HEMATOPOYESIS. ERITROPOYESIS.
Fun-
FISIOPATOLOGÍA ERITROIDE
R. Ayala Díaz*, P. Galán Álvarez** y J. Martínez López*
Servicio de Hematología*. Hospital 12 de Octubre. Madrid. **Hospital Verge del Toro. Mahón.
Hematopoyesis. Concepto
La hematopoyesis es la formación de las
células sanguíneas. En condiciones nor-
males existe una coordinación entre su
formación y su destrucción. Los hematíes
viven una media de 120 días, los granu-
locitos 6 a 8 horas, y las plaquetas 7 a 10
días, mientras que los linfocitos pueden
tener una vida muy prolongada, algunos
sobreviven años. Para mantener unas ci-
fras normales de células sanguíneas es ne-
cesario que se estén produciendo cons-
tantemente células nuevas.
En la fase embrionaria las células hema-
topoyéticas derivan del mesénquima pri-
mitivo (saco vitelino) y de la región aorta-
gonadal-mesonefros (AGM) (fig. 1). A partir
de la sexta semana de vida intrauterina,
la hematopoyesis tiene lugar en el hígado,
bazo y timo, persistiendo hasta el décimo
mes, aunque a lo largo de toda la vida exis-
te una pequeña capacidad hematopoyéti-
ca, que en circunstancias patológicas es
capaz de expresarse, como en la meta-
plasia mieloide hepatoesplénica1.
En el adulto, la hematopoyesis tiene lugar
en la médula ósea localizada en los hue-
sos planos del esqueleto axial (cráneo, cos-
tillas, esternón, vértebras y pelvis) y en al-
gunas epífisis de los huesos largos (fémur,
húmero). La cantidad de médula hemato-
poyética varía a lo largo de los años, sien-
do al comienzo de la edad adulta un 75%
del total de la celularidad medular, y des-
cendiendo hasta un 25% en la vejez, don-
de la grasa medular aumenta hasta un
75%. En la médula ósea (fig. 2) se pue-
den distinguir varios compartimentos mor-
fológico-funcionales (fig. 3):
Medicine 2001; 8(50): 2613-2620
Compartimento de la célula
stem (células tronco)
La hematopoyesis se desarrolla a partir de
unas células madre hematopoyéticas o
stem cells de origen mesenquimal, que re-
presentan un 0,01% de la celularidad me-
dular. No son identificables morfológica-
mente. Son células multipotenciales con
capacidad de dividirse y derivar hacia cual-
quier línea hematopoyética (mieloide o lin-
foide) y con alta capacidad de autorreno-
vación (originar células idénticas a ellas
mismas).
Compartimento de las células
progenitoras
Lo constituyen principalmente células con
capacidad para diferenciarse hacia una
única línea celular y un pequeño porcen-
taje de células con capacidad bipotencial,
que darán lugar a las primeras células
reconocibles de cada serie. Estas células
entran con frecuencia en mitosis, a dife-
Saco vitelino
Hígado
5 semanas
Región-aorta
gonadal-
mesonefros
8 semanas
Circulación sanguínea
Fig.1. Ontogenia de la hematopoyesis humana.
rencia del compartimento anterior.
cionalmente se definen por su capacidad
para formar colonias in vitro.
La célula madre pluripotencial (CFC o CFU-
ML) dará origen a las poblaciones linfocí-
ticas (CFU-L) y mieloides. Las células ma-
dre multipotentes mieloides se denominan
CFU-GEMM (célula formadora de colonias
granulocíticas, eritroides, megacariocíticas
y monocíticas). De ella proceden las di-
versas células madre comprometidas o
unipotenciales.
Compartimento de células
precursoras
La mayoría de las células de la médula
ósea son precursores comprometidos
(eritroides, granulocíticos, megacariocí-
ticos, etc.) que se caracterizan por su
poca capacidad de autorrenovación y
gran actividad mitótica. Presentan la
morfología característica de cada línea
hemopoyética.
Todas estas células hallan en la médula
ósea el microambiente adecuado para su
desarrollo y la diferenciación hacia célu-
las hematopoyéticas maduras. Este mi-
croambiente lo constituyen células estro-
males de origen mesenquimal (células
endoteliales, fibroblastos, adipocitos, os-
teoblastos) y células de origen no mesen-
quimal (macrófagos). Estas células produ-
cen la matriz extracelular y concentran
localmente citoquinas hemopoyéticas que
pueden inhibir o inducir la proliferación y
diferenciación de las células progenitoras1.
Timo
8 semanas
Nódulo linfoide
Bazo 20 semanas
12 semanas
Médula ósea
2613
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Fig. 2. Aspirado de médula ósea.
Cuando la médula ósea falla, la aparición
de manifestaciones clínicas depende de la
velocidad con la que se produce la célu-
la final2. Así, lo primero en disminuir se-
rían los granulocitos, aumentando la po-
sibilidad de infecciones, después dismi-
nuyen las plaquetas, dando lugar a
hemorragias y por último aparecería la
anemia. Cuando existe una demanda pe-
riférica excesiva de elementos sanguíne-
os, el nivel de la hematopoyesis puede
aumentar 2 a 8 veces.
Eritropoyesis
Durante el desarrollo humano, distintas
áreas anatómicas dan lugar a la produc-
CFC-L
CFC-LM
CFC-
GEMM
Compartimento de células madre o germinales
Fig. 3. Hematopoyesis. CFC: célula formadora de colonias.
2614
ción de células eritroides de manera se-
cuencial, aunque con solapamientos tem-
porales. Junto a estos cambios también se
producen diferencias en las propiedades
morfológicas y funcionales del hematíe.
Durante la fase embrionaria de la eritro-
poyesis, en los islotes sanguíneos del saco
vitelino comienzan a madurar sincrónica-
mente agregados de células eritroides in-
maduras, y antes de completar su madu-
ración, en la quinta semana de gestación,
salen a la circulación y encuentran los es-
pacios vasculares del rudimentario híga-
do. En esos momentos comienzan a sur-
gir células eritroides inmaduras en el
hígado. El hígado se llena progresivamen-
te de precursores eritroides y se constitu-
ye en órgano fundamental de la eritropo-
yesis hasta la 30 semana gestacional.
Alrededor del sexto mes, las cavidades de
los huesos largos son invadidas por bro-
tes vasculares y comienza progresiva-
mente la producción eritroide. A partir del
nacimiento, la eritropoyesis tiene lugar ya
en la médula ósea3.
Las células eritroides embrionarias (saco
vitelino) son grandes, nucleadas, y tienen
una apariencia megaloblástica. Los hema-
tíes fetales son menores, pero macrocíti-
cos y carecen de núcleo.
Pre T Linfocito T
Pre B Linfocito B
CFC-G Granulocito neutrófilo
CFC-GM
CFC-M Monocito macrófago
CFC-Bas Granulocito basófilo
CFC-Eos Granulocito eosinófilo
BFU-E CFU-E Eritrocito
CFC-MEG Megacariocito
Compartimento de división
y maduración
MÉDULA ÓSEA
Los niveles de eritropoyetina (EPO) se in-
crementan entre la 9ª y 32ª semana de
gestación y el feto responde a la hipoxia
o anemia con incremento de la EPO a par-
tir de la semana 24. Los progenitores eri-
troides fetales, in vitro, son más sensibles
a la EPO y al ligando-Kit que los progeni-
tores adultos, pero su respuesta a linfo-
quinas (IL-3 o G-CSF) es mínima, a dife-
rencia de los adultos. Cuando se cultivan
in vitro, los progenitores eritroides fetales
presentan mayor potencial proliferativo
que los adultos. Las células stem del saco
vitelino, en ratones, no parecen lograr in-
jertar en receptores adultos, a diferencia
de las células fetales hepáticas, quizás de-
bido a que la médula ósea no es capaz de
soportar su desarrollo. También se obser-
van distintos isoenzimas de varias enzi-
mas (fosfogliceratoquinasa, acetilcolines-
terasa) en los hematíes fetales y adultos3.
Los cambios durante la ontogenia eritroi-
de más ampliamente estudiados son los de
las globinas. Todas las hemoglobinas hu-
manas tienen una estructura tetramérica
similar, compuesta por 2 cadenas de glo-
bina alfa y otras 2 del grupo no alfa. Los
diferentes tipos de hemoglobinas van apa-
reciendo a lo largo del desarrollo según se
van expresando los genes encargados de
Linfocito T
Linfocito B
Neutrófilo
Monocíto
Basófilo
Eosinófilo
Hematíes
Plaquetas
Compartimento
funcional
SANGRE
PERIFÉRICA

su síntesis. Durante la fase embrionaria se
desarrollan progresivamente las hemoglo-
binas Gower I (ξ2ε2), Gower II (α2ε2) y
Hb Portland (ξ2γ2), Durante la transición
de la eritropoyesis desde el saco vitelino
hasta el hígado (6-9 semanas), los pre-
cursores eritroides en el hígado fetal co-
expresan globinas embriónicas y fetales.
El tipo fundamental de globina expresado
durante la fase fetal de la eritropoyesis es
la Hb fetal (Hb F) (α2γ2); que constituye
el 90%-95% de la hemoglobina total has-
ta la semana 34-36 de gestación, para des-
cender progresivamente durante los 6 pri-
meros meses, hasta menos del 1% en el
adulto. A partir de los 6 meses, la hemo-
globina principal es la Hb A (α2 β2), que
constituye el 96%-98% del contenido to-
tal de la hemoglobina. La Hb A2 (α2 δ2),
variante menor del adulto, representa el
1,5%-3%4.
Estadios de diferenciación.
Morfología. Biología.
Maduración
Se distinguen 2 compartimentos funcio-
nales, el más diferenciado, precursores
eritroides reconocibles con el microscopio
óptico, mientras que las células más in-
maduras o progenitores no se identifican
mediante técnicas microscópicas y sólo
pueden estudiarse mediante técnicas de
cultivo in vitro, y por el marcaje de sus an-
tígenos de superficie con anticuerpos mo-
noclonales.
Célula progenitora eritroide
Se sitúa entre la célula stem multipotente
y la primera célula morfológica distingui-
ble de estirpe eritroide. Basándose en la
capacidad para generar hemoglobina en
cultivos in vitro se han identificado 2 cla-
ses de progenitores3. La más primitiva, que
mantiene una pequeña capacidad para la
autorrenovación, se conoce como BFU-E
y da lugar a colonias “multiclustered”
(“erythroid burst”) de células que contie-
nen hemoglobina, con exclusiva diferen-
ciación eritroide. Sólo un 10%-20% de las
mismas entran en ciclo en algún momen-
to, aunque, una vez estimuladas a proli-
ferar con las citoquinas apropiadas, origi-
nan colonias de mas de 30.000-40.000
células en 14-16 días. Los progenitores
más diferenciados, llamados CFU-E, están
HEMATOPOYESIS. ERITROPOYESIS. FISIOPATOLOGÍA ERITROIDE
en su mayoría en ciclo (60%-80%) y pro-
liferan tras iniciar el cultivo para formar
colonias eritroides, de 8- 65 células, en 7
días.
Las células BFU-E se generan de células
progenitoras multi u oligopotentes en la
médula y dependen para la supervivencia
y proliferación de la presencia de citoqui-
nas elaboradas por células estromales o
accesorias, como el ligando KIT y la IL-3.
Otras citoquinas estimuladoras de BFU
son: GM-CSF, IL-11 y TPO. También se han
identificado sustancias inhibidoras de la
proliferación de BFU: factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα) y el interferón γ. Las
BFU-E y sus progenitoras se pueden en-
contrar en sangre periférica, pero no así
las CFU-E. En el perfil antigénico de las
BFU-E destacan los antígenos de clase II
del HLA, el antígeno CD34 (presente en
todos los progenitores hematopoyéticos y
células endoteliales) y los receptores de
KL, EPO, TPO, GM-CSF, IL-3, IL-6 Y IL-11.
La mayoría de los BFU-E no expresan el
antígeno CD45RA, en contraste con los
progenitores mieloides. Las BFU-E com-
parten con los progenitores tardíos CFU-
MK la expresión de la glucoproteína IIb/IIIa
(cd41) y el receptor megacariocítico c-mpl.
Las CFU-E expresan ya la glicoforina A,
antígenos del sistema RH y antígenos del
grupo sanguíneo y disminuye la expresión
de CD34, antígenos HLA de clase II, Il3r
y ckit. La diferencia funcional más im-
portante entre BFU-E y CFU-E es la abun-
dancia de receptores de EPO en CFU-E y
la dependencia de esta hormona para su
supervivencia. También se observan altos
niveles del receptor de la transferrina en
CFU y precursores eritroides y niveles más
bajos en reticulocitos.
Precursores eritroides
Son células que se identifican morfológi-
camente (fig. 4) y éstos son los criterios
que se utilizan para su clasificación5. El
precursor más temprano es el proeritro-
blasto que tras 4 ó 5 divisiones mitóticas
y una serie de cambios morfológicos da
origen a la célula eritroide madura. El pro-
eritroblasto es una célula grande, núcleo
redondo y central con alta relación nú-
cleo citoplasma, cromatina finamente re-
ticulada y citoplasma intensamente basó-
filo. Le sigue el eritroblasto basófilo, célu-
la de menor tamaño, cromatina algo más
madura, menor relación núcleo citoplas-
Fig. 4. Nido eritroblástico.
ma (por disminución del tamaño del nú-
cleo) y citoplasma basófilo. El eritroblasto
policromático tiene un tamaño inferior,
también núcleo redondo y central pero con
cromatina fuertemente condensada, y ci-
toplasma que va perdiendo basofilia y ad-
quiriendo una tonalidad gris rosada por el
inicio progresivo de la síntesis de hemo-
globina. El eritroblasto ortocromático tiene
un tamaño pequeño, núcleo intensamen-
te picnótico y con cromatina muy con-
densada, el citoplasma acidófilo aumenta
el contenido hemoglobínico hasta presen-
tar la tonalidad del hematíe maduro. El
núcleo, una vez finalizada su maduración,
es expulsado de la célula y el eritroblasto
ortocromático se transforma en reticulo-
cito. Este último posee, todavía, cierta ca-
pacidad para síntesis de ARN, proteínas y
hemoglobina por la persistencia de algu-
nas mitocondrias, ribosomas y restos de
retículo endoplásmico. Los valores nor-
males de reticulocitos en sangre perifé-
rica oscilan entre 35 y 75x109/l. Valores
inferiores indican una eritropoyesis insu-
ficiente. El hematíe o eritrocito es el ele-
mento más maduro de la eritropoyesis. Su
misión fundamental es la captación de oxí-
geno y su transporte a los tejidos. Son ele-
mentos anucleados, de color rosado y de
forma redondeada y oval, con una depre-
sión o zona más clara en el centro.
El inmunofenotipo de los progenitores eri-
troides varía con su maduración; así, los
más inmaduros se caracterizan por pre-
sentar positividad para CD34, HLA-DR,
CD38, CD71 y CD45 y negatividad para la
glicoforina A. En la fase de proeritroblas-
to expresan glicoforina A, disminuyen los
antígenos CD34, CD38, CD71, CD45 y
pierden el HLA-DR. La expresión de gli-
coforina A es máxima en el estadio de eri-
troblasto basófilo y se mantiene hasta el
hematíe. La glicoforina C es un buen mar-
cador de línea eritroide y su expresión se
anticipa a la de la glicoforina A, expre-
sándose ya en las BFU-E y en las CFU-E.
2615
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Mecanismos de regulación
de la diferenciación
eritroide
La hematopoyesis adulta normal se desa-
rrolla en médula ósea por mecanismos
complejos (fig. 5), donde interactúan las
células hemopoyéticas entre sí, con su mi-
croambiente, con factores de crecimiento
y con la matriz extracelular; y de este
modo coordinan la función celular a tra-
vés de receptores de superficie altamente
especializados que van a intervenir en la
adhesión celular y en la transmisión de se-
ñales6.
Factores de crecimiento
hemopoyético
Los factores que afectan a la producción
de hematíes son la IL-3 (multiFEC), IL-9,
IL-11, SF, IGF1, TPO y GM-CSF inducien-
do proliferación de los progenitores pri-
mitivos eritroides. Otro factor que tam-
bién puede influir es la angiotensina II.
Estos factores inducen proliferación eri-
troide en presencia de EPO que actúa
como factor pivote y previene la muerte
celular programada (apoptosis) de la ma-
yoría de los progenitores eritroides. El SF
Célula mieloide madura
Linfocito
Factores inhibidores del
crecimiento (c)
Célula stem
Factores
promotores del
crecimiento (b)
Célula del estroma
Matriz extracelular
Fig. 5. Regulación de la hematopoyesis en el microambiente medular. Proceso complejo donde las células del estroma producen ci-
toquinas o factores estimulantes e inhibidores del crecimiento de los progenitores. Estas citoquinas van a estar reguladas por las
propias células hematopoyéticas. Las células del estroma producen los componentes de la matriz extracelular, donde se encuen-
tran también otros ligandos de receptores superficiales, y las interacciones entre los progenitores, las células del estroma y los li-
gandos de la matriz extracelular influyen enormemente en el crecimiento y supervivencia de los progenitores.
2616
(Steel factor) e IGF1 (Insulin-like Growth fac-
tor) pueden actuar como reguladores úni-
cos de la eritropoyesis.
Eritropoyetina
Es la principal hormona reguladora de la
proliferación de los precursores eritroides
y su diferenciación a eritrocitos. La EPO
estimula el crecimiento, la supervivencia
(en parte por inducción de la expresión de
BCL-X (L) y la diferenciación de células
progenitoras eritroides. Se potencian sus
efectos proliferativos en progenitores eri-
troides en presencia de SF y así mismo el
IGF-1 optimiza su función diferenciadora
eritroide terminal. Su deficiencia produce
anemia en seres humanos y la delección
homozigota de EPO o de su receptor en
ratones es letal (anemia severa en la fase
embriónica y muerte).
Steel factor
También llamado stem cell factor y ligan-
do KIT. Es una proteína cuyo gen se lo-
caliza en el brazo largo del cromosoma
12q22. Se expresa en fibroblastos, células
estromales de médula ósea, células endo-
teliales y las células de Sertoli. Promueve
la proliferación y diferenciación de las cé-
lulas progenitoras hemopoyéticas más pri-
Factores inhibidores del
crecimiento (c)
Factores promotores
del crecimiento (b)
b
mitivas a células progenitoras con un li-
naje determinado (CFU-GEMM, BFU-E,
CFU-GM y CFU-MK). Sus funciones hemo-
poyéticas cuando actúa aisladamente son
muy limitadas, con importante sinergia
con otros factores (IL-1, IL-3, FEC-GM y
FEC-G). En ratones su falta produce ane-
mia, deficiencia de mastocitos y bajo nú-
mero de células stem.
Insuline-like growth factor
De todos los péptidos homólogos de la
proinsulina (ILGF1 e ILGF2), sólo el ILGF1,
cuyo gen está en el cromosoma 12, tiene
función hemopoyética. Se síntetiza en el
hígado, inducido por la hormona del cre-
cimiento y su receptor (IGF-1R) se expre-
sa ubícuamente. Estimula la formación de
colonias eritroides en cultivos in vitro in-
cluso en ausencia de EPO.
Factores inhibidores
de la hematopoyesis
La hematopoyesis normal está controlada
por un sistema dinámico integrado por fac-
tores de estimulación y de inhibición. Así
como los factores estimuladores centran
su acción en la proliferación y diferencia-
ción de los progenitores, los inhibidores
previenen la pérdida de células madre y
progenitores hematopoyéticos impidiendo
la mitosis celular (tabla 1). Los factores in-
hibitorios conocidos son:
Factor transformador del crecimiento-β
(TGF-β)
Inhibe la expresión de factores de creci-
miento y sus receptores (SF y ckit), indu-
ciendo la apoptosis y la expresión de ge-
nes inhibitorios de la mitosis.
Factor de necrosis tumoral α
Estimula la granulopoyesis (potencia la ac-
ción proliferativa de la IL-3 y el FEC-GM)
pero inhibe la eritropoyesis.
Interferón γ
Suprime el crecimiento de progenitores ce-
lulares con linaje determinado y las LTCIC
(células iniciadoras de cultivos a largo pla-
zo que se corresponden con células stem
primitivas) y parece ser un mediador de
la anemia aplásica.

TABLA 1
Factores implicados en la regulación de la diferenciación eritroide
Factores estimulantes de la proliferación eritroide
L-3 (multiFEC) EPO*
IL-9 IGF1
IL-11
TPO
GM-CSF
SF (Stem factor)
Acción fundamental Acción fundamental
A nivel de célula stem a nivel de CFU-E y proeritroblasto
multipotente y
BFU-E primitiva
*ejerce como pivote en la eritropoyesis del resto de factores.
Proteína inflamatoria del macrófago
(MIP-1α)
Es un potente inhibidor de la proliferación
de células stem, pero estimula el creci-
miento de progenitores maduros.
Control transcripcional
de la eritropoyesis
Las células de la sangre de las diferentes
líneas hematopoyéticas se forman conti-
nuamente a partir de un pool de células
progenitoras comprometidas en cada lí-
nea, las cuales se generan a su vez, a de-
manda, de las células stem multipotentes.
El desarrollo y la selección de una línea
dada se logra mediante la activación de
programas de diferenciación a través
de una red de factores de transcripción
que median una variedad de señales con
el resultado de la expresión genética es-
pecífica de la célula. Conocer las funcio-
nes de los distintos factores de transcrip-
ción es esencial para el estudio de la
diferenciación. La expresión de un factor
transcripcional per se no define su papel
en la diferenciación hemopoyética, por lo
que para el estudio de la función de fac-
tores de transcripción, es esencial crear
animales en los cuales el gen a estudio no
sea operativo (ratones Knockout). Median-
te ingeniería genética, se introducen, mu-
taciones del gen a estudio en células em-
brionarias de ratón, analizando las
alteraciones orgánicas del ratón generado
y el potencial hematopoyético en cultivos
in vitro.
Los factores de transcripción que se han
visto implicados en la eritropoyesis son
tal1/SCL, Rbtn2/LMO2, gata1, gata2, FOG,
EKLF, Tel, NF-E2, CMYB y CBF7. Gata1 es
el factor de transcripción con mayor im-
portancia específica en la diferenciación
HEMATOPOYESIS. ERITROPOYESIS. FISIOPATOLOGÍA ERITROIDE
Factores inhibidores de la proliferación eritroide
Acción fundamental a nivel de la célula stem
multipotente impidiendo que entre en mitosis
(inhiben la expresión de SF y Ckit, inducen la
expresión de genes inhibitorios de la mitosis),
también pueden inducir la apoptosis.
Factor transformador del crecimiento-β
Factor de necrosis tumoral α
Interferón χ
Proteína inflamatoria del macrófagoI
eritroide. Regula la expresión de muchos
genes eritroides y se requiere para la di-
ferenciación terminal de precursores eri-
troides. Presenta acción sinérgica con FOG 1
(friend of gata1) e interacciones inhibito-
rias con PU18. Otro factor importante en
la línea eritroide es el EKLF (Erythroid
Kruppel-like factor) cuya proteína se une a
la secuencia CACCC localizada fundamen-
talmente en el promotor de la β-globina,
por lo que su ausencia produce un defec-
to talasémico. Aunque Gata1 y otros fac-
tores se asocian a unas determinadas lí-
neas hematopoyéticas se necesitan otras
influencias, que no conocemos, para la ad-
quisición del linaje eritroide (fig. 6).
Eritropoyetina. Estructura,
metabolismo, actividad
biológica
La EPO es la principal hormona regulado-
ra de la masa eritrocitaria. El gen que la
Rbtn2/lmo2
Tal1/scl
Aml1
Gata2
Stem Progenitores
pluripo- multipotenciales
tencial
Fig. 6. Requerimientos de facto-
res de transcripción para la eri-
tropoyesis (Orkin).
codifica se localiza en el cromosoma 7. La
EPO es una glucoproteína con un peso mo-
lecular de 30.400 daltons, que contiene un
30%-40% de hidratos de carbono y
un 7%-10% de ácido siálico. Se sintetiza
fundamentalmente en las células peritu-
bulares del intersticio renal y en menor
cantidad en el hígado9.
El principal estímulo para la producción
de EPO es la hipoxia tisular. Los niveles de
EPO son constantes cuando la hemoglo-
bina se halla en niveles normales. Si el ni-
vel de hemoglobina desciende por debajo
de 10 g/dl, las concentraciones de EPO se
elevan exponencialmente, estimulando los
precursores eritroides. En cualquier indi-
viduo sano ante una hemorragia, la hipo-
xia tisular induce un aumento de la sínte-
sis de EPO, con un incremento de la
formación de hematíes del doble al triple
en un plazo de 7 a 10 días10. Aunque la
respuesta de la eritropoyetina está en fun-
ción de la severidad de la anemia o hipo-
xia, otros factores como la masa eritroide
medular y los niveles de citoquinas infla-
matorias pueden influir en los niveles sé-
ricos de eritropoyetina. Así en la anemia
aplásica hay niveles extremadamente al-
tos de EPO que reflejan un incremento en
la producción de EPO junto a una dismi-
nución del aclaramiento (por el bajo nú-
mero de precursores eritroides), mientras
que en la anemia hemolítica, la expansión
de los precursores eritroides medulares
originan un rápido aclaramiento de la mis-
ma de la circulación y, por tanto, niveles
bajos de EPO. Las citoquinas inflamatorias
(IL-1, TNF y TGFβ) también influyen en la
producción de EPO y son responsables de
Precursor
basófilo
FOG NF-E2 Plaqueta
Megacariocito Gata1
Gata1
Eritrocito
FOG
Precursores Células
comprometidos maduras
2617
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
los bajos niveles de ésta en pacientes
con enfermedades inflamatorias crónicas.
El receptor de la EPO (EPO-R) es una glu-
coproteína de 66 kilodalton y de 508
aminoácidos presente no sólo en los
precursores eritroides, sino también en
megacariocitos, células endoteliales, célu-
las de la cresta neural y stem cells em-
brionarias, aunque su importancia funcio-
nal en estas localizaciones es desconocida.
El gen que codifica este receptor está lo-
calizado en el cromosoma 19. La estimu-
lación del EPO-R en las células eritroides
primarias da lugar a un aumento del flu-
jo de calcio y un incremento de la sínte-
sis de ARNm de la globina. La EPO indu-
ce la dimerización del EPO-R en la
superficie de la célula a través de la tiro-
sinaquinasa JAK2, y la PI-3 quinasa, dan-
do lugar a la fosforilación de residuos de
tirosina del citoplasma de EPO-R, que se
convierte en una señal mitógena y dife-
renciadora. La EPO funciona sinérgica-
mente con otros factores de crecimiento
multilínea como el kit ligando (KT) y la IL-
3. La señal de transducción del EPO-R por
la EPO es muy rápida, de manera que es
necesaria la presencia constante de EPO
para una óptima diferenciación eritroide3.
Los niveles de EPO en plasma no varían
con la edad ni con el sexo, en ausencia de
anemia o hipoxia tisular son constantes;
así en individuos sanos el rango varía en-
tre 5-25 mU/ml.
La EPO recombinante humana (rHu-EPO),
se obtuvo en1985, a partir de células pro-
cedentes de ovario de hamster (CHO),y
fue purificada y liofilizada para su uso.
Aunque la EPO humana recombinante
puede aumentar la masa eritrocitaria en
distintos grupos de pacientes (cáncer, vi-
rus de la inmunodeficiencia humana, mie-
lodisplasias, etc.) y en personas sanas, su
indicación más importante es en los en-
fermos renales.
La EPO se tolera bien aunque puede oca-
sionar síndrome gripal al inicio del trata-
miento, ligero dolor local en el momento
de la administración, hipertensión o trom-
bosis venosa en pacientes con masa eri-
trocitaria elevada. La dosis inicial suele ser
de 50 U/kg de peso, por vía subcutánea,
3 veces a la semana. Es poco probable que
respondan al tratamiento aquellos pa-
cientes que presenten niveles séricos de
EPO iguales o superiores a 100 U/l. Du-
rante el tratamiento con EPO es impor-
tante controlar los niveles de ferritina sé-
rica, aconsejándose niveles superiores a
2618
400 ng/ml antes de empezar el trata-
miento. Aunque la rHu-EPO inicialmente
fue utilizada para el uso terapéutico de la
anemia asociada a la insuficiencia renal
crónica, actualmente se ha extendido a di-
versos tipos de anemia incluida la de los
síndromes mielodisplásicos11. La base para
tratar éstos con altas dosis de rHu-EPO
(150-300 UI/kg) se explicaría por la posi-
bilidad de sobrepasar la proliferación y di-
ferenciación defectuosa de los precurso-
res eritroides o bien por la posible
actuación de la rHu-EPO sobre progenito-
res residuales normales que no pertene-
cen al clon patológico. Sin embargo exis-
ten varías razones que explicarían el
fracaso de este tratamiento como, por
ejemplo, la escasa sensibilidad de los pre-
cursores eritroides BFU-E a la Hu-EPO o
la alteración de la expresión de los re-
ceptores de la EPO en las células proge-
nitoras de los síndromes mielodisplásicos.
Fisiopatología eritrocitaria
El hematíe es el elemento más maduro de
la eritropoyesis. Su misión fundamental es
la captación del oxígeno y su transporte a
los tejidos. Tiene una morfología única:
disco bicóncavo con un diámetro de 8 µm
y volumen de 90 fl. No posee núcleo y el
33% de su volumen es hemoglobina. Los
requerimientos intracelulares de energía
son suplidos por el metabolismo de la glu-
cosa lo que permite mantener a la hemo-
globina en su forma soluble, reducida, y
producir adecuadas cantidades de 2,3 di-
fosfoglicerato (DPG) y generar ATP para
mantener el funcionalismo de la mem-
brana. La vida media es de 100-120 días.
Gracias a las propiedades fisicoquímicas
intracelulares y de la membrana posee una
gran plasticidad, lo que le permite circu-
lar por los capilares sin dificultad, a ex-
pensas de grandes deformaciones.
Membrana
La forma, plasticidad y resistencia del he-
matíe se determina en gran parte por su
membrana, compuesta por una bicapa li-
pídica fijada por proteínas intracelulares.
La superficie externa es rica en fosfati-
dilcolina, esfingomielina, y glucolípidos
mientras que la interna contiene fosfati-
dilserina, fosfatidiletanolamina y fosfa-
tidilinositol. Esta asimetría se mantiene
por 2 transportadores ATP dependientes
cuya alteración origina presencia de fos-
fatidilserina en la superficie celular (au-
mento de potencial trombogénico) y ori-
ginará destrucción del hematíe por los
macrófagos. Casi el 50% de la membrana
es colesterol que está en equilibrio con el co-
lesterol no esterificado del plasma. El con-
tenido de colesterol de la membrana está
en relación con el colesterol plasmático,
actividad de la enzima lecitín colesterol
acetil transferasa (LCAT) y los ácidos bi-
liares. Pacientes con enfermedades hepá-
ticas que tienen alterada la función LCAT
acumulan colesterol en la membrana del
hematíe alterando su morfología (hematíe
en diana) y acortando su supervivencia.
Las proteínas de la membrana, glicofori-
na C y banda 3, penetran la bicapa lipídi-
ca y contactan con la proteína 4.1, actina
y ankirina. Defectos en la estructura ver-
tical de la membrana (deficiencia de es-
pectrina, ankirina o banda 3 o pérdida de
lípidos) originan formación de esferocitos
(células poco deformables y no filtrables
por los capilares del bazo que se ven por
ejemplo en la esferocitosis hereditaria.).
El daño horizontal en la configuración de
la espectrina origina fragmentación o elip-
tocitosis. Estas proteínas también son res-
ponsables de la estructura antigénica de
los grupos sanguíneos.
Hemoglobina
Proteína de 68.000 dalton con 4 cadenas
polipeptídicas que contiene cada una un
grupo hemo. Cada grupo hemo es capaz
de transportar una molécula de oxígeno.
Las alteraciones estructurales de las ca-
denas de globina originan las hemoglobi-
nopatías y las alteraciones cuantitativas
(las cadenas de globina son normales pero
sus síntesis está disminuida) son las tala-
semias.
Metabolismo intracelular
La estabilidad de la membrana del hema-
tíe y la solubilidad de la hemoglobina in-
tracelular dependen de 4 vías metabólicas
de la glucosa. La vía Embden- Meyerhoff o
glucólisis anaerobia produce el ATP nece-
sario para la función de la membrana y su
plasticidad. Defectos en esta vía se asocian
con aumento de la rigidez celular y acor-
tamiento de la supervivencia lo que pro-
duce una anemia hemolítica. Las otras vías
mantienen la función de la hemoglobina:
 HEMATOPOYESIS. ERITROPOYESIS. FISIOPATOLOGÍA ERITROIDE

la vía de la methemoglobin reductasa es Manifestaciones clínicas Datos de laboratorio

necesaria para mantener la hemoglobina
en estado reducido. La vía del fosfogluco-
nato elimina oxidantes ambientales y pre-
viene la desnaturalización de la globina: la
deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidro-
genasa (G6PD) o de glutatión reductasa
(GSH) da lugar a precipitados de hemoglo-
bina desnaturalizada en la cara interna de
la membrana del hematíe produciendo un
daño en la membrana y hemólisis12.
En condiciones normales, todos los eri-
trocitos tienen la misma forma, el mismo
diámetro (normocíticos), la misma colo-
ración (normocrómicos) y cualquier mo-
dificación de estas características traduce
un fenómeno patológico (tabla 2).
Valoración clínica
de la eritropoyesis
La producción eritroide se puede alterar por
defecto, dando lugar a las anemias, o
por exceso y se originan las poliglobulias.
Las manifestaciones clínicas son debidas a
la hipoxia tisular por alteración de la ca-
pacidad de transporte del oxígeno de la san-
gre, en el caso de la anemia, y por aumento
de la viscosidad y volumen sanguíneo, en
el caso de la poliglobulia o policitemias.
Síndrome anémico
Cansancio, astenia, palpitaciones, zumbi-
do de oídos, palidez cutaneomucosa, ta-
quicardia, disnea de esfuerzo, crisis de an-
gina, cardiomegalia, congestión pulmonar,
ascitis y edema.
Poliglobulia
Aspecto abotargado, cefalea, mareo, acúfe-
nos, tinitus, alteraciones visuales (escoto-
mas, visión doble o borrosa), hemorragias
nasales y por úlceras pépticas, síntomas vas-
culares periféricos de insuficiencia tanto ar-
terial como venosa, trombosis en policite-
mias primarias, trombosis de las coronarias,
insuficiencia cardíaca congestiva, prurito y
esplenomegalia.
Pruebas de imagen
Se puede detectar hematopoyesis extra-
medular en las radiografías con manteni-
miento e hiperplasia de los cartílagos de
conjunción a edades inapropiadas, junto
a hepatoesplenomegalía en las ecografías.
Las imágenes de resonancia magnética se
han considerado de gran utilidad para va-
lorar la médula ósea (por ejemplo, detec-
ción de osteonecrosis en sicklemia)
Hematimetría general
Informa sobre el valor de la hemoglobina
(Hb), hematocrito (Htc) e índices eritroci-
tarios, datos fundamentales para el diag-
nóstico y el seguimiento. El recuento de re-
ticulocitos es un dato muy útil para
establecer la efectividad global de la eri-
tropoyesis y para determinar el origen cen-
tral o periférico de una anemia (y el ca-
rácter regenerativo o arregenerativo de las
mismas).
Bioquimica general
Serán útiles LDH sérica y la bilirrubina in-
directa (ambos datos de destrucción celu-
lar, hemólisis, que se deben valorar en
conjunción con los de producción eritroi-
de), hiperuricemia en poliglobulias.
Frotis de sangre periférica
Valora el tamaño, forma del hematíe, con-
centración de hemoglobina y su distribu-
ción, alteraciones tintoriales, formación de
agregados eritroides o rouleaux y presen-
cia de elementos inmaduros en síndromes
leucoeritroblásticos.

TABLA 2
Fisiopatología y morfología eritrocitaria

Morfología Fisiopatología Diagnóstico

Microcitosis Hematíes con volumen < 80 fl

Déficit de hemoglobina Anemia ferropénica
Déficit de ATP Déficit de piruvatoquinasa
Macrocitosis Volumen > 100 fl
Déficits de ácido fólico y vitamina B12 Anemia megaloblástica
Alteraciones cualitativas clonales Síndromes mielodisplásicos
Esquistocitos Hematíes rotos por fragmentación mecánica Anemia hemolítica microangiopática
Prótesis valvulares etc.
Poiquilocitos Hematíes que adquieren esta forma al pasar por el bazo Metaplasia mieloide, invasión neoplásico medular etc.
Debilitamiento entre contactos de proteínas Piropoiquilocitosis hereditaria
Esferocitos Debilitamiento de contactos entre proteínas Esferocitosis hereditaria
Pérdida de superficie con VCM normal Anemia ferropénica, megaloblástica etc.
Acantocitos Acumulación del colesterol Hepatopatía
Acumulación de esfingomielina Abetalipoproteinemia
Desconocido Síndrome corea-acantocitosis, McLeod, malnutrición, hipotiroidismo
Equinocitos Aumento de la superficie de la monocapa lipídica externa Déficit de PK Malnutrición
Artefacto in vitro
Insuficiencia renal. Corredores de fondo
Estomatocitos Aumento de superficie de la monocapa lipídica interna Artefacto
Anomalía permeabilidad de la membrana a los cationes Estomatocitosis hereditaria, alcoholismo
Dianocitos Exceso de superficie:
Exceso de lípidos Hepatopatía con colestasis
Reducción de volumen Talasemias. Hemoglobinopatía C
Drepanocitos Alteración de la desoxihemoglobina S Anemia de células falciformes
Excentrocitos Distribución irregular de la Hb, concentrada en un extremo Crisis hemolíticas inducidas por agentes oxidantes y en el déficit de G6PD

2619
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)
Estudio del hierro
Determinación de sideremia, transferrina
y su saturación, ferritina (este último con-
siderado el mejor indicador de los depó-
sitos corporales de hierro). El hierro es el
nutriente fundamental para la eritropoye-
sis, de tal manera que la capacidad de la
médula normal para incrementar la pro-
ducción eritroide es un reflejo de los de-
pósitos de hierro.
Niveles de eritropoyetina
El Rango de normalidad se sitúa en 5-
25mU/ml. Se encuentra aumentada en las
anemias y normal o disminuida en las po-
liglobulias. Aunque, como hemos citado
en el apartado de EPO, su producción de-
pende de otros factores.
Estudio de médula ósea
En el estudio morfológico vamos a deter-
minar la celularidad medular, el porcen-
taje mielo/eritroide (M/E normal 3-4/1),
maduración de la serie eritroide y sus al-
teraciones (stop madurativos), invasiones
medulares y el depósito de hierro en los
eritroblastos (disminuido en anemias fe-
rropénicas y no es excepcional la ausen-
cia de hierro en policitemias).
2620
Cultivo in vitro de progenitores
Técnica utilizada para estudio de las célu-
las hematopoyéticas no reconocibles mor-
fológicamente en el microscopio. Se iden-
tifican 3 tipos de células progenitoras
eritroides: CFU-E, la BFU-E madura y la
BFU-E primitiva. Las BFU-E requieren la
presencia de ciertos niveles de EPO y de
IL-3 y un largo período de incubación
(21días para la primitiva y 14 la madura)
para originar colonias eritroides. La más
diferenciada, CFU-E, precisa escasos ni-
veles de EPO, pero más de IL-3 y un pe-
ríodo de incubación corto (7 días) para ori-
ginar colonias formadas por eritroblastos
ricos en hemoglobina. Se utilizan princi-
palmente en los síndromes mieloprolife-
rativos y para valorar la capacidad de in-
jerto de las células stem recogidas para
trasplante medular o de sangre periférica
(en conjunción con cultivos de las otras lí-
neas hematopoyéticas).
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