Tema 17:

Introduccin a la Toxicologa. Toxicidad y

sus clases. Toxicocintica y toxicodinamia.
Importancia mdico-legal de las
intoxicaciones. Repercusiones judiciales.

Asignatura: Medicina Legal y Toxicologa

Curso: 2013 - 2014
 ANTECEDENTES HISTORICOS
!Las sustancias qumicas han jugado un papel en
el desarrollo de la Toxicologa bajo dos
perspectivas de su uso:
!Fines positivos (caza, medicamentos)
!Fines negativos (uso criminal)

Cada poca histrica tuvo su Txico

ANTIGUEDAD

399 a.C.
 ANTIGUEDAD
! Papiro de Ebers (XVII a.c.)

! Mitridates VI
Rey del Ponto (132-63 a.C.) Mitridatismo

! Dioscrides Clasificacin
(40-90 d.C.) De Universa Medica
 EDAD MEDIA
!MAIMONIDES Venenos y sus Antdotos
(1135-1204)

!BORGIA
FINES CRIMINALES
!MEDICIS
 EPOCA ILUSTRACIN

!PARACELSO

!ORFILA

!MAGENDIE --- BERNARD

 EPOCA MODERNA
!MARSH (As)

METODOS
!STASS-OTTO (alcaloides)
ANALITICOS

!FRESENIUS (inorgnicos)

!Creacin de la FDA
 Theophrastus Phillippus Aureolus
Bombastus von Hohenheim (1493-1541)

Alle Ding' sind Gift, und

nichts ohn' Gift; allein die
Dosis macht, da ein Ding
kein Gift ist.

Todo es veneno, nada es

sin veneno. Slo la dosis
hace el veneno.
 Historia de la Toxicologa en Espaa

Mateo Orfila
(1787-1853)
Traites des Poisons y
Leons de Medicine
Legal
 TOXICOLOGA: Concepto
QUIMICA BIOQUIMICA ( molculas)
FISICA BIOLOGIA (clulas)
FARMACOLOGIA FISIOLOGIA (sistemas)

SUSTANCIA QUMICA MEDIO BIOLGICO

RESPUESTA

PATOLOGA MEDICA
MEDICINA PREVENTIVA
TOXICOLOGA: Ciencia
interdisciplinar

QUMICA BIOQUMICA ( molculas)

FSICA BIOLOGA (clulas)
FARMACOLOGA FISIOLOGA (sistemas)

TOXICOLOGA
 TOXICOLOGA: Definiciones

" ARIENS:
Estudio comprensin y descripcin de los efectos nocivos de las
sustancias qumicas sobre los seres vivos

" REPETTO:
Ciencia que estudia las sustancias qumicas y los fenmenos
fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones
patolgicas a los seres vivos, estudia los mecanismos de
produccin de tales alteraciones y los medios para
contrarrestarlas, as como los medios para identificar y
determinar tales agentes y valorar su grado de toxicidad
 TOXICOLOGA: Definiciones

" OTRAS

Ciencia que estudia las sustancias txicas y las alteraciones que

estas producen sobre el hombre y las especies tiles con el fin
de prevenir, diagnosticar y tratar los efectos nocivos

Ciencia que define los lmites de seguridad de

las sustancias qumicas
 TOXICOLOGA: Objetivos

" Reconocer

" Identificar EL RIESGO RELATIVO

DE LA EXPOSICIN

" Cuantificar
 Objetivos del Toxiclogo

" Estudiar los datos de toxicidad

" Conocer los mecanismos a travs de los

cuales se producen los efectos

RIESGO RELATIVO
DE LA EXPOSICIN
 TOXICOLOGA: Clasificacin

" Toxicologa Fundamental Bsica

" Toxicologa Especial o Aplicada

!TOXICOLOGA MEDICA

!TOXICOLOGIA VETERINARIA

!TOXICOLOGIA ALIMENTARIA

!TOXICOLOGIA AMBIENTAL
TOXICOLOGA: Clasificacin

! TOXICOLOGIA MEDICA

Toxicologa Clnica
Toxicologa Industrial/Laboral
Toxicologa Forense o Mdico Legal
 Toxicidad Accin txica
Capacidad relativa de un compuesto para ocasionar
daos mediante efectos biolgicos adversos, una vez
alcanzado un punto susceptible del organismo

" La toxicidad es uno de los factores que determinan el riesgo, pero

ste responde a otros factores:

! Propiedades fsico-qumicas del compuesto

! Tiempo o duracin de la exposicin

! Concentracin o cantidad de sustancia

! Mecanismos de accin

" La toxicidad se refiere a los efectos biolgicos adversos que

pueden aparecer tras la interaccin de la sustancia con el cuerpo,
mientras que el concepto de riesgo incluye adems la probabilidad
de que se produzca una interaccin efectiva.
 FACTORES
CONDICIONANTES DEL EFECTO DE UN AGENTE
QUIMICO

CONCERNIENTES A LAS CONDICIONES

DE ADMINISTRACION:

# Va de administracin
# Naturaleza del vehculo
# Concentracin
# Velocidad de administracin
# Sustancias asociadas
# Sinergismo
# Antagonismo
# Administracin anterior
# Hbito Tolerancia
# Sensibilizacin
 OTROS FACTORES
CONDICIONANTES DEL EFECTO DE UN AGENTE
QUIMICO

CONCERNIENTES AL SUJETO

# Especie animal
# Raza
# Sexo
# Peso
# Edad
# Susceptibilidades individuales
# Estado patolgico
# Estado fisiolgico
PROPIEDADES FSICO-QuMICAS
que afectan a la toxicidad
de los compuestos qumicos

Estado fsico (Condiciona la va de entrada)

Solubilidad en agua o en lpidos

Tamao de la molcula

Estructura qumica

Grado de Oxidacin
 Propiedades Fsicas
Los txicos pueden clasificarse en:

" Gases:
Penetran fcilmente en el cuerpo por inhalacin y suelen
absorberse sin dificultad. Su penetracin a travs de la piel o
por ingestin no es frecuente.

" Lquidos:
Pueden ser ingeridos accidentalmente pero, en la prctica, el
mayor riesgo se produce por inhalacin de sus vapores, y
tambin de sus aerosoles.
El contacto con la piel puede producir su absorcin o efectos
locales que pueden se importantes en zonas delicadas como los
ojos.

" Slidos:
Es la forma ms habitual de exposicin en el mbito de la
Toxicologa Forense y Clnica
 Determinacin Experimental
de los ndices de Toxicidad

! El principal recurso para establecer de modo experimental la

toxicidad de los compuestos qumicos lo constituyen las pruebas de
toxicidad con animales .
! Se utilizan ejemplares que permitan una experimentacin relativamente
asequible
! Cuya respuesta general a los efectos de los txicos sea extrapolable al
hombre.

! Menos utilizadas son las pruebas de experimentacin humana y las

pruebas de actividad "in vitro" (prueba de Ames y otras). Tambin la
epidemiologa aporta datos de importancia pero menos especficos y
normalizables
 Determinacin Experimental
de los ndices de Toxicidad
" Pruebas utilizadas:

" DOSIS LETAL MEDIA PARA EXPOSICIONES AGUDAS (DL50)

Que es la dosis, expresada en miligramos de txico por kilogramo de peso
del ejemplar, que administrada de una vez por va oral a un grupo
concreto de animales produce la muerte del 50% de los mismos en un
perodo de 14 das tras el tratamiento.

" CONCENTRACIN LETAL MEDIA (CL50),

Que es la concentracin del txico en aire que al ser inhalada durante un
perodo de 4 horas (en la versin principal de esta prueba) produce el
fallecimiento del 50% de los animales, en un perodo de 14 das tras el
tratamiento.
 Determinacin Experimental
de los ndices de Toxicidad

Estas determinaciones pueden realizarse con algunas variantes:

" Modificando la duracin o frecuencia de la exposicin utilizando la va de
entrada drmica.
" Variando los animales de experimentacin
" Bien manteniendo un perodo de observacin de los efectos ms prolongado

Los valores DL50 y CL50, con las condiciones en que han sido
determinados, constituyen los ndices de toxicidad ms amplios de que se
dispone, en base a los cuales algunos autores han propuesto la
clasificacin de los compuestos txicos en tres o cuatro grupos
exponentes del orden de severidad del efecto nocivo:

muy txicas / txicas / nocivas / baja peligrosidad

 Comparacin entre
Toxicidades

TOXICIDAD
TOXICIDAD TOXICIDAD
POR
EFECTO ORAL CUTANEA
INHALACION
(DL50) (DL50)
(DL50)

MUY
0 - 25 mg/Kg 0 - 50 mg/Kg 0 - 0,5 mg/Kg
TOXICAS

TOXICAS 25 -200 mg/Kg 50 - 400 mg/Kg 0,5 - 2 mg/Kg

NOCIVAS 200 - 2000 mg/Kg 400 - 2000 mg/Kg 2 - 20 mg/Kg

 FORMAS DE INTOXICACIN

" AGUDA

" SUBAGUDA

" CRNICA
Con transcendencia M-L:
$ Procesos agudos dentro de la intox crnica
$ Tras una sola dosis
ETIOLOGA - TIPOS DE INTOXICACIN

" Intoxicacin-Ejecucin
" Intoxicacin criminal
" Intoxicacin voluntaria
Autolesin
Drogadiccin

" Intoxicacin accidental

 CRITERIOS QUE JUSTIFICAN EL
ESTUDIO TOXICOLGICO
HOMICIDIOS- TODOS- PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO- SEGN CIRCUNSTANCIAS DE LA
MUERTE Y DEL PROPIO CADVER

SUICIDIOS- TODOS- PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO-SEGN CIRCUNSTANCIAS DE LA

MUERTE Y DEL PROPIO CADVER

ACCIDENTES- TODOS- TANTO DE TRFICO CON LABORALES ES IMPRESCINDIBLE

DETERMINACIONES DE ALCOHOL Y DROGAS DE ABUSO

NATURALES- LIMITADOS- BSQUEDA MAS QUE COMO CAUSA DE LA MUERTE, COMO

TRATAMIENTO QUE SEGUIA (MALA PRAXIS)

DROGODEPENDIENTES-TODOS-ESPECIALMENTE DROGAS DE ABUSO

MUERTES POR CAUSAS DESCONOCIDAS- TODAS- PROFUNDIDAD DEL ESTUDIO-

EXAHUSTIVO PORQUE PUEDE ACLARAR LAS CIRCUNSTANCIAS DE LA MUERTE
 Bibliografa sobre Toxicocintica y
Toxicodinamia

http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/t3-1.htm
Bibliografa sobre Toxicocintica y
Toxicodinamia

http://tratado.uninet.edu
 FARMACOCINTICA
Proceso'de'captacin'de'frmacos'por'el'cuerpo,'
biotransformaciones'que'sufre,'distribucin'de'la'
sustancia'y'de'sus'metabolitos'en'los'tejidos,'y'
eliminacin'de'los'mismos.'
'
Se' estudian' tanto' las' can:dades' como' las' concentraciones'
de'las'sustancias'y'de'sus'metabolitos.'El'trmino':ene'en'
esencia' el' mismo' sen:do' que' toxicocin(ca*,' pero' este'
l:mo' hace' referencia' al' estudio' de' cualquier' :po' de'
sustancia'txica.'
 FARMACODINAMIA

Proceso' de' interaccin' de' sustancias'

farmacolgicamente' ac:vas,' con' los'
lugares' de' accin' y' consecuencias'
bioqumicas' y' siolgicas' que' conducen' a'
los'efectos'terapu:cos'o'adversos.'
Rutas de admon. de sustancias:
Ventajas y desventajas
 Biodisponibilidad
Fraccin del compuesto que se absorbe por completo
Componentes membrana celular
 Mecanismos de transferencia del
txico por la membrana

1) Difusin pasiva: Ley de Fick

2) Filtracin a travs de poros

3) Transporte activo: carrier

4) Pinocitosis
Mecanismos de transferencia del
txico por la membrana
LADME
 LADME: ABSORCIN
1) Va respiratoria:
 Reporting a sudden death due to
accidental gasoline inhalation

Mara Antonia Martneza,*, Salom Ballesterosa, and

Rafael Alcarazb
aNationalInstitute of Toxicology and F. Sciences,
Ministry of Justice, Madrid, Spain
bLegal Medicine Institute, Bilbao, Spain

45
 GC-FID: Heart blood from the case

Peak identification: 1 = isooctane, 2 = toluene, 3 = ethylbenzene, 4 = m,p-xylene, 5 =

o-xylene, 6 = 3-ethyltoluene, 7 = 1,2,4-trimethylbenzene, 8 = 1,2,3-trimethylbenzene,
9 = 1,2,4,5-tetramethylbenzene, 10 = naphtalene, 11 = 1-methylnaphtalene, 12 = n-
octylbenzene (IS), 13 = ionol (diethyl ether stabilizer), and 14 = FA 47
 LADME: ABSORCIN
2) Va digestiva:
 Absorcin por va digestiva

pH Absorcin
Estmago 1-3 ?
Duodeno 5-7 ?
Colon 7-8 ?
 LADME: ABSORCIN
3) Va cutnea:
Velocidad de Absorcin de las vas
Mayor velocidad

Parenteral
Inhalatoria
Rectal
Digestiva
Cutnea

Menor velocidad
 LADME: DISTRIBUCIN
" Membranas biolgicas
" Volumen de distribucin (Vd)

Clculo de % en plasma
y de la dosis
Tomado de: Biofarmacia y Farmacocintica (Vol. I). Domnech, Martnez y Pl (Eds.) Editorial Sntesis
LADME: DISTRIBUCIN
LADME: METABOLISMO
 LADME: METABOLISMO
" FARMACO O DROGA ACTIVA

Metabolito inactivo (Ej. THC-COOH)

Metabolito con actividad farmacolgica (Ej.

oxazepam)

Metabolito txico (Ej. Formaldehido y ac. Frmico)

Ej. BIOTRANSFORMACIN: BZPs
 LADME: ELIMINACIN
" Va urinaria

" Va biliar

" Otras: estmago, saliva, leche, pulmones

sudor y secrecin G-I
 LADME: ELIMINACIN
El fenobarbital se elimina lentamente del plasma (vida media 50-140 horas).
Alrededor del 25% de fenobarbital se excreta sin cambios en la orina. Debido a
que es un cido dbil, su ionizacin, y por lo tanto su aclaramiento renal, se
acelera cuando la orina es alcalinizada.
El fenobarbital tiene un pKa de 7,3 a 37 C en una solucin fuerza inica acuosa
igual a la del plasma; en plasma de pH 7,4 aproximadamente 61,3% del frmaco
estar en su forma ionizada.
A valores de pH urinario inferior a 7,3 la forma no ionizada del frmaco ser
predominante, pero en el pH urinario mayor que 7,3 a forma ionizada
predominarn y ser excretado (ya que no se reabsorber en los tbulos renales).
La coadministracin de frmacos que aumentan el pH de orina, tal como
bicarbonato de sodio, aumentar el aclaramiento renal de fenobarbital y esta
asociacin es til en el tratamiento de la intoxicacin por barbitricos.

Porcentaje de fenobarbital (pKa = 7.3) en la

forma ionizada en funcin del pH del medio
Deteccin de sustancias
en sudor
Deteccin de sustancias
en saliva
 LADME: RESUMEN

Tomado de: The Toxicologists Pocket Handbook.

Michael J. Derelanko (Ed.) Informa Healthcare
TOXODINAMIA: tipos de toxicidad

"Segn naturaleza de la
toxicidad
"Segn mecanismo de accin
"Segn rgano diana
 Mecanismo de accin txicos
" Alteracin composicin o fluidez
membranas.
" Generacin de hipoxia.
" Alteracin a nivel de metabolitos
esenciales.
" Alteracin de actividades enzimticas.
" Alteraciones a nivel de material gentico.
" Generacin de intermediarios reactivos.
 Bibliografa sobre Toxicocintica y
Toxicodinamia

http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/t3-1.htm
Bibliografa bsica
BIBLIOGRAFA GENERAL DE TOXICOLOGA CLNICA

BATALLER, S. (2004).- TOXICOLOGA CLNICA. ED. UNIVERSIDAD DE

VALENCIA: 1 ED.

DUEAS, A. (2005).- INTOXICACIONES AGUDAS EN MEDICINA DE

URGENCIA Y CUIDADOS CRTICOS. ED. MASSON: 1 ED.

FABRE, R. (1972).- LA TOXICOLOGA. ED. OIKOS-TAU, S.A. BARCELONA.

GISBERT, J. A. (2004).- MEDICINA LEGAL Y TOXICOLOGIA. ED. MASSON:

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S.A. MADRID.

REPETTO, M. (1997).- TOXICOLOGA FUNDAMENTAL. ED. DAZ DE

SANTOS, S.A. MADRID.
 Las intoxicaciones y la ley
" Cdigo Deontolgico
" Cdigo Penal
" LECrim y LEC
" Orden JUS/1291/2010
" RD 1299 / 2006 (Enfermedades
profesionales)
" Ley 31 / 1995 (Prevencin de riesgos
laborales)
" Jurisprudencia
 Aspectos de inters:
1. Muerte violenta o sospechosa de criminalidad
2. Tentativas de suicidio
3. Intoxicacin ocasionada por un tercero
4. Intoxicacin accidental por causa de uno
mismo
5. Consumo de sustancias de trfico ilegal
6. El delincuente est intoxicado o bajo el
sndrome de abstinencia
7. Intoxicaciones en el lugar de trabajo
8. Intoxicaciones de menores o incapaces