simpaticomimticos, antidepresivos tricclicos, metildopa o guanetidina.
185
Las manifestaciones neurolgicas pueden ser muy variables: somnolencia, vrtigos, inquietud, irritabilidad, cefalea, agitacin, hiperreflexia, hiperpirexia, alucinaciones, mioclonias, temblores, convulsiones y coma. El coma, excepto si son dosis muy altas, es poco frecuente a menos que se haya asociado etanol u otro psicofrmaco. La taquipnea, el edema pulmonar y la depresin respiratoria, han sido descritos, al igual que las nuseas, vmitos y dolor abdominal. No son hepatotxicos ni tienen nefrotoxicidad primaria.
0,2g/kg/min) o dopamina (empezar orientativamente con 2g/kg/min). En caso de hipertensin, administrar nitroprusiato sdico (empezar orientativamente con 1g/kg/min) o nifedipina. En caso de hipertermia, se aplicaran medidas fsicas externa y paracetamol; los casos graves con gran actividad neuromuscular pueden precisar la relajacin con bloqueantes neuromusculares (no emplear succinilcolina en los casos de hiperpotasemia), lo que supone siempre ventilacin mecnica y el ingreso en intensivos. Se han descrito sndromes indistinguibles de la hipertermia maligna o del sndrome maligno por neurolpticos que han sido tratados con xito con dantroleno (2,5mg/kg, i.v.,cada 6 horas). El sndrome serotoninrgico lo abordamos en su captulo especfico. Tras la ingesta reciente de una dosis txica, debe administrarse carbn activado por va oral. Si hay una alteracin de la conciencia se proceder al lavado gstrico seguido tambin de carbn activado. La diuresis forzada y los mtodos de depuracin artificial, no se han demostrado eficaces. No hay antdoto especfico para los IMAO.
4.5.- Anlisis toxicolgico

Los mtodos rpidos de anlisis toxicolgico habitualmente disponibles en nuestro medio (EMIT, Toxilab), no detectan la presencia de IMAO. El diagnstico se basar en la historia clnica, la sintomatologa del paciente y la exploracin fsica. La determinacin de los niveles plasmticos, accesibles slo en laboratorios especializados, carece de inters prctico en toxicologa clnica ya que el tratamiento depende exclusivamente de las manifestaciones clnicas del paciente.
4.6.- Tratamiento
Se aplicarn medidas sintomticas en funcin de la clnica. En caso de excitabilidad del SNC o convulsiones, administrar diazepam en funcin de las necesidades. En caso de hipotensin arterial administrar lquidos, expansores del plasma y poner al paciente en Trendelemburg; si no responde, administrar con mucha cautela norepinefrina (empezar orientativamente con
186
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187
Captulo 15
INTOXICACIN AGUDA POR NEUROLPTICOS

Palomar M, Souto J.
1.- INTRODUCCIN
Los neurolpticos (antipsicticos o tranquilizantes mayores), constituyen el principal tratamiento de la esquizofrenia, la fase manaca de los trastornos bipolares y las alteraciones de la conducta, desde su introduccin en clnica a mitad de la dcada de 1950. Poseen adems otras propiedades que pueden ser tiles, como su efecto antiemtico, antihistamnico y la capacidad de potenciar a los analgsicos, sedantes y anestsicos generales. Comparten la capacidad de anta-
gonizar las acciones de la dopamina, lo que se acepta (aunque con controversia) como mecanismo de accin ms importante para explicar la mayora de sus efectos sobre el SNC. La intoxicacin puede producirse tras la administracin de dosis teraputicas o bien por sobredosis accidental o con fines autolticos. Aunque los casos mortales asociados al uso teraputico o sobredosis son poco frecuentes, sus efectos txicos s lo son y pueden manifestarse como sndrome anticolinrgico, sndrome extrapiramidal, sndro-
189
me neurolptico maligno, alteraciones del sistema nervioso central y depresin cardiovascular.
3.- CLASIFICACIN Y MECANISMO DE ACCIN

Tienen accin dienceflica y se caracterizan, adems, por su discreto efecto antiemtico y por provocar reacciones extrapiramidales. Su accin especfica es el bloqueo de los receptores, sobre todo los D-1 y D-2, por tanto se comportan como antagonistas noradrenrgicos y dopaminrgicos. Los efectos anticolinrgicos son responsables de la taquicardia, sequedad de mucosas, etc., mientras que el bloqueo -adrenrgico genera hipotensin y miosis. Los neurolpticos clsicamente se clasificaban en tpicos o clsicos y atpicos o nuevos; actualmente se usa la clasificacin que se detalla en la Tabla 1.
2.- EPIDEMIOLOGA
Las intoxicaciones agudas por neurolpticos representan alrededor de un 4-5% de las atendidas en los Servicios de Urgencias y pueden alcanzar hasta el 18% de las que requieren ingreso en UCI. En un estudio multicntrico realizado en los Servicio de Medicina Intensiva de nuestro pas entre los aos 20012005 se controlaron 300 pacientes que ingresaron en UCI por intoxicacin aguda, estando implicados un total de 599 txicos. De ellos 41 eran neurolpticos (7%). Podemos observar en la Figura 1 la distribucin por frecuencias de los agentes implicados con ms frecuencia en los casos que se document la etiologa
(1)
. La mayora de los pacientes intoxicados con antip-
sicticos estn recibiendo esta medicacin.
TABLA I CLASIFICACIN DE LOS NEUROLPTICOS FENOTIAZINAS Derivados alifticos Derivados piperidnicos Derivados piperaznicos haloperidol, droperidol, moperona TIOXANTINAS clopentixol, flupentixol, tiotixano, clorprotixano, zuclopentixol ANLOGOS DE LAS FENOTIAZINAS clotiapina, clozapina, olanzapina, oxipendilo OTROS ANTAGONISTAS DOPAMINRGICOS metoclopramida, sulpiride, pimozide, tiopride, reserpina, tetrabenazina NEUROLPTICOS ATPICOS risperidona, remoxipiride clorpromazina, promazina, prometazina metopimazina, tioridazina, pipotiazina fluflenazina, tioproperazina, clorperazina BUTIROFENONAS
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__________________________________________________________________________________________________ M. Palomar y J. Santo
Los neurolpticos clsicos o tpicos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas) bloquean diferentes tipos de receptores, lo que condiciona tanto su accin teraputica como sus efectos secundarios: el bloqueo de receptores dopaminrgicos de la va nigro-estriada da lugar a aparicin de cuadros extrapiramidales; el bloqueo dopaminrgico va tubero-hipofisaria puede causar galactorrea; el bloqueo dopaminrgico a nivel bulbar efecto antiemtico; el efecto bloqueante -adrenrgico central y perifrico, hipotensin ortosttica; el efecto anticolinrgico central y perifrico: menor incidencia efectos extrapiramidales, sequedad boca, atona gastrointestinal, confusin mental y finalmente el bloqueo de receptores histaminrgicos (H1) produce sedacin. Los neurolpticos considerados nuevos o atpicos (anlogos de las fenotiazinas, metoclopramida, sulpiride, reserpina, risperidona, remoxopiride) pretenden incrementar la eficacia y eficiencia de los clsicos, actuar sobre los sntomas negativos de la esquizofrenia y disminuir los efectos secundarios de los neurolpticos clsicos, principalmente los extrapiramidales. Los neurolpticos atpicos actan bloqueando receptores especficos DA del rea mesolmbica (sulpiride, olanzapina, clozapina, risperidona) y algunos de ellos tambin son capaces de bloquear receptores 5-HT2A (clozapina, olanzapina, risperidona)
(2,3)
clozapina y olanzapina han demostrado su eficacia antipsictica en pacientes refractarios a los neurolpticos clsicos.
4.- FARMACOCINTICA
Muchos de estos frmacos se absorben de manera irregular en el tracto gastrointestinal (4080%), alcanzando el pico srico a las 2-4 horas. Se fijan en un 90-99% a las protenas plasmticas. Tienen un volumen de distribucin de 10-20 L/Kg debido a su liposolubilidad. Presentan un tiempo de semivida de 16-30 horas. Son metabolizados por el hgado y una pequea cantidad es excretada casi sin cambios por el rin y por las heces. Su paso por el hgado puede producir metabolitos activos (como la mesodirazina, que es un metabolito activo resultante de la tioridazina). En situaciones de insuficiencia renal puede aumentar la toxicidad de estos frmacos por aumento de los niveles plasmticos.
5.- DOSIS TXICA

La dosis diaria puede oscilar entre 200-2.000 mg, con una dosis txica variable entre 15-150 mg/Kg, dependiendo del neurolptico. Con dosis teraputicas pueden presentarse sntomas extrapiramidales, anticolinrgicos e hipotensin.
. Este segundo mecanismo de accin es res-
ponsable de la reduccin o ausencia de efectos extrapiramidales, as como, de la mayor eficacia para controlar la sintomatologa negativa de la esquizofrenia observada con estos tres frmacos. Por otra parte, la clozapina tiene un importante efecto anticolinrgico y es bloqueante de los adrenoceptores-alfa y de los receptores H1. La
6.- CLNICA
Dado que los neurolpticos son frmacos de lenta absorcin la aparicin de los sntomas puede estar retardada. Producen una disminucin del nivel de conciencia, con ausencia de depre-
191
sin respiratoria, alteraciones del ritmo cardaco, conservacin del tono muscular y reflejos, o bien, hipertona / hiperreflexia
(4,5)
Acatisia. Imposibilidad para mantenerse de pie o sentado, intranquilidad. Son movimientos no intencionados, temblor y movimientos mioclnicos bruscos, sobre todo de las extremidades inferiores.
Cambios electrocardiogrficos: son frecuentes en la intoxicacin aguda, en forma de taquicardia sinusal y trastornos de la repolarizacin (alargamiento del QT, que puede degenerar en Torsade de Pointes). La tioridazina puede producir bradicardia, trastornos de la conduccin intraventricular y con menos frecuencia Torsades de Pointes y riesgo de parada cardaca
(6,7)
Parkinsonismo. Rigidez motora con bradicinesia, temblor en reposo e inestabilidad postural. El temblor se produce de forma caracterstica a nivel de antebrazos y manos, est presente en reposo y empeora con la agitacin o la excitacin, desaparece con el sueo.
Signos anticolinrgicos: son muy frecuentes en la intoxicacin aguda, aunque no siempre estn presentes, generalmente son: midriasis, sequedad de boca, hipoperistaltismo, retencin urinaria, febrcula o taquicardia sinusal. Bloqueo -adrenrgico: produce hipotensin y miosis. Rabdomiolisis: frecuentemente producida por fenotiazinas. Signos extrapiramidales: estos signos son frecuentemente signos secundarios al uso crnico de neurolpticos, no se suelen observar en la intoxicacin aguda (8,9). - Reaccin distnica aguda. Se caracteriza por presentar un inicio agudo, intermitente y repetitivo. Aunque estas reacciones no son mortales, en el caso de afectar a los msculos de la lengua, mandbula, cuello y trax pueden comprometer las vas areas superiores. Responde rpidamente a la administracin de frmacos colinrgicos. Sndrome neurolptico maligno: debe sospecharse siempre ante la presencia de disminucin del nivel de consciencia, rigidez muscular, hipertermia > 40C o rabdomiolisis. Se trata de una complicacin grave de la intoxicacin aguda por frmacos antipsicticos como los neurolpticos (los ms frecuentes haloperidol, fenotiazinas, butirofenonas y tioxantinas)
(10)
Las fasciculaciones y mioclonas son frecuentes con el uso de tioridazina. Tras la recuperacin del nivel de consciencia, son frecuentes los temblores, mioclonas y disartria de 3-4 das de duracin.
, IMAOs, simpaticomimticos o succinilco-
lina. El cuadro se caracteriza por la ttrada de rigidez muscular, hipertermia, alteracin del estado mental similar a la catatonia y disfuncin autonmica. Los criterios diagnsticos se encuentran en la Tabla 2 puede no estar presente
(11)
. La temperatura
acostumbra a oscilar entre 38,5-42C, aunque

(10)
. Otros signos son
temblor, sialorrea, bradicinesia, distona, corea, trismus, opisttonos y disfagia. La altera-
192
TABLA II CRITERIOS DIAGNSTICOS DEL SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO 1. Tratamiento con neurolpticos entre el inicio y el 7 da. 2. Hipertermia 38C 3. Rigidez muscular 4. Cinco de los siguientes: a. Alteracin del estado mental b. Taquicardia c. Hipertensin o hipotensin arterial d. Diaforesis o sialorrea e. Disartria o disfagia f. Temblor g. Incontinencia urinaria h. Aumento de las CK o mioglobinuria i. Acidosis metablica j. Leucocitosis
5. Ausencia de otras drogas inductoras o patologa neuropsiquitrica o sistmica cin del estado mental puede variar desde confusin y agitacin a letargia, estupor y coma. Las manifestaciones autonmicas son en forma de taquicardia, inestabilidad hemodinmica, taquipnea, incontinencia urinaria, diaforesis y parada cardaca. La complicacin ms frecuente de esta patologa es la rabdomiolisis resultante de la rigidez muscular. Otras complicaciones son el embolismo pulmonar, edema de pulmn, SDRA, sepsis, CID, IAM, neuropata perifrica y muerte
(12,13)
encefalitis, tirotoxicosis, catatona letal, hipertermia maligna y reacciones extrapiramidales (11). Se estima una mortalidad del 20-30% segn las series. La muerte suele acontecer tres das despus del inicio del cuadro, siendo la insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia renal, arritmias y tromboembolismo las principales causas de muerte. Otros efectos secundarios descritos son; en el caso del sulpiride puede producir galactorrea. La clozapina puede generar hipertermia maligna, leucopenia, agranulocitosis y su utilizacin se debe restringir a enfermos que no responden o no toleran otros neurolpticos. La risperidona puede causar hipotensin ortosttica, secrecin de prolactina, agitacin, cefaleas, vrtigos, nauseas, taquicardia.
. Puede aparecer tambin leo
paraltico e incluso enterocolitis necrotizante, asociado al efecto anticolinrgico que poseen los neurolpticos
(10)
El diagnstico diferencial debe incluir causas de fiebre, leucocitosis y rigidez como sepsis,
193
7.- DIAGNSTICO
El diagnstico en la intoxicacin aguda por neurolpticos es clnico, basado principalmente en la historia clnica y los antecedentes psiquitricos. El anlisis toxicolgico en suero y orina mediante cromatografa o inmunoanlisis pueden servirnos para detectar el frmaco, aunque los anlisis cuantitativos no son de utilidad y no se practican de manera rutinaria en los laboratorios de urgencias.
uso de bicarbonato son hipopotasemia, hipernatremia, edema de pulmn y edema cerebral. En el caso de bloqueo aurculo-ventricular de 1er grado se mantendr al paciente bajo observacin, si progresa a 2 o 3er grado se proceder a alcalinizacin, seguido de isoprenalina y/o marcapasos si no existe respuesta. La presencia de aplanamiento o inversin de la onda T es un hallazgo muy frecuente que refleja la impregnacin farmacolgica del miocardio y que no debe tratarse. Ante la presencia de taquicardia ventricular es obligatorio establecer el diagnstico diferencial con la taquicardia sinusal de QRS ancho. El tratamiento es la alcalinizacin del medio, asociado a lidocana o cardioversin elctrica en el caso inestabilidad hemodinmica. La Torsade de Pointes se tratar con atropina, isoproterenol y/o marcapasos de alta frecuencia. En algunos casos se ha visto respuesta al sulfato de magnesio 1,5-3 mg iv. La evolucin a bradicardia ventricular es un signo de mal pronstico, con mala respuesta al tratamiento mdico. En estos casos podra estar indicado de manera temporal el uso de baln de contrapulsacin y finalmente en los casos de parada cardaca son mandatorias las maniobras de RCP prolongadas, junto con una perfusin rpida de bicarbonato. La hipotensin arterial es el signo ms comn de cardiotoxicidad y suele responder a maniobras de Trendelenburg y fluidoterapia. Los vasopresores de eleccin son los agonistas -adrenrgicos (noradrenalina). El sndrome anticolinrgico es frecuente con el uso de fenotiazinas. En caso de agitacin o delirio, puede usarse en diazepam 5-10 mg iv lento o fisoestigmina 2 mg iv lento. La fisoestigmina
8.- TRATAMIENTO
A los pacientes con historia de ingesta elevada de neurolpticos se les debe realizar control de las constantes vitales, temperatura, electrocardiograma, equilibrio cido-base y niveles sricos de CK. Se realizar vaciado gstrico tras la ingesta de dosis elevadas en un intervalo de tiempo < 4-6 h y se administrar carbn activado como alternativa o complemento al vaciado, en monodosis de 25 - 50 g. El elevado volumen de distribucin y unin a protenas plasmticas hacen que la hemodilisis y la diuresis forzadas sean inefectivas. No existe antdoto especfico. En el tratamiento de las alteraciones ECG la quinidina, procainamida y disopiramida estn contraindicadas. Si el paciente presenta QRS ancho se realizar alcalinizacin y sodificacin mediante bicarbonato 1/6 M 500 ml /6 h hasta que, orientativamente, el pH > 7,55, Na > 150
+
mmol/L, PVC > 15 cmH2O o aparezcan signos de hiperhidratacin. Los efectos secundarios del
194
debe usarse en casos de afectacin grave de SNC dados los importantes efectos secundarios (hipotensin arterial, bradicardia, convulsiones). Para la hipertermia maligna, el dantroleno debe ser administrado a dosis iniciales de 2,5 mg/Kg hasta un mximo de 10 mg/kg. La dosis de mantenimiento es de 2,5 mg/Kg/6 h hasta la desaparicin de los sntomas. Debe monitorizarse los gases arteriales, electrolitos y niveles de CK. Por va oral el 70% del dantroleno es absorbido. Si el paciente presenta convulsiones; las benzodiacepinas y la fenitona son los frmacos de eleccin. La loxapina produce en particular convulsiones prolongadas y recurrentes. Debe controlarse la mioglobina en orina y los niveles de CK plasmticos en todos los pacientes que presenten rigidez muscular o convulsiones. Reacciones distnicas agudas se tratarn con difenhidramida iv o el mesilato de benzatropina que mejoran los sntomas en 5 y 15 minutos respectivamente. Presentan como efecto secundario moderada sedacin. No hay frmacos efectivos y seguros a largo plazo para el tratamiento de la discinesia tarda. La acatisia y sndrome Parkinson-like requerirn propranolol 20-50 mg/da que puede ser efectivo para reducir la hiperreactividad motora resultante de la ingesta de haloperidol. Estas drogas deben ser utilizadas con precaucin en pacientes con hipertrofia prosttica, retencin urinaria, glaucoma, taquicardia, miastenia gravis, trastornos respiratorios y embarazo.
El sndrome neurolptico maligno constituye una emergencia mdica y requiere monitorizacin y cuidados intensivos. Se inicia con la retirada inmediata de frmacos antipsicticos, as como litio y frmacos anticolinrgicos. Es necesario tambin el tratamiento sintomtico con antipirticos y enfriamiento superficial, lavado, gstrico con agua fra, rehidratacin y medidas para mantener la estabilidad hemodinmica (14). Debe controlarse el potasio srico. Oxigenoterapia an en ausencia de hipoxemia grave. Bicarbonato sdico para el control de la acidosis grave y prevenir la insuficiencia renal por rabdomiolisis. Debe administrarse dantrolene sdico (Dantrium), 1 mg/Kg./6 h y en casos graves hasta 2,5 mg/Kg./6 h. En casos de hipertermia maligna la dosis utilizada es de hasta 10 mg/Kg./6 h. Durante la perfusin del frmaco ste debe estar protegido de la luz solar. La administracin del datrolene se asocia con el uso de bromocriptina (Parlodel) a 5 mg/8 h por va digestiva
(15)
Puede usarse tambin amantadita 100 mg/8 h en lugar de bromocriptina. Debe considerarse tambin como alternativa la terapia electroconvulsiva
(16)
. La recuperacin suele producirse entre
dos y tres semanas. En funcin de las series, la mortalidad de los pacientes intoxicados por neurolpticos puede alcanzar el 20-30%. La muerte suele acontecer tres das despus del inicio del cuadro, siendo la insuficiencia respiratoria, colapso cardiovascular, insuficiencia renal, arritmias y tromboembolismo las principales causas de muerte.
195
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196
Captulo 16
INTOXICACIN POR LITIO

1.- INTRODUCCIN
El litio fue descubierto por Afwerdson en Suecia en 1817. A lo largo de la historia ha sido utilizado para el tratamiento de diversas patologas. En el siglo XIX se utiliz para el tratamiento de la artritis gotosa y posteriormente como profilaxis de la depresin, antiepilptico e hipntico. En los aos 40 se prescriba como sustituto de la sal comn en pacientes con insuficiencia cardaca, lo que dio lugar a mltiples intoxicaciones, en ocasiones mortales. Su efecto antimanaco, descrito por Cade en 1949, que observ que al solubilizar los uratos urinarios de pacientes con trastornos mentales para inyectarlos en animales de laboratorio, estos presentaban un letargo especial cuando reciban litio .
(1)
EEUU 5474 consultas relacionadas con toxicidad por litio. De estas 4283 requirieron tratamiento mdico, 286 fueron intoxicaciones graves y 9 fallecieron (2). En nuestro medio, un estudio multicntrico que engloba 300 pacientes intoxicados ingresados en UCI entre 2002 y 2005 se diagnosticaron 18 intoxicaciones por litio (6% del total) falleciendo 3 pacientes (3).

Tres mecanismos principales son los que se pueden producir intoxicacin por litio: 1. Ingesta aguda de dosis altas en pacientes que no estn en tratamiento con litio. 2. Ingesta aguda de dosis altas en pacientes en tratamiento crnico. 3. Aumento de los niveles sricos en pacientes que toman litio de forma crnica. Las sobredosis agudas suelen deberse a intentos de autolisis en personas cercanas a pacientes que toman litio o en pacientes con patologa psiquitrica en tratamiento crnico con este frmaco. Las intoxicaciones crnicas pueden deberse a la modificacin de la dosis de litio o a la modifi-
El litio es el ms ligero de los metales alcalinos con un nmero atmico de 3. Su peso molecular es de 42 Daltons. Su forma farmacolgicamente activa es el in Li+. Se desconoce su funcin en el organismo, pero de forma fisiolgica se halla en concentraciones 10-40 g/l.
2.- EPIDEMIOLOGA
Segn el informe anual de 2004 del Toxic Exposure Surveillance System; registr en
197
cacin de sus niveles sricos por interaccin con otros frmacos o por aparicin de alteraciones hidroelectrolticas. Las ms frecuentes son las intoxicaciones crnicas seguidas por las sobredosis agudas en pacientes psiquitricos en tratamiento crnico.
ancianos con ingesta aguda y alcanzando las 60 h en aquellos pacientes que han recibido tratamiento con litio durante ms de un ao (5). La eliminacin del litio es predominantemente urinaria, el 95% se excreta de forma inalterada en orina y el 5% restante en saliva, sudor, heces y leche materna. Debido a su falta de unin a protenas plasmticas pasa libremente al filtrado glomerular. El 80% del litio excretado es reabsorbido, principalmente a nivel del tbulo renal proximal y menormente en el asa de Henle y en el tbulo colector, siguiendo aqu tambin los mecanismos de transporte del sodio. Esto hace que los niveles de litio se alteren fcilmente si hay alteraciones del filtrado glomerular o del metabolismo del sodio.
4.- FARMACOCINTICA
Es un frmaco de administracin oral, que se halla disponible en nuestro medio en forma de carbonato de litio. Su absorcin digestiva se produce entre 1 y 2 horas postingesta, alcanzndose el pico srico mximo a las 2-4 horas en preparados de liberacin rpida y entre 6 y 12 horas en los de liberacin lenta. Su biodisponibilidad es elevada, rondando el 100%. Presenta un volumen de distribucin similar al del agua corporal (0,7-0,9 l/Kg), sin unin a protenas plasmticas.
5.- DOSIS TXICA

Se trata de un frmaco con un rango teraputico muy estrecho, que oscila entre 0,7 y 1,2 mEq/l. Son txicos niveles por encima de 1,6 mEq /l. La dosis mxima de carbonato de litio recomendada es de 1800 mg/d. El hecho de tener un rango teraputico tan estrecho hace que 75-90% de los pacientes que reciben litio presenten algn tipo de toxicidad.
Su difusin a travs de las membranas celulares se produce de forma lenta ya que el transporte transmembrana del litio, de forma bidireccional, se lleva a cabo mediante sistemas de transporte activo. El mecanismo ms habitual es la sustitucin del in Na por el
+
in Li en su unin a las diferentes protenas

+
de transporte. Su afinidad por los diferentes transportadores es variable, dependiendo del tejido en que se encuentra
(4)
6.- FACTORES FAVORECEDORES

Cualquier factor que altere el filtrado glomerular o el metabolismo del sodio puede alterar los niveles plasmticos de litio. Entre estos encontramos las alteraciones de la funcin renal, frmacos y circunstancias como el ejercicio fsico intenso, la deshidratacin, etc.
Debido a la complejidad de su transporte en los diferentes compartimentos, el litio presenta caractersticas farmacocinticas variables en funcin de la duracin del tratamiento. As, en adultos con ingesta aguda la vida media plasmtica se sita en torno a las 24 h, llegando a las 36 h en pacientes
198
El efecto adverso ms frecuente en los pacientes que reciben tratamiento con litio es la aparicin de diabetes inspida nefrognica, que afecta entre 20-70% de los pacientes; producindose una deplecin de volumen que genera aumento de la reabsorcin de litio a nivel del tbulo renal aumentando sus niveles. Otro efecto adverso menos frecuente es el desarrollo de insuficiencia renal en pacientes con tratamientos a largo plazo. En los estudios recientes en los que se han practicado biopsias renales
(6)
ficiencia renal, pero esta cifra aumentaba al 12% en los que la duracin del tratamiento alcanzaba los 19 aos (6). La insuficiencia renal inducida por litio progresa lentamente y suele ser poco importante, aunque en algunos casos puede evolucionar a insuficiencia renal terminal y llegar a requerir dilisis. Todas aquellas circunstancias que favorezcan la prdida de agua o sodio pueden alterar la litemia (Tabla 1). Los pacientes ancianos son ms proclives a presentar toxicidad por litio por la disminucin del volumen de distribucin a consecuencia de la disminucin del agua corporal total y de la disminucin fisiolgica del filtrado glomerular; adems, son pacientes que frecuentemente presentan comorbilidad y frmacos que pueden alterar los niveles de litio.
, se ha confirmado el desarrollo de
nefritis intersticial en los pacientes que reciben tratamiento crnico con litio. En estos pacientes se produce una disminucin en el filtrado glomerular que se correlaciona con la duracin del tratamiento con litio. El 4% de los pacientes que tomaron litio durante 6,5 aos presentaban insu-
TABLA I FACTORES QUE FAVORECEN LA INTOXICACIN POR LITIO
Vmitos Diarreas Dieta hiposdica Hipertermia Dietas de adelgazamiento
Ayuno Aumento reciente de dosis Insuficiencia renal Insuficiencia cardaca Diabetes inspida
Diabetes mellitus Sndrome nefrtico Edad avanzada Frmacos
199
TABLA II FRMACOS QUE ALTERAN LOS NIVELES DE LITIO FrmACO DIURTICOS Tiazidas Diurticos de asa Inhibidores de la anhidrasa carbnica Diurticos osmticos Ahorradores de K+ METILXANTINAS IECA ARA - II ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Indometacina Ibuprofeno cido mefenmico Naproxeno Sulindac Aspirina INHIBIDORES COX-2 Existen mltiples frmacos que pueden alterar los niveles de litio (Tabla 2)
(4, 7)
EfeCtO sObre LA LItemIA Aumenta Leve aumento Disminuye Disminuye Disminuye Disminuye Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta Sin efecto Sin efecto Aumenta aumentar la excrecin de litio en pacientes intoxicados, la mayora de trabajos publicados no evidencian ningn efecto sobre la concentracin de litio tras el inicio de diurticos de asa. A pesar de ello se han descrito casos de toxicidad por litio asociada a su uso (8). Los inhibidores del enzima conversor de la angiotensina producen aumento de los niveles de litio posiblemente por depleccin de sodio, aunque su mecanismo de accin no est claro. Los antiinflamatorios no esteroideos tambin incrementan los niveles de litio. Este efecto se
. El grupo ms
importante lo constituyen los diurticos, que tendrn efectos variables en funcin de su mecanismo de accin y de su efecto sobre la reabsorcin de sodio. Los que tienen un efecto ms potente son las tiazidas, que aunque inicialmente provocan un aumento en la natriuresis y por tanto de la excrecin de litio, provocan una elevacin de la litemia al ponerse en marcha un mecanismo compensador que aumenta su reabsorcin. Existe controversia en cuanto al efecto de la furosemida, aunque inicialmente se utiliz para
200
produce por un mecanismo desconocido y es variable para cada frmaco dentro de este grupo, ya que no todos afectan a la litemia del mismo modo. Se ha descrito un aumento de la toxicidad por litio en pacientes que reciben antagonistas de los canales del calcio no dihidropiridnicos que cursa con clnica similar a la intoxicacin por litio pero sin cambios sus niveles sricos.
Adems de la sintomatologa neurolgica y cardiaca la intoxicacin por litio frecuentemente se asocia a clnica inespecfica como anorexia, nuseas y vmitos, diarreas, dolor abdominal, fiebre y leucocitosis, lo que muchas veces retrasa su diagnstico al atribuirse la clnica a otra patologa. Aunque la correspondencia entre los niveles de litio en sangre y la clnica depende del tiempo de exposicin al frmaco, de forma general, podemos afirmar que en las intoxicaciones agudas niveles de litio mayores a 3-4 mEq/l se asocian con clnica grave. En el caso de intoxicaciones crnicas, la presencia de concentraciones entre 1,5-2 mEq/l se suele asociar con clnica leve, entre 2 y 2,5 mEq/l con clnica de gravedad moderada y con litemias > 2,5 mEq/l suele aparecer sintomatologa grave.
7.- CLNICA
La manifestacin clnica ms frecuente de la intoxicacin por litio es la afectacin neurolgica, seguida de la aparicin de alteraciones electrocardiogrficas. Debido a su estrecho rango teraputico, al inicio del tratamiento alrededor de 30-40% de los pacientes presentan clnica de intoxicacin leve. Esta consiste en apata, letargia, debilidad, temblor fino, nuseas, vmitos y diarreas. Este cuadro suele revertir disminuyendo la dosis de litio. En la intoxicacin moderada encontramos confusin, disartria, ataxia, nistagmo y mioclonias. Aparecen cambios electrocardiogrficos inespecficos, como alargamiento del intervalo QT y aplanamiento o inversin de la onda T. En intoxicaciones graves aparece disminucin del nivel de conciencia, hiperreflexia, convulsiones, arritmias graves que pueden cursar con sncope e insuficiencia renal, produciendo un cuadro muy grave que puede conducir a la muerte del paciente.
8.- DIAGNSTICO
El diagnstico de intoxicacin por litio se har en base a la presencia de clnica compatible y a los niveles de litio en sangre. Se considerar intoxicado todo paciente con clnica neurolgica y litemia mayor de 1,2 mEq/l o con litemia mayor de 1,6 mEq/l independientemente de la clnica. La gravedad de la clnica no siempre se correlaciona con la litemia. En el caso de intoxicaciones crnicas pueden producirse cuadros graves con litemias no demasiado elevadas, mientras que en el caso de intoxicaciones agudas pueden encontrarse litemias muy elevadas en pacientes prcticamente asintomticos. Por dicho motivo se ha postulado que la determinacin del litio intraeritrocitario refleja
201
mejor los niveles intracerebrales de litio, pero esta tcnica no se utiliza rutinariamente. Existen trabajos preliminares que postulan la posible utilidad de la resonancia magntica para determinar la concentracin de litio a nivel cerebral (9).
fica que apoye su utilidad (11). El carbn activado no adsorbe el litio. El empleo de lavado intestinal con polietilenglicol, en las ingestas masivas de preparados de liberacin retardada de litio, podra disminuir la absorcin digestiva de litio y por lo tanto sus niveles plasmticos, aunque estos datos se derivan de un nico trabajo llevado a cabo con diez voluntarios sanos y seran necesarios ms trabajos para recomendar su uso de forma rutinaria (12). La administracin de resinas de intercambio inico se ha demostrado eficaz para la reduccin de litemia en animales de experimentacin y en voluntarios sanos aunque todava no queda clara su utilidad clnica ya que su uso se asocia con hipokaliemia potencialmente grave (13-15). Aunque en las guas clsicas se recomendaba la utilizacin de diuresis forzada neutra en pacientes con funcin renal conservada, intoxicacin leve y niveles entre 1,5 y 2,5 mEq/l, existen trabajos que demuestran que una vez restaurada la normovolemia esta tcnica no aumenta la excrecin de litio, pero s aumenta el riesgo de complicaciones, por lo que no estara indicada (16, 17). El tratamiento de eleccin en intoxicaciones graves es la hemodilisis. Al tratarse de una molcula de pequeo tamao, con un volumen de distribucin pequeo y que no se une a protenas se convierte en el txico ideal para la utilizacin de esta tcnica. Sin embargo, no existe consenso en cuanto a los criterios que deben cumplirse para aplicar la tcnica. En general se establece que en pacientes con niveles mayores de 3,5 mEq/l o clnica neurolgica grave y niveles mayores de 2 mEq/l o con insuficiencia renal se realizar hemodilisis. Debido al lento movimiento
9.- GRAVEDAD
La gravedad del cuadro depende del tipo de intoxicacin y de los niveles sricos. La intoxicacin crnica es ms grave que la aguda debido a que los niveles intracelulares del frmaco son ms altos. Esto hace que en la intoxicacin crnica o en la intoxicacin aguda en pacientes en tratamiento crnico pueda aparecer clnica grave con niveles plasmticos relativamente bajos, mientras que en las intoxicaciones agudas litemias muy altas no tienen apenas repercusin clnica inicial, ya que el litio tarda alrededor de 24 h en alcanzar niveles estables es el tejido cerebral.
10.- TRATAMIENTO
El tipo de tratamiento depender de la gravedad del cuadro y de los niveles sricos. Evidentemente la primera medida es suspender el frmaco. Una vez que existe clnica de intoxicacin esta medida aisladamente no es efectiva para el tratamiento, aunque la litemia sea baja. Se ha visto que, a pesar de dejar el frmaco y bajar los niveles de litio, la mayora de los pacientes presentan progresin de la clnica
(10)
En las ingestas masivas o preparados de liberacin lenta podra estar indicado el uso de lavado gstrico, aunque no hay evidencia cient-
202
TABLA III TASA DE ELIMINACIN DE LITIO PARA LAS DIFERENTES TCNICAS RENAL HEMODILISIS DILISIS PERITONEAL HEMODIAFILTRACIN CONTINUA HEMODIAFILTRACIN CONTINUA DE ALTO VOLUMEN 15-20 ML/MIN 60-100 ML/MIN 13-15 ML/MIN 20-25 ML/MIN 40-62 ML/MIN
del litio a travs de las membranas, se recomienda la realizacin de sesiones largas (mnimo de 6 horas) para minimizar el repunte en los niveles plasmticos que se produce unas horas despus de terminar la dilisis por paso del litio intracelular a la sangre. Por este motivo hay que monitorizar los niveles de litio inmediatamente post-dilisis y varias horas despus de finalizada esta. Esto har que habitualmente deban realizarse varias sesiones de hemodilisis para conseguir niveles menores de 1 mEq/l de forma mantenida. El uso de tcnicas continuas de depuracin extrarrenal en este tipo de intoxicaciones est empezando a cobrar protagonismo con la aparicin de tcnicas de alto volumen, que aumentan la eliminacin de litio. Tradicionalmente el uso de tcnicas continuas se reservaba para aquellos casos en los que no era posible hemodilisis discontinua, bien por inestabilidad hemodinmica, bien por falta de disponibilidad de la tcnica. Esto era debido a su baja capacidad para depurar litio de forma rpida, con un clearance slo ligeramente superior al conseguido por diuresis espontnea. La aplicacin de tcnicas continuas con flujos altos de lquido de dilisis
permite aumentar el clearance de manera que se optimiza la eliminacin de litio evitando el rebote de litemia asociado a las tcnicas discontinuas (18,19) (Tabla 3). Por otro lado, no hay que descartar el uso de tcnicas continuas con volmenes de reposicin convencionales ya que en pacientes que se han recibido litio de forma crnica, con intoxicaciones graves y diuresis conservada constituyen una buena forma de aumentar la excrecin de litio evitando el rebote que se producir de forma segura en este tipo de pacientes. La tabla 4 recoge de forma orientativa las relaciones entre litemia, clnica y tratamiento ms adecuado.
11.- PRONSTICO
La mortalidad de la intoxicacin por litio oscila entre el 10 y 20%, con una tasa elevada de secuelas neurolgicas. Dichas secuelas comprenden ataxia, temblor, nistagmus, neuropata, coreoatetosis, desorientacin, prdida de memoria, sndrome cerebeloso, extrapiramidalismo. La probabilidad de presentar secuelas se correlaciona con el tiempo de exposicin a niveles elevados de litio y con la existencia de afectacin neurolgica previa (20).
203
TABLA IV ACTITUD TERAPUTICA EN LA INTOXICACIN POR LITIO Litemia 1 (mmol/l) Tratamiento Clnica Funcin renal Cl. Cr. 60 1,3-2,0 Ausente 30 Cl. Cr. < 60 Cl. Cr. < 30 Cl. Cr. 60 1,3-2,4 Ausente 30 Cl. Cr. < 60 Cl. Cr. < 30 Cl. Cr. 60 1,3-2,0 Moderada 3 30 Cl. Cr. < 60 Cl. Cr. < 30 Cl. Cr. 60 1,3-2,4 1,3-2,0 2,1-3,5 Moderada 3 Grave Ausente / Moderada 3 Ausente / Moderada 3 Grave 4 Indiferente 30 Cl. Cr. < 60 Cl. Cr. < 30 Indiferente Cl. Cr. 60 30 Cl. Cr. < 60 Cl. Cr. < 30 Cl. Cr. 60 30 Cl. Cr. < 60 Cl. Cr. < 30 Indiferente Indiferente No Indiferente Indiferente No Indiferente Si Si No Si
2
Li previo > 1 mes
Terapia de eleccin Fluidoterapia Forzar diuresis Forzar diuresis 5 Fluidoterapia Forzar diuresis Forzar diuresis 5 Forzar diuresis Forzar diuresis Hemodilisis Forzar diuresis Forzar diuresis Hemodilisis Hemodilisis Forzar diuresis Hemodilisis Hemodilisis Forzar diuresis Hemodilisis Hemodilisis Hemodilisis Hemodilisis
2,5-3,5 2,1-3,5 >3,5

1 2
Rango litemia normal (determinada a las 4 horas de la ingesta): 0,5-1,2 mmol/l. Clearance de Creatinina (Cl. Cr.) en ml/min Frmula de Cockcroft y Gault para calcular aproximadament el Cl. Cr. a partir de la cifra de creatinina plasmtica (Cr. P.) (140 edad en aos) x peso (x 0,85 en mujeres) / (Cr. P. en mg/dL x 72) (140 edad en aos) x peso (x 0,85 en mujeres) / (Cr. P. en mol/L x 0,81) 3 Temblor, hipertona, hipotona, disartria. 4 Mioclonias, fasciculaciones, vrtigo, alteracin de la conciencia, delirium, convulsiones. 5 Considerar hemodilisis en lugar de diuresis forzada segn dbito urinario en 6 horas, presencia de insuficiencia cardiaca, alteracin hemodinmica, interacciones farmacolgicas (diurticos, IECAs, AINEs, ISRS, etanol, valproico, carbamacepina, fenitoina, haloperidol, fenelzina, astemizol) estado de hidratacin, cuadro febril.
204
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Captulo 17
CORAZN E INTOXICACIONES
Civeira E.
1.- INTRODUCCIN
En el mbito de la toxicologa, la patologa cardaca presenta dos grandes vertientes. Por un lado; tenemos las enfermedades que un txico exgeno provoca en el corazn, y por otro; las alteraciones propiamente dichas del corazn del paciente crtico. En el proceso de enfermar del corazn del paciente crtico contribuye la alteracin del medio interno. Esta alteracin puede actuar como una situacin txica en s misma o incrementar la toxicidad de frmacos que habitualmente no lo son. Dado que fisiopatolgicamente ambas situaciones estn ntimamente relacionadas, las estudiaremos de forma conjunta. Denominamos CARDIOTOXICIDAD a la alteracin que un txico produce en el corazn. Para entender los diferentes mecanismos de cardiotoxicidad necesitamos conocer las sustancias txicas y su mecanismo de accin, haciendo especial nfasis en aquellas que tienen al corazn como rgano diana. Se trata de uno de los captulos ms interesantes de la toxicologa clnica .
(1)
la conduccin produciendo bloqueos auriculoventriculares (BAV) de diferente grado y de rama, puede referirse al automatismo o a la contractibilidad pudiendo producir insuficiencia cardaca
(2)
En el abordaje de la disfuncin cardaca del paciente crtico existen varios aspectos. Por un lado; el paciente intoxicado es un paciente crtico ms en el que aunque el txico implicado no tenga al corazn como rgano diana puede contribuir a su disfuncin. Es interesante enfocar el tema como un aspecto ms de la disfuncin cardaca, esta vez en el seno del paciente intoxicado grave, independientemente de la cardiotoxicidad del txico implicado. Por otro lado; existen situaciones que podemos denominar como txicas en el paciente crtico no intoxicado, se trata de modificaciones metablicas inherentes al paciente crtico grave que son txicas por ellas mismas y que pueden alterar la disponibilidad de los frmacos aumentando su toxicidad. El diagnstico diferencial de esta situacin tiene implicaciones teraputicas, lo que la hace de especial inters en el mbito de los Cuidados Intensivos (1).
Los txicos pueden afectar a cualquiera de las funciones cardacas, por lo que la cardiotoxicidad puede referirse; a la excitabilidad y a su capacidad de producir arritmias rpidas, a El desarrollo de la toxicologa clnica moderna, abarca el estudio y tratamiento de los pacientes, desde el reconocimiento de los sntomas y
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signos que constituyen un sndrome txico y no slo desde el conocimiento del agente. No siempre conocemos el txico causal, si se sospecha su existencia debemos llegar hasta l a travs del reconocimiento de los grandes sndromes toxicolgicos tambin llamados toxndromes.
cardia ventricular, del tipo Torcida de punta, aparicin de QT largo y alteraciones en la morfologa del ST y de la repolarizacin
(4)
2.1.- QT LARGO
Existen numerosos frmacos y sustancias txicas que afectan la repolarizacin ventricular, sobre todo alargndola, y que son responsables de aumentar la inestabilidad elctrica cardaca y, eventualmente, de producir muerte sbita. El alargamiento del QT se ha convertido en uno de los signos electrocardiogrficos de alarma ms interesantes desde el punto de vista toxicolgico, tanto en la exposicin aguda como crnica (Figura 1). Es la representacin grfica de la mala repolarizacin miocrdica que objetivamos a travs del registro electrocardiogrfico, pero representa tambin la mala repolarizacin de otras clulas excitables, sobre todo las nerviosas (puede predecir crisis convulsivas), e indica una cierta isquemia celular.
2.- TOXNDROME ELECTROCARDIOGRFICO

El estudio del ECG nos lleva a la sospecha de la presencia de un agente txico como responsable del cuadro y nos orienta a su tratamiento . Existen unos patrones electrocardio(3)
grficos que muy frecuentemente aparecen en una intoxicacin y nos ponen en el camino de la sospecha clnica. El conocimiento del toxndrome electrocardiogrfico ayuda tambin al diagnstico precoz de las arritmias de origen txico; los principales son taquicardia sinusal, taquicardia de complejo ancho, alteracin de la morfologa y duracin del QRS (pudiendo simular verdaderos bloqueos de rama), taqui-
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TABLA I MEDICAMENTOS MS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS EN EL ALARGAMIENTO DEL QT ANTIARRTMICOS quinidina, procainamida, disopiramida, sotalol, amiodarona, flecainida, tocainida ANTIHISTAMNICOS ANTIBITICOS eritromicina PSICOTROPOS neurolpticos: fenotiacinas ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS anafranil, imipramina, amitriptilina, maprotilina OTROS haloperidol, risperdona, fluoxetina El mecanismo por el que el QT se alarga es mltiple; es el resultado de un efecto competitivo entre el bloqueo y la activacin de las distintas corrientes del potasio en la membrana celular. Este bloqueo de los canales, sobre todo del potasio y del calcio tiene etiologas diversas. Es lo que se conoce como enfermedades del canal o canalopatas. Las enfermedades del canal, pueden ser primarias, con un componente gentico la mayora de las veces, o bien, secundarias a alteraciones estructurales miocrdicas o funcionales .
(3)
un defecto gentico de la funcin del canal, incluso con dosis bajas de algunos frmacos alargan su QT. El QT puede prolongarse por accin directa de algunos frmacos que tienen en la repolarizacin su rgano diana, o por coexistencia de alteracin inica; hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia o por alteraciones del equilibrio cido-base. Por lo que el alargamiento del QT puede ser debido a la presencia de agentes externos, alteraciones metablicas del paciente crtico o potenciacin de ambos Tabla 1. Es conocido el bloqueo de los canales de potasio provocado por la metadona, con una clara relacin de dependencia con la dosis pero tambin con un mecanismo gentico relacionado con el gen HERG. Otros txicos no medicamen(5)
Las que ms nos interesan en este captulo son las secundarias ya que son las que van a contribuir a incrementar la toxicidad de algunos frmacos; siendo de enorme inters las anormalidades inicas, que as mismo, aumentan el efecto txico. Puede existir una sensibilizacin especial en ciertos individuos en quienes, posiblemente por
. Los medicamentos
ms frecuentemente implicados se detallan en la
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tosos tambin pueden producirlo, uno de ellos es el arsnico (6). Todas estas circunstancias han de tenerse presentes antes de iniciar el tratamiento del paciente con QT largo y controlarlas segn el manejo habitual del paciente crtico para prevenir arritmias que pueden ser mortales y que errneamente se pueden achacar a cardiopata isqumica.
estructural previa. Son de difcil manejo y deben ser reconocidas de forma muy precoz. La etiologa de las arritmias ventriculares, en el contexto de la patologa txica es muy compleja. La asociacin de sustancias o patologas potenciadoras, (alteracin estructural miocrdica) o incluso la arritmogenicidad intrnseca individual, son capaces de provocar inestabilidad elctrica y de aumentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares. Algunos frmacos, sobre todo los excitadores directos como los simpaticomimticos (cocaina, anfetamina, extasis) las producen como efecto directo de su toxicidad. El transmisor responsable suelen ser las catecolaminas. As, se explica la mayor toxicidad cuando coexisten dos frmacos con el mismo mecanismo de accin, o si existe exceso de catecolaminas por otro motivo.
2.2.- ARRITMIAS VENTRICULARES

Pueden aparecer por diferentes mecanismos. El aumento de la excitabilidad puede ser absoluta o reactiva al enlentecimiento del sistema fisiolgico de conduccin, al alargamiento del QT o ser el resultado de varias de estas alteraciones. El enlentecimiento de la conduccin intraventricular, con bloqueo unidireccional, puede generar una reentrada que mantenga la taquicardia ventricular hasta llegar a la fibrilacin ventricular y a la muerte sbita. Este, es un mecanismo fisiopatolgicamente distinto y contrario en su manejo al de la taquicardia ventricular provocada por un aumento absoluto de la excitabilidad, lo que hace imprescindible su conocimiento. La taquicardia ventricular bidireccional o polimrfica (cambia la morfologa del QRS latido a latido) es otra de las arritmias ventriculares especficas presentes en el seno del paciente intoxicado. Son debidas a exceso de catecolaminas, intoxicacin digitlica o trastorno hidroelectroltico, y tienen especial gravedad y mortalidad si ocurren en un paciente con patologa cardaca
La inhalacin de partculas y la polucin del aire (contaminantes de los vehculos de motor, de las fbricas y de otros focos de combustin), se ha relacionado directamente con el aumento de la capacidad arritmognica de algunas personas
(7)
. As, sustancias como el monxido de carbo-
no, gases con sulfuro u otros son generadores de arritmias ventriculares por inhalacin txica (8).
2.3.- TORCIDAS DE PUNTA

Son taquicardias ventriculares caracterizadas por complejos QRS anchos con cambios de amplitud que parecen cambiar de eje y mantiene una frecuencia entre 200-250 latidos por minuto. Hoy se les considera un sndrome caracterizado por repolarizacin ventricular prolongada, QT largo y onda
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U prominente. Se desencadenan tras un complejo ventricular relativamente tardo sobre la base de RR lentos (Figura 2). Lo pueden producir todas las sustancias que producen bloqueo de los canales de K+ y es frecuente en el contexto de alteraciones metablicas del paciente crtico (9).
factores etiolgicos, la presencia de una intoxicacin mltiple e incluso factores individuales con componente gentico. El diagnstico preciso del tipo de trastorno y la concrecin de los factores asociados son los principales determinantes del tratamiento. Ante un trastorno de conduccin debe tenerse siempre presente la posibilidad de la presencia de una intoxicacin (que puede, o no, ser conocida). Los txicos ms frecuentemente implicados en este mecanismo son: antidepresivos tricclicos (que pueden simular sndrome de Brugada), antiarrtmicos (sobre todo los de Clase I), antihistamnicos (difenilhidramina, que posee efecto anticolinrgico y produce bloqueo de los canales rpidos de Na+ en el sistema de His- Purkinje).
2.4.- QRS ANCHO

El diagnostico diferencial del ensanchamiento del QRS es complejo. Los trastornos en la conduccin intraventricular pueden estar relacionados con; isquemia, hipoxia, trastornos electrolticos, enfermedad gentica o estructural, pero, tambin pueden ser de origen txico (10). Los mecanismos por los que el QRS se ensancha en el contexto de una intoxicacin son diferentes (Figura 3). El bloqueo de canales tipo IA de Na es
+
uno de los mecanismos fisiopatolgicos ms habitualmente implicados, fenmeno conocido como quinidin like. En esta situacin, se prolonga la fase 0 de la despolarizacin con ensanchamiento de QRS en el ECG, la conduccin se retrasa en ambas ramas, pero suele ser mayor en la derecha provocando desviacin del eje a la derecha. Los trastornos ECG y la gravedad del cuadro no siempre estn directamente relacionados con los niveles del txico implicado. Interviene de forma muy especial la existencia de los otros
3.- ANTIARRTMICOS
Obviamente, uno de los principales grupos teraputicos que tiene al corazn como rgano diana es de los antiarrtmicos. Son frmacos capaces de hacer desaparecer una arritmia de forma rpida, eficaz y mantenida, mediante una concentracin srica til, pero no txica (1). El mecanismo de accin de los antiarrtmicos es modificar, en todo o en parte, el potencial de accin
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de membrana. El movimiento de los iones a travs de la membrana celular produce una despolarizacin transitoria conocida como potencial de accin. Este potencial de accin tiene varias fases en cada una de las cuales est implicado el movimiento de uno o varios iones (Figura 4). El mantenimiento de este potencial de reposo necesita energa, aportada por el ATP;
y las circunstancias metablicas deben ser favorables. En circunstancias de isquemia o alteracin metablica grave la ATPasa falla y este potencial de reposo no se mantiene. El transporte de iones y de pequeas molculas orgnicas, a travs de la membrana celular,
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se consigue a travs de protenas transmembrana especializadas en el transporte de una o un grupo de molculas. Estas protenas son de dos grandes grupos protenas transportadoras y protenas de canal (11). Las protenas transportadoras, realizan su funcin mediante cambios conformacionales que exponen el soluto a un lado y otro de la membrana. A este tipo pertenece la familia de ATPasas, incluida la bomba Na+-K+, de enorme inters en la comprensin de la gnesis de los mecanismos toxicolgicos de los antiarrtmicos. Los antiarrtmicos actan compitiendo con la entrada y salida inica a travs de la membrana celular, as inducen la prdida de la capacidad de la clula cardaca de mantener el potencial de accin y hacen al corazn ms excitable y con conduccin retrasada segn acte ms en las clulas marcapasos o en las del sistema de conduccin. Las alteraciones del medio interno contribuyen a la disfuncin celular; las que nos interesan en este captulo, son las que van a dificultar el transporte de iones a travs de la membrana celular y por lo tanto a competir con la funcin normal y con la accin de la sustancia txica. Principalmente son la hiper o hipopotasemia, las alteraciones del calcio, del magnesio y la acidosis. El efecto txico de los antiarrtmicos, es la exageracin de su accin teraputica. Llamamos arritmognesis o capacidad proarritmognica, a la capacidad que tienen los antiarrtmicos de producir una arritmia nueva o aumentar la arritmia que pretenden evitar. Se trata de un fenmeno individual e impredecible. Sin embargo, existen factores de riesgo conocidos que aumentan la capacidad txica de los frmacos y que es necesario conocer al enfrentarnos al diagnstico de
un paciente con intoxicacin por antiarrtmicos. Estos factores dependen, unas veces, de la alteracin estructural miocrdica (las miocardiopatias, sobre todo la isqumica), otras, son secundarios a alteraciones inicas y del equilibrio cido-base. Existen tambin factores genticos que explican el poder arritmognico de diferentes frmacos individualmente (12). La morfologa de las arritmias ms frecuentemente asociadas a la arritmognesis son las torcidas de punta y las taquicardias ventriculares incesantes. El mecanismo de produccin de las diferentes arrritmias es distinto. Las torcidas de punta se asocian a la administracin de antiarrtmicos clase Ia. Su mecanismo de produccin est relacionado con despolarizaciones precoces. La taquicardia ventricular sostenida monomrfica ocurre en intoxicacin por antiarritmicos tipo Ic y su mecanismo de produccin son las reentradas. La extrasistolia supraventricular o ventricular frecuentes, sobre todo en el transcurso de tratamiento de arritmias supraventriculares, tiene mecanismos complejos y todava no del todo explicados (13). Las arritmias lentas se explican por la prolongacin de la repolarizacin. Para entender la accin de los antiarrtmicos es necesario entender el mecanismo de formacin de cada arritmia y la accin que se busca del frmaco en cada caso.
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4.- TIPOS DE INTOXICACIN 4.1.- Intoxicacin Aguda

La intoxicacin aguda puede ocurrir en dos circunstancias distintas; sobredosificacin e ingesta masiva intencionada o accidental. Llamamos sobredosificacin a la situacin clnica en la que la utilizacin no correcta del TABLA II
frmaco lleva a una mayor dosificacin (situaciones adversas para uso de los frmacos antiarrtmicos). En este caso ocurre una exageracin de la accin del frmaco por efecto txico. Las circunstancias en las que se ha producido pueden ser muy diferentes y deben ser precisadas en la historia clnica para su manejo posterior. La sobredosificacin ocurre; o bien, porque la arritmia no sea bien conocida y el frmaco no sea el adecuado, o bien, porque no se haya valorado la posibilidad de que un trastorno o enfermedad
CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTIARRTMICOS CLASE I. ESTABILIZADORES DE MEMBRANA. BLOQUEAN EL CANAL RPIDO DEL NA+ Tipo Ia. Alargan la duracin del potencial de accin y el periodo refractario Procainamida, disopiramida, quinidina Tipo Ib. Acortan la duracin del potencial de accin o no lo modifican. Cintica rpida Lidocaina, mexiletina, tocainida, morizacina Tipo Ic. Pocos cambios en el potencial de accin. Disminuyen la velocidad de conduccin y pueden prolongar el perodo refractario. Cintica lenta Propafenona, flecainida, encainida CLASE II. BETABLOQUEANTES. BLOQUEAN RECEPTORES -ADRENRGICOS Propranolol, metoprolol, nadolol, atenolol, sotalol CLASE III. BLOQUEAN CANALES DE K+. ALARGAN LA REPOLARIZACIN. ANTIADRENRGICOS Bretilio, amiodarona, sotalol, azimilida CLASE IV. ANTAGONISTAS DEL CA2+. BLOQUEAN EL CANAL LENTO DEL CA2+ Verapamilo, diltiazem, bepridil OTROS ADENOSINA Disminuye el automatismo. Acorta el potencial de accin auricular DIGITAL MAGNESIO ATROPINA
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previa la pueda agravar (alteraciones hidroelectrolticas, edad avanzada, insuficiencia cardaca, isquemia o fibrosis miocrdica), que pueden modificar la farmacocintica y farmacodinmica. La ingesta aguda de una gran cantidad de frmaco con intento autoltico o de forma accidental, es la otra forma de produccin de intoxicacin. En este caso puede ocurrir en un paciente joven y previamente sano. Pueden ser asintomticas. Estas diferencias de toxicidad respecto a la sobredosificacin y de las diferentes sustancias implicadas hacen que el manejo teraputico sea muy distinto, lo que redunda en su inters para el mdico que debe abordarlas. La clasificacin en funcin de los mecanismos de accin de los antiarrtmicos se detalla en la Tabla 2 (11).
6.- TRATAMIENTO
La mayora de los aspectos de tratamiento tambin son comunes en la mayora de las intoxicaciones por antiarrtmicos. El conocimiento de los antecedentes patolgicos del paciente intoxicado es de vital importancia. La misma intoxicacin tiene aspectos clnicos distintos si ocurre en un joven sano o en un enfermo anciano con patologa cardaca. Se debe normalizar el medio interno, sobre todo lo que hace referencia a trastornos hidroelectrolticos y del equilibrio cido-base; y es fundamental el reconocimiento y tratamiento de la clnica (bien sea arrtmica o hemodinmica). En pacientes asintomticos en los que existe sospecha de intoxicacin aguda por antiarrtmicos debe mantenerse al paciente monitorizado 24h. En general, deben evitarse los antiarrtmicos para el tratamiento de las arritmias txicas, sobre todo, antes de conocer el mecanismo generador de la arritmia. Los antiarrtmicos menos txicos son: atropina (bradicardia), lidocaina (taquicardia ventricular) y betabloqueantes (taquicardia por hiperestimulacin adrenrgica conocida).
5.- DIAGNSTICO
Los frmacos antiarrtmicos tienen caractersticas comunes que hacen que el abordaje inicial sea igual para todos ellos. Existe un estrecho margen teraputico. No existe correlacin entre los niveles sricos, los teraputicos y los txicos. La efectividad y la toxicidad dependen del estado miocrdico previo. Tienen metabolitos activos capaces de ejercer efecto antiarrtmico y txico. Por todo ello, en el diagnstico de la intoxicacin por antiarrtmicos, el pilar fundamental es la clnica. Los niveles sricos, habitualmente no disponibles, ayudan en alguna ocasin, pero no suelen ser determinantes en las decisiones del tratamiento, por lo que en ningn caso el tratamiento debe demorarse esperndolos.
6.1.- Bradicardia
El tratamiento de la bradicardia, sobre todo sinusal es la atropina iv a dosis de 1 mg y repetir segn respuesta. En las torcidas de punta con bradicardia, el tratamiento de eleccin es la colocacin de marcapasos provisional independientemente de la causa que la haya provocado, excepto en los casos de intoxicacin digitlica,
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en la que el uso de marcapasos puede aumentar la excitabilidad y generar arritmias ventriculares. En taquicardias de complejo ancho, en las que existan dudas razonables de que sean ventriculares y necesite choque elctrico, debe colocarse un marcapasos provisional como proteccin de la posibilidad de provocar una asistolia.
sea baja, nicamente hay que tener cuidado en los pacientes con insuficiencia renal (1,5 g; 1 ampolla de Sulmetn en 5-10 cc que puede repetirse o/y seguir con perfusin de 6 ampollas en 500 cc de suero glucosado en 24 h. hasta normalizacin de QT o desaparicin de las torcidas de punta) (14).
6.5.- Hipotensin
Su tratamiento es difcil. Es importante precisar si la hipotensin depende del efecto vasodilatador perifrico o del efecto intropo negativo, que todos los antiarrtmicos poseen en mayor o menor medida. Se realizar ecocardiograma (15) y medicin de presiones y de gasto cardiaco (16) mediante los distintos procedimientos de medida de que se disponga en cada unidad, catter de arteria pulmonar o de Swan Ganz, PICCO, LIDCO etc.
(17)
6.2.- Taquicardia sinusal

En todos los casos, probar inicialmente con benzodiacepinas. En las taquicardias txicas suele ser suficiente ya que suelen ser por efecto de la hiperestimulacin adrenrgica y generalmente que suele ser transitoria. En taquicardias ms prolongadas o con clnica, pueden utilizarse los betabloqueantes por va i.v u oral. En las intoxicaciones por cocana se ha de tener cautela a la hora de administrar betabloqueantes por la posible vasoconstriccin (14).
. Ajustndose el tratamiento a las
necesidades individuales.
6.6.- Aspectos especficos

6.6.1.- Antiarrtmicos de Clase I:
Son frmacos llamados estabilizadores de membrana. Se unen a lugares especficos del canal rpido del Na+ por lo que disminuyen el nmero disponible de canales para la despolarizacin en la fase 0. La despolarizacin se endentece, se ensancha el QRS y disminuye de la frecuencia en las clulas marcapaso (Figura 4)
(4)
6.3.- QRS ancho

Es importante distinguir esta entidad de las arritmias ventriculares. El bicarbonato Na+ puede ser utilizado como antdoto, sobre todo en las intoxicaciones en las que estn implicados frmacos con efecto quinidin-like.
6.4.- QT largo
El tratamiento del QT largo pasa por reconocer al agente etiolgico. El empleo de magnesio puede actuar como tratamiento del QT largo, como antiarrtmico y como antdoto. Para su administracin no es necesario que la magnesemia
. Estos antiarrtmicos se unen ms, si el canal
est activo (los canales se encuentran menos activos en distole); si el enfermo est bradicrdico, la distole es larga y la unin del frmaco al canal es pequea, pero en taquicardia la distole es corta, los canales estn abiertos ms tiempo y el frmaco es ms efectivo y en caso de intoxi-
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cacin, mas txico (2). Estos frmacos liberan el canal en relacin al tiempo o al voltaje; lentamente si la despolarizacin es incompleta (aumentando la toxicidad; por ejemplo en situacin de isquemia o en otras alteraciones metablicas) siendo el efecto txico mayor. Este mecanismo de accin sobre los canales de Na es el que se
+
canal es intermedio. Producen bloqueo intraventricular con QRS ancho (que debe ser distinguido de la taquicardia ventricular) o BAV e hipotensin arterial. Su cierto efecto bloqueante del canal del K+ hace que puedan alargar el perodo refractario, el QT y producir de torcidas de punta. Las arritmias de este grupo son muy graves y de manejo difcil. El frmaco representante de este grupo es la quinidina. Tiene una buena absorcin por va oral, su vida media es de 5-8 h, circula muy unido a protenas y su metabolizacin es heptica. Incrementa los niveles plasmticos de digoxina por lo que su uso conjunto favorece la intoxicacin de ambos frmacos y debe evitarse. Son ineficaces las maniobras de depuracin renal y extrarenal. Otros frmacos de este grupo son la procai-
llama quinidin-like. Por ello, el mismo frmaco a la misma dosis es ms o menos txico dependiendo del individuo y de las circunstancias clnicas de cada momento. La forma de unirse y separarse del canal, ms o menos rpida, hacen que este grupo de frmacos se divida en tres grupos: Ia, Ib, Ic. Todos tienen accin parasimpaticoltica y producen retencin urinaria, visin borrosa y sequedad mucosa oral. 6.6.1.1.- Tipo Ia Actan sobre el sistema de conduccin sin afectar el ndulo sinusal ni en el AV. Alargan la duracin del potencial de accin y el periodo refractario. El tiempo en el que se separan del
namida (muy utilizada actualmente en el tratamiento de las taquicardias ventriculares). Es algo menos inotropo negativo que la quinidina. La disopiramida es el ms inotropo negativo del grupo. Se elimina en un 60% por rin por lo que en intoxicaciones graves es el nico en el que
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puede estar indicadas las tcnicas de depuracin extrarrenal. 6.6.1.2.- Tipo Ib Los frmacos de este grupo, se unen y se liberan del canal de forma muy rpida y cuando el canal est inactivo, por lo que son ms eficaces en frecuencia cardaca rpida que en bradicardia. Se unen ms en las clulas ventriculares y en situaciones de isquemia, lo que justifica que su principal indicacin sean las arritmias ventriculares en procesos isqumicos agudos. Son menos efectivos en las arritmias supraventriculares, y menos txicos al bradicardizarse el paciente. Acortan algo o no modifican la duracin del potencial de accin, por lo que actan poco sobre la velocidad de conduccin del ndulo sinusal y no modifican la duracin del QRS. La toxicidad en este grupo de frmacos es dosis dependiente. A dosis altas y rpidas pueden producir bloqueo de diferentes grados, incluso asistolia, y afectar tambin al sistema nervioso central con aparicin de vrtigo, somnolencia, confusin, convulsiones, coma e incluso parada respiratoria central (sobre todo en dosificacin i.v excesiva accidental). La tocainida es un potente agente antiarrtmico utilizado sobre todo para la extrasistolia ventricular, pero su uso est muy limitado por ser de los agentes con mayor poder arritmognico. En intoxicacin aguda el tratamiento es fcil al ser un agente que se absorbe bien por va oral, su disponibilidad es cercana al 100%, se une poco a protenas y su eliminacin es buena por va renal, lo que hace que la eliminacin forzada sea
posible e incluso que pueda ser utilizada la dilisis en sobredosificaciones graves. La mexiletina acorta la duracin del potencial de accin y el perodo refractario de las fibras de Purkinje pero no las del ndulo sinusal. Por va oral, es eficaz en el tratamiento de las arritmias ventriculares pero es excesivamente txico y arritmognico. Posee gran capacidad bradicardizante, sobre todo en presencia de disfuncin o enfermedad del ndulo sinusal, da lugar a la aparicin de nuevos focos ectpicos, por lo que su uso debe quedar reservado a casos muy excepcionales y con gran control. No modifica el QT. Las arritmias debidas a su toxicidad son de muy difcil control. Al ser su metabolizacin heptica, no es til la va renal para su eliminacin. La monitorizacin de niveles sricos es poco til para controlar su toxicidad. La lidocaina es el frmaco de primera lnea en el tratamiento de las arritmias ventriculares, principalmente las secundarias a cardiopata isqumica aguda. Se utiliza slo por via intravenosa. Su corta vida media le hace ser bien tolerado y de fcil manejo en las UCIs. En caso de intoxicacin la supresin de la perfusin suele ser suficiente. 6.6.1.3.- Tipo Ic Presentan una cintica muy lenta permaneciendo varios segundos unidos al canal de Na+. Producen pocos cambios en el potencial de accin, disminuyen la velocidad de conduccin y pueden prolongar el perodo refractario, ensanchan el QRS tambin en ritmo sinusal. Esta capacidad de deprimir la conduccin, hace que
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tengan poder arritmognico o con patologa cardaca previa.
favoreciendo las
Su metabolismo es heptico muy lento por la va del citocromo P450, este tipo de metabolizacin est determinado de forma gentica existiendo un 7% de la poblacin que son metabolizadores pobres, por lo que a igualdad de dosis de tratamiento tienen ms altos los niveles de propafenona que el resto de la poblacin. Adems son muchos los frmacos que tienen esta va metablica lo que hay que considerar a la hora de la dosificacin y ante posibles intoxicaciones, por lo que a interacciones se refiere. La flecainida est indicada en la supresin de las arritmias ventriculares, su uso se restringe debido a sus potentes efectos proarritmognicos. La ajmalina utilizada por via intravenosa (iv) para frenar las taquiarritmias del Sindrome de Wolf-Parkinson-White, tiene una vida media muy corta, por lo que la intoxicacin es difcil. 6.6.1.4.- Tratamiento especfico El bicarbonato Na+ a dosis altas acta como antdoto en las intoxicaciones por antiarrtmicos clase I y en todas las intoxicaciones con efecto quinidin-like. Los incrementos en suero de la concentracin de bicarbonato Na+, revierten los efectos txicos de estos frmacos, a travs de un mecanismo no claro pero seguramente competitivo a nivel del canal, por lo que este tratamiento es muy til. Su utilizacin est indicada, como primer escaln de tratamiento, en todos los casos de intoxicacin grave por frmacos de este grupo. Para desplazar el txico del canal se necesitan
reentradas, sobre todo en pacientes isqumicos
Su principal indicacin son las taquicardias paroxsticas (mecanismo de produccin por reentrada), en intoxicacin aguda o crnica, son capaces de prolongarlas o incluso de crear otras. Esto hace difcil el diagnstico diferencial entre su efecto txico o su ineficacia. Son poco txicos en sobredosificacin en corazn sano. La propafenona alarga la conduccin a nivel del ndulo AV y en el ventrculo, lo que se manifiesta en el ensanchamiento del QRS, bloqueo de rama y perpetuacin de reentradas. Es eficaz para el tratamiento de taquiarritmias ventriculares y auriculares refractarias y en la prevencin de la taquicardia supraventricular debidas a reentrada. Tiene poca toxicidad en ausencia de cardiopata estructural pero ejerce un efecto inotropo negativo intenso en pacientes con cardiopatia isqumica o disminucin de la fraccin de eyeccin. Adems de sus efectos bloqueantes del canal del Na tiene efecto betabloqueante y
+
bloqueante de los canales del calcio. La clnica de la intoxicacin es fundamentalmente cardaca pero est descrita la aparicin de convulsiones como manifestacin de la intoxicacin aguda. Su utilizacin por va parenteral debe ser con precaucin y monitorizando el ECG. Se absorbe por va oral de forma rpida, con biodisponibilidad variable segn los preparados. Tiene un alto volumen de distribucin y circula en plasma muy unida a protenas, por todo ello no estn indicadas las medidas de extraccin renal ni extrarenal en casos de intoxicacion grave.
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dosis altas de bicarbonato Na+, se debe alcanzar un pH cercano a 7,60 con estricto control clnico en UCI
(18) (19)
minuyendo la frecuencia cardaca. La arritmia txica fundamental es la bradicardia por enlentecimiento de la conduccin a cualquier nivel, incluidos el ndulo sinusal y en el aurculo ventricular. Los betabloqueantes son un grupo farmacolgico heterogneo, con importantes diferencias farmacodinmicas y el bloqueo que producen puede ser selectivo, o no, de los receptores cardiacos o 1, lo que diferencia los betabloqueantes en cardioselectivos o no cardioselectivos. Algunos tienen, a bajas dosis, un efecto estimulante de los receptores; este efecto es conocido como actividad simpaticomimtica intrinsica (ISA). Unos son liposolubles, con baja biodisponibilidad, metabolismo heptico y alta unin a protenas. Otros son hidrosolubles, casi sin efecto de primer paso, biodisponibilidad alta y presentan
6.6.2.- Intoxicacin por antiarrtmicos Clase II (Betabloqueantes)

Se trata de una intoxicacin no demasiado frecuente pero muy grave. El bloqueo de los receptores beta miocrdicos modifica el flujo de calcio intracelular. La sntesis de AMP cclico (que se realiza por la interaccin de la molcula beta adrenrgica y su receptor); est bloqueada y provoca una disminucin de la produccin del AMP cclico intracelular, que a su vez, es facilitador de la entrada de calcio al interior de la clula. Se produce as su efecto inotrpico negativo
(20)
. Se consigue adems el bloqueo de la accin
de las catecolaminas sobre sus receptores, disTABLA III
BETABLOQUEANTES: CLASIFICACIN DE LOS FRMACOS ANTIARRTMICOS NOmbre GeNrICO acebutol atenolol bisoprolol carvedilol esmolol labetalol metoprolol oxprenolol propanolol sotalol timolol 1 + 1 + 1 ++ 1+, 1+ 1, 2, 1+ 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 + 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 +++ 0 0 0 0 0 seLeCtIvIdAd ISA LIpOsOLubILIdAd + 0 + + 0 ++ ++ vAsOdILAtAdOr + 0 0 ++ + ++ 0 OtrA ACCIN via venosa accin rpida via venosa antiarrtmico III -
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niveles sanguneos ms estables sin variacin por patologas como la insuficiencia heptica o la hipoproteinemia. La eliminacin es renal. Su toxicidad debe evaluarse desde un punto de vista doble; por un lado tienen toxicidad de clase (por ser betabloqueantes), y por otra, la toxicidad especfica que depende de las caractersticas particulares de cada principio activo y preparado. En la Tabla 3 se describen las diferentes particularidades entre betabloqueantes El atenolol
(11)
cin. Una vida media muy corta por lo que debe administrarse varias veces al da. Puede darse por va venosa. Tiene, adems, capacidad estabilizadora de membrana por producir bloqueo de las corrientes de Na+. Puede producir reacciones adversas en el S.N.C. En caso de intoxicacin grave, la hipotensin es de origen cardiaco y perifrico; y no son tiles las tcnicas de eliminacin renal ni extrarenal. El labetalol es un antagonista especfico 1
. 2a1, sin efecto agonista parcial, tiene importante efecto vasodilatador por tener un efecto bloqueante muy superior al efecto . Es liposoluble. Su eliminacin fundamental es heptica. No son tiles las medidas de depuracin renal o extrarenal. Su efecto txico fundamental es la hipotensin arterial por vasodilatacin, por lo que el tratamiento debe incluir frmacos vasoconstrictores preferentemente sobre los inotrpicos. El carvedilol es un betabloqueante no selectivo sin actividad simpaticomimtica intrnseca. Al ser un bloqueante selectivo del receptor 1 postsinptico es un potente vasodilatador. Tiene una baja biodisponibilidad debido a su mecanismo de primer paso, es muy liposoluble y tiene una alta unin a protenas. No son tiles las medidas de eliminacin renal ni extrarenal en caso de intoxicacin. El sotalol tiene efecto quinidin-like y puede producir torcidas de punta.
es muy cardioselectivo e hi-
drosoluble, no sufre efecto de primer paso, su efecto clnico y txico, est muy relacionado con los niveles plasmticos alcanzados, y vara poco interpersonalmente, lo que hace fcil su dosificacin. Tiene poca unin a protenas y su eliminacin es renal. Se puede dar por va intravenosa. Es muy utilizado y bien tolerado. La clnica de la intoxicacin aguda es bradicardia e hipotensin. En caso de intoxicacin grave puede utilizarse la va renal o la dilisis para su eliminacin. El bisoprolol (20) es un betabloqueante muy selectivo, que combina propiedades 1 adrenrgicas y agonistas 2 con lo que se reduce al mximo el riesgo de vasoconstriccin y broncoconstriccin. Presenta propiedades comunes a los hidro y liposolubles. Tiene una alta biodisponibilidad y una vida media larga. Su eliminacin es 50% heptica y 50% renal. No puede utilizarse por va endovenosa. El propanolol no es cardioselectivo, es bloqueante 1 y 2 es liposoluble por lo que su biodisponibilidad inicial es baja, tiene una alta unin a protenas y un gran volumen de distribu-
En general, la intoxicacin o sobredosificacin por betabloqueantes se sospecha por las manifestaciones clnicas, pero dada su poca es-
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pecificidad es imprescindible la valoracin de la historia clnica. Deben contemplarse factores como comorbilidad y tratamientos asociados. La clnica comn a todas las intoxicaciones por betabloqueantes es la combinacin de dos sntomas fundamentales bradicadia grave e hipotensin. La disminucin de la frecuencia debe tomarse como el sntoma gua. Frecuentemente suele ser bradicardia sinusal pero pueden existir tambin alteraciones de la conduccin intrasinusal, auriculoventricular e intraventricular. 6.6.2.1.- Tratamiento general de la Intoxicacin por betabloqueantes La atencin al paciente con intoxicacin grave, demostrada, por betabloqueantes debe hacerse en una Unidad de Cuidados Intensivos, independientemente de la dosis ingerida. El tratamiento se indica por la gravedad de la clnica (Evidencia D) o por la coexistencia en la intoxicacin de antagonistas del calcio u otros antiarrtmicos (evidencia C). En el caso de ingesta de preparados de accin lenta la descontaminacin digestiva mediante carbn activado est indicada (evidencia A)
(21)
rpida y hasta 12 si lo es de accin lenta (evidencia D). La bradicardia extrema se intentar revertir con Atropina iv. (1mg repetida hasta 3 dosis) seguida de perfusin de isoproterenol. En casos extremos puede valorarse la colocacin de un marcapasos transitorio. La hipotensin es el efecto txico mas grave, su gravedad es variable en funcin del preparado implicado en la intoxicacin; se empleara monitorizacin con ecocardiografa o catter en arteria pulmonar para valoracin del inotropismo y de las presiones intracavitarias. Es muy importante determinar la necesidad de infusin de lquidos y frmacos vasoactivos durante la evolucin del cuadro. La hipotensin grave con bradicardia se tratar con noradrenalina y/o dopamina con las dosis necesarias para revertir el efecto. Si existe un importante compromiso inotrpico negativo, puede utilizarse el levosimendan asociado a noradrenalina. Al estar los receptores bloqueados, el efecto de agonistas, como la dobutamina, es poco eficaz. En caso de fallo de estas medidas, en intoxicaciones graves puede utilizarse tratamiento especfico antidtico con glucagn. Este antdoto ejerce una accin inotropa positiva por estimulacin de la produccin de AMP cclico, siendo capaz de producir la formacin de APC cclico, por un mecanismo no mediado por los receptores . Las dosis a administrar son 50-150 ng/kg iv en bolo, seguido de infusin de 1 a 5 mg/h, hasta revertir el efecto txico
(14)
. En los
preparados sin enlentecimiento de la absorcin la recontaminacin digestiva estara indicada en la primera hora postingesta. Tcnicas de depuracin extrarenal no son efectivas, excepto en los principios hidrosolubles. El tratamiento sintomtico es inespecfico; y consiste en medidas de mantenimiento del medio interno corrigiendo todos los trastornos inicos. En pacientes asintomticos, con sospecha de ingestin alta dosis, deben monitorizarse frecuencia de pulso y tensin arterial al menos durante 6 horas si el preparado es de accin
. El principal
efecto adverso del glucagn puede ser una ligera hiperglucemia fcilmente reversible.
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6.6.3.- Intoxicacin por antiarrtmicos Clase III

Bloquean los canales del potasio por lo que alargan la repolarizacin, el cuadro clnico txico es la aparicin de QT largo y posibilidad de aparicin de arritmias ventriculares.
El bloqueo de los canales de calcio (tipo L) provoca disminucin del inotropismo e hipotensin arterial. La fisiopatologa de la hipotensin arterial se explica por un lado; por el inotropismo negativo y por otro; al aumento de la vasodilatacin perifrica. En funcin del agente utilizado la toxici-
La amiodarona por su cintica, es un frmaco con poca posibilidad de intoxicacin aguda. Su absorcin oral es muy lenta, tiene una gran unin a protenas y un gran volumen de distribucin. La toxicidad es sobre todo crnica, en tomadores habituales. Estn descritas lesiones drmicas, pulmonares y hepatitis graves. En sobredosificacin por intento de autolisis y en fase muy precoz, puede intentarse el lavado gstrico y el carbn activado El sotalol prolonga la duracin del potencial de accin por bloqueo de la corriente de K+ con inhibicin selectiva de subcorriente rpida. Tiene tambin accin betabloqueante no selectiva por lo que se estudia en los dos grupos de frmacos. Absorcin oral, con alta biodisponibilidad y poca unin a protenas. Su eliminacin es urinaria sin metabolitos. Puede producir bradicardia extrema y QT largo con torcida de punta. En intoxicaciones graves, la hemodilisis puede ser til.
dad es diferente. As, si el implicado es el diltiacen o el verapamil predomina la bradicardia e hipotensin, y si el implicado es el nifedipino o similar, existe gran hipotensin arterial sin bradicardia
(22)
La sospecha de ingestin en paciente asintomtico, obliga a su monitorizacin durante 6 o 24 horas en dependencia de que el preparado ingerido sea de accin corta o larga y sobre todo si el implicado es Verapamil (Evidencia D)
(23)
. Se
mantendr el medio interno corrigiendo todos los trastornos inicos. Para el tratamiento de la hipotensin puede ser necesaria la medida de presiones endocavitarias y resistencias perifricas para aplicacin de lquidos y drogas vasoactivas (17). El verapamil puede producir edema de pulmn no cardiognico, por un mecanismo inmunognico no del todo conocido, lo que complica todava ms el diagnstico del cuadro y exige mayor precisin en las medidas de control hemodinmico. La mayora son accidentales y asintomticas. El tratamiento es sintomtico. Se recomienda observacin monitorizando tensin arterial y pulso durante 24h (24). La intoxicacin por antagonistas del calcio, es muy poco frecuente en nios lo que hace que la experiencia en su manejo sea poca.
6.6.4.- Intoxicacin por antiarrtmicos Clase IV (Antagonistas del calcio)

Se trata de una intoxicacin muy grave y de difcil manejo puesto que el calcio es necesario para la contraccin miocrdica, para mantener el automatismo, la conduccin y el tono vascular.
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Se practicar descontaminacin del tubo digestivo con lavado y carbn activado, si la ingestin ha sido reciente (4 h), en los preparados retard pueden ser algo mas tardas. El antdoto de ests intoxicaciones es la administracin de calcio y adems, ser siempre til siempre que exista hipocalcemia agravante del cuadro. La administracin de calcio revierte la depresin del sistema de conduccin, tanto a nivel del ndulo sinusal como del aurculo ventricular; aumentando tambin la tensin arterial. El calcio favorece la eficacia de la atropina en bradicardia txica. Se emplear en forma de Cloruro Clcico 1g cada 15 minutos hasta 4 dosis. Mantenimiento 2g/h; o bien en forma de Gluconato Clcico 200-300 mg iv en 100 cc de glucosado en 10 minutos y seguir a 2 mg/h en perfusin continua
(14)
La digital, se une a un receptor especfico en la superficie extracitoplasmtica de la subunidad de la Na+-K+ ATPasa de forma reversible. De esta manera inhibe la ATP asa de la membrana celular, impidiendo el transporte activo de Na+ y K+ a su travs. La mayor concentracin de Na+ intracelular dificulta la salida de Ca++ que tambin aumenta en el interior de la clula. La digital aumenta la fase 4 del potencial de accin, reduce la velocidad de conduccin y aumenta el automatismo de focos habitualmente no activos o ectpicos. El incremento del automatismo de focos habitualmente en reposo es la principal causa de las arritmias. Es inotropo positivo debido a que aumenta la concentracin de Ca++ en el citosol durante la sstole. Es cronotropo negativo en parte por efecto vagal y en parte por accin directa en el ndulo aurculo ventricular.
6.6.5.- INTOXICACIN DIGITLICA

La intoxicacin con intenciones suicidas por digital es la ms frecuente en adultos; y la accidental (poco frecuente) es la forma de presentacin ms frecuente en nios
(25)
La absorcin es buena por va oral, con una disponibilidad cercana al 100%. Se elimina por rin hasta un 60%. Slo un 1% de la digoxina total es circulante debido a su alto volumen de distribucin 6-10 L/Kg en el adulto. La vida media es 36 horas. La intoxicacin digitlica se sospecha por la clnica. Existe una clnica general relacionada con la accin vagotnica, en la que predominan las naseas, vmitos y diarreas. La toxicidad fundamental radica en la aparicin de arritmias de difcil manejo. Pueden existir arritmias por aumento del automatismo auricular; extrasistoles o taquicardia auricular; o del ventricular; extrasistoles, taqui-
En tomadores crnicos puede existir intoxicacin digitlica por dosis errnea, por interaccin con otros frmacos y por algunas circunstancias agravantes, sobre todo edad avanzada, hipopotasemia, insuficiencia renal y cardaca. En estos casos hablaramos preferentemente de sobredosificacin de digital ms que de intoxicacin aguda, pero ambos conceptos se usan rutinariamente de forma sinnima.
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cardia e incluso torcidas de punta o fibrilacin ventricular

(26)
ca depende de la clnica y de las circunstancias de cada enfermo. Los niveles plasmticos sern txicos o teraputicos en funcin de que el enfermo est sintomtico o asintomtico. INTOXICACIN CONFIRMADA; existen datos concluyentes, hay clnica y la digoxinemia es definitivamente alta y estableciendo el diagnstico tambin analtico. 6.6.5.1.- Tratamiento de la intoxicacin
. El efecto sobre la conduccin
miocrdica unido a la accin vagotnica es el responsable de la bradicardia extrema, el bloqueo A-V o el bloqueo de la conduccin intraventricular, pudiendo aparecer conduccin aberrada. En tomadores crnicos, la aparicin de cualquier arritmia nueva debe hacer sospechar la presencia de una intoxicacin digitlica. La digoxinemia aade datos a la clnica, pero, el tratamiento depende de la clnica ms que de los niveles sricos. En general, si la digoxinemia es inferior a 1ng/ml excluye la intoxicacin aguda (pueden existir signos clnicos en tomadores crnicos con digoxinemia en rango terapeticos). Si est entre 1ng/ml y 2 ng/ml , apoya los datos clnicos. Los niveles superiores a 2 ng/ml confirman el diagnstico clnico En funcin de las combinaciones entre la clnica que presente el paciente y la digoxinemia, distinguiremos tres grupos de pacientes. INTOXICACIN SOSPECHADA; paciente potencialmente expuesto a digital pues la toma habitualmente o ha sido encontrado en un escenario sospechoso. No tenemos analtica o los niveles son inexistentes. En presencia de clnica compatible, es importante recordar que pueden existir signos de intoxicacin digitlica en tomadores de hierbas medicinales (27). INTOXICACIN PROBABLE; la clinica es compatible y existen niveles de digoxina en sangre que confirman la exposicin del paciente al frmaco. La catalogacin como situacin txi-
digitlica La mayor eficiencia teraputica se obtiene del diagnstico precoz, que no siempre es fcil debido a la poca especificidad de la clnica. Puede estar indicada la evacuacin gstrica muy precoz. Se deber mantener el potasio en cifras en torno a 4,5 mEq/l. Si existe insuficiencia renal puede existir indicacin de hemodilisis o hemodiafiltracin, no para eliminar la digital, sino para aminorar su efecto txico por el disbalance inico. Es imprescindible corregir las alteraciones del medio interno (acidosis, hipoxia, isquemia) para disminuir la toxicidad digitlica. La clnica digestiva es poco importante y necesita tratamiento sintomtico. Puede contribuir a la deshidratacin y la alteracin del medio interno por lo que hay que evitar especialmente la deshidratacin. Los antiarrtmicos de eleccin en el manejo de las arritmias en el contexto de la intoxicacin digitlica son la lidocaina y la fenitoina. La desfibrilacin elctrica debe ser evitada. En casos extremos puede ser necesario el marcapasos transitorio (28).
225
El tratamiento antidtico con anticuerpos antidigital se emplea desde 1976, sobre todo para tratamiento de las arritmias graves en el contexto de intoxicacin aguda. Se trata de fragmentos Fab antidigital que se unen a la digital circulante. Se crea un complejo Fabantidigital-digital con lo que disminuye el nivel de digital circulante. Se origina un gradiente de concentracin entre los tejidos y el torrente sanguneo, que fuerza la salida de la digital de los tejidos que sigue unindose al antdoto. El complejo formado es inactivo y excretable por el rin
(29)
No existen contraindicaciones para la utilizacin del antdoto que ha demostrado ser muy eficaz en el manejo de las arritmias. El nico inconveniente real, es su elevado precio. Debe utilizarse slo cuando la indicacin est bien establecida. Debe centralizarse su almacenamiento en algn centro de referencia toxicolgica, que sea conocido por todas las unidades de tratamiento urgente (UCIs). Debemos recordar que la intoxicacin no es muy frecuente y que el anticuerpo antidigoxina tiene una elevada caducidad. Otro inconveniente que se le ha atribuido es el desencadenamiento de insuficiencia cardaca, esta complicacin puede ser tratada con otros frmacos. La presentacin de los anticuerpos antidigoxina es en viales de 40 mg para utilizacin por va venosa. La administracin tiene tres pautas. 1.- Si se conocen los niveles de digoxina se darn 80 mg de anticuerpo por 1 ng/ml de digoxina en sangre. 2.- Si se conoce la cantidad ingerida se dan 48
La indicacin de los anticuerpos antidigital es el control de las arritmias potencialmente mortales que no se controlan con el tratamiento mdico en la intoxicacin digitlica comprobada. Otros factores de mal pronstico, que cuando coexisten aconsejan tambin la utilizacin del antdoto seran; la hiperkaliemia superior a 6 mEq/l, digoxinemia >15 ng/ml y la coexistencia de enfermedades o situaciones vitales de alto riesgo como por ejemplo la edad avanzada y la miocardiopata previa
(30)
. mg por cada 1 mg de digoxina ingerida. 3.- Si no se tiene ninguna de estas referencias se dan 480 mg. En todos los casos se dar una dosis nica, pudiendose repetir si la respuesta ha sido buena pero no del todo consistente. La respuesta inicial se obtiene en un tiempo medio de 19 minutos y la completa entorno a 90 minutos. En el supuesto de no obtener ninguna respuesta debe replantearse el diagnstico.
En nios se recomienda la utilizacin del anticuerpo antidigital, si han ingerido mas de 0,3 mg de digoxina por kilo de peso, si tienen una digoxinemia 6,4 nmol/litro, o bien, si presentan arritmias incontrolables. Los adolescentes y los nios con patologa cardaca previa son ms sensibles a la digital y pueden necesitar tratamiento con anticuerpos con ingestas menores y con niveles sricos ms bajos. Como en el adulto, la indicacin es clnica. Los anticuerpos se utilizan para el control de las arritmias
(25)
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6.6.6.- INTOXICACIN POR ADENOSINA

La adenosina disminuye la velocidad de conduccin en el ndo AV y aumenta el periodo refractario auricular; por lo que est indicada en las taquicardias por reentrada que afectan al ndulo A-V y para diferenciar las taquicardias supraventriculares de QRS ancho. Activa los canales celulares de K+ de forma parecida a la de la acetilcolina y por tiempo muy breve. Puede producir parada sinusal transitoria, pero es difcil que se produzca intoxicacin por este frmaco.
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Captulo 18
INTOXICACIONES POR COLCHICINA, ISONIACIDA, TEOFILINA Y CLOROQUINA

Marruecos Ll, Morn I, Baldir J, Nuez K.
1.- INTRODUCCIN
En este captulo se revisan cuatro intoxicaciones agudas por frmacos que tienen en comn su potencial gravedad, su estrecho margen entre las dosis teraputicas y las dosis txicas y su difusin en la prctica clnica.
No son frecuentes las intoxicaciones agudas por colchicina, predominando en la literatura la publicacin de casos aislados, pero son intoxicaciones potencialmente graves con una elevada morbimortalidad (1-7).
2.1.- Mecanismo de accin

La colchicina es un inhibidor de la mitosis celular, interfiriendo en la metafase de la divisin celular mediante su unin con la tubulina del citoplasma. Como txico, su accin se manifiesta predominantemente en los tejidos con un elevado recambio celular (mdula sea, rin, tracto digestivo, hgado y bazo); por lo que la expresin clnica de un paciente intoxicado por colchicina es multiorgnica (8,9).
2.- INTOXICACIN POR COLCHICINA

La colchicina es un frmaco con amplia utilidad en la prctica clnica. Su indicacin fundamental es el tratamiento de las artritis gotosas, pero tambin ha sido utilizada en el tratamiento de la pericarditis aguda, la fibrosis pulmonar, la fiebre mediterrnea familiar, la cirrosis biliar primaria y en el sndrome de Behet. Es un frmaco habitualmente preparado para su administracin por va oral, pero tambin son posibles preparaciones parenterales. La colchicina es un alcaloide extrable de plantas como el Colchicum autumnale (colquico o azafrn silvestre) y de la Gloriosa superba. Se han descrito intoxicaciones agudas por colchicina por la confusin de estas plantas con el ajo (Allium ursinum).
2.2.- Cintica
La absorcin por va digestiva es muy rpida, presentando el pico plasmtico entre los 30 a 120 minutos tras la ingesta. Posee una elevada circulacin enteroheptica. En el plasma la unin a las protenas es de un 50% y el volumen de distribucin aparente (Vd) es de 2,2 L/Kg siendo elevadas las concentraciones en hgado, rin, bazo y tracto gastrointestinal. La semivida (vida media: Vm) es
231
corta, de 20-60 minutos. Se elimina principalmente mediante desacetilacin heptica y un 20% por va renal no metabolizada. Hemos de considerar que todos estos datos son farmacocinticos y que la toxicocintica se ver influenciada por factores clnicos debidos a la propia intoxicacin
(9,10)
tomatologa de lesin en el tubo digestivo: nuseas, vmitos, diarreas, dolor abdominal. Pueden asociarse desde el inicio de la clnica diselectrolitemias, hipovolemia, shock, hipotona generalizada, delirio, convulsiones y edema cerebral. Si la ingesta ha sido entre 0,5-0,8 mg/Kg se puede desarrollar; aplasia medular, pulmonar y polineuritis. Tras la ingesta de dosis superiores a 0,8 mg/Kg se puede producir en un intervalo de 24-72 horas un cuadro de fallo multiorgnico, expresado como shock cardiognico, arritmias, rabdomiolisis, coagulacin intravascular diseminada, hepatitis, pancreatitis e insuficiencia renal. Si el paciente sobrevive a esta grave alteracin, la aplasia medular y la alopecia pueden expresarse en el transcurso de 8-10 das (11-14). secrecin inadecuada de hormona antidiurtica, edema
2.3.- Dosis txica y criterios de gravedad

La colchicina es un frmaco con un margen teraputico estrecho, produciendo fcilmente efectos secundarios, principalmente en el tubo digestivo. Se consideran dosis potencialmente txicas las que superan los 0,5 mg/Kg y potencialmente letales si son superiores a 0,8 mg/Kg. La dosis teraputica generalmente utilizada en un ataque agudo de gota es de 0,5 mg cada 2-3 horas, hasta un mximo de 8 mg. Estn descritas muertes por la ingesta de 8-12 mg de colchicina. Si bien, hay una relacin entre la dosis ingerida y los efectos txicos, la intoxicacin grave puede aparecer de forma independiente de la dosis, pudiendo estar potenciada por una insuficiencia heptica o renal. La gravedad de la intoxicacin estar definida por las manifestaciones clnicas puesto que, no existe generalmente la posibilidad de cuantificar los niveles plasmticos de colchicina (7-9).
2.5.- Tratamiento
Son fundamentales las medidas generales de apoyo que requiera la situacin clnica del paciente y la vigilancia clnica estricta para un tratamiento adecuado y precoz. Las medidas de descontaminacin precoz del tracto intestinal (vaciado gstrico, carbn activado va oral en dosis mltiples por la presencia de recirculacin enteroheptica de la colchicina) estn indicadas, aunque la alta frecuencia de expresin de clnica digestiva en estos intoxicados, puede dificultar estos tratamientos.
2.4.- Clnica
Las primeras manifestaciones clnicas, tras la ingesta de una dosis potencialmente txica de colchicina, se presentarn en un intervalo aproximado de seis horas predominando la sin-
Las tcnicas depurativas renales y extrarrenales no son efectivas y no existe un antdoto especfico para esta intoxicacin (8,9,12,15).
232
_______________________________________________________________________________ Ll. Marruecos, I. Morn J. Baldir y K. Nuez
3.- INTOXICACIN POR ISONIACIDA

Las intoxicaciones agudas por isoniacida son infrecuentes en nuestro medio asistencial, pero son intoxicaciones potencialmente graves como muestran las mortalidades de entre un 7-10% descritas en la literatura en casos aislados
(16-19)

La dosis teraputica de la isoniacida es de 3-5 mg/ Kg/da, para alcanzar niveles plasmticos de 5-8 g/ml. Una ingesta de 35-40 mg/Kg es potencialmente txica, pudiendo ser letal si la ingesta es superior a 80 mg/Kg. Los criterios de gravedad son exclusivamente clnicos, estando en relacin directa con la aparicin de convulsiones y acidosis metablica (17-19).
Dado el incremento de infecciones por el bacilo tuberculoso en la actualidad, la isoniacida es un frmaco ampliamente empleado, pudiendo formar parte de las polintoxicaciones medicamentosas. Hay preparados farmacuticos para su administracin por va oral y parenteral.
3.4.- Clnica
En un intervalo de unos 30 minutos posteriores a la ingesta de una dosis elevada de isoniacida el paciente puede manifestar; vmitos, vrtigo, visin borrosa o un sndrome anticolinrgico. De forma progresiva puede ir construyendo un cuadro clnico compuesto por depresin del nivel de conciencia (que puede evolucionar a estupor y coma), convulsiones tonicoclnicas generalizadas y refractarias a tratamiento anticonvulsivante, acidosis por hiperlactacidemia, hipokaliemia e hipotensin (22,23). La aparicin de hiperglicemia, glucosuria y cetonuria puede desorientar al clnico debiendo hacerse el diagnstico diferencial con una descompensacin diabtica. Estn descritas elevaciones de las transaminasas hepticas. En la prctica clnica no suele ser factible disponer de niveles plasmticos de isoniacida.

A dosis txica, la isoniacida aumenta la eliminacin de piridoxina por va renal que determina una reduccin de cido -aminobutrico (GABA), siendo esta ltima la causa de un cuadro convulsivo grave. Tambin se bloquea el paso de lactato a piruvato por lo que se produce acidosis metablica por incremento de cido lctico, que cursa con un aumento del hueco aninico
(19-21)
3.2.- Cintica
La isoniacida se absorbe rpidamente en el tubo digestivo, con un pico mximo a las 1-2 horas de una ingesta. Se une a las protenas plasmticas en un 10%, con un Vd de 0,60 L/Kg. La Vm es de 1-4 horas y hasta 6 horas en sobredosis. La eliminacin es por metabolizacin heptica en un 90%
(22)
3.5.- Tratamiento
El vaciado gstrico mediante lavado puede estar indicado y ser efectivo si se produce
233
de forma precoz en las dos primeras horas postingesta del txico. El jarabe de ipecacuana est formalmente contraindicado por su capacidad de inducir una convulsin. La indicacin de carbn activado por va oral en monodosis y dentro de las dos primeras horas puede ser eficaz
(22)
4.- INTOXICACION POR TEOFILINA

La teofilina (1,3-dimetilxantina) es una xantina, igual que la cafeina, la pentoxifilina y la enprofilina. En la actualidad la teofilina en el tratamiento del asma ha quedado relegada a un segundo lugar frente a los corticoides inhalados y los broncodilatadores adrenrgicos, por lo que se han reducido las intoxicaciones por este frmaco. No obstante, la teofilina tiene un estrecho margen teraputico, lo cual facilita el riesgo de una intoxicacin, que puede ser potencialmente grave con una mortalidad de hasta un 10%. Hay la posibilidad de administrarla por va oral, en formulaciones de liberacin continuada (retard) y por va parenteral (26,27). Los casos de intoxicacin son predominantemente voluntaria en adultos y accidental en pediatra.
El cuadro convulsivo puede ser tratado con anticonvulsivantes (benzodiacepinas, difenilhidantoina, valproico), pero la reticencia de las convulsiones y la gran dificultad en controlarlas no ceder hasta que no se indique el antdoto de esta intoxicacin. La piridoxina (vitamina B6) es el tratamiento especfico de la sobredosis de isoniacida. Ante toda sospecha de una sobredosificacin de hidracidas est indicado administrar de 3-5 g I.V. de piridoxina en 5 minutos, dosis que puede ser repetida a los 15-20 minutos si el paciente convulsiona. Si la clnica inicial es ya de convulsiones generalizadas se indicar 1 g i.v. de piridoxina por cada gramo de isoniacida ingerido, administrndose en una disolucin al 5-10%. Se ha de saber que una dosis excesiva de piridoxina puede desencadenar taquipnea, parlisis y convulsiones (23,24). La acidosis metablica con un pH inferior a 7,10 se debe tratar con bicarbonato sdico por va endovenosa, no debindose administrar por la misma va que la piridoxina. Las caractersticas cinticas de la isoniacida pueden sugerir que su depuracin mediante hemodilisis puede ser eficaz, pero es una intoxicacin tratable mediante su antdoto, siendo este el mtodo teraputico fundamental y de eleccin
(25)

Hay diversos mecanismos que posibilitan la accin txica de la teofilina; la inhibicin de la fosfodiesterasa, la translocacin del calcio celular, una accin antagonista de las prostaglandinas, estimulacin de la secrecin de catecolaminas endgenas, actividad -agonista, actividad antagonista de los receptores de adenosina y un efecto inmunomodulador han sido propuestos como efectos biolgicos que puede producir la teofilina. Tambin es un relajante de la musculatura lisa y tiene efecto inhibidor de los mediadores liberados por los mastocitos. A nivel metablico puede producir; hiperglicemia, hipokaliemia (efecto catecolaminrgico),
234
hipofosfatemia, hipomagnesemia, acidosis metablica, alcalosis respiratoria, hipocalcemia e hiperlactacidemia. Posee un efecto inotrpico y cronotrpico positivo y puede disminuir las resistencias vasculares sistmicas. A nivel del sistema nervioso central puede determinar agitacin, temblores generalizados, convulsiones e hipertonicidad, efectos que se ha relacionado (igual que su capacidad arritmognica) con el bloqueo de la sntesis de adenosina (26,27).
Se elimina el 90% metabolizada a nivel heptico, siguiendo una cintica de primer orden si las dosis son teraputicas, pero en una sobredosificacin la cintica de eliminacin puede tambin ser de orden cero (27).

Una dosis superior a 10 mg/Kg es potencialmente txica. El rango teraputico es de 10-20 g/ml (55-110 mol/L) en plasma, siendo txicos niveles superiores a 20 g/ml. Los criterios fundamentales de gravedad son clnicos. En pacientes no tratados basalmente con teofilina la clnica tiene una buena correlacin con las cifras plasmticas. Concentraciones plasmticas entre 40-100 g/ml definen una intoxicacin moderada, siendo etiquetable de grave si superan cifras de 100 g/ml. La correlacin entre clnica y cifras plasmticas desaparece en pacientes en tratamiento con teofilina y en los que la intoxicacin es por ingesta de formulaciones retard (28). Se consideran factores indicativos de gravedad: la ingesta de formulaciones retard, antecedentes patolgicos cardacos o hepticos, edad avanzada, hipokaliemia, acidosis metablica, presencia de arritmias ventriculares, hipotensin y convulsiones.
4.2.- Cintica
La absorcin tras la ingesta de soluciones orales y en comprimidos de liberacin rpida muestra un pico mximo a las 1-2 horas. En las formas retard, que posibilitan una liberacin del principio activo durante perodos entre 8 y 12 horas, el pico mximo se produce entre las 4-6 horas. Los preparados retard facilitan la formacin de conglomerados gstricos si la ingesta de comprimidos es elevada, facilitando la produccin de picos de elevacin repetidos. La unin a las protenas plasmticas es entre el 50-70%. La Vm entre 3-30 horas, con un valor medio de 8 horas en el adulto. El Vd entre 0,2-0,7 L/Kg. Distintos factores influyen en la farmaconintica de la teofilina determinando importantes variaciones interindividuales. En los ancianos, los cirrticos y las situaciones de acidosis hay una elevacin del Vd. La obesidad disminuye el Vd. Encontraremos una Vm aumentada en casos de hepatopatia, cardiopata, edad avanzada, cimetidina, alopurinol. El tabaquismo, los barbitricos, las hidantoinas y el isoproterenol reducen la Vm.
4.4.- Clnica
Dentro del rango teraputico, la teofilina puede producir con relativa facilidad nuseas, dispepsia, insomnio, cefalea, diarrea y temblores como efectos secundarios (26).
235
Las manifestaciones gastrointestinales de una intoxicacin aguda por teofilina incluyen: nuseas y vmitos, hematemesis, diarreas y dolor abdominal. A nivel cardiocirculatorio puede producir: taquiarritmia supraventricular y ventricular, isquemia miocrdica, hipotensin arterial sistmica e hipovolemia. La expresin neurolgica de la intoxicacin incluye: agitacin psicomotriz, temblores generalizados, convulsiones y depresin del sensorio que puede degenerar a coma. A nivel analtico puede evidenciarse: hipokaliemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, acidosis metablica, alcalosis respiratoria. Se han descrito tambin rabdomiolisis e insuficiencia renal aguda. El diagnstico es clnico pero requiere de una confirmacin analtica que permite matizar la gravedad clnica de la intoxicacin.
Si la puerta de entrada del txico ha sido la va oral, el lavado gstrico y el carbn activado indicados de forma precoz (dentro de las dos primeras horas) pueden ser eficaces. Siempre se han de tener en consideracin en las formulaciones retard, la posibilidad de que formen conglomerados gstricos. El carbn activado por va oral en dosis repetidas de 30-50 g cada tres horas durante 12 horas ms un catrtico coadyuvante puede ser eficaz como mtodo de extraccin a nivel del tubo digestivo. Es un txico que no tiene un antdoto especfico y en que la diuresis forzada es ineficaz por su elevada unin con las protenas plasmticas. La hemoperfusin con cartuchos de carbn activado es el mtodo depurativo de eleccin si la intoxicacin tiene caractersticas de gravedad, clnicas y/o analticas: niveles plasmticos de teofilina superiores a 60 g/ml; o bien, niveles plasmticos entre 30-60 g/ml ms criterios clnicos de gravedad; o criterios clnicos de gravedad suficientes por si mismos (convulsiones y/o hipotensin refractarias al tratamiento convencional)
(31-34)
4.5.- Tratamiento
Las medidas generales de soporte y mantenimiento de las constantes vitales son fundamental como en todas las intoxicaciones, debindose tratar todas las complicaciones que puedan surgir. Es prioritario corregir las diselectrolitemias (hipokaliemia, hipocalcemia). En las arritmias cardacas los frmacos -bloqueantes y el verapamilo pueden estar indicados. Las benzodiacepinas y los barbitricos ante un cuadro convulsivo. La metoclopramida, la domperidona y el ondasentrn ante la presencia de nuseas y vmitos
(29)
. La hemodilisis consigue
aclaramientos muy inferiores, alrededor de un 20-25 % de los 2-6 ml/Kg/min que se consiguen con la hemoperfusin.
5.- INTOXICACIN POR CLOROQUINA

En la prctica clnica la cloroquina se utiliza, fundamentalmente, como agente antirreumtico y como antimalrico. Produce intoxicaciones frecuentes en pases con malaria endmica
(35-37)
Habitualmente se administra en formulaciones
236
orales, pero tambin en algunos pases como Estados Unidos, Canad y Australia es posible su administracin por va parenteral. Potencialmente las intoxicaciones agudas por cloroquina tienen una elevado riesgo de mortalidad por la generacin de arritmias y eventualmente paro cardaco.
esplnico. La Vm es de 275 horas en el paciente adulto. Se elimina el 70% no metabolizado, un 55% por orina y un 10% por las heces (40).

Una dosis superior a 2 g por va oral puede producir una intoxicacin en un adulto. Si la ingesta oscila de 2 a 5 g es calificable de moderada y como potencialmente letal si supera los 5 g. Se considera que el rango teraputico de la cloroquina est en cifras de 6 mol/L (1 mol/L = 0,32 mg/ml). Las intoxicaciones pueden calificarse como graves si el nivel plasmtico es superior a 12 mol/L y potencialmente letales si supera los 25 mol/L. En la prctica clnica no es habitual disponer de esta analtica. La posible hipopotasemia que estos pacientes pueden presentar matiza la gravedad de la intoxicacin, observndose hipopotasemias inferiores a 3,5 mmol/L en las moderadas y cifras inferiores a 2,5 mmol/L en las graves (41,42). La expresividad clnica de la intoxicacin definir la gravedad. Las intoxicaciones leves muestran sintomatologa visual, nuseas y vmitos. Las moderadas aadirn alargamiento del intervalo QT y depresin de la onda T del electrocardiograma (ECG). Las graves la hipotensin arterial sistmica y ensanchamiento del QRS en el ECG superior a 0,12 segundos.

Los efectos cardacos son los principales problemas de la intoxicacin por cloroquina. Por su capacidad estabilizadora de la membrana se comporta como un antiarrtmico clase I, produciendo una depresin de la contractilidad miocrdica, una reduccin de la conductividad, una disminucin de la excitabilidad y una estimulacin de los fenmenos de reentrada. En resumen, es un agente inotropo negativo con alta capacidad arritmognica. Tambin se han descrito alteraciones musculares a nivel de musculatura esqueltica y miocrdica, producidas por mionecrosis y por miopatia vacuolar. A nivel del sistema nervioso central y perifrico puede producir lesiones por desmielinizacin segmentaria. Se han descrito lesiones hepticas y pancreticas. Algunos pacientes desarrollan una lesin retiniana por vasoespasmo en la arteria central de la retina
(38,39)
5.2.- Cintica
La absorcin en el tubo digestivo es rpida, con un pico mximo a las 1,5-3 horas de la ingesta. Se une a las protenas plasmticas en un 50-60 %. El Vd es muy amplio, de 204 L/Kg, acumulndose en parnquima renal, heptico, pulmonar y
5.4.- Clnica
De forma rpida, a los 10-30 minutos de la ingesta, pueden aparecer cefalea, vrtigos, vmi-
237
tos, depresin del sensorio, convulsiones, agitacin, alteraciones visuales (diplopia, fotofobia, amaurosis)
(38-40)
adrenalina podrn indicarse en las situaciones de shock, en el paro circulatorio y en el alargamiento del intervalo QRS. El bicarbonato sdico, con el fin de alcalinizar el pH plasmtico, puede estar indicado en el tratamiento de las arritmias; igual que la cardioversin en las taquicardias y fibrilaciones ventriculares y la colocacin de un marcapasos ventricular en el bloqueo AV (39,42). Se aconseja no corregir la hipopotasemia de las fases iniciales (individualizar en funcin de los niveles), ya que el potasio incrementa el efecto quinidnico y generalmente se normaliza espontneamente pasadas las primeras 24 horas. Ante una extrasistolia ventricular y torsades de pointe, pasadas ya las primeras 8 horas, una la correccin prudente del potasio plasmtico puede estar indicada (43). En las intoxicaciones graves la indicacin precoz de diacepan endovenoso en infusin (dosis de carga: 1mg/Kg, con una dosis de mantenimiento de 0,25-0,40 mg/Kg/hora) asociado a control de la va area, ventilacin mecnica y el apoyo hemodinmico que la situacin requiera puede reducir la mortalidad. Este, no es un tratamiento antidtico propiamente dicho, debindose valorar con finalidad antiarrtmica (42,44) .
El paciente puede presentar una apnea o una polipnea que se pueden asociar a convulsin o a parada cardaca, est tambin descrito el edema pulmonar no cardignico. En el 50% de los casos los problemas cardiocirculatorios son los predominantes. Las arritmias iniciales como taquicardia / fibrilacin ventricular, extrasistolia ventricular y torsades de pointe. En el ECG puede objetivarse: incremento de la onda U, depresin del segmento ST y de la onda T, alteraciones de la conduccin intraventricular, alargamiento del intervalo QRS, prolongacin del segmento QT y bloqueo AV . El shock cardiognico puede suceder a una situacin inicial de hipotensin. Tambin el paro circulatorio puede ser la forma inicial de expresarse la intoxicacin aguda por cloroquina, o presentarse tras las arritmias en un intervalo aproximado de ocho horas. Como dato clnico la analtica general puede mostrar hipopotasemia, que por si tambin es un factor arritmognico
(43)
La intoxicacin aguda por cloroquina plantea el diagnstico diferencial con las intoxicaciones agudas por antidepresivos cclicos, por neurolpticos o por antiarrtmicos. La descontaminacin precoz de la va digestiva (lavado gstrico, carbn activado va oral) tiene indicacin formal. Los mtodos de depuracin renal y extrarrenal son intiles por las caractersticas toxicocinLas medidas generales de apoyo pueden ser requeridas de forma precoz en estas intoxicaciones. Los frmacos simpaticomimticos como la ticas del txico (Vd elevadsimo) (45).
5.5.- Tratamiento
238
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241
Captulo 19
SNDROME SEROTONINRGICO
1.- INTRODUCCIN
En los ltimos aos el uso de frmacos antidepresivos ha experimentado un incremento notable, producindose un descenso en el uso de antidepresivos tricclicos, a favor del uso de los inhibidores, selectivos o no, de la recaptacin de la serotonina. Este grupo farmacolgico se relacion inicialmente con una menor tasa de efectos adversos graves cuando se comparaba con los antidepresivos tricclicos. No obstante, su uso masivo ha puesto de manifiesto la posibilidad de desarrollar cuadros clnicos graves que pueden poner en peligro la vida del paciente. En Estados Unidos, en el informe del Toxicology Exposures Surveillance System del 2002 se documentaron 26.733 consultas por exposicin a los inhibidores de la recaptacin de la serotonina, de estas 7.349 (27,5%) presentaron algn tipo de toxicidad por estos frmacos, falleciendo 93 (1,26%) personas por este motivo
(1)
na ocupaban el quinto lugar entre las intoxicaciones por psicofrmacos (3). En otro trabajo ms reciente realizado en el 2000 en 14 Servicios de Urgencias de hospitales espaoles, los inhibidores de la recaptacin de la serotonina se haban convertido en el segundo txico ms frecuente en las intoxicaciones medicamentosas, tras las benzodiacepinas, estando implicados en el 6,7% de los casos de intoxicacin por frmacos (4). Este aumento en la incidencia de las intoxicaciones por estos frmacos, que se correlaciona con un uso cada vez ms extendido en la poblacin, abre la posibilidad al aumento del nmero de intoxicaciones graves, por lo que es importante saber identificarlas incluso en los cuadros ms incipientes y por tanto menos sintomticos, as como manejarlas correctamente.
2.- DEFINICIN
El trmino sndrome serotoninrgico fue usado por primera vez por Insel en 1982 en un artculo publicado en la American Journal of Psychiatry, aunque su clnica haba sido descrita ya en la dcada de los 50 en pacientes en los que se haba combinado L-triptfano e inhibidores de la monoaminooxidasa. No fue hasta 1991 cuando aparecieron los primeros criterios diagnsticos, publicados por Sternbach a raiz de la revisin de 38 casos (5).
. En
el informe de 2004 el nmero de consultas por dicho motivo aument a 48.204, requiriendo tratamiento mdico 31.181 casos y falleciendo 103 pacientes (2). En nuestro medio, en un estudio multicntrico llevado a cabo en los Servicios de Urgencias de Hospitales de Catalua en los aos 1994 y 95, los inhibidores de la recaptacin de la serotoni-
243
Probablemente el caso ms famoso sea el de Libby Zion, una chica de 18 aos que falleci en 1984 por un sndrome serotoninrgico causado inicialmente por fenelzina, a la que se aadi petidina y haloperidol como tratamiento para la agitacin y que la condujo a una situacin de hipertermia, disminucin del nivel de consciencia y finalmente a la muerte
(6)
3.- FISIOPATOLOGA Y FRMACOS RELACIONADOS

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor que se halla involucrado en mltiples vas neuroendocrinas. La mayor concentracin de neuronas serotoninrgicas se encuentra a nivel de la lnea media de la protuberancia y el bulbo enceflico, principalmente en los ncleos del rafe. De la parte ventral de este sistema parten las neuronas que regulan el sueo, el comportamiento afectivo, el apetito, la termoregulacin, la emesis y el apetito sexual. De la parte caudal parten las vas que regulan el tono muscular y la nocicepcin. La serotonina posee adems un efecto perifrico, participando la regulacin del tono vascular, la motilidad digestiva y la agregacin plaquetaria. La 5-HT se sintetiza en la neurona presinptica a partir del triptfano y se almacena en vesculas que posteriormente sern liberadas a la
El sndrome serotoninrgico es un cuadro producido por un exceso de serotonina a nivel sinptico y que se caracteriza por la presencia de trastornos neurolgicos, disfuncin autonmica y alteraciones neuromusculares. La presentacin de la clnica puede ser tanto brusca como retardada tras el inicio de la administracin del agente causante o tras un cambio en la dosificacin. Se calcula que el 14-16% de los pacientes intoxicados por inhibidores de la recaptacin de la serotonina presentan un sndrome serotoninrgico.
TABLA I MECANISMO DE ACCIN EN EL SNDROME SEROTONINRGICO Aumento de la sntesis Aumento de la liberacin Disminucin de la recaptacin Disminucin del metabolismo Estimulacin directa de receptores postsinpticos L-triptfano Anfetaminas, cocana, fenfluramina, reserpina, mirtazapina ISRS*, ADT**, trazodona, venlafaxina, meperidina IMAOs*** Buspirona, L-dopa, litio, LSD, trazodona, petidina
* ISRS: inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina. ** ADT: antidepresivos tricclicos. *** IMAOs: inhibidores de la monoaminooxidasa
244
hendidura sinptica. La 5-HT se une a los receptores serotoninrgicos de la neurona postsinptica produciendo su efecto. Existen siete tipos conocidos de receptores serotoninrgicos, ninguno
de los cuales ha podido ser relacionado de forma especfica con el sndrome serotoninrgico. Una vez activados los receptores postsinpticos, las molculas de 5-HT se disocian del receptor, sien-
TABLA II FRMACOS ASOCIADOS AL SNDROME SEROTONINRGICO INhIbIdOres seLeCtIvOs de LA reCAptACIN de LA serOtONINA Sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y citalopram ANtIdepresIvOs Trazodona, nefazodona, buspirona, clomipramina y venlafaxina INhIbIdOres de LA mONOAmINO OXIdAsA Fenelzina, moclobemida, clorgilina e isocarboxacida ANtIepILptICOs cido valproico ANALGsICOs Meperidina, fentanilo, tramadol y pentazocina ANtIemtICOs Ondansetron, granisetron y metoclopramida Antimigraosos Sumatriptan MedICACIN bArItrICA Sibutramina ANtImICrObIANOs Linezolid (inhibidor de la monoamino oxidasa) y ritonavir (mediante inhibicin de la isoenzima 3A4 del citocromo p-450) ANtItusGeNOs Dextrometorfano DrOGAs de AbusO Metil-dioxi-metanfetamina (MDMA), cido lisrgico (LSD), 5-metoxi-di-isopropil-triptamina (foxy-methoxy), Syrian rue (contiene harmina y harmalina, ambas IMAOs) SupLemeNtOs dIettICOs y prOduCtOs herbALes Triptfano, hierba de San Juan (Hypericum perforatum) OtrOs Litio
245
do recaptadas por la neurona presinptica y metabolizadas por la monoaminoxidasa (MAO) (7,8). Cualquiera de estos pasos puede ser interferido por diversas sustancias, producindose un aumento de la concentracin de serotonina a nivel sinptico. En la Tabla 1 se muestran los mecanismos de accin de algunos de los frmacos con capacidad de desencadenar el sndrome serotoninrgico. El sndrome suele ser producido bien por la sobredosificacin de frmacos serotoninrgicos o por la asociacin de frmacos que actan sobre el sistema serotoninrgico. Adems de estas sustancias, otros medicamentos como antidepresivos, antiemticos, antibiticos, antivricos, o productos dietticos o vitamnicos se han relacionado con la aparicin del sndrome serotoninrgico
(1,7,8)
antidepresivos como paroxetina o venlafaxina ha dado lugar a esta clnica (9,10,11).
4.- CLNICA
El sndrome serotoninrgico se caracteriza por la presencia de clnica neurolgica; incluyendo agitacin, confusin, coma, disfuncin autonmica y alteraciones neuromusculares como mioclonias, temblores o hiperreflexia. Existe un amplio abanico de sntomas en funcin de la gravedad del cuadro. El cuadro puede variar desde un ligero temblor, midriasis, hiperreflexia y taquicardia hasta un cuadro grave con disminucin del nivel de consciencia, convulsiones, rigidez, hipertermia e inestabilidad hemodinmica, que puede conducir a rabdomiolisis y fallo multiorgnico en los casos ms severos. Caractersticamente la afectacin neuromuscular es ms marcada en las extremidades inferiores (Tabla 3). El cuadro aparece de forma aguda, habitualmente en las primeras horas tras la administracin del frmaco/s, de manera que aproximadamente el 60% de los pacientes con sndrome serotoninrgi-
(Tabla 2). Uno de los frmacos descrito ms recientemente es Linezolid, el primer antibitico de la familia de las oxazolidinonas. Este grupo de frmacos se desarroll inicialmente como un inhibidor de la monoamino-oxidasa para el tratamiento de la depresin, hasta que se descubri su actividad anti-grampositivos y fue desarrollado posteriormente como antiinfectivo. Su administracin concomitante con
TABLA III SIGNOS Y SNTOMAS CLNICOS DEL SNDROME SEROTONINRGICO AFECTACIN NEUROLGICA AFECTACIN NEUROMUSCULAR AFECTACIN AUTONMICA Midriasis, mioclonias, hiperreflexia, clonus, rigidez muscular, temblor Taquicardia, hipertensin, hipotensin, diaforesis, hipertermia, diarreas Agitacin, confusin, convulsiones, coma
246
co presentan clnica en las primeras 6 horas tras el cambio en la medicacin o la sobredosis (1). Un dato a tener en cuenta es que la hipertermia, en este cuadro, a diferencia de otros cuadros txicos con los que debe hacerse diagnstico diferencial, no est causada por una alteracin del centro regulador de la temperatura, sino que se debe a la hiperactividad muscular, por lo que no suele exceder los 40-41C.
Estos criterios tienen una sensibilidad del 75% y una especificidad del 96%. Recientemente Hunter, tras revisar unos 2000 casos de sobredosis de ISRSs estableci unos nuevos criterios diagnsticos
(12)
. Estos cri-
terios se basan en la adicin o cambio en la dosis de un frmaco serotoninrgico y la presencia de alguno de los siguientes signos y sntomas; Temblor e hiperreflexia Clonus espontneo Rigidez muscular junto con temperatura >38C y clonus ocular o inducible Clonus ocular o inducible y agitacin o diaforesis La sensibilidad de estos criterios es 84% y la
5.- DIAGNSTICO
No se dispone de pruebas analticas, de imagen o funcionales que permitan hacer el diagnstico, por lo que este debe basarse en la clnica. En 1991 Sternbach public una revisin de 38 casos de sndrome serotoninrgico y estableci unos criterios diagnsticos que a partir de entonces se han usado como referente (5); a) Inicio reciente o aumento de la dosis de un frmaco serotoninrgico que provoca al menos tres de los siguientes signos y sntomas; b) c) Agitacin Mioclonias Hiperreflexia Diaforesis Temblor Diarrea Incoordinacin Hipertermia
especificidad 97%. Como podemos apreciar la presencia de clonus es el signo ms importante para establecer el diagnstico (1,13).
6.- DIAGNSTICO DIFERENCIAL

El diagnstico diferencial debe de hacerse con; el sndrome anticolinrgico, la hipertermia maligna y el sndrome neurolptico maligno. La clnica comn y la diferencial se detallan en la Tabla 4. El sndrome anticolinrgico se caracteriza por la presencia de agitacin, midriasis, sequedad de piel/mucosas y retencin urinaria; los reflejos musculares profundos son normales. Por lo
Ausencia de otras posibles etiologas Ausencia de inicio reciente o cambios de dosis de un neurolptico
247
TABLA IV DIAGNSTICO DIFERENCIAL SNDROME SEROTONINRGICO Inicio rpido, midriasis, agitacin, diaforesis, diarrea, hiperreflexia, rigidez, hipertermia SNDROME ANTICOLINRGICO Midriasis, agitacin, piel y mucosas secas, retencin urinaria, estreimiento, reflejos normales HIPERTERMIA MALIGNA EtCO2 aumentado, rigidez muy importante, hiporreflexia, piel de color parcheado, hipertermia, acidosis metablica SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO Inicio insidioso, bradicinesia-acinesia, rigidez en tubera de plomo, hipertermia, nivel de consciencia fluctuante, inestabilidad autonmica Los hallazgos en negrita son los que permiten hacer el diagnstico diferencial tanto, ante un cuadro de agitacin y midriasis, son el estado de la piel y las mucosas, el peristaltismo intestinal y los reflejos musculares los que permitirn hacer el diagnstico diferencial entre el sndrome serotoninrgico y el anticolinrgico, ya que en el sndrome serotoninrgico encontramos hiperreflexia, diaforesis y diarreas. La hipertermia maligna es un cuadro que aparece poco despus de la exposicin a anestsicos inhalados y se caracteriza por aumento del CO2 exhalado, hipertona, hipertermia y acidosis metablica. La piel presenta un aspecto parcheado, alternando reas de cianosis con otras de rubor. Adems existe hiporreflexia. Todos estos aspectos la diferencian del sndrome serotoninrgico. El sndrome neurolptico maligno es un cuadro de inicio insidioso que aparece como reaccin idioptica a los antagonistas dopaminrgicos. El cuadro se caracteriza por la aparicin Se debern instaurar las medidas de soporte necesarias teniendo en cuenta que es preferible El primer paso, una vez se sospecha la existencia de un sndrome serotoninrgico, es la retirada del frmaco causante y en el caso de ingestas masivas recientes o de formulaciones de liberacin retardada estara indicada la administracin de carbn activado. En pacientes con formas leves del sndrome esta medida podra ser suficiente, aunque se recomienda un periodo de observacin de 6 h para asegurar que no hay progresin de la clnica (13). de bradicinesia, rigidez en tubera de plomo, hipertermia, fluctuacin del nivel de consciencia e inestabilidad autonmica. En este caso son el tipo de sustancias implicadas, el inicio subagudo del cuadro y la bradicinesia las que permiten establecer el diagnstico (1).
7.- TRATAMIENTO
248
el uso de frmacos de vida media corta para el control de la tensin arterial ya que estos pacientes pasan con facilidad de la hipertensin a la hipotensin arterial. Si existe hipotensin arterial es preferible el uso de catecolaminas de accin directa, debido a que estas no precisan de metabolizacin intracelular. Las catecolaminas de accin indirecta, como la dopamina, son metabolizadas a adrenalina y noradrenalina a nivel intracelular. En condiciones normales, la monoaminooxidasa limita su concentracin a dicho nivel, pero en el sndrome serotoninrgico, al estar inhibida la MAO, la respuesta a este tipo de frmacos puede ser exagerada e impredecible, por lo que no se recomienda su uso. Las benzodiacepinas son tiles para el tratamiento de la agitacin y la hipertermia, que es secundaria al aumento de la actividad muscular. De hecho, en un estudio llevado a cabo en un modelo animal, se objetiv una disminucin de la mortalidad en aquellos animales que recibieron diacepam
(14)
so multiorgnico. Se debe evitar en lo posible el uso de medidas fsicas de contencin puesto que aumentan la actividad muscular, empeorando la hipertermia y pudiendo llegar a producir acidosis lctica grave. Como tratamiento especfico se ha utilizado ciproheptadina, un frmaco con actividad para bloquear los receptores 5HT1A y 5HT2. La dosis inicial es de 12mg, administrndose posteriormente dosis de 2mg/2h hasta el control de la clnica, si fuera necesario y continuando con dosis de mantenimiento de 8mg/6h durante 24 horas. Aunque la ciproheptadina podra mejorar la clnica, acelerando su resolucin, no existen trabajos que demuestren su eficacia de forma rigurosa. El efecto adverso ms frecuente de la ciproheptadina a dosis altas es la sedacin, que suele ser leve y que en este tipo de pacientes constituye parte del efecto buscado. La ciproheptadina presenta el inconveniente de que slo puede ser administrada por va oral. En pacientes en los que esta va no est disponible puede administrarse clorpromacina 50-100 mg por va intramuscular, siempre que el paciente no presente hipotensin arterial o se pueda excluir con seguridad la presencia de un sndrome neurolptico maligno. El uso de bromocriptina y dantroleno est contraindicado, ya que no mejoran el cuadro y se han descrito empeoramientos de la hipertermia que pueden haber contribuido al fallecimiento del paciente tras su administracin. Aunque el propranolol ha sido usado con xito en algunos casos por su efecto antagonista para el receptor 5-HT1A, no se recomienda su uso al tratarse de un beta-
. Lamentablemente no hay tra-
bajos en humanos que confirmen ese efecto. En casos de hipertermia grave puede ser necesaria la instauracin de ventilacin mecnica y el uso de relajantes neuromusculares. En este caso se desaconseja el uso de succinilcolina por el riesgo de hiperpotasemia grave que comporta en pacientes con rabdomiolisis. Como medida alternativa pueden aplicarse medidas fsicas para tratar de disminuir la hipertermia, ya que los frmacos antitrmicos no se han demostrado tiles en el control de la temperatura. En todos los casos el tratamiento de la hipertermia debe ser agresivo y precoz, para evitar el desarrollo de fraca-
249
bloqueante con un tiempo de accin prolongado, lo que puede complicar el manejo de pacientes que presentan con frecuencia una marcada labilidad hemodinmica.
8.- CONCLUSIN
El sndrome serotoninrgico es un cuadro cada vez ms frecuente debido al uso extendido de inhibidores de la recaptacin de la serotonina. Probablemente se trate de una patologa infradiagnosticada, debido a lo inespecfico de la clnica en los casos leves. Se trata de un cuadro de gravedad variable que oscila entre una ligera agitacin y midriasis a un cuadro grave con hipertermia, disminucin del nivel de consciencia, rigidez muscular importante, rabdomiolisis, inestabilidad hemodinmica y fallo multiorgnico. El tratamiento consiste principalmente en la retirada de los frmacos implicados y la administracin de medidas de soporte, siendo las benzodiacepinas de gran utilidad para el control de la agitacin, de la hiperactividad muscular y de la hipertermia. Al tratarse de un cuadro potencialmente grave es importante realizar un diagnstico precoz, para poder evitar, en la medida de lo posible, la aparicin de formas graves y el desarrollo de fracaso multiorgnico.
250
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251
C) INTOXICACIONES NO MEDICAMENTOSAS
Captulo 20
INTOXICACIONES POR INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS Y CARBAMATOS

1.- INTOXICACIONES POR INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS 1.1.- INTRODUCCIN

La liposolubilidad es una de las caractersticas ms importantes de estos productos; que, ingeridos, inhalados o por dermis pueden acumularse en grandes cantidades en el tejido graso. La mayora de los cloruros orgnicos son, en cierto grado, desclorados, oxidados y conjugados. La principal va de excrecin es biliar, aunque casi todos los cloruros orgnicos producen metabolitos urinarios. La recirculacin enteroheptica impide que la excrecin fecal del txico ingerido sea una va eficaz de eliminacin. Qumicamente estn constituidos por molculas orgnicas cloradas con peso molecular de 291 a 545 D, su estructura cclica y su gran peso molecular los hace muy parecidos qumicamente a los compuestos hidrocarbonos clorados utilizados como disolventes. Los insecticidas organoclorados se diferencian de los hidrocarbonos clorados en que los primeros son estimulantes del sistema nervioso central y los segundos son depresores. En realidad esta distincin no es absoluta, el gamma ismero del hexaclorobence-
no (Lindano) es un estimulante, pero hay otros ismeros que tienen efecto opuesto. Estos compuestos fueron sintetizados a finales del siglo pasado, su poder como insecticida fue conocido y empleado durante la segunda guerra mundial. El representante ms importante es el diclorodifeniltricloroetano (DDT). Se usaron de forma indiscriminada contra los insectos en campaas, como la de la malaria de 1.940 a 1.960 con resultados muy buenos, por su bajo precio y gran eficacia. En 1.948 se descubri que el DDT se acumulaba indefinidamente en tejidos humanos, en 1.970 varios estudios revelaron que se encontraba en la poblacin general de Estados Unidos posteriormente se comprob que esto tambin suceda con otros insecticidas como hexaclorobenceno, diclorodifenildietano, heptaclor, aldrn y dieldrn (1). El Instituto Nacional del Cncer en USA relacion el heptaclor con tumores malignos en ratas (2). En 1.972 fue prohibido el DDT en Estados Unidos, posteriormente lo fueron tambin el heptaclor, kepone, mirex, endrn, aldrn, dieldrn, hexaclorobenceno, strobane, clorobencilato y clordano. El uso de toxafeno est muy restringido, estando disponibles el metoxiclor, keltane y lindano. Posteriormente al demostrarse su persistencia en el medio, su acumulacin en seres vivos y otros posibles efectos nocivos a largo plazo, se prohibi su uso en la mayora de los pases. El menor nmero de intoxicaciones
255
se debe a su menor uso, al haber sido desplazado por otros insecticidas de similar eficacia pero biodegradables
(3,4)
guardar las medidas de seguridad. Aunque estos son los mecanismos ms importantes hay otros como el mal uso o reciclado de envases, el no respetar los plazos entre tratamiento y recoleccin de la cosecha de vegetales tratados. Otras veces hay intoxicaciones masivas por contaminacin de alimentos al transportarse o guardarse junto a algunos de estos productos. Ha habido contaminacin en fbricas de produccin de estas sustancias. Contaminacin por el empleo de lindano para tratar diversos parsitos. La exposicin a largo plazo origina efectos txicos crnicos, en trabajadores en contacto con estos txicos que lo adquieren por va inhalatoria y cutnea. Las consecuencias del su uso indiscriminado
1.2.- CLASIFICACIN
Se pueden dividir en varios grupos segn su estructura molecular ;
(5)
Grupo del DDT y anlogos como metoxicloro, peruano.
Hexaclorociclohexano, con los ismeros alfa, beta y gamma o lindano.
Ciclodienos, aldrn, endrn, dieldrn, clordano, endosulfn y heptaclor.
Canfenos clorados, toxafn y clordecon. Hay una tendencia entre los insectos a desa-
durante muchos aos sobre la poblacin general (expuesta a estos productos y a sus metabolitos, con acumulacin de estos en el tejido adiposo) se desconocen.
rrollar resistencia para cada grupo en concreto, no producindose resistencia entre grupos. En cuanto a la toxicidad de los distintos tipos de organoclorados los dos extremos son el endrn como el ms txico y el methoxychlor como menos txico (6). En la actualidad el ms usado es el lindano que se usa contra garrapatas y piojos en champ y soluciones antiparasitarias.
1.4.- CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS Y TOXICOCINTICAS

Son derivados clorados de hidrocarburos cclicos asociados en algunos casos a oxgeno y azufre. Son solubles en disolventes orgnicos, insolubles en agua. Con peso molecular entre 291 y 545 D. Son compuestos escasamente degradados en el organismo y son lipfilos lo que favorece su depsito en el tejido adiposo. Se ha estimado la dosis letal en humanos para algunos insecticidas; es de 2 a 7 g. para el toxafn, de 6 a 60 g. para el clordano, de 8 g.
1.3.- MECANISMOS DE INTOXICACIN

La mayora de las intoxicaciones son en zonas rurales. La intoxicacin puede ser a travs de la va digestiva de forma accidental o con fines suicidas, o a travs de la va cutnea en relacin con fumigaciones en actividades agrcolas sin
256
_______________________________________________________________ JC. Martn-Rub, S. Martnez, C. Lpez, D. Snchez, R. Rodrguez
para el lindano, de 20 a 30 g para el hexaclorociclohexano, 450 g para el metoxiclor. Para el lindano se calcula que la dosis txica es de 10 mg/kg y letal de 20 a 70 mg/kg en animales .
(5)
tos a pocas horas, con duracin del cuadro de varias horas o das. El sntoma principal son las convulsiones. En el caso del DDT existe un temblor como
Estas sustancias en preparaciones acuosas se absorben mal, en cambio en disolventes orgnicos mejora mucho su absorcin. Desde el intestino pasa a la vena porta y llega al hgado donde sufre metabolizacin que vara segn la sustancia. As el lindano origina diversos metabolitos que se eliminan por va renal en forma de conjugados glucurnicos, sulfricos y fenoles libres. Son potentes inductores enzimticos del sistema microsomal hepatocitario. Experimentan un ciclo enteroheptico, excretndose por la leche y las heces. Por el rin se excretan los metabolitos hidrosolubles
(7)
prdromo principal. En otras aparece cefalea, alteraciones visuales, vrtigo, sudoracin, malestar nauseas y vmitos. Posteriormente hay convulsiones con prdida de conciencia, alternando con depresin neurolgica profunda. En el caso del Lindano aparecen nauseas, vmitos, alteracin del nivel de conciencia, ataxia, temblor, convulsiones generalizadas e incluso estatus epilptico. Puede aparecer necrosis heptica centrolobulillar debido a su hepatotoxicidad, tambin fracaso renal por hialinizacin de las clulas tubulares y aplasia medular tras exposiciones prolongadas. Existe una sensibilizacin del miocardio frente a catecolaminas en intoxicaciones graves, pudiendo desencadenarse arritmias graves favorecidas por el uso de drogas inotropas. La causa principal de muerte es el fallo respiratorio por edema pulmonar no cardiognico; de probable origen neurognico, favorecido por solventes orgnicos (9). En cuanto a la intoxicacin crnica por exposicin profesional origina dermatitis, alteraciones digestivas, alteraciones respiratorias, astenia, anemia aplsica ligada al lindano, discrasias sanguneas y epilepsia.
. El DDT y sus metabolitos son
los que se acumulan ms en tejidos. Las vidas medias de eliminacin son largas, de entre semanas a meses.
1.5.- FISIOPATOLOGA
Estos compuestos debido a su lipofilia se acumulan en el tejido adiposo y actan sobre el sistema nervioso central, produciendo un aumento de la excitabilidad de la membrana celular, ello facilita la transmisin del impulso nervioso. El DDT y sus anlogos actan sobre el axn nervioso interfiriendo con el transporte de Na+ y K+ forzando la apertura del canal de Na por inhi+
bicin de la Ca++-ATPasa (8).
1.6.- CLNICA
Tras la absorcin del txico los sntomas aparecen en un intervalo de entre varios minu-
1.7.- DIAGNSTICO
Actualmente el diagnstico de laboratorio es de uso meramente forense, no teniendo repercusin en la orientacin teraputica cuya
257
base es clnica. La determinacin de la acetil colinesterasa y butirilcolinesterasa en sangre puede ser screening rpido inicial, pero con poca sensibilidad y especificidad (13) y es necesario establecer los niveles base para valorar la variabilidad individual
(14)
inespecfica, pudiendo ser tiles para comprobar la persistencia de su efecto. Hay que realizar diagnstico diferencial con epilepsia y encefalitis entre otros cuadros.
1.8.- TRATAMIENTO
El tratamiento es de soporte y sintomtico, no existe antdoto. Ante la sospecha de intoxicacin por estos agentes situaremos al paciente en un ambiente exento de ruidos. Vigilaremos la aparicin de convulsiones, que trataremos con diacepan a dosis de 5-10 mg (intravenoso) i.v. o fenobarbital a dosis de 100 mg i.v. Las intoxicaciones graves precisan ingreso en UCI. En caso de insuficiencia respiratoria procederemos a intubacin y ventilacin mecnica. Trataremos la deshidratacin con lquidos i.v. y la acidosis metablica. Se debe evitar las aminas simpaticomimticas como la dopamina por el peligro de desencadenar arritmias cardacas, aunque en ocasiones ser necesario utilizarlas para remontar una hipotensin que no cede a pesar de administrar lquidos i.v. Si la va de entrada es cutnea se proceder a realizar un lavado prolongado durante al menos diez minutos, con precauciones por parte del individuo que lo lava para evitar ser contaminado. Si la va es digestiva y estamos dentro de las primeras cuatro horas podremos realizar lavado gstrico, administracin de carbn activado y seguidamente de un catrtico, evitando provocar neumonitis qumica por broncoaspiracin, y favorecer las convulsiones, por ello a veces hay que hacerlo con proteccin de la va area e impregnacin con anticonvulsivantes.
Los mtodos cromatogrficos hacen posible la deteccin de la mayora de los cloruros orgnicos a concentraciones mucho ms bajas que las que se asocian con un envenenamiento agudo; por consiguiente, un hallazgo positivo en una muestra de tejido no justifica, por s mismo, un diagnstico de envenenamiento. Es posible identificar los pesticidas de cloruros orgnicos o sus metabolitos en la sangre mediante el anlisis por cromatografa gas-lquido, de muestras tomadas pocos das despus de una absorcin importante del insecticida (e incluso con bajo nivel de exposicin), pero estas se realizan nicamente de forma habitual en los centros de toxicologa. El diagnstico clnico se realiza en base a los datos de exposicin a estos productos. Debera investigarse la presencia del agente txico en el contenido gstrico (si hubo ingesta), en sangre y orina. La tcnica ms sensible para su deteccin es la cromatografa de gases acoplada a la espectrometra de masas. Realizaremos una analtica general con especial atencin a la funcin heptica, renal y alteraciones electrolticas. En la radiografa de trax podemos encontrar neumona aspirativa o edema agudo de pulmn. Los signos del electroencefalograma son indicativos de irritacin cortical
258
Las medidas de depuracin renal y extrarrenal no son eficaces, al ser compuestos muy solubles en lpidos y con poca eliminacin renal.
sica. En el caso de aadir un radical bencnico al ter de oxgeno o bien un hidrgeno o un radical metomilo al tomo de nitrgeno dan lugar a los metil y dimetilcarbamatos. Los ditiocarbamatos tienen actividad antifngica y herbicida, con poco efecto anticolinestersico.
2.- INTOXICACIONES POR INSECTICIDAS CARBAMATOS 2.1.- INTRODUCCIN

Comparten con los organofosforados (OF), la capacidad de inhibir las enzimas colinestersicas y, por lo tanto, comparten una sintomatologa similar. Su afinidad por la Acetilcolinesterasa (ACE) es menor y son ms fciles de tratar. Las principales diferencias en la clnica estriban en la menor frecuencia de presentacin de bradicardia y convulsiones. La depresin respiratoria, combinada con edema pulmonar son las causas ms frecuentes de fallecimiento. La reversibilidad de la unin a la ACE implica que la dosis letal sea mayor que en los OF, y que las mediciones de colinesterasa sean menos indicativas de la gravedad del envenenamiento, pudiendo darse, una reactivacin in vitro del enzima. Las vas de intoxicacin ms frecuentes son la inhalatoria y la digestiva, siendo rara la drmica. Los sntomas iniciales de toxicidad grave son la depresin del sistema nervioso central, manifestado a travs de coma, convulsiones, hipotona y efectos nicotnicos (hipertensin) y la depresin cardiorrespiratoria. La disnea, broncoespasmos y broncorrea con una eventual edema pulmonar son igualmente signos de gravedad .
(5)
2.3.- CLNICA
No existen diferencias importantes con respecto a la sintomatologa de las intoxicaciones por organofosforados, suele haber un predominio de sntomas muscarnicos debido a su mnima penetracin en el sistema nervioso central. Al ser la unin a la enzima colinesterasa reversible la duracin de estas manifestaciones es mucho menor. Se han descrito efectos txicos sobre distintos rganos sobre todo sobre el parnquima renal. Las intoxicaciones por ditiocarbamatos pueden ser graves, sobre todo si se asocian a consumo de alcohol. Pueden inhibir la dopamina hidroxilasa con la consiguiente disminucin de la sntesis de noradrenalina, lo que puede conducir a shock en ocasiones irreversible (10). Se han descrito casos con afectacin del sistema nervioso central y perifrico, as como fracaso renal agudo por accin directa del txico (11). La evolucin suele ser favorable en la mayora de los casos debido a la corta duracin del efecto txico y siempre que no haya complicaciones intercurrentes. Algunos trabajos muestran neurotoxicidad retardada por carbamatos, que es infrecuente y con recuperacin completa en la mayora de
2.2.- CLASIFICACIN
Estos compuestos tienen una estructura qumica basada en el cido carbmico, con una serie de radicales que le dan la accin anticolinester-
259
los casos. Tambin, se han descrito alteraciones neuropsicolgicas a largo plazo en ausencia de marcadores bioqumicos o estructurales
(12)
atropina durante las 6-12 primeras horas. Los pacientes crticos deben ser bien oxigenados adems de recibir atropina. La dosis en nios es de 0,05 mg/kg inicialmente repitiendo la dosis en caso necesario con los mismos intervalos que en adultos.
2.4.- DIAGNSTICO
El tratamiento debe comenzarse inmediatamente frente a la sospecha clnica sin esperar a la confirmacin por el laboratorio. En estos casos, salvo que la muestra de sangre se realice de forma muy precoz y la ingesta haya sido importante, los niveles de colinesterasa plasmtica y eritrocitaria, pueden no encontrarse alterados (11).
La observacin de los casos graves debe prolongarse durante al menos 24 horas. La intoxicacin leve no precisa observacin prolongada. No se debe usar morfina, fenotiacinas o clordiacepxido por riesgo de depresin respiratoria. Los pacientes crticos que han sufrido una parada cardaca, edema pulmonar, requieren manejo en UCI con cuidados propios del paciente crtico, ventilacin mecnica, manejo de lquidos y drogas vasoactivas, monitorizacin hemodinmica invasiva, monitorizacin ECG (11,12). Las oximas no estn indicadas en estas intoxicaciones porque la unin carbamil-colinesterasa es reversible, regenerndose la enzima espontneamente (13,14).
2.5.- TRATAMIENTO
El tratamiento de la intoxicacin por carbamatos incluye la monitorizacin de signos vitales, el mantenimiento de va area permeable con intubacin y ventilacin mecnica si es preciso, lavado gstrico o administracin de jarabe de ipecacuana para retirar el txico del tubo digestivo si hubo ingesta, con las precauciones habituales. La administracin de carbn activado y catrticos est indicada si hubo ingestin. Si el contacto con el txico fue a travs de la piel, retiraremos toda la ropa y lavaremos al paciente con agua y jabn de cabeza a pies durante al menos diez minutos. La atropina es la droga de eleccin en estas intoxicaciones. En adultos la dosis es de 0,4 a 2,0 mg i.v. repetidos cada 15-30 min. hasta que aparezcan los signos de atropinizacin, pupilas dilatadas (si estaban previamente miticas), rubefaccin facial, disminucin de la sialorrea y broncorrea, aumento de la frecuencia cardaca. La mayora de los pacientes precisan dosis de
260
BIBLIOGRAFA
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261
Captulo 21
INTOXICACIONES POR INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS

1.- INTRODUCCIN
Los insecticidas organofosforados (OF) se clasifican en cuatro categoras segn su toxicidad, de acuerdo con su estructura qumica (Figura 1), existiendo una amplia variedad de agentes. Se absorben facilmente por inhalacin, ingestin y transdrmica. La capacidad
de penetracin drmica es directamente proporcional a su toxicidad. Fosforilan la enzima acetilcolinesterasa (ACE) con lo que se inactiva. Esto, ocasiona sobreestimulacin por la acetilcolina no degradada en las terminaciones nerviosas. En uniones colinrgicas neuroefectoras causa efectos muscarnicos y
263
en las uniones mioneurales del esqueleto y los ganglios autnomos, efectos nicotnicos. Antes de que se manifiesten seales y sntomas de envenenamiento, debe inactivarse una proporcin importante de la ACE a causa de la fosforilacin
(1)
SNC, convulsiones, fasciculaciones, broncorrea y broncoespasmo severo. Un segundo componente cardiovascular se presenta frecuentemente como bradicardia extrema (por sobreestimulacin nicotnica puede darse un efecto paradjico de taquicardia e hipertensin, pero es infrecuente). Sntomas indicativos de gravedad y empeoramiento de la intoxicacin son los espasmos musculares, debilidad, temblor, incoordinacin, vmito, calambres abdominales y diarrea. La miosis es a menudo un signo til para el diagnstico y el paciente puede informar visin borrosa y/o prdida de visin. En determinados pacientes puede existir midriasis, la cual estara en relacin con la estimulacin de los receptores nicotnicos de los ganglios simpticos.
. La Figura 2 esquematiza la inhibicin de la
ACE por los OF.
2.- DIAGNSTICO
Los sntomas aparecen en minutos-horas tras la exposicin, dependen de la dosis y la va de absorcin, (por orden: inhalatoria, digestiva y drmica). Los sntomas crticos del tratamiento son los respiratorios; la parada respiratoria puede aparecer de forma sbita por depresin del
264
El aumento en las secreciones pulmonares y la depresin respiratoria son las causas usuales de muerte en el envenenamiento por organofosforados. La hidrlisis del OF suele ser en gran medida por va heptica, pudiendo almacenarse en tejido graso, dependiendo de la velocidad de degradacin metablica y la solubilidad lipdica del compuesto (diazinn, metilparation muy liposolubles), lo cual puede originar una liberacin tarda y una toxicidad retardada (tpica de dicolorofention). El dimetoato produce ms efecto txico inicial (poco liposoluble), lo que implica un aumento de biodisponibilidad (1,2).
La Tabla 1 resume las manifestaciones clnicas de la intoxicacin aguda por insecticidas organofosforados y la Figura 3 muestra la asociacin entre el mecanismo de accin y la sintomatologa que se presenta. No debemos esperar la confirmacin del laboratorio para iniciar el tratamiento. Habitualmente se toman muestras de sangre para medir niveles de colinesterasa plasmtica y eritrocitaria, as como muestras de contenido gstrico. La depresin de la actividad del enzima en plasma puede ser causada por dosis subclnicas de OF, pudiendo
TABLA I CLNICA DE LA INTOXICACIN AGUDA POR ORGANOFOSFORADOS
MUSCARNICOS Pulmn Disnea, broncorrea, edema pulmonar, tos Digestivo Vmitos, dolor, abdominal diarrea, incontinencia fecal, tenesmo fecal Cardiovascular Bradicardia, hipotensin, opresin torcica, cianosis Glndulas Sudacin, sialorrea, lagrimeo Ojos Miosis, visin borrosa Urinaria Incontinencia NICOTNICOS Fasciculaciones, palidez, debilidad, taquicardia, calambres, hipertensin, midriasis SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Mareo, temblor, cefalea, ansiedad-nerviosismo, depresin del nivel de consciencia, depresin respiratoria, parlisis respiratoria, convulsiones, ataxia, agitacin, disartria, hiporreflexia
265
permanecer disminuida durante das o semanas tras el contacto (la eritrocitaria puede estar disminuida hasta tres meses). Su alteracin se produce minutos tras el contacto y su descenso es proporcional a la severidad de la intoxicacin (3). El 3% de la poblacin general, junto a personas con enfermedad heptica, desnutricin severa, enfermedades autoinmunes o inflamatorias sistmicas, pueden presentar niveles bajos de colinesterasa en plasma y eritrocitos. Estos individuos son particularmente sensibles a frmacos como la succinilcolina, pero no a los organofosforados. La acetilcolinesterasa eritrocitaria est menos afectada por factores diferentes a los organofosfatos que la enzima plasmtica.
La deteccin de OF en sangre se realiza por tcnica de cromatografa de gases, quedando relegada su determinacin al mbito forense. Son necesarios ms estudios epidemiolgicos que demuestren que el estado de la paraoxonasa (PON1) es un potencial biomarcador de susceptibilidad a toxicidad por organofosforados (4).
2.1.- NEUROPATA RETARDADA POR ORGANOFOSFORADOS

nicamente la producen ciertos compuestos. Consiste en dao axonal de los nervios perifricos y centrales. Se asocia con la inhibicin de la
266
esterasa neurotxica (ENT) y se muestra como debilidad o parlisis y parestesia de las extremidades. Puede persistir durante semanas o aos, pudiendo presentar igualmente alteraciones neuropsiquitricas. Es caracterstica la ausencia de sntomas muscarnicos (5).
neral. Los compuestos ms frecuentemente implicados en este cuadro son el metilparation, el fention y el dimetoato (7). Parece que la miopata est relacionada con la misma causa que el sndrome intermedio. En lo que se refiere a la asociacin entre enfermedad de Parkinson y pesticidas; la evidencia actual, es suficiente para concluir que existe asociacin entre la exposicin a pesticidas y enfermedad de Parkinson, pero es insuficiente para concluir que esta asociacin existe por algn compuesto en particular
(8)
2.2.- SNDROME INTERMEDIO

Se caracteriza por parlisis respiratoria aguda y debilidad muscular de cintura escapular, pelviana, cara y cuello. Ocurre tras la resolucin de la crisis colinrgica aguda, entre 24-96 horas despus de la exposicin. Carece de sintomatologa muscarnica, pudiendo afectar excepcionalmente a los pares craneales. La respuesta al tratamiento con atropina y oximas es incompleta, necesitando soporte vital ge-
. Adems, la exposi-
cin a pesticidas, independientemente del sinergismo con otros factores de riesgo, se asocian con diferentes tipos de cncer
(9)
. El desarrollo
de pancreatitis aguda grave es un efecto adverso grave de la intoxicacin por OF, y es mejor conocido con dicloros que con metomil (10). La Tabla 2
TABLA II DIAGNSTICO DIFERENCIAL SNDROME INTERMEDIO Y NEUROPATA RETARDADA SNDROME INTERMEDIO INICIO DEBILIDAD Msculos extremidades Msculos cuello Msculos respiratorios Nervios craneales ELECTROMIOGRAMA RECUPERACIN TXICOS Proximal + + + Decremento en tetania 4 18 das Fention Dimetoato Monocrotofos Distal Denervacin 6 12 meses Metamidofos Triclorfon Leptofos 1 - 4 das NEUROPATA RETARDADA 2 3 semanas
267
muestra el diagnstico diferencial de la neuropata retardada y el sndrome intermedio.
La descontaminacin drmica debe ser precoz (piel, cuero cabelludo, pliegues, zona ungueal y ojos), despojando de ropa al paciente y procediendo a lavado con solucin al 0,5% de hipoclorito sdico (los OF hidrolizan a pH alcalino), o en su defecto agua y jabn abundantes (4).
3.- TRATAMIENTO
Se debe evitar el contacto directo con ropas contaminadas, as como con el vmito. Estn indicados los guantes de goma para el lavado del pesticida de la piel y del cabello. Los guantes de vinilo no ofrecen proteccin en estos casos. Se mantendr la va area permeable y optimizar la oxigenacin. El sulfato de atropina puede derivar en fibrilacin ventricular si las saturaciones de oxgeno son bajas. Control de aspirado de secreciones e intubacin orotraqueal en caso necesario. Sulfato de atropina intravenoso (vlido el tubo orotraqueal en caso de necesidad). Las dosis sern; 1 a 5 mg cada 5-10 min iv en adultos y 0,02-0,05 mg/kg en nios. La atropina no reactiva la colinesterasa ni acelera la eliminacin del OF; controla las manifestaciones muscarnicas pero no las nicotnicas (debilidad, temblor muscular y depresin respiratoria). La dosificacin para una correcta atropinizacin puede ser guiada por signos indirectos como la frecuencia cardiaca y la miosis pupilar (mientras el paciente presente tendencia a la bradicardia y miosis no est correctamente atropinizado), puede ser necesaria perfusin continua (0,02-0,08 mg/kg/h adultos). En nuestra experiencia, en intoxicaciones masivas de muy difcil manejo, han sido tiles dosis de hasta 1500 mg de atropina en las primeras 24 horas. -
La descontaminacin gastrointestinal, mediante colocacin de sonda nasogstrica, debe realizarse en todos los casos de ingesta, independientemente de la presencia de vmito previo o diarrea. Se siguen las pautas convencionales de uso de carbn activado (250 ml de suero salino hasta totalizar 5 L + carbn activado dosis nica de 25 mg en 200 ml de agua o dosis repetidas cada 3 horas las primeras 24 horas) y catrticos (sulfato sdico 30 g en una dosis), con una excepcin, se persiste con los lavados gstricos y la descontaminacin hasta que desaparezca el olor caracterstico a OF del contenido del lavado recuperado en todas las intoxicaciones graves. En caso de intolerancia al carbn activado, se puede utilizar polietilenglicol de cadena larga (3). El glicopirolato no ha demostrado beneficio frente al uso de atropina. nicamente encuentra indicacin en intoxicacin atropnica y recada por OF. Debe mantenerse al paciente en observacin al menos 72 horas tras la retirada de la atropinizacin. Las complicaciones cardacas ocurren durante las primeras horas tras la exposicin. La hipoxemia, alteraciones electrolticas y acidosis son los mejores predisponentes
268
para estas complicaciones. El soporte intensivo y el tratamiento precoz de las mismas puede disminuir la mortalidad -
(12)
ya que podran aumentar los sntomas de la intoxicacin a causa de una inhibicin transitoria de la enzima inducida por la oxima (15). Se recomienda administrar oximas a los pacientes intoxicados con evidentes signos colinrgicos, disfuncin neuromuscular, o expuestos a insecticidas organofosforados con probabilidad de causar neurotoxicidad retardada y neuropata retardada (16).
Los siguientes medicamentos estn contraindicados en el curso de una intoxicacin por OF: morfina, succinilcolina, teofilina, fenotiazinas y reserpina .
(6)
El empleo de pralidoxima (tomar previamente muestras de sangre para anlisis, pues falsea los resultados de ACE), est indicado en intoxicaciones con criterios de gravedad, espasmos, depresin respiratoria, en el caso de que no hayan pasado ms de 48 horas del envenenamiento (ms efectivo si < 6 horas). La pralidoxima disminuye tanto los efectos muscarnicos como los nicotnicos y del sistema nervioso central. No debe usarse en intoxicaciones por carbamatos. Las dosis son: Adultos y nios mayores de 12 aos: Pralidoxima 1-2 g i.v, Obidoxima 250 mg. En caso de envenenamientos graves esta dosis puede duplicarse y es frecuente necesitar dosis repetidas. Los efectos secundarios de las oximas incluyen bloqueos cardiacos de conduccin auriculoventricular, arritmias, hipertensin arterial severa y depresin respiratoria. Su utilidad no est demostrada en intoxicaciones por dimetoato y fenitrotin. Las oximas pralidoxima, obidoxima, HI-6, Es importante conocer si el organofosforado pertenece a un grupo dimetil o dietil. En caso de intoxicacin por grupo dimetil (dimetoato, fentin, fenitrotin, clorfentin) con inicio precoz de los sntomas, la eficacia de la oxima parece ser escasa. Probablemente el uso de stas podra estar indicado para el tratamiento tardo de la intoxicacin, en especial en el llamado sndrome de reintoxicacin endgena (17). En este caso se podra prevenir la aparicin del llamado sndrome intermedio o la neuropata retardada (18). Las intoxicaciones del grupo dietil (clorpirifos) suelen mostrar toxicidad retardada, en este caso podra ser efectiva la administracin de oximas
(18,19)
. Se recomienda administrar estas en las pri-
meras 6 horas de la intoxicacin, de forma lenta en aproximadamente 30 minutos, ya que la administracin rpida se asocia a paro cardiaco y parlisis muscular por inhibicin transitoria de la enzima colinesterasa al unirse la oxima a la enzima (20,21). La Organizacin Mundial de la Salud recomienda la administracin de pralidoxima en bolos intravenosos de 1 a 2 g en adultos (25-50 mg/kg en nios). Excepcionalmente, en caso de persistencia de los sntomas y ms en los nicotnicos, podra administrarse en perfusin intravenosa contina
actan reactivando la colinesterasa mediante la eliminacin del grupo fosfato de la enzima. Estas, son efectivas para tratar los sntomas muscarnicos y nicotnicos (13,14). Se debe administrar oximas antes de la administracin de atropina,
269
a 8-10 mg/kg/hora, incluso durante varios das

(22)
significativas. Algo similar ocurri en el segundo ensayo clnico con 110 pacientes. En ninguno de ambos ensayos se encontraron efectos adversos por la administracin de oximas. (24,25). Recientemente la Cochrane Database concluye que no existen razones tericas y prcticas por las que las oximas se deban usar en los intoxicados graves por organofosforados, sugieren realizar estudios de subgrupos predefinidos de pacientes que puedan beneficiarse de su administracin (26). El nico meta-anlisis sobre el uso de oximas como tratamiento en la intoxicacin aguda por organofosforados en humanos ha aparecido recientemente (27). Dicho estudio incluye siete ensayos clnicos, de los cuales slo dos son randomizados y controlados (24,25). Las conclusiones de dicho meta-anlisis, asocian a la oximas con un nulo efecto en los humanos intoxicados por insecticidas organofosforados, e incluso posibles
. El uso de la obidoxima a dosis de 250 mg por

(11)
va intravenosa podra estar indicado en pacientes con predominio de afectacin del SNC pralidoxima. Actualmente no existen evidencias que demuestren que las oximas son efectivas para reducir la morbilidad o la mortalidad en los humanos. La primera revisin sistemtica aparecida en la literatura (23) se realiza sobre dos ensayos clnicos que no muestran beneficio del uso de la pralidoxima. El primer ensayo con 182 pacientes mostr que la infusin de 12 g de pralidoxima incrementa la mortalidad, el sndrome intermedio y la necesidad de ventilacin mecnica comparado con la administracin de un bolo de pralidoxima. Sin embargo los intervalos de confianza fueron amplios y las diferencias no fueron . La Figura 4 muestra la reactivacin de la ACE por
270
daos por el uso de estas. Dicho trabajo es correcto en cuanto al planteamiento del problema, sus objetivos y la bsqueda de la literatura. Sin embargo no realiza una adecuada codificacin de los estudios, en especial no pondera los distintos trabajos segn el nivel de evidencia empleado; slo dos estudios son controlados y el resto son retrospectivos, pero con distinto nivel de evidencia, desde cohortes contemporneas hasta no contemporneas y tampoco queda claro en la metodologa el desarrollo utilizado por los autores para considerar adecuados los estudios empleados (dada la heterogeneidad). El estudio carece de un anlisis metodolgico de la sensibilidad de mayor rigor, probablemente debido a la pobreza de los estudios evaluados. Otra fuente de conflicto se basa en la heterogeneidad para definir los criterios de inclusin y exclusin, heterogeneidad de los distintos tipos de estudios, distintos frmacos estudiados y distintas dosis de frmacos, sin correccin matemtica, amplio perodo de tiempo, notables cambios en el manejo y posibilidad de evaluar pacientes con distinta gravedad. Un interesante artculo de debate
(28)
respuesta a las oximas es positiva en el subgrupo dietil de organofosforados (clorpirifos) y sin respuesta en el grupo dimetil (fention, dimetoato), lo cual pone de manifiesto que el tratamiento antidtico con oximas no es universal para los OF, debindose diferenciar los grupos sealados
(19)
y relacionarlos con los efectos en humanos, ya
que la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud est hecha en relacin a los efectos en ratas
(29)
y como siempre en estos casos es difcil
extrapolar resultados experimentales al mbito clnico.
plantea
la necesidad de realizar ensayos clnicos no slo con oximas sino con otros antdotos probados en modelos animales, tales como las hidrolasas, piridostigmina, carbamato, antagonistas del glucamato y agonistas de la adenosina y de los receptores adrenrgicos (clonidina). Sugerimos que mientras no se realicen ensayos clnicos con alto nivel de evidencia, las oximas deberan ser usadas en determinados subgrupos de pacientes intoxicados con insecticidas organofosforados especficos, ya que, la
271
BIBLIOGRAFA
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273
Captulo 22
INTOXICACIONES POR HERBICIDAS NO BIPERIDLICOS

Espinosa JL, Palazn C, Felices F, Cremades I, Martnez-Lozano F, Ortn L, Vigil M, Susarte CM, Rodrguez JJ, Gonzlez MD.
1.- INTRODUCCIN
Los herbicidas (del latn herba -- hierba y cida -- muerte), son productos qumicos que en contacto con las plantas les producen la muerte o alteraciones que evitan su crecimiento normal, de forma total o parcial. Actuan por va radicular (a travs de la raz) o por va foliar (a travs de la parte area de la planta). Pueden ejercer su accin, bien alrededor de su zona de penetracin (local) o desplazndose a lo largo del vegetal (translocacin); en este ltimo caso el herbicida produce su accin txica donde se almacena, o a lo largo de su trayecto. Sus mecanismos de accin son muy diversos; disrupcin de la membrana celular, inhibicin de la fotosntesis, inhibicin de la biosntesis de diversos productos del metabolismo .
(1)
tensin agrcola de nuestro pas y a la modernizacin de las explotaciones, el uso de estos productos es muy elevado (en el conjunto de la CEE representan unas ventas de alrededor de 2.500 millones de euros/ao), siendo las regiones que ms los utilizan Andaluca, Valencia, Murcia, Catalua y las dos Castillas, y es, en estas poblaciones, donde se pueden presentar ms casos de intoxicaciones (2). Actualmente (Real Decreto 3.349/83, de 30 de Noviembre), los herbicidas estn incluidos en el grupo de los plaguicidas, pudindose consultar sobre los distintos productos, sus caractersticas y aplicaciones en la pgina web del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentacin (www. mapa.es/es/agricultura/pags/fitos/fitos.asp), tarios y Nutricionales Carlos de Lin
(3)
as (www.
como en el Vademcum de Productos Fitosaniagrotecnica.com). Las principales formulaciones o presentaciones en el mercado son: soluciones (herbicida en disolucin, siendo el agua el disolvente), concentrados emulsionables, polvos mojables, polvos solubles y grnulos (se aplican sobre el suelo), con diversas sustancias coadyuvantes que se aaden a los herbicidas a la hora de aplicarlos: adherentes, aceites vegetales y agentes antiespuma
(1)
Estos productos representan una herramienta esencial para controlar las malezas en los cultivos e impedir o minimizar las prdidas que pueden ocasionar. Tradicionalmente el control de las hierbas adventicias de los cultivos se haca por medios mecnicos, mediante azada o arado, hasta que a finales del siglo XIX se empez a utilizar sulfato de cobre para controlar las malas hierbas en cereales. En 1941 se sintetiz el primer herbicida, el 2,4-D (cido 2,4-diclorofenoxiactico). Debido a la gran ex-
275
2.- CLASIFICACIN
Los hemos clasificado segn su mecanismo de accin (Tabla 1), los principales tipos de cultivos sobre los que se aplican (Tabla 2), y segn la toxicidad en funcin de la DL50 (Tabla 3).
agente, llamado as por el color de los barriles utilizados para almacenarlo, era una mezcla, a partes iguales, de 2,4-D y 2,4,5,-T en gasleo. La mayora de los efectos adversos sobre la salud del agente naranja fueron atribuidos al 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD o dioxina), contaminante producido en la sntesis qumica de estos herbicidas y causante de alteraciones hepticas, acciones teratgenas y carcinognesis en animales (7-11). La intoxicacin grave (estado de coma, rabdomilisis y toxicidad renal) y la muerte por intoxicacin aguda han sido informadas en todo el mundo
(5,12)
3.- HERBICIDAS CLOROFENLICOS O FENOXIACTICOS 3.1.- Generalidades

Los herbicidas clorofenlicos son derivados del cido fenoxiactico, que incluye compuestos con toxicidad similar y con mnimas diferencias toxicocinticas entre ellos. Los ms comunes son el 2,4,-D (cido 2,4-diclorfenoxiactico), el 2,4,5T (cido 2,4,5-triclorofenoxiactico), MCPA (2-metil-4-clorofenoxiactico), MCPP (cido 2-metil-4-cido clorofenoxiapropinico), Dicamba y Silvex. La mayora de las preparaciones para uso agrcola y domstico contienen una mezcla de estos herbicidas disueltos en un destilado del petrleo. Son usados frecuentemente en el medio agrcola para el control de la maleza en cultivos de cereales y pastos. Los pases donde las intoxicaciones agudas por herbicidas clorofenlicos ocurren con ms frecuencia, son Sri Lanka y la India
(4,5)
, habindose observado una mortali-
dad de hasta el 33% en los informes de casos y en las series de casos pequeas, predominantemente de intoxicaciones por 2,4-D (69 pacientes en total) (12). Una serie reciente de 181 pacientes con intoxicacin aguda por MCPA notific una mortalidad del 4,4%
(5)
. No se ha establecido si
los resultados difieren entre los diferentes compuestos de clorofenlicos.
3.2.- Farmacocintica
Se absorben bien por va digestiva y respiratoria, siendo mnima por va cutnea (13,14). Se distribuyen a todos los tejidos y no se acumulan. Los esteres se hidrolizan y los cidos se excretan como tales por orina (el 80% de la dosis absorbida se elimina sin cambios en la orina); hay una escasa conjugacin con glicina, taurina y cido glucurnico. El pico plasmtico del 2,4-D se produce entre las 4 y 12 horas y su volumen de distribucin es de 0,1-0,3 l/kg. La vida media plasmtica es de 18 a 40 horas y vara con el pH urinario (15-17).
donde juegan un papel significati-
vo en los intentos de suicidio. Ejercen su efecto simulando la accin de las auxinas (hormonas de crecimiento de las plantas)
(6)
. Su notoriedad
fue debida a la exposicin a estos txicos en la contaminacin ambiental accidental de 1974 en Seveso (Italia) y con el uso del agente naranja como defoliante en la guerra del Vietnam. Este
276
____________________________________________________ JL. Espinosa, C. Palazn, F . Felices, MJ. Gmez, I. Cremades y F . Martnez-Lozano
TABLA I CLASIFICACIN DE LOS HERBICIDAS SEGN SU MECANISMO DE ACCIN (1) MeCANIsmO de ACCIN DE ACCION FOLIAR Y TRASLOCABLES (penetran en el interior de la planta, mezclndose con la savia y se extienden) NO HORMONALES HORMONALES GrupOs CArACterstICAs prINCIpALes Se trastocan a travs del floema, y funcionan como fitohormonas, son reguladores del crecimiento de la planta Actan a travs de la parte area de la planta y se trastocan por ella. - De accin total (poco selectivos): MAA, glifosato, aminotiazol o ATA. - Antigramneos: dalapn, TCA, diclofop, stoxidin, haloxifop. DE CONTACTO (actan en el momento del contacto las que caen; corta duracin) SELECTIVOS (solo destruyen malas hierbas) DINITROANILINAS TIOCARBA-MATOS Actan igual que los anteriores, pero de forma selectiva sobre determinadas especies Todos estos grupos actan exclusivamente a travs del suelo. Id. - Tribluralina. - Orizln, Pendimetaln. - EPTC. - Trialato. NO SELECTIVOS (destruyen toda la vegetacin sobre la Son herbicidas de accin foliar, pero no se trastocan - Bipiridlicos: paraquat, diquat, clormequat, morfamquat. - Fosamina - Aceites de petrleo - Acido cacodlico - Glufosinato - Bentazn. - Bromixinil e ioxinil. COmpuestOs ms empLeAdOs - Fenoxiacticos o clorofenoles. - Benzoicos. - Picolnicos
con las plantas sobre que se aplican)
277
CON ACTIVIDAD EN EL SUELO
AMIDAS SUTITUIDAS
Id.
- Alacloro - Napropamida, propizamida, difenamid, propanil.
OTROS CON ACTIVIDAD FOLIAR Y A TRAVES DEL SUELO (pueden absorberse por la parte area de la planta y a travs del suelo) DESORGANIZADORES DE MEMBRANAS CELULARES INHIBIDORES DE LA FOTOSNTESIS
Id. Interrumpen la fotosntesis, son de rpida accin y su variable
- Oxadiazn. - DCPA y bensulide. - Triazinas: simazina, atrazina, metribuzn, prometrn. diurn, linurn, cloroxurn, terbutirn. - Uracilos: bromacilo, terbacilo. - Picazn (cultivos de remolacha).
persistencia en suelo es - Derivados de la urea:
Actan alterando las membranas celulares
- Difenilteres: oxifluorfen, nitrofn, bifenox, acifluorfn. - Dinitrofenoles: dinoseb. - Inorgnicos: sales de cloro (en desuso) y boratos (menos t xicos y ms usados).
INHIBIDORES MERISTEMTICOS
Inhiben el crecimiento en los pices y las yemas de deformaciones
- Carbamatos: profn, clorprofn, barbn, desmedirn, asuln. clorsulfur, sulfometrurn-metil, DPX-M6316, DPX-L5300. - Imidazolinonas: imazetapir, imazaqun, assert.
la planta, provocando - Sulfonilureas:
278
TABLA II HERBICIDAS DE USO MS EXTENSO Y PRINCIPALES CULTIVOS DONDE SE APLICAN H. FeNOXIACtICOs NItrOdIfeNILteres DINItrOfeNOLes CArbAmAtOs DerIvAdOs ureICOs GLIfOsAtO SALes de CLOrO DIquAt PArAquAt Cereales, cspedes, caa de azcar, pastos, forestales, frutales, terrenos industriales. Hortalizas, trigo, arroz, caa de azcar, ajo, soja, cacahuete, caf. Cereales, legumbres, judas, guisantes, cebolla, alfalfa y patatas. Arroz, vid, cereales, remolacha, girasol, alfalfa, esprrago, fresa, alcachofa, patata, viedo, ctricos, maz. Alfalfa, algodn, esprrago, legumbres, caa azcar, frutales pepita, olivo, hortalizas. Cultivos arbreos, vid, ctricos. Terrenos no cultivados (vas frreas, carreteras, zonas industriales. Destruccin de matas de patata y algodn. Desecante de cultivos variados, para facilitar recoleccin, y tambin en cultivo frutal. Terrenos sin cultivo, calles de cultivos arbreos u otros.
TABLA III CLASIFICACIN DEL RIESGO DE TOXICIDAD EN FUNCIN DE LA DL50* (O.M.S.) (84) LmItes de DL50 EXtremAdAmeNte peLIGrOsA (IA) ALtAmeNte peLIGrOsA (Ib) Slidos Va oral: 5 Va cutnea: 10 Slidos Va oral: 5-50 Va cutnea: 10-100 Lquidos Va oral: 20 Va cutnea: 40 Lquidos Va oral: 20-200 Va cutnea: 40-400 Dinoterb (25), Pentaclorofenol (80) PrOduCtO (DL50)
279
MOderAdAmeNte Slidos peLIGrOsA (II) Va oral: 50-500 Va cutnea: 1001000
Lquidos Va oral: 200-2000 Va cutnea: 4004000
2,4-D (375), Anilofos (472), Bensulide (270), Bromoxinil (190), Clomazone (1369), Cianazine (288), Ioxinil (110), Diquat (231), Paraquat (150), Molinate (720), Pebulate (1120), EPTC (1652), Terbumeton (483), Prosulfocarb (1820), Tiobencarb (1300), Vernolate (1780)
LIGerAmeNte peLIGrOsA (III)
Slidos Va oral: > 500 Va cutnea: > 1000
Lquidos Va oral: > 2000 Va cutnea: > 4000
Acetoclor (2950), acifluorfen (1370), Bentazone (1100), Butroxidin (1635), cido cloroactico (650), 2,4-DB (700), Dicamba (1707), MCPB (680), Clorato sdico (1200), Isourn (630), Metamitrn (1183), Pirazoxyfen (1644)
INusuALmeNte peLIGrOsA
Asulam (>4000), Atrazine (2000), Borax (4500), Clorprofn (>5000), Dalapon (9330), Diurn (3400), Glifosato (4230), Linurn (4000), Profn (5000)
ObsOLetA O eN desusO
Barbn, Cloroxurn, Dinoseb, 2,4,5-T
*DL50: Dosis letal 50 de cada producto, expresada en mg/kg de peso corporal. 84. World Health Organization. The WHO Recommended Classification of Pesticides by Hazard and Guidelines to Classification 2000-2002.
280
3.3.- Fisiopatologa
Se han sugerido diversos mecanismos de toxicidad en humanos, relacionados con la inhibicin de la fosforilacin oxidativa, alteracin del metabolismo de la acetil-coenzima A, e incluso toxicidad directa, dosis-dependiente, sobre la membrana celular
(18)
nistagmus, miosis, hipertona, hiperreflexia o ataxia), o muy grave (coma y convulsiones). La hipoventilacin no es infrecuente, generalmente por depresin del SNC asociada a debilidad de la musculatura intercostal. Puede estar en el contexto de una miopata aguda con temblores musculares dolorosos y debilidad muscular intensa con rabdomiolisis, mioglobinuria y fracaso renal. Puede observarse ocasionalmente hipocalcemia (como resultado de la rabdomiolisis) e hiposfatemia. Otras manifestaciones clnicas observadas han sido: alteraciones hepticas, acidosis metablica e hipertermia (22-25). Los principales signos de gravedad son: coma profundo, miocardiotoxicidad, acidosis metablica grave y concentraciones plasmticas iguales o superiores a 3,5 mg/dL. Tras exposicin cutnea e inhalacin; el 2,4 D es irritante, adems de en el tubo digestivo, en los ojos, piel y vas areas, pero no se han descrito casos mortales por contacto con el txico a travs de estas vas. McMillin describe un caso de iritis en un trabajador que se restreg los ojos despus de manipular contenedores con 2,4-D (26) y otros autores
(27-29)
, lo que podra explicar sus efectos sobre
msculos y sistema nervioso. A nivel enceflico producen desmielinizacin perivascular similar a la esclerosis mltiple e intoxicaciones por monxido de carbono y arsnico
(19,20)
. Se han descrito efectos
agudos en ingestiones accidentales, suicidas y tras exposiciones profesionales a altas dosis. En humanos origina sintomatologa a partir de los 3-4 g. Dosis orales de 5 mg/kg en voluntarios humanos no producen efectos adversos. DL50 = 300-700 mg/kg. Se recomienda tratar intensamente a los pacientes con concentraciones plasmticas iguales o superiores a 3,5 mg/dL.

Los casos graves o mortales son casi siempre debidos a la ingesta de altas dosis con intencin suicida. Los sntomas ms frecuentes y precoces son los debidos a afectacin gastrointestinal: quemazn bucal por ulceraciones en boca y faringe, dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarreas y ocasionalmente hemorragias. Las prdidas digestivas pueden ser importantes y dar lugar a hipovolemia e hipotensin con shock. En su etiologa puede estar implicada la toxicidad miocrdica directa, que puede presentar trastornos electrocardiogrficos acompaantes (16,18,21). Las manifestaciones neurolgicas pueden mostrar un perfil clnico leve (alucinaciones,
varios casos de neuropata perifri-
ca con parestesias dolorosas y rigidez muscular despus de la exposicin cutnea e inhalacin. Diversos estudios sugieren que la exposicin crnica profesional puede estar ligada a un aumento del riesgo para el desarrollo de sarcomas de tejidos blandos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin
(30)
. Tambin se han rela-
cionado con el cloracn (parece atribuible a las dioxinas), alteraciones hepticas, cambios neurolgicos y de conducta, junto a alteraciones del
281
metabolismo graso y porfiria
(31,32)
. Se han des-
to debe instaurarse de la forma ms precoz y enrgica que sea posible

(5,12,15,18)
crito un incremento de malformaciones fetales en nios concebidos durante los meses de aplicacin de estos herbicidas en los estados productores de trigo en Norteamrica (33).
. Se repondr la
situacin hipovolmica con fluidoterapia y, si es preciso, frmacos inotrpicos, con control horario de la diuresis. En caso de depresin respiratoria grave se indicar ventilacin mecnica invasiva. Debemos corregir igualmente cualquier otra alteracin que est presente como convulsiones, arritmias, acidosis metablica o hipertermia. El lavado gstrico puede ser til si es precoz, seguido de la administracin de 50 a 100 gramos de carbn activado (1gramo/Kg en nios). Si el intervalo asistencial es prolongado slo debemos administrar el carbn activado con dosis nica de sulfato sdico por va oral o por sonda nasogstrica, si no hay diarreas espontneas. Para que la alcalinizacin urinaria sea eficaz, el compuesto debe ser filtrado en gran parte por los riones y una proporcin significativa reabsorbida en el tbulo distal de la nefrona. El mecanismo propuesto, denominado trampa de iones, mejora la eliminacin ya que el pH alto (> 7,5) atrapa el herbicida clorofenlico en el filtrado urinario y disminuye la cantidad que se reabsorbe pasivamente en la nefrona. De la misma manera, un aumento del flujo urinario (a menudo denominado diuresis forzada) diluir la concentracin del herbicida en el filtrado, lo que disminuye la tasa de la reabsorcin pasiva (37). Los estudios experimentales apoyan la utilizacin de bicarbonato sdico para alcalinizar la orina y mejorar la eliminacin de herbicidas clorofenlicos
(38,39)
3.5.- Analtica
La determinacin de estos herbicidas pueden hacerse en plasma y orina por radioinmunoensayo y cromatografa lquida (34,35), que son mtodos no disponibles en la mayora de los laboratorios. Recientemente, se ha descrito un mtodo para la rpida determinacin de niveles, basado en tcnicas cromatogrficas de capa fina y alto rendimiento en laboratorios de toxicologa modestamente equipados
(36)
. A pesar de lo anterior,
es importante sealar que el tratamiento debe basarse en la historia de exposicin al txico y en criterios clnicos
(15)
. En el caso de disponer
de niveles y de forma orientativa; 3,5 mg/dL es intoxicacin grave y 6 mg/dL es potencialmente mortal. Deben monitorizarse todos los parmetros bioqumicos de sangre y orina con estudio de las funciones heptica y renal, niveles de creatin-fosfokinasa y niveles urinarios de albmina y mioglobina.
3.6.- Tratamiento
A falta de un antdoto especfico para los herbicidas clorofenolicos, el tratamiento de la intoxicacin aguda se basa en; medidas de soporte vital, disminucin de la absorcin digestiva y aumento de la eliminacin renal (como cidos dbiles se benefician de la alcalinizacin de la orina). Teniendo en cuenta el riesgo de mortalidad o de secuelas neuromusculares, el tratamien-
. Para pacientes con intoxica-
cin severa, tambin lo recomiendan los libros de texto de toxicologa clnica (6,15), informes de casos
282
(16,17,20,40)
, revisiones de expertos y una reciente de-
500 mL de suero fisiolgico 09% + 10 mEq ClK, durante la 2 hora
claracin de consenso (37) de las sociedades cientficas American Academy of Clinical Toxicology (AACT) y European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologist. A pesar de esto, la alcalinizacin urinaria no se usa ampliamente en los pases (Skri Lanka y la India) donde las intoxicaciones agudas por herbicidas clorofenlicos ocurren con ms frecuencia (5,6). Una revisin reciente
(41)
500 mL de manitol 10% + 10 mEq ClK, durante la 3 hora Repetir este ciclo las veces que sea ne-
cesario, aadiendo bolus horarios de 10-20 mEq de bicarbonato sdico, cuando el pH en orina sea < 7,5. Suspender la alcalinizacin si el pH en sangre es > 7,5 o el exceso de bases es > 10 mmol/L (controlar cada 3 horas). La monitorizacin del balance de fluidos y electroltico debe ser muy estrecha para prevenir las complicaciones derivadas, sobre todo el edema pulmonar por sobrecarga y la hipopotasemia. La tetania por alcalosis ocurre ocasionalmente, pero la hipocalcemia es rara. No hay evidencia que sugiera que una alcalosis, de relativamente corta duracin, suponga un riesgo para la vida en individuos sanos, ni en los que tienen enfermedad coronaria o cerebral (37). Debido al bajo volumen de distribucin de estos txicos, la hemodilisis (HD) produce una aclaracin similar a la diuresis alcalina
(15,18)
mantiene que no existe suficiente evidencia
para su uso rutinario; pero dado que la toxicidad puede ser prolongada y mortal y que se han informado pocos efectos adversos significativos con la alcalinizacin urinaria, se sigue recomendado en el contexto del tratamiento general de los intoxicados graves. Los objetivos de la alcalinizacin de la orina son; disminuir la reabsorcin tubular con la administracin de bicarbonato sdico para conseguir un pH en orina igual o mayor de 7,5 y as disminuir la solubilidad del txico en la luz tubular, aumentar la depuracin renal del txico a travs de un aumento del filtrado glomerular aumentando la volemia y tratar de prevenir los depsitos de mioglobina en el tbulo renal en los casos de rabdomiolisis. Hemos de conseguir, por tanto, un volumen urinario de 5-6 ml/Kg/hora y un pH en orina > 7,5 (particularmente con niveles de 2,4 D > 3,5 mg/dL). Una pauta propuesta podra ser la siguiente: - 500 mL de bicarbonato 1/6 M, en perfusin continua durante 3 horas - Adems y simultneamente: 500 mL de glucosado 5% + 10 mEq ClK, durante la 1 hora
debe ser considerada en todos los casos graves, s; el paciente est hemodinmicamente inestable o no tolera la sobrecarga de fluidos necesaria para realizar diuresis forzada alcalina, no se consigue una diuresis forzada alcalina eficaz o coexiste un fracaso renal agudo. En la exposicin cutnea, se desnudar al paciente y se realizar lavado prolongado con agua y jabn, con atencin a determinadas zonas como el pelo y las uas.
283
4.- GLIFOSATO
El glifosato (N-fosfonometil glicina) es un herbicida de amplio espectro, no selectivo, utilizado para eliminar malezas indeseables (pastos anuales y perennes, hierbas de hoja ancha y especies leosas) en cultivos agrcolas, forestales y paisajsticos. Es uno de los herbicidas ms populares y de uso ms extendido en el mundo y fue desarrollado en los aos 60 como una alternativa al paraquat, que es mucho ms txico. Roundup, es el producto comercial ms conocido en nuestro pas. Contiene 41% de glifosato como sal isoproplica de N-fosfonometilglicina o isopropilamina (IPA), emulsionado con un 15% del surfactante polioxietileno-amina (POEA) y varios compuestos menores como agentes antiespuma, colorantes, agua e iones inorgnicos para producir el ajuste del pH
(42)
co no existe en mamferos, la toxicidad aguda del glifosato podra ser baja en humanos y este producto ha sido errneamente calificado como toxicolgicamente benigno, tanto a nivel sanitario como ambiental, pero los herbicidas en base a glifosato pueden ser altamente txicos para animales y humanos. Estudios de toxicidad revelaron efectos adversos en todas las categoras estandarizadas de pruebas toxicolgicas de laboratorio en la mayora de las dosis ensayadas: toxicidad subaguda (lesiones en glndulas salivales), toxicidad crnica (inflamacin gstrica), daos genticos (en clulas sanguneas humanas), trastornos reproductivos (recuento espermtico disminuido en ratas; aumento de la frecuencia de anomalas espermticas en conejos) y carcinognesis (aumento de la frecuencia de tumores hepticos en ratas macho y de cncer tiroideo en hembras). Se han producido casos mortales en humanos relacionados con la ingesta de dosis altas con fines suicidas (45-49). Tambin se ha comunicado el primer caso de intoxicacin por va parenteral
(50)
Estas sustancias aadidas pueden jugar un papel importante en el fallo circulatorio que se observa en pacientes intoxicados graves
(43)
y aunque es-
tudios experimentales sugieren que la toxicidad del surfactante POEA es incluso mayor que la del propio glifosato, no hay evidencia para afirmar que las preparaciones con este surfactante sean ms txicas que las que se formulan con surfactantes alternativos. El glifosato es tambin un ingrediente activo de otros herbicidas muy usados como Glycel, Rival, Stirrup, Herbolex, etc. El glifosato ejerce su accin herbicida a travs de la inhibicin de una enzima, enol-piruvil-shikimato-fosfato-sintetasa (EPSPS), impidiendo as que las plantas elaboren tres aminocidos aromticos esenciales para su crecimiento y supervivencia
(44)
en un paciente que desarroll hemlisis, que
no haba sido nunca comunicada con la ingesta oral. Los autores la atribuyen a la accin del surfactante que incrementa la permeabilidad de la membrana del eritrocito alterando la estructura de su capa lipdica (51-52). En otros pases se utiliza tambin el glifosato trimesium (trimetilsulfonio N-hidroxifosfinato-metilglicina). Los efectos de estos compuestos son diferentes. El trimesium ha ocasionado la muerte en minutos de un nio que lo ingiri accidentalmente y de un adulto con intencionalidad suicida
(53)
. La velocidad
de las muertes atribuidas al trimesium es superior a las ocurridas con el Roundup, lo que se atribuye
Debido a que la ruta metablica del cido shikmi-
284
a que el trimetilsulfonio puede facilitar la absorcin despus de la ingesta oral.
por corrosin, shock cardiognico y sus manifestaciones asociadas (afectacin del estado de conciencia, arritmias, acidosis metablica, edema pulmonar, etc.) y fracaso renal e incluso heptico, atribuidos a dficit de perfusin (42).
4.1.- Farmacocintica
Se trata de un herbicida potencialmente muy txico per se (ya que interviene en la respiracin oxidativa mitocondrial), y tambin por el surfactante usado para emulsionarlo. Se desconoce su farmacocintica en humanos, pero en animales de experimentacin, la absorcin por va oral vara ampliamente entre el 15-45% con una pequea cantidad de excrecin biliar y circulacin enteroheptica. Circula muy unido a protenas plasmticas (> 80%) y tiene un bajo volumen de distribucin (< 0,2 L/Kg). La dosis letal 50 (DL50) es de 4 g/kg y se considera grave ingestas > 85-100 ml
(54,55)
Son signos de mal pronstico; la ingesta mayor de 85-100 ml, edad avanzada, lesiones casticas en esfago o estmago grado 2 3, presencia de shock refractario a tratamiento, necesidad de ventilacin mecnica invasiva, el fracaso renal y/o hiperpotasemia (42,45,46,56,57). La exposicin cutnea puede causar irritacin local y dermatitis, probablemente debidas al conservante Proxel (benzisotiazolina), pero las quemaduras graves son raras. La vaporizacin con spray que conlleva inhalacin del txico produce irritacin nasal y en garganta y, si los ojos se afectan, conjuntivitis y lesiones superficiales corneales. La neumonitis est descrita como presentacin inicial en un agricultor expuesto crnicamente al txico (58).
4.2.- Clnica
La ingesta de pequeas cantidades, de origen accidental, causan sntomas leves debidos a lesiones custicas en el tracto digestivo por exposicin directa: odinofagia, disfagia, nuseas, vmitos y diarreas junto con hemorragia digestiva ocasional. Estudios endoscpicos realizados en una serie de 50 casos
(56)
4.3.- Analtica toxicolgica

El glifosato no se determina en la mayora de los laboratorios, ya que precisa de tcnicas de cromatografa lquida de alta presin, que no estn habitualmente disponibles. Recientemente, se utiliza un mtodo sencillo para cuantificar el txico utilizando un analizador de aminocidos y un programa de fluidos biolgicos (55).
mostraron que la mayo-
ra de lesiones corrosivas se produjeron en esfago y estmago, de grado 1 2, sin encontrarse ninguna de tipo 3 (clasificacin de Zagar). Conviene recordar la diferente presentacin clnica ya sealada para el glifosato-trimesium. Ingestas mayores, con intencionalidad suicida, ocasionan un cuadro clnico muy grave, que puede ser refractario al tratamiento y en el que aparece junto a los sntomas gastrointestinales
4.4.- Tratamiento
Se basa en una terapia de soporte intensa. Toda ingesta voluntaria requiere un lavado gstrico asociado a carbn activado y catrticos, que en las mejores
285
condiciones debe hacerse precozmente (< 1 hora desde la ingesta), pero que tambin es recomendable realizarlo, aunque el retraso sea mayor y, posiblemente, aunque se observen signos de causticacin (55). No administre jarabe de ipecacuana ya que no se debe inducir el vmito por el riesgo de broncoaspiracin. El enfermo puede haberse deshidratado por los vmitos y diarreas, pero al rehidratarlo puede aparecer o agravarse el edema pulmonar. El glifosato no tiene antdoto. La eliminacin del txico debe acometerse en todos los casos de peor pronstico, que ya hemos sealado. El glifosato es excretado rpidamente por la orina, por lo que mantener un adecuado flujo urinario es muy importante. El aclaramiento por el rin (52,9 ml/min), es tan bueno como el conseguido por hemodilisis (52,5 ml/min), ambos superiores a la hemoperfusin (6,4 ml/min)
(60,61) (59)
individuales y que estn registrados con varios nombres comerciales: Caswell No 392; Sulfo Black B y Nitro Kleenup. Su estado fsico es de cristales amarillentos sin olor conocido y poco solubles en agua. El 2,4 DNP fue utilizado como producto adelgazante en Estados Unidos desde 1930, siendo retirado para ste fin en 1938 ante la aparicin de cataratas en personas jvenes. En la actualidad se utiliza de forma industrial para producir tinturas, conservantes para la madera, reveladores fotogrficos, sntesis del cido pcrico y cido picrnico, explosivos y plaguicidas
(62,63)
. Por
tanto, las personas pueden estar expuestas por el contacto directo con el txico, respirar aire o tomar agua que lo contenga o mediante contacto de la piel con suelo contaminado.
. Si se detecta insufi-
ciencia renal el mtodo de eleccin es la hemodilisis . Debemos monitorizar la aparicin de hemlisis, que puede desarrollarse muy rpidamente por la accin del surfactante presente en el glifosato (51,52). El tratamiento de descontaminacin de la piel es el clsico, con retirada de las ropas impregnadas y lavados con agua y jabn. Si ha habido contacto ocular los lavados con suero salino deben comenzarse rpidamente y ser abundantes y prolongados.
5.1.2.- Toxicocintica
Existen pocos datos acerca de la absorcin y distribucin del txico, aunque de forma experimental se ha demostrado que la mxima absorcin tras ingesta tiene lugar a los 30 minutos de la misma (64). El test de Derrien detecta un metabolito de la degradacin, el 2 amino- 4 dinitrofenol, que da a la reaccin un color color prpura, rojo vino o violeta. El 2,4 DNP se une a las protenas del suero y se metaboliza rpidamente mediante reduccin del grupo nitro, excretndose por la orina. Una pequea porcin libre se fija fundamentalmente en el globo ocular. Tras la exposicin por va inhalatoria se ha detectado en orina y tras la ingesta, en sangre y orina (65,66). Perkins describi en dos fbricas de municin un alto porcentaje de trabajadores con test de Darrien positivo, lo que indicaba su absorcin drmica (64).
5.- DINITROFENOLES 5.1.- 2, 4-Dinitrofenoles (2.4 DNP)(1- hidroxi-2-4dinitrobenceno C6H4N2O5).

Son un grupo de compuestos qumicos sintticos orgnicos que pueden existir en seis formas
286
La eliminacin es bsicamente renal, en ratones se ha determinado en hgado (66). El 2,4DNP se absorbe por el tracto gastrointestinal, respiratorio y por la piel
(64,65,67)
Se han descrito casos de agranulocitosis
(73)
as como debilidad y prdida de resistencia muscular (74). En la piel rash pruriginoso (75), dermatitis exfoliativa, edema y erupcin maculopapulosa
(76)
. Es alta-
. El desarrollo de cataratas, a veces bilaterales
mente lipoflico, por lo que es rpidamente absorbido por difusin pasiva en pH cido, favorecido adems por su bajo peso molecular (184,1 D), que le que permite atravesar fcilmente la membrana celular (68). Stryer descubri que es un desacoplador de la fosforilacin oxidativa, por lo que la energa producida en el ciclo de Krebs (ATP), no se almacena sino que se libera en forma de calor (69). Esto se refleja en varios de sus efectos caractersticos; aumenta el metabolismo basal, aumenta el consumo de O2, aumenta de la sudoracin y puede provocar hipertermia grave. Los niveles mnimos que posibilitan intoxicacin es de 0,01 mg/Kg/da metabolismo basal (71).
(70)
e irreversibles, fueron descritas por Rank (77). La muerte se ha comunicado tras exposicin por cualquiera de las vas mencionadas. Los metabolitos del 2,4 DNP (2 amino 4 nitrofenol, 4 amino 2 - nitrofenol) se han determinado en sangre, orina y tejidos, mediante el test de Derrien que es poco especfico. No se han relacionado los niveles detectados y los efectos txicos (78,79).
5.1.4.- Tratamiento
No existen estudios que permitan proponer una gua especfica de tratamiento para la intoxicacin por 2,4 DNP, aunque s podemos reducir los efectos txicos. Si la absorcin ha sido por va respiratoria hay que sacar al paciente del ambiente contaminado
(80)
A mayor dosis, de forma equivalente, aumenta el
5.1.3.- Clnica
La expresin clnica es variable dependiendo de la va de exposicin. La inhalacin de vapor, humo, polvo o contacto directo con la forma slida, produce debilidad extrema, sudoracin profusa (ms nocturna), sensacin de sed y disnea. La muerte es ms frecuente entre pacientes con hepatopatas, alcohlicos o con insuficiencia renal. Los sntomas gastrointestinales asociados son anorexia, nuseas y vmitos
(64)
. La administracin
de bicarbonato en el lavado gstrico (81), tras la ingestin, aumenta el pH gstrico y disminuye la absorcin. Tambin se ha utilizado abundante ingestin de agua en las primeras horas, induccin del vmito y la administracin de sulfato magnsico como catrtico (80,81). Tras la exposicin drmica, es preciso eliminar la ropa contaminada y realizar descontaminacin de piel y ojos con abundante agua
(80,81)
. En casos
graves se produce hipertermia, agitacin, miosis y convulsiones, signos que suelen preceder a la muerte. La ingestin del 2,4 DNP tiene sntomas comunes con lo anterior y adems aparece diarrea, disnea, edema agudo de pulmon
(65)
La hiperpirexia se ha tratado con xito en animales utilizando haloperidol, con disminucin de la mortalidad (82). Las medidas de enfriamiento son esenciales (83), as como la reposicin enr-
, au(72)
mento de la frecuencia cardiaca y miocarditis
287
gica de volumen intravenoso para compensar prdidas y la administracin de soluciones glucosadas como fuente energtica. Los salicilatos y los anticolinrgicos estn contraindicados puesto que a dosis moderadas tambin producen desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa. En pacientes aosos que padecen de cataratas se ha propuesto como tratamiento coadyuvante las vitaminas antioxidantes E y C.
288
BIBLIOGRAFA
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293
Captulo 23
INTOXICACIN POR PARAQUAT

Souto J, Palomar M.
1.- INTRODUCCIN
Entre los productos empleados para controlar el crecimiento de la maleza destaca el paraquat, un potente herbicida de contacto del grupo biperidlico (1,1 dimetil-4,4 diperidilo), sintetizado en 1.930 y que comenz a usarse como herbicida en 1.962. Es un producto muy eficaz y bastante seguro si se maneja cuidadosamente, ya que se inactiva rpidamente en contacto con el suelo, por lo que la intoxicacin crnica es casi nula. Sin embargo, la intoxicacin aguda por paraquat es un importante problema teraputico, ya que puede ser letal tras la ingestin de muy pequeas dosis del producto pudiendo alcanzarse cifras de mortalidad de hasta el 80% (1-3). Se han descrito casos de intoxicacin por va cutnea, conjuntival y parenteral; pero las intoxicaciones ms frecuentes se producen debido a su ingesta voluntaria con fines autolticos (3-8). La afectacin es multiorgnica predominando el compromiso pulmonar, responsable de gran parte de los casos de fallecimiento.
mero de intoxicaciones por estos productos. La mayora de los casos descritos son intoxicaciones voluntarias y con finalidad suicida. En Japn, Taiwn o Malasia es uno de los procedimientos principales de suicidio. En Japn, se producen 1200-1500 muertes/ao por su ingesta (7). Su utilizacin, en nuestro pas, es frecuente en las zonas agrcolas, especialmente en Levante, Canarias y Andaluca (3,6). En Espaa, el paraquat es el 2 agente causal de intoxicacin por pesticidas y aunque las series publicadas recogen un nmero limitado de casos, se asocia a una alta tasa de mortalidad (5).
3.- CLASIFICACIN Y MECANISMO DE ACCIN (9) 3.1.- Herbicidas selectivos

Destruyen la maleza por accin hormonal, actan sobre el desarrollo de la planta y son poco txicos. En este grupo se encuentra el dalaprn y los derivados diclorofenlicos.
3.2.- Herbicidas de contacto

Son txicos para las plantas por su accin local y lo pueden ser para el hombre y animales. En este grupo encontramos las sales de cloro, derivados del dinitrofenol, derivados de atrazina y urea y los derivados del biperidilo.
2.- EPIDEMIOLOGA
Desde un punto de vista epidemiolgico destacan los pases del Lejano Oriente y del Caribe, ya que es all donde se produce el mayor n-
295
3.2.1.- Grupo de los herbicidas biperidilos

Esta formado por paraquat, diquat y morfamquat. El paraquat es el ms potente y tambin el ms txico. La presentacin ms habitual es en forma de lquido concentrado, siendo el Gramoxone
tualmente inactivados por la enzima superoxidodismutasa, pero en presencia de paraquat la produccin de iones superxido supera la capacidad de eliminacin de la enzima, por lo que se acumulan radicales superxido (Figura 1). El superxido produce peroxidacin de los lpidos de las membranas celulares y oxidacin de las enzimas celulares, con el consiguiente dao celular
(9,10)
al 20% el producto ms empleado.
Puede encontrarse en forma de grnulos como el Wedol , que contiene una mezcla de para
. Los cambios producidos en el pulmn son
muy similares al dao producido por la toxicidad debido a altas concentraciones de oxgeno. Se cree que la actuacin sobre humanos es similar a su papel como herbicida. Aunque el rgano diana es el pulmn, otros rganos como riones, hgado o corazn suelen afectarse. Recientemente se ha comprobado que la peroxidacin lipdica es un fenmeno relativamente tardo en el pulmn, entre 5 y 7 das, y paralelo al aumento del nmero de macrfagos en el mismo (11).
quat y diquat al 2%, que tambin se presenta en forma de aerosol. Otro preparado comercial, el Pathclear contiene una concentracin de Paraquat tambin del 2,5%. Se desnaturaliza al contacto con la tierra, preservando de esta forma a la semilla de su accin txica. El paraquat actua interfiriendo en el transporte de la cadena de electrones, inhibiendo la reduccin de NADP a NADPH durante la fotosntesis , con formacin
(8)
de radicales superxido. Estos iones son habi-
296
__________________________________________________________________________________________________ J. Souto y M. Palomar
4.- FARMACOCINTICA
La intoxicacin por paraquat se produce fundamentalmente por va digestiva. Por ser un compuesto fuertemente alcalino, al contacto con la piel produce lesiones locales y slo cuando dichas lesiones permiten su absorcin, aparecen alteraciones sistmicas. Sobre la crnea produce causticacin. La inhalacin tampoco es peligrosa, debido a que el tamao de las partculas del herbicida no permite que alcancen la membrana alveolar. La absorcin intestinal es del 10 %, alcanzando su concentracin sangunea pico a las 4 horas de la ingesta. El volumen de distribucin es amplio, de unos 2-8 l/Kg. No se une a las protenas plasmticas y se distribuye rpidamente por los tejidos ms vascularizados como rin, hgado, corazn y pulmn. En este ltimo rgano tiende a alcanzar concentraciones de 10 a 15 veces superiores a las plasmticas, tiende a acumularse en clulas alveolares tipo I y II; estas concentraciones alcanzan su pico a los 4-5 das
(12)
5.- CLNICA
La sintomatologa vara segn la cantidad de paraquat ingerida, puede tener efectos locales y generales (2,7,10). Los efectos locales son el resultado del poder custico del paraquat. Pueden encontrarse ulceraciones en boca, lengua, faringe y esfago, con pseudomembranas que recubren las lceras y que recuerdan la difteria. En ocasiones las ulceraciones esofgicas pueden perforarse. Estas manifestaciones aparecen a los pocos minutos-horas de la ingestin. Los sntomas iniciales son quemazn bucal o farngea, disfagia o dolor retroesternal. Las ulceraciones en piel o en cornea, son posibles pero infrecuentes. La sintomatologa general variar segn el grado de intoxicacin. Se han descrito tres formas clnicas en funcin de la severidad del cuadro y de la cantidad de txico ingerida (2,14).
5.1.- Intoxicacin leve

Cuando la cantidad ingerida es menor de 20 mg/kg de peso. Esta forma presenta clnica gastrointestinal inicial (dolor orofarngeo, retroesternal, epigstrico, abdominal difuso) y alteracin de las pruebas funcionales respiratorias.
. El msculo es otro importante reservorio de
paraquat. La vida media es de aproximadamente 12 horas, sin embargo en presencia de insuficiencia renal puede alargarse hasta 120 horas. La fase de distribucin es de 5 horas y la de eliminacin de unas 48 horas. Se elimina por filtracin glomerular y secrecin tubular activa, el 70 % en 48 horas, eliminndose el 30 % restante a lo largo de las 2-3 semanas siguientes. La dosis letal mnima por va oral en humanos (DL 50) es de 35 mg/Kg lo que equivale a la ingestin de menos de 10 ml de la disolucin 200 g/l (20%).
5.2.- Intoxicacin moderada-severa

Cuando se ingieren de 20 a 40 mg/kg de peso. Esta forma cursa con una primera fase donde predomina la clnica gastrointestinal, seguida del desarrollo de fallo hepato-renal entre el 2 y el 5 da. Despus de unos 7 das aparece un cuadro de distress respiratorio con un patrn
297
radiolgico alveolar, con evolucin a una rpida fibrosis pulmonar que finalmente conduce a la muerte entre la 2 y 4 semana.
7.- PRONSTICO
Los principales factores relacionados con el pronstico son el tiempo transcurrido desde la ingesta y la concentracin plasmtica del txico. Dado que el valor de la dosis ingerida es tan solo un dato orientativo en el que pueden influir mltiples factores como son ingesta alimentaria cercana a la del paraquat, presencia de vmitos postingesta del txico o tratamiento evacuante precoz del tubo digestivo. Otros factores relacionados con mal pronstico son: desarrollo de ulceraciones gstricas o esofgicas en las primeras 24 horas, o aparicin de insuficiencia renal. Existen nomogramas pronsticos, siendo el de Hart el ms utilizado. Predice la supervivencia en relacin a las concentraciones detectadas en plasma y las horas transcurridas desde la ingesta del txico, siendo muy til para diferenciar grupos pronsticos (15, 16). Indicaran mal pronstico niveles de 2 mg a las 4 horas, 0,9 mg a las 6 h, 0,4 mg a las 12 h y 0,1 mg a las 24 h. La intoxicacin por paraquat tiene una mortalidad superior al 80%, falleciendo la mayora de los pacientes en las dos primeras semanas del ingreso (17).
5.3.- Intoxicacin fulminante

Cuando la cantidad ingerida de paraquat es mayor de 50 mg/kg de peso. Habr ulceraciones bucofarngeas y en ocasiones perforaciones esofgicas y mediastinitis. Aparece fallo cardaco con miocarditis txica que conlleva insuficiencia cardaca y arritmias cardacas graves, renal, heptico con aumento de transaminasas y bilirrubina, respiratorio, pancretico, adrenal por necrosis de las glndulas suprarrenales y neurolgico con hemorragias cerebrales. Todo ello conlleva un fallo multiorgnico que origina la muerte. Puede haber coma y convulsiones por edema cerebral, producindose la muerte en 24-48 horas por fallo multisistmico.
6.- DIAGNSTICO
La presencia del txico en muestras de jugo gstrico, orina y sangre puede realizarse mediante radioinmunoensayo, obteniendo, adems, informacin cuantitativa. La determinacin de niveles en sangre durante las primeras 24 horas puede tener valor pronstico (8-10). Para demostrar cualitativamente la presencia de paraquat se puede utilizar el test de la ditionita, aadiendo 1 ml de una solucin de ditionita sdica a una muestra de 5 ml jugo gstrico u orina alcalinizada con 1 ml de bicarbonato sdico. La positividad consiste en la aparicin de un color azul de mayor o menor intensidad y de un tinte verdoso en el caso del diquat.
8.- TRATAMIENTO
El tratamiento de la intoxicacin por paraquat no cuenta con un antdoto especfico. Ante la sospecha de una intoxicacin por paraquat es muy importante iniciar precozmente y agresiva el tratamiento adecuado, con el fin de disminuir
298
la absorcin del txico, aumentar su excrecin y disminuir los efectos del txico sobre los rganos diana. Hay que tener presente que las intoxicaciones fulminantes con manifestaciones de fracaso multiorgnico desde el inicio, abocarn en fallecimiento en 24-48 horas independientemente de las medidas teraputicas aplicadas.
Otras opciones teraputicas sugeridas recientemente incluyen la melatonina, capaz de reducir la capacidad oxidativa del herbicida disminuyendo as la cantidad de glutation oxidado
(22)
y el litoespermato magnsico, lo que reducira

(23)
la toxicidad renal y mejorara la eliminacin del txico . Ninguna de estas teraputicas ha mejorado el pronstico de esta intoxicacin.
8.1.- Evitar la absorcin del txico

El lavado gstrico es til si se realiza antes de una hora tras la ingesta, en el resto de casos no ha mostrado una utilidad clara, adems hay riesgo de yatrogenia por las lesiones custicas
(18)
8.3.- Facilitar su extraccin del plasma y su eliminacin por la orina

No se ha demostrado que la diuresis forzada consiga de forma significativa un aumento en la eliminacin del txico. Si han transcurrido menos de seis horas desde la ingestin, iniciar hemoperfusin con cartuchos de carbn activado. Esta tcnica de depuracin extrarrenal ha demostrado ser ms til que la hemodilisis
(24-26)
Por otra parte, hay que recordar que muchos pacientes han presentado vmitos antes de recibir atencin mdica. Descontaminacin gastrointestinal con carbn activado y/o tierra de Fuller asociado a un catrtico con el fin de ligar cualquier resto de paraquat que exista en el tracto gastrointestinal, aplicado tambin de forma precoz.
. Debe de hacerse dentro de
este rango horario porque es el tiempo en el que el paraquat alcanza su mxima concentracin en plasma, ya que posteriormente se distribuye en los tejidos. La evidencia del beneficio de la plasmafresis es insuficiente.
8.2.- Neutralizar sus efectos a nivel de rganos diana

Se han utilizado cidos grasos monoinsaturados como el cido oleico
(19)
, beta-bloqueantes,
(20)
por su supuesta capacidad de competir con los receptores pulmonares del paraquat , antioxidantes como la N- acetil-cistena o las vitaminas E y C, enzimas como la superxido dismutasa vehiculada en liposomas
(21)
8.4.- Prevencin del dao pulmonar

El acumulo selectivo de paraquat en el pulmn es un proceso dependiente de energa. Los cambios producidos en el pulmn son muy similares al dao producido por la toxicidad debido a altas concentraciones de oxgeno. El aporte de oxgeno en este tipo de paciente acelera la patologa pulmonar al producir radicales superxido
e incluso anticuerpos
especficos dirigidos contra el paraquat para inhibir la captacin del herbicida por el neumocito tipo II
(15)
299
(27)
; es por tanto necesario mantener al paciente
pulmonar es una alternativa teraputica. Hasta 1996 los intentos de trasplante pulmonar en pacientes en situacin de insuficiencia respiratoria terminal haban fracasado. Sin embargo, recientemente Walder y cols.
(31)
sin aporte de oxgeno y se aconseja slo su uso por encima del 21% cuando la presin de oxgeno arterial disminuya de 50 mmHg. La opcin de administrar oxido ntrico en este tipo de intoxicaciones no ha sido til en los pocos pacientes en los que se ha utilizado. Una de las pautas teraputicas que mayor expectacin ha generado ha sido la administracin de corticoesteroides asociados a inmunosupresores como la ciclofosfamida (pauta caribea)
(28)
han presentado
el primer trasplante pulmonar con xito tras la intoxicacin por paraquat.
9.- INTOXICACIN AGUDA POR DIQUAT

Este herbicida, que junto al paraquat, forma el grupo de los biperidilos, es menos usado por ser menos efectivo como herbicida y consecuentemente tambin menos txico que el paraquat. Las vas de intoxicacin son similares. Origina sintomatologa digestiva con nauseas, vmitos, diarrea y en ocasiones leo. Los pacientes presentan hipovolemia por prdida de lquidos y las alteraciones renal y heptica son leves. La principal diferencia con el paraquat es que al no acumularse en clulas alveolares tipo II no provoca fibrosis pulmonar. En intoxicaciones graves puede aparecer afectacin miocrdica, convulsiones y coma. El tratamiento es similar al de la intoxicacin por paraquat y el pronstico mejor que el de sta ltima.
, me-
jora en el pronstico que no se ha demostrado con posterioridad. Los estudios realizados en diversos modelos animales tampoco han sido alentadores: ovejas en las que la administracin de metilprednisolona tras exposicin a paraquat reduce la migracin de prostaciclina al tejido pulmonar a travs del flujo linftico que sin embargo no reduce la acumulacin de neutrfilos ni de tromboxano B2; conejos en los que la neumonitis por exposicin al txico no fue prevenida ni su pronstico fue mejorado con la administracin de esteroides (16,29). Ms recientemente, Lin et al. presentaron una serie randomizada de 23 pacientes
(30)
, donde el
grupo control recibi una terapia corticoidea y el grupo estudio una doble terapia con corticoides y ciclofosfamida. Se observ una mortalidad del 31% en los 16 pacientes del grupo estudio y una mortalidad del 86% en el grupo control (p = 0,02). No obstante, la falta de un grupo control tratado con placebo y el pequeo tamao de la muestra en dicho estudio son dos limitaciones a considerar. Finalmente, cuando estas medidas fracasan y se establece la lesin pulmonar, el trasplante
300
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302
Captulo 24
INTOXICACIN POR HUMO DE INCENDIOS

Dueas A.
1.- GENERALIDADES
El humo de los incendios es el resultante de los productos de combustin que emanan del fuego. Dicho humo es la principal causa de morbimortalidad en los incendios y se ha sealado que el 80% de las muertes en este tipo de eventos es debida al humo y a las quemaduras en la va area y no a las quemaduras corporales.
2.- COMPONENTES DEL HUMO

La composicin del humo de un incendio vara mucho en funcin del tipo de material que se queme (se han descrito ms de 25 compuestos), sin embargo podra esquematizarse su composicin de la siguiente forma: Gases txicos no irritantes de la va area. El humo de un incendio siempre tiene monxido de carbono (CO) y cianuro (CN), en mayor o menor proporcin. Gases txicos irritantes de la va area. Aunque es imposible conocer el tipo de gases de un determinado humo, es muy posible que contenga acroleina, formaldehdo y otros aldehdos, amoniaco, benceno, xidos nitrosos, fosgeno Gases asfixiantes simples. Puede tener cantidades importantes de CO2 , que desplazan el oxgeno del ambiente. Partculas. Hollines de carbn. Por tanto, el humo de un incendio, desde un punto de vista toxicolgico, es una mezcla de gases no irritantes, irritantes y asfixiantes simples, de ah
El humo con su mezcla de partculas carbonceas (suspendidas en aire caliente) y gases txicos que pueden intoxicar al paciente. Dichos gases pueden ser monxido de carbono, cido cianhdrico, acrolena, fosgeno, clorhdrico, amoniaco, aldehdos, xidos de nitrgeno, oxido de azufre, etc. De todos ellos, el monxido carbono (CO) y el cido cianhdrico, son los que van a provocar la hipoxia tisular y puede llevar a la muerte al enfermo. El resto de los citados, van a actuar como irritantes de la va area. Aunque era muy bien conocido el papel que jugaba el CO en la hipoxia multifactorial del sndrome de inhalacin por humo de incendios, lo era mucho menos el que jugaba el cianuro (CN) del humo. Desde los trabajos franceses de hace pocos aos se conoce la extraordinaria importancia de este segundo txico en los incendios
(1)
303
304
___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
que se le denomine gas mixto. De todos ellos los ms peligrosos seran el CO y el CN, contribuyendo los dems a complicar el cuadro .
(2)
Gases irritantes. Estos gases, por sus caractersticas qumicas, se comportan como irritantes de la vas respiratorias superiores e inferiores y producirn, en mayor o menor grado, inflamacin, broncoespasmo y edema que puede llegar al edema agudo de pulmn no cardiognico.
3.- FISIOPATOLOGA DE LA INHALACIN DE HUMO DE INCENDIO

En las manifestaciones clnicas que produce la inhalacin del humo de un incendio, no slo estn relacionadas con la exposicin a gases txicos, tambin influyen factores como: la temperatura muy elevada del gas, el ambiente pobre en oxgeno, etc. A continuacin trataremos de explicar el papel que juega cada uno de ellos. Temperatura. El gas que se inhala en un incendio tiene temperaturas elevadas. Dicha situacin afectar a la va area provocando lesiones ms o menos intensas (inflamacin, ulceracin o necrosis). En general slo se afecta la va area alta (nariz, orofaringe, etc), siendo ms difcil que llegue al parnquima pulmonar. La repercusin depender del binomio temperatura-tiempo de exposicin. As temperaturas de 150-200 C durante 5 minutos pueden producir la muerte, mientras que entre 350-500 C unos segundos solo producirn una traqueitis. Partculas. Los hollines de carbn son sustancias inertes o atxicas, pero que podran incrementar las resistencias de la va area o en casos extremos generar obstrucciones de la misma. A la vez los hollines de carbn son buenos marcadores de inhalacin de humo.
Ausencia de oxgeno. El aire normal tiene un 21% de O2 aproximadamente, sin embargo la concentracin de ste en el humo de un incendio ser muy inferior; bien por consumo del mismo o por haber sido desplazado por el CO2 u otros gases. Desde un punto de vista terico, si las concentraciones de oxgeno estn entre el 15-18% en paciente notar disnea de esfuerzo, si estn entre el 10-14% la disnea ser de reposo y entre el 6-8% se produce la perdida de conciencia y la muerte en 6-8 minutos. Gases no irritantes. El monxido de carbono y el cianuro, que podrn generar una intoxicacin aguda por sus efectos sobre la hemoglobina y la cadena respiratoria mitocondrial.
4.- CLNICA
Las manifestaciones clnicas de la intoxicacin por humo de un incendio son extraordinariamente variables, existiendo mltiples factores que explican dicha variabilidad entre los casos (3). Por tanto, es difcil esquematizar o resumir que clnica presentar un enfermo. Dejando a un lado los daos traumticos y/o las quemaduras cutneas estas seran algunas de las manifestaciones potenciales:
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Durante las primeras 36 horas la mayora de los sntomas se debern a la presencia de CO, CN, gases irritantes y consecuencia del calor en la va area. Podr haber irritacin ocular, rinorrea, tos, dolor de garganta o cuello, estridor larngeo, disfagia, esputo carbonceo (lesin pulmonar), disnea, taquicardia, debilidad muscular, laringoespasmo, broncoespasmo, disminucin nivel conciencia, hipoxemia, cianosis y muerte.
(incluyendo auscultacin para detectar estridor larngeo), presencia de quemaduras en orificios nasales, faringe, abrasiones corneales, etc. Encontrar abundante holln en fosa nasal o boca es muy sugestivo de intoxicacin grave por humo de incendios. Exploraciones complementarias. Analtica general, cooximetra (COHb, MetHb), gasometra arterial, lactato en sangre, monitorizacin pulsoxmetro, ECG, TA, radiografa de trax (esta al principio ser normal, pero es preciso tomarla para poder observar evolucin), etc. Una exploracin importante es la broncoscopia con fibra ptica, dicha tcnica permitir visualizar la zona supra e infragltica y diagnosticar el grado de lesin pulmonar, la presencia de inflamacin, edema o necrosis; lo que nos ayudara a tomar decisiones teraputicas.
Entre las 6 horas a los 5 primeros das es posible la aparicin de edema agudo de pulmn, neumonas bacterianas, etc.
Entre los primeros das y semanas despus podra aparecer dao postanxico cerebral, bronquiectasias, atelectasias, neumona, estenosis subgltica, etc.
5.- VALORACIN DEL PACIENTE

En la evaluacin de estos enfermos distintos aspectos de la anamnesis, exploracin y pruebas complementarias tienen inters. Anamnesis. Ser necesario conocer si el fuego se produjo en un espacio cerrado o abierto, el tiempo de exposicin del paciente, si estuvo o no inconsciente, si el esputo es carbonceo, presencia de tos, dolor de garganta, cambio de voz, etc. Exploracin fsica. Como en cualquier enfermo ser preciso hacer una cuidadosa y completa exploracin fsica. Se deber hacer especial hincapi en cara, labios, boca, cuello
6.- TRATAMIENTO GENERAL

El tratamiento de la intoxicacin por humo de un incendio es variable, existiendo mltiples factores que explican dicha variabilidad entre los casos. Por tanto es difcil esquematizarlo o resumirlo. A continuacin haremos hincapi en algn aspecto puntual de manejo de estos enfermos. Todos los enfermos debern ser tratados inicialmente con O2 humidificado al 100% (en mascarilla con reservorio o intubado segn clnica del paciente), recurdese que mientras no se demuestre lo contrario, todo enfermo que proviene de un incendio sta intoxicado con CO y CN.
306
___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
En determinados casos ser necesaria la intubacin del paciente, en general se suele aconsejar que esta sea temprana pues, posteriormente puede ser ms dificultosa por la aparicin de edema orofaringeo o de laringe. En caso de precisarse intubacin, algunos autores aconsejan hacerlo con tubos endotraquales lo suficientemente anchos para que luego entre un fibroscopio.
tante componente de cianuro. En primer lugar los agentes metahemoglobinizantes como los nitritos de amilo y sdico. Estas sustancias generaran metahemoglobina, la cual se unira al CN formando cianometahemoglobina. Aunque los nitritos han sido usados desde los aos 30 en la intoxicacin por cianuro, cualquier metahemoglobinizante debe considerarse formalmente contraindicado en el sndrome de inhalacin por humo, ya que estos pacientes tambin tienen cifras elevadas de COHb y, por tanto, la metahemoglobinemia empeora, todava ms, el transporte de oxgeno y el pronstico del paciente. Una segunda opcin teraputica es el empleo de donantes de azufre, como el tiosulfato sdico, el cual facilitara la unin del CN al azufre a travs de la rodanasa, formando una sustancia menos txica, el tiocianato. El tiosulfato es, pues, una posibilidad de tratamiento en las vctimas de incendios, pero tiene el inconveniente de que el proceso enzimtico es muy lento, no siendo rentable clnicamente su uso como primera opcin en intoxicados por humo. Por ltimo estaran los frmacos que contienen cobalto (Co): el edetato dicobltico (EDTA-Co2) y la hidroxocobalamina. El EDTA-Co2 nunca ha sido utilizado en vctimas de incendios, y sus
Utilizacin de una megadosis (5 o 10 gr i.v) de hidroxocobalamina como antdoto especfico para el cianuro del humo (ver ms adelante).
Se aconseja la aspiracin frecuente de secreciones bronquiales o la extraccin con broncoscopio de tejidos o mucosas desvitalizados.
El empleo de broncodilatadores estar indicado en caso de broncoespasmo por los gases irritantes. Aerosol de agonistas beta2, corticoides i.v. (aunque son menos eficaces que los beta2- adrenrgicos).
La tos improductiva deber tratarse con antitusgenos.
efectos secundarios (hipotensin, arritmias, convulsiones, vmitos, reacciones alrgicas) desaconsejan tambin su empleo en estos pacientes. En el caso de la hidroxocobalamina no ha sido hasta finales del siglo XX, cuando se ha sabido que esta molcula es el nico frmaco con el que hay experiencia suficiente y razonable para tratar la intoxicacin por cianuro del sndrome de inhalacin de humo de incendios. La hidroxocobalamina (OHCo) o vitamina B12a, es una de las dos formas de esta vitamina
El resto del tratamiento ser sintomtico, no aconsejndose inicialmente los antibiticos o corticoides profilcticos.
7.- TERAPUTICA ANTIDTICA CON HIDROXOCOBALAMINA

Tericamente existiran tres grupos de antdotos para la intoxicacin por humo con un impor-
307
TABLA I MANEJO DE LA INTOXICACIN POR HUMO DE INCENDIOS Valorar intubacin cuando sea necesaria temprana, posteriormente puede ser difcil por edema orofarngeo y/o quemaduras va area En todos los casos O2 al 100%. Si el enfermo precisa de intubacin FiO2 = 1 Megadosis de hidroxocobalamina Criterios admitidos de administracin: - inhalacin de humo (restos de holln en boca, faringe o esputo) - alteraciones neurolgicas (coma, agitacin, convulsiones) - una de las siguientes circunstancias: - bradipnea (< 12 r.p.m) o parada respiratoria o cardiorrespiratoria - shock - lctato 10 mmol/L o acidosis lctica Dosis: Hidroxocobalamina 5 gr. (2 viales) en 10-15 mn en adultos o 70 mg/kg de peso en nios. Puede repetirse la megadosis una vez (5 gr. mas), si persiste sintomatologa o inestabilidad. Hoy se considera til su administracin, en pacientes que cumplan o hayan cumplido criterios, hasta 6 horas despus de la intoxicacin por humo. Seguridad de la hidroxocobalamina: Es un antdoto seguro que si se administra errneamente no conlleva riesgos para el paciente. Las reacciones adversas son leves: coloracin roscea de piel y color vino tinto de orina. Puede elevar la tensin arterial y producir interferencias analticas con GOT, bilirrubina total, creatinina, magnesio, hierro y otros analitos cuantificados con determinadas tcnicas analticas. Nota importante: Otros antdotos para el cianuro no se aconsejan en la intoxicacin por humo de incendios que contenga este txico. Broncodilatadores en caso de broncoespasmo por los gases irritantes. Pudiendo ponerse aerosoles de agonistas beta-2 y corticoides i.v. Manejo convencional del resto de los sntomas (quemaduras, traumatismos, etc) o complicaciones (neumonas, rabdomiolisis, etc.)
308
___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
disponibles y, como su nombre indica, tiene un radical OH en el Co+ de su estructura. Se presenta actualmente en megadosis en viales de 2,5 gramos cada uno. (Figuras 1 y 2). La otra forma es la cianocobalamina o vitamina B12, la cual posee un radical CN en el Co y por tanto
+
esquematizan los pilares bsicos del tratamiento del sndrome de inhalacin de humo de incendios. La hidroxicobalamina es un frmaco seguro, sus reacciones adversas son leves: coloracin roscea en piel y mucosas y rojo cereza en orina. Puede elevar la tensin y producir interferencias analticas pasajeras con la GOT, bilirrubina total, creatinina, magnesio, hierro y otros analitos, por lo que es aconsejable tomar muestras para anlisis antes de su administracin (5).
no es til en la intoxicacin por cianuro. Cuando se administra OHCo a un intoxicado por cianuro, los grupos CN sustituyen al OH de la estructura de la vitamina B12a, formndose cianocobalamina, la cual es completamente atxica y se excreta inalterada por la orina. Adems, se ha demostrado su eficacia en clnica humana y la ausencia prcticamente total de toxicidad de las altas dosis (de 5-10 g i.v en 15 minutos) que son precisas en esta intoxicacin, haciendo de ella un agente incuestionable en las emergencias por cianuro proveniente del humo de incendios (4). La experiencia adquirida por los grupos franceses, hacen aconsejable su utilizacin en determinadas vctimas de incendios, en el momento del rescate, durante el transporte medicalizado o en los servicios de urgencias hospitalarios. Se ha calculado que puede ser til su empleo, en vctimas del humo de los incendios, hasta 6 horas despus en pacientes de que hayan cumplido criterios primarios de administracin. La OHCo se considera indicada en pacientes expuestos a humos de incendio con restos de holln en cara, orofaringe o esputo y en los que se detecten alteraciones neurolgicas (agitacin, coma, etc.), acompaado todo ello una de las siguientes circunstancias: 1) Bradipnea (12 r.p.m) o apnea o parada cardiorrespiratoria, 2) Shock o hipotensin marcada 3) Lactacidemia superior a 10 mmol/L o acidosis lctica. En la Tabla 1 se
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310
Captulo 25
INTOXICACIN POR MONXIDO DE CARBONO

Oliu G, Inoriza JM.
1.- INTRODUCCIN
La intoxicacin por monxido de carbono (ICO) es un cuadro frecuente y muchas veces grave; pudiendo ser letal o dejar secuelas irreversibles en algunos casos.
mayora de las ICOs son causadas por aparatos domsticos habituales. El resto son por accidentes laborales, intentos de suicidio e incendios.
3.- EPIDEMIOLOGA
Es difcil establecer una casustica fiable, sobretodo en los casos leves, por el posible fallo diagnstico al ser una intoxicacin de clnica inespecfica causada por un txico poco detectable. Es interesante el estudio del Hospital Virgen
La entrada de monxido de carbono (CO) en el organismo es por va inhalatoria. Al ser un gas incoloro, inoloro y no irritante la vctima no lo detecta hasta que ya est causando clnica, excepto en los casos de autolisis. No existe ningn sistema de depuracin para acelerar la eliminacin del txico una vez ha entrado en el organismo. S existe un antdoto, el oxgeno, administrado en condiciones normobricas o hiperbricas segn cada caso.
de la Concha (Zamora) sobre ICO subclnica en una rea rural. El 25% de la poblacin estudiada presentaba COHb elevada independientemente del hbito tabquico, siendo el brasero la fuente de exposicin ms frecuente. A pesar de no ser un ensayo clnico, alerta de intoxicaciones crnicas subclnicas, con el dao neurolgico que suponen. Buena parte de la poblacin se distribuye en zonas rurales. No es despreciable el nmero de viviendas mal acondicionadas, tanto en mbito rural como urbano, que utilizan sistemas de calefaccin con combustin defectuosa. Es una de las intoxicaciones no farmacolgicas ms prevalentes en el mundo industrializado
2.- FUENTES DE MONXIDO DE CARBONO

El CO se genera por falta de oxgeno durante la combustin de hidrocarburos en forma de gas (metano, propano, butano, etc.) lquido (gasolina, queroseno, etc.) o slido (lea, carbn, etc.). La falta de oxgeno causa combustin incompleta, resultando CO en lugar de CO2. Se puede generar en estufas, calentadores, braseros, chimeneas, incendios y motores de explosin. La
311
(1)
y su incidencia es ms elevada en los meses
dosis, etc.), que no responde a la retirada de la fuente de intoxicacin junto a la administracin de oxgeno normobrico. Otra situacin con sospecha de txicos aso-
fros.
4.- TXICOS ASOCIADOS

En ICO secundaria a combustiones que incluyen materias nitrogenadas sintticas (poliuretano, poliamida, resinas, melanina, nylon, etc.) o naturales (madera, seda, lana y caucho), se puede asociar intoxicacin por cido cianhdrico (CNH). En este caso se debe aplicar el tratamiento especfico de esta intoxicacin (Ver captulo correspondiente). Sospecharemos intoxicacin mixta en el paciente con ICO y afectacin grave (neurolgica, hipotensin, aci-
ciados, es la ICO por intento de autolisis; en estos casos hay que descartar la coexistencia de alcohol etlico, benzodiazepinas, antidepresivos u otros frmacos y substancias.
5.- NIVELES DE ACTUACIN DEL CO COMO TXICO

El CO es txico directo por unin a protenas con grupo Hemo. Una vez inhalado, pasa a la
TABLA I NIVELES DE ACTUACIN DEL CO COMO TXICO SITIO DE UNIN Grupo Hemo de la Hb. Formacin de (COHb). EFECTO TXICO Disminucin del transporte de O2. Alteracin de la curva de disociacin. Disminucin de generacin de ATP Citocromo aa3 del complejo IV de la CRM. Desviacin de electrones: generacin de radicales libres. Respiracin anaerbica: acidosis metablica. Dao oxidativo celular en endotelio (alteracin de la barrera hemato-enceflica) y clulas gliales (desmielinizacin). Ligandos intracelulares del NOAumento de NO libre
-
EFECTO BIOQUMICO Hipoxia.
Dao oxidativo celular.
intracelular. Reaccin del NO- con superxidos. Generacin de peroxinitritos: oxidante y nitrogenante.
312
__________________________________________________________________________________________________ G. Oliu y JM. Inoriza
sangre ligado a la hemoglobina, en los lugares de fijacin del oxigeno. Transportado as, llega a los tejidos, donde tiene efecto txico por ocupacin de ligandos intracelulares. Los tejidos ms afectados son el sistema nervioso central (SNC), el miocardio y msculo estriado (Tabla 1).
(2)
biando su curva de disociacin por alteracin de la estructura tridimensional. Causa hipoxia tisular directa por disminucin del transporte de oxigeno hacia los tejidos y su liberacin hacia la clula.
5.1.- Efecto del CO en la hemoglobina

El CO se une a la hemoglobina con mayor afinidad que el oxgeno, desplazndolo y cam-
5.2.- Efecto del CO en la cadena respiratoria mitocondrial

El CO tiene alta afinidad de unin a los radicales metlicos de los citocromos. El principal
313
lugar de unin y dao, es el Citocromo aa3 del Complejo IV o Citocromo-C-Oxidassa de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) .
(3)
intracelular. El CO se une a los ligandos del NO- de forma que aumenta el NO- libre intracelular (1,4); este reacciona con radicales superxido y genera peroxinitritos con gran capacidad oxidante y nitrogenante, que a su vez, aumentarn el dao de las macromolculas. Esta va tambin contribuye a causar el SNT (5).
La CRM obtiene energa desde las molculas de NAD y FADH2 de las cuales toma un electrn. Este electrn es transportado a travs de la CRM por reacciones bioqumicas. El ltimo escaln de la cadena, transforma el ADP + P en ATP, obteniendo esta molcula energtica. Cuando el CO ocupa el Citocromo aa3 del Complejo IV , se bloquea el ltimo paso de la respiracin mitocondrial, disminuye la capacidad de generar ATP y se desvan los electrones de alta energa generados, hacia la formacin de especies reactivas del oxigeno (ERO). Los ERO son productos habituales de la respiracin mitocondrial y son neutralizados por sistemas antioxidantes. En caso de ICO, los niveles de ERO sobrepasan la capacidad protectora de los sistemas antioxidantes (Figura 1). Al no formarse ATP la respiracin se convierte en anaerobia causando acidosis metablica. Los ERO causaran dao oxidativo de macromolculas celulares. La oxidacin de macromolculas lesiona el endotelio con alteracin de la funcin de la barrera hematoenceflica (riesgo de edema cerebral) y las clulas gliales enceflicas causando desmielinizacin. Todos estos efectos son la base del Sndrome Neurolgico Tardo (SNT) en la ICO.
5.4.- Fenmenos inflamatorios

El dao celular debido a la oxidacin de macromolculas, causa diapdesis y adhesin de clulas polimorfonucleares, que potencian la peroxidacin lipdica de las membranas celulares iniciada por los radicales libres que aumentan la lesin. En el SNC, el dao oxidativo celular se localiza bsicamente en el endotelio, causando alteracin de la barrera hemato-enceflica y en las clulas gliales provocando zonas de desmielinizacin (7). Cuando se ha eliminado el CO sanguneo ligado a la hemoglobina, el txico sigue causando dao intracelular (base del SNT). Pueden desarrollar SNT el 10-30% de pacientes con ICO grave sin tratamiento correcto. Una vez resuelta la clnica aguda se debe seguir tratando al paciente. La clnica inicial o aguda, puede revertir simplemente al sacar al paciente del lugar de inhalacin y administrarle oxigeno normobrico.
(6)
. As se desen-
cadena una cascada de fenmenos inflamatorios
5.3.- Aumento de xido Ntrico (NO-) libre Intracelular

El NO- acta en mltiples vas metablicas. Est ligado a protenas manteniendo un correcto nivel
6.- DIAGNSTICO DEL PACIENTE CON ICO

El diagnstico de sospecha se fundamenta en dos aspectos: clnica aguda compatible y pre-
314
sencia de una posible fuente de intoxicacin. La confirmacin diagnstica es analtica, con deteccin de CO en el organismo. Orientan al diagnstico la afectacin colectiva y la respuesta a la administracin de oxgeno.
porque el paso de tiempo y la administracin de oxgeno desde la intoxicacin hasta la determinacin analtica disminuyen de forma rpida el CO en sangre y en aire espirado, pero muy lentamente el CO intracelular. Por tanto, una intoxicacin no es leve porque el CO sea bajo. Por el contrario; niveles de COHb alta o un aumento importante del COAE siempre indica intoxicacin grave.
6.1.- Clnica
El efecto directo de la hipoxia causada por la Carboxihemoglobina (COHb) explica la clnica aguda. Esta consta de una serie de manifestaciones inespecficas sistmicas, del SNC, y del sistema cardiovascular: SNC: cefalea, mareo, temblor, ataxia, disminucin del nivel de conciencia hasta el coma, convulsiones, prdida generalizada de fuerza, focalidades motoras o sensitivas Sistema cardiovascular (fundamentalmente por isquemia miocrdica); palpitaciones, sndrome coronario agudo, arritmias Afectacin sistmica: nauseas, vmitos, astenia Muerte por hipoxia en las intoxicaciones letales
La determinacin de COAE puede resultar muy til en los momentos iniciales dada su especificidad, sensibilidad, rapidez de respuesta y facilidad de obtencin. Es vlido como diagnstico de contacto y aproximacin a la cantidad de CO orgnico. Tambin resulta til en caso de no disponer de determinacin analtica de CO en sangre. Los resultados deben ser interpretados con la misma cautela que los de la COHb. Las muestras extradas inmediatamente despus de la intoxicacin pueden tener valor orientativo para determinar la gravedad, pero por si solos no basan la decisin teraputica (Tabla 2).
7.- SNDROME NEUROLGICO TARDIO (SNT)

El SNT es la afectacin del SNC que causa alteraciones neuropsiquitricas y que aparece de forma tarda una vez ha remitido la clnica aguda. Aparece desde pasados 3 das hasta 3 meses despus de la intoxicacin y est causada por la lesin celular y las reas de desmielinizacin que se producen por efecto del CO (1).
6.2.- Analtica
El organismo no genera CO. Detectar niveles txicos de COHb o de CO en aire espirado (COAE) proporciona el diagnstico de confirmacin. Los niveles de COHb o de COAE no presuponen ndice de gravedad. Puede darse una clnica grave con COHb o COAE relativamente bajos
No hay factores predictores para saber que casos la desarrollaran. Se da en un porcentaje va-
315
TABLA II CORRELACIN ORIENTATIVA DEL NIVEL INICIAL DE CARBOXIHEMOGLOBINA CON LA GRAVEDAD. NIVELES NO TXICOS COHb (%) 0,5% - 3,7% 1,3% - 5,5% 1,7% - 6,5% GrAdO de INtOXICACIN No fumadores ni expuestos a otras fuentes. Fumador de 1-10 cig./dia. No expuestos a otras fuentes. Fumadores de 11 a 20 cig./ dia, no expuestos a otras fuentes. 2,2% - 8% NIVELES TXICOS COHb (%) 10% - 20% GrAdO de INtOXICACIN Intoxicacin leve (*) Asintomtico o sntomas leves: cefalea, mareo. Nauseas, vmitos. 20% - 50% Intoxicacin grave Disminucin del nivel de conciencia, coma, ataxia convulsiones; palpitaciones; isquemia miocrdica; arritmias. > 50% Intoxicacin potencialmente fatal Coma, paro cardiorrespiratorio, muerte. CLNICA Fumadores de > 20 cig./dia no expuestos a otras fuentes. Asintomtico Asintomtico Asintomtico Asintomtico CLNICA
riable de pacientes afectados de ICO (moderada grave), en los que no se ha dado un tratamiento suficientemente intensivo. Weaber et al, evidencian diferencias significativas en la evolucin de los pacientes tratados con oxigenoterapia hiperbrica (OHB) a corto y a largo plazo; as como en la incidencia de SNT .
(8)
La SNT se manifiesta en forma de deterioro enceflico progresivo, extrapiramidalismo, y evidencia de reas de desmielinizacin en la ressonancia magntica nuclear. Las alteraciones clnicas afectan casi en todos los casos las funciones superiores: cambios de carcter con irritabilidad y labilidad emocional y dficits de memoria re-
316
ciente y a trmino medio, dificultad de clculo y de operaciones lgicas, falta de concentracin, etc. No son infrecuentes alteraciones del equilibrio y la coordinacin. Habitualmente, los trastornos clnicos van desapareciendo con el tiempo, pero hay casos irreversibles. De otro lado, incluso los casos reversibles pueden crear largos perodos de incapacidad laboral y para las actividades de la vida diaria.
En el caso del paciente que no requiere intubacin orotraqueal (IOT), el oxigeno normobrico se debe administrar a la mxima fraccin inspirada de oxigeno (FiO2) posible y con mascarilla-reservorio. Si se requiere IOT, la FiO2 a utilizar es de 1. El oxgeno normobrico desplaza parte del CO de la hemoglobina, acelerando la eliminacin y disminuyendo su llegada a la clula, disminuyendo el dao oxidativo. En casos de clnica aguda grave es conveniente la atencin medicalizada en el lugar de la intoxicacin, porque es importante una valoracin clnica inicial y la realizacin de maniobras diagnsticas y teraputicas inmediatas, incluyendo la obtencin de una muestra de sangre para la determinacin de la COHb in situ si fuera posible. En el servicio hospitalario de destino, se determinar la COHb para confirmar el diagnstico. Se debe determinar tambin el pH sanguneo y el equilibrio cido-base. Con una muestra venosa en jeringa de gasometra se pueden realizar las dos determinaciones, necesarias para obtener criterios de gravedad (Tabla 3). La catalogacin de intoxicacin grave, utiliza criterios clnicos y/o analticos. La indicacin de tratamiento con oxigenoterapia hiperbrica se basa en el cumplimento de uno o ms de estos criterios (Tabla 3). Si la derivacin es necesaria para tratamiento con OHB, esta no se debe demorar. Se aconseja contactar, va telefnica, con el centro de Medicina Hiperbrica ms prximo, para decidir la necesidad de derivacin, incluso antes de tener el resultado de las pruebas com-
8.- TRATAMIENTO DE LA ICO

El diagnstico y el tratamiento se deben establecer en base al cuadro clnico, anamnesis y pruebas complementarias, no solo con los niveles de COHb. El soporte vital se llevar a cabo segn los protocolos habituales. En caso de no requerirse soporte vital, se debe administrar inmediatamente el antdoto del CO: el oxigeno. Es muy importante no dejar tiempo al txico para actuar. Dado que el antdoto del CO administrado en condiciones normobricas no tiene efectos secundarios, la administracin se debe hacer inmediatamente al sospecharse el diagnstico de ICO, sin esperar la confirmacin analtica. El dao oxidativo de las estructuras diana intracelulares empeora con la hipoxemia y las alteraciones del flujo cerebral secundarios a la hipoxia (4). La administracin inicial de oxgeno disminuye la hipoxia como factor potenciador de lesin y acelera la eliminacin de CO intra y extracelular.
317
TABLA III CRITERIOS DE GRAVEDAD DE LA ICO ANALTICOS COHB > 20% o el equivalente en COAE (1). Cualquier valor en nios y embarazadas. Acidosis metablica segn pH y/o exceso de base. Acidosis lctica. (1) Valores bajos de COHb o COAE no descartan gravedad clnica (ver texto). CLNICOS Clnica neurolgica, incluso breve y transitoria: prdida de conocimiento, convulsiones, etc. Clnica cardiovascular: alteraciones de la repolaritzacin en el ECG, arritmias, angor, etc. Incluye paro cardiorrespiratorio revertido. En general, clnica neurolgica o cardiovascular en cualquier momento del proceso. OTROS Nios y embarazadas. Considerar ICO como grave, con independencia de la clnica y laboratorio, por la toxicidad del CO sobre el SNC inmaduro del feto y de los nios. ICO sin criterios de gravedad, con patrn de exposicin igual al de otra vctima (2) con criterios de gravedad en el mismo episodio; la no presentacin de criterios de gravedad se puede explicar por diferencias interindividuales. (2) Este criterio no es vinculante, pero al menos se debe consultar con el centro de referencia de MHB Nota: La presencia de uno solo de estos criterios ya es motivo suficiente para plantear tratamiento hiperbrico. Se debe contactar con Unidad de Medicina Hiperbrica. plementarias para no demorar el tratamiento. El retraso de la OHB en ms de 6 horas disminuye los beneficios potenciales, pero no por esto se debe obviar el tratamiento. Hay tres situaciones especiales; el paciente crtico (coma, arritmias cardiacas graves, etc.), mujeres gestantes y nios lactantes, que siempre requieren tratamiento con oxigeno hiperbrico. Las cmaras multiplaza permiten soporte intensivo en caso de pacientes crticos. En el caso de gestantes, la administracin de OHB, dentro La vida media de la COHb es mucho ms breve que la eliminacin intracelular del txiLas bases del tratamiento de la ICO, desde el lugar de la intoxicacin hasta la posible derivacin a un Centro Hiperbrico se describen en la Tabla 4. de los mrgenes establecidos de seguridad, no constituye ningn riesgo para la madre o el feto.
9.- EL OXGENO HIPERBRICO COMO ANTDOTO DEL CO
318
TABLA IV MANIOBRAS DE TRATAMIENTO DE LA ICO, SEGN EL NIVEL ASISTENCIAL LuGAr de AteNCIN MANIObrAs dIAGNstICAs PruebAs COmpLemeNtArIAs ECG y monitorizacin Muestra de gasometra venosa (valorar COHb in situ, COAE en su defecto) Saturacin de O2 no tiene utilidad Monitorizacin Traslado primario No cardaca y neurolgica en traslado medicalizado. ECG i monitorizacin Anamnesis Exploracin fsica Servicio de Urgencias Hospitalario neurolgica y cardiovascular Determinar criterios de gravedad Rx trax Determinacin sangunea de COHb i EAB (COAE en su defecto) Anlisis toxicolgica en sospecha de txicos asociados. Deteccin precoz Traslado secundario de complicaciones en caso de traslado medicalizado Monitorizacin cardaca y neurolgica en traslado medicalizado. Oxigeno normobrico amxima concentracin posible. tratamiento sintomtico de arritmias, convulsiones, etc. Administracin O2 Sintomtico y de soporte Administracin de O2 Sintomtico Contactar con centro de MHB para decisin teraputica. Tratamiento de txicos asociados. Administracin de O2 Sintomtico y de soporte MANIObrAs terAputICAs Sacar la/s vctima/s Valoracin clnica Anamnesis ambiental: fuente de Lugar del accidente intoxicacin, posibilidad de mltiples vctimas. En Incendios, valorar CNH asociado. de la fuente. Ventilar. Autoproteccin RCP si se precisa
319
co. El objetivo teraputico haba sido normalizar COHb y conseguir la desaparicin de la sintomatologa aguda de la ICO, utilizando oxgeno a alta concentracin para restablecer niveles normales de oxihemoglobina y la oxigenacin tisular. Esta aproximacin teraputica no es suficiente. El tratamiento se debe orientar a neutralizar el dao celular, administrando oxgeno a alta FiO2. Las opciones teraputicas son OHB segn tablas de tratamiento protocolizadas, o bien 12 horas de oxgeno normobrico a la ms alta concentracin posible con bolsa reservorio y caudal no inferior a los 15 litros por minuto (FiO2 terica de 1). La eleccin de una u otra forma de administracin depender de los criterios de gravedad de la ICO. El sistema que obtiene una mayor concentracin de oxgeno es la combinacin de bajo flujo con alto caudal y alta presin parcial de gas inspirado. Esto se consigue con la administracin a alta presin en una cmara hiperbrica. En caso de ICO grave la administracin hiperbrica acelera el efecto teraputico del oxgeno
(1,6,8,9)
Acelera la restauracin de la respiracin mitocondrial (sntesis de ATP con disminucin de la generacin de radicales libres).
Mejora el edema cerebral causado por la alteracin de la barrera hemato-enceflica.
Disminuye los fenmenos inflamatorios dependientes del NO- libre. Los fenmenos inflamatorios a nivel celular se inhiben con la administracin de oxgeno hiperbrico, pero no con oxgeno a presin atmosfrica.
. Los
niveles de actuacin de la OHB sobre el efecto txico del CO estn en estudio constante. Se considera actualmente que son (9); Mayor rapidez de disociacin del COHb por desplazamiento por el oxgeno que genera gradiente de concentracin y por restitucin a la normalidad de la curva de disociacin de la hemoglobina. Aumento del transporte de oxgeno plasmtico. Esto facilita la eliminacin del txico (disminuye el aporte a la clula) y mejora la oxigenacin de los tejidos.
320
BIBLIOGRAFIA
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321
Captulo 26
INTOXICACIN POR GASES IRRITANTES: CLORO, SULFHDRICO Y GASES NITROSOS

Nolla J.
1.- INTRODUCCIN
Las emergencias qumicas pueden ocurrir como consecuencia de accidentes industriales, exposicin en el medio laboral, transporte de mercancas peligrosas, catstrofes naturales, acciones terroristas, guerra qumica, as como con fines recreativos (1,2). Los accidentes qumicos importantes son aquellos que ponen en peligro la vida de un gran ncleo de poblacin. Esto depender de la cantidad de compuesto qumico liberado al ambiente, de su rea de distribucin, y de la magnitud de la poblacin en riesgo .
(3)
sitivos, as como otras respuestas reversibles inespecficas. Estas reacciones agudas ocurren minutos u horas despus de la exposicin. Exposicin no es sinnimo de dosis, y por consiguiente de efecto nocivo (dao sobre tejidos) dado que la dosis es imposible de conocer en la mayora de casos, dependiendo de un gran nmero de factores en relacin con el entorno y de la propia vctima, todos ellos difciles de medir. Estos incluyen: el patrn y modo de distribucin de txico inicialmente liberado, la va de intoxicacin (respiratoria, cutnea, mucosa), la hiperventilacin, el ejercicio, si fue en un lugar cerrado o abierto, la eficacia del individuo para metabolizar y excretar el txico y la dosis biolgicamente efectiva (3). Una caracterstica de estos gases irritantes es que tras la exposicin a los mismos, el tratamiento es comn, en lneas generales. La instauracin de un tratamiento emprico precoz, es esencial y empieza con la retirada de la vctima del lugar del accidente tomando el personal que rescata, las medidas oportunas que eviten una intoxicacin tan grave como la de la propia vctima. Las personas potencialmente expuestas cercanas al lugar donde existe una fuga o emanacin de gas o sustancia qumica voltil, deben de procurar huir por sus propios
Se distinguen cuatro toxicosndromes en relacin con la exposicin a gases y vapores: asfixiantes, inhibidores de la colinesterasa, vesicantes e irritantes del tracto respiratorio (4). En este captulo presentaremos lo ms relevante en relacin con la intoxicacin por tres gases irritantes (cloro, sulfhdrico y derivados y vapores nitrosos).
2.- GENERALIDADES
La respuesta aguda irritante se considera cuando un tejido es irritado por compuestos qumicos absorbidos como gases, vapores o en aerosoles. La irritacin del tracto respiratorio puede producir inflamacin de mucosas, impulsos de los nervios sen-
323
medios. En cambio las personas que se encuentran en un recinto cerrado (hogares, oficinas, etc) debern cerrar puertas y ventanas y apagar los sistemas de calefaccin y refrigeracin que facilitaran la entrada de los agentes txicos en el interior de los habitculos
(2,5)
abierto, de si ha habido prdida de conciencia, del tamao de las partculas inhaladas y del grado de hidro-liposolubilidad de la sustancia
(2)
(Tabla 1). No es bien conocido el porque en
determinados casos de exposicin aguda a irritantes por va inhalatoria, ocurren efectos persistentes que pueden solaparse con otras formas de asma. El hecho de ser fumador (RR=1,7) y el tener una patologa pulmonar subyacente (RR= 2,4), han sido descritos como factores de riesgo para la persistencia de la sintomatologa
(5)
. Aque-
llas personas con una probable exposicin a un agente qumico debern despojarse de sus ropas y deben de ser sometidas a lavado abundante con agua y jabn. El cuadro clnico que las personas expuestas tras la inhalacin de gases y vapores consiste en alteracin del nivel de conciencia, insuficiencia respiratoria, inestabilidad hemodinmica, y en algunos casos no infrecuentes, de coma acompaado de convulsiones. Por consiguiente, el tratamiento de soporte inicial debe ir encaminado a asegurar una correcta ventilacin y oxigenacin (administracin de oxgeno a alto flujo) as como a restablecer la hemodinmica y controlar las arritmias con una monitorizacin contina, al mismo tiempo que los pacientes son explorados de forma exhaustiva para descartar cualquier patologa asociada: traumatismo, quemaduras, etc. Algunos agentes qumicos ocasionan manifestaciones sistmicas, aparte de su accin irritante local sobre la va area, que pueden requerir tratamiento con antdotos. Los broncodilatadores y los corticosteroides estn indicados en los casos en que hay broncoespasmo por hiperreactividad bronquial. La gravedad de la intoxicacin por agentes irritantes, as como, el nivel de la lesin en el tracto respiratorio depende del tiempo de exposicin, de la intensidad, de si el paciente se ha visto expuesto en un lugar confinado o
. En un estudio poblacional con 526 casos que
presentaron sntomas de irritacin del tracto respiratorio tras exposicin a gases irritantes, un 37% fueron manejados en el propio Servicio de Urgencias mientras que 15 casos (5%) precisaron hospitalizacin (5). El tratamiento del dao pulmonar agudo se basa en las medidas de soporte ventilatorio con presin positiva espiratoria final (PEEP). Es crucial el reposo en cama en el perodo comprendido entre la exposicin y la instauracin de los sntomas dado que el ejercicio fsico incrementa el dao pulmonar. Aquellas personas con un grave edema de la va area son a menudo intubados con ayuda del broncoscopio. Tambin es necesario realizar frecuentemente lavado pulmonar agresivo (con fisioterapia y/o fibrobroncoscopio) para retirar detritus y mucosidad que obstruyen el rbol bronquial. El uso de esteroides est recomendado como profilaxis de la inflamacin y como terapia, sobre todo en aquellos casos de intoxicaciones graves o moderados por vapores nitrosos. El uso de diurticos si hay edema pulmonar no cardiognico debe de evitarse para no agravar el cuadro de hipovolemia asociado. Tampoco
324
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
TABLA I INTOXICACIN POR GASES IRRITANTES MECANISMO DE ACCIN SEGN SUS CARACTERSTICAS FSICAS NIVEL DEL DAO Tracto respiratorio superior Tracto respiratorio inferior Va area terminal TAMAO >5 1-5 <1 HIDROSOLUBILIDAD elevada moderada disminuida EJEMPLO NH3 SH2 CL fosgeno NO2, N2O4
est recomendado el uso profilctico de antibiticos, aunque es bien conocido que existe una susceptibilidad aumentada a irritantes no especficos y a infecciones. Se calcula que entre el 20-50% de los pacientes que sufren dao por inhalacin desarrollan una neumona.
de estudios han demostrado que la alteracin en las pruebas respiratorias tienden a desaparecer tras unas pocas semanas, tambin se han descrito efectos a largo plazo tales como hiperreactividad bronquial y alteracin en las pruebas funcionales respiratorias (5). Las fuentes de exposicin al gas cloro son mltiples e incluyen: operaciones industriales inapropiadas mezclando productos de limpieza en el propio hogar, emisiones accidentales durante el transporte (sobre todo en camiones cisternas y por ferrocarril)
(1-3,5)
3.- INTOXICACIN POR GAS CLORO

El gas cloro es un gas con un elevado poder irritante. Tiene una solubilidad intermedia en agua. La inhalacin accidental aguda de dosis subletales produce sntomas que van desde una irritacin del tracto respiratorio superior hasta unos efectos ms significativos, tales como tos irritativa, lagrimeo, irritacin nasal, odinofagia, broncoespasmo y eventualmente dao alveolar difuso (edema agudo de pulmn no cardiognico) con infiltrados de ocupacin alveolar difusos y bilaterales. Han sido descritos casos mortales por inhalacin masiva de gas cloro secundario a edema pulmonar e insuficiencia respiratoria aguda progresiva (1,7,8). Aunque la mayor parte
(Figura 1). Dado su uso fre-
cuente como desinfectante del agua, la cloracin del agua de las piscinas representa una fuente comn de intoxicacin accidendal, tanto de trabajadores como de usuarios de las instalaciones. Un estudio reciente llevado a cabo en 282 individuos (de los cuales 134 eran menores de 14 aos) que inhalaron de forma accidental gas cloro por un mal funcionamiento del sistema de cloracin en una piscina pblica de la ciudad de Roma, demostr que el 66,7% de los adultos y el 71,6% de los nios presentaron sntomas respiratorios
325
(tos irritativa, disnea, broncoespasmo, odinofagia)

(7)
personas requirieron asistencia mdica, de ellas, 69 precisaron hospitalizacin (1).
. La incidencia fue ms alta entre aquellos
con patologa respiratoria crnica y atopias, y en aquellos con una duracin mayor del tiempo de exposicin. En casi el 30% de los individuos los sntomas persistieron durante 15-30 das tras el accidente. La alteracin del funcionalismo respiratorio ocurri de forma significativa en aquellos pacientes con una ms elevada intensidad de exposicin en comparacin con los que tuvieron una baja exposicin (7). Un accidente ferroviario ocurrido en el estado norteamericano de Carolina del Sur ocasion, a consecuencia de la rotura de una de las cisternas que transportaban cloro, una importante fuga de este gas que provoc la muerte de 9 individuos por toxicidad pulmonar y unas 530
3.1.- Fisiopatologa del edema pulmonar debido a inhalacin de cloro

La inhalacin de gas cloro puede daar tanto la va area como las estructuras de la membrana alveolo-capilar debido a su solubilidad intermedia en agua. A pH fisiolgico, en la mayor parte de superficies mucosas, el gas cloro se combina con el agua tisular para as formar cido hidroclrico y cido hipocloroso que difunde al interior de las clulas para reaccionar con grupos amino de las protenas del citoplasma. Durante estas reacciones qumicas se libera oxgeno naciente. Los efectos oxidativos son responsables
Figura 1. Fuga de gas cloro de botella de transporte
326
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
del dao citotxico y de la produccin de cido de efecto irritante. Los distintos tipos y extensin de la lesin estn en relacin con la concentracin del gas cloro inhalado, la duracin de la exposicin, el tratamiento administrado y la susceptibilidad individual
(2,3,5,6)
4.- INTOXICACIN POR CIDO SULFHDRICO Y DERIVADOS

El cido sulfhdrico o sulfuro de hidrgeno (SH2) es un gas incoloro, 2,2 veces ms pesado que el aire, inflamable y que desprende (a concentraciones de 150 ppm) un caracterstico olor a huevos podridos. Es muy hidrosoluble en agua lo que explica la rapidez con la que desarrolla sus efectos txicos. El SH2 es rpidamente absorbido por los pulmones tras inhalacin. Su absorcin a travs de la piel es mnima. Tras la absorcin se distribuye ampliamente por todo el organismo, primariamente como SH2 no disociado o como iones SH-. El SH2 se une de forma reversible a metaloenzimas, inclusive aquellos que participan en la respiracin aerobia celular, tal como la citocromoxidasa. El principal mecanismo de desintoxicacin es la oxidacin a sulfato, primero en el hgado y luego en la sangre, seguido por la excrecin urinaria de forma libre o conjugada. Su metabolismo a sulfato es relativamente rpida y por consiguiente es improbable que se acumule (9). La principal fuente de liberacin de este gas es en todos aquellos casos en que existe una putrefaccin y descomposicin de materia orgnica que contiene azufre (fosa sptica, cloacas, pozos negros, alcantarillas, minas, fabricacin de pasta de papel, colas, fibras sintticas, tintes, as como en el refinado del petrleo)
(6,9)
3.2.- Diagnstico
Se basa en el antecedente de exposicin al gas y en el cuadro clnico de irritacin de la va area con tos, taquipnea, lagrimeo, odinofagia, irritacin ocular y crisis asmtica. Deber realizarse una Rx de trax al ingreso y transcurridas unas 6 horas tras la exposicin puesto que el edema pulmonar puede aparecer tras un intervalo asintomtico. La gasometra arterial y la monitorizacin de la SatO2 con pulsioxmetro son tiles para conocer la existencia de insuficiencia respiratoria.
3.3.- Tratamiento
Si el paciente tiene sntomas respiratorios se recomienda aplicar una mascarilla de oxgeno con cazoleta nebulizadora donde se colocarn 6 ml de bicarbonato sdico 1 molar + 4 ml de suero salino fisiolgico. La nebulizacin es slo til antes de las 3 horas de la exposicin y la mantendremos durante 1 hora. Se administrarn tambin por inhalacin broncodilatadores y metilprednisolona por va i.v. cada 4 h a dosis de 1 mg/kg
(7)
. Se debe proseguir con la
humidificacin de la va area para evitar que se reseque la orofaringe y estimular la tos. Si aparecen signos de trabajo respiratorio por fatiga muscular puede ser til utilizar ventilacin no invasiva.
. Las intoxicacio-
nes ms graves se producen en espacios cerrados, pequeos y mal ventilados, y en tareas en las que se usan agentes de limpieza (como salfumn, o cido sulfrico), en cloacas, alcantarillas
327
y cisternas de camiones que han contenido previamente materias orgnicas para su transporte. Es frecuente en estos casos que haya varios muertos al intentar ayudar a los compaeros que han perdido el conocimiento tras inhalacin del gas. Tambin se ven casos en empresas de tratamiento de residuos como sucedi en el ao 2000 en la planta de compostaje de Tei (Barcelona) en que fallecieron 3 trabajadores que inhalaron cido sulfhdrico al mezclarse fangos procedentes de una depuradora, con residuos vertidos con anterioridad en la tolva de recepcin.
vos podridos. Sin embargo esta caracterstica se pierde cuando se alcanzan concentraciones del gas de entre 100-150 ppm al producir anosmia por parlisis del nervio olfativo (9,10).

La manifestacin clnica principal es la disminucin del nivel de conciencia (Tabla 2). Si la intoxicacin es leve-moderada, antes de la disminucin del nivel de conciencia el paciente presenta cefaleas, letargia, vrtigo, nistagmo y coma. Tambin ocurre debilidad en extremidades inferiores, queratoconjuntivitis, taquipnea, hemoptisis, convulsiones, cianosis y edema pulmonar. En intoxicaciones masivas (concentraciones ambientales del gas de > 1000 ppm) la muerte ocurre por parada cardiorespiratoria minutos despus de la inhalacin del gas por afectacin directa de los centros respiratorios cerebrales y anoxia tisular al formarse sulfohemoglobinemia e inhibirse la citocromooxidasa (10). La inhibicin de este enzima causa un bloqueo del sistema de transporte de electrones mitocondrial, y una inhibicin de la respiracin celular. Esto lleva a una inactiva-

Su mecanismo de toxicidad es similar al del cido cianhdrico ya que por su accin sistmica inhibe la citocromooxidasa celular al fijarse al hierro e impide el aprovechamiento del oxgeno, bloqueando las reacciones redox y produciendo una asfixia tisular. Tambin es un potente agente irritante que debido a su elevada hidrosolubilidad irrita las mucosas ocular y traqueobronquial produciendo edema de glotis y la muerte por asfixia. Desprende un caracterstico olor a hue-
TABLA II CLNICAS DE LA INTOXICACIN AGUDA POR SULFURO DE HIDRGENO
DOsIs tXICA 0.025 ppm 50-100 ppm 100-150 ppm 200-300 ppm > 400 ppm > 1000 ppm
MANIfestACIN CLNICA Detectable por el olfato (olor a huevos podridos) Irritacin de mucosas Anosmia Edema pulmonar Coma Muerte en pocos minutos
328
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
cin de los centros respiratorios cerebrales, conduciendo a una parada respiratoria, depresin del nivel de conciencia y muerte. Adems exposiciones ms prolongadas a bajas concentraciones pueden ocasionar de forma caracterstica un dao alveolar difuso con edema pulmonar. Por consiguiente el fallecimiento puede ocurrir por un mecanismo dual: afectacion respiratoria central y dao pulmonar (4,9).
miento del oxgeno a nivel tisular producindose una arterializacin de la sangre venosa. En el examen necrpsico de las vctimas fallecidas tras exposicin a sulfhdrico y derivados se observa de forma caracterstica las vsceras con un color verdoso, edema y hemorragia pulmonar, precipitados en las clulas de Kppfer.
4.3.- Diagnstico
El diagnstico se basa en la historia clnica de exposicin a una fuente con riesgo de liberacin de sulfhdrico, la presencia de queratoconjuntivitis
(9)
4.4.- Tratamiento
Consiste en la administracin de oxgeno a flujo elevado, al mismo tiempo que se retira el paciente de la fuente de intoxicacin tomando las medidas ms adecuadas. Los ojos deben ser irrigados con abundante suero salino para mitigar los efectos irritantes. El cuadro respiratorio de afectacin de la va area inferior, se tratar de forma sintomtica con medidas de proteccin de la va area, ventilacin mecnica y PEEP. Son necesarios y tiles la administracin de broncodilatadores (10). Se han propuesto tratamientos especficos con el uso de nitrito de amilo que convierte la hemoglobina en metahemoglobina y la sulfohemoglobina en sulfometahemoglobina que es menos txica. La metahemoglobina formada compite con el sulfuro y se recupera el metabolismo aerobio a nivel celular. El nitrito de amilo debe administrarse precozmente (antes de los 15 minutos de la inhalacin, por consiguiente en el mismo lugar donde ocurri el accidente) durante 15 segundos cada minuto por va inhalatoria. Tambin se puede administrar nitrito sdico a dosis de 300 mg por va i.v. en 2 minutos, o 10 mL al 3%. En algunos casos se ha recurrido a un quelante como el EDTA dicobalto.
, la determinacin analtica
de sulfohemoglobina en sangre (mediante un espectofotmetro de masas), y/o la determinacin en orina o plasma de tiosulfato (metabolito primario del cido sulfhdrico). Existe una buena correlacin clnica entre los niveles plasmticos de tiosulfato y el pronstico. Con niveles de 1,3 /mL la recuperacin, con tratamiento, es absoluta en el perodo de 48 horas; con niveles de 2 /mL hay dao pulmonar y lesin neurolgica severa; con niveles de 12/ mL la muerte es instantnea. No son tiles ni la determinacin de la SatO2 por pulsioximetra, ni la gasometra arterial que dan falsas lecturas tal como sucede con las intoxicaciones por agentes oxidantes (metahemoglobinemia) y por monxido de carbono. Existe una marcada acidosis metablica de origen lctico, con hueco aninico elevado, y la pO2 en sangre venosa mixta (obtenida de catter venoso central) es elevada, por mal aprovecha-
329
5.- INTOXICACIN POR GASES NITROSOS

Los gases nitrosos (dixido, NO2 y tetraxido de nitrgeno, N 2O 4) son gases poco solubles en agua, ms pesados que el aire y de un color marrn-amarillento. En agricultores desarrolla lo que se conoce como enfermedad de los ensiladores cuando inhalan elevadas concentraciones de dixido de nitrgeno que se acumula en la parte inferior de los silos, durante la primera semana de almacenamiento de grano
(4,6)
respuesta es atenuada en individuos expuestos por un mecanismo de tolerancia y de sensibilizacin

(12)
. El tratamiento es sintomtico.
. En el silo, la
fermentacin del grano ocurre en condiciones anaerobias, y el pH dentro del silo se reduce con la produccin de cidos orgnicos
(11)
. Estos cidos reducen el crecimiento bac-
teriano. En este proceso de fermentacin son liberados diversos gases de entre los que destacan los gases nitrosos. Tambin se generan estos gases, en la fabricacin de productos de celulosa, explosivos, fertilizantes, nitritos y nitratos, soldadura. En contacto con el agua o con la humedad de las mucosas forman cido ntrico. Son tambin irritantes aunque menos que los previamente descritos y producen tras un intervalo de latencia un edema de pulmn no cardiognico. Este edema pulmonar es ocasionado porque los xidos nitrosos destruyen las membranas celulares lipdicas y desnaturalizan las protenas. Tambin se han descrito casos de muerte sbita con prdida de conciencia y parada cardiorrespiratoria inmediatamente tras la entrada en los silos
(11)
. Los efectos irritan-
tes de los vapores nitrosos parecen disminuir tras exposiciones repetidas a largo plazo. La
330
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
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331
Captulo 27
SNDROMES POR ARMAS QUMICAS

Dueas A.
1.- INTRODUCCIN
Para enfrentarse mdicamente a incidentes con armas qumicas (AQ), los sanitarios tienen que hacer un enfoque sindrmico del problema (Tabla 1), ya que en un atentado terrorista con AQ, o en accidentes qumicos, se puede tardar horas o das en identificar el agente causal. Por tanto, se hace preciso un manejo inicial sindrmico de los casos que aparezcan. En este captulo, se exponen los distintos sndromes txicos inducidos por armas qumicas o substancias potencialmente utilizables como tales.
Asfixiantes simples: metano, propano, butano, gas natural, nitrgeno, dixido de carbono (CO2), argn, helio y otros. Los asfixiantes mitocondriales interfieren
la respiracin celular a nivel mitocondrial, generando hipoxia tisular. Algunos pueden, adems, reducir el transporte de oxgeno (el CO forma COHb). Por tanto, el paciente puede tener una PaO2 normal en la gasometra arterial y una saturacin de O2 (por pulsioximetra) normal. Los asfixiantes simples ocupan el aire ambiente del recinto donde se liberan y van reduciendo la concentracin de oxgeno en el aire inspirado. Hay, por tanto, un dficit de oxigenacin y una hipoxemia con descenso de la PaO2 y de la saturacin. Realmente los gases asfixiantes simples son biolgicamente inertes (no intoxican stricto sensu).
2.- SNDROME ASFIXIANTE 2.1.- Etiologa

Es un sndrome caracterizado por la hipoxia tisular, en el que clnicamente se objetivan manifestaciones neurolgicas (fundamentalmente perdida de conciencia) y cardiovasculares (hipotensin, arritmias). Podran estar implicados en su etiologa los siguientes gases inhalables; Asfixiantes mitocondriales: cianuro en cualquier forma (CNH, ClCN, CN2), monxido de carbono (CO), cido sulfhdrico o sulfuro de hidrgeno (SH2).

Son variables en funcin de la concentracin del gas en el ambiente, del tiempo que se inhale y del tipo de gas. En casos leves-moderados puede haber cefalea (tpica del CO), cansancio, mareo, nuseas. En los casos graves alteraciones mentales, isquemia miocrdica, sincope, coma, convulsiones y muerte. La hipoventilacin o apnea tiene su origen en la depresin del sistema nervioso central. Con cualquiera de ellos, el pa-
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TABLA I SNTOMAS Y SIGNOS GUA EN LOS SNDROMES POR ARMAS QUMICAS SNDROME ASFIXIANTE Prdida de conciencia acompaada de: - Hipotensin, shock, arrtmias, convulsiones - Parada cardaca previa a la parada respiratoria SNDROME COLINRGICO Sialorrea Broncorrea Broncoespasmo Bradicardia Miosis Nuseas y vmitos SNDROME IRRITATIVO DE VAS RESPIRATORIAS Lagrimeo Rinorrea Tos Broncoespasmo Edema pulmonar SNDROME VESICANTE O CUTNEO Lesiones vesicantes (ampollas) u cutneas (cloroacn, quemadura y otros) Sintomatologa general SNDROME POR DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Prdida de conciencia acompaada de: - Pocas manifestaciones multiorgnicas - Predomina la depresin respiratoria - Parada respiratoria previa a parada cardaca SNDROME ALUCINATORIO O DELIRANTE Delirio Alucinaciones Midriasis Taquicardia Boca seca
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___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
ciente puede quedar inconsciente de forma casi fulminante.
Administrar hidroxicobalamina en los enfermos en los que se sospeche una intoxicacin por cianuro. El criterio admitido para su indicacin es un paciente que tiene alteraciones neurolgicas (coma, agitacin, convulsiones) y adems presente alguna de las siguientes circunstancias: parada cardiorrespiratoria, shock o lctato > 10 mmol/L. La dosis es de 5 g iv en 10-15 mn en adultos o 70 mg/kg de peso en nios. Puede repetirse la misma dosis, una nica vez, si persiste la sintomatologa o hay inestabilidad hemodinmica. Otra opcin es aadir al rgimen anterior tiosulfato sdico, 50 ml de una solucin al 20%, disuelto en 100 mL de fisiolgico a pasar en 15 min. Otros antdotos (nitritos, EDTA di cobalto, etc) no se aconsejan en el tratamiento emprico del sndrome asfixiante. Es preciso tratar de forma convencional la acidosis metablica, edema cerebral, isquemia coronaria, arritmias, sndrome compartimental, convulsiones y cualquier otra morbilidad asociada. Se valorar, sin sobreestimar, la necesidad
2.3.- Evaluacin y diagnstico

Si en la gasometra arterial se observa una acidosis metablica severa debemos pensar en el cianuro. La PaO2 puede ser normal en el caso de los gases asfixiantes mitocondriales. El hallazgo de COHb mayor del 15% ser diagnstica, en muchos casos, de intoxicacin por CO. Un lactato superior a 10 mmol/l, sugiere una intoxicacin por cianuro. No fiarse de la pulsioxmetra, pues confunde la COHb y la MetaHb con la OHb. En el ECG ser preciso vigilar la presencia de arritmias o isquemia coronaria. La radiografa de trax, al principio puede ser normal, pero es preciso repetirla para ver la evolucin en el caso del sulfhdrico. En pacientes con sntomas neurolgicos persistentes, es necesario considerar la realizacin de una TAC o la RM cerebral (1).
2.4.- Tratamiento
Retirar al paciente de la zona contaminada, abrir puertas, ventanas y ventilar el rea. En ninguna de las intoxicaciones por estos gases es precisa la descontaminacin de la superficie corporal del paciente. Slo sera preciso considerarla si se observase contaminacin evidente de la ropa y no se conociese la etiologa de la intoxicacin. En todos los casos administrar O2 al 100% en mascarilla con reservorio. Si el enfermo precisa de ventilacin asistida poner FiO2 de 1. En intoxicaciones por CO, la duracin de la oxigenoterapia ser por lo menos de 8 horas, y en el resto de los gases hasta que mejoren los parmetros clnicos especficos.
de oxgeno hiperbrico en la intoxicacin por CO. En el resto de los gases no est indicada. En todos los casos, su utilizacin estar limitada por la estabilidad del paciente, por la disponibilidad y cercana de una Unidad de Teraputica Hiperbrica.
3. SNDROME COLINERGICO 3.1.- Etiologa

Se denomina sndrome colinrgico al conjunto de manifestaciones clnicas caractersticas (sialorrea, broncorrea, broncoespasmo, bradicar-
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dia, miosis) producidas por un exceso de acetilcolina en las sinapsis nerviosas a consecuencia de una inhibicin de la acetilcolinesterasa (ACh). Podran estar implicadas en su aparicin las siguientes substancias; Insecticidas organofosforados y carbamatos.
inhibicin de la actividad de una protena de la clula nerviosa a la que se ha dado el nombre de esterasa neurotxica o esterasa diana de neurotoxicidad (NET).

Incluyen sntomas relacionados con el excesivo efecto de la acetilcolina en sus receptores muscarnico y nicotnico, sobre todo en el sistema nervioso autnomo, con manifestaciones respiratorias y cardacas, as como un sndrome que expresa la afectacin del sistema nervioso central. Alguno de estos agentes puede producir, tras un periodo libre de sntomas y de duracin variable (das, semanas), una afectacin perifrica sensitivo-motora que se ha descrito como una posible secuela de la intoxicacin aguda, aunque no forma propiamente parte del sndrome colinrgico. La clnica se presenta, independientemente de la va de entrada, en tres grandes sndromes que se superponen: Sndrome Muscarnico: Aumento del tono de los msculos bronquiales con broncoconstriccin. Aumento del peristaltismo digestivo y urinario con dolor abdominal, vmitos, diarrea e incontinencia fecal y micciones involuntarias. Constriccin del esfnter del iris y msculo ciliar con miosis y parlisis de la acomodacin. Hipersecrecin bronquial, gstrica, intestinal, pancretica y de otras glndulas, con sudoracin, lacrimeo y sialorrea. Vasodilatacin perifrica con rubor e hipotensin arterial. Bradicardia sinusal y alteraciones de la conduccin aurculo-ventricular.
Armas qumicas clsicas: sarin, soman, tabun, agente VX, agente GF.
Substancias de uso industrial como el tricresilfosfato.
Medicamentos inhibidores de la colinesterasa en formulaciones y dosis especiales: fisostigmina, prostigmina, piridostigmina, tacrina, rivastigmina, donepezilo o galantamina. En general todos ellos son molculas liposo-
lubles que se absorben bien por todas las vas. La velocidad de absorcin es muy alta por va respiratoria, alta por va digestiva y ms lenta por va cutnea (2). Su mecanismo txico ms importante es la inhibicin de la acetilcolinesterasa, lo que da lugar a la acumulacin de acetilcolina en el sistema nervioso, produciendo una estimulacin de los receptores muscarnicos y nicotnicos. Su capacidad para inhibir la colinesterasa es variable entre las distintas molculas. Los compuestos de tipo organofosforado establecen enlaces espontneamente irreversibles con estas enzimas, mientras que los carbamatos producen una inhibicin reversible. Algunos de ellos presentan neurotoxicidad tarda, que se ha relacionado con la
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Sndrome Nicotnico: Astenia intensa, fasciculaciones, mioclonias, paresias y parlisis muscular, taquicardia, vasoconstriccin perifrica, hipertensin arterial, hiperexcitabilidad miocardica, hipersecrecin adrenal con hiperpotasemia e hiperglucemia.
inactivacin no tiene una correlacin precisa con el cuadro clnico.
3.4.- Tratamiento
En el caso de contaminacin cutnea, es importante la descontaminacin de las vctimas, los intervinientes, vehculos y equipos. Es urgente sacar al paciente de un posible ambiente contaminado, retirar toda la ropa y lavar la superficie cutnea lo antes posible con agua templada y jabn durante 15 minutos, as como la superficie conjuntival con suero fisiolgico, durante el mismo tiempo. En caso de ingesta, el lavado gstrico est indicado en las primeras horas seguido de la administracin de 50 g de carbn activo. La descontaminacin debe practicarse utilizando los intervinientes un equipo de proteccin individual (EPI), que les proteja de la inhalacin y del contacto cutneo con el txico. Todo paciente que haya entrado en contacto con un producto de este tipo y presente sntomas colinrgicos debe ser observado durante un mnimo de 12 horas y si presenta sntomas de intensidad moderada, debe ser atendido en una UCI. La posibilidad de recadas sintomticas, obliga a prolongar la observacin. Es prioritario el tratamiento sintomtico de la funcin respiratoria con aspiracin de secrecciones y, si es preciso, intubacin y ventilacin mecnica. El uso de succinilcolina como relajante muscular est contraindicado. Se emplearn benzodiacepinas (diazepam o clonazepam) para el control de las convulsiones, mioclonias y fasciculaciones. El antdoto del sndrome muscarnico es la atropina, de la que se suelen precisar dosis altas
Sndrome Central: Cefaleas, confusin, coma, convulsiones, depresin respiratoria y alteraciones hemodinmicas. Adems de este cuadro general neurotxi-
co, se ha descrito la aparicin de pancreatitis e insuficiencia renal. La muerte se produce en insuficiencia respiratoria por hipersecrecin, broncoconstriccin o edema agudo de pulmn, en la primera fase, o por parlisis respiratoria perifrica o depresin central en la segunda. Otras causas de muerte son de origen cardiovascular; se han descrito arritmias, bloqueo y parada cardiaca. Tambin puede producirse la muerte por un sndrome de distres respiratorio o en fracaso multiorgnico. La mortalidad en las intoxicaciones graves es del 10-40 %. Puede aparecer un sndrome intermedio con afectacin muscular tras un intervalo libre de sntomas de 1 o 2 das
(3,4)
. En algunos organo-
fosforados, se ha descrito la produccin de una polineuropata retardada mixta, a las 2 semanas de un episodio agudo grave.

La determinacin de la actividad de la colinesterasa eritrocitaria (fundamentalmente) o de la colinesterasa plasmtica, son de ayuda en la confirmacin diagnstica, aunque el grado de
337
o muy altas: bolo inicial de 1 mg iv, seguido de nuevas dosis (1-2 mg) cada 5 minutos hasta conseguir la atropinizacin (desaparicin de la broncosecrecin y de la sudoracin; no fiarse de la taquicardia o de la disminucin de miosis). Si se precisa, puede seguirse con una perfusin iv continua de 1-10 mg/h. En casos muy graves se han llegado a utilizar ms de 100 mg en 24 horas. La presencia de una taquicardia sinusal bien tolerada, no indica la interrupcin del tratamiento. El antdoto regenerador de la colinesterasa es la pralidoxima. Se emplean a las siguientes pautas de pralidoxima: 1 g i.v (25 mg/Kg en el nio) en 100 mL de suero glucosado al 5% a pasar en 1 hora y luego cada 6 horas, durante 2-3 das en caso necesario. El empleo de estas oximas es discutible en las intoxicaciones por carbamatos. La actividad de la colinesterasa no gua nunca el tratamiento con atropina o pralidoxima, el cual debe iniciarse, continuarse y suspenderse en funcin de las manifestaciones clnicas (4).
de exposicin, la intoxicacin, podra llegar a ser mortal en menos de 60 minutos. Podran producir un sndrome de este tipo; Gases muy hidrosolubles: amonaco, dixido de azufre, cido fluorhdrico, formaldehdo, cloramina o el cido clorhdrico, que se caracterizan por producir una respuesta muy rpida y que predomina en las vas respiratorias altas. Gases lacrimgenos: cloropicrina, agentes CA, CN, CS, CR, DA, DC y DM, que en realidad no son gases, sino partculas lquidas o slidas en suspensin. Gases mas liposolubles: fosgeno, difosgeno (perclorometil formato), vapores nitrosos (xido ntrico, dixido, perxido y protxido de nitrgeno), isocianatos (metilisocianato, diisocianato de tolueno y otros), cloruro de zinc, arsina, perfluoro y octafluoroisobutileno o el xido de etileno, que inducen una respuesta ms lenta y en la que predomina la afectacin del parnquima pulmonar, pero a elevadas concentraciones pueden generar tambin una respuesta rpida e incluir las vas respiratorias altas. El cloro y la acrolena ocupan una posicin intermedia (1).
4. SNDROME IRRITATIVO DE VAS RESPIRATORIAS 4.1.- Etiologa

Sndrome caracterizado por manifestaciones clnicas con predominio del aparato respiratorio, ya sea en forma de irritacin de las vas altas (nariz, faringe, laringe, traquea, bronquios principales) o de afectacin de las vas bajas (bronquiolos terminales, alvolos, espacio intersticial). Ambos casos pueden acompaarse de insuficiencia respiratoria, ya sea por obstruccin de las vas respiratorias o por edema pulmonar. En funcin de la concentracin del gas y del tiempo

Los gases irritantes de accin inmediata (muy hidrosolubles) suelen dar lagrimeo, rinorrea y tos seca. La tos puede ser muy intensa y continua, lo que la convierte en emetizante. Si la concentracin del gas ha sido elevada, se aaden
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___________________________________________________________________________________________________________ A. Dueas
sibilancias, disnea y dolor torcico. En los casos ms graves habr disfona, estridor, sudoracin, acrocianosis e insuficiencia respiratoria. La obstruccin de la va respiratoria o el edema agudo de pulmn puede ser la causa de la muerte, incluso en un periodo de tiempo muy breve, inferior a 60 minutos.
dilatadores directos; y metahemoglobinemia al oxidar la hemoglobina. Los isocianatos tambin se absorben induciendo patologa neurolgica (cefalea, insomnio, ansiedad, ataxia y psicosis) (2).

La radiografa de trax, permite evaluar la presencia de edema pulmonar u otras complicaciones (hiperinsuflacin torcica, atelectasias, etc.). La gasometra arterial evala la insuficiencia respiratoria, tanto por el grado de hipoxemia como por el estado de la ventilacin alveolar y su repercusin sobre el pH. Si se piensa en la posibilidad de una inhalacin simultnea de monxido de carbono, se solicitar una determinacin de carboxihemoglobina mediante cooximetra. Si el paciente presenta una marcada cianosis y al mismo tiempo una aceptable presin parcial de oxgeno en la sangre, se deber descartar que haya inhalado un agente metahemoglobinizante, como los vapores nitrosos, en cuyo caso se solicitar tambin una determinacin de metahemoglobina. El flujo espiratorio mximo (peek-flow) va a permitir evaluar la cantidad mxima de aire que puede espirar el paciente, permitiendo conocer el grado de obstruccin de la va respiratoria y/o su posible fatiga muscular. Si hay sntomas larngeos (afona, disfona, estridor), debe realizarse una exploracin por parte del otorrinolaringlogo, para evaluar el dao local y la posible presencia de edema, escaras o necrosis. Si la insuficiencia respiratoria es refractaria hasta el punto de precisar intubacin orotraqueal
Con un gas menos hidrosoluble, como el cloro, podra predominar el broncoespasmo y el edema pulmonar, sobre los sntomas altos. Se han descrito tambin edemas pulmonares tardos, iniciados al cabo de las 6 horas de la exposicin. Algunos de estos pacientes pueden consultar con una apariencia de crisis asmtica convencional, pero el antecedente de haber olido un gas irritante, los sntomas acompaantes de rinitis y conjuntivitis y la ausencia de otras crisis previas, decantan el origen del problema hacia un agente externo. Cuando se inhala fosgeno, un gas muy liposoluble, no se produce sntomas irritativos de vas altas, llegando hasta el parnquima pulmonar, donde es hidrolizado lentamente hacia cido clorhdrico, que ser el que inducir el dao alveolar, incrementando la permeabilidad de la membrana y generando edema pulmonar tardo (24-48h), que podra adquirir caractersticas de distress respiratorio y ser causa de muerte. Algunos gases pueden producir tambin efectos extra-respiratorios. As, el fosgeno es absorbido y se distribuye sistmicamente, unindose a enzimas intracelulares y causando dao heptico y renal. Los vapores nitrosos, y en particular el dixido de nitrgeno, son absorbidos, produciendo hipotensin; al comportarse como vaso-
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y ventilacin mecnica, se aconseja practicar una fibrobroncoscopia para evaluar las lesiones en las vas respiratorias altas.
tremo, la ventilacin invasiva con presin positiva espiratoria final (PEEP). La nebulizacin con bicarbonato sdico al 3,75% se ha demostrado que mejora la oxigenacin en pacientes que han inhalado cloro.
4.4.- Tratamiento
Los pacientes que han inhalado gases irritantes y estn sintomticos, requieren atencin prioritaria, empezando por la lgica separacin de la atmsfera contaminada. El rescate de pacientes en reas contaminadas con gases que irritan las vas respiratorias, debiera hacerse con equipos de proteccin respiratoria o respiracin autnoma. Se aconseja un lavado abundante con agua o suero fisiolgico de los ojos, cara y cavidad bucal, despus de exponerse a un gas irritante. El lavado de los ojos es particularmente importante en el caso de los gases lacrimgenos. Es aconsejable tambin retirar toda la ropa y objetos personales contaminados. En caso de signos o sntomas cutneos, el lavado con agua y jabn es obligado. La simple inhalacin de un gas irritante, sin contaminacin ocular, cutnea o de ropas no precisa de descontaminacin corporal y/o ocular. La insuficiencia respiratoria, si est presente, debe ser abordada de forma inmediata y convencional con oxgenoterapia, broncodilatadores nebulizados (salbutamol) e intravenosos y corticoides (metil-prednisolona). La presencia de estridor o de quemaduras orofarngeas, con signos incipientes de insuficiencia respiratoria, puede requerir de la precoz intubacin endotraqueal. La hipoxemia refractaria requiere una oxgenoterapia con mascarilla con reservorio, la presin positiva continua en la va rea con ventilacin no invasiva (tipo CPAP o BiPAP) y, en ltimo ex-
La codena es eficaz para reducir la tos irritativa. La administracin rutinaria de antibiticos no debe hacerse, salvo una sospecha de complicacin en forma de infeccin bacteriana del parnquima pulmonar. Los diurticos no mejoran el edema pulmonar y pueden inducir hipovolemia. En caso de metahemoglobinemia acompaante, si esta supera el 10-20%, estar indicado el azul de metileno (1 mg/Kg/iv), un antdoto reductor que restablece la hemoglobina fisiolgica. Un paciente que ha inhalado un gas irritante y esta sintomtico debe ser observado por un perodo mnimo de 12 horas, y no debe ser dado de alta hasta constatar la franca remisin de sus signos y sntomas. Si se trata de un gas liposoluble, el perodo de observacin mnimo se prolonga hasta las 24 horas (2). Los pacientes expuestos a gases irritantes pueden tener sntomas persistentes durante das, semanas o meses. Se ha descrito; disnea de esfuerzo, hiperrreactividad bronquial (sobre todo con los isocianatos), bronquiolitis obliterante (en particular con el dixido de nitrgeno) y alteraciones permanentes de las pruebas funcionales respiratorias (con mayor frecuencia con el cloro) como secuelas de la exposicin a un gas irritante (1).
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5. SNDROME VESICANTE O CUTNEO 5.1.- Etiologa

Es un sndrome caracterizado por la afectacin de piel y/o mucosas, producindose lesiones ampollosas, por lo que en unos casos se le da el nombre de sndrome vesicante y en otros, por la aparicin de las lesiones drmicas, se denomina sndrome cutneo. En el sndrome vesicante podran estar implicadas las mostazas sulfuradas (iperita o agente HD, agentes H y HS), mostazas nitrogenadas (agentes HN1, HN2 y HN3), lewisita o dicloro-2-clorovinil-arsina (agente L1) y la oxima fosgeno o dicloroformoxina o agente CX. En la aparicin de un sndrome cutneo ms o menos grave se contempla la implicacin del acido fluorhdrico, las dioxinas (en particular la 2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-p-dioxina) y cidos y bases en general. En el caso de las substancias vesicantes la accin ms nociva es sobre las clulas que se dividen con rapidez como los queratinocitos, la mucosa epitelial y las clulas precursoras de la mdula sea. La destruccin de los filamentos de unin entre la dermis y la epidermis, dar lugar a la formacin de las tpicas ampollas. Aunque el dao celular ocurre inmediatamente (al cabo de 1-2 minutos tras la exposicin), el inicio de los sntomas difiere segn sea agente causal. As la sintomatologa es inmediata con la lewisita y el oxima fosgeno, mientras que en el caso de las mostazas existe un periodo asintomtico de varias horas (entre 2 y 24 h, pero habitualmente 4-8 horas) . Para las substancias inductoras de sndromes cutneos se sabe que los cidos o los lcalis provocan la destruccin qumica celular. Los cidos
coagulan las protenas, los lcalis disuelven las protenas y reaccionan con las grasas. El cido fluorhdrico, en concreto, es uno de los cidos ms corrosivos que existen, generando una rpida causticacin de la piel y mucosas. Adems es un gran quelante del calcio y magnesio. Es muy voltil y su inhalacin irrita intensamente el rbol respiratorio (2).

La intensidad y el tipo de lesiones cutneas dependen de la sustancia a la que se ha expuesto el paciente. La clnica dermatolgica por substancias vesicantes empieza a las pocas horas tras la exposicin. Se inicia con un eritema cutneo con prurito, quemazn y picazn. En el interior de las reas eritematosas empiezan a formarse las vesculas, que van aumentando de tamao, conteniendo un lquido translcido y amarillento. Estas vesculas se pueden unir e inclusive necrosar. La curacin tarda entre 4 y 6 semanas y son frecuentes las sobreinfecciones. Suelen existir cambios de pigmentacin y neuropticos en las zonas afectadas. El cido fluorhdrico provoca al contacto con la piel una rpida causticacin pasando de eritema a ulceracin y necrosis en poco tiempo. En los casos de quemaduras cutneas extensas por cidos o bases, se producen importantes prdidas de lquidos que pueden producir hipovolemia y shock. Dentro de las manifestaciones drmicas de la dioxina TCDD destaca el cloracn, consistente en lesiones qusticas amarillentas con hiperqueratosis en cara y tronco similares a los comedones del acn clsico. Estas lesiones persisten durante largo tiempo (2-3 aos) y suelen ir acompaadas de pigmentacin excesiva de la piel y aumento del vello.
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Muchas de estas substancias producen clnica oftalmolgica, desde una ligera conjuntivitis hasta una queratoconjuntivitis severa con blefarospasmo y lesin corneal, con incapacidad visual completa. Tambin son posibles las lesiones pulmonares, afectndose en general las vas respiratorias altas, provocando lesiones a nivel de faringe y laringe. A dosis altas se produce traqueobronquitis, siendo raro el edema agudo de pulmn (ms frecuente en oxima fosgeno y lewisita). Sin embargo, la causa de la muerte en la fase aguda suele ser por laringoespasmo o insuficiencia respiratoria por la formacin de pseudomembranas. La inhalacin de cido fluorhdrico produce signos irritativos en boca, faringe y traqueobronquiales que pueden llevar rpidamente (en menos de una hora) al edema de glotis, edema agudo de pulmn no cardiognico e hipoxemia irreversible. La afectacin heptica solo est descrita para las dioxinas tipo TCDD, pero no suelen ser graves ni persistentes. El cido fluorhdrico es un gran quelante del calcio y el magnesio de manera que puede generar hipocalcemia y hipomagnesemia, dando lugar a arritmias cardiacas que pueden llevar a la muerte del paciente. Con los agentes vesicantes se ha descrito aplasia medular (leucopenia, trombocitopenia y anemia en 3-10 das) que ha llegado a generar el 4% de las muertes. Con la lewisita se ha descrito shock vasopljico, hepato y nefrotoxicidad .
(2)
un paciente que acude a urgencias con un cuadro cutneo sistmico. En el hemograma, se podr observar una leucocitosis inicial, como ndice de respuesta inflamatoria sistmica, y ocasionalmente pasados 3-5 das una leucopenia y posteriormente una pancitopenia potencialmente reversible (si se tratase de agentes vesicantes). La bioqumica, en el caso del cido fluorhdrico, podr mostrar descensos del calcio y magnesio inicos. En el caso de la TCDD, las pruebas de funcin heptica pueden verse alteradas. la gasometra arterial informar de una posible insuficiencia respiratoria. La radiografa de trax permite valorar el grado de alveolitis qumica o de sobreinfeccin bacteriana.
5.4.- Tratamiento
Las medidas de descontaminacin deben iniciarse inmediatamente, incluso antes de que aparezcan los primeros sntomas. La retirada de toda la ropa, joyas, brazaletes y reloj y la descontaminacin temprana con agua muy abundante sobre los ojos (fundamentalmente en los primeros 15 minutos) y piel, incluso en la ausencia inicial de sntomas, es el mejor mtodo para prevenir o reducir las lesiones cutaneomucosas. Se han propuesto otras medidas ms especficas de descontaminacin, como el cloruro clcico, el xido de magnesio y el tiosulfato sdico, que actuaran como neutralizantes; tambin se ha considerado que el lavado cutneo con aceite o hidrocarburos permitira una disolucin y arrastre ms eficaz de las mostazas. El hipoclorito sdico (leja) diluido al 0.5% ha sido propuesto como un elemento especfico de descontaminacin externa, ya que neutraliza e inactiva la lewisita. En cualquier caso aconsejamos la no utilizacin
5.3.- Evolucin y diagnstico

No existen datos de laboratorio que nos informen inicialmente del txico implicado. Por lo que debern solicitarse las pruebas habituales en
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inicial de estas medidas ya que es previsible que se desconozca la etiologa del agente causal. Las medidas de proteccin personal (inclusive respiratorias) son necesarias, ya que existe riesgo de contaminacin del personal de ayuda por la contaminacin persistente en el suelo, ropas y piel de las vctimas. Para la mayora de las sustancias de este apartado no existe antdoto, con excepcin de la lewisita, por lo que se proceder a realizar un tratamiento sintomtico y de apoyo. En primer lugar se expondr el tratamiento general y posteriormente se dedicar un apartado al tratamiento de la lewisita. El eritema cutneo se trata con lociones y cremas (calamina tpica) que reduzcan la quemazn y el prurito. Las vesculas intactas se respetan y las reas denudadas se irrigan con soluciones estriles y apsitos, siguiendo las normas generales que se aplican en caso de quemaduras. Las cremas de sulfadiazina argntica al 1% se han mostrado tiles. El uso de analgsicos y antihistamnicos orales o parenterales se har en funcin de los sntomas del paciente. En el caso de lceras, escaras o necrosis cutneas provocadas especficamente por el cido fluorhdrico, deben ser infiltradas lo ms rpidamente posible con gluconato clcico: 0,5 ml de solucin al 10%/cm2 de superficie cutnea afectada. En el caso de lesin superficial aplicar (si se dispone) gel de glucobionato clcico al 2,5% durante 15 minutos (se debe proteger con guantes). En los casos con lesiones en las partes distales de los dedos, se recomiendan infusiones intraarteriales de sales de calcio: 10 ml de cloruro clcico al 10% en 50 ml de glucosa al 5% a pasar en 4 horas. El cloracn de las
dioxinas puede responder al tratamiento tpico con cido retinoico y eventual con antibiticos. En caso de afeccin ocular, es importante prevenir la formacin de sinequias mediante el uso de anticolinrgicos tpicos; el uso de epitelizantes, antibiticos y antiinflamatorios locales o la oclusin ocular depender tambin de las lesiones observadas. Las medidas agresivas para que ceda el blefarospasmo, no estn indicadas. Los signos y sntomas respiratorios recibirn un tratamiento similar al de otros txicos. La depresin medular podra requerir un soporte transfusional y la administracin de factores de crecimiento hematopoytico. En el caso concreto de la lewisita, el BAL o dimercaprol fue desarrollado para ser utilizado como antdoto, y hay evidencia experimental de su eficacia. Este antdoto slo puede utilizarse por va intramuscular, al presentarse en una solucin oleosa, y las dosis iniciales ms recomendadas son de 3 mg/kg cada 4-6 h. Otros estudios han demostrado tambin la eficacia, profilctica y curativa, del uso tpico del BAL. El DMSA (cido dimercapto-succnico) y el DMPS (cido dimercapto-propano-sulfnico) han demostrado ser tambin eficaces experimentalmente, pero son de difcil obtencin. Otra opcin es el uso de la Dpenicilamina (5).
6. SNDROME POR DEPRESORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 6.1.- Etiologa

Sndrome caracterizado por la disminucin de la conciencia, acompaado en ocasiones de
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depresin respiratoria de origen central y, en general, con pocas manifestaciones multiorgnicas. Pueden estar implicados en su aparicin los opiceos, los anestsicos generales, psicofrmacos depresores del SNC y los hidrocarburos. Muchos de estos agentes, denominados calmativos pueden absorber por va oral, intravenosa, inhalatoria y en algunos casos transdrmica. Sin embargo la va inhalatoria sera la mas probable en un atentado o uso militar.
taminacin clara de piel o ropas, si sera preciso el lavado con agua abundante. En el caso de los opiceos existe un antdoto competitivo con el agente en su receptor, la naloxona, que desplaza al opiceo de su lugar de accin, revirtiendo de forma rpida la depresin del SNC. La naloxona se administra preferentemente por va intravenosa, pero puede darse tambin por va subcutnea o intramuscular, a dosis entre 0,4 mg y 1,2 mg, dependiendo del grado de depresin respiratoria. Si no hay respuesta o sta es transitoria, puede repetirse la administracin hasta un mximo de 4 mg. Si el paciente vuelve a resedarse, puede evaluarse la instauracin de una perfusin intravenosa continua de 0,8 mg/hora de naloxona. La naloxona suele ser muy eficaz y puede evitar la necesidad de practicar ventilacin asistida al paciente. La ventilacin mecnica prolongada hasta la completa reversin del cuadro es la otra opcin teraputica. Ser necesaria en casos de intoxicaciones mixtas o si el antdoto no ha sido efectivo. Otra indicacin de la ventilacin mecnica es la coexistencia de otro tipo de insuficiencia respiratoria, por gases irritantes, broncoaspiracin masiva o patologa traumtica.

Puede existir depresin del nivel de conciencia, desde la somnolencia al coma profundo. Tambin depresin respiratoria (bradipnea o apnea) y miosis (solo en el caso de los opiceos). Si el coma se prolonga, la presencia de midriasis sugiere la existencia de un dao cerebral irreversible o la presencia simultnea de otros agentes. En algunos casos habr, adems de lo anterior, disminucin del peristaltismo, hipotensin, hipotermia y bradicardia (2).

Se debern solicitar las exploraciones habituales de un paciente en coma con depresin respiratoria. Los opiceos se detectan fcil y rpidamente en la orina, pero no el resto de las substancias que inducen este sndrome.
7. SNDROME ALUCINATORIO O DELIRANTE 7.1.- Etiologa

Es un sndrome caracterizado por la aparicin de alucinaciones y/o delirio. Adems, en funcin de la sustancia a la que se ha expuesto el paciente, podra acompaarse de midriasis, ta-
6.4.- Tratamiento
Medidas generales de soporte vital y reanimacin bsica y avanzada, en caso necesario. Para los opiceos y anestsicos, no es necesaria una descontaminacin cutnea o de las ropas. En el caso de los hidrocarburos, si hubiese una con-
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quicardia y sequedad de piel y mucosas. A consecuencia de sus efectos tambin recibe el nombre de sndrome incapacitante psquico. Se podran implicar en l las siguientes sustancias: Anticolinrgicos: agente BZ y Agente 15. Alucingenos: LSD (dietilamida del cido lisrgico).
los hallazgos de la exploracin, con exclusin de otras causas. En Espaa no existe ningn laboratorio civil que determine estos agentes (con excepcin del LSD) en la prctica clnica diaria. No obstante, en caso de sospecha se proceder a recoger y guardar muestras de sangre y orina para su posterior determinacin (2).
7.4.- Tratamiento
Si existe contaminacin o exposicin corporal, debe realizarse una descontaminacin cutnea con agua abundante. Tras ella, se proceder a colocar al paciente en un ambiente tranquilo, fresco, con pocos estmulos lumnicos y sonoros y sin mobiliario que le permita autolesionarse. Debido al riesgo de hipertermia, debe canalizarse una va venosa e infundir lquidos de forma precoz. La sedacin es aconsejable hacerla con diacepam o midazolam. El uso de neurolpticos est contraindicado por el riesgo de hipertermia
(6)
Los agentes anticolinrgicos se desarrollaron como armas qumicas para su uso mediante aerosolizacin, por lo que la va de absorcin principal es la respiratoria, aunque pueden absorberse va cutnea y digestiva. El LSD, como droga de abuso, se utiliza por va oral. Sin embargo, se puede aerosolizar con fines militares o terroristas, en cuyo caso los sntomas comienzan en minutos, pudiendo durar 8-12 horas.

El sndrome clnico se caracteriza por un estado alucinatorio y/o de delirio. En el caso de las sustancias anticolinrgicas, habr adems un cuadro de sequedad global de piel y mucosas, midriasis con visin borrosa, taquicardia, calor y enrojecimiento. Con el LSD tambin puede observarse midriasis, temblor, taquicardia e hipertensin arterial. Pasada la intoxicacin, la recuperacin suele ser ad integrum. La muerte por estas sustancias es excepcional, aunque el riesgo de accidentes o autolesiones es obvio.
. En el caso de un sndrome anticolinrgico
florido, puede utilizarse como antdoto especfico la fisostigmina para controlar la agitacin, el delirio y las alucinaciones; con la precaucin de monitorizar el ECG y evitar su administracin en caso de bradicardia. Las dosis son de 1 mg por va intravenosa, que puede repetirse a los 5 o 10 minutos en funcin de la respuesta.

El diagnstico de este sndrome se fundamentar en la sospecha clnica y epidemiolgica, as como en
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BIBLIOGRAFA
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Captulo 28
INTOXICACIONES POR PLANTAS

Piqueras J.
1.- INTRODUCCIN
Existen plantas que, en unos casos poseen propiedades de tipo medicinal y en otros poseen caractersticas txicas. Muchas veces se trata de las mismas especies que, dependiendo de la dosis ingerida o aplicada, el modo de administracin o la oportunidad de su indicacin, pueden resultar txicas (1).
pequea proporcin del total de los envenenamientos: las circunstancia del consumo de plantas o vegetales se encuentra entre el 5 y el 10 % de todas las consultas recibidas en los centros de informacin toxicolgica (4).
3.- DIAGNSTICO GENERAL 3.1.- ANAMNESIS

Del paciente, los familiares o acompaantes podemos obtener datos relacionados con el tiempo transcurrido entre la ingestin y la aparicin de los primeros sntomas y sobre la naturaleza de stos, as como sobre la cantidad de vegetal ingerido y, en el caso de fanergamas, sobre la parte de la planta ingerida (hojas, frutos, races o tallos).
2.- EPIDEMIOLOGA
La mayora de las intoxicaciones por plantas se producen en nios de 2 a 6 aos y con un claro predomino del sexo masculino. Suele tratarse de la ingestin de frutos y bayas de colores llamativos que atraen a los nios por su aspecto y que suelen producirse en el curso de excursiones, paseos por el campo, visitas a jardines o establecimientos de jardinera e incluso en su propio domicilio (2). Las intoxicaciones por plantas en adultos son mucho menos frecuentes y se producen, en general, por la confusin con plantas tiles en sentido amplio (comestibles, curativas, alucingenas)
(3)
3.2.- DIAGNSTICO BOTNICO

El diagnstico botnico puede ser de utilidad en el caso de intoxicaciones por plantas, si bien no debiendo demorarse la instauracin del tratamiento -basada en la sintomatologa -- a la espera de realizar un diagnstico de identificacin del vegetal.
. En ocasiones se trata de una mala
dosificacin, una incorrecta preparacin o una indicacin equivocada. En su conjunto, las intoxicaciones relacionadas con la alimentacin humana constituyen una
3.3.- SNTOMAS
En general los sntomas de las intoxicaciones no tienen excesivo valor diagnstico,
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aunque su presencia o ausencia permite estimar la gravedad. Si bien en muchos casos la sintomatologa no bastar por si sola para establecer el tipo concreto de vegetal causante de un cuadro txico, ayudar a establecer el tipo qumico o farmacolgico de las toxinas o a englobar la intoxicacin en un grupo sindrmico determinado, lo que es ms importante para establecer un tratamiento correcto.
intoxicaciones graves, y en general no deberan administrase en las formas leves que pueden solucionarse con el tratamiento sintomtico y de soporte (Tabla 1).
5.- PLANTAS CON TOXICIDAD PREDOMINANTE SOBRE EL TUBO DIGESTIVO 5.1.- INTOXICACIN POR ACEBO Y MURDAGO
Es una eventualidad que debe considerarse durante el perodo de las fiestas navideas, pues son plantas muy utilizadas como ornamento en esas fechas.
4.- TRATAMIENTO GENERAL 4.1.- TRATAMIENTO SINTOMTICO Y DE SOPORTE

El tratamiento de soporte general e inespecfico tiene un valor considerable en todo tipo de intoxicacin aguda.
BOTNICA
El acebo (Ilex aquifolium) es un matorral o rbol de hoja perenne ampliamente difundido en bosques y cultivado tambin como planta ornamental (Figura 1). Tiene hojas coriceas, onduladas, con dientes espinosos en sus contornos. Sus frutos son bayas redondas de color rojo vivo. El murdago (Viscum album) es un parsito de diversos rboles (Figura 2). Su fruto es globuloso de algo ms de medio centmetro de dimetro, de color verdoso blanquecino y de contenido viscoso.
4.2.- MEDIDAS DE ELIMINACIN DE TOXINAS

La diuresis forzada (conseguida simplemente por el aporte intenso de lquidos) puede ser til en numerosas intoxicaciones por plantas y setas. Por el contrario, las indicaciones de las tcnicas de depuracin extracorpreas de eliminacin (plasmafresis o hemodilisis) son excepcionales. En cualquier caso, se realizaran en el entorno hospitalario.
SUBSTANCIAS TXICAS
En el acebo se han identificado tres substancias txicas: la ilexantina, la ileicina y el cido ilxico, que se hallan en las hojas y las bayas. El murdago, contiene varias viscotoxinas, especialmente en los frutos.
4.3.- ANTDOTOS
Solo se dispone de antdotos para determinadas toxinas vegetales. Estarn indicados en
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TABLA I ANTDOTOS EN LAS INTOXICACIONES POR HONGOS Y VEGETALES ANtdOtO FIsOstIGmINA AtrOpINA PLANtAs O setAs freNte A LAs que est INdICAdO Plantas tropnicas y solanceas: Daturas, beleo, belladona, dulcamara. Hongos muscarnicos: Inocybe y Clitocybe sp. Plantas con toxicidad cardiovascular como el veratro, eleboro y ballestera. VItAmINA K1 OXGeNO ACetAtO de dICObALtO TIOsuLfAtO sdICO NItrItO sdICO HIdrOXICObALAmINA FAb ANtIdIGOXINA BeNCIL-PeNICILINA SILIbININA CIdO tICtICO VItAmINA B6 VItAmINA C GLuCOsA Plantas cardiotxicas: Digital, lirio de los valles, adelfa Hongos hepatotxicos: Amanita phalloides, verna y virosa De los gneros Galerina (G. marginata), y Lepiota (L. brunneoincarnata) Hongos hidracnicos (Gyromitra spp.) Hongos coprnicos (Coprinus sp.) (Reaccin Antabus-like por setas) Plantas hipoglucemiantes (Tejo, Ackee, algunos hongos) Plantas cumarnicas: Trbol dulce. Semillas de plantas de las familia rosaceae: Almendras amargas, manzana, pera, melocotn, albaricoque. Otras plantas ciangenas: Cassava, cotoneaster
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SNTOMAS
En general se trata de sntomas digestivos (vmitos y diarreas) de escasa gravedad y autolimitados. En el caso del acebo, la diarrea puede ser coleriforme, con intensos dolores abdominales y riesgo de deshidratacin. Ello es excepcional en la intoxicacin por murdago, en la que en cambio, pueden presentarse sntomas cardiocirculatorios (bradicardia, hipotensin) y neurolgicos (parestesias en extremidades) debidos a la accin de sus toxinas sobre los canales del calcio de las membranas celulares.
SUBSTANCIAS ACTIVAS Y TXICAS

Toda la planta es txica, especialmente los frutos, y en menor grado la raz. Contiene un glucsido (la brionina), un alcaloide (la brionicina) y varias resinas (bristesina y briorresina), todos enrgicos purgantes. Se estima que 15 bayas pueden ser letales para un nio y unas 40-50 para un adulto.
SINTOMATOLOGA
Su contacto con la piel puede producir irritaciones de tipo urticariforme de gravedad variable. La intoxicacin se produce en algunos casos por ingestin de la raz, o por ingestin de los frutos. Suele ocurrir en nios pequeos y el cuadro puede ser grave e incluso mortal. Tienen una enrgica accin purgante. Los primeros sntomas aparecen entre 1 y 4 h tras la ingestin y consisten en vmitos, dolor clico y diarreas abundantes, a las que pronto se asocia una hiperdiuresis, por lo que la prdida de lquidos puede ser considerable. En pocas horas se presentan signos de deshidratacin (piel seca, ojos hundidos, sed intensa). En las formas ms graves pueden presentarse adems vrtigo, excitabilidad y convulsiones. Los casos de muerte en humanos se han debido a parlisis respiratoria y en algn caso a hemorragias intestinales.
TRATAMIENTO
En general no es necesario ningn tipo de tratamiento. Se valorar la posibilidad de vaciado gstrico si se sospecha ingestin de cantidades grandes del vegetal o si se presentan sntomas cardiocirculatorios y/o neurolgicos. En tal caso, adems del tratamiento sintomtico y de soporte es til administrar gluconato de calcio por va intravenosa (5,6).
5.2.- INTOXICACIONES POR BRIONIA O NUEZA

BOTNICA
La brionia o nueza blanca (Bryonia alba) y la dioica (Bryonia dioica) son plantas herbceas trepadoras, de hoja perenne y rpido crecimiento. En el caso de la nueza dioica, las flores masculinas y femeninas crecen en plantas separadas. Los frutos son del tamao de un guisante pequeo, de color rojo en la forma dioica y negro en la forma alba. Crecen en setos, caminos y linderos de bosques. Su poca de floracin son los meses de junio, julio y agosto (7).
TRATAMIENTO
Las irritaciones cutneas por contacto se tratan de forma conservadora con compresas o baos de las zonas de dermatitis. Las cremas tpicas con antihistamnicos suelen aliviar el dolor local. Las lesiones se solucionan en el curso de pocas
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horas. El tratamiento de la intoxicacin por ingestin de la planta es inespecfico, general y sintomtico: vaciado gstrico si se cree oportuno por el tiempo transcurrido desde la ingestin de la planta, y aporte de lquidos y electrlitos para reemplazar las prdidas de fluidos por la va digestiva y urinaria. En el caso excepcional de presentarse excitacin o convulsiones, estn indicadas las benzodiacepinas.
5.3.- INTOXICACIONES POR HIEDRA (HEDERA HELIX)

BOTNICA
Planta de la familia Araliaceae, conocida tambin como yedra o hiedra trepadora en castellano y heura en cataln. Suele cultivarse en jardines y parques, pero tambin crece silvestre formando extensas alfombras en el sotobosque. Trepa por las paredes y los rboles (Figura 3). Sus hojas son siempre verdes, lisas y brillantes, multinervadas y con un dbil olor aromtico. Las flores crecen en otoo en grupos terminales, en forma de sombrilla. A partir de ellas se forman los frutos, dispuestos de la misma forma. Maduran en invierno, como pequeos guisantes, de forma esferoidal y de color negro azulado. Son la parte ms txica.
diarreas y depresin nerviosa, sntomas que pueden ser graves en nios pequeos.
SNTOMAS
La hiedra se menciona en prcticamente todas las obras generales sobre toxicologa vegetal anteriores a la dcada de 1960. Se hablaba de efectos emticos y purgantes, junto con dificultad respiratoria, cuadros de excitacin, convulsiones e incluso coma. Sin embargo, no se encuentran comunicaciones recientes de estos sntomas. En realidad, se trata de una planta de escasa toxicidad, aunque muy comn. Con frecuencia produce fenmenos cutneos irritativos (dermatitis aguda, inflamacin, aparicin de ampollas) por la accin de substancias presentes en su savia.
SUBSTANCIAS TXICAS
Son varias: la hederina (un glucsido); las hederosaponinas A y B, que por prdida de azcares e hidrlisis parcial producen las substancias txicas y hederina, y la hederagenina (sapogenina triterpnica) capaz de provocar vmitos,
TRATAMIENTO
En el caso de una intoxicacin es suficiente el tratamiento sintomtico y de soporte
(8)
. Si se
ha comido un gran nmero de frutos se deber hacer descontaminacin digestiva en funcin del momento de la atencin.
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5.4.- INTOXICACIONES POR NARCISO (NARCISSUS PSEUDONARCISSUS)

Es una planta cuyos bulbos se han confundido en ocasiones con cebollas. Contiene diversas substancias irritantes que producen vmitos graves, dolor abdominal y diarrea. El tratamiento es sintomtico y de soporte.
una de las mas poderosas toxinas vegetales, ya que menos de 5 mg (presentes en tan solo 5 g de raz) pueden causar la muerte de un adulto, por su potente accin neurotxica y cardiotxica. La raz del acnito se ha usado en Asia desde hace ms de dos mil aos como agente homicida, substancia medicinal y veneno para flechas.
MANIFESTACIONES CLNICAS
A los pocos minutos de haber ingerido la planta aparece sensacin de ardor en la boca y garganta, dolor abdominal acompaado de vmitos e intensa sensacin de sed, acompaada de cefalea y debilidad. Lo que confiere gravedad a esta intoxicacin es la posibilidad de afeccin cardiovascular y neurolgica. Puede producir una parlisis neuromuscular de tipo ascendente, que se asocia a hipotensin, shock y arritmias cardacas (taquicardias ventriculares). En algn caso, la muerte se ha producido transcurridas tan solo 2 h tras la ingestin.
6.- PLANTAS CON TOXICIDAD SOBRE EL CORAZN Y EL APARATO CIRCULATORIO 6.1.- INTOXICACIONES POR ACNITO
BOTNICA
El acnito, nepello o matalobos (Aconitum napellus) es una ranunculcea que crece en prados montaosos. Sus hojas estn finamente divididas en numerosos segmentos. Sus tpicas flores son de color azul-violeta, con forma de casco, agrupadas en grupos racimosos al extremo de los tallos
(7)
TRATAMIENTO
Vaciado del estmago, mediante emetizantes o lavado gstrico, en el que ser recomendable utilizar una solucin de tanino o permanganato potsico al 1 por mil. No hay antdotos especficos para los alcaloides: el tratamiento debe ser sintomtico y de soporte. Puede ser necesario administrar cardiotnicos o vasopresores y, en ocasiones, ventilacin mecnica. El tratamiento debera ser realizado en el medio hospitalario. Los frmacos ms adecuados para tratar la cardiotoxicidad son los antiarrtmicos de clase 1, estabilizadores de membrana y los -bloqueantes
(9)
. Tiene una
raz dilatada que en ocasiones ha sido confundida con los nabos, motivo muy frecuente de intoxicacin junto con la va del consumo en preparados herbales o de fitoterapia incorrectamente elaborados.
TOXINAS
Todas las partes de la planta son txicas, especialmente la raz y las semillas. La toxicidad se debe a un alcaloide esteroideo, la aconitina,
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6.2.- INTOXICACIONES POR DIGITAL, ADELFA Y CONVALLARIA

BOTNICA
La digital (Figura 4) o lirio de los valles (Digitalis lutea, D.purpurea, D.lanata y D.grandiflora), la adelfa, baladre o llorer rosa (Nerium oleander) y la convallaria o mugueto (Convallaria majalis) poseen glucsidos esteroideos. Varios de ellos son utilizados en medicina, en especial los derivados de la digital. Las plantas de digital, en las pocas en que no poseen sus caractersticos grupos florales pueden (por la forma de sus hojas) ser confundidas con plantas utilizadas para preparar infusiones. La adelfa es muy comn como planta ornamental en jardines (10).
SUBSTANCIAS TXICAS
Glicosidos esteroideos como la digitalina, la digitoxina, la oleandrina, los lanatsidos, la convallarina y la convallotoxina; se encuentran, junto con varios alcaloides, en las ramas y las hojas, pero en especial en las flores. Estos glicsidos y la digoxina utilizada como frmaco son muy similares: los radioinmunoanlisis para digoxina permiten detectar igualmente una intoxicacin por adelfa. Los niveles obtenidos no tienen valor pronstico. potasemia que puede ser peligrosa para la vida; puede producirse la muerte como en la intoxicacin grave por frmacos digitlicos (11).
TRATAMIENTO
Vaciado gstrico en caso de estar indicado, seguido de la administracin de catrticos y carbn activado. Tratamiento sintomtico y de soporte: monitorizacin de la presin arterial y la frecuencia cardiaca, as como electrocardiogrfico. Tratamiento de la hiperpotasemia, recurriendo a la depuracin extrarrenal si es preciso. Para el tratamiento de las arritmias pueden ser tiles la atropina, la fenitoina, la lidocaina y el propranolol; pudiendo precisar la colocacin de un marcapasos provisional.
SNTOMAS
Pueden presentarse nuseas, vmitos y diarreas, as como pulso irregular, sncope, depresin respiratoria y arritmias (taquicardia, aleteo o fibrilacin auricular y arritmias ventriculares). Estos sntomas pueden estar asociados a hiper-
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ANTDOTO
La administracin de fragmentos Fab purificados de anticuerpos antidigoxina puede ser til en el caso de la intoxicacin plantas del gnero Digital y en la intoxicacin por adelfa; pues neutralizan la digoxina srica y la miocrdica. Sin embargo, los resultados obtenidos en las intoxicaciones graves por frmacos del tipo de la digoxina no son siempre favorables. Algunos autores han sugerido que no deberan tenerse en cuenta los niveles de digoxina ni la gravedad inicial (12), sino que deberan darse cantidades grandes de Fab en todo intoxicado por glucsidos cardiotnicos, para obtener mejores resultados (Dosis de 80 - 120 mg de Fab por va intravenosa en 20 minutos, previa prueba de sensibilidad cutnea).
y uno de los vegetales ms txicos. Sus ramas estn densamente cubiertas de hojas lineales, como agujas, dispuestas en dos hileras opuestas. La semilla madura aparece rodeada casi por completo por un anillo o esferoide carnoso de hermoso color rojo, el arilo. Es frecuente en Eurasa, frica y Amrica como planta ornamental y menos frecuentemente silvestre. Toda ella, salvo la carne roja de los frutos, resulta venenosa (13).
TOXINAS
Contiene taxina (mezcla de alcaloides) en las hojas, las semillas y la corteza. La dosis letal se ha estimado en 50 -100 gramos de hojas. Las hojas o ramitas cadas por el suelo son tan txicas como la planta fresca. Los extractos de tejo son extremadamente cardiotxicos, debido a su accin de inhibicin de los canales de calcio y de sodio.
6.3.- INTOXICACIN POR TEJO

BOTNICA
El tejo comn (Taxus baccata) (Figura 5), es una planta arbustiva de forma ms o menos triangular
MANIFESTACIONES CLNICAS
La intoxicacin por tejo es rara. Se ha descrito la muerte de adultos que fallecieron tras tomar
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una preparacin medicinal elaborada con hojas de tejo. Las toxinas se absorben con rapidez, por lo que en algunos casos se produce la muerte por cardiotoxicidad en forma tan precoz que no se manifiesta ningn tipo de sntoma. En otros casos, transcurren varias horas, o incluso das, y los pacientes presentan una serie de sntomas: 1) Sntomas digestivos: nuseas, vmitos, dolor abdominal difuso. 2) Sntomas neurolgicos: vrtigo, midriasis, astenia, rara vez convulsiones. Inicialmente aparece somnolencia, pero pronto se presenta prdida del conocimiento, letargia y coma. 3) Sntomas cardiolgicos: Taquicardia al principio, seguida de bradicardia, arritmias y, finalmente, atona cardaca que puede llevar a la muerte. Se han descrito arritmias ventriculares graves. La hiperpotasemia aguda puede acompaar el cuadro.
tratar bradicardias sinusales o arritmias ventriculares inducidas por tejo. Puede emplearse un marcapasos intracavitario transitorio (14).
6.4.- INTOXICACIONES POR ELBORO

BOTNICA
El elboro blanco, veratro o ballestera (Veratrum album) es una lilcea, frecuente en Europa, que crece en prados hmedos de regiones montaosas. Es una planta vivaz de hasta 1 m de altura, con flores de un verde amarillento. En general, la intoxicacin se debe a la confusin con la genciana, que comparte hbitats y aspecto semejante (10).
SUBSTANCIAS Txicas
Contienen numerosos alcaloides, algunos de los cuales son utilizados en la farmacopea: veratrina, protoveratrinas A y B, y en menor concentracin la pilocarpina, la aerocolina y la muscarina. Producen bradicardia por estmulo parasimptico vagal. Pueden ser utilizados como vasodilatadores e hipotensores. La pilocarpina se utiliza en oftalmologa para el tratamiento del glaucoma.
TRATAMIENTO
Debera llevarse a cabo un rpido vaciado del contenido del estmago, por induccin del vmito o lavado gstrico, seguido de la administracin de catrticos y carbn activado. Es til el tratamiento sintomtico bsico y de soporte con laxantes, oxigenoterapia, control de la presin arterial, la frecuencia cardiaca y electrocardiogrfico, etc Adems, se puede actuar especficamente sobre la hiperpotasemia y sobre las alteraciones cardacas. El tratamiento con atropina o lidocaina puede ser beneficioso en animales. La atropina se ha usado con xito en humanos para
SNTOMAS
Antes de 1 h los intoxicados presentan naseas y vmitos. Destacan los sntomas cardiocirculatorios: bradicardia ms o menos importante, e hipotensin. Pueden presentarse cuadros de sncope, y de convulsiones por hipoperfusin cerebral. En casos muy graves puede presentarse depresin vagal respiratoria.
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nal con finalidad alucingena; la belladona (Atropa belladonna) conocida tambin con los nombres de belladama, solano furioso o botn negro; la datura (Datura stramonium) o estramonio, higuera loca, hierba del asma, hierba talpera o de los topos (Figura 6); y el beleo o hierba loca (Hyosciamus niger). Su uso con finalidad estimulante es la causa de la mayora de las intoxicaciones: son fciles las sobredosificaciones accidentales (3). La intoxicacin por belladona y por datura puede ser mortal (16,17).
SUBSTANCIAS TXICAS
Se trata de alcaloides tropnicos: atropina,
TRATAMIENTO
Vaciado gstrico seguido de la administracin de carbn activado y catrticos.
hiosciamina y escopolamina. Todos ellos tienen una intensa accin atropinizante (anticolinrgica).
SNTOMAS
Pueden presentarse de forma inconstante nuseas y vmitos. Fundamentalmente destaca el sndrome atropnico que consiste en visin borrosa, sequedad de boca, sed intensa, rubefaccin cutnea, hipertermia, taquicardia y una intensa y caracterstica midriasis: las pupilas se dilatan ampliamente y apenas se observan los iris. Esto confiere a los ojos un aspecto especial, causante de la denominacin belladona por la peculiar belleza que al parecer se encontraba en las mujeres bajo la accin de estas plantas. En las formas graves es tpico el cuadro debido a la accin de las toxinas en el sistema nervioso central, consistente en alucinaciones, desorientacin, agitacin psicomotriz, accesos de furor y, en ocasiones, convulsiones
(18)
ANTDOTO
La atropina es eficaz para contrarrestar el estmulo vagal causante de la bradicardia y la hipotensin. En adultos se administraran 2 mg por va subcutnea, y en nios 0.5 mg tambin por va subcutnea. Estas dosis pueden repetirse cada hora si es preciso (15).
7.- INTOXICACIONES POR PLANTAS NEUROTXICAS 7.1.- INTOXICACIONES POR PLATAS TROPNICAS (BELLADONA, BELEO, DATURA)
BOTNICA
Plantas con actividad estimulante del sistema nervioso central que son consumidas de forma intencio-
. A veces se llega
al coma sin pasar por esta sintomatologa. Cabe destacar que estas manifestaciones, tanto las centrales como las perifricas, responden espectacularmente a la administracin de fisostigmina.
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TRATAMIENTO
Se realizar tratamiento de soporte. Se proceder a vaciar el estmago mediante induccin del vmito. A continuacin se administrarn catrticos salinos y carbn activado. La fisostigmina es el antdoto especfico, por su capacidad de bloqueo de la enzima acetilcolinesterasa. Debe utilizarse en las formas ms graves, con presencia de coma, agresividad o convulsiones, y en los casos en que los sntomas indiquen una atropinizacin peligrosa: taquicardia sinusal o supraventricular e hipertensin arterial. Se administrar siempre lentamente, pues es capaz por si misma de producir convulsiones o alteraciones cardiocirculatorias. Las dosis a utilizar sern: a) adultos: 1-2 mg intravenosos administrados lentamente (entre 2 y 5 min), y b) nios: 0.2 - 0.5 mg intravenosos administrados lentamente (en 5 min). El resultado es excelente y rpido. Permite un pronto diagnstico en el caso de que se sospeche una intoxicacin anticolinrgica. Puede repetirse la administracin de
fisostigmina a los 30 min o 1 h en caso de que persistan algunos sntomas (17,19).
7.2.- INTOXICACIONES POR SOLANCEAS (GNERO SOLANUM)

BOTNICA
Las solanceas son plantas difundidas por todo el planeta. Algunas son comestibles y se utilizan en la alimentacin, como los tomates, las patatas y las berenjenas. Las principales son la belladona americana (Solanum americanum), la dulcamara (Solanum dulcamara), (Figura 7), el solano negro (Solanum nigricum), la tomatera (Solanum lycopersicum), la patatera (Solanum tuberosum) y la berenjena (Solanum melongenum). Son txicas las hojas. Las bayas o frutos maduros en algn caso pierden la toxicidad, como es el caso de los tomates y berenjenas, pero en otros persiste su toxicidad en la madurez (dulcamara, solano negro). La mayora de las intoxicaciones por solanceas se producen en nios pequeos
357
que comen los frutos de la dulcamara o del solano negro atrados por su aspecto y color (8,10).
7.3.- INTOXICACIN POR CICUTAS

BOTNICA
La cicuta (Conium maculatum) es una umbelfera, conocida tambin como perejil lobuno, fonoll de bou y caaleja. Su consumo accidental se debe a que se la confunde con el perejil y el hinojo, de los que se diferencia, sin embargo, por su olor ftido desagradable. Todas las partes de la cicuta son txicas, pero en especial las hojas, las races y los rizomas (7).
TOXINA
Se trata de un glucoalcaloide txico, la solanina, de accin anticolinrgica parecida a la de los alcaloides tropnicos.
SNTOMAS
Tras un intervalo de tiempo variable, en general superior a la media hora, se presenta un cuadro de gastroenteritis (naseas, vmitos, dolor abdominal, diarrea y a veces tenesmo rectal). En las formas ms graves se asocia un cuadro de afeccin del sistema nervioso de tipo atropnico: midriasis, sequedad de boca, enrojecimiento cutneo, debilidad, estupor, incoordinacin motriz, a veces convulsiones y, en casos extremos, acompaado de hipotensin y depresin respiratoria. Las convulsiones pueden presentarse en el caso de adultos, pero son excepcionales en los nios. Como en el caso de la intoxicacin por plantas tropnicas, estos sntomas ceden con la administracin de fisostigmina.
SUBSTANCIAS TXICAS
Un alcaloide aliftico insaturado, la cicutotoxina, y un derivado piperidnico, la coniina.
SNTOMAS
En general antes de 1 h se presenta sequedad de boca y sensacin de ardor, que se extiende a faringe y laringe dificultando e incluso impidiendo el habla. Poco despus se aaden nuseas, vmitos y diarreas, con dolor abdominal. Es posible que aparezca en las horas posteriores una parlisis progresiva de tipo curarizante, ascendente. Rara vez se presentan convulsiones.
TRATAMIENTO
De soporte y sintomtico. Vaciar el estmago mediante induccin del vmito con jarabe de ipecacuana, o por medio de lavado gstrico. A continuacin administrar catrticos (purgantes) salinos y carbn activado.
TRATAMIENTO
Se proceder al vaciado del estmago, y se administrar carbn activado en dosis repetida cada 2 o 3 h. Se administrarn benzodiacepinas si se presentan convulsiones. Es importante el tratamiento sintomtico y de soporte, preferiblemente en medio hospitalario. En los casos graves se aplicar soporte respiratorio con ventilacin asistida y oxigenoterapia. Puede ser beneficioso asociar diuresis forzada (20).
ANTDOTO
La fisostigmina es el antdoto especfico de la solanina y de los alcaloides tropnicos. Las dosis e indicaciones son las mismas que en el tratamiento de las intoxicaciones por belladona y datura
(17)
358
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7.4.- INTOXICACIONES POR ROLDN

BOTNICA
El roldn o hierba zapatera (Coriaria myrtifolia), conocido tambin como roldor y emborracha cabras, es una planta de la familia de las coriceas muy frecuente en ribazos, torrentes y lindes de bosques. Por su hbitat de crecimiento y por la morfologa de sus frutos maduros (varios pequeos grnulos de color morado oscuro) es consumida errneamente por confusin con la zarzamora (7). Su corteza y las hojas, parecidas a las del mirto, se utilizaron para tratar el cuero (corium = cuero).
Figura 8. Dieffenbachias (Dieffenbachia maculata)
as como la diuresis forzada. En caso de que se presenten convulsiones, algunos autores consideran muy eficaz el uso de barbitricos de accin rpida y breve (amobarbital). En nuestro medio ha resultado eficaz el uso de las benzodiacepinas, que tendra la ventaja de potenciar menos una depresin respiratoria. En nios puede producirse un cuadro agudo de hipertona generalizada que requerira intubacin, a parte del tratamiento anticonvulsivante mencionado (10,21).
SUBSTANCIAS TXICAS
Posee dos principios txicos: uno de naturaleza alcaloidea (la coriarina) que se encuentra sobre todo en las hojas, y un glucsido (la coriamirtina), excitante del sistema nervioso, que se halla en especial en el fruto. En algn caso se han descrito intoxicaciones por consumo de caracoles que haban comido la planta, o de leche de cabras alimentadas con sta.
SNTOMAS
A los 15 - 30 min de la ingestin se presentan nuseas y vmitos, cefalea y vrtigos, as como sequedad de boca, midriasis y agitacin. En ocasiones se observan convulsiones y alteraciones de la conciencia. En nios se ha descrito un cuadro de hipertonia aguda generalizada con apnea.
8.- OTRAS FORMAS DE TOXICIDAD POR PLANTAS 8.1.- INTOXICACIONES POR PLANTAS ARCEAS
BOTNICA
La familia Araceae incluye un buen nmero de plantas ornamentales como las dieffenbachias (Dieffenbachia sp.), de amplias hojas verdes con dibujo blanco (Figura 8), o los potus, de parecida coloracin pero hojas de menor tamao. Son peligrosas, especialmente las hojas y los tallos (22).
TRATAMIENTO
Inhibicin de la absorcin digestiva y es importante el tratamiento sintomtico y de soporte,
359
SUBSTANCIAS TXICAS
Todas sus clulas contienen cristales puntiformes de oxalato de calcio, pero especialmente unas clulas superficiales en forma de ampolla, donde los cristales de oxalato forman haces espesos que ocupan todo su interior. Estas clulas se comportan como aparatos eyectores, y la irritacin o presin provoca la sbita expulsin de los cristales de oxalato, as como de cido oxlico contenido tambin en las clulas. Se especula adems sobre la posible existencia de substancias de accin histaminiforme y de enzimas proteolticas.
8.2.- INTOXICACIN POR RICINO Y PLANTAS AFINES

BOTNICA
El ricino (Figura 9) o trtago (Ricinus comunis), el jequirit, ojo de pjaro o rbol del rosario (Abrus precatorius) y la falsa acacia o robinia (Robinia pseudoacacia) son plantas arborescentes, cuyas semillas, habichuelas de corteza dura y brillante, ornadas con diversas y llamativas coloraciones, contienen potentes toxinas
(10)
. Estas
semillas se han utilizado como cuentas de rosario, decoracin de trajes regionales o como ornamentos de juguetes sencillos, por lo que es posible la intoxicacin incluso en el medio urbano, lejos del lugar de origen de la planta. En el caso del ricino son abigarradas (Figura 10), en tanto que las del jequirit son de color anaranjado con un extremo negro, y las de la robinia son ms pequeas y oscuras.
SNTOMAS
Se desarrollan tan solo con masticar la planta. Se presenta de forma inmediata un dolor urente en labios y boca. Esta sensacin de quemazn de la mucosa oral se acompaa de tumefaccin de labios, lengua y garganta, junto con hipersalivacin. Es caracterstico que impida el habla (de ah que a la Dieffenbachia se la conozca como caa muda). Es posible que el edema alcance la glotis, pero es excepcional, en contra de lo que a menudo se ha afirmado sobre esta intoxicacin.
SUBSTANCIAS TXICAS
Se trata de toxoalbminas. En el ricino se encuentran la ricina y la ricinina. En el jeriquit se han aislado el cido brico, la abrina y la glicirricina. En el caso de la falsa acacia la toxina responsable es la robinina. Estas substancias producen hemlisis incluso a grandes diluciones (de 10-6), y son dainas, adems, para muchas otras clulas del organismo. La cantidad de toxina contenida en 8 10 semillas de ricino puede ser mortal para un adulto. Entre la mitad y las dos terceras del peso de las semillas del ricino lo componen una serie de glicridos, entre los que destacamos la ricinoleina, principio activo
TRATAMIENTO
Alivia mucho todo el cuadro el chupar lentamente fragmentos de hielo. Los antihistamnicos y corticoides son poco eficaces y, en general, innecesarios, ya que la sintomatologa remite espontneamente en 12-24 h
(23)
. Si la tumefac-
cin mucosa alcanza a la glotis y se obstruye la va area (eventualidad rarsima) deber realizarse una intubacin traqueal, o en su defecto una traqueotoma.
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fundamental del aceite de ricino, que se utiliz mucho como purgante hace varias dcadas.
Alerta con nios que hayan ingerido frutos de color morado.
SNTOMAS
La intoxicacin es de escasa gravedad si se degluten las semillas enteras. Por el contrario, una sola semilla masticada ha resultado mortal en algn caso. Los primeros sntomas aparecen entre 1 y 3 h tras la ingesta, y consisten en sensacin urente en boca, acompaada de nauseas, vmitos y diarreas. En los casos en que se masticaron, se aaden signos neurolgicos (somnolencia, estupor, desorientacin, convulsiones), cianosis, hipotensin arterial, hemorragias, hemlisis, hematuria; finalmente, oliguria e insuficiencia renal.
Observacin durante algunas horas. Alerta ante signos tropnicos en consumidores de espinacas silvestres.
Frente a sntomas anticolinrgicos, administrar con precaucin fisoestigmina.
Alerta en el caso de consumo de supuestos nabos y sntomas de afectacin cardiaca.
Siempre que sea posible, tratar de hacer un diagnstico botnico.
TRATAMIENTO
Se procurar eliminar las semillas ingeridas, por induccin del vmito con jarabe de ipecacuana o con lavado gstrico. A continuacin se administraran catrticos salinos. Se efectuara un tratamiento de soporte lo ms completo posible. Se llevar a cabo diuresis forzada con un importante aporte de lquidos, para evitar la precipitacin de hemoglobina o los productos hemoglobnicos en los riones. En caso de presentarse convulsiones, se tratarn con benzodiazepinas intravenosas (24,25).
En cualquier caso, el tratamiento sintomtico y de soporte no debe demorarse.
9.- RESUMEN
Como resumen queremos poner nfasis en algunos puntos; Sospechar un posible consumo de preparados herbales en el caso de patologas agudas sin causa aparente.
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___________________________________________________________________________________________________________ J. Piqueras
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Captulo 29
INTOXICACIONES POR SETAS

Piqueras J.
1.- ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS

Las intoxicaciones por setas son tpicamente otoales (Figura 1); y la mayora se producen durante el fin de semana (Figura 2). En general, son eventos en los que un guiso que contiene setas txicas es consumido por un grupo de familiares o amigos. La intoxicacin por setas es mucho ms frecuente en el medio urbano que en el rea rural (3 de cada 4 intoxicados) y en todos los grupos de edad (Figura 3)
(1,2)
2.- CLASIFICACIN DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS

A partir de las primeras dcadas del siglo pasado se comenzaron a clasificar en dos grandes grupos fundamentales, basados en el tiempo libre de sntomas que transcurre desde el momento de la ingestin hasta la aparicin de las primeras molestias. Esta clasificacin se ha demostrado sumamente til y sigue siendo vlida en la actualidad
(3)
. Las intoxicaciones con
perodo de latencia breve; son las intoxicacioLas causas del consumo de setas txicas son mltiples. En la mayora de los casos se trata de confusin con especies comestibles. La falsa prueba del ajo est presente en numerosas intoxicaciones. La presencia de setas txicas, en contra de la creencia popular, no vuelve negros ni al ajo ni a la plata. En nuestra experiencia, en el 52 % de los casos se trata de gastroenteritis banales, y un 30 % de intoxicaciones por amatoxinas (Figura 4). ste fue el nico sndrome que produjo fallecimientos. Sin embargo, aunque las intoxicaciones por Cortinarius fueron tan solo cuatro (un 0,6% del total), tres de los pacientes presentaron insuficiencia renal irreversible. Hemos detectado un pequeo nmero de episodios de formas infrecuentes de intoxicacin: alergias, intolerancias y cefaleas. A la hora de valorar el intervalo libre de sntomas en una intoxicacin por setas hay que tener en cuenta la posibilidad de sndromes mixtos. En el caso de disponer de restos de las setas, puede nes en las que el intervalo desde la ingestin y la aparicin de las primeras molestias es inferior a 6 horas, oscilando generalmente entre 30 min y unas 3 4 horas. Suelen ser intoxicaciones leves. Por otro lado; las intoxicaciones de perodo de latencia largo; son las intoxicaciones en las que el intervalo desde la ingestin y la aparicin de las prime-ras molestias es superior a 6 horas y, en general oscila entre las 9 y las 15 horas, aunque en algn caso puede llegar hasta los 10 15 das. Suelen ser intoxicaciones graves debidas a toxinas que, tras ser absorbidas, lesionan directamente clulas de rganos vitales.
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2.1.2.- Intoxicacin neurolgica (Sndrome Micoatropnico)

Los sntomas recuerdan la intoxicacin por plantas tropnicas (belladona): ataxia, alucinaciones inconstantes y agitacin psicomotriz. Est producida por especies del gnero Amanita: A. muscaria (Figura 5) y A. pantherina. Las toxinas son derivados isoxazlicos: cido ibotnico y muscimol (4). El tratamiento es sintomtico. Son tiles los sedantes. No debe administrarse atropina (5).
2.1.3.- Intoxicacin por hongos alucingenos

La ingestin de algunos hongos puede producir alucinaciones, en ocasiones acompaadas de sntomas desagradables, como crisis de anconsultarse a un miclogo para su identificacin, si bien la ausencia de especmenes txicos en los restos aportados por los familiares no descarta la ingestin de setas venenosas. gustia, fiebre o convulsiones. Estn producidas por especies de los gneros Paneolus y Psilocybe (Figuras 6 y 7), que contienen derivados indlicos: psilocina y psilocibina
(6)
. En ocasiones su
2.1.- INTOXICACIONES DE PERODO DE LATENCIA BREVE

2.1.1- Intoxicacin digestiva
Se trata de una gastroenteritis aguda que causa vmitos, nauseas, diarreas y dolor abdominal, en general 1 o 2 h despus de comer setas. Producida por diversas especies de variados gneros: Entoloma, Boletus, Tricholoma, Lactarius, Russula y otros. Se han determinado diversas substancias a las que se atribuye la toxicidad
(3)
consumo es voluntario y se busca obtener una alteracin de la percepcin de la realidad. En general no es preciso utilizar medidas de eliminacin o extraccin. El tratamiento es sintomtico: tranquilizar al paciente, evitar estmulos sensoriales y administrar sedantes del tipo de las benzodiacepinas (7).
2.1.4.- Intoxicacin neurovegetativa

Este sndrome micocolinrgico, muscarnico o sudoriano se debe a la estimulacin colinrgica inducida por el consumo de hongos del gnero Inocybe (brujas) y alguna especie del gnero Clitocybe (3,6). La toxina responsable es la muscarina. Los sntomas consisten en salivacin, sudo-
. El tratamiento es exclusivamente sintomtico.
Estas intoxicaciones no suponen ningn peligro para la vida.
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racin, lagrimeo y miosis. En el caso excepcional de observar hipotensin y/o bradicardia, estara indicado el uso de la atropina como antdoto. En general, solo se aplica tratamiento sintomtico .
(7)
de orinas oscuras por espacio de 1 2 das. Por el contrario, se ha descrito un cuadro de hemlisis grave, en ocasiones mortal, tras la ingestin repetida de Paxillus involutus. Esta grave hemlisis requiere un mecanismo inmunitario de sensibilizacin (9). Se caracteriza por la emisin de orinas muy oscuras, dolor lumbar y, posteriormente, insuficiencia renal. Estos casos precisan de una actuacin enrgica para evitar graves lesiones renales. Se llevar a cabo tratamiento sintomtico y de soporte, y vaciado del estmago si por el tiempo transcurrido y la cantidad de setas ingerida parece indicado. Es fundamental el aporte abundante de lquidos para evitar dao renal durante la eliminacin de restos hemoglobnicos.
2.1.5.- Intoxicacin cardiovascular por setas (Sndrome nitritoide, reaccin tipo Antabus por setas)
Es debida al consumo de bebidas alcohlicas y determinadas setas, como el Coprinus atramentarius y Clitocybe clavipes, que poseen una toxina (la coprina) que interfiere el normal metabolismo oxidativo del etanol y provoca una acumulacin de acetaldehido si, tras su consumo, se ingieren bebidas alcohlicas. Los sntomas consisten en sensacin de calor y rubefaccin cutnea evidente en el cuello, la cara y la cabeza. Se pueden asociar palpitaciones, hipotensin y, en ocasiones, vmitos enrgicos. El tratamiento sintomtico puede completarse con dosis altas de vitamina C por va intravenosa. Esta reaccin se conoce como reaccin tipo antabus y se ha descrito tambin tras el consumo de Morchella angusticeps y Boletus luridus (8).
2.2.- INTOXICACIONES CON PERIODO DE LATENCIA PROLONGADA

2.2.1.- Intoxicacin por setas hidracinicas (Sndrome giromitriano)
Las setas del gnero Gyromitra (G.gigas, G.esculenta), contienen unas 10-12 hidracinas distintas
(10)
2.1.6.- Intoxicacin hemoltica por setas

Est producida por setas que contienen hemolisinas termolbiles. Las hay en los gneros Helvella, Sarcosphaera, Peziza, Morchella y Mitrophora. Las ms conocidas son las colmenillas o mrgulas (Morchella sp), setas primaverales de gran valor gastronmico. La hemlisis producida por estas setas es de escasa gravedad
(3)
. Por hidrlisis se transforman en el
organismo en monometil-hidracina, que bloquea todos los procesos metablicos que tienen como coenzima el fosfato de piridoxal. Por ello producen una intoxicacin multisistmica, en ocasiones grave o incluso mortal, pero que responde muy bien al tratamiento con dosis altas de vitamina B6 por va intravenosa. La intoxicacin no se produce si las setas se han desecado para su conservacin o se han hervido y se ha desechado el agua de coccin, pues las toxinas son muy voltiles e hidrosolubles. Los sntomas tardan 8-12 horas en aparecer. Pueden asociar hemlisis (10).
y se prodece tan solo en el caso de ingestin de
las setas crudas o poco cocinadas. En general es asintomtica y solo se manifesta por la emisin
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2.2.2.- Intoxicaciones por setas nefrotxicas (Sndrome orellnico)

Las orelaninas
(11)
y Lepiota de parecida toxicidad; es potencialmente mortal, ya que en los casos ms graves se produce una lesin irreversible del parnquima heptico. Por ello, estas intoxicaciones deben ser consideradas autnticas urgencias mdicas, en las que el correcto diagnstico y la aplicacin precoz del tratamiento adecuado son cruciales
(12)
, contenidas en especies del
gnero Cortinarius (C.orellanus (Figura 8) y C. speciosissimus) son las causantes de las lesiones del rin, cuyos primeros sntomas pueden demorarse hasta 17 das tras la ingestin de las setas. Los intoxicados presentan sed intensa, poliuria y, despus, insuficiencia renal y anuria. El tratamiento sintomtico no puede evitar que en un 10-15 % de casos se llegue a la insuficiencia renal irreversible, en cuyo caso tan slo un trasplante de rin puede producir la curacin definitiva (11).
. Entre 1982 y 1997 estudiamos a 166 pacien-
tes intoxicados por este tipo de setas: Amanita en 107, Lepiota en 34 y Galerina en 2. No se identific la especie en 23 casos (2). El tratamiento debe incluir tres tipos de medidas
(12)
2.2.3.- Intoxicacin por setas hepatotxicas (Sndrome faloidiano)

La intoxicacin por Amanita phalloides (Figura 9); y otras setas de los gneros Galerina
Tratamiento sintomtico y de soporte: El aporte de lquidos para remontar la intensa deshidratacin ocasionada en la fase de las diarreas coleriformes contribuye a
371
preservar y potenciar la funcin renal, de gran importancia para la eliminacin de las toxinas. Medidas para la eliminacin de las toxinas: La diuresis forzada y la aspiracin digestiva alternada con la administracin oral de carbn activado y catrticos, son las medidas fundamentales de eliminacin. Antdotos: Una vez que las toxinas han alcanzado el interior de la clula no hay ninguna substancia conocida que antagonice con el mecanismo molecular de actuacin de las amatoxinas, es decir, que sea capaz de impedir su unin a la ARN-Polimerasa II nuclear. Sin embargo, existe la posibilidad de bloquear farmacolgicamente la entrada de las toxinas en el hepatocito
(13)
Frmacos como la bencilpenicilina y la silibinina compiten con las toxinas por un mecanismo comn de transporte en la membrana de la clula heptica, utilizado para la incorporacin de mltiples substancias y capaz de ser saturado por dosis altas de frmacos (14). Por ello las cefalosporinas, las penicilinas, diversos derivados de vegetales como la silibinina y la aucubina, y muchos otros frmacos como la cimetidina (15), han demostrado su eficacia como antdotos en algn estudio experimental. Normalmente, el paciente intoxicado por A. phalloides ha eliminado la mayora de los restos de setas por medio de los vmitos y las diarreas, y son las toxinas absorbidas en las primeras 10 15 h las que condicionan la evolucin. De stas, un 90% se hallan en un primer compartimiento
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lquido constituido por el hgado y la circulacin portal, en tanto que el 10% restante se encuentra en el torrente circulatorio y en el espacio lquido extracelular
(12,16)
a trasplante. Entre otros destacamos los siguientes: la edad, la cantidad de setas ingerida y la especie, la precocidad de aparicin de los sntomas, la presencia de insuficiencia renal inicial, la concentracin de amatoxinas en orina en el momento del ingreso, el descenso de la actividad protrombnica, y la presencia de ictericia, hipoglucemia y coma (12,18). La posibilidad de mantener el hgado nativo, dndole la opcin de regenerarse, hace menos dramtica la decisin de trasplantar. Por supuesto, mediante el transplante heptico auxiliar, debe considerarse de eleccin en las hepatitis fulminantes txicas (19). La mortalidad, que era de alrededor del 30% al inicio de la dcada de 1950
(20)
. El conjunto de medidas de tra-
tamiento (diuresis forzada, aspiracin digestiva y administracin de frmacos para bloqueo de la incorporacin de las toxinas) conduce rpidamente a la eliminacin total de stas. Cuanto ms pronto se ponga en marcha este tratamiento, menor ser el dao producido pero, por supuesto, en algn caso la lesin heptica puede ser ya tan grave, que la necrosis masiva heptica no pueda evitarse. La curacin se obtiene en ms del 90% de los pacientes, y el trasplante heptico debe reservarse a un nmero muy limitado de ellos (17). Ante el problema de que la indicacin para esta medida extrema se haga evidente cuando ya sea tarde para realizar una ciruga, cabe la posibilidad de transplantar en fases ms precoces, cuando el estado general es todava aceptable. Sin embargo, no debe trasplantarse indiscrimindamente. Por ello deben delimitarse una serie de parmetros con valor pronstico temprano que permitan prever cules van a ser los pacientes candidatos
, ha ido des-
cendiendo paulatinamente con la mejora de las medidas de soporte y tratamiento; las series ms recientes ofrecen mortalidades cada vez menores
(21,22)
(Tabla 1).
En nuestra experiencia la mortalidad se ha situado en poco menos del 8% (12 pacientes de 166). Diez de los 12 pacientes llegaron al hos-
TABLA I MORTALIDAD DE LAS INTOXICACIONES POR SETAS HEPATOTXICAS A LO LARGO DEL SIGLO XX REFERENCIA Alder AE
(20) (20)
AOS 1919 - 1958 1971 - 1980 1980 - 1986 1982 - 1997
PACIENTES 280 205 252 166
FALLECIDOS 86 46 26 12
% 30.7 22.4 10.3 7.2
Floersheim GL et al Hruby K (22) Piqueras J

(2)
373
pital transcurrido ms de 48 horas desde la ingestin, y no haban recibido precozmente las medidas de tratamiento adecuadas. En consecuencia, el ingreso y el tratamiento inmediato de estos pacientes es muy importante: ante el diagnstico de sospecha o de posible intoxicacin por amatoxinas, ni las pruebas de laboratorio (funcin heptica o deteccin de toxinas), ni la opinin de un miclogo son necesarias para proceder a rehidratar y promover la diuresis forzada y la aspiracin digestiva. Si actuamos de esta manera, la mortalidad de esta intoxicacin estacional se reducir todava ms.
Finalmente un grupo de investigadores franceses describi la existencia de una nueva forma de intoxicacin por setas
(26)
. Estudiaron doce
pacientes entre 1992 y 1999, que haban sufrido un cuadro de lesiones de la musculatura estriada, que llev a la muerte a tres de ellos. Las setas responsables se identificaron como Tricholoma equestre en un primer momento, pero es posible que se tratase de Tricholoma auratum, (Figura 10) por el hbitat en que se recolectaron (pinares arenosos de zonas de dunas en la costa atlntica de Les Landes y la Baha de Arcachon). Aunque se desconoce el mecanismo productor de esta rabdomiolisis, hay que recomendar mucha prudencia a partir de ahora con el T. equestre. La aparicin de nuevos casos de rabdomiolisis asociados al consumo de estas setas en otros lugares de Europa (27,28) as parecen indicarlo. En todos los casos se trat de personas que ingirieron grandes cantidades de setas en varias comidas en das sucesivos, por lo que parecera razonable recomendar en forma general consumir nicamente pequeas cantidades de la seta de los caballeros y espaciar su consumo. En tanto que no se conozca mejor que hay realmente detrs de estas intoxicaciones (predisposicin, intolerancia, contaminacin), tal vez lo ms adecuado sea seguir los pasos de los legisladores italianos, que a partir del 28 de agosto de 2002
(29)
3.- NUEVAS FORMAS DE INTOXICACIONES POR SETAS

Al repertorio de sndromes txicos clsicos que hemos estudiado comienzan a incorporarse, en la dcada de 1990, nuevos tipos de problemas
(23)
. Trabajos de autores italianos y franceses, en-
tre otros, nos alertan de la gran frecuencia con que las setas cometibles pueden provocar trastornos, por intolerancia, alergia, contaminacin etc. A partir de ese momento emergen formas de intoxicaciones previamente desconocidas en nuestro entorno.
3.1.- Rabdomiolisis por setas

En la dcada de los 1990 comenzaron a llegarnos noticias de una extraa forma de intoxicacin detectada en Francia, y causada por el consumo de una seta, designada con el nombre popular de bidaou y que correspondera a un Tricholoma de color amarillento, el T. equestre (nuestra seta de los caballeros, groguet o verderol)
(24,25)
han prohibido totalmente recoger, conservar o
comercializar estas setas. En realidad, esta no era la primera ocasin en que se menciona la posibilidad de que las setas causen intoxicaciones en las que los sntomas principales traduzcan lesiones de los msculos. Tal posibilidad haba sido ya sealada por J. Gonzalez y colaboradores en 1996 (30), y recien-
374
___________________________________________________________________________________________________________ J. Piqueras
temente se ha descrito la presencia de rabdomiolisis en intoxicaciones por setas del gnero Russula, concretamente R. subnigricans (31).
Este sndrome se conoce como acromelalga (dolor en partes acras de extremidades) o eritromelalgia (enrojecimiento doloroso de extremidades), y era ya bien conocido en lugares tan lejanos como Japn, pero no se haba sealado en Europa hasta hace muy poco. Sin embargo, a partir de 1996 se han descrito en Francia
(35)
3.2.- La acromelalgia (el sndrome japons)

Existe una curiosa forma de intoxicacin, caracterizada por un enrojecimiento de las partes distales (acras) del cuerpo (dedos, pies, manos) acompaado de intenso dolor
(32)
diversos episodios de eritromelalgia motivados por el consumo de setas que se confudieron con Lepista inversa. Se trat del Clitocybe amoenolens, caracterizado por un intenso aroma (omoen-olens = con olor agradable). Los sntomas son similares a la intoxicacin descrita en Japn para el Clitocybe acromelalga: parestesias (hormigueos), dolor, sensaciones de descarga elctrica, calor y enrojecimiento (eritema) en las partes acras, fundamentalmente dedos de manos y pies. El cuadro puede durar desde unos das hasta varias semanas. Para su tratamiento se han
. Estos sntomas
aparecen a las pocas horas de comer setas de la especie Clitocybe acromelalga. En 1986 se decribi la presencia de una substancia, al cido acromlico
(33)
, a la que se atribuy la accin deleterea
de la seta. Se dilucid su estructura qumica que result similar a la de los cidos kainico y demoico, que son capaces de producir experimentalmente los mismos sntomas
(34)
375
utilizado analgsicos (aspirina, paracetamol, destropropoxifeno o mrficos, segn la intensidad del dolor) y en Japn se menciona como til la administracin de cido nicotnico
(32)
a otros factores - su baja incidencia de enfermedades trombticas. Sin embargo, la ingestin de grandes cantidades de determinadas setas puede producir tambin una ditesis hemorrgica. Un ejemplo de esto lo constituye lo que Hammerschmidt denomin la Prpura de Szechwan
(37)
3.3.- Trastornos de la hemostasia producidos por setas; el Sndrome de Szechwan

Algunas especies de macromicetos ejercen acciones potencialmente beneficiosas sobre la hemostasia, sobre todo en la prevencin de las enfermedades trombo-emblicas
(36)
A finales de la dcada de 1970 se advirti que algunos clientes de restaurantes chinos presentaban cuadros de sangrados y hemorragias inexplicables. Ello coincidi con una gran difusin de la cocina al estilo de la provincia de Szechwan, que entre otras peculiaridades hace un uso muy extenso de la seta Auricularia auricula-judae (Figura 11). Esta seta posee un anticoagulante natural, un polisacarido rico en manosa, glucosa, xilosa y cido glucurnico, que tiene adems una potente accin antiplaquetaria
(38)
. De acuer-
do con esto, las setas se comportaran como determinados frmacos, del tipo de la aspirina. El consumo regular de setas en la dieta de algunos pases podra de ese modo explicar junto
. En cantida-
des moderadas ejerce una clara prevencin sobre enfermedades y procesos tromboemblicos,
376
___________________________________________________________________________________________________________ J. Piqueras
pero en los que ingieren grandes cantidades de la seta, sus efectos pueden producir un cuadro hemorrgico. De forma diametralmente opuesta, otras setas manifiestan una accin procoagulante o protrombtica. Como ejemplo podemos mencionar Boletus satanas, cuya toxina, la bolesatina, presenta una locus de unin a la D-galactosa que hace de ella un potente aglutinador de hematies y plaquetas (39). Ello explicara las complicaciones trombticas que en ocasiones se presentan en los intoxicados por esta seta, como la triple trombosis que present un paciente atendido en el hospital de Galdakao (Bilbao) en septiembre de 2001 (datos no publicados), que acudi a dicho hospital junto a tres amigos, intoxicados como l por Boletus satanas (Figura 12).
377
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380
Captulo 30
METAHEMOGLOBINEMIAS DE ORIGEN TXICO

Nolla J.
1.- INTRODUCCIN
La metahemoglobinemia es una entidad rara, pero potencialmente letal. Aunque puede ser una enfermedad congnita, ms frecuentemente es consecuencia de la ingesta, o absorcin a travs de piel y mucosas, de frmacos que son frecuentemente prescritos (1,2), o agentes qumicos por exposicin accidental en el medio laboral
(3)
3.- ETIOLOGA
La causa ms frecuente de formacin de metahemoglobina es por ingesta o exposicin a travs de la piel a un agente oxidante (1,2,4). La formacin de metahemoglobina es constante en el organismo, que dispone de sistemas enzimticos endgenos que mantienen la hemoglobina reducida
(1,4)
Estos sistemas enzimticos son la citocromo b5-reductasa y la NADPH metahemoglobino-reductasa (Figura 1). En el individuo normal la tasa de metahemoglobina en los hemates no sobrepasa el 1-2% del total de hemoglobina. La exposicin a agentes oxidantes o sus metabolitos acelera la tasa de formacin de metahemoglobina ms de 1000 veces, desbordando los sistemas enzimticos reductores y aumentando las tasas de metahemoglobina en sangre. Los agentes que causan metahemoglobinemia se muestran en la Tabla 1. Los agentes oxidantes se pueden dividir en aquellos que oxidan directamente la hemoglobina y aquellos oxidantes indirectos (slo ejercen la accin in vivo). Estos ltimos slo son metahemoglobinizantes cuando son transformados por el metabolismo tisuar. De entre los ms representativos tenemos, los nitroderivados de los hidrocarburos aromticos (nitrobenceno) y los aminoderivados, como la anilina que es metabolizada por el sistema del citocromo P - 450 a un radical libre fenilhidroxilamina, que re-
2.- PATOGENIA
La metahemoglobina se produce cuando el in ferroso, divalente (Fe++), es oxidado a in frrico, trivalente (Fe molcula de hemoglobina
+++
) dentro de la
(1,2,4)
. Esta reaccin
de oxidacin altera el transporte de oxgeno y dixido de carbono por parte de la hemoglobina. La metahemoglobinemia grave cursa con hipoxia tisular (1,4). Adems, las molculas de oxgeno transportadas por subunidades de hemoglobina no oxidada, son pobremente cedidas a los tejidos dado que aumenta su afinidad con desviacin de la curva de disociacin de la hemoglobina hacia la izquierda. Aquellas personas con patologa que comprometa la oxigenacin (cardipatas, neumpatas) tienen mayor riesgo de sufrir complicaciones derivadas de la hipoxia tisular.
381
acciona con oxgeno para formar radicales libres de oxgeno y luego metahemoglobina
(1-4)
Otra causa de metahemoglobina adquirida es la de origen alimentario, sobre todo en relacin con los nitratos presentes en el agua para el consumo humano. Esto sucede sobre todo en nios que viven en reas rurales donde el agua que se consume (preparacin de biberones) contiene elevados niveles de nitratos, posiblemente procedentes de la contaminacin de los ecosistemas por agentes oxidantes (4,7). El incremento de la polucin agrcola en forma de fertilizantes nitrogenados provenientes de desechos municipales y/o industriales, as como de las granjas porcinas y uso de aditivos, produce un acumulo de nitratos en alimentos y aguas para su consumo en pases con escaso control del riesgo ecolgico (8). La norma comunitaria europea en este sentido es muy estricta y establece una concentracin mxima de nitratos en agua potable de 50 mg por litro. En Catalua, el Departament de Medi Ambient, ha impulsado en octubre de 2005, un programa de tratamiento de las aguas subterrneas afectadas por nitratos. No son slo los nios los que pueden sufrir
. Estos agen-
tes indirectos son tambin hemolizantes. De entre los metahemoglobinizantes directos tenemos, los cloratos (sdico, potsico), utilizados en la manufactura de explosivos y de pesticidas. La intoxicacin se caracteriza por un perodo de latencia de varias horas seguida de nuseas, vmitos, diarreas y luego cianosis, hemlisis y fracaso renal agudo. Los nitritos, forman tambin radicales libres de oxgeno y despus metahemoglobina. Estas sustancias pueden ser absorbidas por va cutnea y por el tracto gastrointestinal. Otros como la dapsona, pueden, a travs de la circulacin enteroheptica, producir metahemoglobinemia prolongada (1-4). De entre los anestsicos administrados por va tpica, la benzocana es el ms frecuentemente ligado a metahemoglobinemia. Se estima que ocurre en 1 de cada 7.000 pacientes a quienes se les administra un anestsico local
(5,6)
382
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
TABLA I CAUSAS DE METAHEMOGLOBINEMIA ADQUIRIDA FRMACOS Anestsicos: Benzocana usada como spray*, prilocana, lidocana Azul de metileno Antimalricos (cloroquina, primaquina) Fenacetina Mentol Metoclorpramida Nitratos (nitrato sdico, nitrato de amilo poppers en ambientes gay) Nitritos Nitroprusiato Nitroglicerina Nitrofurantona Permanganato potsico Sulfonas (dapsona) MISCELNEO Tintes: anilina Pesticidas: cloratos Qumicos industriales: nitrobenceno Inhalacin de gases: arsenamida *Para intubacin endotraqueal, ecocardiografa transesofgica, endoscopia digestiva, broncoscopia, uso como pomada tpica para hemorroides una intoxicacin aguda alimentaria por ingesta accidental de alimento contaminado. Recientemente, en nuestro pas, se ha descrito un brote de metahemoglobinemia aguda txica por ingesta de carne de pollo contaminada por nitratos .
(9)
leradas. Con tasas de metahemoglobina >15% la sangre adquiere un color achocolatado y la piel es visiblemente ciantica. La cianosis es el signo principal y el que aparece ms precozmente (Tabla 2). La cianosis tiene una tonalidad caracterstica que se describe como azul-pizarrosa (1,2,4,10). Hay una falta de respuesta a la administracin de oxgeno a alto flujo (10). Cuando la tasa de metahemoglobina supera el 20% el paciente presenta sntomas atribuidos a hipoxia tisular que incluyen fatiga, ansiedad, disnea, cefaleas, taquicardia y sncope. Con tasas
4.- MANIFESTACIONES CLNICAS Y GRAVEDAD

La gravedad de los sntomas depende del nivel de metahemoglobina alcanzado. En ausencia de enfermedad subyacente, tasas de hasta el 15% de metahemoglobina son generalmente bien to-
383
TABLA II MANIFESTACIONES CLNICAS SEGN METAHEMOGLOBINEMIA METAHEMOGLOBINEMIA <1.5 g/dL 1.5-3.0 g/dL 3.0-4.5 g/dL % DEL TOTAL DE METAHEMOGLOBINA* <10 10-20 20-30 ausencia cianosis; color achocolatado de la sangre ansiedad, mareo, cefaleas, taquicardia fatiga, vrtigos, confusin, 4.5-7.5 g/dL 30-50 taquipnea, incremento de la taquicardia 7.5-10.5 g/dL >10.5 g/dL 50-70 >70 coma, convulsiones, arritmias, acidosis muerte SNTOMAS
* Pacientes con concentraciones de hemoglobina < 15 g/L pueden presentar sntomas ms graves para un porcentaje de metahemoglobina dado. Los pacientes con cardiopata, enfermedad pulmonar, o anemia pueden experimentar sntomas ms graves para una concentracin de metahemoglobina dado. de metahemoglobina >50% la disnea se asocia a acidosis metablica de origen lctico, arritmias, convulsiones y coma; con tasas superiores al 70% sobreviene la muerte
(1,2)
exposicin al agente qumico. Agentes qumicos como dapsona o anilina tienen un efecto rebote y los niveles de metahemoglobina aumentan de 4-12 horas despus de administrar el antdoto (azul de metileno).
Muchos compuestos qumicos que inducen metahemoglobina pueden tener toxicidad propia distinta de la inducida por metahemoglobina. Por consiguiente, los nitritos y nitratos son potentes vasodilatadores y la hipotensin arterial que producen exacerba la toxicidad de la metahemoglobinemia (7). La primaquina o la cloroquina tienen una marcada toxicidad cardaca asociada a la accin oxidante. Hay agentes oxidantes como anilina, cloratos, arsenamida, que son adems hemolizantes, aunque el inicio de la hemlisis se retrasa de entre 12-24 horas tras la
5.- DIAGNSTICO DE LABORATORIO

Cuando un paciente se presenta con cianosis, se realizan habitualmente unos gases arteriales y se determina la saturacin de oxgeno (SO2) por pulsioximetra. Sin embargo, ni la gasometra arterial, ni el pulsioxmetro miden o reflejan la concentracin de metahemoglobina verdadera. La PaO2 que se determina con los analizadores de gases arteriales se refiere al oxgeno disuelto en sangre y no
384
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
al que va unido a la hemoglobina. Los individuos con metahemoglobinemia pueden tener una PaO2 absolutamente normal con niveles de metahemoglobina aumentados. La SO2 no es medida, si no calculada a partir del pH y de la PaO2 usando la ecuacin de Henderson-Hasselbach
(1,2,4)
el color de la sangre arterial extrada, que en el caso de una metahemoglobinemia, es de color marrn achocolatado, mientras que en el caso de desoxihemoglobina (por shock o insuficiencia respiratoria) el color de la sangre arterial es rojo-violcea (1,2,4). La comprobacin del hiato en la SO2 entre la calculada a partir de la gasometra arterial (normal) y la que nos da el pulsioxmetro (alrededor del 83-85%) (1,2,4,10). El diagnstico viene tambin sugerido por la falta de respuesta de la cianosis a la administracin de oxgeno al 100% (10).
El pulsioxmetro mide la absorbancia de la luz en slo dos longitudes de onda: 660 nm y 940 nm. Son precisamente la oxi y desoxihemoglobina las que absorben la luz a estas longitudes de onda, y a partir de estas mediciones, el pulsioxmetro determina la SO2. El pulsioxmetro detecta niveles de metahemoglobina como niveles de desoxihemoglobina leves o moderados, dado que con niveles de metahemoglobina del 30-35% la ratio de absorbancia de la luz alcanza un plateau y la lectura del pulsioxmetro se vuelve estable en el rango del 82-86% independientemente de cual sea el nivel de metahemoglobina. La existencia de un hiato entre la SO2 leda por el pulsioxmetro y la calculada por la gasometra arterial nos puede ayudar a reconocer un caso de metahemoglobinemia ante un paciente que se presente con cianosis y disnea (1,4,10).

Debe realizarse con todas las causas de cianosis y disnea que se muestran en la Tabla 3. Los nios pueden tambin desarrollar metahemoglobinemia tras la administracin de anestsicos locales (prilocana o benzocana) en ciruga menor (fimosis, ciruga del odo, ORL) que son potentes agentes oxidantes (1,4,10). En adolescentes y adultos, el abuso de drogas
6.- DIAGNSTICO DE METAHEMOGLOBINEMIA

El uso del cooxmetro es el nico mtodo fiable que permite medir el nivel de metahemoglobina en sangre. Es un espectofotmetro simple que mide la absorbancia de la luz a 4 longitudes de onda diferentes. La primera consideracin en el paciente ciantico es diferenciar desoxihemoglobina de metahemoglobina. A pie de cama, disponemos de una prueba muy simple que es la de observar
por va inhalatoria puede conducir a metahemoglobinemia a partir de la exposicin a nitritos voltiles. Otras fuentes de intoxicacin son en el medio laboral: industria de tintes (anilinas), industria de explosivos (nitrocelulosa), por el uso de frmacos con poder oxidante (anestsicos locales, dapsona), tanto de forma accidental como con fines suicidas. Constituyen una poblacin de riesgo los pacientes transplantados de pulmn o portadores del VIH a los que se les administra
385
TABLA III DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA METAHEMOGLOBINEMIA Neumtorax a tensin Enfermedad pulmonar obstructiva crnica descompensada Agudizacin grave del asma Shock de cualquier etiologa Insuficiencia cardaca congestiva Tromboembolismo pulmonar masivo Taponamiento cardaco Cardiopatas congnitas (en la infancia)
sulfonamidas, y en los alrgicos dapsona administrada como profilaxis de las infecciones por Pn. jirovedi.
anemia) debera iniciarse el tratamiento incluso con niveles de tan slo el 10% (1,4,7,10). El tratamiento de eleccin de las formas graves de metahemoglobinemia aguda es el azul de metileno que es un agente reductor, que se presenta en solucin al 1% (10 mg/mL) y la dosis a administrar es de 1-2 mg/kg (0,2 mL/kg a una solucin del 1%) en perfusin intravenosa durante 3-5 minutos
(1,2,4,11)
8.- MEDIDAS TERAPUTICAS

Cuando los sntomas son leves es suficiente la administracin de oxgeno para maximizar la capacidad de transporte de oxgeno por parte de los hemates con hemoglobina normal. La citocromo b5-reductasa de los hemates puede reducir la metahemoglobina a hemoglobina a una tasa de aproximadamente el 15% por hora en individuos sanos en que la exposicin al agentes oxidante ha sido interrumpida. Tras la exposicin aguda a un agente oxidante, se considera que debe instaurarse tratamiento especfico cuando el nivel de metahemoglobina alcanzado sea del 20% en pacientes sintomticos y del 30% en pacientes asintomticos. Aquellos pacientes con patologa asociada que comprometa la cesin de oxgeno a los tejidos (cardiopata, enfermedad pulmonar obstructiva crnica,
. La dosis puede ser repetida
(1 mg/kg) si la metahemoglobinemia no se resuelve en 30 minutos. Con la administracin de azul de metileno los niveles de metahemoglobina deberan de ser reducidos de forma significativa en menos de 1 hora (1,2,7,10). Los efectos adversos descritos por el uso de azul de metileno son, a parte de que a dosis >7 mg/kg es un agente oxidante, nuseas, vmitos, disnea, sudoracin y parestesias. Tambien tie de color azul la orina, heces, piel y membranas mucosas (3). Un tratamiento olvidado de la metahemoglobinemia es la administracin de glucosa. La mayor fuente de NADH en los hemates es el catabolismo del azcar a travs de la glicolisis.
386
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
Para que los enzimas reductores endgenos sean eficaces, el aporte de glucosa debe de ser adecuado. La glucosa es tambin necesaria para formar NADPH a travs del shunt hexosa monofosfato, que es necesario para que el azul de metileno sea eficaz (1,4). Es importante en aquellos casos de metahemoglobinemia adquirida que producen metahemoglobina de forma cclica tales como anilina, benzocana o dapsona, la administracin repetida de carbn activado para lograr una buena decontaminacin digestiva (para interrumpir la circulacin enteroheptica de la dapsona), o bien la administracin de azul de metileno en bomba de perfusin contina (1,4,10). Otros autores han demostrado la eficacia de frmacos como la cimetidina o el ketoconazol, que son inhibidores del P-450 y bloquean la formacin de hidoxilamina (metabolito intermediario). La cimetidina ha sido utilizada con xito para reducir la metahemoglobina en casos de intoxicacin por dapsona. Sin embargo este frmaco acta lentamente y slo es til en casos de metahemoglobinemia crnica (4). Otros tratamientos usados para estos pacientes con metahemoglobinemia son las tcnicas extractivas tales como la plasmafresis y la exanguinotransfusin. Estas tcnicas se emplean en nios, cuando existe concomitante hemlisis o en casos refractarios al azul de metileno (cuando se alcanzan los 7 mg/kg y no se ha logrado la reduccin de la metahemoglobina con riesgo de reintoxicar al paciente dada la capacidad oxidativa del azul de metileno por encima de estas dosis (1,4).
387
BIBLIOGRAFA.
1. Ash-Bernal R, Wise R, Wright SM. Acquired Methaemoglobinemia: A retrospective series of 138 cases at 2 teaching hospitals. Medicine (Baltimore); 2004; 83:265-273. 2. Greer FR, Shannon M, the Committee on Nutrition and the Committee on Environmental Health. Pediatrics 2005; 116:784-786. 3. Margulies DR, Manookian CM. Methemoglobinemia as a cause of respiratory failure. J Trauma 2002; 52:796-797. 4. Wright RO, Lewander WJ, Woolf AD. Methemoglobinemia: etiology, pharmacology, and clinical management. Ann Emerg Med 1999; 34:646-656. 5. Mensinga TT, Speijers GJ, Meulenbelt J. Health implications of exposure to environmental nitrogenous compounds. Toxicol Rev 2003; 22:41-51. 6. Granados A, Iglesias ML, Carod C, Artigas B. Intoxicacin aguda por ingesta de carne de pollo. Med Clin (Barc) 2006; 126:796-797. 7. LeClaire AC, Mullett TW, Jahania MS, Flynn JD. Methemoglobinemia secondary to topical benzocaine use in a lung transplant patient. Ann Pharmacother 2005; 39:373-376. 8. Douglas WW, Fairbanks VF. Methemoglobinemia induced by a topical anesthetic spray (Cetacaine). Chest 1977; 71:587-591. 9. Clifton J, Leikin JB,. Methylene Blue. Am J Ther 2003; 10:289-291. Bradberry SM. Occupational methemoglobinemia. Toxicol Rev 2003; 22:13-27. 10. Hall AH, Kulig KW, Rumack BH. Drug and chemical-induced methemoglobinemia. Clinical features and management. Med Toxicol 1986; 253-260.
388
Captulo 31
INTOXICACIONES POR METALES

Sanz-Galln P , Nogu S.
1.- PLOMO 1.1.- Fuentes Contaminantes

Las actividades laborales de mayor riesgo de intoxicacin por plomo son la fusin primaria y secundaria del mineral, fabricacin y demolicin de bateras de coche, fabricacin de plsticos (estereato de plomo), pulido y refinado de metales, desguace de buques, fabricacin y uso de pinturas y la fabricacin y/o utilizacin de barnices y esmaltes para cermicas (1). Entre los diferentes riesgos no laborales para la intoxicacin por plomo destacan el
cocinar o almacenar alimentos o bebidas en recipientes de cermica vidriada, la ingesta de bebidas alcohlicas de destilacin ilcita en serpentines plomados, la ingesta de vino tratado con arseniato o acetato de plomo como antifermentativo, las aguas de consumo que circulan por conducciones plomadas, la ingesta de plantas medicinales contaminadas, la retencin y reabsorcin de proyectiles (Figura 1), el fenmeno de la pica (nios que chupan o comen restos de pintura plomada desconchada de las paredes) o personas que mascan envoltorios metlicos a base de plomo (Figura 2)
(2)
Figura 1. Retencin y reabsorcin de proyectiles
389
Figura 2. Fenmeno de Pica
Figura 3. Ribete de Burton
390
_______________________________________________________________________________________________ P . Sanz-Galln y S. Nogu
1.2.- Toxicocintica
Las principales vas de entrada del plomo inorgnico en el organismo son la respiratoria y la digestiva. Por va respiratoria se absorbe entre el 30 y el 50% del plomo inhalado. Por va digestiva se absorbe el 10% (50% en los nios). El plomo absorbido es vehiculizado por la sangre y aproximadamente el 90% se fija en los glbulos rojos. El plomo en el organismo sigue un modelo tricompartimental: sangre (2% del contenido total, con una vida media de unas 5 semanas), tejidos blandos (8%, con una vida media de unas 6-8 semanas) y huesos (90% del contenido total, con una vida media que oscila entre 10 y 28 aos). La va principal de eliminacin es la renal. El plomo que se elimina por la saliva puede llegar a pigmentar el borde marginal de las encas (ribete de Burton) (Figura 3).
la hemoglobina (inhibiendo las enzimas deltaaminolevulnico dehidrasa y la ferroquelatasa) y otro por aumento de la destruccin de hemates. El punteado basfilo de los hemates es por depsitos de cidos nucleicos. El plomo inhibe la pirimidin-5-nucleotidasa, enzima encargada de la metabolizacin de los nucletidos residuales eritrocitarios (Figura 4). El plomo puede afectar al sistema nervioso central en forma de cefaleas, insomnio, alteraciones del carcter y de la memoria. Tambin se ha relacionado la exposicin al plomo con la disminucin del rendimiento escolar en los nios. El plomo puede ocasionar una polineuropatia de predominio motor que afecta principalmente a las extremidades superiores. La intoxicacin crnica puede desencadenar una nefropata plmbica (destruccin de las clulas tubulares con la aparicin posterior de fibrosis). Tambin se ha relacionado la exposicin al plomo con la presencia de hipertensin arterial y gota. Se han descrito casos de impotencia y alteraciones en los espermiogramas. Las mujeres expuestas al plomo presentan una mayor incidencia de esterilidad y abortos espontneos.
1.3.- Manifestaciones Clnicas. Saturnismo

Los compuestos inorgnicos de plomo pueden ocasionar alteraciones digestivas, hematolgicas, neurolgicas, renales, endocrinas y del sistema reproductor (3). Las alteraciones digestivas se pueden manifestar en forma de un cuadro abdominal agudo (clico seco), con dolores intensos y difusos, vmitos y constipacin. Tambin se han descrito casos de hepatitis txica. La anemia del saturnismo es debida a dos mecanismos, uno por inhibicin de la sntesis de
1.4.- Diagnstico
Para confirmar el diagnstico de saturnismo se utilizan marcadores del efecto toxicolgico y los de dosis interna. Los marcadores del efecto txico estn basados en el efecto del plomo sobre el metabolismo de las protoporfirinas (ALA-
391
d eritrocitaria, ZPP, ALA-U). La actividad de la ALA-d eritrocitaria se correlaciona inversamente con las concentraciones de plomo en sangre y empieza a ser significativa cuando las plumbemias sobrepasan los 25 g/dl. El aumento de la protoporfirina libre o la unida al zinc (ZPP), se correlaciona tambin con el aumento de la plumbemia. El aumento del cido delta aminolevulnico urinario (ALA-U) es debido a la accin del plomo sobre la sntesis del grupo hemo. Los marcadores de dosis interna son; la plumbemia, el plomo basal en orina y el plomo en orina tras la administracin de EDTA monoclcico disdico. La plumbemia es un marcador de la exposicin actual. Se consideran plumbemias aceptables hasta 40 g/dl (10 g/dl, en nios segn el CDC). La determinacin de plomo en orina tras la administracin de EDTA monoclcico disdico es un buen marcador de la exposicin crnica
al plomo. Se consideran valores aceptables hasta 600 g de plomo en orina de 24 horas.
1.5.- Tratamiento
El EDTA monoclcico disdico es el quelante de eleccin. Se administra por va intravenosa a la dosis de 50 mg/kg/da durante 5 das. Tras 2 das de descanso, puede repetirse la misma dosis si la plumbemia es superior a 60 g/dL. En los casos de intoxicaciones agudas, principalmente en las encefalopatas plmbicas, se administrar dimercaprol (BAL) antes de iniciar el tratamiento con EDTA, a la dosis de 3 mg/Kg por va intramuscular. La d-penicilamina a dosis de 1 g/da por va oral es una opcin para casos menos graves o para continuar el tratamiento tras la administracin del
392
EDTA. La d-penicilamina est contraindicada en los pacientes alrgicos a la penicilina, ya que puede presentar cuadros de hipersensibilidad cruzada. Debe controlarse el hemograma, el perfil heptico y el renal durante este tratamiento. Como alternativa al EDTA y a la d-penicilamina, se estn utilizando derivados del dimercaprol: el cido 2,3 dimercaptosuccnico (DMSA) y el 2,3-dimercapto-1-propanosulfonato (DMPS) (4).
El cadmio inhibe a los grupos SH que intervienen en la mayora de procesos enzimticos de nuestro organismo.
2.3.- Manifestaciones de la Intoxicacin Aguda

La absorcin por va digestiva ocasiona nuseas, vmitos, diarreas y dolores abdominales. La absorcin por va respiratoria puede producir desde un cuadro de hipertermia (fiebre de los metales), hasta una neumontis qumica y un edema agudo de pulmn, que incluso puede ser mortal (5).
2.- CADMIO 2.1. Fuentes Contaminantes

Los principales usos del cadmio en el medio laboral son para formar aleaciones con otros metales, fabricacin de acumuladores elctricos, pigmentos y como estabilizante en la industria del plstico. Los alimentos pueden ser una fuente contaminante; en Japn se produjo un brote epidmico de intoxicaciones (enfermedad de Ita-Ita) debido a la contaminacin del arroz y del aceite de soja por cadmio.
2.4.- Manifestaciones de la Intoxicacin Crnica

La exposicin crnica puede ocasionar una pigmentacin amarilla del esmalte y alteraciones respiratorias en forma de rinitis, anosmia, bronquitis y enfisema (6). La nefropata cdmica se caracteriza por una tubulopata proximal con una proteinuria anmala. La aparicin de la proteinuria est generalmente asociada a cadmiurias que sobrepasan los 10 g/g de creatinina. Tambin se pueden asociar alteraciones glomerulares (7).
2.2.- Toxicocintica
La va principal de absorcin del cadmio es la respiratoria. Una vez en sangre, entre el 90 y el 95% se encuentra dentro de los eritrocitos y se fija a la hemoglobina y a la metalotionina, una protena de bajo peso molecular rica en grupos SH. El cadmio tiene una semivida de eliminacin muy larga, de unos 15 aos. La mayor parte se deposita en el hgado y en los riones, eliminndose esencialmente por la va renal, intestinal y por las faneras.
Se considera al cadmio como un cancergeno de pulmn y de prstata (8).
2.5.- Diagnstico y Tratamiento

Las concentraciones mximas permisibles de cadmio son de 5 g/l en sangre y de 5 g/g de
393
creatinina en orina. En la valoracin de estos pacientes se utilizan marcadores de dao renal; as, las concentraciones de albumina en orina deben de ser inferiores a 20 mg/l, las de beta-microglobulina y de la protena transportadora del retinol deben de ser inferiores a 300 g/g creatinina. No est demostrada la eficacia del tratamiento quelante.
vida media del arsnico en el organismo es de unas 10 horas, aunque se puede detectar arsnico en orina hasta el dcimo da despus de la exposicin. En el organismo, el arsnico se fija preferentemente en el hgado, riones, tracto digestivo, hueso, piel y faneras. La va principal de eliminacin es la urinaria (9). El arsnico inhibe el dihidrolipoato, un cofactor necesario de la piruvato deshidrogenasa. Esta inhibicin bloquea el ciclo de Krebs interrumpiendo la fosforilacin oxidativa. El arsnico tambin inhibe la transformacin de la tiamina a acetil-CoA y succinil-CoA.
3.- ARSNICO 3.1.- Fuentes Contaminantes

El arsnico est presente en el aire, en el agua y en diversos alimentos. Como fuentes contaminantes de origen laboral se encuentran los colorantes (vidrio y cermica), metalrgia (aleacin con otros metales, impureza de diversos metales), fabricacin y utilizacin de algunos insecticidas, herbicdas y fungicidas. Es posible tambin el arsenicismo endmico de origen hdrico debido al alto contenido de arsnico en el agua de consumo de diversas zonas en el mundo (Andes, India, Taiwn, frica del norte, etc.). El marisco puede contener concentraciones elevadas de compuestos orgnicos de arsnico. Existen tambin algunos medicamentos a base de compuestos pentavalentes de arsnico (arsenobenzoles) que se han utilizado en el tratamiento de parasitosis como la tripanosomiasis gambienses o la rodesienses.
3.3.- Manifestaciones de la Intoxicacin Aguda

La intoxicacin aguda por va digestiva se manifiesta en forma de un cuadro gastrointestinal de tipo coleriforme (dolores abdominales, vmitos, diarreas profusas y deshidratacin). Intoxicaciones graves pueden cursar con rabdomiolsis, fracaso renal agudo y desencadenar un cuadro de shock secundario a la vasodilatacin y a depresin miocrdica (10). Tambin se pueden producir alteraciones del sistema nervioso central en forma de letargia, delirio, convulsiones y coma. Puede aparecer polineuropata sensitivo-motora como secuela de la intoxicacin aguda.
3.2.- Toxicocintica
El arsnico puede absorberse a travs de la va digestiva, respiratoria y cutnea. Los compuestos orgnicos de arsnico se absorben mejor que los inorgnicos y los pentavalentes ms que los trivalentes. La
3.4.- Manifestaciones de la Intoxicacin Crnica

Las manifestaciones clnicas debidas a la exposicin crnica a compuestos del arsnico son
394
multisistmicas. Incluyen eritema, papulas, vesculas, lceras, hiperqueratosis palmo-plantar, verrugas, hiperpigmentacin (melanodermia arsenical), estras blancas en las uas, (denominadas lneas de Mees) (Figura 5) y epiteliomas espinocelulares y basocelulares. El arsnico es irritante de las vas respiratorias altas, puede ocasionar perforacin del tabique nasal y es cancergeno pulmonar (11). Puede ocasionar alteraciones digestivas en forma de nauseas, vmitos, diarreas y dolores
abdominales de tipo clico. Se han descrito alteraciones degenerativas hepticas que pueden llegar a desencadenar una cirrosis. Tambin es un cancergeno heptico. Las alteraciones neurolgicas se manifiestan en forma de una polineuropata sensitivo-motora que afecta a las extremidades inferiores. Pueden producir lesiones cardiacas y vasculopatas perifricas (de tipo gangrenoso). El arsnico puede ocasionar una hipoplasia de tipo medular.
395
3.5.- Diagnstico y Tratamiento

Concentraciones de arsnico en orina inferiores a 10 g/l son considerados como normales. Cuando sobrepasan los 100 g/l hay que investigar la procedencia de dicho arsnico y superiores a 200 g/l deben considerarse como valores txicos. El valor lmite biolgico en orina es de 50 g/g creatinina. Concentraciones de arsnico en el cabello inferiores a 1 mg/kg se consideran dentro de los lmites aceptables y las superiores a 5 mg/kg como txicas. En las intoxicaciones agudas por va oral, se practicar inmediatamente un lavado gstrico y se corregirn los trastornos electrolticos. Se administrar dimercaprol por va intramuscular (inicialmente 3 mg/kg/4 horas). En las intoxicaciones crnicas se aconseja la administracin del cido dimercaptosuccnico (30 mg/kg/da) y como segunda eleccin la dpenicilamina (1 g/da), ambos por va oral (12).
396
BIBLIOGRAFA
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397
Captulo 32
LA ACIDOSIS METABLICA EN TOXICOLOGA

Morn I, Marruecos Ll, Zapata Ll, Vera P .
1.- INTRODUCCIN
La acidosis metablica puede ser el signo de debut o presentarse en el curso de mltiples intoxicaciones agudas, pudiendo ser secundaria a la afectacin orgnica por la intoxicacin. Determinar el txico responsable o la patologa mdica originaria de la acidosis en un paciente en el que puede que se desconozcan los antecedentes patolgicos y/o la exposicin accidental o intencionada a alguna de las mltiples sustancias que la pueden producir, implica la necesidad de un diagnstico etiolgico acertado puesto que de l se derivarn diferentes acciones teraputicas. El retraso diagnstico y teraputico prolongar la afectacin de mltiples procesos metablicos y funciones celulares vitales que se deterioran progresivamente en funcin de la duracin y de la gravedad de la acidosis (1). La acidosis metablica es un proceso caracterizado por la disminucin del bicarbonato srico (HCO3 ) generado por la alteracin en el balance
-
2.- VALORACIN MDICA DEL PACIENTE CON ACIDOSIS METABLICA

La valoracin de un paciente con acidosis metablica en el que se sospecha un origen toxicolgico ha de tener en cuenta que; la anamnesis puede estar modificada (alteracin del nivel de conciencia del paciente, ausencia de evidencias de intoxicacin en el lugar de la primera atencin, falta de testigos que aporten informacin), la exploracin fsica muede mostrar sndromes txicos caractersticos (opiceo, simpaticomimtico, colinrgico, anticolinrgico), fetor. El laboratorio determinar hemograma completo, perfil hepato-renal, ionograma aportan informacin sobre los rganos daados, la gravedad y la evolucin del proceso
(3)
. La gasometra ar-
terial nicamente nos diferenciar y cuantificar el equilibrio cido-base, puesto que la alteracin inicial del HCO3- es un marcador sensible, precoz pero completamente inespecfico. La determinacin cuantitativa toxicolgica (acetaminofen, cido acetil saliclico, carboxihemoglobina, metanol, etilenglicol, teofilina...) confirmar el agente causal de la acidosis. El nmero de txicos determinables es limitado y se pueden presentar falsos negativos en funcin de la muestra empleada. Un resultado positivo confirma la exposicin a una sustancia pudiendo no ser esta la causante del cuadro agudo.
entre la produccin de hidrogeniones (H+) y los mecanismos compensadores fisiolgicos (soluciones tampn o buffers, aumento de la ventilacin alveolar/minuto). La clnica de la acidosis metablica grave (Tabla 1) se presenta habitualmente con valores de pH < 7,20 en sangre y es independiente de la causa desencadenante (metablica, respiratoria o mixta) .
(2)
399
TABLA I MANIFESTACIONES CLNICAS CAUSADAS POR ACIDOSIS METABLICA GRAVE CArdIOvAsCuLAres Disminucin de la contractilidad cardiaca Alteracin de la conduccin cardiaca Aumento de las resistencias vasculares pulmonares Vasodilatacin arterial Vasoconstriccin venosa Facilita la aparicin de arritmias Disminuye la respuesta al tratamiento con catecolaminas RespIrAtOrIO Hiperventilacin Disnea Fatiga muscular ENtreGA de OXGeNO Disminuye la fijacin de la oxihemoglobina Disminucin del 2,3-difosfoglicerato MetAbOLIsmO Aumenta las demandas metablicas Prdida de protenas Resistencia a insulina Disminuye la sntesis de ATP Desmineralizacin sea Estimula la secrecin de catecolaminas, aldosterona Estimula la secrecin de hormona paratiroidea GAstrOINtestINAL Vmito ALterACIONes eLeCtrOLtICAs Hiperpotasemia Hipercalcemia Hiperuricemia SIstemA NervIOsO Inhibe el metabolismo neuronal Depresin respiratoria Obnubilacin, coma
400
________________________________________________________________________________ I. Morn, Ll. Marruecos, Ll. Zapata y P .V era
La demora de los resultados de laboratorio en ningn caso justifica el retraso del tratamiento de soporte al paciente, puesto que los resultados de bateras toxicolgicas complejas pueden no modificar la conducta teraputica y el pronstico de los pacientes. Las decisiones mdicas en funcin del seguimiento continuo y de las determinaciones bioqumicas rutinarias suelen ser ms adecuadas (4,5).
y alteraciones no propiamente del equilibrio cido-base que pueden aumentar o disminuir el resultado del HA (9). Este tipo de clasificacin no es excluyente; mltiples acidosis de las que cursan normalmente con HA elevado lo pueden hacer con HA normal y por el contrario, el hallazgo de un HA normal no excluye ninguna causa de acidosis metablica. Un aumento importante en el HA puede ayudarnos al diagnostico diferencial e informa sobre el pronstico (10). En los pacientes con HA elevado con orientacin diagnstica hacia la ingesta de alcoholes txicos se calcular la osmolaridad (11);
3.- CLASIFICACIN DE LA ACIDOSIS METABLICA. TXICOS Y PATOLOGAS

La forma ms comnmente empleada para clasificar los txicos y las patologas mdicas causantes de acidosis metablica se basa en la existencia o la ausencia de hueco aninico elevado (HA). El hueco aninico (HA) se calcula como sigue; HA = [Na ] ([Cl ]
+ +
Osmolaridad = 2 x [Na+ (mmol/L)] + [Glucosa (mmol/L)] +[Urea (mmol/L)]) Osmolaridad = 2 x [Na+(meq/L)] + [Glucosa(mg/dl)] /18 +[Urea mg/dl)] / 2,8)
[HCO3 ])
-
Calculando seguidamente el hueco osmolal Los valores clsicos normales de HA 12 4 mEq/L (6), se han modificado dadas las mejoras tcnicas en la determinacin del Cl (actual-
(HO); (asumiendo que en los fluidos orgnicos los trminos osmolalidad -- calculada en osmoles / Kg de solucin-- y osmolaridad --calculada en osmoles / L de solucin-- se pueden usar de forma indistinta puesto que son aproximadamente equivalentes); HO = osmolalidad medida osmolaridad calculada Los valores normales de HO se encuentran en 10 6 mOsm/L (12). Estos valores normales de HO se pueden ver modificados por la variabilidad poblacional y por los errores inherentes a la tcnica de laboratorio empleada para su medida (13,14).
mente 7 4 mEq/L)
(7)
. La acidosis metablica
con HA elevado (Tabla 2) se presenta cuando un cido se une a un anin no medido (p.e; acidosis lctica). El HA ser normal (Tabla 3) cuando la acidosis metablica resulte de la ganancia de iones H+ y Cl- simultneamente, o de la electroneutralidad generada por la prdida de HCO3- y la retencin de Cl- (acidosis metablicas hiperclormicas) .
(8)
Esta clasificacin tiene limitaciones (Tabla 4) puesto que el valor del HA se puede ver afectado por errores en el clculo, errores de laboratorio
401
TABLA II TXICOS ASOCIADOS A ACIDOSIS METABLICA CON HA ELEVADO Acetaminofen cido aminocaproico cido ctrico cido nalidxico Acidosis lctica * Alcoholes * metanol etilenglicol dietilenglicol polietilenglicol propilentilenglicol Alteraciones genticas del metabolismo Anfetaminas Antiinflamatorios no esteroideos Benceno Carbenicilina Catecolaminas Cetoacidosis * diabtica alcohlica inanicin Cianida Cocaina Dficit tiamina Dianosina Efedrina, Pseudoefedrina Estreptozocina Fenformina Formaldehdo Hierro Ibuprofeno Insuficiencia renal * Isoniacida Metformina Monxido de carbono Nitroprusiato Paraaldehdo Penicilina sdica Propofol Sales de sodio Salicilatos * Sulfuro Teofilina Tolueno Valproato Zidovudina
* Causas ms comunes de acidosis metablica con aumento del HA en la UCI (Ref 35) Patologas mdicas como el fracaso renal, la cetoacidosis y el shock hemodinmico tienen que entrar siempre dentro del diagnstico diferencial de la acidosis metablica con HO elevado
(13, 15-17)
les en funcin de la demora en la atencin (metabolizacin) y/o de los clculos empleados (18). Otros mtodos para cuantificar la acidosis metablica como el clculo del exceso / dficit de bases (cantidad de cido o base necesaria para restituir el pH a 7,40 en sangre) y la diferencia entre los iones fuertes (clculo de la diferencia aparente entre cationes y aniones totalmente di-
(Tabla 5). La presencia de valores eleva-
dos de HO (> 25 mOsm/L) es muy sugestivo de ingesta de un alcohol txico (16). Sin embargo, la ausencia de HO patolgico se puede acompaar intoxicaciones por alcoholes txicos incluso leta-
402
TABLA III SITUACIONES ASOCIADAS COMNMENTE A ACIDOSIS METABLICA CON HA NORMAL.
acetazolamida, cido clorhdrico, clorhidrato clcico, clorhidrato de amonio, acidosis tubular renal (hiperclormicas), clorhidrato de magnesio, colestiramina, diarrea, fstula pancretica, hiperalimentacin, post-hipocapnia, reposicin rpida de fluidos endovenosos, topiramato, ureteroenterostoma
TABLA IV LIMITANTES EN EL CLCULO DEL HA AumeNtAN eL HA Acidosis metablica Alcalosis metablica Alcalosis respiratoria Carbenicilina Coma hiperosmolar no cetsico Deshidratacin, diarrea Hipocalcemia Hipokalemia Hipomagnesemia Penicilina sdica Sales de sodio Uremia DIsmINuyeN eL HA Haluros; bromina, iodina Hipercalcemia Hiperkalemia Hipermagnesemia Hiperlipidemia Hiperparatiroidismo Hipoalbuminemia Hiponatremia Intoxicacin por litio Mieloma mltiple Polimixina
403
TABLA V TXICOS ASOCIADOS A HO ELEVADO
acetona, alcoholes (metanol, etanol, etilenglicol, isopropanol, propilenglicol), diatrizoato, glicerol, manitol, sorbitol
sociados), son ms sensibles pero se usan menos frecuentemente en clnica puesto que requieren una instrumentalizacin de laboratorio ms compleja
(19,20)
co)
(21)
. En las intoxicaciones por metanol el
principal metabolito causante de la acidosis es el cido frmico. Las ingestas masivas de etanol pueden producir acidosis por metabolizacin a cido actico. El alcohol benclico (disolvente de medicaciones endovenosas) a elevadas dosis o bajo peso de los pacientes (p.e; peditricos), puede producir acidosis y fallo multiorgnico por metabolizacin a cido benzoico
(22)
4.- MECANISMOS TOXICOLGICOS DE LA ACIDOSIS METABLICA

Estos mecanismos son mltiples, complejos e interrelacionados, aunque simplificando los podramos resumir en dos; aumento de la produccin de cido o alteracin de la eliminacin del mismo. En algunos casos (p.e; salicilatos) la acidosis se produce por diferentes mecanismos coexistentes (8).
Las sustancias custicas (cidos o bsicos) provocan acidosis por dao tisular y la posibilidad de paso del cido gstrico al torrente sanguneo. En el caso de ingesta de cido clorhdrico el clculo del HA puede ser normal en las primeras horas tras la ingesta por absorcin simultnea de H+ y Cl-. La ingesta de salicilatos a dosis txicas desacopla la fosforilacin oxidativa y puede provocar directamente fracaso renal con lo que disminuiran la eliminacin de los cidos fosfrico y sulfrico producidos en su metabolizacin; a esto se suma el efecto de la cetosis por la metabolizacin de los cidos grasos inducida por los mismos salicilatos.
4.1.- Txicos que son cidos o se metabolizan a sustancias acidificantes

Los alcoholes (etanol, etilenglicol, metanol, alcohol benclico) producen acidosis por degradacin a metabolitos acidificantes mediante la alcohol deshidrogenasa (ADH). El etilenglicol tiene mltiples metabolitos cidos (cido gliclico, glioxlico u oxli-
404
4.2.- Txicos que interfieren en la produccin/consumo celular de energa (ATP)

La alteracin mitocondrial puede estar causada por desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa o por inhibicin del citocromo en la cadena de transporte de electrones. El exceso de consumo de energa se produce en las intoxicaciones que generan un estado hiperadrenrgico. La intoxicacin por paracetamol (acetaminofen) cursa frecuentemente con aumento del HA. Niveles de pH por debajo de 7,30 son marcador de gravedad en los casos en los que se asocia disfuncin heptica. Estudios experimentales sugieren que el acetaminofen y sus metabolitos inhiben la fosforilacin oxidativa heptica degenerando en acidosis (23). Los inhibidores de la transcriptasa inversa (estavudina, zidovudina) empleados en el tratamiento de los pacientes VIH, alteran la fosforilacin oxidativa por inhibicin de la DNA polimerasa , pudiendo causar disfuncin heptica con esteatosis y acidosis lctica. La mortalidad de este cuadro puede llegar hasta un 50 %. La mejora del pronstico vital mediante la administracin de carnitina y rivoflavina est por demostrarse
(24)
produccin de ATP. La acidosis profunda confiere mal pronstico. El papel de los suplementos de carnitina en el tratamiento de las intoxicaciones por valproato tampoco est bien definido (26). La metformina (biguanida usada como hipoglicemiante) ha sido relacionada con acidosis lctica. Diferentes estudios demuestran que la incidencia de acidosis no es mayor en los pacientes con diabetes tipo II tratados con metformina y los que no lo estn. Tampoco hay diferencias respecto al tratamiento con otros hipoglicemiantes en la frecuencia de presentacin de acidosis. La presencia de acidosis en estos pacientes se suele coexistir con fracaso renal (va de eliminacin de la metformina). En las sobredosis intencionales de metformina la acidosis lctica puede ser mortal. La metformina genera acidosis por unin al complejo I e inhibicin de la cadena de transporte de electrones (27).
4.3.- Txicos que alteran el metabolismo oxidativo

El monxido de carbono, la cianida, el hierro, el metanol y los salicilatos producen reduccin de las reservas energticas celulares causando alteracin de los procesos ATP dependientes (gradientes electrolticos, alteracin del consumo de H+ en la sntesis aerbica de ATP). Adems el monxido de carbono, la cianida y el hierro alteran la perfusin tisular disminuyendo la produccin energtica aerbica celular.
. Los pacientes en tratamiento crnico

(25)
con estos antirretrovirales pueden desarrollar hiperlactacidemia sin acidosis .
Los metabolitos hepticos del cido valproico disminuyen las reservas de carnitina y la coenzima A mitocondrial, con lo que la -oxidacin de los cidos grasos queda inhibida afectndose la Las sustancias adrenrgicas (cocaina, anfetaminas, cafeina, -2 agonistas, efedrina, teofilina...) aumentan la demanda energtica y producen signos
405
como; hiperglicemia, hipopotasemia, leucocitosis y acidosis metablica. Las catecolaminas secretadas en estas intoxicaciones generan hidrlisis del ATP y aumento de la actividad de la adenosina cclica que estimula la bomba de Na+-K+ con la consecuente entrada de K plasmtico en la clula. Las catecola+
bolitos. La menor eliminacin de sustancias nitrogenadas (amonio y otros aniones no medidos) tambin contribuir a aumentar el HA. En las intoxicaciones por etilenglicol el fracaso renal se asocia a depsitos de cristales de oxalato clcico en los tbulos renales (presentes en orina en 50% de los intxicados por etilenglicol)
(30)
minas inducen la metabolizacin de los cidos grasos durante la gluconeognesis pudiendo degenerar en hiperglicemia y acidosis.
. La acumulacin de cido gliclico y oxlico
4.4.- Alteraciones metablicas con aumento de la acidosis

La produccin de cuerpos cetnicos (acetoacetato, acetona, -hidroxibutirato) puede ser la respuesta fisiolgica al ejercicio extremo o a una diabetes mal controlada, as como puede ser la expresin metablica de ciertas intoxicaciones. El ejemplo clsico toxicolgico es la cetoacidosis alcohlica en los pacientes enlicos crnicos descompensados por una situacin aguda de ayuno (enolismo crnico en abstinencia, gastritis, pancreattis, hepatitis). Esta etiologa se debe descartar en toda acidosis metablica con HA elevado habindose descartado otras causas (28). Entre las explicaciones propuestas a la acidosis producida por isoniacida se encuentra la actividad muscular en el caso de convulsiones, los metabolitos acidificantes y el aumento de la metabolizacin de los cidos grasos. Se han descrito casos de supervivencia con pH inferior a 6,50 asociados a crisis comiciales
(29)
(metabolitos del etilenglicol) sumado al fallo renal empeora tambin la acidosis. El propilentilenglicol (diluyente farmacutico que podemos encontrar en clordiazepxido, diazepam, digoxina, esmolol, etomidato, lorazepam, nitroglicerina, fenitoina, fenobarbital y el trimetroprim-sulfametoxazol en funcin del pas y el laboratorio que las comercializa) puede producir acidosis en los casos de velocidad alta de infusin y dosis total elevada, especialmente cuando se administran a pacientes con insuficiencia renal. Cursa con HA y HO elevado (8). Si la acidosis se debe a perfusiones continuas endovenosas, el cuadro se soluciona tras suspender la perfusin. El propilentilenglicol se metaboliza a lactato por la ADH y tambin produce lesin tubular renal directa a altas dosis. El tolueno (disolvente industrial de colas, detergentes, pinturas del que se abusa de forma inhalada generalmente) produce acidosis por metabolizacin a cido hiprico. La exposicin aguda o crnica a esta sustancia puede producir acidosis tubular renal distal asociada a acidosis metablica (cursa con HA normal o elevado) e hipokaliemia por falta de acidificacin de la orina (ausencia de secrecin tubular de H+) con la consecuente perdida de Na+ y K+ (31).
4.5.- Disfuncin renal inducida por txicos

Se produce acidosis por disminucin de la eliminacin del txico y por acumulo de meta-
406
5.- LA ACIDOSIS LCTICA

El lactato se genera durante el metabolismo anaerbico de la glucosa producindose dos molculas de ATP, durante este proceso no se liberan H de forma neta
+ (32)
tipo B (no hay de forma evidente hipoxia tisular) si bien, en la mayora de las ocasiones la clasificacin entre ambos grupos es difcil. De todas las causas de lactacidemia, la hipoxia tisular por fallo circulatorio es la ms frecuente en los servicios de medicina intensiva (35). La acidosis por lactato es un tema controvertido; paradjicamente la infusin parenteral de lactato provoca aumento del pH por generacin heptica a HCO3-; al menos el 25% de los pacientes con acidosis metablica con HA elevado tiene unos niveles de lactato normales y en los otros casos de acidosis metablica el valor de cido lctico no correlaciona con el HA (10). El cido lctico puede aumentar de forma importante sin presentarse acidosis metablica como en los casos de ejercicio extremo (36) o de ingesta de etanol
. La produccin de H
se produce durante la hidrlisis del ATP como fuente de energa, la cadena de transporte de electrones procesa los H+ liberados nuevamente durante la sntesis aerobia de ATP, por lo que en condiciones fisiolgicas normales, el pH se mantiene estable
(33)
. La acidosis lctica aparece
en presencia de un txico u otra patologa que provoque una alteracin de este balance, por lo que el aumento del lactato puede ser nicamente indicador de metabolismo anaerobio
(34)
. La cla-
sificacin de la acidosis lctica (Tabla 6) se divide en tipo A (hay evidencia de hipoxia tisular) y la
TABLA VI CLASIFICACIN Y CAUSAS TOXICOLGICAS DE LA ACIDOSIS LCTICA ACIDOSIS LCTICA TIPO A (ALTERACIN DE LA OXIGENACIN TISULAR) Causas toxicolgicas Cianida, CO Causas no toxicolgicas Hipoxemia severa, ejercicio intenso, convulsiones, hipotermia, anemia, isquemia mesentrica, shock, TEP masivo, SIRS ACIDOSIS LCTICA TIPO B (OXIGENACIN TISULAR PRESERVADA) Causas toxicolgicas Adrenalina, Noradrenalina, Etanol, Metanol, Etilenglicol, Nitroprusiato, Papaverina, Salicilatos, Paracetamol, Biguanidas, Antirretrovirales, Isoniacida, Estreptozocina, Linezolid Causas no toxicolgicas DM, hipoglicemia, infeccin, SIRS, Enf. Hemato-oncolgicas, SIDA, defectos enzimticos congnitos, dficits de hierro, fallo heptico, fallo renal, dficit de tiamina, feocromocitoma, D-lactato
407
TABLA VII ACIDOSIS METABLICAS HIPERCLORMICAS SUSTRACCIN POSITIVA (ACIDOSIS TUBULAR RENAL) - pH en orina > 5,5 (tipo I) - pH en orina < 5,5 y K en suero bajo (tipo II) - pH en orina < 5,5 y K en suero alto (tipo IV por dficit de aldosterona) SUSTRACCIN NEGATIVA (CAUSA NO RENAL) - Gastrointestinal; diarrea, fstula y/o drenaje de intestino delgado, pncreas, biliar - Iatrognicas; nutricin parenteral, reposicin con solucin fisiolgica, resinas de intercambio de aniones, inhibidores de la anhidrasa carbnica
(37)
. Los pacientes con posible desequilibrio en-
puracin extrarrenal, frmacos vasoactivos). Los tratamientos especficos de cada intoxicacin y el uso de antdotos dependen de la disponibilidad y los protocolos en cada centro y se detallan en otros captulos. La mayora de los pacientes con acidosis metablica tras intoxicacin voluntaria mejoraran con cuidados moderados. Si la acidosis metablica empeora a pesar del tratamiento se descartarn otras causas de acidosis que justifiquen la mala evolucin. El uso sistemtico de bicarbonato sdico no ha demostrado mejorar el pronstico de los pacientes con acidosis metablica (34). De forma paradjica el bicarbonato puede aumentar la acidosis intracelular y posteriormente extracelular por generacin de dixido de carbono, desplazando tambin la curva de disociacin de la oxihemoglobina a la izquierda con lo disminuye el aporte de oxgeno a los tejidos empeorando la acidosis (35,38). La correccin de la acidosis mediante aportes exgenos de bicarbonato sdico nicamente se recomienda, en ausencia de sintomatologa grave (Tabla 1), como
tre la sobreproduccin y la eliminacin del cido lctico (descompensacin cardiaca, respiratoria, renal y/o heptica) merecern atencin especial.
6.- TRATAMIENTO GENRICO DE LAS ACIDOSIS METABLICAS POR TXICOS

Habitualmente es el agente causal de la acidosis el que determinar el estado del paciente, el pronstico y el tratamiento. pH sanguneos bajos pueden no ser graves cuando la causa es transitoria o reversible (p.e; asociacin de crisis comiciales), en otros casos pueden tener un pronstico infausto (p.e; intoxicaciones por metanol). Por lo que el tratamiento etiolgico de la causa desencadenante de la acidosis es vital. En el caso de que el txico asociado a la acidosis sea un tratamiento habitual (p.e; metformina) puede ser suficiente retirar el tratamiento, en otros casos ms graves deberemos aplicar todas las medidas de soporte vital necesarias (proteccin de la va area, reposicin de lquidos, de-
408
medida de soporte cuando el pH sanguneo < 7,20 o HCO3- plasmatico < 10 mEq/L (2,35), y nicamente como medida adyuvante al tratamiento dirigido a la intoxicacin. El tratamiento con bicarbonato, en funcin de la dosis y la velocidad de administracin, puede generar hipernatremia, hiperosmolaridad y sobrecarga de volumen ms frecuentemente si se asocia fracaso renal o insuficiencia cardiaca. Preferiblemente administraremos el bicarbonato en forma de perfusin en lugar de en bolus (excepto en la acidosis extrema) y la valoracin de la respuesta se realizar transcurridos unos 30 minutos del fin de la administracin (39,40). Como tratamiento especfico el bicarbonato sdico se emplear para aumentar la eliminacin del txico por va renal mediante alcalinizacin de la orina (p.e; salicilatos) y en los casos de cardiotoxicidad por drogas que bloqueen los canales de sodio miocrdicos (p.e; antidepresivos tricclicos) (41). Otros alcalinizantes como el Carbicarb (equimolar de bicarbonato y carbonato sdicos) y el THAM (Tris-hidroximetil-aminometano o trometamina); limitan la formacin de dioxido de carbono y aumentan el pH pero no han demostrado ser ms eficaces que el bicarbonato y pueden presentar efectos secundarios graves (35). El dicloroacetato en las acidosis lcticas (estimula la piruvato-quinasa acelerando la oxidacin del piruvato a acetil-coenzima A) se ha ensayado como tratamiento especfico sin haber demostrado ventajas respecto al tratamiento convencional (42).
409
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Captulo 33
INTOXICACIONES POR METANOL Y ETILENGLICOL. INDICACIONES DEL FOMEPIZOL

Marruecos Ll , Nogu S , Morn I.
1.- INTRODUCCIN
Las intoxicaciones por metanol y etilenglicol, aunque poco frecuentes, conllevan una elevada morbi-mortalidad. Un estudio multicntrico realizado en Catalua el ao 1995 (1), evidenci una mortalidad del 44% entre 18 pacientes con intoxicaciones graves por metanol o etilenglicol. El programa espaol de Toxicovigilancia, ha detectado 60 casos de intoxicaciones por metanol o etilenglicol atendidas durante un perodo de 6 aos (1999-2005) en los Servicios de Urgencias de 12 Hospitales, con una mortalidad del 13%. La ingesta de 15-30 ml de una solucin al 100% de uno de estos dos agentes txicos puede desencadenar una grave intoxicacin, con acidosis metablica, incremento del hueco aninico (> 16 mmol/l), y del hueco osmolar (> 25 mOsm/Kg), predominantemente en las intoxicaciones por metanol. Ambos txicos son metabolizados por la alcoholdeshidrogenasa (ADH). El metanol es degradado a formaldehido y a formato (cido frmico); el etilenglicol a glicolato y a oxalato, entre otros. Estos metabolitos son los responsables de la toxicidad y se acumulan en el transcurso de las 12 a las 24 horas posteriores a la ingesta del txico.
El diagnstico de estas intoxicaciones se realiza por la clnica y por los datos del laboratorio. Los niveles plasmticos de metanol o etilenglicol permiten calificar la gravedad de la intoxicacin. As niveles de metanol superiores a 0,2 g/l y de etilenglicol superiores a 0,5 g/l definen la intoxicacin como grave y niveles mayores a 1g/l y 2g/l, respectivamente, son potencialmente letales. Tras la clnica inicial de molestias en el aparato digestivo; el criterio clnico de intoxicacin grave por metanol es la afectacin ocular. Se presentan alteraciones en la visin y edema de papila en la exploracin del fondo de ojo. La gravedad clnica de la intoxicacin por etilenglicol est definida por la insuficiencia renal, la hipocalcemia y la oxaluria. La inestabilidad hemodinmica y la afectacin del sistema nervioso central (depresin del sensorio, coma, convulsiones) son criterios de gravedad comunes a los dos txicos. Las manifestaciones morfolgicas de las lesiones producidas a nivel cerebral pueden ser objetivadas mediante tomografa computerizada y/o resonancia magntica, describiendose necrosis y hemorragia de los ganglios basales y del tegmento pontino, afectacin de la sustancia
413
blanca subcortical, del cuerpo calloso e incluso hemorragia subaracnoidea. Al tratamiento clsico de estas intoxicaciones con medidas de soporte, correccin de la acidosis, hemodilisis y etanol, se ha incorporado recientemente un nuevo antdoto, el fomepizol, que representa una opcin diferente a la utilizacin del etanol; si bien, ambos antdotos tratan de evitar que el metanol o el etilenglicol se metabolicen a travs de la alcohol deshidrogenasa. El fomepizol o 4-metil-pirazol (4-MP), es un antdoto potencialmente til en las intoxicaciones por metanol, dietilenglicol, butoxietanol y etilenglicol y en las interacciones etanol-antabs o etanol-disulfiram (2-4).
esta ltima la de eleccin en los casos de intoxicados por metanol o etilenglicol con intolerancia digestiva secundaria a la intoxicacin. Su unin a protenas plasmticas y su volumen de distribucin (0,6-1 L/Kg) son bajos. Se metaboliza en el hgado a travs del P-450, con una cintica no-lineal. La eliminacin renal es muy baja (aclaramiento < 0,02 mL/Kg/min). Su semivida de eliminacin es de unas 5 horas y se prolonga en la presencia de etanol. El fomepizol es hemodializable.
2.2.- Efectos secundarios y reacciones adversas al fomepizol

A pesar de su escasa utilizacin, se han descrito reacciones adversas y efectos secundarios, pero pocos revisten gravedad: Cardiovasculares: Bradicardia, taquicardia e hipotensin. Tromboflebitis del acceso vascular Dermatolgicos: Prurito Gastrointestinales: Hipo, anorexia y nuseas Hematolgicos: Eosinofilia, coagulacin intravascular diseminada Hepticos: Elevacin de transaminasas Musculares: Rabdomilisis Neurolgicos: Vrtigo, cefalea, convulsiones, agitacin, ansiedad, nistagmus
2.- ACCIONES FARMACOLGICAS DEL FOMEPIZOL

El fomepizol es un potente e inmediato inhibidor de la alcohol deshidrogenasa (ADH) heptica y retiniana, inhibiendo tambin la aldehdo deshidrogenasa. Su afinidad por la ADH es 1.000 veces superior a la del etanol. Bloquea las vas metablicas en las que interviene este enzima, por lo que puede tener inters teraputico en presencia de diversos alcoholes y glicoles, muy en particular el alcohol metlico (metanol), el etilenglicol y el etanol.
2.1.- Farmacocintica del fomepizol

El fomepizol es un frmaco comercializado para administracin va oral y parenteral; siendo
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_______________________________________________________________________________________ Ll. Marruecos, S. Nogu y I. Morn
Renales: Anuria Metablicos: Hipertrigliceridemia.
BOLO INICIAL iv de 15 mg/kg + 10 mg/ kg/iv/12 horas (x 4 dosis)
Oculares: Alteraciones visuales No se recomienda su administracin durante el embarazo, por falta de informacin sobre sus riesgos. Se ignora tambin si se excreta a travs de la leche materna.
En caso necesario SEGUIR con 15 mg/kg/ iv/12 horas hasta que la concentracin de metanol o etilenglicol sea < 20 mg/dL (< 0,2g/L). La duracin de cada perfusin de fomepizol
en suero fisiolgico es de 30 minutos. En pediatra se utilizan las mismas dosis. En clnica, no es preciso monitorizar las concentraciones plasmticas del frmaco (6). Si el paciente requiere hemodilisis (HD), dado que el fomepizol es dializable, se han propuesto 2 alternativas: Durante la HD, administrar 1,25 mg/kg/h de fomepizol en perfusin continua. Si hace ms de 6h de la ltima administracin de fomepizol, dar una nueva dosis al iniciar la HD. Durante la HD, administrar el fomepizol cada 4 horas. Al acabar la HD, si hace entre 1 y 3 h de la ltima dosis, dar el 50% de la dosis que tocara. Si hace ms de 3 h de la ltima dosis, dar la dosis completa.
2.3.- Indicaciones potenciales del fomepizol

Intoxicacin por metanol
(5)
Intoxicacin por etilenglicol Interaccin etanol-antabs o etanol-disulfiram Interacciones del etanol con substancias antabs-like (Coprinus atramentarius, ditiocarbamatos, etc.)
2.4. Contraindicaciones del fomepizol

Alergia al fomepizol o a otros pirazoles y pirazolonas (metamizol, fenilbutazona, etc.) Uso simultneo de etanol (teraputico) o ingesta simultnea de etanol por el intoxicado (inhiben recprocamente su metabolismo, alterando su cintica).
3.- DOSIFICACIN DEL ETANOL

El etanol puede administrarse por va oral o intravenosa. Sin embargo, la frecuente intolerancia digestiva de los intoxicados por metanol o etilenglicol, aconseja su utilizacin por va parenteral;
2.5. Dosificacin del fomepizol

El objetivo es alcanzar concentraciones plasmticas superiores a 0,8 g/mL (10 mmol/L);
415
BOLO INICIAL: 1 mL de etanol absoluto/ kg, en 50 mL de SG al 5%, pasado en 60 min.
4.- VENTAJAS E INCONVENIENTES DEL FOMEPIZOL EN COMPARACIN AL ETANOL

El fomepizol presenta respecto al etanol las ventajas de no inducir depresin sobre el SNC y de no necesitar monitorizacin de la concentracin del frmaco puesto que su dosificacin es mucho ms simple que en el caso del etanol. Genera menor carga para enfermera y pudiera disminuir la necesidad de ingreso en UCI y de indicacin de hemodilisis (5). Ante un brote epidmico, con varios intoxicados atendidos en el mismo centro, la simplicidad de dosificacin del fomepizol, la ausencia de necesidad de monitorizar la concentracin plasmtica del antdoto y la potencial reduccin en las indicaciones de la hemodilisis, representaran una ventaja frente al etanol, especialmente si las tcnicas analticas o dialticas no estn disponibles. Respecto al etanol, el fomepizol tiene el inconveniente de su elevado coste de compra, de su menor disponibilidad (medicamento extranjero) y de la menor experiencia clnica en nuestro medio. A da de hoy no hay ningn estudio clnico publicado que haya comparado la eficacia y seguridad del fomepizol respecto al etanol.
MANTENIMIENTO (perfusin contnua): En no alcohlico: 0,1 ml/kg/hora disuelto en SG 5%. En alcohlico crnico: 0,2 ml/kg/hora disuelto en SG 5%. Para preparar estas perfusiones de etanol,
calcular las necesidades de etanol para 6 horas y aadir este etanol a un suero glucosado al 5% de 500 ml. Las perfusiones de mantenimiento se adaptarn en su velocidad o concentracin para conseguir etanolemias de 1-1,2 g/L. Es necesario controlar los niveles de etanol en sangre cada 6 horas y hacer una glicemia capilar o venosa cada 3 horas. Como algunos de estos pacientes son alcohlicos crnicos, es conveniente la administracin simultnea de tiamina iv (100 mg/12h). Si existe sospecha clnica de encefalopata de wernicke, la dosis inicial de tiamina ser de 1.000 mg. Antes de suspender la perfusin de etanol se comprobar que el metanol en sangre es < 20 mg/dL (< 0,2 g/L) y que el paciente mantiene un exceso de base mayor a - 5 mmol/L, sin ayuda de bicarbonato. Durante todo el tiempo que dure la hemodilisis (en los casos de indicarse esta tcnica) se debe doblar la velocidad de perfusin de etanol, o bien, doblar la concentracin.
6.- TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR METANOL 6. 1.- Medidas sintomticas y de soporte general
Corregir la acidosis metablica con bicarbonato sdico, preferentemente 1 molar, hasta que
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el pH sea y se mantenga > 7,20. Las dosis de bicarbonato necesarias pueden llegar a superar los 1.000 mEq/24 horas y su administracin obliga a un control estricto de la kaliemia. Hay que mantener una correcta hidratacin del intoxicado sin forzar hipervolemia ni diuresis forzada. Los casos graves, con coma o convulsiones, pueden evolucionar con edema cerebral, por lo que se adoptarn medidas preventivas de enclavamiento (restriccin hidrosalina, cama a 45). La posible indicacin de una TC craneal, de un Doppler Transcraneal, o incluso, la colocacin de un sensor de PIC, no debe retrasar el inicio de los antdotos ni de la hemodilisis. Muchos pacientes graves hacen insuficiencia respiratoria (por el coma y/o la broncoaspiracin), por lo que habr de prever medidas de soporte respiratorio. La administracin de folinato clcico (Folidan) (o en su defecto cido folnico; Lederfolin ) a
emticos o el lavado gstrico (preferible) ya no estn justificados. El carbn activado y los catrticos son ineficaces y no deben administrarse.
6. 3.- Medidas para frenar la metabolizacin del metanol

Dado que la toxicidad del metanol es secundaria a su metabolizacin, mediante la ADH, a cido frmico; es necesario inhibir esta enzima. Para esto, disponemos de dos opciones: administrar etanol (alcohol etlico) como inhibidor competitivo del metanol frente a la ADH, o bien, un inhibidor especfico de la ADH que es el fomepizol. Hay autores que actualmente consideran como primera opcin el empleo de fomepizol (7); el etanol sera de eleccin en los casos que no dispongamos de fomepizol. Si hay criterios de indicacin de estos antdotos, es muy importante iniciarlos cuanto antes, aunque no se tenga confirmacin analtica de la presencia de metanol. INDICACION: Todo paciente con posibilidad de haber ingerido en las ltimas 24 horas ms de 10 mL de metanol, en particular si presenta: Sntomas extradigestivos sin otra causa justificada (alteracin de la conciencia, de la conducta o visuales, papiledema en el fondo de ojo); y/o Acidosis metablica (Exceso de base < - 5 mmol/L, y/o anion gap > 30 mEq/L) o
altas dosis: 50 mg cada 4 horas (iv, con 100 ml de suero glucosado), durante 24 horas, parecer prevenir las secuelas oculares. Tambin se administrar piridoxina (vit B6) 100 mg/iv/6h puesto que la mayora de estos pacientes son alcohlicos crnicos. No debemos olvidar que el tratamiento concomitante con etanol puede deprimir el nivel de conciencia aumentando el riesgo de broncoaspiracin y de hipoventilacin alveolar.
6. 2.- Prevencin de la absorcin digestiva

Los enfermos acostumbran a llegar ms de 2-3 horas despus de la ingesta, por lo que los
417
Osmol gap (hueco osmolar) > 15 mOsm/L o
Osmol gap > 20 mOsmol/L; o Metanol > 0,5 g/L La HD suele ser de duracin prolongada e
Metanol > 0,2 g/L (>20 mg/dL) El tratamiento se suspender si la concentraininterrumpida, hasta comprobar que el hueco aninico es normal, que la acidosis se mantiene corregida sin ayuda de bicarbonato o que el metanol es < 0,1 g/l. A ttulo orientativo se puede hacer el siguiente clculo de duracin de la HD en funcin de la metanolemia; 0,5-1 g/L, 4 horas de HD
cin de metanol es inferior a 0,2 g/L (<20mg/ dL) o si el hueco osmolar permite calcular que el metanol es inferior a la mencionada cifra.
6. 4.- Medidas para aumentar la eliminacin del metanol

La ms simple y eficaz es la HD. Hay que tener en cuenta que el cido frmico es muy neurotxico y que sus lesiones son irreversibles. La dilisis tiene capacidad extractiva tanto del metanol como del cido frmico, al tiempo que contribuye a normalizar la homeostasis. Su inicio es muy urgente y si se renen criterios clnicos o biolgicos de gravedad, no es necesario esperar a disponer de la concentracin plasmtica de metanol para indicar la HD. INDICACIN: Todo paciente con sospecha razonable de haber ingerido ms de 10-20 mL de metanol y que presenta: Sntomas extradigestivos sin otra causa justificada (trastornos de la conciencia, conducta o visuales), papiledema, signos clnicos de gravedad o deterioro de sus signos vitales; y/o Acidosis metablica (Exceso de base < -10 mmol/L, y/o anion gap > 35 mEq/L), especialmente si es refractaria al tratamiento con bicarbonato o cursa con pH < 7,10; o
1-2 g/L, 5 horas de HD 2-3 g/L, 6 horas de HD 3-4 g/L, 7 horas de HD 4-5 g/L, 8 horas de HD La presencia de acidosis metablica es muy importante para decidir la hemodilisis, ya que si la ingesta ha sido fraccionada o hace muchas horas que se ha producido, el metanol se habr metabolizado y el paciente estar acidtico por los metabolitos que son los que le pueden producir la muerte o a dejar secuelas oculares o neurolgicas irreversibles. Por tanto, un paciente acidtico debe dializarse aunque tenga menos de 0,1 g/L de metanol en sangre. La presencia de insuficiencia renal o heptica, refuerza la indicacin de hemodilisis. La extraccin de metanol con dilisis peritoneal, hemofiltracin o hemodiafiltracin es muy lenta y no debe indicarse a menos que no pueda practicarse la HD. La realizacin de hemoperfusin con carbn activado es totalmente ineficaz.
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7.- TRATAMIENTO DE LA INTOXICACION POR ETILENGLICOL 7.1.- Medidas sintomticas y de soporte general
Corregir sin demora la acidosis metablica con bicarbonato sdico, preferentemente 1 molar, hasta que el pH sea > 7,20. Es posible que necesite ms de 1.000 mEq de bicarbonato en las primeras 24 horas. Mantener una correcta hidratacin del paciente sin forzar hipervolemia ni intentar diuresis forzada. Los casos graves (con coma o convulsiones) pueden acompaarse de edema cerebral, por lo que adoptarn medidas preventivas de enclavamiento. Los casos graves acaban desarrollando con frecuencia insuficiencia respiratoria multifactorial, por lo que se prever la posible necesidad de asistencia respiratoria. Si existe antecedente de alcoholismo, frecuente en muchos de estos pacientes, se administrarn los polivitamnicos habituales (en particular, 100 mg/da de tiamina y 200 mg/da de piridoxina). Algunos autores han sugerido administrar siempre estos dos frmacos, que actuaran antidticamente, al aumentar la degradacin del cido glioxlico (8). Realizaremos calcemia y magnesemia, en particular si hay signos de tetania o convulsiones. Suministrar gluconato o cloruro clcico y sulfato magnsico si las cifras son muy bajas (Ca++ < 0,60 mmol/l) y/o si el paciente presenta manifestaciones atribuibles a estos trastornos electrolti-
cos. El aporte de bicarbonato puede ir disminuyendo an ms las concentraciones de Ca++. Las convulsiones pueden ser tratadas adems con benzodiacepinas.
7. 2. Prevencin de la absorcin digestiva

Igual que en el caso del metanol (apartado 6.2 de este captulo).
7. 3. Medidas para frenar la metabolizacin del etilenglicol

Igual que en el caso del metanol (apartado 6.3 de este captulo). La semivida de eliminacin del etilenglicol es ms corta y su aclaramiento corporal mayor que en el caso del metanol. Por ello, es probable que el tratamiento con etanol o fomepizol sea ms breve. Como en el caso del metanol, son los criterios clnicos y biolgicos los que indican la realizacin del tratamiento antidtico, sin que sea imprescindible disponer de la concentracin plasmtica de etilenglicol. En el caso del etilenglicol no hay manifestaciones oculares pero en cambio la hipocalcemia es frecuente, y estos hechos deben ser tenidos en cuenta al valorar la indicacin del tratamiento con etanol o fomepizol. Si se indica tratamiento antidtico, se suspender si la concentracin de etilenglicol es inferior a 0,2 g/L o si el hueco osmolar permite calcular que el etilenglicol es inferior a esta cifra.
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7. 4. Medidas para aumentar la eliminacin del etilenglicol

Igual que en el caso del metanol (apartado 6.4 de este captulo). La semivida de eliminacin del etilenglicol es ms corta y su aclaramiento corporal mayor que en el caso del metanol. Por ello, es probable que haya menos indicaciones de HD que en el caso del metanol y nunca se indicar una HD si no hay manifestaciones clnicas. Como en el caso del metanol, son los criterios clnicos y biolgicos los que indican la realizacin de esta tcnica, sin que sea imprescinsible disponer de la concentracin plasmtica de etilenglicol. En el caso del etilenglicol no hay manifestaciones oculares pero en cambio la hipocalcemia y la insuficiencia renal son frecuentes, y estos hechos deben ser tenidos en cuenta al valorar la indicacin del tratamiento con HD.
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BIBLIOGRAFA
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Captulo 34
INTOXICACIN POR INGESTA DE PRODUCTOS CUSTICOS

Nogu S, Rovira E.
1.- INTRODUCCIN
Los productos custicos son un conjunto de substancias caracterizadas por su capacidad corrosiva al contactar con la piel y las mucosas. Pueden ser cidos, lcalis o productos fuertemente oxidantes. Se encuentran muy presentes en la industria, pero tambin en el hogar, siendo ste ltimo el lugar donde se producen la mayora de las exposiciones txicas a estos agentes. Las intoxicaciones por custicos no son frecuentes, pero puede ser graves e incluso mortales, sobre todo en caso de ingesta, accidental o suicida. Algunos custicos, adems de las acciones locales por contacto, tienen tambin efectos sistmicos muy graves.
una necrosis licuefactiva. Los cidos inducen una necrosis coagulativa. Las trombosis de los pequeos vasos, las reacciones exotrmicas locales. Ms tarde, las infecciones bacterianas contribuyen a empeorar las lesiones y el estado del paciente. Tras contactar con un custico, la lesin tisular es casi inmediata, pero puede progresar durante varias horas y alcanzar su mximo en 4-7 das (3). El depsito de colgeno no se inicia hasta las 2 semanas, por lo que las retracciones comienzan a las 3-4 semanas y pueden progresar durante varios meses. Segn su localizacin, la propia retraccin induce un reflujo gastresofgico que puede acelerar la formacin de estenosis.
2.- DISPONIBILIDAD
Hay muchos custicos presentes en los hogares, formando parte sobre todo de productos de limpieza (1). En general se presentan en forma lquida, pero algunos agentes pueden ser slidos y actuar como custicos al contactar con el agua de las mucosas. En la Tabla 1 se enumeran alguno de los custicos ms frecuentes implicados en estas intoxicaciones.
4.- MANIFESTACIONES CLNICAS

Dependiendo del tipo de custico y de la cantidad ingerida, los pacientes pueden aquejar odinofagia, disfagia, dolor retroesternal y epigastralgia. Las nuseas son frecuentes y en los vmitos puede haber contenido hemtico. La tos y la disfona sugieren un paso del custico a la va respiratoria, lo que empeora el pronstico por las complicaciones respiratorias (broncoaspiracin y obstruccin de la va respiratoria alta) (4,5). El mal estado general, la hipoten-
3.- FISIOPATOLOGIA
La soluciones con un pH < 2 o superior a 12 son muy corrosivas . Los lcalis producen
(2)
423
TABLA I PRODUCTOS CUSTICOS UbICACIN Hogar cidos pH AGeNte Clorhdrico (salfumn) Sulfrico lcalis Hipoclorito sdico (leja) Hidrxido sdico (sosa custica) Desatascador Limpia-suelos. Limpia-sanitario Detergente y abrillantador de lavavajillas a mquina. Desatascador Amonaco Fosfato sdico Industria cidos Sulfrico Fluorhdrico Ntrico Ntrico + Clorhdrico lcalis Oxidantes Hidrxido clcico Perxido de hidrgeno (agua oxigenada) Limpia-superficie Detergente de lavavajillas a mquina Batera de coche Decapante Agua fuerte Agua regia Cemento Blanqueante, Cosmtica capilar ApLICACIN Limpia-sanitario
sin arterial y el shock sugieren una perforacin gstrica (Figura 1). La perforacin esofgica es excepcional. A la exploracin fsica pueden observarse lesiones en los labios (quemaduras qumicas) y ulceraciones en la cavidad orofarngea (Figura 2). La presencia de roncus y sibilantes sugiere una aspiracin del producto custico, de saliva o de lquidos administrados tras la ingesta. Un
abdomen doloroso en epigastrio confirma la ingesta y un vientre en tabla sugiere la perforacin gstrica. Algunos custicos tienen efectos sistmicos. El ms importante de ellos es el cido fluorhdrico, cuya capacidad para quelar iones calcio y magnesio es tan potente, que los trastornos inicos que genera pueden inducir parada cardiaca en pocas horas (6).
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5.- ENDOSCOPIA DIGESTIVA

La endoscopia digestiva es la exploracin clave en la valoracin diagnstica, evaluacin de gravedad lesional, pronstico y tratamiento del paciente que ha ingerido un custico
(7)
exploracin puede tener que suspenderse si en el curso de la misma se hallan lesiones susceptibles de perforarse (grado III).
. Su
6.- OTRAS EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

La radiografa de trax permite descartar las complicaciones respiratorias y la perforacin esofgica (neumomediastino) y la radiografa de abdomen descarta la perforacin gstrica (neumoperitoneo). La analtica general puede mostrar, en los casos graves, indicios de un proceso reactivo sistmico (leucocitosis, aumento de la PCR). A pesar del carcter cido o base de estos productos ingeridos, no suele haber alteraciones del pH en sangre y, si se encuentran, suele ser una acidosis metablica en la que debe descartarse la perforacin digestiva y el inicio de un shock distributivo. Una laringoscopia permite evaluar lesiones glticas y epiglticas, sobre todo en pacientes con tos y disfona; si se encuentras lesiones de III grado en la hipofaringe, la endoscopia digestiva
indicacin se realiza tras la ingesta de un custico, en la que las caractersticas de la misma (tipo de corrosivo, cantidad ingerida, intencionalidad suicida) o el estado del paciente (lesiones orofarngeas, disfagia, dolor torcico o abdominal) sugieran una ingesta significativa o lesional de un producto custico. Un 10-30% de pacientes sin lesiones orofarngeas tienen lesiones esofgicas, debido a que el paso por la cavidad oral puede ser muy rpido y los esfnteres esofgicos pueden haberse espasmodizado, lo que prolonga el contacto del custico con la mucosa esofgica. Un 70% de los pacientes con lesiones orofarngeas tienen una endoscopia normal, porque no han llegado a ingerir el custico. La clasificacin de los hallazgos endoscpicos se muestra en la Tabla 2 (8). La nica contraindicacin para la endoscopia digestiva es la perforacin esfago-gstrica. La
TABLA II CLASIFICACIN DE ZARGAR DE LESIONES ENDOSCPICAS TRAS INGESTA DE CUSTICOS Grado 0 Grado I Grado IIa Grado IIb Grado IIIa Grado IIIb Ausencia de lesiones Edema e hiperemia de la mucosa Ulceracin de la mucosa, localizada y superficial. Friabilidad. Ampollas. Hemorragias Grado IIa con ulceracin profunda o circunferencial (Figura 3) lceras mltiples y reas de necrosis Necrosis extensa
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estara contraindicada. Una broncoscopia puede ser necesaria para valorar lesiones de va area en los casos en que los pacientes presentan sntomas respiratorios.
trario se podra inducir una broncoaspiracin yatrognica. Esta dilucin del custico no tiene un beneficio demostrado, pero es recomendada por la mayora de autores, siempre que se realice en los primeros minutos. Nunca se provocar el vmito ni se intentar neutralizar qumicamente el custico. En el Hospital, si hace menos de una hora de la exposicin, puede evaluarse la indicacin de la descontaminacin cutnea y ocular y la dilucin del custico con agua albuminosa. No se colocarn sondas gstricas, ni se realizar el lavado gstrico ni se administrar carbn activado. Las exposiciones a cido fluorhdrico requieren un estricto control inico, reposicin de calcio y magnesio si precisa y monitorizacin electrocardiogrfica. Los hallazgos endoscpicos permiten indicar las siguientes pautas de tratamiento:
7.- TRATAMIENTO
Tras el contacto oral con un custico, deben escupirse de inmediato los restos que quedasen en la boca, enjuagando repetidamente con agua fra. Si ha contactado con la piel o la mucosa ocular, se aplicar rpidamente agua corriente y fra durante unos 15 minutos .
(9)
Si se ha producido la ingesta de custico, adems de lo anterior, se diluir el producto ingiriendo de inmediato agua o leche fras, unos 250-500 mL, siempre y cuando el paciente pueda deglutir correctamente, ya que en caso con-
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- -
Grado 0: Alta sin tratamiento Grado I: Alta con proteccin gstrica (inhibidor bomba protones)
parenteral. Proteccin gstrica (inhibidor bomba protones). Corticoides. Antibiticoterapia de amplio espectro. Evaluar tratamiento quirrgico (10). - Perforacin esofgica o gstrica: Tratamiento quirrgico urgente. La antibioticoterapia de amplio espectro y los corticoides (metilprednisolona 60 mg/ da durante 3 semanas), tiene como objetivo la reduccin de secuelas en forma de estenosis. Su eficacia no est demostrada (11), pero la mayora de autores recomiendan su utilizacin en lesiones de grado IIb o III (Figura 3) (12). Algunos estudios han mostrado que la colocacin de stents de silicona en el esfago, previene las estenosis en los nios (13).
Grado IIa: Ingreso para observacin. Dieta famis. Hidratacin parenteral. Proteccin gstrica (inhibidor bomba protones). Reevaluacin a las 72 horas.
Grado IIb y IIIa: Ingreso para tratamiento. Dieta famis. Nutricin parenteral. Proteccin gstrica (inhibidor bomba protones). Corticoides. Antibiticoterapia de amplio espectro.
Grado IIIb: Ingreso en Unidad de Cuidados Intensivos. Dieta famis. Nutricin
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8.- PRONSTICO
En nuestro medio, los factores que se asocian a la presencia de lesiones digestivas graves tras la ingesta de custicos son la ingesta voluntaria, la afectacin orofarngea, la presencia de manifestaciones clnicas al ingreso y la ingesta de lavavajillas y detergentes para lavar a mquina (14). El mejor ndice pronstico del paciente lo ofrece la endoscopia. Las lesiones de grado I tienen un pronstico excelente. El 33% de las de grado II y el 80% de las de grado III se estenosan. La mortalidad slo aparece en las lesiones de grado III.
9.- SECUELAS
La ms frecuente es la estenosis esofgica tras la ingesta de leja. Los sntomas suelen iniciarse al mes de la ingesta y van progresando durante varios meses. La estenosis gstrica es tambin posible, pero de forma mucho menos frecuente y con sntomas de inicio ms tardo. Un estudio radiolgico con sulfato de bario, confirmara la sospecha diagnstica (Figura 4). El carcinoma esofgico o gstrico es una secuela aun ms tarda, poco frecuente pero posible, lo que obliga a un seguimiento peridico de estos pacientes.
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Captulo 35
INTOXICACIN AGUDA POR RATICIDAS

Nogu S, Garriga S.
1.- INTRODUCCIN
Los raticidas o rodenticidas son un conjunto de productos que tienen como finalidad la erradicacin de roedores y, por extensin, la de otros animales vertebrados indeseables (1). Se clasifican en tres grupos: gaseosos, minerales y orgnicos. Entre los gaseosos destacan el cido cianhdrico y el bromuro de metilo; entre los minerales, el arsnico, el fsforo, el talio, el bario y el flor, y entre los orgnicos, unos de origen natural, como la estricnina, y otros sintticos, como los cumarnicos . En este captulo se
(2)
va a hacer referencia al fsforo y sus derivados, al talio y a los cumarnicos. Otros raticidas (arsnico, etc.), que tienen tambin otras aplicaciones, son descritos en otros captulos.
2.- FSFORO Y FOSFUROS

El fsforo rojo y el negro no se absorben por va oral y, por ello, son poco txicos. En cambio, el denominado fsforo amarillo o blanco es un txico protoplasmtico muy potente (la dosis txica es de slo 15 mg) que causa una lesin multisistmica. El fsforo blanco ha sido implicado tambin como arma qumica (Figura 1).
431
Una ingesta de fsforo blanco inferior a 1 g puede ir seguida de manifestaciones digestivas intensas: nuseas, vmitos, dolores abdominales, diarrea y, en ocasiones, hematemesis y rectorragias, por lesiones agudas gastroduodenales. Las prdidas digestivas pueden ser suficientes para causar trastornos electrolticos e hipovolemia. El fsforo tiene toxicidad miocrdica directa. La insuficiencia renal aparece por hipoperfusin y por lesin tubular directa. La fase inicial dura de 8 a 24 h, y en ella puede fallecer el 25% de los pacientes, mientras que el 33% se recupera por completo. El resto entra en un perodo de mejora aparente de 2-4 das, durante el cual se puede objetivar citlisis heptica, que es el marcador pronstico. La ltima fase aparece en los casos graves y se caracteriza por ictericia, hepatomegalia, oligoanuria, trastornos de la conducta y coma. La afeccin neurolgica se debe a la toxicidad directa del fsforo, pudiendo aadirse despus la encefalopata heptica. El 25% de los pacientes pueden fallecer por fallo multiorgnico y coagulacin intravascular diseminada (CID). La mortalidad global es del 15% para los que han ingerido menos de 0,8 g y superior al 90% en los que han tomado ms de 1,5g (3). El fsforo no tiene antdoto. El tratamiento se basa en practicar un vaciado de estmago lo ms rpido y completo posible, compensar las prdidas hidroelectrolticas y corregir sintomticamente los efectos sistmicos. El lavado gstrico debe practicarse siempre, incluso como medida complementaria del emtico, y seguirse de la administracin de carbn activado y, si no hay dia-
rreas copiosas espontneas, de un purgante. Algunos autores han propuesto la prctica precoz de hemoperfusin o exanguinotransfusin (en particular en nios), para los casos muy graves. La insuficiencia heptica grave puede ser tributaria de trasplante heptico. Entre los fosfuros destaca el de cinc, cuya dosis letal se estima en 40 mg/kg. Este produce un cuadro clnico parecido al del fsforo blanco, con la peculiaridad de que al contactar con el cido clorhdrico del estmago se produce hidrgeno fosforado, que es un gas irritante para las vas respiratorias y capaz de provocar convulsiones. El fosfuro de aluminio, raticida de uso tradicional en algunas regiones espaolas, es tambin muy txico. El tratamiento de estos fosfuros es el mismo que se ha descrito para el fsforo, careciendo as mismo de antdoto.
3.- TALIO
El talio es un metal usado en la industria del vidrio y joyera, pero no suele ser origen de intoxicaciones profesionales. La mayora de las intoxicaciones descritas en la literatura y vividas en nuestro medio se han producido con formulaciones preparadas para uso agrcola y, muy en particular, con el sulfato de talio. Este producto, que tuvo en su momento tambin indicaciones mdicas (tia, enfermedades venreas, etc) y como depilatorio, adquiri gran popularidad como rodenticida en forma de cebo. En los ltimos aos, al constatar el riesgo que comporta su ingesta, accidental o suicida, se ha ido restringiendo su utilizacin como rodenticida, estando prohibida su comercializacin en muchos paises, entre ellos Espaa.
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En la prctica, el talio slo produce intoxicaciones cuando es ingerido por va oral, aunque podra absorberse tambin a travs de la piel. Tiene un amplio volumen de distribucin en el organismo, con un tropismo hacia el sistema nervioso; se excreta en parte por la bilis y tiene recirculacin enteroheptica, siendo mayoritariamente eliminado a travs del rin. El talio es un citotxico directo, que consigue entrar en las clulas gracias a que su estructura electrnica perifrica es idntica a la del potasio. Interfiere sistemas enzimticos que contienen grupos sulfhidrilos, especialmente en la cadena mitocondrial. La dosis txica es de unos 4 mg/ Kg y la potencialmente mortal es a partir de los 10 mg/Kg.
gestivo, en forma de nuseas, vmitos, diarreas y dolores abdominales. A partir de las 48-72 horas aparecen manifestaciones neurolgicas, que son las que confieren gravedad al cuadro: se inician por un sndrome polineurtico de las extremidades inferiores, con predominio sensitivo y marcada hiperpata; el sndrome puede progresar en forma ascendente hasta llegar a afectar a los pares craneales y al resto del sistema nervioso central (insomnio, irritabilidad, convulsiones y coma), pudiendo causar la muerte del paciente
(4)
. Son posibles las secuelas neurolgicas (5). Al
cabo de una semana es cuando aparece un signo casi patognomnico de esta intoxicacin: la cada del cabello en forma de alopecia parcial (Figura 2). El tratamiento se basa en una descontamina-
Las manifestaciones clnicas iniciales en caso de intoxicacin suelen localizarse en el tubo di-
cin digestiva precoz (ipecacuana o lavado gstrico). El azul de prusia se ha mostrado como un
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quelante digestivo muy eficaz, aunque de no disponerse del mismo puede ser sustituido perfectamente por carbn activado. Es muy importante la administracin de sales de potasio y realizar una diuresis forzada neutra para facilitar tanto la salida de talio del interior de las clulas como su excrecin renal, por lo que se administrar hidratacin parenteral con suplementos de cloruro potsico (6). Aunque el talio es hemodializable, su alto volumen de distribucin y su intensa fijacin tisular hacen que esta tcnica sea poco rentable y que deba contemplarse slo en intoxicaciones muy graves, atendidas precozmente o que cursen con insuficiencia renal.
Tras la ingesta oral pueden aparecer nuseas y vmitos y, despus de un intervalo libre de 36-48h, iniciar una ditesis hemorrgica en forma de petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias, hematurias y riesgo de hemorragias internas. Una vez confirmada la ingesta deben establecerse controles del tiempo de protrombina cada 12-24 h durante 48-72 h. El tratamiento se basa en la descontaminacin digestiva habitual (vaciado gstrico, carbn activado) y el inicio de fitomenadiona. En caso de objetivarse un tiempo de protrombina inferior al 10% y/o ditesis hemorrgica, se administrar vitamina K por va intravenosa (preferiblemente la fitomenadiona, 10 mg/12 h) y transfusin de plasma fresco. Recientemente se han comercializado raticidas a base de hidroxicumarinas con una vida media muy larga, como el brodifacoum, que producen una coagulopata rpida e intensa que puede prolongarse semanas y que obligan a un tratamiento prolongado con vitamina K por va oral (7).
3.- CUMARNICOS O ANTIVITAMINAS K

En Espaa hay registrados 9 raticidas de este tipo. Unos son derivados de la 4-hidroxicumarina (bradifacoum, bromadiolona, cumatetralilo, difetialona, difenacoum, flocoumafen y warfarina) y otros de la indano1,3-diona (difacinona y clorofacinona). El mecanismo de todos ellos se basa en la unin a un receptor proteico de los hepatocitos, el mismo que la vitamina K, impidiendo as la incorporacin de sta al interior de la clula heptica y, por consiguiente, la sntesis de los factores de coagulacin que dependen de ella (II, VII, IX y X). Se absorben con facilidad en el estmago, duodeno y yeyuno, en menos de 6 h; circulan en un 99% unidas a la albmina y son metabolizadas en el hgado.
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__________________________________________________________________________________________________ S. Nogu y S. Garriga
BIBLIOGRAFIA
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Captulo 36
INTOXICACIONES POR ANIMALES VENENOSOS

Martn-Sierra MC, Nogu S.
1.- INTRODUCCIN
En la naturaleza existe un gran nmero de especies animales (Tabla 1), cuya picadura o mordedura puede comportar la inoculacin de veneno, capaz de generar alteraciones estructurales y funcionales, habitualmente muy leves, pero que en ocasiones pueden generar un fracaso orgnico o multiorgnico que motiven el ingreso del paciente en la UCI (1). Las manifestaciones clnicas originadas por este tipo de animales venenosos puede oscilar desde una reaccin local mnima hasta un cuadro de anafilaxia que termine con la vida del paciente (2). La gravedad de estos cuadros viene adems marcada por una serie de factores que se resumen en la Tabla 2 (3).
serotonina (dolor muy intenso, urente, irradiado, mcula eritematosa centrada por el estigma de inoculacin, edema, eritema e hipertermia local y en ocasiones escara negruzca sobre la lesin). Puede presentarse clnica general provocado por la accin de las neurotoxinas, que tarda aproximadamente una hora en desarrollarse, y que consistente en inquietud, prurito nasal, epfora, hipertensin arterial, sialorrea, paresias, alteraciones cardio-respiratorias, neuromusculares, digestivas y urogenitales. El tratamiento consiste en la limpieza y desinfeccin de la herida, inyeccin de anestsico local alrededor de la picadura, medidas fsicas antiedema (elevacin de la extremidad, crioterapia local no directa), antiinflamatorios y profilaxis antitetnica. El empleo de antihistamnicos, corticoides o medidas mayores, vendr determinado por la clnica del paciente. El suero antiescorpin no se recomienda para la picadura de las especies ibricas.
2.- ARTROPODOS PICADORES (4) 2.1.- ESCORPIONES

De las 7 especies de alacrn o escorpin que habitan en la pennsula ibrica, la nica capaz de ocasionar accidentes es el Buthus occitanus (escorpin campestre amarillo, Figura 1). Su picadura produce un cuadro local por la accin de protenas citotxicas y la
2.2.- HIMENPTEROS
Es el grupo de mayor gravedad por su capacidad anafilctica. Slo en Estados Unidos ocasionan casi el doble de fallecimientos que las mordeduras de serpiente.
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TABLA I CLASIFICACIN DE ANIMALES CAPACES DE INOCULAR SUBSTANCIAS NOCIVAS (IRRITANTES O VENENOSAS) ARTRPODOS PICADORES HIMENPTEROS DPTEROS Avispas, Avispones, Abejas, Abejorros Hormigas picadoras Moscas: mosca comn, moscas hematfagas. Mosquitos: Anopheles, Cules, Aedes, Jejenes, Phlebotomus, Lutzomya, Simulium. Tbanos ESCORPIONES ANOPLURA SIFONPTEROS Buthus occitanus Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirius pubis Pulga comn, Tunga penetrans (tungiasis) Xenopsylla cheopis (peste) ARTRPODOS TALADRADORES GARRAPATAS: Ixodes ricinos CAROS: Sarcoptes scabiei hominis. ARTRPODOS MORDEDORES HORMIGAS (himenopteros): Hormigas soldado ESCOLOPENDRAS o ciempis (miriapodos) ARAAS: generos Latrodectus (Latrodectus tredecimguttatus o viuda negra), Loxosceles (Loxosceles rufescens o araas violin) y Lycosa (Lycosa tarentulla). ARTRPODOS URTICANTES LEPIDPTEROS (orugas, mariposas) MILPIES o cardadores. ARTRPODOS VESICANTES COLEPTEROS: escarabajos, mariquitas HEMPTEROS: Chinches domstica, chinches asesinas o reduvios, vinchucas. SERPIENTES COLBRIDOS: Culebra bastarda y culebra de cogulla. VBORAS: Vbora spid, vbora hocicuda y vbora de Seoane. SERPIENTES EXTICAS: serpientes de cascabel, cobras, mambas, boomslang, serpientes marinas, bngaros, viboras africanas y asiticas. ANIMALES MARINOS VENENOSOS Medusas, hidroideos, falsos corales, fisalias, actinias y anmonas. Escorpnidos y Traqunidos, peces sapo, rayas, peces escorpin
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___________________________________________________________________________________________ MC. Martn-Sierra y S. Nogu
TABLA II FACTORES DE GRAVEDAD EN PICADURAS O MORDEDURAS DE ANIMALES VENENOSOS EDAD ESTADO SALUD SENSIBILIDAD AL VENENO SENSIBILIDAD AL ANTDOTO LOCALIZACION DE LA LESION MULTIPLICIDAD DE LESIONES REACCIN LOCAL TRATAMIENTO CORRECTO REACCIONES ACOMPAANTES Ansiedad, fiebre, nuseas, vmitos y sudoracin. Lesiones necrticas o edemas extensivos que sobrepasen la raz de la extremidad afecta, se asocian a una mayor gravedad. Retraso en la instauracin del tratamiento correcto. Cara, boca o cuello conllevan mayor riesgo de compromiso de la va respiratoria. Implica una mayor gravedad. Posible frente al suero antiofidico, antiescorpin o antiarcnido. Los nios, debido a su menor peso, reciben una mayor proporcin de veneno. Ancianos e inmunodeprimidos, presentan mayor riesgo de complicaciones. Ms frecuente en sujetos atpicos o hipersensibles.
2.2.1.- Avispa (Figura 2); posee un aguijn en el extremo final de su abdomen, que conecta con las glndulas venenosas. Pueden picar varias veces seguidas, sin perder el aguijn y es de resear que son mucho ms agresivas que las abejas y que su veneno posee una reactividad alrgica y anafilctica tambin mayor. Los avispones son de tamao mayor, pero ms inofensivos. 2.2.2.- Abeja (Figura 3); tienen un aguijn arponado, por lo que cuando lo clavan quedan enganchadas a la piel y no pueden soltarse a menos que se desprendan de parte del intestino final junto con el aguijn y la glndula del veneno (esto causar su muerte). Los abejorros son de
mayor tamao, pero menos agresivos. 2.2.3.- Hormigas picadoras; han desarrollado un aparato inoculador similar al de las avispas, un aguijn y una glndula venenosa. Es el caso de las hormigas de fuego (Solenopsis) o las hormigas bulldog (Myrmecia gulosa). Su picadura produce una vescula dolorosa y pruriginosa que tras unos das se convierte en una escara. Con estas especies el riesgo de reaccin anafilctica es importante. Respecto a las manifestaciones clnicas originadas por estos himenpteros, sealar que los txicos que posee el veneno (histamina, seroto-
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Figura 1. Buthus occitanus. Tomada de: http://images.google.es/imgres?imgurl=http://site. voila.fr/bioafb/arachnid/buthocc1.JPG
Figura 2. Avispa. Tomada de: http://www.marcosgarcia.es/imagenes/avispa.jpg
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Figura 3. Abeja. Tomada de: http://www.jggweb.com/wp-content/abeja.jpg
nina, hialuronidasa, bradicininas) suelen producir reacciones locales intensas iniciadas tras un doloroso pinchazo, edema, picor, habones y ppulas que pueden durar varios das. En raras ocasiones pueden producirse cuadros de neuritis ptica, polineuropatas, miastenia, insuficiencia renal aguda e isquemia renal (por picaduras mltiples), artritis recurrente de pequeas articulaciones (en manos de apicultores) y reacciones de hipersensibilidad inmediata o shock anafilctico en personas con hipersensibilidad. El tratamiento consistir en la extraccin del aguijn, mediante una pinza y sin exprimirlo para no inocular ms veneno. La aplicacin de calor local parece inactivar las toxinas termolbiles que poseen. La reaccin alrgica se controlar con antihistamnicos y corticoides. Para la reaccin anafilctica se emplear adrenalina subcutnea. En el caso de ataque por un
enjambre se recomienda sumergirse en agua para evitar las picaduras. En picaduras mltiples o las que se produzcan en la boca, cara o cuello, que implican una mayor gravedad, el principal paso del tratamiento ser, en caso necesario, la liberacin de la va area mediante medidas farmacolgicas o quirrgicas. Ante la sospecha de hipersensibilidad, se deberan realizar pruebas inmunolgicas sricas o intradrmicas y en caso de positividad, practicar una desensibilizacin progresiva, as como adiestrar al paciente en la auto-administracin de adrenalina y antihistamnicos como primeras medidas de tratamiento urgente.
2.3.- DIPTEROS
No suelen originar complicaciones graves. 2.3.1.- Moscas; Las moscas hematfagas que viven en el entorno rural (mosca de los establos, mosca
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borriquera, mosca del carnero) producen picaduras al hombre, con mayor o menor reaccin alrgica, pero su importancia radica en que son agentes transmisores de enfermedades, como el carbunco, el botn de oriente y la enfermedad del sueo. Los tbanos son grandes moscas hematfagas, sus picaduras son muy dolorosas y presentan una reaccin local intensa que en sujetos hipersensibles puede generalizarse. Otras lesiones que pueden producir las moscas son las miasis debidas a la parasitacin de tejidos por las larvas de dpteros, de entre las que destacamos la producida por Oestrus ovis .
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transmisin es por contacto interhumano, asociado en ocasiones a la falta de higiene y al hacinamiento. Sealaremos que sus picaduras pueden inocular tres enfermedades graves: Fiebre de las trincheras (Rochalimaea quintana), Tifus endmico (Rickettsia prowazekii) y Fiebre recurrente (Borrelia recurrentis). El diagnstico es sencillo por simple visin de los piojos y el tratamiento se sigue habitualmente desde atencin primaria.
2.5.- SIFONOPTEROS (pulgas)

Al picar inyectan saliva con propiedades anticoagulantes, anestsicas y con capacidad alergnica. La lesin es local y slo en algunos casos pueden desencadenar un cuadro generalizado de urticaria papulosa (prrigo estrfulo), por una reaccin de tipo retardado (tipo IV). Otro cuadro que puede desarrollar es el de la tungiasis (Tunga penetrans) que invade la piel y labra cuevas drmicas provocando cuadros abscesificantes. El tratamiento consiste en extraer la pulga con una aguja y tratar la infeccin acompaante.
2.3.2.- Mosquitos (culcidos); Al picar introducen su probscide y as entra en contacto su saliva con los tejidos y provoca la reaccin alrgica, habitualmente local, pero que en sujetos hipersensibilizados puede desencadenar la aparicin de una reaccin generalizada hasta con fiebre. La picadura de mosquitos entraa el riesgo de la transmisin de enfermedades (Tabla 3).
2.4.- ANOPLURA
La infestacin del hombre se produce por Pediculus humanus capitis, corporis y por Pthirus pubis. La
TABLA III PRINCIPALES GNEROS DE MOSQUITOS Y ENFERMEDADES DE LAS QUE SON VECTORES ANOpheLes CuLeX, Aedes JejeNes (CerAtOpOGON, CuLICOIdes) PhLebOtOmus, LutzOmyA SImuLIum Leishmaniasis (kala-azar, botn de oriente), Enfermedad de Carrin (Bartonelosis) Oncocercosis (ceguera de los ros) Paludismo. Filariasis, fiebre amarilla, dengue, encefalitis virales, tularemia. Filarias y virus.
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3.- ARTROPODOS MORDEDORES 3.1.- HORMIGAS (himenpteros)

La especie ms comn en nuestros bosques, es la hormiga roja (Formica rufa), que para defenderse no muerde sino que expele cido frmico por el extremo anal de su abdomen. Esta sustancia slo ocasiona una leve reaccin local. (6)
punciones hemorrgicas rodeadas de un halo rojo, edema, eritema, prurito y un importante dolor. Pueden aparecer adems linfangitis, adenitis regionales y en ciertas ocasiones espasmos musculares.
3.3.- ARAAS
Poseen dos apndices ceflicos denominados quelceros, que terminan en un colmillo, que a su vez conecta con una glndula de veneno por un fino conducto. Su mordedura provoca una doble lesin puntiforme, cuya separacin es de menos de 6 mm (en las especies peninsulares), rodeada de eritema y edema, que con las horas evoluciona a la necrosis central. Existen diferentes tipos de envenenamientos: 3.3.1.- Loxoscelismo: Loxosceles rufenscens (Figura 4), araas reclusas, pardas o violn. Origi-
3.2.- ESCOLOPENDRAS (ciempis)

Sus fuertes mandbulas poseen en su extremo distal los conductillos de salida de sus glndulas venenosas. Las lesiones producidas presentan dos claras
Figura 4. Araa reclusa (Loxosceles rufescens). Tomada de: http://images.google.es/ imgres?imgurl=http://www.marion.ohio-state.edu/spiderweb/SpiderPictures/Loxoscelidae/ Loxosceles%2520rufescens.jpg
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Figura 5. Araa viuda negra (Latrodectus tredecimguttatus). Tomada de: http://www.dannesdjur. com/bilder/latrodectus_tredecimguttatus_1.jpg
nan cuadros de edema local intenso, pero escasa necrosis. Se pueden dar casos graves, asociados a especies importadas, con picor, dolor, escozor, edema, eritema, halo azulado perilesional, ppula o bulla que con los das da lcera gangrenosa extensiva. Es rara la coagulopata. El tratamiento se basar en el control del dolor, la reaccin local y el empleo de dapsona y/o antitoxina de la reclusa marrn (no empleada en nuestro medio). 3.3.2.- Latrodectismo: Latrodectus tredecimguttatus (Figura 5), araas viudas. El envenenamiento origina cuadros neurotxicos, inicialmente inaparentes, que tras varias horas inician dolor, calambres, espasmos musculares, cefalea, nuseas, vmitos, salivacin, sudoracin, febrcula, delirio, hipertensin arterial, lesiones
nefrourolgicas, convulsiones y signos de irritacin peritoneal. El tratamiento comporta el empleo de gluconato clcico y la antitoxina frente a estas especies (no empleada en nuestro medio). 3.3.3.- Tarantulismo: Lycosas o araas lobo. Cuadros clnicos leves, con edema, eritema, linfangitis, pequeas necrosis, febrcula, nuseas y cefalea.
4.- ARTROPODOS TALADRADORES 4.1.- GARRAPATAS

Son ectoparsitos que infestan animales y slo de forma ocasional al hombre (ganaderos, pastores, cazadores). En Espaa, la especie ms comn es el
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Figura 6. Garrapata. Tomada de: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/58/Tick_2_ (aka).jpg
Ixodes ricinus (Figura 6). Se fijan a la piel mediante su hipostoma, al mismo tiempo que chupa la sangre inocula enfermedades (en nuestro entorno la Fiebre Q por Coxiella burnettii; la Fiebre botonosa por Rickettsia conorii; la Enfermedad de Lyme por Borrelia burgdorferi). Su lesin consiste en una ppula roja, edematosa, en la zona de la picadura. Si al extraerla queda el hipostoma dentro de la dermis, se desarrollan granulomas por cuerpo extrao. Adems de las medidas sintomticas, se recomienda una profilaxis antibitica con doxiciclina.
familiar prximo, escolar o laboral. La clnica viene marcada por un intenso prurito nocturno y por una lesin drmica caracterstica, el surco acarino (se encuentran fcilmente entre los dedos, manos y muecas, areolas mamarias, genitales, y en los nios en las plantas de pies). En pacientes inmunodeprimidos se da una variante conocida como sarna Noruega, ms grave, y que puede precisar tratamiento intensivo.
4.4.- ACAROS
El Sarcoptes scabiei variedad hominis es el responsable de la sarna o escabiosis. De su infestacin al hombre destacaremos el hecho de su aparicin en pequeas epidemias en el entorno
5.- ARTROPODOS URTICANTES (7) 5.1.- LEPIDOPTEROS (orugas, mariposas)

Destacamos por su abundancia a la procesionaria del pino (Thaumetopoea pinivora); es-
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tas orugas pueden verse desde finales de abril a principios de julio formando largas filas cuando se desplazan. Al rozar la piel, provocan un intenso dolor con sensacin de comezn, seguido de eritema y edema, incluso reaccin habonosa urticariforme. En sujetos sensibilizados origina cuadros de conjuntivitis, rinitis y alergias respiratorias con un posible compromiso respiratorio severo. La primera medida del tratamiento consistir en quitar los pelos para lo que se recomienda el empleo de una tira de esparadrapo que se retirar posteriormente o el lavado inmediato de la ropa.
6.2.- HEMIPTEROS (chinches)

La chinche domstica o de las camas y los reduvios, parasitan a humanos. Su picadura es bastante molesta y pruriginosa pero no es vector de transmisin de enfermedades y slo precisan tratamientos sintomticos. Las vinchucas, chinches sudamericanas son las responsables de la transmisin de la Enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana.
7.- SERPIENTES
Las mordeduras por serpiente suelen dejar dos lesiones puntiformes, se considera que la distancia entre ellas es un buen indicador del tamao de la especie. As, distancias inferiores a los 6 mm seran producidas por ejemplares jvenes (no por ello de menor riesgo), mientras que distancias mayores seran lesiones producidas por ejemplares adultos. Las especies ibricas se reflejan en la Tabla 4 (Fig. 7, Fig.8 y Fig.9). En la Tabla 5 se incluyen los diferentes grados de envenenamiento que se pueden alcanzar y el modo de actuacin en cada uno de ellos para las especies autctonas (8). El grupo de especies exticas lo integran serpientes de cascabel, cobras, mambas, boomslang, serpientes marinas, bngaros y viboras (africanas, asiticas). Son especies muy venenosas, con aparatos inoculadores altamente especializados (denticiones solenoglifas, como nuestras vboras, y proteroglifas, con dos colmillos de tamao medio fijos en posicin anterior) y venenos letales, por lo que la sola sospecha de envenenamiento ser indicacin de ingreso en UCI, aunque hay
5.2.- MILPIES (cardadores)

Para su defensa emiten ciertos lquidos repelentes de olor acre (que contienen fenoles, alcaloides, quinonas y terpenos), que tiene propiedades irritantes. El tratamiento se basar en el empleo de antihistaminicos y corticoides.
6.- ARTROPODOS VESICANTES 6.1.- COLEOPTEROS (escarabajos)

Algunos de ellos, como las mariquitas, pueden exudar un lquido amarillento, acre y maloliente por unos pequeos orificios situados en sus patas. Otros, al ser aplastados liberan sus lquidos internos que contienen una sustancia llamada cantaridina y que produce gran irritacin de la piel, con formacin de vesculas dolorosas y quemantes que pueden persistir semanas, o irritacin de mucosas si entra en contacto con ellas. El tratamiento ser con empleo de antihistamnicos y corticoides.
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Figura 7. Vbora de Seoanei (Vipera seoanei). Tomada de: http://www.batraciens-reptiles.com/vipera_ seoanei1.jpg
Figura 8. Vbora aspid (Vipera aspis). Tomada de: http://www.herp.it/indexjs.htm?SpeciesPages/ViperAspis.htm
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Figura 9. Vbora hocicuda (Vipera latastei). Tomada de: http://www.mediterranea.org/cae/divulgac/fotos/ viperag.jpg
que recordar que un tercio de las mordeduras pueden ser secas es decir sin inoculacin de veneno. No incluiremos a boas, pitones o anacondas, puesto que sus mordeduras no inoculan veneno (9).
del veneno al torrente vascular o de absorcin a travs de la mucosa gingival. El empleo de vacuoextractores precisa de una serie de medidas adicionales difciles de aplicar en la prctica. Valorar de forma repetida la progresin del
Respecto al manejo general de los envenenamientos por serpientes sealaremos (10): Para reducir la absorcin del veneno, se emplear un vendaje compresivo ligero de la zona (con una venda blanda y siguiendo las directrices de los vendajes clsicos, en la denominada Tcnica Australiana) y la inmovilizacin. La elevacin de la extremidad y la crioterapia no directa sobre piel disminuyen el edema. No se recomienda el empleo de torniquetes, o el corte y succin posterior de la herida, por el riesgo de difusin
dao multiorgnico que puede producirse. Los estudios de sangre y orina han de mantenerse varios das por la posibilidad de desarrollo de cuadros de fallo hepato-renal o alteraciones hemticas tardas (tras 48 horas). Explorar las posibles lesiones neurolgicas progresivas (con o sin afectacin de pares craneales) as como la progresin de los cuadros de citotoxicidad local (mionecrosis extensas y profundas) que en algunos casos pueden ser muy graves, pero nunca se realizarn fasciotomas profilcticas.
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TABLA IV PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS ESPECIES VENENOSAS DE OFIDIOS DE LA PENNSULA IBRICA COLBRIDOS (cabeza oval, con una pupila redondeada y grandes escamas ceflicas que al igual que las del dorso son lisas y denticin Opistoglifa, colmillos al final de la arcada superior externa que contactan con la glndula del veneno). Culebra de cogulla (Macroprotodon cucullatus) Culebra bastarda (Malpolon monspessulanus) Pupila verticalmente oval. Distribuida por la mitad meridional de la pennsula, valle del Ebro e Islas Baleares. Denticin opistoglifa. Veneno neurotxico. Muy agresiva al sentirse molestada, puede medir hasta 250 cm. Cabeza estrecha y puntiaguda, con grandes escamas supraoculares que dan expresin de enfado. Denticin opistoglifa. Veneno neurotxico. VIPRIDOS (cabeza triangular, con una regin nasal ms o menos elevada, y cientos de pequeas escamas ceflicas; las escamas dorsales son carenadas, con forma de V invertida, con un dibujo marcado en zig-zag; y con una cola corta y muy diferenciada del cuerpo. Denticin Solenoglifa, grandes colmillos que permanecen pegados al paladar para desplegarse hacindose anteriores, al morder). Vbora de Seoane (Vipera seoanei) Al contrario que el resto de vboras, presenta una sola fila de escamas entre el ojo y las supralabiales. Distribucin exclusiva por la cornisa Cantbrica y Galicia. Denticin solenoglifa. Veneno hemotxico. Vbora spid (Vpera aspis) Hocico ligeramente levantado. Distribucin por Pirineo, Prepirineo, y tercio superior de la pennsula con la exclusin de las zonas ocupadas por V. de Seoane. Denticin solenoglifa. Veneno hemotxico. Vbora hocicuda (Vipera latastei) Hocico prominente a modo de cuernecillo. Distribuida por toda la pennsula, excepto por las reas ocupadas por las otras especies de vboras. Denticin solenoglifa. Veneno hemotxico.
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TABLA V Grados de envenenamiento por mordedura de serpiente. Manejo hospitalario GRADO DE ENVENENAMIENTO GrAdO 0 No existe envenenamiento. Ausencia de reaccin local o sistmica. Tan slo existe la marca de los colmillos. MANIFESTACIONES TRATAMIENTO HOSPITALARIO Observacin del paciente un mnimo de 6 horas en urgencias, pero no es necesario el ingreso. Limpieza herida, antibioterapia, profilaxis antitetnica y analgesia. Nunca se emplear el suero antiofdico. GrAdO I Envenenamiento leve. Edema local moderado sin sintomatologa sistmica Observacin durante un mnimo de 12 horas, para control de evolucin (edemas, alteraciones neurolgicas, hemticas). Analticas para control hemtico. Limpieza herida, antibiticos, profilaxis antitetnica, analgesia. Nunca se emplear el suero antiofdico. GrAdO II Envenenamiento moderado. Edema local marcado, se puede producir equmosis, linfangitis, adenopatas, dolor intenso y adems manifestaciones sistmicas leves (nuseas y vmitos, mareos, diarreas). Ingreso del paciente durante 2-3 das, para reposo y mejor control del cuadro de envenenamiento. Tratamiento antibitico, analgsico, profilaxis antitetnica. Podra necesitar desbridamiento de zonas de necrosis perilesionales y en ocasiones el uso de suero antiofdico (VIPER FAV). GrAdO III Envenenamiento grave. Edema regional que puede desbordar la extremidad, dolor intenso y manifestaciones sistmicas graves (shock, insuficiencia renal, CID, rabdomiolisis, insuficiencia respiratoria, hemolisis, transtornos neurolgicos). Ingreso en UCI. Tratamiento igual a Grado 2, pero el suero antiofdico es obligatorio: el vial de 4 ml. se diluye en 100 ml. de suero fisiolgico, inicindose la perfusin que durar 1 hora. Puede ser necesaria la administracin de ms viales.
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Es conveniente identificar la especie de ofidio, para la correcta administracin del antdoto. Suele ser preciso realizar una prueba de hipersensibilidad previa a la administracin del suero e incluso la administracin de premedicacin previa al suero (corticoides ms antihistamnicos) en todos los casos. Frente a las especies ibricas venenosas, el suero antiofdico actualmente disponible es el Viperfav. Se trata de un suero polivalente purificado y fraccionado, obtenido por inmunizacin de caballos contra el veneno de tres especies de vboras: Vipera aspis, berus y ammodytes, que son las ms abundantes en Europa. Los Servicios de Farmacia de los hospitales solicitan los viales a la Seccin de Medicamentos Extranjeros de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios (Ministerio de Sanidad y Consumo). Su elevado coste econmico, restringe las posibilidades de stock en todas las farmacias hospitalarias. En cuanto a los sueros frente a especies exticas, los hospitales no disponen de ellos y son los centros expositores de estas especies (reptilarios de parques zoolgicos y expositores itinerantes) los que deben disponer de ellos, en previsin de posibles accidentes (segn normativas vigentes en actualidad).
forman cientos de clulas (cnidoblastos) cargadas de veneno, con un sencillo sistema de inoculacin que se activa en el momento del contacto con el animal (nematocisto). La reaccin cutnea local aparece rpidamente, es de tipo urticariforme semejante a latigazos o quemaduras y se acompaada de un intenso dolor. En raras ocasiones pueden aparecer cuadros de shock anafilctico e incluso cuadros neurotxicos o cardiotxicos, y suele ser cuando se produce la entrada de nematocistos libres en la boca de nadadores o en caso de pacientes hipersensibles. Sealar que estos sistemas de inoculacin y su veneno se mantienen activos aun a pesar de desprenderse del organismo, incluso durante das. El tratamiento consiste en la aplicacin de fro local y en la extraccin cuidadosa de los restos de filamentos inoculadores (con pinzas o rascando la superficie con el borde de una tarjeta). El lavado posterior de la zona con agua salada o vinagre y el control de los sntomas locales con antihistaminicos y analgsicos.
8.2.- PECES VENENOSOS

No es excepcional que cada ao se produzca algn accidente mortal, en las costas de nuestra pennsula. Los Escorpnidos (cabrachos, escrporas, escorpina o rascacio y esculpines o gallinetas) y Traqunidos (pez vbora, pez escorpin, pez araa, faneca brava o salvariego, provocan lesiones a baistas, buceadores, pescadores o cocineros (durante la preparacin). El aparato inoculador lo forman los radios espinosos de sus aletas, con las que el animal ataca o se defiende. La reaccin local puede ser intensa e ir acompaada de necrosis local y de un intenso dolor. En
8.- ANIMALES MARINOS VENENOSOS 8.1.- CELENTEREOS

Medusas o acalefos, hidroideos, falsos corales o milporas, fisalias, actinias y anmonas, forman este grupo de invertebrados marinos. En todos ellos, el aparato inoculador de veneno lo
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TABLA VI OTROS ANIMALES MARINOS VENENOSOS DE NUESTRAS COSTAS PeCes sApO O rAtA (familias Uranoscpidos y Batracididos). RAyAs: mANteLLINA, GuILA mArINA y pez ObIspO (familias Gymnuridae y Myliobatidae) Tienen espinas dorsales rodeadas en su base de glndulas venenosas y que en algunas especies adems se acompaan de rganos elctricos que generan descargas de poca intensidad. Poseen una cola a modo de ltigo con un aguijn lanceolado de bordes serrados localizado en la punta, en la base o en la parte media de la cola. Sus toxinas son termolbiles y pueden producir adems de una intensa reaccin local (de peor pronstico cuando son lesiones en trax y abdomen) con un intenso dolor, una no despreciable reaccin sistmica. MOreNAs (gneros Muraena y Gymnothorax) PeCes esCOrpIN (especies Enophrys bubalis y Myoxocephalus scorpius) DrAGONCILLOs O peCes LAGArtO (gnero Callionymus) PuerCOespN mArINO (Centrostephanus longispinus) y ArbACIA LIXuLA. EL restO de espeCIes de NuestrAs COstAs NO sON tXICAs. EspONjAs mArINAs Pueden originar dermatitis qumicas o irritativas, dermatitis pruriginosas alrgicas y la enfermedad de los pescadores de esponjas que es una dermatitis crnica. Erizo de mar de largas espinas conectadas a en su base con un pequeo saco de veneno. Habita en el mediterrneo y en el Atlntico. Las lesines locales se acompaan de un intenso dolor y hay riesgo de extraccin incompleta de los fragmentos de las espina. Con dispositivos operculares venenosos, pero de poca importancia toxicolgica. Poseen una dbil toxina en las glndulas del paladar, pero pueden causar serias mordeduras con grave riesgo de infeccin. Con aguijones operculares y ceflicos que son venenosos durante la fase de celo.
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ocasiones puede desencadenarse una reaccin anafilctica. El tratamiento se iniciara con la extraccin del aguijn, posteriormente se aplicar calor local (en baos con agua a ms de 50, o con el calor emitido por la punta de un cigarrillo). Puede ser necesaria la anestesia perilesional sin vasoconstrictor; la vacunacin antitetnica tambin se aconseja as como el empleo de antihistamnicos y analgsicos. Otros peces venenosos de nuestras costas se describen en la Tabla 6.
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454
D) INTOXICACIONES POR DROGAS DE ABUSO
Captulo 37
INTOXICACIN POR ALCOHOL ETLICO

Alonso JR, Nicols JM, Nogu S.
1.- INTRODUCCIN
El consumo de bebidas alcohlicas es casi tan antiguo como la humanidad y algunos de sus efectos perjudiciales estn ya descritos en los textos bblicos. A partir de la Edad Media, el alcohol lleg a ser considerado como un remedio para prcticamente todas las enfermedades pero, actualmente, el valor teraputico de las bebidas
alcohlicas parece haber quedado limitado a la ingesta de muy pequeas cantidades de vino (< 20-40 g/da), al mismo tiempo que la ingesta crnica excesiva de etanol (> 80 g/da) est unida a problemas de salud y, con frecuencia, a repercusiones familiares, laborales y sociales de primera magnitud
(1,2)
. La Tabla 1 muestra el contenido
en etanol de algunas bebidas alcohlicas y de otros productos.
TABLA I CONTENIDO DE ETANOL EN BEBIDAS ALCOHLICAS Y OTROS PRODUCTOS TIPO DE PRODUCTO Alcohol de Farmacia al 96% Alcohol de Farmacia al 70% Aguardiente Whisky Vodka Ron Orujo Coac Ginebra Ans Vermut Jerez Vino Cava Cerveza ETANOL EN VOL (%) 96 % 70 % 42 % 40 % 40 % 40 % 40 % 37 - 40 % 37 - 40 % 35 % 16 % 15 % 12 % 12 % 5-6% ETANOL EN GRAMOS 77 g / 100 mL 56 g / 100 mL 17 g / copa 50 mL 16 g / 50 mL 16 g / 50 mL 16 g / 50 mL 16 g / 50 mL 15 - 16 g / 50 mL 15 - 16 g / 50 mL 14 g / 50 mL 6 g / 50 mL 6 g / 50 mL 10 g / 100 mL 10 g / 100 mL 8-10 g / 330 mL
457
TABLA II MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA INTOXICACIN ETLICA EN INDIVIDUO NO TOLERANTE (CONCENTRACIN ORIENTATIVA DE ALCOHOL EN SANGRE) ALCOHOLEMIA > 1 g/L MANIFESTACIONES CLNICAS PREDOMINANTES Desinhibicin, agitacin, trastornos de la conducta, labilidad emocional, ataxia, disartria (habla farfullante), sensacin de mareo, nuseas y vmitos. Fetor enlico. > 2 g/L Malestar general, discurso incoherente, bradipsquia, incoordinacin motora, somnolencia, estupor, obnubilacin. En algunos pacientes puede dominar la agitacin extrema. > 3 g/L > 4 g/L > 5 g/L Coma, hipotensin arterial, hipotermia. Coma profundo. Riesgo de parada respiratoria. gislado unos lmites de alcoholemia en el Reglamento General de Circulacin. As, desde el ao 2003, se ha rebajado la tasa mxima de alcohol en sangre permitida para conducir de 0,8 a 0,5 El consumo regular de alcohol produce un marcado fenmeno de tolerancia, por lo que para unos determinados niveles de alcohol en sangre las manifestaciones clnicas de una intoxicacin aguda pueden ser muy diferentes de un paciente a otro, segn sea un consumidor espordico o crnico (3). En la Tabla 2 se muestran, a ttulo orientativo, las manifestaciones clnicas de una intoxicacin etlica en funcin de las concentraciones de alcohol en sangre, en una persona no habituada al consumo de bebidas alcohlicas. La intoxicacin etlica aguda puede acompaA dosis incluso bajas, el alcohol tiene unos efectos negativos sobre la coordinacin, reflejos y capacidad de autocrtica, que puede perturbar la conduccin de vehculos, de modo que se han learse de diversas complicaciones. Algunos pacientes desarrollan hipoglucemia que, de no ser detectada, complica la evolucin neurolgica. La hipotensin arterial y la hipotermia pueden g/L o de alcohol en aire espirado a 0,25 mg/L, para la poblacin general de conductores, y a 0,3 g/L en sangre (o 0,15 mg/L en aire espirado) para los de vehculos destinados al transporte de mercancas superiores a 3.500 kg., viajeros, servicio pblico, escolar y de menores, mercancas peligrosas y servicios de urgencia. Igualmente se establece la tasa mxima de 0,3 g/L (o 0,15 mg/L en aire espirado) para los conductores de cualquier tipo de vehculo durante los dos aos siguientes a la obtencin del permiso o licencia que les habilita para conducir.
2.- MANIFESTACIONES CLINICAS DE LA INTOXICACIN ETLICA
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ser muy severas en algunos casos (4). Otros, con vmitos reiterados, pueden desarrollar un sndrome de Mallory-Weis o una broncoaspiracin. Algunos pacientes pueden hacer una fibrilacin auricular transitoria, cadas al suelo por ataxia o disminucin de la conciencia (Figura 1), o neuritis compresiva al permanecer largo tiempo en una posicin inadecuada (friday or saturday night palsy)
(5)
vioso puede ser responsable, a travs de dficit nutricionales como la tiamina, de diversas enfermedades como el sndrome de Wernicke-Korsakoff, la ambliopa alcohol-tabaco, la pelagra o el beri-beri; tambin se ha asociado a algunos tipos de demencia, degeneracin de la corteza cerebelosa, mielinolisis pontina central, enfermedad de Marchiafava-Bignami y polineuritis. Finalmente, sobre el corazn, puede ser responsable de una miocardiopata dilatada.
. Tambin es posible la hepatitis
alcohlica aguda que incide, habitualmente, en bebedores crnicos. Los pacientes que estn en tratamiento con inhibidores de la acetaldehdodeshidrogenasa y consumen alcohol, desarrollarn un sndrome antabs. El consumo crnico y excesivo de alcohol est unido a trastornos en tres grandes rganos: el hgado, el sistema nervioso y el corazn. Sobre el hgado, el alcohol puede producir esteatosis, fibrosis, hepatitis y cirrosis. Sobre el sistema ner-
3.- TRATAMIENTO
Se valorar inicialmente el estado neurolgico, cardiocirculatorio y respiratorio, adoptando las medidas sintomticas que precise el paciente. En las intoxicaciones agudas el vaciado gstrico no es procedente, porque los enfermos acostumbran a ser vistos despus de completar la
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fase de absorcin gastrointestinal, y porque suelen haber tenido vmitos espontneos. El carbn activado es totalmente ineficaz como adsorbente. La agitacin es quizs el motivo mas frecuente por el que son remitidos a Urgencias estos pacientes; si la psicoterapia es ineficaz, el frmaco de eleccin es una benzodiacepina o haloperidol (si hay alucinaciones), aunque debe valorarse siempre el riesgo de inducir una sedacin excesiva, con depresin respiratoria. La diuresis forzada no est nunca justificada. Aunque el etanol es dializable, el hgado lo metaboliza con rapidez, especialmente si hay induccin enzimtica previa, por lo que el uso de la hemodilisis es excepcional. El etanol carece de antdoto. La administracin de vitamina B1 (tiamina), aunque no tiene ninguna capacidad para antagonizar los efectos del alcohol, puede prevenir el desarrollo de una encefalopata de Wernicke en alcohlicos crnicos. Las complicaciones del alcoholismo crnico carecen de un tratamiento especfico.
460
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461
Captulo 38
INTOXICACIN AGUDA POR DERIVADOS DEL CANNABIS

Lloret J.
1.- EPIDEMIOLOGA
En prcticamente todas las naciones los derivados del cannabis constituyen la droga ilegal ms consumida. El Observatorio Europeo de las Drogas y de las Toxicomanas calcula que los consumen de forma regular unos 3 millones de europeos. Los mayores consumidores son los ciudadanos del Reino Unido, Francia, Espaa y Chequia. Y donde menos los toman es en Francia, Portugal, Suecia y Polonia .
(1)
imagen sobre la que el nivel de precaucin y alarma es excesivamente bajo (7-11).
2.- CLNICA
Las tres formas de consumo ms habituales: marihuana, hachs y aceite de hachs, producen una sintomatologa parecida, relacionada con la dosis y con la idiosincrasia individual. El principal componente psicoactivo es el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y en estas tres formas de presentacin su concentracin es, aproximadamente, del 1%, 5% y 10-15% respectivamente. Puede afirmarse que la gran mayora de efectos clnicos perjudiciales del cannabis se deben a la accin del THC, en especial sobre los receptores CB1. Existe un amplio espectro de signos y sntomas causados por el cannabis, con una importancia clnica variable y que pueden afectar a mltiples rganos y sistemas (12-26). La clnica leve ms frecuente que no suele ser objeto de consulta mdica consiste en: Somnolencia. Hipotensin ortosttica. Hipertensin en decbito.
A pesar de este gran consumo la mortalidad directa por los derivados del cannabis ha resultado ser casi nula y los ingresos en los servicios de urgencias, unidades de cuidados intensivos y unidades coronarias por patologa grave son escasos. Esta situacin ha creado una falsa ilusin de inocuidad que no se corresponde con la realidad. Que una sustancia de abuso no cause la muerte de forma directa e inmediata no supone que sea inofensiva. El impacto de deterioro psicolgico, social, acadmico y cultural, sobre todo en los consumidores de menor edad, resulta importante. Tambin lo puede ser la mortalidad causada indirectamente por accidentes de trfico y laborales entre los consumidores, no cuantificada. Y la patologa directa puede no ser en absoluto banal
(2-6)
La divulgacin de los usos teraputicos del cannabis tambin ha contribuido a mejorar una -
463
- -
Taquicardia sinusal. Apetencia por los alimentos, en especial los que son dulces.
Tambin neumorraquis y neumomediastino por cannabis fumado (30).
Los pacientes con consumo crnico de derivados del cannabis presentan menor inmunidad a Legionella pneumophila.
Aumento de la cifra de carboxihemoglobina o hemoglobina carboxilada (HbCO). -
Alteraciones de la memoria y de la capacidad de aprendizaje (4).
En algunos casos se puede observar miosis leve provocada por el cannabidiol (CBD), pero en general el predominio de THC como principio activo provoca midriasis. -
Han sido descritos enfisema bulloso y fibrosis pulmonar severos en un adulto de 26 aos, fumador importante de cannabis y sin otros factores de riesgo (31).
Hiperemia conjuntival, tpica aunque inespecfica. -
Tambin varios casos de hemorragia alveolar masiva, uno con resultado de muerte, tras consumo importante de cannabis con pipas tipo bong (32).
- Fotofobia. - Ataxia en mayor o menor grado. Otros cuadros clnicos descritos que no constituyen motivo de consulta urgente son: - - Discromatopsia, con visin amarillenta. Ginecomastia en el consumo crnico y en cantidades considerables -
(27)
Puede producir cambios inespecficos del ECG, secundarios o no a la taquicardia (33).
En tejidos de embriones y de adultos se ha comprobado que promueven la neurognesis en el territorio del hipocampo, sin una mayor diferenciacin celular. Se ha apuntado la posible relacin de este fenmeno con los cambios conductuales en el consumo crnico.
Amenorrea, tambin en el consumo crnico a dosis importantes.
Aunque los derivados del cannabis fumados son carcinognicos, estudios recientes parecen apuntar que su potencial de carcinogenicidad es inferior a la del tabaco (28).
La interaccin entre los derivados del cannabis y el etanol, cuando ambos son consumidos de forma crnica, causa la disminucin de las respuestas obtenidas por resonancia magntica funcional en las regiones frontal inferior y temporal, mientras por el contrario se observa una mayor acti-
Ha sido descrita uvulitis secundaria a cannabis fumado

(29)
464
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Lloret
vidad en la regin frontal medial, sin que se sepa del cierto si esta ltima tiene un carcter compensador
(34-39)
En pacientes con cardiopata isqumica subyacente han sido descritas arritmias ventriculares malignas.
. - -
La clnica grave consultada ms a menudo con carcter urgente es -

(12-26;32;40-48)
Han sido descritos casos de muerte sbita. Interaccin con el etanol que potencia de forma importante los efectos psiquitricos y cardiovasculares de los derivados del cannabis. Alcohol y cannabis son causas importantes de muerte por accidentes de trfico y laborales.
Crisis de ansiedad o ataques de pnico (panic attack). Con ansiedad extrema, taquicardia, malestar general, a veces sensacin de muerte inminente, diaforesis, dolor torcico agudo, temblor y nerviosismo.
Cuadros psicticos agudos. El inicio del consumo entre los 15 y 18 aos comporta un aumento del riesgo de hospitalizacin por este tipo de cuadro en los siguientes 15 aos.
Existe un caso descrito de infarto agudo de miocardio en un paciente joven sin cardiopata conocida, pero en el que la arteriografa demostr lesiones coronarias difusas. Si se considera que la mayor parte de los consumidores de derivados del cannabis tambin lo son de tabaco, la asociacin no resulta sorprendente.
- Reagudizacin de cuadros psicticos previos. - En las intoxicaciones masivas, por ejemplo en los casos de body packers y de body stuffers, estupor o coma, convulsiones generalizadas e hipotensin arterial importante hasta alcanzar la situacin de shock. - Otros cuadros clnicos graves son (40-48): - Sndrome de distrs respiratorio agudo (SDRA) tras el consumo de dosis elevadas, en posible relacin con la retencin corporal de sodio y de agua. - Taquicardia crack. paroxstica supraventricu- -
Crisis convulsivas generalizadas en pacientes epilpticos conocidos, y tambin con el consumo de dosis elevadas an en ausencia de antecedentes de epilepsia. Arteritis perifrica, que recuerda la enfermedad de Buerger. Han sido descritos casos de ictus isqumico en relacin al consumo de cantidades notables de cannabis, en edades tan precoces como los 15 aos. Con afectacin predominante de las reas de la fosa posterior y del cerebelo (49-54).
lar severa en la interaccin con cocana o
Por el contrario, parece que la estimulacin de los receptores CB2 del cannabis puede ofre-
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TABLA I INTERACCIONES DE LOS DERIVADOS DEL CANNABIS CON OTRAS SUSTANCIAS
MedICAmeNtO Antidepresivos tricclicos
INterACCIN Taquicardia (nios y adolescentes). Alteracin de la percepcin de la luz. Labilidad emocional. Sndrome confusional agudo (delirium).
Inhibidores de la monoaminooxidasa Fenotiazinas Inhibidores de las Proteasas virales
Aumento de la serotoninemia: riesgo sndrome serotoninrgico. Hipotensin arterial. Empeoramiento de la desorientacin. Aumento: - AUC de indinavir del 17% - Cmax de nelfinavir en el 21%
Barbitricos Cocana Disulfiram Sales de litio Morfina
Efectos aditivos: ansiedad y alucinaciones. Taquicardia. Hipertensin arterial. Aumento de la cocainemia. Euforia. Estimulacin sinrgica del SNC. Hipomana. Disminucin de la depuracin renal del litio. Bloqueo de la excitacin por morfina a dosis bajas.
Kalyna Z. Bezchlibnyk-Butler & J. Joel Jeffries (EDS). Clinical Handbook of Psychotropic Drugs. 16th Ed. Hogrefe & Huber Pub. Toronto, 2006. http://www.hhpub.com
cer una cierta proteccin antiateromatosa. En estudios experimentales se ha constatado un efecto antiproliferativo mediado por los COX-2 y por la activacin de la apoptosis, sobre los fibroblastos. Todava no se puede valorar la importancia clnica de este hecho (55-57). La relacin entre consumo de derivados del cannabis y psicosis es compleja. Se puede resumir en los siguientes hechos constatados (58-60):
Los derivados del cannabis causan directamente psicosis, incluso en individuos hasta entonces sanos.
Precipitan un cuadro de psicosis en individuos vulnerables, con carga gentica predisponente.
Empeoran el curso evolutivo y el pronstico de pacientes que padecen esquizofrenia.
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Las personas que padecen psicosis consumen sustancias de abuso ms a menudo, entre ellas los derivados del cannabis, con lo que cierra un crculo vicioso. En relacin con el embarazo, disponemos de
Las situaciones ms graves a tratar son: alteracin del nivel de conciencia, crisis de ansiedad, psicosis aguda, arritmias ventriculares, compromiso hemodinmico y crisis comiciales generalizadas (12-20). Cada situacin debe ser tratada segn sea la clnica predominante y nunca debe olvidarse la posibilidad de otras sustancias txicas asociadas (64). La Tabla 1 muestra las principales interacciones de los derivados del cannabis con otras sustancias.
los siguientes conocimientos (61): Atraviesan la placenta y se eliminan por la leche. Las consumidoras de cannabis presentan un mayor ndice de abortos. Los recin nacidos presentan ms a menudo una dismorfognesis facial parecida a la del sndrome alcohlico fetal. El recin nacido puede presentar temblor e hipertona durante los primeros das. Se han observado trastornos cognitivos leves a partir de los 3 aos de edad, asociados a trastornos de memoria, de capacidad verbal e hiperactividad. En la adolescencia han sido objetivadas mayores dificultades para la resolucin de problemas que exigen integracin visual o atencin sostenida.
Para tratar el cuadro de agitacin psicomotriz son tiles las benzodiazepinas tipo diazepam o midazolam. Con una dosis inicial de 0,05-0,1 mg/kg intravenoso (i.v), que se puede repetir hasta obtener el efecto deseado y con las medidas de proteccin correspondientes sobre la va respiratoria y la funcin ventilatoria. Las fenotiazinas no deben ser utilizadas en el tratamiento de la agitacin, por el mayor riesgo depresor cardiovascular y respiratorio que comportan. Merecen una especial consideracin los casos de body packers y body stuffers en los que siempre es necesaria la mxima vigilancia hasta la eliminacin completa de las bolsas ingeridas y en los casos de clnica de alarma se debe instaurar una actuacin encaminada a la eliminacin precoz del txico.
3.- TRATAMIENTO
El tratamiento de los casos de intoxicacin por derivados del cannabis consiste en las medidas de soporte necesarias, sin que exista un antdoto especfico (12-20). Siempre hay que considerar la indicacin de carbn activado para evitar al mximo su absorcin digestiva (62-63).
467
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471
Captulo 39
INTOXICACIN Y SOBREDOSIS POR COCANA

Lpez B, Llus M, Montori E, Nogu S.
1.- INTRODUCCIN
La cocana es un alcaloide del arbusto Erythroxylum coca. Empleada inicialmente en medicina con fines teraputicos como anestsico local y vasoconstrictor, su uso con fines ldicos se ha ido extendiendo progresivamente y con ello las urgencias toxicolgicas derivadas de este tipo de consumo . Segn la ltima encuesta llevada a
(1)
hiperactividad simpaticomimtica, con repercusiones principalmente sobre el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular. La cocana se absorbe bien por todas las mucosas (nariz, pulmn y tracto gastrointestinal), el inicio de su accin vara entre pocos segundos y 5 minutos dependiendo de la va de administracin. Su semivida de eliminacin oscila entre 30 y 50 minutos. Se metaboliza en un 50% a metil-ester-ecgonina (metabolito inactivo) por la accin de las colinesterasas heptica y plasmtica, pero a travs de otras vas pueden obtenerse otros metabolitos, alguno activo como la cocaetilena, que slo se forma si se ha consumido simultneamente alcohol etlico, pero que es tan toxica o ms que la cocana. Los principales motivos por los que los consumidores de cocana realizan consultas urgentes a los centros de asistencia primaria o a los hospitales, se pueden agrupar en tres grandes grupos: cardiovasculares, neurolgicos y psiquitricos.
cabo en Espaa por el Plan Nacional sobre Drogas, el 44,4% de las consultas a los Servicios de Urgencias por reaccin aguda a sustancias psicoactivas en el ao 2001 correspondan al consumo de cocana, principalmente por va inhalada, mostrando un importante incremento respecto a los aos anteriores . En el Servicio de Urgencias de nuestro
(2)
Hospital, la cocana constituye la primera causa de urgencia toxicolgica por drogas ilegales, muy por delante de la herona, los derivados anfetamnicos, el xtasis lquido o los alucingenos .
(3)
La cocana ejerce dos importantes acciones farmacolgicas. Por un lado, es un bloqueante de los canales de sodio, que es el mecanismo en el que se ha basado su tradicional uso como anestsico local y que explica tambin alguno de sus efectos cardiotxicos. Por otro, bloquea la recaptacin presinptica de serotinina y catecolaminas, dando lugar a un aumento de neurotrasmisores en la hendidura sinptica, provocando
2.- URGENCIAS CARDIOVASCULARES POR COCANA

El espectro clnico de las manifestaciones cardiovasculares asociadas al consumo de cocana es
473
amplio, siendo las ms importantes los fenmenos isqumicos coronarios, la aparicin de arritmias y la hipertensin arterial .
(4)
salvo el tabaquismo y asocindose ocasionalmente a un dolor de caractersticas pleurticas (8). Los cambios electrocardiogrficos son poco frecuentes, ya que la isquemia miocrdica se atribuye sobre todo a un dao microvascular difuso en las arterias epicrdicas (Figura 2). Analticamente debe solicitarse un perfil analtico bsico con coagulacin y enzimas musculares, recordando que el aumento aislado de la creatinkinasa sin la fraccin MB es frecuente en estos pacientes por la rabdomiolisis asociada, siendo preciso determinar la Troponina I que es ms sensible y especfica (9). Igualmente es til disponer de una radiografa simple de trax, que ayudar a establecer el diagnstico diferencial con otros procesos asociados al consumo de cocana que tambin pueden producir dolor torcico, como el neumotrax, el neumomediastino y el neumopericardio, inducidos por las maniobras de Valsalva realizadas durante el consumo por va nasal o pulmonar. El primer tratamiento de la isquemia miocrdica inducida por cocana es la administracin de benzodiacepinas para sedar al paciente, oxigenoterapia y aspirina como antiagreagante, si no est contraindicado. La nitroglicerina es eficaz y segura, utilizada por va sublingual puede ser suficiente para disminuir la presin arterial y anular el dolor. El efecto vasoconstrictor coronario tambin puede ser revertido con fentolamina. Los beta-bloqueantes estn contraindicados, ya que pueden aumentar la isquemia miocrdica y el uso de antagonistas del calcio (verapamilo) es controvertido ya que puede incrementar la toxicidad sobre el SNC y la mortalidad (10). Los anticoagulantes han de usarse con prudencia y
2.1.- ISQUEMIA CORONARIA

Se han propuesto varios mecanismos como posibles responsables de la produccin de infarto agudo de miocardio (IAM) en consumidores de cocana: 1) Actividad protrombtica de la droga, que favorece la agregacin plaquetaria mediante la liberacin de tromboxano, el aumento de la permeabilidad del endotelio vascular y la inhibicin del sistema tromboltico. 2) Liberacin catecolaminrgica, con estimulacin de los receptores beta, que aumenta el consumo miocrdico de oxigeno y acorta la duracin de la distole, y de los receptores alfa, que induce vasoconstriccin de las arterias coronarias (5). El tabaquismo, frecuente asociacin en consumidores de cocana, constituye un importante cofactor de riesgo de aterosclerosis, que va a potenciar el desarrollo de la cardiopata isqumica (Figura 1). Las manifestaciones clnicas, electrocardiogrficas y bioqumicas de la isquemia miocrdica asociada al consumo de cocana, pueden ser atpicas
(6)
. As, el dolor torcico se halla presente
en menos del 50% de los pacientes con IAM. De los que tienen dolor, ste puede presentarse en el momento agudo del consumo; pero con mayor frecuencia la presentacin del dolor se demora, pudiendo hasta en un 20% de los casos retrasarse ms de 24 horas (7). Las caractersticas suelen ser atpicas puesto que se presenta en personas jvenes, con una media de edad inferior a los 35 aos, sin otros factores de riesgo cardiovascular,
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__________________________________________________________________________________ B. Lpez, M. Llus, E. Montori y S. Nogu
Figura 1. Imagen microscpica de una ateria coronaria con placa fibrtica erosionada y trombosis oclusiva, en varn de 29 aos que ingres en Urgencias en shock cardiognico tras consumo de cocana y evolucion a exitus letalis. Imagen cedida por el Dr. Juan Carlos Borondo, del Instituto Nacional de Toxicologa de Barcelona.
Figura 2. Paciente de 30 aos, sin antecedentes patolgicos de inters, que consulta por dolor precordial izquierdo de 24 horas de evolucin, despus del consumo de 1 g de cocana el da anterior. En el ECG se observa ritmo sinusal con signos de isquemia subendocrdica en cara lateral y Troponina I mxima de 0,15 ng/ mL. Se instaur tratamiento con antiagregacin, nitritos endovenosos y anticoagulacin. Ante la persistencia del dolor se realiz cateterismo cardaco que no mostr lesiones coronarias significativas. Diagnstico: infarto agudo de miocardio.
475
evaluando los riesgos potenciales por la coexistencia de otros procesos que contraindiquen su uso (emergencia hipertensiva o sangrado intracraneal). La terapia tromboltica est en discusin porque con frecuencia est contraindicada y porque puede coexistir un infarto de miocardio sin trombosis (11); por ello, en caso de persistir el dolor y los cambios elctricos, puede estar indicado un cateterismo urgente y, en funcin de los hallazgos, recurrir a la angioplastia primaria y la eventual colocacin de un stent (12).
auricular. Las taquicardias de origen ventricular como la taquicardia ventricular simple, la torsade de pointes y la fibrilacin ventricular, son tambin posibles (Figura 4). La refractariedad de algunas arritmias ventriculares se ve incrementada por el hecho de que la cocana prolonga el QRS y el intervalo QT. Desde el punto de vista teraputico, la taquicardia supraventricular no precisa antiarrtmicos especficos, recomendndose la administracin de benzodiacepinas para combatir la frecuente ansiedad o agitacin del paciente. En la taquicardia supraventricular con QRS ancho, se administrar bicarbonato sdico (50100 mEq), para compensar el efecto estabilizante de membrana por bloqueo de la bomba de sodio. La taquicardia ventricular simple y sin repercusin hemodinmica, se puede intentar controlar con lidocana, pero si hay hipotensin o shock ha de recurrirse a la cardioversin. La taquicardia ventricular en forma de torsade de pointes se trata con aporte de magnesio (1,5 g de sulfato de magnesio) y taquicardizando al paciente con isoproterenol. Se deben evitar siempre los antiarrtmicos del grupo Ia, como la quinina o la procainamida.
2.2.- HIPERTENSIN ARTERIAL

Est relacionada con la liberacin adrenrgica que provoca la cocana
(13)
. La hipertensin tiende a
resolverse espontneamente, ya que la semivida de eliminacin de la droga es muy corta, pero en algunos casos puede convertirse en una emergencia hipertensiva con convulsiones, accidente cerebrovascular o edema agudo de pulmn. El tratamiento de la hipertensin consiste en benzodiacepinas para frenar la descarga simptica central y, en caso necesario, recurrir al empleo de hipotensores de vida media muy corta como el nitroprusiato sdico o la fentolamina.
2.4.- HIPOTENSIN ARTERIAL Y SHOCK

Puede deberse a un agotamiento de neurotrasmisores y por tanto de la respuesta adrenrgica y que condicionara un shock distributivo, pero si el QRS es ancho se trata probablemente de un shock cardiognico. Debe tenerse en cuenta la posible presencia de un factor hipovolmico en pacientes con ditesis hemorrgica por coagulacin intravascular diseminada secundaria a una hipertermia severa o rabdomiolisis. El tra-
2.3.- ARRITMIAS
La taquicardia sinusal es la alteracin del ritmo cardaco que con mayor frecuencia se asocia al consumo de cocana a consecuencia del estimulo simptico, tanto central como perifrico (Figura 3). Es habitual la presencia de extrasstoles supraventriculares, as como otros tipos de taquicardia supraventricular como la fibrilacin
476
Figura 3. Taquicardia sinusal a 150 lpm, en un paciente de 23 aos que consulta por palpitaciones, tras consumo de cocana por va nasal.
Figura 4. Taquicardia ventricular en forma de Torsades de pointes, en un varn de 26 aos que ingiri unas papelinas de cocana intentando ocultar la droga ante la presencia de la polica (body stuffer). tamiento consiste inicialmente en colocar al paciente en ligero Trendelenburg y proceder a la reposicin intravascular con expansores plasmticos. El uso de vasopresores ha de ser cauteloso por el riesgo de que desencadenen o empeoren las arritmias ventriculares. Si el QRS es ancho, se aadir bicarbonato sdico por va intravenosa. Otras manifestaciones cardiovasculares incluyen la diseccin o rotura artica en el contexto de un aumento de la presin arterial o la muerte sbita generalmente secundaria a una arritmia maligna. En caso de parada cardaca, las medidas de reanimacin se prolongarn durante ms de 30 minutos para dar tiempo a que la cocana se metabolice y se reduzcan sus efectos txicos sobre el miocardio.
3.- URGENCIAS NEUROLGICAS POR COCANA 3.1.- ACCIDENTE VASCULAR CEREBRAL (AVC)
Alrededor del 10-30% de los ictus en personas menores de 40 aos estn asociados al uso de
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drogas y en particular de cocana (14). Pueden presentarse tanto en forma de AVC isqumico como hemorrgico (Figura 5)
(15)
cin, la cocana tarda ms o menos tiempo en alcanzar la mxima concentracin en el cerebro. El status epilptico puede observarse sin historia de epilepsia y con el antecedente inmediato de consumo de una gran cantidad de cocana. Pero estas crisis podran ser secundarias a un AVC isqumico o hemorrgico, debiendo descartarse tambin la hipoglucemia, sobre todo en pacientes diabticos o que hayan consumido simultneamente bebidas alcohlicas. La TC craneal es habitualmente normal y los pacientes se recuperan sin dficit neurolgico, si no hay lesin estructural subyacente. El tratamiento inicial son las benzodiacepinas y si repite la crisis se recurre a la fenitona u otros anticomiciales. Si el paciente entra en status habr que recurrir a la sedacin profunda y, por tanto, a la intubacin traqueal y a la ventilacin mecnica. En caso de precisar relajantes musculares, deben utilizarse de tipo no despolarizante, ya que en caso contrario competiran con la cocana para metabolizarse a travs de la colinesterasa, con lo que se prolongaran los efectos de ambos.
. En el caso de hemo-
rragia, el factor desencadenante ms importante es la hipertensin arterial transitoria que puede acompaar al consumo de cocana (Figura 6)
(16)
. El diagnstico se sospecha clnicamente y se
confirma mediante la TC craneal que en ocasiones se tendr que repetir, ya que algunos AVC pueden ser silentes en las primeras horas. El tratamiento no difiere del generado espontneamente o inducido por otras causas. En caso de persistir una hiperactividad simpaticomimtica se recomienda el uso de benzodiacepinas, siendo controvertido el empleo de heparina o trombolticos en presencia de AVC isqumicos.
3.2.- CEFALEA
Las cefaleas migraosas pueden considerarse una secuela del uso de cocana, relacionndose con disrregulaciones de la serotonina, ya que la cocana bloquea su recaptacin presinptica. La corta semivida de eliminacin de la cocana, unos 30 minutos, sugiere que estas cefaleas pueden tambin ser debidas a un fenmeno de retirada de la droga, lo que incita a los cocainmanos a reincidir en el consumo para disminuir este sntoma. Estas cefaleas responden rpidamente a los agentes serotoninrgicos como la ergotamina. Los AINEs tambin suelen ser eficaces.
4.- URGENCIAS PSIQUITRICAS POR COCANA

Son los psiquiatras los que atienden el mayor nmero de consultas derivadas del consumo de cocana, ya sea por demanda de deshabituacin o por algunas reacciones adversas de su consumo como inquietud, agitacin o ansiedad. A veces las manifestaciones son ms graves, como la crisis de pnico, el delirio o las alucinaciones, en
3.3.- CONVULSIONES
Se presentan en un 2-10% de los pacientes que han consumido cocana. Su aparicin puede retrasarse hasta una hora despus de la exposicin ya que, en funcin de la va de administra-
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Figura 5. Imagen necrpsica de una hemorragia cerebral tras consumo de cocana. Disponible en http://www. epub.org.br
Figura 6. Hemorragia subaracnoidea perimensenceflica, en varn de 29 aos que present desorientacin, agitacin y cefalea intensa tras consumo de cocana. La angiografa carotdea y vertebral no demostr lesiones vasculares. El paciente se recuper sin secuelas.
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el contexto de una psicosis aguda. Estas manifestaciones estn asociadas al exceso de neurotransmisores en los espacios sinpticos del SNC. El hallazgo de otras manifestaciones de hiperactividad simptica (midriasis, sudoracin, piloereccin) facilita el diagnstico diferencial. Es importante descartar focalidades neurolgicas, hipoglucemia, hipoxia y la coingesta de otros psicoestimulantes. La agitacin se combate con medidas psicoteraputicas y farmacolgicas, siendo de eleccin entre estas ltimas las benzodecepinas, recurriendo en caso necesario a la contencin mecnica. Se debe evitar el empleo de neurolpicos, ya que pueden confundir el cuadro clnico con sus manifestaciones anticolinrgicas, precipitar distonas, hipertermia y disminuir el umbral para las convulsiones.
480
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481
Captulo 40
INTOXICACIN POR OPICEOS Y OPIOIDES

Nolla J.
1.- INTRODUCCIN. DESCRIPCIN Y CLASIFICACIN.

Los analgsicos opioides han proporcionado a la clase mdica una de sus ms importantes herramientas para lograr calmar el dolor. Aunque los efectos fisiolgicos del opio pueden haber sido conocidos desde unos 4000 aos a.c., la primera referencia de que el jugo obtenido a partir de la adormidera (Papaver
somniferum) era opio (Figura 1), data de unos 300 aos a.c. Los opiceos, son todos aquellos derivados naturales (alcaloides) que se obtienen del opio, un polvo marrn obtenido del jugo extrado de las cpsulas de la semilla de la planta Papaver somniferum. Los alcaloides naturales (opiceos) contenidos en la planta son 3: la morfina, la codena y la papaverina. Aparte estn los opioides, que son todos aquellos compuestos qumicos que
483
poseen una actividad similar a los opiceos y que se obtienen en el laboratorio. Los opioides se dividen en semisintticos como la herona, y los sintticos (metadona, petidina o fentanilo). La mayor parte de los opioides son propensos a la adiccin y al abuso, que es el gran inconveniente para su uso de una forma rutinaria, reservndose para el tratamiento del dolor crnico en pacientes con patologa neoplsica terminal o refractaria a otras terapias, en la cardiopata isqumica aguda, en reanimacin, etc... Todos estos agentes, independientemente de su poder como analgsicos, en casos de sobredosis, pueden ser tan letales como con la herona. Esto se debe de tener en cuenta en casos de intoxicacin voluntaria por frmacos que contienen mezcla de analgsicos (paracetamol y dextropropoxifeno) o jarabes que contienen codena y que pueden ser ingeridos accidentalmente por la poblacin infantil.
(2)
. La sobredosis de herona es motivo de varios
centenares de muertes anuales en nuestro pas. En Suiza, el nmero de muertes por sobredosis, est estabilizado en 350-400
(3)
. En EEUU la
mortalidad anual relacionada con la adiccin a la herona por va intravenosa (iv) se sita en el 2%; la mitad de esta tasa es atribuible a sobredosis
(2,4)
. Esta tasa de mortalidad es entre 6-20 veces

(2,4)
ms elevada que la esperada para individuos de la misma edad y sexo . En Cuidados Intensivos se observa una tendencia al incremento de casos de intoxicacin por opiceos en combinacin con otros compuestos, sobre todo cocana administradas ambas por va intravenosa, con o sin ingesta concomitante de benzodiacepinas y/o alcohol (Figura 2).

Tanto los opiceos como los opioides desarrollan sus efectos a travs de su unin en los receptores especficos del sistema nervioso central (SNC) y de la mdula espinal alta. En base a experimentos en animales, se han descrito 3 receptores opioides (receptores y ) que son los responsables de producir variados grados de efectos farmacolgicos
(2,5)
2.- EPIDEMIOLOGA
En los ltimos aos se ha reducido el consumo de opiceos tras la instauracin de programas de mantenimiento con metadona a principios de los aos 90. Se calcula que en Espaa unos 70.000 adictos a opiceos se encuentran en tratamiento sustitutivo con metadona (1). De un total de 1042 urgencias por drogas de abuso atendidos en los servicios de urgencias de 4 grandes hospitales de la ciudad de Barcelona, durante el primer trimestre de 1998, los opiceos fueron responsables de 678 consultas (65%). Se calcula que entre un 3-7% de estos pacientes requieren hospitalizacin por complicaciones relacionadas
. Las drogas se di-
socian desde estos receptores sin sufrir ningn cambio permitiendo que una nica molcula interacte con un elevado nmero de receptores
(2,4)
. Este modelo asume que la respuesta
producida por una droga depende del porcentaje de receptores que han sido ocupados (a un mayor grado de ocupacin mayor es la respuesta). Este modelo implica una respuesta mxima una vez la droga administrada ha ocupado todos los receptores. La mayor parte de opioides como la morfina, metadona, herona, petidina y
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_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
fentanilo son agonistas sobre los receptores y desarrollan potentes efectos analgsicos. Estos efectos analgsicos tambin los desarrollan los agonistas sobre receptores y . Otros tienen una accin analgsica ms leve (codena, pentazocina, y dextropropoxifeno). Los opioides tambin poseen efectos psicotrpicos y pueden ocasionar euforia y alucinaciones. Otros efectos que producen, y que en algunos casos son utilizados en la prctica clnica con indicacin teraputica son: estreimiento (antidiarreico), emesis, leo, sedacin, depresin del sistema nervioso central (son narcticos, del griego narkos que significa torpor), supresin del reflejo de la tos (antitusgeno), y depresin de la respiracin. La Tabla 1 y Tabla 2 muestran la clasificacin de los derivados opioides por su afinidad y actividad intrnseca (eficacia) sobre los receptores opioides.
Las drogas con actividad agonista y causan depresin respiratoria. Los agonistas parciales, tales como la buprenorfina, parecen tener menos efecto en la respiracin y seran ms seguros cuando se usan en el mbito de la terapia del dolor. Sin embargo tambin se han descrito casos de depresin respiratoria, sobre todo en asociacin con otros agentes que inhiben la respiracin. Los antagonistas son aquellos compuestos que no tienen accin por s mismos pero pueden revertir o producir las acciones de otras drogas. Mientras que los agonistas son compuestos que tras su unin a receptores especficos desarrollan respuesta. Se dice que el antagonista tiene una actividad intrnseca de 0 (% de mxima respuesta = actividad intrnseca x % de receptores ocupados).
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TABLA I AFINIDAD Y ACTIVIDAD INTRNSECA DE LOS OPIOIDES SOBRE SUS RECEPTORES OpIOde Morfina Metadona Fentanilo Pentazocina Buprenorfina ReCeptOr agonista +++ agonista +++ agonista +++ antagonista Agonista parcial ReCeptOr agonista + agonista + agonista + agonista ++ agonista ++ ReCeptOr agonista + agonista + ACtIvIdAd INtrNseCA agonista puro agonista puro agonista puro agonista/ antagonista agonista parcial
TABLA II Clasificacin y acciones asociadas a receptor opiceos. ReCeptOr Efectos clnicos RecepTor RecepTor Analgesia Analgesia Analgesia Depresin respiratoria Depresin respiratoria
Sedacin Euforia Euforia Dependencia Dependencia Disforia Alucinaciones Miosis Miosis Reduccin motilidad intestinal y vesical
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_____________________________________________________________________________________________________________ J. Nolla
Muchos compuestos tienen una actividad intrnseca intermedia, es decir, son antagonistas-agonistas y dicha actividad se sita entre 0 y 1 y tienen interesantes propiedades farmacolgicas. La pentazocina es agonista-antagonista con una actividad intrnseca de 0,5 y es analgsico cuando se da slo. Sin embargo si se administra conjuntamente con morfina acta como antagonista. En cambio la morfina es un agonista puro. La accin letal de todos los opiceos y opioides se debe a su efecto directo sobre el centro respiratorio pudiendo ocasionar depresin respiratoria y apnea.
disponibilidad oral de la herona y de la morfina son bajas por el metabolismo heptico de primer paso. Distribucin: La distribucin de los opiceos es excelente. La herona es ms liposoluble que la morfina y que otros opiceos (2). Atraviesa tanto la barrera hematoenceflica (en 15-20 segundos) como la placenta. El 68% de la herona administrada por va i.v. es absorbida dentro del cerebro comparada con menos del 5% de la morfina i.v (2). El volumen de distribucin de la herona es de 2-5 L/kg y el de la morfina de 3,3 L/kg. Ello explica el rpido almacenamiento de la herona y sus metabolitos en el sistema nervioso y ocasiona el rush experimentado por los heronomanos y su toxicidad. Metabolismo: La herona se metaboliza en el hgado a 6-monoacetilmorfina (6-MAM) en unos 20 minutos y en una hora aproximadamente sta es metabolizada y eliminada por la orina donde podemos encontrar derivados opiceos transcurridas varias horas (Figura 3). La morfina es glucoronidada en el h-
4.- TOXICOCINTICA
Absorcin: La herona (diacetilmorfina) es rpidamente absorbida por cualquiera de las vas. Alcanza su concentracin mxima; 1-2 minutos despus de la administracin intravenosa o fumada, 5 minutos despus de su administracin intranasal y a los 10 minutos de su administracin subcutnea (2). La bio-
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gado pero tambin en el SNC por una uridino-difosfato-glucuroniltransferasa. A dosis teraputicas y por va i.v. el pico del efecto depresor respiratorio ocurre a los 7 minutos de la administracin. La normalizacin de la sensibilidad del centro respiratorio a la pCO2 se consigue en 2-3 horas, mientras que el volumen minuto no se logra hasta transcurridos 4-5 horas (6). Eliminacin: La morfina se excreta con la bilis, eliminndose una parte por las heces. La fraccin de morfina libre en orina slo alcanza el 10% de la dosis. Aunque la herona no se encuentra habitualmente en la orina, la presencia de monoacetilmorfina confirma la administracin de herona. La semivida de eliminacin de la mayor parte de opioides es corta (morfina 2 horas, herona 0,5 h, codena 2,8 h y petidina 3 horas). La metadona constituye una excepcin, es de unas 35 horas, obtenindose su mximo efecto depresor a las 5-6 horas de su administracin oral. Al contrario que la herona, la actividad de la metadona es debida casi exclusivamente a la droga por si mismo ms que a sus metabolitos (6). Una de las principales vas metablicas de eliminacin de metadona es a travs de una demetilacin, interviniendo como enzima ms importante el citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (6).Por consiguiente, una inhibicin del CYP 3A4 tiene el potencial de aumentar y prolongar el efecto de la metadona, mientras que su induccin tendr el efecto contrario. Son inhibidores del CYP 3A4, entre otros, los macrlidos, los antifngicos azlicos, antihistamnicos, los antiretrovirales, por lo que su administracin simultnea puede incrementar el riesgo de intoxicacin.
5.- DOSIS TXICAS

La va de administracin ms frecuente para usos recreativos es la va parenteral. La administracin por va i.v. de herona sola se conoce en el argot como shutting-up, la administracin subcutnea, skin-popping; el uso de la va intranasal es el sniffing y la administracin intravenosa de cocana y herona se conoce como speed-ball. En personas no tolerantes, la morfina produce una intoxicacin grave a dosis de 30 mg administrada por va parenteral, mientras que una dosis de 120 mg por va oral puede ser mortal. La herona a dosis de 20 mg por va parenteral puede ser potencialmente letal en una persona no tolerante. Los niveles de morfina en sangre en pacientes que toman herona callejera son de unos 2 g/mL (oscilando entre 0 y 24 g/mL). Para la metadona la dosis letal es inferior a 60 mg para una persona no tolerante. El dextropropoxifeno puede ser mortal a dosis de 9001300 mg por va oral. La dosis letal es menor si se combina con etanol.
6.- CLNICA DE LA INTOXICACIN AGUDA POR OPICEOS

La intoxicacin por opioides es una emergencia mdica. Produce una trada que consiste en miosis (tamao puntiforme de ambas pupilas), depresin del nivel de conciencia que puede llegar al coma profundo y depresin respiratoria que se acompaa de apnea con hipoventilacin alveolar que si se prolonga conduce a una acidosis mixta, convulsiones y parada cardiorrespiratoria (Tabla
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TABLA III PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA INTOXICACIN POR OPICEOS, SUS EFECTOS Y TRATAMIENTO. MANIfestACIN CLNICA Miosis Coma Depresin respiratoria ACCIN Estimulacin ncleo III par Agonista de los receptores opioides Depresin de los centros de la respiracin en mdula y tronco Bradicardia Hipotensin arterial Hipotermia Edema pulmonar Convulsiones Disminucin tono simptico; aumento tono parasimptico Vasodilatacin perifrica Vasodilatacin perifrica, hipotermia ambiental, coma Aumento de la permeabilidad Soporte ventilatorio y alveolo-capilar Efectos epileptgenos de los metabolitos PEEP Naloxona, oxgeno y anticonvulsivantes Naloxona y lquidos Normotermia Naloxona Naloxona y soporte ventilatorio TrAtAmIeNtO No precisa Naloxona
3). El edema pulmonar asociado al uso de herona (Figura 4) es diagnosticado a partir de la combinacin de hipoxia persistente tras la resolucin de la depresin respiratoria con emisin por boca, de secreciones sonrosadas y un patrn radiolgico caracterstico de infiltrados pulmonares bilaterales y difusos
(7-9)
rona asistidos en el hospital desarrollaban edema agudo de pulmn de tipo no cardiognico (EAPNC) (con presiones de la arteria pulmonar ocluida normales) (5). Esto ha variado significativamente, y en los pacientes que sobreviven a una sobredosis por herona la incidencia de EAPNC es significativamente ms baja. Sporer y Dorn encuentran una incidencia de tan slo el 2,1%, similar al de otras series que se sita entre el 0,8 y 2,4%
(7)
. En ocasiones el infiltrado puede ser
unilateral e incluso confundirse con una condensacin lobar. Ha sido descrito no tan slo con las sobredosis de herona si no tambin con sobredosis de metadona (incluso administrada por va oral), propoxifeno, codena, buprenorfina y naloxona (7). En la dcada de los aos 70-80, entre el 48 y el 80% de los pacientes con sobredosis por he-
. Este significativo descenso sugiere un
cambio en la epidemiologa del edema pulmonar inducido por herona que puede estar en relacin con la disponibilidad y uso de unos mejores antagonistas de substancias narcticas (sobre todo a nivel extrahospitalario).
489
Figura 4. Radiografa PA de trax: edema de pulmn tras sobredosis de herona por va i.v.
Poco se sabe de la patogenia del EAPNC. La evaluacin hemodinmica de un total de 11 pacientes con edema pulmonar secundario a herona demostraron un gasto cardaco normal o elevado, una presin capilar pulmonar normal y una presin de arteria pulmonar discretamente elevada
(7,8)
disminucin de la PaO2 y un gradiente alveoloarterial normal. A diferencia de lo que ocurre con otras causas de coma de origen txico (barbitricos, benzodiacepinas), a igualdad de profundidad del coma en estos casos no existe hipoventilacin alveolar ni hipercapnia en la gasometra arterial. Esto se explica porque en el caso de sobredosis por opiceos existe una disminucin en la respuesta del centro respiratorio al incremento de la PaCO2. La mayor parte de muertes por sobredosis ocurren en individuos jvenes con adiccin crnica a la herona. Es frecuente, sobre todo en los ltimos aos la exposicin asociada a otras drogas (sobre todo cocana, xtasis o benzodiacepinas). Debe realizarse el diagnstico diferencial del
. El anlisis
del fluido alveolar de estos pacientes demostr ser un lquido rico en protenas. El edema pulmonar ocurre por mediacin de liberadores o adulterantes de la droga que se utilizan para cortarla (ocurre ms frecuentemente con herona, codena y metadona). La histamina parece estar implicada como posible mediador de EAPNC relacionado con la sobredosis. Los opiceos se ha comprobado que causan su liberacin tanto local como sistmica al ser los pulmones muy ricos en esta sustancia (7). La gasometra arterial muestra de forma caracterstica un aumento de la PaCO2, con
edema pulmonar con la neumona aspirativa masiva secundaria al coma.
490
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Otra causa de insuficiencia respiratoria aguda relacionada con el uso de herona por va inhalada (intranasal o fumada) es el status asmtico. Casi siempre ocurre en pacientes con historia previa de asma
(10)
tes con los que los traficantes cortan la herona que circula por la calle. Entre estos el ms frecuentemente encontrado en los anlisis toxicolgicos de papelinas es la quinina (4). No hay que olvidar que muchos preparados
. farmacuticos con actividad analgsica tienen la particularidad de combinar dos principios activos, con el fin de sumar efectos centrales (opioides) y perifricos (paracetamol, cido acetilsalcilico, AINES). Si la sobredosis ocurre por una intoxicacin mixta hay que tener en cuenta la posibilidad de los efectos combinados aunque los opioides estn a baja concentracin. En los casos de sobredosis el diagnstico viene facilitado por la presencia de signos de venopuncin aunque existen casos de sobredosis por va intranasal y digestiva como ocurre con los casos de intoxicacin por metadona o herona en portadores corporales (body-packers) (Figura 5). Con la metadona se han descrito graves complicaciones e incluso casos mortales por sobredosificacin a dosis relativamente bajas (< 60 mg en 24 horas) en personas no tolerantes y tambin como consecuencia del uso combinado con otras drogas con efectos sedantes que potencian el efecto depresor respiratorio
(11)
Aunque se ha comentado que la miosis es un hallazgo caracterstico de la sobredosis por opiceos, la presencia de midriasis no descarta esta posibilidad y puede ser debida cuando el agente txico es la petidina, existe hipotermia asociada, hipoxemia o encefalopata post-anxica. Pueden ocurrir tambin como complicaciones de la intoxicacin aguda por opioides, hipotensin arterial en relacin con la liberacin de histamina (ms frecuente en el caso de sobredosis por herona, codena y petidina); hipotermia secundaria a hipotona muscular y vasodilatacin asociadas, que incrementa el enfriamiento corporal por exposicin (ms frecuente con herona, codena y propoxifeno); convulsiones secundarias a hipoxemia o por los mismos agentes txicos que por s mismos son convulsivantes como codena o propoxifeno; y, rabdomiolisis que ocurre por la propia presin del msculo a consecuencia del coma prolongado desarrollando un sndrome compartimental con fracaso renal agudo por mioglobinuria con niveles de CK superiores a 40.000 UI/L. Los opioides pueden tambin por s mismos inducir necrosis muscular. Hay que tener en cuenta que la sobredosis por herona suele ocurrir en el contexto de poliintoxicaciones (3,4,11). La mayor parte de pacientes que fallecen tienen niveles en sangre elevados de alcohol (29-75%) y benzodiacepinas (5-12%)
(2)
. Es frecuente observar EAPNC en pacientes
con intoxicacin por metadona administrada por va oral. Tambin se han descrito casos de arritmias ventriculares del tipo de las torsades de pointes (Figura 6) en pacientes que usan metadona a dosis altas junto a otros frmacos (antiretrovirales, antifngicos, macrlidos) que utilizan la misma va metablica heptica (isoenxima de la citocromooxidasa CYP 3A4).
. No hay que olvidar el papel de los adulteran-
491
Figura 6. Torsades de pointes en paciente VIH positivo, tratada con dosis alta de metadona (300 mg/da) y antirretrovirales.
492
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Esta interaccin favorecera que los niveles de metadona se incrementaran usando las dosis habitualmente y esto conducira a que se alargara el intervalo QT, apareciera bradicardia (por efecto del opioide) que a su vez desencadenara episodios de taquicardia autolimitados que se manifestaran en forma de sncopes o muerte sbita si la arritmia se prolonga o no se trata adecuadamente (11,12). Las complicaciones a largo plazo de la administracin de opiceos por va parenteral son la endocarditis infecciosa, transmisin de virus (VIH y virus de la hepatitis C y B), infecciones oportunistas, malnutricin, tuberculosis, tromboflebitis sptica, sndrome compartimental, muertes accidentales, enfermedades de transmisin sexual.
ocurrir de forma progresiva y ser as un factor de menor relevancia en la evolucin (6). De todas formas la mortalidad de los pacientes con EAPNC es significativamente superior a la de los pacientes con sobredosis sin EAPNC. La petidina y el dextrapropoxifeno producen intoxicaciones de una mayor gravedad por su toxicidad neurolgica y los efectos arritmgenos del segundo. Son varias las razones por las que un individuo puede presentar una sobredosis no letal
(2,17,18)
: haber usado una dosis ms elevada de la
habitual (55%), utilizar herona con un mayor grado de pureza que la usada habitualmente (40%), haberla combinado con etanol (30%), usar la herona tras un perodo de abstinencia (28%) (2). Las mujeres tambin tienen ms riesgo de sobredosis que los hombres (17). Un individuo que sufre una sobredosis por herona no letal es ms probable que haya tenido una historia ms prolongada de uso de droga, que sea ms dependiente a la herona y que sea poco probable que est en tratamiento de deshabituacin (2). La tasa de sobredosis fue de una por cada 6 aos de administracin de herona por va i.v (17). Una vez un individuo ha sufrido una sobredosis, la probabilidad de tener otra aumenta de forma significativa, mientras que el riesgo de experimentar una primera sobredosis cae con los aos de inyeccin
(17)
7.- PRONSTICO
La tasa de mortalidad anual por sobredosis de herona en los pases europeos est alrededor del 1%-3%
(3,13,14)
. Seidler et al. describen 35
muertes de un total de 308 sobredosis de herona (11,4%) (15). Darke et al. en un estudio llevado a cabo en Australia, demostraron que la sobredosis por opiceos es una experiencia frecuente de los heroinmanos (68% del total; mediana de 3 sobredosis por toxicmano)
(16)
. Por otra parte, hasta el 70% de los que falle-
El principal mecanismo de muerte es la depresin respiratoria que causa hipoxia y la muerte por parada cardiaca. Aunque el edema pulmonar frecuentemente se asocia a la sobredosis, su papel es controvertido: mientras que puede ser de rpida instauracin y por consiguiente ser un factor de mal pronstico, puede tambin
cen de sobredosis han usado otras drogas junto a herona en la que es su ltima sobredosis (2). Casi siempre combinaron herona con alcohol o benzodiacepinas (2,4). La administracin de un opioide en un entorno no asociado previamente con la admi-
493
nistracin de la droga se asocia a una menor tolerancia y por consiguiente mayor riesgo de sobredosis. Siegel et al,
(19)
rehsan ser ingresados en Urgencias del hospital de referencia (3). Nuestro grupo tambin ha llamado la atencin sobre la morbimortalidad (coma, EAPNC, arritmias ventriculares malignas) en relacin con el uso de metadona y su libre dispensacin, que ha motivado en los ltimos aos ingresos por esta causa tanto en pacientes tolerantes como aquellos sin exposicin previa a esta droga. A nivel de Instituciones Penitenciarias, la aplicacin de medidas estrictas para la prescripcin de metadona en toxicmanos encarcelados, en la fase de induccin para prevenir el sndrome de abstinencia, ha reducido a cero la mortalidad por esta causa (11).
comprobaron esta hi-
ptesis al examinar las circunstancias asociadas con sobredosis entre un grupo de heroinmanos
(6)
. En un elevado nmero de casos, la adminis-
tracin de herona inmediatamente antes de una sobredosis, ocurri en un entorno en el que la persona nunca la haba usado (19). Tambin puede ocurrir tolerancia tras un prolongado periodo de abstinencia . Una dis(6)
minucin de la tolerancia tras un periodo de abstinencia (salida de la crcel) en una persona en la que antes la herona le produca efectos de euforia con mnima depresin respiratoria puede experimentar una profunda depresin de la respiracin y apnea. El uso repetido de opioides puede aumentar el riesgo de sobredosis .
(6)
8.- TRATAMIENTO
El antagonista especfico de la intoxicacin por opiceos es la naloxona. Debe administrarse de inmediato por va i.v. ante la mnima sospecha de sobredosis por opiceos. Revierte de forma inmediata la depresin del nivel de conciencia, la depresin respiratoria y la miosis, no as el edema pulmonar. Por consiguiente, la persistencia de taquipnea con hipoxemia y desaturacin debe hacer pensar en la posibilidad de dao alveolar (por aspiracin o edema pulmonar) que requerir ingreso en UCI y eventualmente soporte ventilatorio con PEEP elevadas. Slo un 30% de los pacientes con EAPNC requieren ventilacin mecnica (7). En algunos casos existe hipoxia refractaria cumpliendo criterios de distrs precisando de aquellas medidas encaminadas a mejorar la capacidad residual funcional y el intercambio gaseoso as como la distensibilidad pulmonar (decbito
Ha sido demostrado que la hospitalizacin para observacin durante 24 horas, de aquellos pacientes con sobredosis de herona que se hallan conscientes, en estado de alerta y sin complicaciones respiratorias, no es necesario, siendo suficientes periodos de 1-2 horas (6,20). Por otra parte resulta casi imposible mantener a estos pacientes en observacin, en los Servicios de Urgencias, durante periodos prolongados de tiempo (entre 8-24 horas). Sin embargo debido a que la semivida de metadona es de unas 24 horas y que frecuentemente es usada por los toxicmanos; hasta un 30% en la serie de Cook et al (3), esto constituye un argumento consistente para indicar periodos de observacin ms prolongados y evitar recadas. Por otra parte, alrededor del 40% de los pacientes con sobredosis reanimados por las Unidades mviles extrahospitalarias
494
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prono, corticosteroides a dosis de 2 mg/kg da, limitacin de la presin en la va area) (21). Los pacientes con crisis asmtica grave tras inhalacin de herona requieren mayoritariamente ventilacin mecnica (10). La naloxona la administraremos por va intravenosa a dosis de 0,4 mg (0,01 mg/kg). Una respuesta positiva tras su administracin se produce a los 2-3 minutos. No resulta infrecuente tener que dar dosis repetidas hasta un mximo de 4 dosis debido a su semivida que es muy corta (de 1 hora). En algunos casos se ha mostrado til la administracin de naloxona en perfusin contina a dosis de 1 mg diluido en un suero glucosado al 5% a pasar en 6 horas. Si un paciente no responde a la naloxona no descarta que pueda tratarse de una intoxicacin por opiceos dado que puede haber otras drogas asociadas, o bien hipoglucemia o dao cerebral hipxico (21). Habitualmente son necesarios menos de 10 mg de naloxona para revertir el coma y la alteracin en la ventilacin. Sin embargo en aquellos casos de intoxicacin por propoxifeno, metadona y pentazocina no es raro tener que superar los 10 mg de naloxona, incluso alcanzar los 20 mg (21). En aquellos casos de ingesta oral est indicado el lavado gstrico que puede aplicarse hasta transcurridas varias horas tras la ingesta debido a la motilidad digestiva disminuida. El carbn activado lo administraremos tras el lavado. En aquellos casos de presencia de paquetes de herona en tracto digestivo debe realizarse la administracin de propietilenglicol para aumentar el peristaltismo y favorecer la evacuacin de las bolsas que contienen la droga. En algunos casos
se puede requerir ciruga urgente para la extraccin manual de las bolsas. En los casos de torsades de pointes inducidos por metadona administraremos cualquier frmaco que acorte el intervalo QT, pudiendo requerirse colocacin de un electrocatter. Retiraremos los frmacos con los que interacta la metadona y administraremos cloruro potsico para corregir la hipopotasemia que con frecuencia contribuye al desencadenamiento de la arritmia.
495
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497
Captulo 41
ANFETAMINAS Y DROGAS DE SNTESIS

Farr M, Abanades S.
1.- INTRODUCCIN
Las anfetaminas o derivados anfetamnicos son un grupo de sustancias que se caracterizan fundamentalmente por producir una estimulacin del sistema nervioso central (SNC) y de la actividad simptica del sistema nervioso perifrico (SNP). Estos compuestos poseen una estructura molecular comn de feniletilamina que est estrechamente relacionada con las aminas biognicas noradrenalina y dopamina (Figura 1), lo que les confiere sus principales propiedades
farmacolgicas. Dependiendo de sustituciones en los grupos de la molcula de feniletilamina se obtendrn molculas con efectos distintos sobre los sistemas de neurotransmisin. Pequeos cambios en la estructura molecular producen compuestos que van desde la anfetamina a la mescalina. Atendiendo a sus propiedades farmacolgicas, pueden dividirse en las que fundamentalmente son psicoestimulantes, las que adems presentan propiedades entactgenas o empatgenas y las que son predominantemente alucingenas (1).
499
TABLA I Clasificacin de las anfetaminas y derivados. ANFETAMINAS Anfetamina y dextroanfetamina. Metanfetamina (speed, ice, cristal, meth). Tambin se considera droga de diseo. Efedrina (xtasis verde, efedra, ma-huang, herbal ecstasy). Catinona y catina (khat, cat). Metilfenidato y Pemolina. Fenilpropanolamina (anorexgeno, descongestionante nasal). Anorexgenos: Fenfluramina, Dexfenfluramina, Fentermina, Fenproporex, Clobenzorex, Aminorex, Anfepramona (dietilpropion), Fenmetrazina, Mazindol. DROGAS DE SNTESIS (DROGAS DE DISEO, desIGNer druGs) Anfetaminas entactgenas (derivados metilenodioxianfetaminas) 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA, pldora del amor) 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, xtasis, Adn, XTC) 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA o MDE, Eva) N-metil-1-(3,4-metilenodioxifenil)-2 butamina (MBDB) Anfetaminas alucingenas (derivados metoxianfetaminas) 4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina (DOB) 4-bromo-2,5-dimetoxifenilanfetamina (2CB-MFT) 4-metil-2,5-dimetoxianfetamina (DOM, serenity-tranquility-peace o STP) 2,4,5-trimetoxianfetamina (TMA-2) parametoxianfetamina (PMA) 2,5-dimetoxi-4-bromo-feniletilamina (2-CB) 2,5-dimetoxi-4-iodofeniletilamina (2-C-I) 2,5-dimetoxi-4-etiltiofeniletilamina (2C-T-2) 2,5-dimetoxi-4-(n)-propiltiofeniletilamina (2C-T-7)
En la Tabla 1 mostramos una clasificacin general de los diferentes tipos de anfetaminas. En primer lugar aparecen las anfetaminas, trmino que suele usarse para denominar la trada formada por las sustancias: anfetamina, dexanfetamina y metanfetamina. El trmino alude tambin a los estimulantes tipo anfetamina
(ATS: acrnimo ingls de Amphetamine-Type -Stimulants) o tambin derivados anfetamnicos. Son compuestos con estructura qumica anloga o derivada de la molcula de anfetamina, con propiedades clnicas similares y actividad farmacolgica comparable. La mayora han sido retiradas del mercado farmacutico duran-
500
_________________________________________________________________________________________________ M. Farr y S. Abanades
te los ltimos aos por su potencial de abuso, dependencia y su toxicidad. En segundo lugar destacan las denominadas drogas de sntesis o drogas de diseo, algunas de las cuales son derivados de la feniletilamina. Se denominan drogas de sntesis o drogas de diseo (designer drugs) a un grupo heterogneo de sustancias psicoactivas de origen sinttico, creadas a partir de la modificacin de la estructura qumica de algunos productos naturales o de sustancias utilizadas como medicamentos. A principios de los aos ochenta del siglo pasado, se acu este trmino para definir algunas nuevas drogas, que eran sintetizadas en laboratorios clandestinos y que no se encontraban en las listas internacionales de sustancias prohibidas. Aunque es cierto que se sintetizaron productos nuevos, lo ms comn fue redescubrir sustancias conocidas pero olvidadas por diferentes motivos. En la actualidad, los laboratorios clandestinos producen sustancias ilegales y de tanto en tanto, aparecen productos novedosos que, al ser descubiertos, pasan a incluirse poco despus en las mencionadas listas. Un aspecto importante es que muchas de ellas pueden llegar al consumidor sin haber pasado un cribado frmaco-toxicolgico para conocer sus efectos y toxicidad
(2)
A lo largo de este captulo se describir fundamentalmente la toxicologa clnica de la anfetamina/metanfetamina y de la MDMA.
2.- EPIDEMIOLOGA
Segn los datos publicados por las Naciones Unidas en su informe de 2006 (5), en el mundo hay unos 34,7 millones de personas de entre 15 y 64 aos que toman derivados de anfetaminas al menos una vez al ao (0,7% de la poblacin), de las que unos 9,7 millones toman xtasis (0,2% de la poblacin). Debe destacarse que el consumo es superior al de opioides (15,9 millones) y al de cocana (13,4 millones). En la encuesta domiciliaria sobre consumo de alcohol y drogas (EDADES) de 2005-06 (www.pnsd.msc.es), un 4,4% de la poblacin de 15-64 aos ha probado el xtasis alguna vez, un 1,2% el ltimo ao y un 0,6% el ltimo mes. En el caso de las anfetaminas las cifras fueron de un 1% en el ltimo ao y un 0,2% en el ltimo mes. En la encuesta escolar sobre consumo de alcohol y drogas (ESTUDES) de 2004 (www.pnsd.msc.es), un 5% de la poblacin de 15-18 aos ha probado el xtasis alguna vez, un 2,6% el ltimo ao y un 1,5% el ltimo mes. En el caso de las anfetaminas las cifras fueron de un 4,8% las han probado alguna vez, 3,3% en el ltimo ao y un 1,8% en el ltimo mes. Los consumidores de xtasis y anfetaminas tambin consumen otras drogas y por ello, pueden considerarse policonsumidores, siendo las ms relevantes el alcohol (98,7%), el tabaco (90,5%), el cannabis (86,5%), la cocana (60,2%), las anfetaminas (34,5%) y los alucingenos (23,4%).
. Las ms populares
son las derivadas de las feniletilaminas, entre las que destacan la metanfetamina en los Estados Unidos de Norteamrica (EE.UU.) y Asia, y la 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, xtasis) en Europa Occidental. En la Tabla 2 se encuentra una clasificacin de las drogas de diseo
(2-4)
501
TABLA II Clasificacin de las drogas de sntesis (drogas de diseo) FENILETILAMINAS (sImILAres estruCturALmeNte A LA mesCALINA, ver TAbLA 1) Anfetaminas (Metanfetamina, Metcatinona) Anfetaminas entactgenas (derivados metilendioxianfetaminas) Anfetaminas alucingenas (derivados metoxianfetaminas) DERIVADOS 1-ARIL-PIPERAZINA (sImILAres A MDMA) 1-benzilpiperazina (BZP o A2) 1-[3-clorofenil] piperazina (mCPP) 1-[3,4-metilenodioxibenzil] piperazina (MDBP) 1-[3-trifluorometilfenil] piperazina (TFMPP o Molly) 1-[4-metoxifenil] pipezina (pMeOPP) DERIVADOS PIRROLIDINOFENONAS (sImILAres A ANfetAmINA) R,S-pirrolidinopropiofenona (PPP) R,S-4-metoxi-pirrolidinopropiofenona (MOPPP) R,S-3,4-metilenodioxi-pirrolidinopropiofenona (MDPPP) R,S-4-metil-pirrolidinopropiofenona (MPPP) R,S-4-metil-pirrolidinohexanofenona (MPHP) DERIVADOS DE LOS OPIOIDES (ANLOGOs deL feNtANILO y LA petIdINA) Derivados del Fentanilo Alfametil-fentanilo (AMF, china white) 3-metil-fentanilo (3MF) Parafluoro-fentanilo (PFF) Alfametilacetil-fentanilo (AMAF) Derivados de la Meperidina 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina (MPPP) ARILCICLOHEXILAMINAS (ANLOGOs de LA feNICICLIdINA, ALuCINGeNOs) Fenciclidina (PCP, polvo de ngel) Ketamina (special K) Piperidino ciclohexano carbonitrilo (PCC) Tiofeno -fenciclidina (TCP) n-etilfenciclidina (PCE) Fenilciclohexilpirrolidina (PHP)
502
DERIVADOS DE LA METACUOLONA (sedANtes) Meclocualona Nitrometacualona OTRAS Gammahidroxibutirato (GHB, xtasis lquido, oxibato sdico) A pesar de esta prevalencia de consumo, son escasos los pacientes que inician tratamiento en centros especializados en drogodependencias como consecuencia del consumo de esta sustancia. En cuanto a las urgencias asociadas al consumo de xtasis, segn los datos publicados en un rea de Barcelona, representan entre un 0,16% de las atenciones y hasta un 10% de todos los casos ocasionados por drogas. Adems, un 75% de ellos haban tomado otras drogas . Segn
(6)
dos derivados anfetamnicos, la catina y la catinona. El metilfenidato se utiliza por va oral en forma de especialidades farmacuticas. La MDMA se presenta habitualmente en forma de comprimidos (pastillas) o en forma de polvo de cristal de diversos colores. Se suele consumir en ambientes recreativos relacionados con salir de fiesta los fines de semana, asistencia a discotecas o clubs, en fiestas multitudinarias o raves y sesiones maratonianas de baile con msica electrnica. Habitualmente se consume junto a otras sustancias, alcohol, tabaco, cannabis, cocana y las denominadas Club Drugs, entre las cuales estaran por ejemplo el gamma-hidroxibutirato o GHB y la ketamina
10) (8-
los datos recogidos del Programa Nacional de Muertes relacionadas con Abuso de Sustancias del Reino Unido, entre agosto de 1996 y abril de 2002, se registraron 202 casos fatales relacionados con xtasis. Sin embargo, slo en el 17% de los casos, el xtasis fue el responsable directo
(7)
. Lo ms frecuente es tomar una o ms pasti-
llas por sesin (promedio 1,5-2,5 pastillas), pero un 25% de los usuarios toman ms de 4. En las muestras decomisadas de pastillas,
. En Espaa, tambin se han descrito casos de
intoxicacin mortal. Las anfetaminas se utilizan por va oral, pero la anfetamina y metanfetamina pueden inyectarse por va intravenosa y tambin esnifarse (speed). Una forma de metanfetamina puede fumarse (ice). La efedrina tiene un origen natural (efedra) y puede tomarse en forma de extractos de plantas, por ejemplo en cpsulas o infusiones, existiendo adems especialidades farmacuticas que la contienen. El khat o cat es tambin natural y se mascan sus hojas, contiene La motivacin para el consumo de drogas de sntesis son sus efectos euforizantes y empticos su calidad y pureza es variable. En muchos casos, entre un 40-80% contienen MDMA, un 20-40% puede ser MDA y MDE, un 10% otros estimulantes (anfetamina, cafena) y entre el 10-30% no contienen psicoestimulantes. El contenido medio de MDMA de una pastilla es de 80 mg, con un rango entre 40 y 200 mg (8,9).
503
o entactgenos, relacionados con la diversin y la experimentacin de nuevas sensaciones, atributos que las hacen muy atractivas. Adems, existe la creencia generalizada de que son drogas seguras por su forma de presentacin (11).
cial de abuso (deseados por los consumidores en el contexto del uso recreativo) y de los que resultan indeseados o molestos (manifestaciones tpicas del cuadro de intoxicacin aguda). Tras una dosis nica de MDMA de 75-100 mg, los efectos se inician a los 30-45 minutos, son mximos en 1-2 horas y persisten hasta 4-6 horas (13, 14). Los principales efectos subjetivos de las anfetaminas y la MDMA son una sensacin de euforia, bienestar, psicoestimulacin, energa, extroversin, locuacidad, hiperactividad y disminucin del apetito, de la fatiga y del sueo. Mientras que la anfetamina mejora levemente el rendimiento psicomotor, la MDMA no provoca este efecto. La MDMA y derivados inducen un estado emocional positivo, agradable, que se caracteriza por un aumento de la empata, de la capacidad de intimar con los dems y de la sensualidad (efectos empatgenos o entactgenos) sin ser sustancias afrodisacas. Aparece una hipersensibilidad sensorial (frecuentemente tctil), alteraciones de la intensidad y brillo de los colores, alteraciones de la percepcin subjetiva del tiempo y mayor agudeza visual y auditiva, pero no produce alucinaciones, caracterstica que la diferencia de las metoxianfetaminas, las cuales son alucingenas a dosis habituales. Todas las anfetaminas incrementan la presin arterial y la frecuencia cardiaca, y puede aumentar la temperatura corporal y el dimetro pupilar, pudiendo ocasionar visin borrosa y mayor sensibilidad a la luz. Tambin se puede dar sequedad de boca, sensacin de sed, sudoracin, sensacin de fro inicial y despus calor, temblor y tensin muscular y mandibular (trismo) y movimientos masticatorios o rechinar de

Facilitan la liberacin de neurotransmisor al invertir el flujo del transportador encargado de la recaptacin de noradrenalina, serotonina (SERT) y dopamina (DAT). Adems, facilitan su salida desde las vesculas sinpticas al citoplasma al actuar sobre el transportador vesicular (VMAT-2). Por todo ello, aumentan la disponibilidad de neurotransmisor en la sinapsis pero disminuyen sus reservas y puede aparecer tolerancia rpida. Son simpaticomimticos indirectos con accin psicoestimulante y vasoconstrictora. Tambin inhiben la recaptacin del neurotransmisor y tienen actividad IMAO. Mientras que la MDMA y derivados tienen mayor accin serotonrgica que dopaminrgica, la anfetamina y sus derivados tienen mayor accin dopaminrgica que serotonrgica. La MDMA y derivados son tambin agonistas de los receptores alfa-2, muscarnicos M-1 y 5-HT2. Adems, inhiben la actividad de la triptfano hidroxilasa. La metanfetamina reduce la actividad de la tirosina-hidroxilasa (10).
4.- EFECTOS FARMACOLGICOS

Como ocurre con la mayora de drogas de abuso, los efectos farmacolgicos son una combinacin de aquellos relacionados con su poten-
504
dientes (bruxismo). Estos efectos son considerados como indeseables por los consumidores
(11,13-17)
bin pueden inducir otros trastornos mentales (delirium, psicosis, ansiedad, trastorno del estado de nimo, sexuales y del sueo). Tambin se ha descrito un sndrome de abstinencia que cursa con fatiga, sueos vvidos o desagradables, insomnio o hipersomnia, aumento del apetito y agitacin psicomotor. No existe un tratamiento especfico para la tratar la dependencia o aliviar la abstinencia. En el caso de la MDMA no se ha definido de forma clara ni dependencia ni abstinencia, aunque hay casos descritos. La mayor parte de sujetos abandonan progresivamente el consumo de forma espontnea. El apartado ms polmico asociado al uso de
Entre los efectos hormonales (en el caso de la MDMA) destacan un incremento en la liberacin de ACTH, cortisol, prolactina y un aumento de la secrecin de hormona antidiurtica
(13)
A nivel inmunolgico, produce una reduccin de linfocitos CD4 y un aumento de los linfocitos natural killer. Tambin produce un cambio de las citocinas de Th1, reduciendo as la interleucina (IL) 2 y el interfern, a las citocinas de Th2, con lo que aumenta la IL-4 y IL-10
(18)
. MDMA y metanfetamina ha sido la neurotoxicidad. As, en animales de experimentacin, la administracin de dosis repetidas o elevadas de estas sustancias provocan una alteracin en los axones de las neuronas serotonrgicas (MDMA y derivados) o dopaminrgicas (metanfetamina). Aunque los trabajos en animales son concluyentes, es difcil su extrapolacin en humanos. En este momento de forma muy resumida, puede afirmarse que los consumidores activos de MDMA presentan algunas alteraciones sugestivas de afectacin neuronal (memoria, psicopatologa, disminucin de la densidad del transportador de serotonina-SERT) pero que se revierten parcialmente al abandonar el consumo
(19)
En general, si el consumo ha sido elevado o intenso, aparece una sensacin de agotamiento y estado de nimo bajo (bajn o crash) tras desaparecer los efectos o al da siguiente y que puede durar 2-3 das.
5.- EFECTOS INDESEABLES

Los efectos indeseables a corto plazo son una exageracin de los efectos farmacolgicos o un cuadro de intoxicacin aguda (ver ms adelante). Entre las reacciones adversas a largo plazo del consumo de anfetaminas se encuentra la hipertensin pulmonar y la cardiotoxicidad. En el corazn pueden provocar miocardiopata dilatada y alteraciones valvulares, adems de afectar al endotelio arterial, favoreciendo la arteriosclerosis. Tambin, est descrito lesiones de vasculitis arterial en diversos rganos (1). El uso continuado de anfetaminas puede producir dependencia. Las anfetaminas tam-
. Sin embargo son necesarios ms estu-
dios para determinar si estos cambios son reversibles o permanentes.
6.- FARMACOCINTICA
Todas las anfetaminas presentan una buena absorcin oral y biodisponibilidad. Las concen-
505
traciones mximas se alcanzan entre 1-2 horas tras la administracin. Se distribuyen ampliamente en el organismo con volmenes de distribucin muy elevados (5-7 L/kg). Atraviesan las barreras naturales y alcanzan concentraciones medibles en saliva, sudor y cabello
(20,21)
ra el pronstico. La MDMA y derivados, por su accin serotonrgica pueden interaccionar con otras sustancias que compartan esta actividad y producir un sndrome serotonrgico, que ya se ha descrito con la combinacin de IMAO y MDMA. Al tratarse de sustancias en general ilegales, se desconoce la composicin y dosis reales (el consumidor nunca sabe exactamente lo que ha tomado) y por ello, son posibles intoxicaciones ms graves e incluso mortales. Por ejemplo en el caso del consumo de pastillas que contienen sustancias diferentes al xtasis, por ejemplo, PMA o dextrometorfano (22). Para la anfetamina, la dosis habitual es de 5-20 mg y la dosis letal de 750 mg, aunque se han descrito muertes a dosis bajas. Para la MDMA, la dosis habitual por pastilla son 80 mg. Las dosis txicas o potencialmente mortales, no estn establecidas. Hay descripciones de muertes entre 1 y 15 comprimidos. Un resumen de la sintomatologa de la in-
Se metabolizan fundamentalmente en el hgado mediante isoenzimas del citocromo P450 (CYP 1A2, 2D6 y 3A4) y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT). La metanfetamina se transforma en anfetamina (20%) y la MDMA en MDA (5%). Un 40-60% de la demetilenacin de la metanfetamina y la MDMA se realiza por el CYP 2D6, que presenta un polimorfismo gentico, existiendo un 5-10% de metabolizadores lentos. La consecuencia son unas concentraciones plasmticas mayores de metanfetamina o MDMA. Adems, ambas sustancias presentan una farmacocintica no lineal al inhibir su propio metabolismo (inhiben el CYP 2D6), efecto que es relevante tras dosis altas o mltiples (21). Se excretan fundamentalmente por va renal. Al tratarse de bases dbiles con un pKa de 9, su concentracin en orina puede incrementarse al acidificar el pH urinario. La semivida de eliminacin de la anfetamina es de 13 horas, la de la metanfetamina 11 horas y la de la MDMA 9 horas
(20)
toxicacin por anfetaminas se encuentra en la Tabla 3. Muchos de los sntomas de la intoxicacin son una exageracin de los efectos farmacolgicos. Los signos ms comunes se deben a la sobreestimulacin del SNC y SNP. Incluyen aumento de la presin arterial o hipertensin arterial, taquicardia (que podra no aparecer como compensacin del incremento de la presin arterial), midriasis, sudoracin, sequedad de boca, nuseas y vmitos. Adems, puede aparecer temblor, agarrotamiento y movimientos anormales de la mandbula, tensin muscular, bruxismo y nistagmo horizontal, aumento de la temperatura corporal e hipertermia
(23-26)
7.- INTOXICACIN
Ante una intoxicacin por anfetaminas y en general de cualquier psicoestimulante, debe recordarse la elevada frecuencia de policonsumo y las interacciones indeseables entre drogas que esto conlleva
(10)
. Entre
. La presencia de alcohol empeo-
los sntomas psiquitricos estn agitacin, in-
506
TABLA III CLNICA DE LA INTOXICACIN POR ANFETAMINAS GrAvedAd Leve SIGNOs y sNtOmAs Nauseas, vmitos, dolor abdominal, midriasis, sudoracin profusa, cefalea, enrojecimiento facial o palidez, intranquilidad, irritabilidad, temblor, hiperreflexia, bruxismo, trismus, palpitaciones Moderado Grave Rigidez muscular, hiperactividad, agitacin, confusin, taquicardia, taquipnea, HTA, deshidratacin, leve hipertermia, dolor torcico Delirium, hipertermia grave (>40C), HTA o hipotensin arterial, convulsiones, coma, insuficiencia renal asociada a rabdomiolisis, arritmias cardacas (taquiarritmias), hiponatremia por secrecin inadecuada de ADH Potencialmente mortal Hipertermia extrema, isquemia/infarto miocrdico, hemorragia subaracnoidea o intracraneal, infarto cerebral, trombosis del seno venoso cerebral, colapso cardiovascular, fibrilacin ventricular, hepatitis aguda, CID, sndrome serotonrgico, sndrome neurolptico maligno Sndrome de abstinencia Toxicidad crnica Letargo, apata, depresin, ansiedad, trastornos del sueo, mialgias, dolor abdominal, incremento del apetito Psicosis paranoide, miocardiopata dilatada, vasculitis, posible neurotoxicidad quietud, agresividad, ansiedad, crisis de pnico, insomnio, comportamiento estereotipado, ilusiones, psicosis de tipo paranoide y delirio
(6,11,23)
tualmente como cefalea y alteracin de la conciencia, y tambin la trombosis del seno venoso cerebral probablemente secundaria a la hipertensin aguda y la deshidratacin producida por el consumo de la sustancia, las convulsiones y el coma. Pueden ser mortales las hepatitis aguda fulminantes, las alteraciones cardiovasculares con arritmias (comnmente taquicardia sinusal pero pueden aparecer taquicardia y fibrilacin ventricular), asistolia y colapso cardiovascular. La rabdomilisis y coagulacin intravascular diseminada (CID). La insuficiencia renal y acidosis metablica: por vasculitis, deshidratacin y/o rabdomilisis. La hiponatremia por secrecin inadecuada de ADH (fundamentalmente tras el consumo de MDMA). El sndro-
La intoxicacin por metanfetamina, a diferencia de la anfetamina, produce gran estimulacin central pero menor estimulacin cardiovascular. Los signos de gravedad son la presencia de hipertermia, arritmias, convulsiones y afectacin neurolgica (23-26). Entre los efectos potencialmente mortales (Tabla 3) se encuentran los que se describen a continuacin
(7,13,27,28)
. A nivel neurolgico la
hemorragia subaracnoidea o intracraneal, el infarto cerebral que puede precederse de crisis hipertensiva o vasoespasmo y se presenta habi-
507
me serotonrgico y sndrome neurolptico maligno. La hipertermia o golpe de calor que se caracteriza por un aumento de la temperatura corporal acompaado de taquicardia, hipotensin y colapso cardiocirculatorio, convulsiones, hemorragia cerebral, coagulacin intravascular diseminada, rabdomilisis e insuficiencia renal aguda. Es una complicacin infrecuente pero muy grave que puede llevar a la muerte en pocas horas. Las circunstancias del consumo (ejercicio, aglomeraciones, deshidratacin) pueden facilitar este cuadro
(23)
Debe determinarse la temperatura corporal. Se realizar un ECG, analtica de sangre (incluyendo glucosa, funcin renal, creatnfosfocinasa o CPK, enzimas hepticas e iones) y orina. Puede aparecer hiperglicemia por estimulacin simptica, leucocitosis en caso de toxicidad moderada-severa, y urino-anlisis positivo para sangre en la orina en ausencia de eritrocitos al microscopio (signo indirecto de mioglobinuria). La gasometra arterial est indicada si aparecen complicaciones. Usualmente se encuentra una alcalosis respiratoria secundaria a la taquipnea, pero puede aparecer como compensacin de una acidosis metablica en caso de complicaciones (vasculitis, deshidratacin, rabdomilisis e insuficiencia renal). En caso de hipertermia es adecuada la monitorizacin parmetros analticos de una posible CID. La radiografa de trax estara indicada en caso de distrs respiratorio o de dolor torcico. La tomografa computerizada craneal (TC) debe realizarse en caso de letargia, focalidad neurolgica, convulsiones o alteracin prolongada de la conciencia, en ausencia de una causa metablica que justifique plenamente la sintomatologa. Adems debe buscarse signos de posibles traumatismos y tratarse adecuadamente. El cribado de drogas en orina permitir conocer si es una intoxicacin pura o asociada a policonsumo de sustancias. La presencia de anfetaminas y/o derivados en orina puede orientar al diagnstico, pero debe tenerse en cuenta que muchos derivados no se detectan con las pruebas habituales.
. El edema pulmonar no
cardiognico y sndrome de distrs respiratorio tras la administracin intrapulmonar / fumada de anfetaminas (ice).

En nuestro medio (Europa) se sospechar la intoxicacin por anfetamina y derivados fundamentalmente en usuarios de Club Drugs que provienen generalmente de discotecas o clubs. El diagnstico diferencial deber hacerse fundamentalmente con el consumo de cocana que produce una clnica similar, la abstinencia a sedantes, la ingesta de alucingenos a dosis bajas y el consumo de ketamina, esta ltima sobre todo en pacientes con alteraciones neuropsiquitricas. Un resumen del diagnstico diferencial de la intoxicacin por derivados anfetamnicos se encuentra en la Tabla 4.
9.- EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

La valoracin inicial debe incluir una revisin de los signos vitales y una exploracin fsica completa.
10.- TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIN

La hiperactividad simpaticomimtica es el elemento clave en la intoxicacin por derivados
508
TABLA IV DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA INTOXICACIN POR DERIVADOS ANFETAMNICOS SINtOmAtOLOGA Efectos simpticomimticos, estimulacin, arritmias cardacas OtrAs drOGAs Cocana, ketamina, anticolinrgicos, sndrome de abstinencia (opiceos, sedantes o alcohol) OtrAs sItuACIONes Tirotoxicosis, feocromocitoma, toxicidad por teofilina, toxicidad por salicilatos, arritmias cardiacas, interacciones alimento-medicamento (IMAOS) Estimulacin SNC Cocana, ketamina Tirotoxicosis, hipoglucemia, mana, sndrome de ansiedad, trastornos de la personalidad Hipertermia Cocana, ketamina, LSD, daturas, anticolinrgicos, sndromes de abstinencia (opiceos, sedantes o alcohol) Convulsiones, mioclonas Cocana, ketamina, opioides, GHB, sndromes de abstinencia sedantes Alteraciones psiquitricas Ketamina, LSD, psilocibina, mescalina, anticolinrgicos, cocana Dolor torcico, isquemia miocrdica Cocana, fenciclidina, esteroides anabolizantes Dolor esofgico, cardiopata isqumica, dolor msculo-esqueltico Crisis hipertiroidea, sepsis, intoxicacin (antidepresivos, cianuro, salicilatos), sndrome neurolptico maligno Epilepsia, toxicidad por teofilina, antibiticos, antidepresivos tricclicos, Esquizofrenia, psicosis, trastornos de la personalidad
anfetamnicos y el que condicionar en mayor medida el pronstico. Por tanto el tratamiento debe encaminarse fundamentalmente a frenar esta sobreestimulacin. Adems, dependiendo del tipo de anfetamina existir tambin un componente de sobre estimulacin dopaminrgica o serotonrgica.
No existe un tratamiento farmacolgico especfico o antdoto para la intoxicacin por uso de anfetaminas o MDMA, por lo que se tratarn de forma sintomtica y mediante medidas generales de soporte. Si el consumo ha sido reciente dentro de las primeras 2 horas, se puede intentar evitar la absorcin mediante la adminis-
509
tracin de carbn activado (50 g en un adulto). El lavado gstrico no es necesario y nicamente tendra un papel en el caso de una intoxicacin potencialmente mortal tras un consumo muy reciente (Ej. tentativa de suicidio). El objetivo inmediato es actuar sobre la hiperactividad simptica. En casos leves, el tratamiento fundamental es tranquilizar al paciente y administrar terapia sintomtica, generalmente benzodiacepinas. En el caso de aparicin de sntomas psiquitricos (agitacin, ansiedad, pnico y psicosis) tambin son tiles las benzodiacepinas. Se puede utilizar diazepam oral o sublingual (10-20 mg) o intravenoso lento (5-10 mg), lorazepam (1-2 mg intravenosos), alprazolam sublingual (0,5-1 mg) o midazolam intramuscular (7,5-10 mg). En la mayora de los casos, es suficiente con controlar al paciente y normalizar los signos vitales. Si no se reducen los sntomas psiquitricos, pueden usarse medicamentos antipsicticos como el haloperidol, teniendo en cuenta que reducen el umbral convulsivo, alteran la regulacin de la temperatura y pueden provocar hipotensin y distonas
(23-25)
ocasiones el tratamiento con benzodiacepinas logra controlar la estimulacin cardiovascular, por lo que se deben utilizar previo a otros tratamientos. Se pueden utilizar nitroprusiato, nifedipina o captopril, fundamentalmente en el caso de HTA asociada a toxicidad orgnica asociada (ej, accidente cerebrovascular o isquemia miocrdica). En el edema pulmonar se deben utilizar vasodilatadores y diurticos. El tratamiento de la hipertermia requiere enfriamiento rpido del paciente y control de la agitacin y, si hay rigidez, se utilizan las benzodiacepinas y el dandroleno. Los pacientes con hipertermia grave y agitacin psicomotora pueden requerir de la parlisis muscular farmacolgica, para el restablecimiento rpido de la temperatura. Al tratarse de bases dbiles, la acidificacin de la orina incrementara la eliminacin de las anfetaminas. No obstante, el uso de la diuresis cida forzada est reservada a especialistas, ya que se puede aumentar la precipitacin de mioglobina causada por la rabdomilisis y empeorar el fallo renal. La rabdomilisis y mioglobinuria se trata con hidratacin, soporte cardiovascular y en el caso de estar indicadas, tcnicas de depuracin extrarrenal.
. En el
caso de aparicin de gran agitacin o convulsiones se debe instaurar tratamiento enrgico con benzodiacepinas, aumentando progresivamente la dosis hasta su control. Deben evitarse en lo posible las medidas de contencin fsica, porque podran empeorar el cuadro clnico. Para las arritmias, se pueden emplear los betabloqueantes (asociados a fentolamina ya que pueden producir vasoconstriccin coronaria) siendo de eleccin el esmolol por su corta semivida de eliminacin plasmtica (2 min). Para la hipertensin arterial, en la mayora de
510
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512
Captulo 42
INTOXICACIN POR KETAMINA, GAMMAHIDROXI-BUTIRATO Y FENCICLIDINA

Nogu S, Alonso JR.
1.- INTRODUCCIN
La ketamina, el gamma-hidroxi-butirato (Gamma-OH o GHB) y la fenciclidina constituyen tres ejemplos de las llamadas club drugs o drogas de diseo o nuevas drogas de sntesis, que actualmente son consumidas por una gran cantidad de jvenes con nimo recreativo. Es conviene aclarar algunos equvocos terminolgicos: hablar de nuevas drogas no es del todo adecuado ya que, por ejemplo, el xtasis (MDMA) fue sintetizado en 1914. Por otro lado, la referencia a drogas de diseo parece sugerir que no existen en la naturaleza y que slo se pueden obtener por sntesis qumica, lo que tampoco es cierto, ya que por ejemplo el GHB es un neurotransmisor en el ser humano. Finalmente, hablar siempre de droga al referirse a estas substancias tampoco es acertado, ya que parece presuponer que no existe un uso mdico, cuando la ketamina sigue utilizndose como anestsico y el GHB tiene indicaciones en algunos casos de narcolepsia. El consumo de estas substancias genera urgencias mdicas, de las que la mayor parte se atienden en centros hospitalarios. Afortunadamente, la mayora de estos casos son leves y son dados de alta en menos de 24 horas.
2.- KETAMINA
La ketamina es un derivado de la fenciclidina. Fue sintetizada en 1962 y se introdujo en la prctica clnica en los aos sesenta como anestsico disociativo; tiene efecto sobre el nivel de conciencia y el subconsciente. Aunque se sigue utilizando como anestsico en veterinaria y en clnica humana (lo que permite su accesibilidad), su uso es cada vez menor por su accin simpaticomimtica y las frecuentes reacciones psicomimticas. Su presentacin comercial como anestsico es en forma de viales y aunque se puede administrar por va intramuscular o endovenosa, los traficantes la preparan desecada al microondas en forma de polvo que se toma por va oral, fumada, o ms frecuentemente esnifada (1).
2.1.- Toxicocintica y mecanismo de accin

Cuando se toma por va oral, no se absorbe bien y se produce un primer paso de metabolizacin, por lo que su biodisponibilidad es baja. En el hgado se metaboliza a travs del citocromo P-450 a norketamina, con mayor actividad que la ketamina; posteriormente, tras hidrolisis y conjugacin se producen compuestos hidroso-
513
lubles que se eliminan por orina. Su semivida de eliminacin es de unas 2 horas. La ketamina interacta con receptores de la N-metil-aspartato y con receptores nicotnicos, muscarnicos, opiodes, monoaminrgicos y acta sobre los canales del calcio y sodio. Tambin inhibe la recaptacin de noradrenalina, dopamina y serotonina. En estudios con voluntarios sanos, la ketamina induce sntomas positivos y negativos similares a los de la esquizofrenia, con alteraciones de la percepcin, reduccin del rendimiento cognitivo, estados disociativos, dificultad para recordar palabras y disminucin de la memoria inmediata. Los consumidores aprecian esta droga por combinar efectos hipnticos, analgsicos y amnsicos, sin prdida de conciencia ni depresin respiratoria. No es detectada en los anlisis rutinarios de drogas de abuso, que se basan en tcnicas de enzimoinmunoensayo.
ciones del habla, la agitacin, el delirio, la hipertona, la rigidez, la ansiedad y los temblores. Estos efectos sobre el movimiento comportan una disminucin de la coordinacin y reacciones distnicas. Tambin puede producir coma, depresin respiratoria, apnea y riesgo de neumonia aspirativa. Las manifestaciones cardiovasculares se caracterizan por la estimulacin simptica, apareciendo palpitaciones, taquicardia e hipertensin arterial. No hay alteraciones biolgicas especficas. Aunque en Espaa no se han descrito muertes por sobredosis de ketamina, s que se han producido muy raramente en otros pases, siendo la principal causa el edema pulmonar (2).
2.3.- Efectos adversos a largo plazo

El consumo continuado produce dependencia y problemas de memoria y aprendizaje. Las alteraciones psiquitricas incluyen ataques de pnico, depresin, terrores nocturnos, delirios paranoides, alucinaciones persistentes e ideas suicidas.
2.2.- Efectos adversos agudos

Los consumidores de ketamina refieren un estado disociativo, como si estuviesen fuera del cuerpo con sensacin de flotacin (out of the body). Dicho estado puede acompaarse de alucinaciones y dificultad para moverse. Las experiencias percibidas pueden revivirse semanas o meses tras el consumo (flash back) en forma anloga a lo que produce el LSD. Los sntomas relacionados con la neurotoxicidad son el nistagmus, la midriasis, las altera-
2.4.- Tratamiento de la intoxicacin o sobredosis aguda

La ketamina carece de antdoto por lo que las medidas a aplicar sern sintomticas y de soporte general. Los pacientes en coma despiertan en pocas horas, aunque la sedacin puede persistir durante 24 horas. En caso de ansiedad o alucinaciones puede estar indicado el uso de benzodiacepinas, en el caso de
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conducta psictica se podra requerir el uso de haloperidol.
En Espaa, el consumo recreativo de GHB se inicia entorno a 1995 y poco despus se describe el primer caso de intoxicacin (4). Pero es a partir del ao 2000 cuando se extiende su consumo de forma epidmica, comportando un gran nmero de sobredosis (5).
3.- GAMMAHIDROXIBUTIRATO
El gamma-hidroxibutirato, GHB o xtasis lquido fue sintetizado en 1960. Utilizado inicialmente como anestsico, fue retirado del mercado farmacutico de la mayora de pases hace aproximadamente unos 12 aos debido a su escaso poder analgsico y a su elevada capacidad epileptgena. Varios aos despus de su introduccin, se descubri que el GHB estaba presente en el cerebro de los mamferos; se piensa que est implicado en los ciclos del sueo, la regulacin de la temperatura, el metabolismo de la glucosa cerebral, el flujo sanguneo, la memoria y el control emocional.
3.1.- Toxicocintica y mecanismos de accin

El GHB se consume por va oral. Se presenta en forma de unas caractersticas botellitas de 10 mL conteniendo concentraciones variables de GHB (Figura 1), que se mezcla con la bebida. Un consumidor medio toma 1 o 2 de estos botellines a lo largo de la noche, pero algunas personas refieren haber consumido hasta ocho a lo largo de un fin de semana. El GHB es hidrosoluble y se absorbe rpi-
En la actualidad, el uso teraputico del GHB est prohibido o restringido a ensayos clnicos en pacientes con narcolepsia, en la deshabituacin de algunos pacientes alcohlicos y muy excepcionalmente, en el tratamiento del sndrome de abstinencia a opiceos. Esta prohibicin explcita del GHB motiv en algunos pases, como los EE.UU., su sustitucin como droga de abuso por alguno de sus precursores como la gamma-butirolactona (GBL) o el 1,4-butanediol (1,4-BD). Estos precursores se pueden adquirir libremente en comercios de alimentacin, como suplemento diettico, o comprar por internet, ya que la GBL es utilizada en la industria como disolvente de polmeros acrlicos y el 1,4-BD se usa como producto qumico, llenando as el hueco que generaron las restricciones para adquirir GHB .
(3)
damente en el tracto gastrointestinal; tambin la GBL y el 1,4 BD se absorben bien por va digestiva, presentando una gran biodisponibilidad. Una vez en sangre, la GBL se hidroliza por la -lactonasa mientras que el 1,4-BD se metaboliza a travs de la alcohol deshidrogenasa, dando lugar a la formacin de GHB. ste atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica y placentaria. El GHB se metabolizar a semialdehdo succnico y cido gamma-aminobutrico, siendo la semivida de eliminacin de unos 30 minutos, excretndose por va urinaria en pocas horas. El GHB no se detecta en los test que se realizan habitualmente para el diagnstico de consumo de drogas de abuso y que utilizan tcnicas de enzimoinmunoensayo. El diagnstico de la-
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boratorio se realiza por cromatografa de gases y espectrometra de masas.
3.3.- Efectos adversos agudos

Los efectos del GHB, la GBL y el 1,4 GB son indistinguibles. A nivel experimental, la respuesta es dosis dependiente; as, 10 mg/Kg inducen sueo, 30 mg/Kg provocan una disminucin de la conciencia y 50 mg/kg producen anestesia general. El efecto txico ms destacable es el coma; su instauracin es relativamente sbita, en el lugar donde se est realizando el consumo y a veces precedido de un estado de agitacin, temblores, mioclonias o convulsiones. El coma es hipotnico e hiporeflctico, las pupilas suelen estar midriticas y la respiracin disminuida tanto en frecuencia como en amplitud, pudiendo presentar fases de apnea. Algunos pacientes vomitan con el consiguiente riesgo
3.2.- Efectos deseados de su consumo

Por sus supuestos efectos euforizantes y afrodisacos, el GHB es consumido en discotecas y after-hours por jvenes predominantemente de entre 18 y 30 aos, durante los fines de semana. Los anlisis realizados en nuestro Hospital muestran que los consumidores de GHB suelen tomar tambin otras drogas de abuso como el alcohol, los derivados anfetamnicos o la cocana. A veces el GHB ha sido utilizado de forma criminal para perpetrar robos y violaciones, aprovechando el estado de semiinconsciencia o coma que provoca la sobredosis .
(6)
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de broncoaspiracin en funcin del nivel de conciencia. Cuando son remitidos al Hospital, algunos ya han recuperado la conciencia mientras que otros estn en coma profundo (Glasgow Coma Score 3); suelen estar hipotensos, hipotrmicos, bradicrdicos y bradipnicos aunque la apnea prolongada es excepcional. Biolgicamente no hay alteraciones significativas, aunque algunos pacientes presentan moderadas hipopotasemias o rabdomilisis. En Espaa no se ha descrito ningn caso mortal, pero s en otros pases (7). La evolucin es habitualmente sorprendente, ya que en poco tiempo (entre una y dos horas) el paciente recupera la conciencia sin ninguna secuela, aunque estuviese en coma profundo. Un coma por GHB que se prolongue ms de 3 horas, sugiere que hay otros txicos asociados o que el paciente ha desarrollado alguna complicacin.
tamente ineficaces, pero hay casos anecdticos en los que se ha descrito respuesta a la fisostigmina (8). En la prctica, el tratamiento se reduce a medidas sintomticas y de soporte respiratorio, en caso necesario. Es importante destacar que el lavado gstrico y la administracin de carbn activado carecen de inters, ya que estas drogas se absorben con gran rapidez.
4.- FENCICLIDINA
La fenciclidina (PCP, polvo de ngel o pldora de la paz) fue utilizada como anestsico en veterinaria. Es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, impidiendo la apertura de los canales del calcio, sodio y potasio. En Espaa esta droga esta poco introducida (9). La fenciclidina suele fumarse o esnifarse. Es muy liposoluble y atraviesa con facilidad la barrera hematoenceflica. Se hidroxila en el hgado y los glucoconjugados se excretan por va renal. El consumo provoca estimulacin (a dosis bajas) y depresin (a dosis altas) del SNC; tiene capacidad analgsica y alucingena. A pequeas dosis producen un estado similar a la embriaguez etlica. A dosis ms altas induce cambios en las imgenes, sentimientos de despersonalizacin, desorganizacin del pensamiento y efectos simpticomimticos. A dosis muy elevadas, puede llegar a producir psicosis, convulsiones y coma. Sus efectos duran de 4-6 horas. El tratamiento es sintomtico. El consumo regular induce tolerancia a los efectos conductuales. No se ha descrito la de-
3.4.- Efectos adversos a largo plazo

El consumo crnico provoca dependencia y est descrito un sndrome de abstinencia que se inicia entre 3 y 6 horas despus de la ltima dosis. Los sntomas iniciales son; ansiedad, insomnio, nuseas y vmitos, seguidos de sudoracin, temblores, confusin, delirio y alucinaciones. Tambin se ha descrito un sndrome de Wernicke-Korsakoff inducido por el GHB.
3.5.- Tratamiento de la intoxicacin o sobredosis aguda

El GHB, la GBL y el 1,4-GB carecen de antdoto. La naloxona y el flumazenilo son comple-
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pendencia fsica. En consumidores crnicos disminuye la memoria reciente e induce nerviosismo, aislamiento social, conductas violentas y depresin.
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Captulo 43
INTOXICACIN AGUDA POR INHALANTES VOLTILES

Lloret J.
1.- EPIDEMIOLOGA Y FARMACOLOGA

En noviembre de 2003 el informe del Plan Nacional sobre Drogas explicaba que el 0,8% de la poblacin espaola reconoca haber consumido inhalantes voltiles al menos una vez. En comparacin con otras sustancias de abuso este porcentaje es muy bajo y el nmero de muertes causadas por estas sustancias tambin lo es. Sin embargo, se han descrito casos aislados de fallecimientos tras una nica exposicin y el consumo mantenido provoca graves alteraciones y secuelas neurolgicas, psiquitricas y sociales (1-23). Los inhalantes voltiles son una serie de sustancias que tienen en comn las siguientes caractersticas (24): Son voltiles. Son liposolubles. Presentan buena absorcin pulmonar.
Son de fcil obtencin legal en la mayor parte de los casos.
Presentan precios econmicos. Se obtienen a partir de mltiples productos:
disolventes, pegamentos y colas, limpiadores en seco, correctores de escritura, propelentes de aerosoles, anticongelantes, combustibles, gasolina y derivados, nitrito de amilo y otros nitritos sobre todo en algunos ambientes gay (24). Debido a su gran diversidad no resulta fcil agruparlos. La siguiente clasificacin trata de aproximarse a una realidad tan heterognea (24): 1) Disolventes voltiles: limpiadores de pinturas, limpiadores en seco y desengrasantes (tricloruro de etileno), gasolinas, pegamentos y colas, correctores de escritura, etc. El cloruro de metileno y el tolueno son elementos importantes de este grupo. 2) Aerosoles: propelentes y disolventes: pinturas pulverizadas o en aerosol, atomizadores para desodorantes y fijadores del pelo, aerosoles de aceite vegetal, aerosoles para proteccin de telas y tejidos, etc.
Penetran bien en el sistema nervioso central (SNC).
Su efecto sobre el SNC es muy rpido, prcticamente instantneo.
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3)
Gases: anestsicos de uso mdico, domstico o comercial, como el ter, cloroformo, halotano y sobre todo el xido nitroso. Tambin mecheros de gas (butano, propano) y gases refrigerantes como el fren.
como factor agravante de la intoxicacin aguda y potencia los efectos subagudos y crnicos de desmielinizacin; con lo que las secuelas resultan ms graves. Hay que destacar que el etanol y el cannabis, muy a menudo asociados, potencian en gran manera la toxicidad aguda y crnica de los inhalantes voltiles. Los cuadros clnicos agudos y subagudos ms graves son los siguientes (2-28; 30-51): Muerte sbita por arritmias ventriculares malignas. Encefalopata aguda, con cefalea, alucinaciones, psicosis txica aguda, convulsiones generalizadas, estupor o coma. En los cuadros ms leves; mareo, ataxia, disartria, irritabilidad, falta de atencin y de capacidad de concentracin. En el caso del tolueno se conoce su afinidad por el ncleo accumbens cerebral, en el que estimula las neuronas dopaminrgicas. Clnica larngea segn la naturaleza qumica, concentracin, tiempo y frecuencia de exposicin; edema de glotis, inflamacin aguda o crnica, fibrosis, ulceracin, degeneracin o necrosis. La respuesta tisular larngea a la inhalacin provoca: regeneracin, hiperplasia, hiperqueratosis, metaplasia escamosa o degeneracin neoplsica. El cloruro de metileno es causa de un aumento de la produccin endgena de CO al ser metabolizado por el hgado (CYP2E1 del citocromo P450), con formacin de carboxihemoglobina (COHb)
4)
Nitritos: a diferencia de los tres grupos anteriores, no presentan un efecto euforizante y desinhibidor sobre el SNC, por el que no tienen afinidad. Actan nicamente como vasodilatadores perifricos y relajantes musculares, sin modificar el estado de nimo. Son conocidos el nitrito ciclohexlico, nitrito de isoamilo, de amilo y de isobutilo. Son los llamados poppers y snappers. El perfil tpico del usuario es el de un consu-
midor de 13 a 16 aos de edad, de nivel social y adquisitivo bajo, con mal rendimiento escolar, tanto de medio urbano como rural y que los consume en grupo y conjuntamente con etanol u otras sustancias de abuso
(25-28)
. Tambin se ha
asociado a haber padecido abusos sexuales durante la infancia. Pero el abuso y adiccin se pueden dar en pacientes que presentan otro perfil diferente, por lo que el ndice de sospecha debe ser alto en los casos de cuadros psiquitricos y neurolgicos que recuerdan a la embriaguez y en los que no aparece una causa justificada. Con menor frecuencia la intoxicacin puede ser accidental y es conocido que algunos derivados del fuel pueden ser absorbidos a travs de la piel
(29)
2.- CLNICA
Los casos leves cursan con euforia y desinhibicin, seguidas de un perodo de estupor; la inmadurez del SNC en la edad de consumo acta
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a concentraciones inferiores a las alcanzadas por exposicin a CO de fuentes externas, pero de mayor duracin mientras el txico permanece en el organismo. El CO agravar la sintomatologa del SNC y miocrdica, pudiendo contribuir a las secuelas. Broncoespasmo agudo. Broncoaspiracin lipdica e insuficiencia respiratoria aguda. Neumona lipoidea. Edema agudo pulmonar. Acidosis tubular renal.
Efecto antiandrognico del 3-metil-4-nitrofenol en inhalacin crnica de gases emanados del combustible diesel.
Interacciones con otras sustancias: con depresores del SNC como etanol, benzodiazepinas, hipnticos y opiceos, se ha observado un empeoramiento de las alteraciones de la capacidad de razonamiento y una mayor distorsin de la percepcin de la realidad. Adems el etanol potencia la aparicin de arritmias ventriculares, convulsiones, psicosis txica y coma.
3.- TRATAMIENTO
No existen antdotos para la mayora de los casos y el tratamiento debe ser el de soporte de las alteraciones clnicas observadas (3-15;52). La descontaminacin digestiva no tiene sentido en esta intoxicacin, excepto si adems de inhalantes voltiles han sido ingeridas otras sustancias por va oral. Hay que considerar que muy frecuentemente se asocia el consumo de etanol como principal sustancia de abuso. Como es habitual, deben tomarse las medidas de soporte vital pertinentes. Tratar las complicaciones: convulsiones, arritmias, lesin heptica aguda, insuficiencia renal, broncoaspiracin, etc. Para tratar el cuadro de agitacin psicomo-
Insuficiencia renal aguda. Necrosis heptica aguda y fibrosis heptica residual.
Debilidad muscular aguda. Rabdomilisis. Hipotensin arterial, sncope. Nuseas y vmitos. Metahemoglobinemia, que puede ser grave. Causada por los nitritos.
Depresin medular. Leucoencefalopata desmielinizante crnica, tanto cerebral como cerebelosa.
triz son tiles las benzodiazepinas tipo diazepam o midazolam. Con una dosis inicial de 0,05-0,1 mg/kg endovenoso (ev), que se puede repetir cada pocos minutos hasta obtener el efecto deseado. La intoxicacin por CO endgeno debe ser sospechada y tratada precozmente. Deben ser evitados otros frmacos con mayor capacidad
Polineuropata perifrica, ms en el uso crnico.
523
de provocar o incrementar la hipotensin arterial y la depresin respiratoria, como los neurolpticos, o de precipitar arritmias cardacas como las butirofenonas. Es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones: La hipotensin arterial se debe tratar con aporte de volumen, pero nunca con aminas simpaticomimticas que pueden desencadenar y potenciar las arritmias ventriculares malignas propiciadas por los mismos inhalantes voltiles. En el caso de la intoxicacin por sustancias metahemoglobinizantes (nitritos), hay que considerar la utilizacin de azul de metileno como antdoto, adems de las restantes medidas a tomar.
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Captulo 44
INTOXICACIN AGUDA POR DIETILAMIDA DEL CIDO LISRGICO (LSD)

Lloret J.

A diferencia de otras sustancias de abuso, su consumo ha permanecido relativamente constante a lo largo del tiempo y el nmero de consumidores habituales es pequeo pero permanece muy estable. Se trata de una sustancia alucingena, derivada del cornezuelo del centeno, que es consumida por va oral a la dosis habitual de 100-150 microgramos, con un efecto sobre el SNC que ya es evidente a los 30 minutos, aunque puede tardar ms tiempo si se asocia a la ingesta alimentaria.
2.- CLNICA
La intoxicacin aguda por LSD provoca cuadros que no suelen revestir gravedad, aunque ocasionalmente pueden ser importantes o provocar complicaciones por las alteraciones sensoriales secundarias (accidentes, etc) o reacciones psiquitricas agudas (2-29). Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son: Midriasis. Taquicardia leve. Efectos colinrgicos: sialorrea, lagrimeo, nuseas, vmitos, diaforesis. Broncoespasmo a dosis altas. Piloereccin. Hipertensin arterial, no constante. Temblor. Ataxia en grado variable. Debilidad muscular.
A las 4 horas el efecto disminuye y acostumbra a terminar a las 8 -12 horas cuando las dosis no son importantes. Se presenta habitualmente impregnando papeles divididos en cuadrados de 6 por 6 mm de lado y cada cuadrado acostumbra a contener 50 -75 microgramos de LSD, aunque pueden contener muchos ms, hasta 800 microgramos. Tambin se puede presentar en lquido y en forma de polvo o comprimidos. Produce una alteracin de la liberacin de la serotonina en los receptores postsinpticos en mayor grado que en los receptores presinpticos del SNC, sobre todo en los territorios del hipocampo, ncleo estriado y corteza cerebral (1-23). -
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- -
Hiperreflexia osteotendinosa. Hipertermia, que puede llegar a ser considerable si la dosis ha sido elevada.
- - -
Prdida de sociabilidad. Prdida de control de los propios impulsos. Puede sobrevenir un cuadro de mana aguda, que a diferencia del resto de signos y sntomas, puede perdurar hasta unas 3 semanas. Puede responder a las sales de litio o al haloperidol, pero estos frmacos deben ser prescritos a dosis iniciales pequeas y con aumento gradual y bajo estrecha vigilancia.
El cuadro clnico tpico se caracteriza por alteraciones sensoriales que pueden asociarse a trastornos psicolgicos: - Alteraciones de la percepcin visual: ilusiones. Los flashback son ilusiones visuales que pueden aparecer de forma inesperada e intermitente, hasta semanas o meses despus del consumo agudo de LSD. Oficialmente reciben el nombre de trastorno de la percepcin persistente por alucingenos (American Psychiatric Association, 1994). Predominan en los campos visuales perifricos, y pueden revestir la forma de destellos de color, pseudoalucinaciones geomtricas e imgenes remanentes. Los desencadenantes son: estrs, fatiga, entrar en un ambiente oscuro, consumo de marihuana, uso de neurolpticos y estados de ansiedad. - Alteracin de la propia imagen corporal, que puede asociarse a crisis de pnico. - Sinestesias o cruce de sensaciones de ndole diversa: se oyen ruidos, se palpan sonidos, etc. Se trata de sensaciones cruzadas que escapan al propio control. - - - Prdida de la capacidad de asociacin de ideas. Ideas de persecucin de tipo delirante. Labilidad emocional. - - - -
Las convulsiones generalizadas acostumbran a tener relacin con el consumo de dosis elevadas o la existencia de enfermedades subyacentes predisponentes. Tambin el consumo de otras sustancias que favorecen su aparicin. Cuadros de irritabilidad, fuga de ideas, insomnio, ideas de grandeza, ilusiones religiosas. Crisis de pnico, con o sin agitacin psicomotriz, despersonalizacin, depresin o alteracin de las funciones superiores. Las crisis de pnico son la causa ms de frecuente de consulta a los servicios de urgencias. Sndrome depresivo agudo, con ideas de suicidio mucho ms frecuentes que los impulsos de agresividad.
Las consumidoras de LSD sufren un mayor ndice de abortos y han sido descritas diversas anomalas de extrema gravedad en el recin nacido: anoftalma, aplasia labial, del cerebro y del cerebelo.
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_____________________________________________________________________________________________________________ J. Lloret
Las principales interacciones descritas del LSD son (28,29): Con la fluoxetina: crisis convulsivas generalizadas, tnico-clnicas. Y empeoramiento de los episodios de flashback con fluoxetina, sertralina y paroxetina. Ritonavir: aumenta el nivel plasmtico de LSD por inhibicin de su metabolismo.
3.- TRATAMIENTO
Siempre hay que considerar la indicacin de carbn activado para evitar a mximo su absorcin digestiva (30), si se cumplen los intervalos. El tratamiento debe ser sintomtico y de medidas de apoyo en relacin a las alteraciones observadas. Para tratar el cuadro de agitacin psicomotriz, impulsividad y agresividad son tiles las benzodiazepinas tipo diazepam o midazolam. Con una dosis inicial de 0,05-0,1 mg/kg EV, que se puede repetir cada pocos minutos hasta obtener el efecto deseado. Es del todo imprescindible considerar la contraindicacin de las fenotiazinas y butirofenonas en el tratamiento de los cuadros psiquitricos referidos en la fase aguda. Estos frmacos potencian la sedacin propia del LSD, agravan la hipotensin arterial, incrementan los efectos colinrgicos y favorecen la aparicin de convulsiones. Adems favorecen las reacciones de tipo extrapiramidal (12).
531
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533
Captulo 45
INTOXICACIN AGUDA POR BEBIDAS ENERGIZANTES (A BASE DE TAURINA, INOSITOL Y CAFENA)

Lloret J.

Este tipo de bebidas debe su nombre al efecto estimulante que provocan en quienes las consumen y no a su contenido calrico. De larga tradicin en el Nuevo Mundo han conseguido penetrar en Europa en los ltimos 13 aos. Existen diversas marcas comerciales, aunque quizs Red Bull y Power Horse sean dos de las ms conocidas en nuestro medio. Tienen en comn su finalidad de consumo como psicoestimulantes, una composicin muy parecida, el acceso libre y un bajo precio. Sus principios activos son: 1) Taurina 2) Inositol 3) Cafena La taurina
(4-7) (1-3)
luntarios se ha comprobado su interaccin con el inositol y la cafena, superior al placebo. El inositol (8) pertenece al complejo vitamnico B y forma parte de la composicin de los fosfolpidos de la membrana celular (fosfatidilinositol). Est implicado en la regulacin de la respuesta de la membrana celular, a travs de la cual potencia los efectos de la taurina y la cafena. Sin embargo se sabe que puede inducir un estado de mana por s mismo, sin necesidad de la participacin de taurina y cafena. La cafena (9-21) es un antagonista de los receptores A2 de la adenosina. Cualquier tejido que contenga receptores de la adenosina puede ser afectado por la cafena. Adems del miocardio, el resto de msculos estriados puede ver aumentada la oxidacin de sus grasas por la cafena. Este efecto es dosis dependiente (22). Adems, estimula la liberacin de cidos grasos libres desde los tejidos perifricos y de forma inmediata disminuye la sensibilidad a la insulina en el msculo esqueltico. De forma indirecta altera la accin de la insulina por la liberacin adrenalina. Sin embargo, a largo plazo parece proteger, como el t verde, de la aparicin de diabetes mellitus tipo 2: 0,58 (IC 95%: 0,37 a 0,90). Es posible
es un aminocido que se en-
cuentra presente en el SNC, en el msculo estriado y tambin en el pulmn; aunque en esta localizacin no se conoce bien su funcin. Incrementa los potenciales excitadores en las sinapsis y en el axn por su accin en los canales de calcio de bajo voltaje, en una accin que remeda la estimulacin tetnica. Acorta el tiempo de reaccin a los estmulos y aumenta la sensacin de bienestar y el grado de sociabilidad. En los primates aumenta la actividad muscular y la motricidad; acciones que se potencian por el alcohol. En vo-
535
que el potasio, la nicina y el magnesio (presentes en el caf) favorezcan el metabolismo de la glucosa y de la insulina. Adems el caf contiene antioxidantes como el cido clorognico y otros compuestos fenlicos que tambin favorecen una mayor sensibilidad a la insulina
(23)
lacin directa entre consumo continuado de cafena y riesgo de cardiopata isqumica e infarto de miocardio (IAM), tanto en hombres como en mujeres. Incluso en algunos estudios parece disminuir el nmero de casos con IAM fatales (por un efecto antioxidante?). En relacin al consumo agudo de cafena, un estudio reciente realizado en Costa Rica demostr que en el intervalo de una hora despus de tomar una taza de caf, el riesgo relativo de padecer un cuadro de IAM presentaba una relacin inversa con el nmero diario habitual de tazas de caf consumido: 0-1 tazas/da: RR = 4,14 (2,03-8,42); 2-3 tazas/da: RR = 1,60 (1,16-2,21); 4 o ms tazas/da: RR = 1,06 (0,69-1,63) (25-28). Tambin se ha visto que en conductores vo-
La cafena provoca una estimulacin simpaticomimtica, vasoconstrictora y estimulante del SNC parecida a la de la efedrina. En los pacientes bipolares exacerba los sntomas de tipo manaco. En pacientes con esquizofrenia se ha observado un elevado consumo de cafena: la toman para mejorar la sensacin de fatiga, de dificultad de concentracin y los sntomas de depresin asociados a la enfermedad
(24)
. luntarios jvenes (21,3 1,8 aos) y sanos, 200 mg de cafena provocaron una mejor conduccin nocturna (de 2 a 3,30 h de la noche; y de 6 a 7,30 h de la maana) que el placebo, con un resultado similar al de un descanso de 30 minutos (P=0,66) (29). En relacin con el riesgo de hepatopata, se han realizado estudios de cohorte en pacientes con cirrosis alcohlica (n=199) y cirrosis no alcohlica (n=131) y se ha sugerido un efecto protector del consumo de 4 ms tazas de caf, sobre todo en el primer grupo: OR: 0,2 (IC 95%: 0,1-0,4) y 0,7 (IC 95%: 0,4-1,3); con disminucin del nivel plasmtico de transaminasas. Sin embargo el t no presentaba este efecto protector y se ha sospechado que este efecto no tiene relacin directa con la cafena (30,31). En nuestro ambiente las bebidas energizantes son consumidas de forma predominante por ciu-
En relacin con la hipertensin arterial, existen datos controvertidos. A corto plazo parece aumentar la presin arterial e incrementar una hipertensin arterial previa, pero en el seguimiento de los pacientes durante un perodo de 12 aos o ms no se ha encontrado una relacin lineal entre consumo habitual de caf e hipertensin arterial. Cuando se considera el consumo de bebidas con cola y cafena, con independencia de su contenido en azcar, se ha observado que existe una mayor incidencia de hipertensin arterial entre sus consumidores habituales en el mismo perodo. En voluntarios sanos despus de 200 mg de cafena (aproximadamente dos tazas de caf), se ha observado una disminucin del flujo sanguneo miocrdico (por PET) con el ejercicio, que se intensifica en condiciones de hipoxia que simulan una altitud de 4.500 metros. Sin embargo los estudios epidemiolgicos no demuestran una re-
536
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TABLA I PRINCIPALES INTERACCIONES DE LA CAFENA CON OTRAS SUSTANCIAS SustANCIA Sales de litio Fluvoxamina (ISRS) Clozapina y otros neurolpticos Venlafaxina Ibuprofeno
(34)
INterACCIN Incrementa la excrecin renal de litio y disminuye la litemia. Incrementa los niveles plasmticos de cafena por inhibicin del CYP1A2. La semivida de eliminacin pasa de 5 a 31h. Aumenta los niveles plasmticos de clozapina por disminucin del metabolismo a travs del CYP1A2. Incrementa la acatisia y el temblor causados por los neurolpticos. Disminucin del efecto antinociceptivo. Potenciacin del efecto antinociceptivo, en un modelo experimental. Neutraliza la sedacin y empeora el insomnio. Taquicardia, palpitaciones, HTA, insomnio, aumento del riesgo de hemorragia cerebral, agitacin, convulsiones. Contraindicado su consumo simultneo.
Benzodiazepinas, hipnticos y sedantes Fenelzina (IMAO)
Disulfiram Etanol Tabaco Calcio Efedrina y pseudoefedrina Guaran Betabloqueantes Verapamilo Anfetaminas, en especial MDMA Terapia electroconvulsiva
(35) (36)
Reduce la depuracin de la cafena en el 24-30%. Aumento del efecto de apoptosis del etanol sobre los astrocitos de la gla. Existe un sinergismo a la hora de empeorar la elasticidad arterial. La cafena disminuye la absorcin oral de calcio y a grandes dosis puede favorecer la osteopenia. Aumento importante de la frecuencia cardaca y de la presin arterial. La teofilina presente en el guaran potencia la ansiedad, palpitaciones, temblor e insomnio. Moderacin de efectos betabloqueantes. Inhibe el metabolismo de la cafena y potencia sus efectos. Potencia efectos adversos, sobre todo los cardiovasculares: taquicardia, HTA, etc Modula el efecto antinociceptivo del paracetamol. Aumenta la duracin del perodo de convulsin.
Paracetamol
537
dadanos procedentes de pases del Nuevo Mundo, tambin por adolescentes y adultos jvenes, los cuales sobre todo en los fines de semana pueden presentar cuadros con gran excitacin psicomotriz al mezclar estas bebidas con etanol u otras sustancias psicoestimulantes.
3.- TRATAMIENTO
Siempre hay que considerar la indicacin de carbn activado para evitar al mximo su absorcin digestiva
(37,38)
. Pero en este caso, de forma
semejante a la intoxicacin por gamma-hidroxibutirato y afines, el carbn activado habitualmente ya no tendr efecto cuando el paciente acuda ingrese en el servicio de urgencias.
2.- CLNICA
Las bebidas energizantes, por s mismas o sobre todo potenciadas por el etanol o por otras sustancias de abuso como la efedrina, pueden provocar dos tipos de sintomatologa:
No existe un tratamiento especfico para este tipo de sustancias, ni tampoco un antdoto. Como ocurre en la mayor parte de los cua-
1)
Cuadros de psicosis aguda o de mana, con impulsividad importante de muy difcil control, con ideas de grandeza, suspicacia, hiperactividad, agresividad, falta de control de impulsos y agitacin psicomotriz severa.
dros de psicosis txica por sustancias de abuso, las benzodiazepinas (diazepam, midazolam) sern los frmacos de eleccin buscando conseguir una sedacin suficiente. Con una dosis inicial de 0,05-0,1 mg/kg EV, que se puede repetir cada pocos minutos hasta obtener el efecto deseado. En los cuadros en que el nivel de excitacin no es muy alto pero en cambio dominan los sntomas de tipo psictico, el haloperidol puede tener un efecto beneficioso y un margen de seguridad suficiente. Se debe recordar que el haloperidol puede alargar el intervalo QTc y causar o agravar algunas arritmias cardacas.
2)
Arritmias cardacas de tipo supraventricular, menos frecuente arritmias malignas.
3)
Sndrome coronario agudo por vasoespasmo. Existen variaciones en la susceptibilidad individual a la cafena, en relacin al genotipo CYP1A2: el alelo *1F es metabolizador lento de la cafena, mientras el alelo *1A es ms rpido y representa menos riesgo de IAM no mortal en un estudio realizado en Costa Rica (32).
4)
La Tabla 1 muestra las principales interacciones de la cafena aplicables a cualquier bebida energizante que la contenga. En algunos casos pueden ser potenciadas por el inositol y la taurina.
538
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Lloret
BIBLIOGRAFA
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541
Captulo 46
INTOXICACIN AGUDA POR OXICODONA

Lloret J.

Se trata de un opiceo semisinttico, agonista de los receptores opioides , conocidos desde los aos 70, que presenta buena biodisponibilidad por va oral (87%). Por va oral resulta ms potente que la morfina (relacin de 1,5 a 2:1). Tambin puede ser absorbida por va nasal. No tiene efecto antagonista. La mxima concentracin plasmtica se alcanza a los 60 minutos de la ingesta por va oral. Presenta eliminacin heptica por el CYP2D6 del citocromo P450, con eliminacin renal de los metabolitos resultantes. Su efecto dura unas 4-5 horas y es muy potenciado por el etanol, sedantes y anstesicos en general. En nuestro pas est comercializada sin combinacin con otros frmacos, mientras en Estados Unidos y otros pases puede ir asociada a paracetamol o al cido acetilsaliclico. En las intoxicaciones agudas la semivida de eliminacin alcanza unas 50-60 horas y la duracin de los efectos farmacolgicos se puede triplicar (1-15). Desde del ao 2001 se ha extendido su consumo en Estados Unidos como sustancia de abuso por ser de fcil obtencin y de precio reducido, fuera del grupo de pacientes oncolgicos que inicialmente eran sus principales consumidores
(16)
formulacin de liberacin controlada con una accin de unas 12 horas de duracin. Las formas de presentacin son de comprimidos de 10mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg. La oxicodona puede crear, como el resto de opiceos, tolerancia y dependencia. Se han registrado consumos de hasta 25 mg cada 4 horas
(17-29)
2.- CLNICA
Han sido descritos casos de intoxicacin accidental (en el consumo ldico espordico o en casos de abuso) o al masticar formas de accin controlada. Y tambin casos con intencionalidad suicida, como ocurre con otras sustancias de abuso
(30-36)
La sintomatologa es muy parecida a la ocasionada por el consumo oral de morfina o de codena. Existe miosis, disminucin del nivel de conciencia, puede asociarse a depresin respiratoria, hipotensin arterial, edema agudo pulmonar no cardiognico. A dosis elevadas, se han descrito convulsiones como con el resto de los opiceos. Los pacientes responden bien a la administracin de naloxona, cuya dosificacin debe ser proporcional a la dosis ingerida de oxicodona. Se debe considerar la posibilidad de una asociacin con paracetamol, cido acetilsaliclico, etanol u otras sustancias.
. En aquel pas existen comercializadas presen-
taciones de accin rpida, con una duracin de 4-5 horas, mientras en nuestro pas slo existe
543
TABLA I PRINCIPALES INTERACCIONES DE LA OXICODONA CON OTRAS SUSTANCIAS SUSTANCIA Inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS) Ritonavir Carisoprodol INTERACCIONES Prdida de la eficacia analgsica de los opiceos por inhibicin de su biotransformacin a travs de la va del CYP2D6. Disminucin moderada de la depuracin de la hidrocodona y oxicodona. Efecto aditivo en la disminucin del nivel de conciencia. etc. En el caso de bajo nivel de conciencia hay que considerar la proteccin de la va area. Las convulsiones se tratarn inicialmente con benzodiazepinas y posteriormente con valproato o fenitona. En la medida de lo posible debe ser evitado el fenobarbital por su accin depresora miocrdica. No deben administrarse frmacos antiepilpticos de forma preventiva, en ausencia de convulsiones. Tambin debe iniciarse el tratamiento del edema agudo pulmonar no cardiognico, si es preciso. En relacin a la naloxona, su administracin mejorar el nivel de conciencia y la respiracin espontnea, aunque no cabe esperar una mejora tan espectacular referida a la situacin del edema agudo pulmonar no cardiognico. La dosificacin necesaria puede ser muy elevada, tanto en la dosis inicial como Siempre hay que considerar la indicacin de carbn activado para evitar al mximo su absorcin digestiva (39,40). Deben ser tomadas las medidas de soporte ventilatorio y hemodinmico que sean necesarias y proceder a la intubacin endotraqueal y ventilacin mecnica cuando sea preciso: depresin respiratoria, disminucin importante del nivel de conciencia, convulsiones, en la de mantenimiento (33,37). Adems, hay que considerar la toxicocintica en la forma de presentacin; debemos recordar que la nica presentacin en nuestro pas es la de accin controlada, con una accin de 12 horas a dosis teraputicas y posiblemente mucho ms prolongada en las intoxicaciones agudas.
En intoxicaciones masivas la naloxona puede ser insuficiente a dosis tan importantes como 24 mg/hora EV para mantener un nivel aceptable de conciencia o para garantizar una respiracin y una situacin hemodinmica suficientes (37). En los casos graves se debe proceder a la intubacin endotraqueal y conexin a ventilacin mecnica junto a la administracin de vasopresores y reposicin de la volemia. Como antiepilpticos el valproato sdico y la fenitona son los frmacos de eleccin si se han producido convulsiones, que en la fase ms aguda respondern a las benzodiazepinas EV. Los antiepilpticos no se deben administrar de forma profilctica. La Tabla 1 muestra las principales interacciones descritas de la oxicodona con otras sustancias.
3.- TRATAMIENTO
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_____________________________________________________________________________________________________________ J. Lloret
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Captulo 47
INTOXICACIN AGUDA POR CARISOPRODOL Y SU SNDROME DE RETIRADA

Lloret J.

Se trata de un relajante muscular relacionado estructuralmente con el meprobamato. Fue comercializado en el ao 1960 y se puede encontrar en presentacin como frmaco aislado (Mio-Relax) en comprimidos de 350 mg; o asociado a paracetamol (RelaxIbys ) comprimi
este mensaje a todos los mdicos. Alertaba sobre la prescripcin del frmaco y aconsejaba una duracin mxima del tratamiento de 15 das (4-6). Pero ya en 1979 haba sido publicada la dependencia de carisoprodol (7-12) y se haba constatado el desarrollo de una gran tolerancia farmacolgica. En 1993 se conoca su consumo como sustancia de abuso (8). Actualmente los adictos a sustancias de abuso parecen inclinarse ms por este frmaco que por las benzodiazepinas.
dos que contienen 200 mg de carisoprodol y 500 mg de paracetamol. Tras metabolizacin heptica, se transforma en meprobamato como metabolito activo (1). Se han encontrado las mayores concentraciones de meprobamato originado a partir del carisoprodol en: rin, humor vtreo, miocardio y sangre femoral, desconociendose el significado clnico que estos hallazgos pueden tener . Se excreta a travs de la leche materna. Se
(2)
2.- CLNICA
Los principales signos y sntomas de la intoxicacin aguda por carisoprodol son (13-17): Somnolencia, ataxia, disminucin de la conciencia, incoordinacin, estupor, coma. A dosis elevadas (35 gramos en una mujer sana de 32 aos) se han descrito un estado de agitacin con taquicardia, hipertona muscular y encefalopata mioclnica. De hecho algunos signos y sntomas recuerdan ms un estado serotoninrgico que a un cuadro gabrgico (18). Midriasis. Depresin respiratoria.
metaboliza va CYP2C19 y se ha constatado que hay alelos que probocan metabolizacin lenta. La ingesta simultnea de anticonceptivos orales aumenta los niveles plasmticos e interfiere en el metabolismo de esta sustancia (3). A finales de junio de 2005 la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios comunic la existencia de diversos casos de dependencia y de sndrome de retirada tras el consumo de dosis elevadas y mantenidas de carisoprodol. En Catalunya el Butllet de Farmacovigilncia transmiti
549
Insuficiencia cardaca, hipotensin arterial y shock.
Contractura muscular y mioclonas. Conducta anmala. Irritabilidad psquica. Son frecuentes las alucinaciones visuales y auditivas.
Ha sido descrito el efecto aditivo en relacin a la oxicodona (15), con resultado de coma revertido por naloxona en una paciente de 49 aos. -
3.- TRATAMIENTO
Se debe iniciar lo antes posible el tratamiento de soporte respiratorio y hemodinmico del paciente. Control del nivel de conciencia y de los signos y sntomas de hipotensin, shock e insuficiencia cardaca. Siempre hay que considerar la indicacin de carbn activado para evitar al mximo su absorcin digestiva
(19,20)
En el 10% de los casos pueden sobrevenir convulsiones generalizadas. La intensidad del cuadro de retirada est en
relacin directa con la dosis y el tiempo de consumo. El tratamiento del sndrome de retirada de carisoprodol (22,23) es superponible al de cualquier otro cuadro severo de sndrome de abstinencia. Se trata de administrar fundamentalmente benzodiazepinas, a dosis que pueden alcanzar cifras importantes. Se puede aadir olanzapina en los casos que se asocian a sntomas de tipo psictico: alucinaciones, delirio. Se deben tratar las mioclonas y obviamente las crisis comiciales. Tambin de las algias musculares y se deben tomar medidas de precaucin para asegurar la integridad fsica del paciente, de otros pacientes y del personal asistencial.
. Hay que considerar la
posibilidad de la intoxicacin asociada por paracetamol, segn el medicamento utilizado. En los casos de gravedad presente o potencial por la dosis ingerida o por las caractersticas de comorbilidad del paciente, se debe considerar la posibilidad de hemoperfusin, al igual que sucede con el meprobamato
(19,20)
4.- SNDROME DE RETIRADA DE CARISOPRODOL

Cursa con los siguientes signos y sntomas (2123)
, habitualmente empiezan al segundo da para
alcanzar la mxima intensidad al cuarto da y despus ceder gradualmente hasta la situacin basal al octavo da tras la supresin brusca: Ansiedad, insomnio, cefalea, nuseas y vmitos, temblor.
550
_____________________________________________________________________________________________________________ J. Lloret
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19. Lloret J, Nogu S, Jimnez-Fbrega X y Grupo de Trabajo de la Corporaci Sanitria de Barcelona. Protocols, codis dactivaci i circuits datenci urgent a Barcelona ciutat: malalt amb intoxicaci aguda greu. Consorci Sanitari de Barcelona. Barcelona, 2005. 20. Nogu S. Recomendaciones 2005 de la EAPCCT/AACT para la descontaminacin digestiva en las intoxicaciones agudas por va oral. Mesa Redonda al XVI Congreso Espaol de Toxicologa, Cceres, septiembre de 2005. Resumen en Revista de Toxicologa 2005;22(2):82-4. 21. Reeves RR, Parker JD. Somatic dysfunction during carisoprodol cessation: evidence for a carisoprodol withdrawal syndrome. J Am Osteopath Assoc 2003;103:75-80. 22. Reeves RR, Beddingfield JJ, Mack JE. Carisoprodol withdrawal syndrome. Pharmacotherapy 2004;24:1804-6. 23. Rohatgi G, Rissmiller DJ, Gorman JM. Treatment of carisoprodol dependence: a case report. J Psychiatr Pract 2005;11:347-52.
552
Toxicologa Clnica
La Toxicologa en su vertiente clnica es una disciplina desarrollada en el seno de la Patologa Mdica y que se expresa en la prctica clnica en la asistencia del enfermo crtico. Las intoxicaciones agudas son generalmente atendidas por los servicios de urgencias, prehospitalarios y hospitalarios, existiendo un porcentaje de pacientes que por las caracteristicas de la intoxicacin exijen un tratamiento y vigilancia en los servicios de Cuidados Intensivos. Esta monografia dedica su atencin primero a los aspectos generales de las intoxicaciones, relacionados con la epidemiologa, la clnica, las posibilidades de diagnstico analtico de una intoxicacin, la comprensin toxicocintica y toxicodinmica y a los aspectos teraputicos propios de las intoxicaciones. El desarrollo especfico de las diversas intoxicaciones ms frecuentes en nuestro medio asistencial y las potencialmente ms graves se desarrolla en los apartados de las Intoxicaciones Medicamentosas, las No Medicamentosas y en las debidas a Drogas de Abuso. La Intoxicacin Aguda es un ejemplo potencial de patologa multisistmica, donde los conocimientos que conforman el cuerpo de doctrina de la Medicina Intensiva se pueden y deben aplicar de forma correcta y precoz.
ISBN: 978-84-95545-52-7

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Toxicologa Clnica

Autores Varios 2011

Francisco Baigorri Presidente de la SOCMIC

3.- El laboratorio de toxicologa clnica ........................................................... 49

4.- Diagnstico general de las intoxicaciones .................................................. 57

5.- Conceptos fundamentales de Toxicocintica .............................................. 67

6.- Descontaminacin digestiva de txicos. Tcnicas e indicaciones ............. 79

7.- Descontaminacin cutnea .......................................................................... 93

8.- Depuracin renal en el tratamiento de las intoxicaciones ....................... 101

10.- Antdotos .................................................................................................. 121

12.- Intoxicacin aguda por paracetamol ...................................................... 159

13.- Intoxicacion por benzodiacepinas y barbitricos .................................. 167

14.- Intoxicacin medicamentosa por frmacos antidepresivos ................... 177

15.- Intoxicacin aguda por neurolpticos .................................................... 189

16.- Intoxicacin por ltio ............................................................................... 197

17.- Corazn e intoxicaciones ......................................................................... 207

18.- Intoxicaciones por colchicina, isoniacida, teofilina y cloroquina ......... 231

19.- Sndrome serotoninrgico ....................................................................... 243

21.- Intoxicaciones por insecticidas organofosforados ................................. 263

22.- Intoxicaciones por herbicidas no biperidlicos ...................................... 275

23.- Intoxicacin por paraquat ....................................................................... 295

24.- Intoxicacin por humo de incendios ...................................................... 303

25.- Intoxicacin por monxido de carbono ................................................. 311

27.- Sndromes por armas qumicas ............................................................... 333

28.- Intoxicaciones por plantas ...................................................................... 247

29.- Intoxicaciones por setas .......................................................................... 365

30.- Metahemoglobinemias de origen txico ................................................. 381

31.- Intoxicaciones por metales ...................................................................... 389

32.- La acidosis metablica en toxicologa ..................................................... 399

34.- Intoxicacin por ingesta de productos casticos ................................... 423

35.- Intoxicacin aguda por raticidas ............................................................ 431

36.- Intoxicaciones por animales venenosos .................................................. 437

D) INTOXICACIONES POR DROGAS DE ABUSO

38.- Intoxicacin aguda por derivados del cannabis ..................................... 463

39.- Intoxicacin y sobredosis de cocaina ..................................................... 473

40.- Intoxicacin por opiceos y opioides ..................................................... 483

41.- Anfetaminas y drogas de sntesis ............................................................ 499

42.- Intoxicacin por ketamina, gammahidroxi-butirato y fenciclidina ......... 513

43.- Intoxicacin aguda por inhalantes voltiles ........................................... 521

46.- Intoxicacion aguda por oxicodona ........................................................ 543

47.- Intoxicacin aguda por carisoprodol y su sndrome de retirada .......... 549

PERFIL EPIDEMIOLGICO ACTUAL DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS EN URGENCIAS

. En estas series muestran

T oxicologa Clnica _________________________________________________________________________

3.- TIPO DE INTOXICACIN

2.- CARACTERSTICAS DEMOGRFICAS

_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores

4.1.- DROGAS DE ABUSO

4.- AGENTES TXICOS

_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores

5.- CUADRO CLNICO

T oxicologa Clnica _________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores

atendidos en los Servicios de Urgencias hospitalarios

. Entre los aos 1999 a 2004 se han

7.- IA POR PRODUCTOS QUMICOS (SISTEMA ESPAOL TOXICOVIGILANCIA)

T oxicologa Clnica _________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores

_________________________________________________________________________________________________________ V arios Autores

APNDICE : Miembros del Sistema de Toxicovigilancia

EPIDEMIOLOGA DE LAS INTOXICACIONES AGUDAS QUE REQUIEREN INGRESO EN UCI

T oxicologa Clnica _________________________________________________________________________

2.- EPIDEMIOLOGA DE LA INTOXICACIN AGUDA EN ESPAA