Paola Moyano Gómez

4º Bioquímica
Comunicación e Integración Celular

TEMA 7: Interacciones de las células con su medio

(La membrana plasmática como sede de las interacciones celulares con el medio)
1. Introducción
La membrana plasmática (MP) define la extensión de las células y dada su permeabilidad selectiva define la existencia de
transporte selectivo de solutos y iones para producir, entre otras cosas, señales eléctricas (células nerviosas y musculares)
así como la diferencia de composición entre el interior y el exterior celular. Además, la MP posee receptores que detectan
señales químicas cuya información es traducida en el interior celular y proteínas que sirven de unión e interacción física
y funcional con la MEC y otras células.

Función principal: barrera entre lo exterior y lo interior; ba-

rrera selectiva que permite el paso de moléculas, además de
mantener la estructura de la célula.
Causantes de heterogeneidad: interacciones entre las molé-
culas de la membrana; interacciones con el citoesqueleto;
interacciones con la matriz extracelular; y curvatura y espe-
sor.

Hay tres tipos de uniones celulares presentes en la MP:

− Uniones oclusivas: Impiden el paso de cualquier tipo de
sustancia, por pequeña que sea, en la unión entre dos células
contiguas “Fórmula occludens”. Son capaces de interaccio-
nar entre célula-célula, cierre hermético que crea una ba-
rrera protectora, son importantes en células de la piel, las
endoteliales, así crean una barrera selectiva.

− Uniones de comunicación (GAP): Permiten el paso de iones y pequeñas moléculas hidrosolubles. Permiten, por tanto,
el acoplamiento metabólico entre dos células. Proteínas que median la comunicación entre células vecinas.

− Uniones de anclaje: Unen mecánicamente dos células y sus citoesqueletos o bien una célula con la matriz extracelular.
Proteínas que permiten conexiones entre células y células y matriz.

Las uniones oclusivas y de comunicación son célula-célula. Las uniones de anclaje son célula- célula y, además pueden
ser célula-matriz.

2. Uniones de anclaje
Se unen a filamentos de actina como las proteínas adherentes (uniones célula-célula) o contactos focales (célula – ECM,
matriz extracelular). Si se unen a los filamentos intermedios: uniones célula a célula mediante desmosomas y las uniones
célula al ECM con hemidesmosomas.

Tienen una estructura básica constituida por proteínas trans-

membrana que de forma genérica se denominan moléculas de
adhesión celular (CAMs) que se unen por su lado citoplasmá-
tico a moléculas que interaccionan con el citoesqueleto (filamen-
tos de actina y filamentos intermedios), y por el lado extracelular
se unen a proteínas de la matriz y a otras CAMs de las células
vecinas (permanentes u ocasionales).

Todas las CAMs, excepto las integrinas, participan en las inter-

acciones célula-célula. Integrinas, cadherinas y selectinas re-
quieren calcio para mediar dicha interacción. Pueden realizar dos
tipos de uniones, homofilicas (cuando se unen a las mismas mo-
léculas) o heterofilicas (cuando se unen a moléculas diferentes).

Existen 5 tipos de CAMs: - Integrinas; - Cadherinas; - Selectinas; - Inmunoglobulinas; - Mucinas

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Las integrinas son las únicas que median las interacciones célula-matriz, aunque también ocasionalmente pueden mediar
interacciones célula-célula. El resto, todas median interacciones célula- célula. Además, integrinas, cadherinas y selectinas
son dependientes de calcio.

3. Integrinas
Son las únicas que median interacciones células-MEC, aunque pueden, ocasional-
mente, mediar interacciones célula-célula y célula-matriz (poseen secuencia RGD de
proteínas de la matriz). Se encuentran en la membrana y son capaces de conectar el
medio exterior y el interior.
Las integrinas, a diferencia de los receptores de superficie tienen baja afinidad por su
ligando especifico, porque tienen muchos ligados, esta baja afinidad por su ligando
pero presentan una concentración 10-100 veces más que un receptor de superficie,
además son dependientes de calcio y de magnesio. Son fundamentales en desarrollo
embrionario, mantenimiento y reparación de los tejidos, procesos de defensa del hués-
ped y, en general, en el mantenimiento de la homeostasis.

Todos estos procesos se basan en la capacidad de las integrinas de unirse al citoesque-

leto a través de dominios intracelulares, permitiendo la transmisión de fuerza (tensión
y rigidez) a través de la MP (mecanotransducción). Además de una función mecá-
nica, también transmiten señales químicas a las células (señalización outside-in), que
proporciona información a las células sobre su localización, su estado de adhesión, el
ambiente local y sobre la composición de la matriz. De esta forma, definen respuestas
celulares tales como migración, diferenciación, supervivencia…

Así, apoyan la acción de factores de crecimiento y señales de unión a receptores asociados a proteínas G. Las integrinas
sufren cambios conformaciones en sus dominios intracelulares que se transmiten a sus regiones extracelulares, modifi-
cando la afinidad de su integrina a su ligando (señalización inside-out). Se ha definido el interactoma de las integrinas
dando lugar a 700 interacciones diferentes ligando-integrinas.

Las integrinas interaccionan con varios componentes de la matriz como son el colágeno, la fibronectina, la laminina y
proteoglucanos. Se unen con una relativamente baja afinidad (en comparación con los receptores de señalización), además
están más concentradas que cualquier tipo de receptor (hasta 100 veces más).

Estructuralmente están constituidas por dos subunidades glucoproteínas, alfa y beta, que permiten la interacción con su
entorno, estas cadenas son completamente diferentes incluso en su morfología. Se unen entre ellas mediante enlaces no
covalentes. La región intracelular es un bucle de corta longitud y es el dominio intracelular de la subunidad beta la que se
une a los adaptadores del citoesqueleto. Ambas subunidades (sobre todo la subunidad alfa) presentan sitios de unión a Ca,
que es fundamental para la interacción de la integrina con sus ligandos. Se han identificado hasta 18 subunidades alfa y 8
subunidades beta que conforman los 22 heterodímeros identificados hasta ahora. Son dependientes de calcio y magnesio.
La subunidad alfa tiene varias uniones a cationes divalentes (formación de puentes disulfuro) mientras que la beta tiene
solo una unión y por la zona de COOH es por donde se va a producir la unión al citoesqueleto.

Dos características que la diferencian de los receptores:

1) Afinidad.
Se unen con una relativamente baja afinidad. Son mucho más abundantes en las
células, hay hasta 10 veces más integrinas que cualquier otro receptor. Integrinas más
comunes:
− Integrina β1, es la más abundante. (β1 + 9α)
− Integrina β2, está presente en los leucocitos (Rolling). Median únicamente
uniones célula-célula, en teoría a filamentos de actina. (β2 + 3α)
− Integrina β3, presente en las plaquetas. Requiere activación previa, necesi-
tan un estímulo para que la conformación cambie y sean funcionales.
− Integrina β4, en los hemidesmosomas. En filamentos intermedios, láminas basales formando parte de los hemi-
desmosomas.

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Ensamblaje de la matriz con la célula, interacciones matriz extracelular y citoesqueleto: (Interacción bidireccional)
1) Reconocimiento del ligando: El ligando se une a la integrina β. Reconocimiento del
sustrato o molécula que se encuentre en la matriz extracelular.

2) Esta unión, a proteínas para ensamblaje, provoca que en la parte intracelular se reclu-
yen una serie de proteínas como la talina, que genera que se una a la vinculina y la α-
actinina, entre otras. Esto es lo que se denomina contactos focales. Necesitamos proteínas
quinasas para la activación (FAK quinasa).

3) Este tipo de proteínas se une el ligando, se activa y realiza el reclutamiento y se une a

regiones de filamentos de actina denominadas fibras de estrés: en el caso de la integrina
β4 en lugar de unirse a los filamentos de actina (podían estar de distintas formas en la
célula) se une a los filamentos intermedios.

Se necesita que las células migren más en el desarrollo embrionario y que migren menos en el cáncer. En las células
cancerígenas las integrinas van a estar dañadas. La regulación de las integrinas es bidireccional, cambio por el cambio en
la matriz extracelular o cambio dentro de la célula que den lugar a los contactos focales.

Al ser un mecanismo bidireccional va a ser mucho más difícil saber el factor

que provoca la alteración de la unión de las integrinas del cáncer. La fibro-
nectina es capaz de interaccionar con las integrinas. En las células tumorales
tienen menos capacidad para la secreción de fibronectina lo que provoca que
se tiene un menor anclaje. Si la señalización para la unión a la fibronectina se
inhibe, la célula era más sensible a la quimioterapia y acaba muriéndose. La
célula misma puede adaptarse al ambiente mediante modificaciones en su es-
tructura, como los macrófagos redondeados son capaces según del ambiente
en transformarse en más alargados para actuar en determinados tejidos.

Esto va favoreciendo una mayor movilidad y migración. Pero las células tam-
bién son capaces de responder al entorno. Además, se ha visto que las células
más alargadas tienen más o menos capacidad de migración. Es importante
destacar que esta interacción es bidireccional: se puede dar desde el extrace-
lular al intracelular (unión del ligando al receptor) e intracelular a extracelular
(plaquetas y leucocitos).

La activación/desactivación de residuos por fosforilación modulan la capaci-

dad de adhesión, donde la fosforilación permitirá que la proteína se active o
se inhiba. Hay una subfamilia de integrinas que reconoce la secuencia RGD
presente en la fibronectina y otras proteínas de la matriz extracelular.

Regulación (bidireccional)
- Bidireccional: - extracelular-intracelular (unión ligando – receptor); - Intracelular-extracelular: (plaquetas y leucocitos).
- Activación/desactivación por residuos por fosforilación que modulan la capacidad de adhesión.
- Desintegrinas (RGD) que modulan también la capacidad de adhesión (daño epitelio).

Fosforilación: la principal tyr quinasa que regula los contactos focales es la denominada tyr quinasa FAK, cuando se
fosforila recluta al resto de proteínas, que genera una unión entre las integrinas y las fibras de estrés, procedentes de una
estructura determinada de las fibras de actina. Si esta fosforilación es muy alargada en el tiempo, puede llegar a desconfi-
gurar los contactos focales, dando como consecuencia el efecto contrario.

También pueden regular, a nivel de la composición de la matriz extracelular, las desintegrinas actuarían como moléculas
de unión a las integrinas, que no son parte de las moléculas de la matriz que se unen a las integrinas.

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Dependiendo de la activación o no de las determinadas proteí-

nas, en el caso de las integrinas beta-3, esta necesitaba una ac-
tivación previa, mediante determinadas citoquinas pro-infla-
matorias, moléculas señalizadoras. El PMA es un estimulador
que interviene en el cambio a macrófago.

Esta regulación, en la membrana plasmática, se encuentra las

proteínas que forman complejos o receptores que se activaban
con el ácido hialurónico, para que se den estos contactos foca-
les, pueden interaccionar compuestos procedentes de la mem-
brana, como la talina, la cual necesita una activación previa re-
lacionada con la activación de los receptores de la proteína G,
para que esta talina pueda llegar a actuar en los contactos foca-
les.

3.1. Señalización Intracelular

Dependiente de la tirosina kinasa de adhesiones focales
(FAK). Aislada o en conjunto con otros receptores de mem-
brana. Modular concentración de Ca++ intracelular, me-
diante la pérdida de adhesión. Modular pH intracelular, re-
lacionado con indicadores de pH dentro de la célula. Meta-
bolismo de lipidos de inositol, este es un lípido de mem-
brana, donde el PIP2 es una de las moléculas capaces de
regular proteínas que se encuentran en la membrana, actúa
como un sensor entre el ambiente intra y ectracelular.

Muchas de las funciones señalizadoras de las integrinas de-

penden de una tirosina quinasa citoplasmática denominada
“quinasa de las adhesiones focales” (FAK).

Esta quinasa es sensible al tipo de sustrato sobre el que descansa la célula y está también regulada por la cantidad de
tensión en el sitio de anclaje. FAK es una de las principales tirosina quinasa localizadas en los contactos focales.

Además, el hecho de que la quinasa FAK (dependiente de la activación o no de la molécula denominada Src, la cual ayuda
a que FAK realice sus efectos correspondientes) sea sustrato de la quinasa v-Src, se ha relacionado con la capacidad
transformante de distintos mutantes Src y con la capacidad de las células tumorales para crecer sin anclaje al sustrato.

De acuerdo con esto, los fibroblastos deficientes en FAK forman demasiados contactos focales y, como resultado, dismi-
nuyen la extensión de la célula sobre el sustrato y la migración. Este hecho sugiere que FAK normalmente ayuda a des-
mantelar las adhesiones focales, y que esta pérdida de adhesiones se requiere para una migración celular normal.

3.2. Conceptos importantes sobre las integrinas

− Median las uniones célula-célula o célula-matriz

− Lo importante en las células sanguíneas no es la unión con la matriz.

− La activación y el paso de información requiere de las proteínas de los contactos focales, que interaccionan con el
citoesqueleto por las regiones llamadas fibras de estrés de los filamentos de actina o intermedios.

− La señalización se lleva a cabo gracias a la activación de FAK, que es la precursora de los posteriores efectos que tienen
las uniones a través de las integrinas, lo cual influye muchos procesos diferentes, los cales no solo incluyen regulación a
nivel citoplasmático o de citoesqueleto, sino que llega hasta el nivel de transcripción génica. También de estos procesos
algunos no solo dependen de la activación de integrinas, sino también de otros receptores.

− Están implicadas en procesos de migración celular, con gran importancia en tumores.

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4. Cadherinas
Uniones únicamente célula-célula (dependientes de calcio), es de-
cir, homofilicas. Seguramente sea la proteína que está más relacio-
nada con la regulación del calcio intracelular porque depende de las
concentraciones de calcio. Función de adhesión y migración celular.

Tiene una distribución tisular específica, las iniciales que se descu-

brieron son la E (epitelios), N (neuronas) y P (células plasmáticas),
ejemplo E-cadherina. Este tipo de proteínas median unión célula-
célula, por lo que están muy relacionadas con la adhesión intercelu-
lar, migración y metástasis. Dominio transmembrana común a todas
las cadherinas descritas, y algunas de ellas dominio citosólico, aque-
llas que pueden interactuar con la matriz extracelular.

Las cadherinas se unen con otras de manera lateral, permitiendo la

migración celular, pero si la unión no se realiza se deja un receptor
sin unir, que activa la vía de las MAP-quinasas, provocando apop-
tosis.

Se pueden dar a través de filamentos de actina y filamentos intermedios vía desmosomas. Las cadherinas cuando se activan
favorecen la activación prolongada del receptor FGFR, que activa la ruta de las MAP-quinasas y genera una mayor expre-
sión de la metaloproteasa MMP9 que degrada la matriz extracelular. Cuando se pierden las uniones, su disfunción favo-
recerá la migración de las células cancerígenas. También pueden actuar como conguyantes de la FGF que aumenta la
producción de la metaloproteasas que romperán la matriz, esta célula tendrá como objetivo la migración celular.

4.1. Estructura
Las cadherinas son glicoproteínas, pero tienen siempre las mismas par-
tes: un dominio extracelular con la región N terminal, un dominio trans-
membrana, y un dominio intracelular C-terminal. Importante que tiene
las regiones de reconocimiento de unión al calcio en la parte extracelu-
lar.

Se unen a filamentos de actina y a filamentos intermedios, dependiendo

de la localización que tengan y la unión se realiza por el complejo alfa-beta catenina, la beta sobre los filamentos de actina.
Para que se produzca la unión se necesitan dímeros de estas cadherinas.

Regulación y función:
Todas estas uniones de-
penden de la concentra-
ción de calcio intracelu-
lar ya que pasan de dis-
posición plegada a dis-
posición lineal. Cuando
aumenta la concentra-
ción de calcio intracelu-
lar se va uniendo a la ex-
tracelular, las coloca en
estado adhesivo y se
unan las cadherinas.

Solo se activan por el calcio, y dan lugar a uniones homofílicas, uniones homólogas. Las uniones pueden producirse en el
lateral de la célula, con filamentos intermedios formando los desmosomas o con la matriz extracelular formando los he-
midesmosomas.

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5. Superfamilia de las Inmunoglobulinas

Forman parte de las uniones de anclaje. Son uniones independientes de cal-
cio (las únicas). Establecen uniones independientes de Ca. Presentan domi-
nios similares a Ig. Se presentan las I-CAM y las N-CAM. Un mismo gen
genera isoformas alternativas mediante splicing alternativo. Presentan una
región transmembrana, otras una región citosólica, otras una región con
unión covalente, el dominio citosólico depende de la fuerza de unión.

Ejemplo, la fibronectina, a diferencia de las cadherinas, es un único gen el

que genera la proteína, y por procesos de splicing dan lugar a las distintas
formas.

Estos tipos difieren en el C-terminal, pues pueden estar ancladas a la mem-

brana mediante inositol, sin inositol o incluso solubles. Se establecen unio-
nes homofílicas entre moléculas de células vecinas.

Sin embargo, al contrario de lo que ocurre en las N-CAM o en las cadherinas

que forman uniones homofílicas, las I-CAM son capaces de establecer unio-
nes heterofilicas y forman dímeros.

Ej.: diapédesis. Al igual que en casos anteriores, la quinasa FAK destaca en la señalización iniciada por estas proteínas.

Uniones homofílicas, pero dependiendo del tipo de inmunoglobulina

habrá uniones homofílicas, como las N-CAM, su unirán a otras células
N-CAM de una célula adyacente para dar lugar a las uniones de an-
claje -se unirán a los filamentos de actina mediante una proteína in-
termedia denominada espectrina-, o heterofílicas como las I-CAM.

5.1. Regulación y función

La superfamilia de las inmunoglobulinas presenta la característica de
ser modificadas de forma postraduccional, como es el caso de glico-
silación, sintetizándose cadenas glicosiladas de ácido siálico con
carga negativa que permite la repulsión de las cadenas, favoreciendo
una adhesión débil (más débil que las cadherinas).

Ej.: desarrollo embrionario y regeneración de tejidos, en el desarrollo estarán muy glicosiladas

(adhisión débil), y en cáncer se ha vito también su efecto.

6. Selectinas
El dominio extracelular reconoce a lectinas mediante un dominio que las reconoce y las une con
baja afinidad. Son dependientes de calcio. Establecen uniones heterofílicas con otras proteínas
de adhesión, no se necesita otra selectina.

Destacan la E-selectinas (células epiteliales), P-selectinas y L-selectinas, todas expresadas por

diferentes genes Ej.: rodamiento de los leucocitos sobre el endotelio.

La parte extracelular presenta unos sitos de unión a las lectinas, recono-

cen carbohidratos en la superficie de otras células. Trabajaran en con las
células sanguíneas, en el plasma como están en movimiento, las proteí-
nas irán deteniendo poco a poco el movimiento celular de estas células
sanguíneas para que puedan entran en el tejido y que reparen las deter-
minadas zonas, estas uniones serán débiles, pero como se unirán a varios
sitios, producirán que al final el leucocito disminuya la velocidad hasta
el punto en el que se detiene, en el momento que contacta con otra pro-
teína que tenga más fuerza para que se detenga, sería la familia de las Ig,
y entra en la barrera endotelial para la reparación del tejido.

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Estas proteínas tienen como características uniones muy muy débiles.

Hay un proceso que implica que el leucocito se introduce en la célula
para luchar contra la enfermedad. Se ha visto que dentro del epitelio hay
muchas E-selectinas que reconocen las lectinas, que son ricas en esos
leucocitos.

Van reconociéndola y se van adhiriendo, pero como las uniones son muy
débiles conforme el leucocito se va uniendo se va soltando y como posee
un gran número de lectinas en su membrana pues vuelve a unirse. Este
proceso es reconocido como Rolling.

El siguiente paso es la llamada de las citoquinas para que interaccionen

con los leucocitos y una vez se realiza la llamada, se activan ciertos receptores en la superficie del leucocito que le permiten
reconocer otras proteínas como las I-CAM y que permiten que el leucocito se vaya uniendo a la membrana.

7. Uniones de Comunicación
Permiten la comunicación entre células mediante el paso de iones
inorgánicas (Na, Ca…) y de pequeñas moléculas como el AMPc
o el GMPc. Son poros en la membrana por lo cual permiten a la
célula un mantenimiento de tipo eléctrico o metabólico. Se for-
man poros en las células que permiten el paso de estas moléculas,
formadas por conexina (unas 6 que pueden ser homomericas o
heteromericas y actúan como canales iónicos) y formando un co-
nexón. Los poros se modifican por la concentración de Ca intra-
celular y de cambios de pH.

Las uniones de tipo GAP se observan a microscopia electrónica y pueden ser más grande o más pequeños- Su tamaño
depende de que si la unión se forma por más o menos constituyentes.

Pueden comunicar células entre ellas, mediante uniones específicas denominadas GAPs, estas uniones se ven muy bien a
microscopía electrónica, donde las uniones pueden ser herméticas o comunicantes, tiene una especie de canales, estas
proteínas forman una especie de tubo, de distintos tamaños, y a través de ellos permiten el paso de moléculas pequeñas,
iones sodio, magnesio o calcio, que participan en procesos de señalización celular, además permiten el paso de pequeñas
moléculas como AMPc.

Esos poros están formados por uniones de diferentes tipos de proteínas GAPs, estas proteínas se unen mediante conexinas.
Estas proteínas se regulan mediante estímulos eléctricos, por ejemplo, se ha visto mucho esta regulación en peces (ante un
peligro externo) o células neuronales, debido a cambios del pH además de que son dependientes de iones de calcio. Cuando
hay un daño en la membrana plasmática, como se rompería la especie de barrera, hay un trasiego de moléculas que son
señalizadores del daño, lo que ocasiona que el tubo formado por proteínas GAPs se cierra, mediante un movimiento de
membranas de las células impidiendo el paso por el tubo.

8. Uniones de Oclusión
Uniones entre células de forma hermética, de naturaleza heterofílica, estando formadas
por ocludina y claudina. Se presentan, por ejemplo, en el epitelio del intestino delgado.
Permiten que las células se queden adheridas de manera hermética. Este tipo de unio-
nes son importantes en las células epiteliales.

Estudios de ratones knockout (estudios silenciados) para la claudina han demostrado

que la claudina tipio I da alteraciones en la barrera epitelial de los ratones dándole a
estos una permeabilidad mayor, los ratones son funcionales (la proteína no es comple-
tamente específica para que el ratón sobreviva) pero encuentran diferencias en la membrana, ya que las células se encon-
trarán separadas y no se formará el complejo que dará lugar a la barrera, es decir, la barrera de la piel se encuentra poco
estructurada.
Son uniones estancas que impiden el paso de solutos. Aísla herméticamente a la célula, se suelen encontrar en un extremo
de la célula. La ocludina y claudina son proteínas que se unen y forman el complejo que actúa como barrera selectiva.