Metaplasia, Displasia - En.es

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Acceso público del HHS

Manuscrito del autor
Nat Rev Cancer. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2018 el 13 de junio.
Publicado en forma editada final como:

Nat Rev Cancer. Octubre de 2017; 17 (10): 594–604. doi: 10.1038 / nrc.2017.68.
Metaplasia: adaptación de la lesión tisular y precursora de la

secuencia displasia-cáncer
Veronique Giroux y Anil K. Rustgi

Universidad de Pensilvania, Facultad de Medicina Perelman, 951BRB, 421 Curie Boulevard,
Filadelfia, Pensilvania 19104, EE. UU.
Abstracto
La metaplasia es el reemplazo de un tipo de células somáticas diferenciadas por otro tipo de células somáticas
diferenciadas en el mismo tejido. Por lo general, la metaplasia se desencadena por estímulos ambientales, que
pueden actuar junto con los efectos deletéreos de los microorganismos y la inflamación. La célula de origen de
la metaplasia intestinal en el esófago y el estómago y de la metaplasia acinar-ductal pancreática se ha
establecido mediante modelos genéticos de ratón y rastreo de linaje, pero no se ha identificado en otros tipos
de metaplasia, como la metaplasia escamosa. Un sello distintivo de la metaplasia es un cambio en la identidad
celular, y este proceso puede ser regulado por factores de transcripción que inician y / o mantienen la identidad
celular, quizás en concierto con la reprogramación epigenética. Universalmente, la metaplasia es un precursor
de la displasia de bajo grado, que puede culminar en displasia de alto grado y carcinoma. Un mejor cribado
clínico y vigilancia de la metaplasia podría conducir a una mejor prevención o detección precoz de la displasia y
el cáncer.
La metaplasia es el reemplazo de un tipo de célula diferenciada por otro tipo de célula diferenciada
madura que normalmente no está presente en un tejido específico.1. Es importante distinguir entre
metaplasia y transdiferenciación. La transdiferenciación es un proceso en el que un tipo de célula
diferenciada se convierte en un tipo de célula completamente diferente presente en el tejido.2. Aunque el
cambio de un tipo de célula a otro en la metaplasia podría ser parte de los procesos normales de
maduración del adulto, como se discutirá más adelante, no se sabe que ocurra durante el desarrollo
embrionario.3. La metaplasia puede ser inducida o acelerada por algún tipo de estímulo anormal (por
ejemplo, ácido o base y, por lo tanto, un cambio en el pH, hormonas, humo de cigarrillo y alcohol).4. En el
contexto de un estímulo anormal, las células originales se adaptan al estrés ambiental cambiando de
identidad. Si se elimina el estímulo que causó la metaplasia, no está claro si los tejidos pueden volver a
su patrón normal de diferenciación. Sin embargo, si la condición que promueve la metaplasia persiste, la
metaplasia puede progresar a displasia y ocasionalmente a malignidad, como se discutirá más adelante
(por ejemplo, en el esófago).5. No es posible determinar de manera realista la prevalencia o incidencia de
metaplasia tisular de ningún tipo en la población general, ya que esa información lo requeriría.
Correspondencia a: AKR anil2@mail.med.upenn.edu.

Contribuciones de autor
AKR y VG investigaron los datos del artículo, escribieron el artículo y revisaron y / o editaron el manuscrito antes de su envío.
AKR hizo contribuciones sustanciales a las discusiones sobre el contenido.
Declaración de intereses en competencia
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Giroux y Rustgi Página 2
monitoreo integral y longitudinal, pero se puede obtener información sobre la

metaplasia y la progresión a displasia y cáncer de esófago, que se ha estudiado más
que la metaplasia en otros tejidos. Se estima que la metaplasia intestinal esofágica,

denominada esófago de Barrett, progresará a cáncer en 1 de cada 860 (0,12%)
personas con la afección.6.
La progresión de la metaplasia a la displasia puede verse como una fase "oncogénica", en

contraste con el desarrollo inicial de la metaplasia, que se considera una fase "adaptativa"
que se produce en respuesta al estrés ambiental. Si bien la comprensión de los mecanismos
que conducen a la metaplasia es clave para comprender la homeostasis tisular y la
adaptación al estrés, el estudio de la progresión de la metaplasia a displasia de bajo grado y
displasia de alto grado puede revelar los principales contribuyentes a la malignidad en las
primeras etapas. Dada la amplia prevalencia de la metaplasia tisular y la progresión limitada
a displasia y cáncer, existe una tremenda intersección de este tema con la prevención del
cáncer, la detección temprana, la estratificación del riesgo, el pronóstico y la terapia. Esta

revisión se centra en los tipos de metaplasia, los posibles orígenes celulares de la metaplasia,
Metaplasia tisular
La metaplasia tiende a ocurrir en tejidos constantemente expuestos a agentes ambientales, que a
menudo son de naturaleza nociva. Por ejemplo, el sistema pulmonar (pulmones y tráquea) y el tracto
gastrointestinal son sitios comunes de metaplasia debido a sus contactos con el aire y los alimentos,
respectivamente. Como resultado, la estructura del epitelio tisular se adapta a través de la metaplasia,
con cambios morfológicos definitivos. El tipo de metaplasia depende del tejido residente. La metaplasia
puede clasificarse ampliamente como metaplasia escamosa, metaplasia intestinal o metaplasia acinar-
ductal (ADM) (TABLA 1).
Metaplasia escamosa
La metaplasia pulmonar escamosa puede ocurrir en el epitelio alveolar o en el epitelio de las vías
respiratorias. La metaplasia del epitelio alveolar se caracteriza por el reemplazo de células alveolares
(normalmente una unicapa de células cuboideas o columnares) con epitelio escamoso, mientras que la
metaplasia del epitelio de las vías respiratorias presenta el reemplazo del epitelio bronquiolar o
bronquial por epitelio escamoso.7 (HIGO. 1). La metaplasia escamosa comprende múltiples capas de
células y se cree que es resistente a las lesiones en comparación con la metaplasia del epitelio alveolar,
bronquial o bronquiolar. Como resultado de la exposición a una lesión, la metaplasia escamosa puede
ir acompañada de diversos grados de inflamación, fibrosis y necrosis. Las neoplasias pulmonares que
pueden surgir de la metaplasia escamosa incluyen el epitelioma queratinizante quístico y el carcinoma
de células escamosas.8.
Otra ilustración de metaplasia escamosa se observa en el cuello uterino. El endocérvix comprende

un epitelio columnar simple (glandular). Por el contrario, el ectocérvix se compone de epitelio
escamoso estratificado, formando una unión escamoso-cilíndrica entre el endocérvix y el
ectocérvix. Durante la pubertad, el endocérvix se reconfigura (evierte) al ectocérvix, lo que provoca
la exposición del ectocérvix a un medio ácido.9. Este entorno desencadena una respuesta
metaplásica, que inicialmente es irregular en las criptas y culmina en total
reemplazo por epitelio escamoso10. La infección por el virus del papiloma humano (VPH) del epitelio escamoso
metaplásico puede provocar displasia y cáncer de células escamosas11. El VPH está asociado con casi todos los
tejidos displásicos y cancerosos del cuello uterino12,13.
Otros tipos de metaplasia escamosa son raros. La metaplasia escamosa de mama se puede observar en
fibroadenomas, quistes, abscesos e inflamación crónica, y casi siempre es benigna.14,15. Es raro que la
metaplasia escamosa de mama progrese a carcinoma de células escamosas de mama, aunque este cáncer
representa solo <1% de todas las neoplasias malignas de mama16,17. La metaplasia escamosa de la piel se
puede observar en el contexto de úlceras o cicatrices y puede ser un precursor del carcinoma de células
escamosas.18,19. De manera similar, se ha observado metaplasia escamosa en las glándulas sebáceas de la piel
y otros problemas.19.
Metaplasia intestinal
El segundo subtipo principal de tejido metaplásico es la metaplasia intestinal, que se encuentra
en el esófago distal en la unión gastroesofágica o en el estómago glandular (TABLA

1). En el caso del esófago de Barrett, se cree que la mezcla de ácido y bilis da como resultado lesión de la
mucosa, inflamación, estrés oxidativo celular y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS),
creando así un medio propicio para la metaplasia.20-24 (HIGO. 2). El reflujo ácido solo o con sales biliares
puede aumentar las ROS en modelos de esófago de Barrett25. En el contexto de una inflamación crónica,
la exposición prolongada a ROS puede dañar proteínas, lípidos, mitocondrias y ADN.26. Este daño puede
conducir a mitocondrias disfuncionales, patrones de expresión génica alterados, inducción de metaplasia
y transformación del epitelio. El esófago de Barrett puede progresar a displasia de bajo grado y displasia
de alto grado y culminar en adenocarcinoma de esófago (EAC)27,28. Los enfoques ablativos, como la
ablación por radiofrecuencia y la resección endoscópica de la mucosa, se emplean en estados displásicos.
29,30 y dan como resultado una progresión disminuida a EAC. Curiosamente, incluso después de la
ablación, existe el riesgo de recurrencia del esófago de Barrett.31,32. Se podría especular que todo el
tejido anormal no fue extirpado con éxito, lo que permitió la expansión del tejido esofágico de Barrett
residual, y / o que las células progenitoras escamosas se han reprogramado a un destino de metaplasia
intestinal.
En el caso del estómago glandular, crónico Helicobacter pylori La infección, que es muy prevalente a nivel
mundial, puede conducir a la pérdida de células parietales secretoras de ácido en algunos pacientes.33.
Los patólogos se refieren a la afección en la que se pierden las células parietales y principales como gastritis atrófica
crónica. Aunque el cambio histológicamente más obvio que se produce en la gastritis atrófica es la pérdida de células
parietales, cabe señalar que las células principales secretoras de enzimas digestivas tampoco están presentes. A
medida que mueren las células parietales, emergen células metaplásicas que expresan abundante polipéptido
espasmolítico (SP, también conocido como TFF2); por lo tanto, este tipo de metaplasia se conoce como metaplasia
espasmolítica que expresa polipéptido (SPEM)34. Es de destacar que la apoptosis de las células parietales es
insuficiente para inducir la metaplasia.35.
Los factores que contribuyen a la aparición de la metaplasia intestinal gástrica incluyen,

entre otros, los siguientes: H. pylori infección, reflujo biliar, tabaquismo, consumo de
alcohol y una dieta baja en frutas, verduras y vitamina C y alta en sal36.
La gastritis autoinmune también puede causar gastritis atrófica, SPEM y metaplasia intestinal34,37.
Los focos de metaplasia intestinal gástrica tienden a aparecer inicialmente en la unión antro-cuerpo.
Con el tiempo, los focos se agrandan y convergen, involucrando el antro y el cuerpo.38.
La metaplasia intestinal gástrica completa se asemeja al epitelio del intestino delgado, con evidencia de todos los
linajes de células del intestino delgado y expresión completa de las enzimas del borde en cepillo38.
La metaplasia intestinal gástrica incompleta se asemeja al epitelio colónico, con expresión de mucina
incompleta y ausencia de un borde en cepillo maduro (similar al del esófago de Barrett)38. Eventualmente
pueden aparecer focos displásicos dentro de áreas de metaplasia intestinal. Con reminiscencias de la
metaplasia intestinal en el esófago, la metaplasia intestinal en el estómago también puede progresar a
displasia de bajo grado y displasia de alto grado y culminar en adenocarcinoma gástrico.36. La verdadera
frecuencia de progresión a adenocarcinoma en el estómago es difícil de discernir, dada la gran área de
superficie de la mucosa gástrica (que no se puede cubrir fácilmente con un muestreo de tejido aleatorio),
la falta de modalidades de imagen para guiar el muestreo de tejido dirigido durante la endoscopia, y el
hecho de que las poblaciones susceptibles en Asia, África, América Central y América del Sur son
demasiado grandes para enfoques uniformes y estandarizados de detección y vigilancia39. Sin embargo,
se están logrando avances clínicos con enfoques basados en la población en países como Japón, Corea y
Colombia.40–42.
ADM
El tercer ejemplo principal de metaplasia es la ADM en el páncreas (Figura 3; TABLA 1). En ratones, la
ADM se asocia con inflamación aguda o crónica.43. En humanos, ADM puede encontrarse en pancreatitis
crónica.44. La ADM es reversible en modelos de ratón, donde la resolución del estímulo inflamatorio
agudo conduce a la reversión a los linajes de células acinares y ductales originales.45.
La inflamación crónica en el páncreas también puede producir algunas lesiones permanentes de ADM. En
ratones, la ADM es un precursor bien definido de la neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) y, finalmente,
las lesiones de PanIN pueden progresar a adenocarcinoma ductal pancreático.46,47. El rastreo del linaje en
ratones revela que ocurre ADM en vivo y que estas lesiones ADM pueden progresar a PanIN48. Los explantes
epiteliales del páncreas exocrino pierden células acinares en cultivo, con la posterior expansión de las células
ductales.49–52. Las células acinares humanas también se someten a ADM, según lo observado por in vitro
rastreo de linaje53.
Otros tejidos ADM

La ADM se ha observado con poca frecuencia en glándulas salivales y glándulas mamarias (TABLA 1); aunque el
significado de este fenómeno no está claro, hay mucha superposición en las características morfológicas entre el
páncreas, la glándula salival y la glándula mamaria. La ADM en la glándula salival del ratón es el resultado de la
pérdida de p120-catenina (también conocida como cateninaδ1), y los ratones que carecen de p120-catenina en
las glándulas salivales mueren después del nacimiento, probablemente porque las alteraciones de la secreción
salival afectan la digestión.54. E-cadherina es estabilizada por p120-catenina en la membrana celular como parte
de las uniones adherentes55,56, y la pérdida de p120-catenina crea un entorno para la disgregación célula-célula
y la inflamación local y es un estímulo probable para la ADM salival.

Celda de origen
Esófago de Barrett
En la metaplasia tisular, el epitelio a menudo contiene una mezcla de células residentes y ectópicas.
Por lo tanto, la célula de origen de las células metaplásicas se vuelve ambigua y, a veces,
polémico. El esófago de Barrett ha atraído la atención en este contexto57–60. Los estudios en ratones
transgénicos han revelado que la interleucina-1β (IL-1β)–La cascada de señalización IL-6 y la

señalización Notch dependiente de la proteína tipo Delta 1 (DLL1) causan el esófago de Barrett61.
El rastreo de linaje indica que estas lesiones surgen de células madre del receptor 5 acoplado a proteína G que contienen
repeticiones ricas en leucina (LGR5) + células madre del cardias gástrico61.
Otro estudio en ratones observó que Trp63 (que codifica el factor de transcripción p63) -los embriones
nulos desarrollan rápidamente una metaplasia similar al intestino en la unión escamoso-cilíndrica del
esófago y el estómago62. De nota, Trp63-Los ratones knockout mueren al nacer y también tienen
truncamiento de las extremidades y una notable ausencia de tejidos epidérmicos, prostáticos, mamarios
y uroteliales, hallazgos que sugieren la pérdida de células madre ectodérmicas.63. Cuándo Trp63 se
elimina, el epitelio cilíndrico simple se expande hacia el territorio epitelial escamoso estratificado y
muestra ciertas características epiteliales de tipo intestinal (por ejemplo, tinción positiva con azul de
Alcian). Los autores de este estudio plantearon además la hipótesis de queTrp63-El epitelio columnar
embrionario nulo persiste en la unión escamoso-columnar del adulto.62. Cuando se daña el epitelio
escamoso vecino, el residuo Trp63-las células columnares nulas pueden expandirse y, por lo tanto,
parecerse a la metaplasia de Barrett62.
También han surgido conocimientos de estudios en humanos del esófago de Barrett mediante el uso de
técnicas como la microdisección, el análisis de mutaciones genéticas (por ejemplo, de mutaciones en el ADN
mitocondrial (ADNmt)), el análisis de la expresión genética de genes específicos de linaje, inmunohistoquímica
y, ocasionalmente, en el lugar hibridación. Algunos de estos estudios revelan que las glándulas de Barrett
tienen características en común con las glándulas gástricas, lo que da como resultado la conclusión de que el
esófago de Barrett se origina a partir de posibles células madre en el cardias gástrico.64. Como una extensión
de esta lógica, mediante el uso de marcadores de proliferación y marcadores específicos de las glándulas de
Barrett, se ha sugerido que las glándulas de Barrett pueden tener propiedades que se superponen a las de las
glándulas gástricas pilóricas, que se ubican en el antro distal y no cerca del escamocolumnar. uniónsesenta y cinco.
Si bien estos estudios sugieren que el origen celular del esófago de Barrett está en la región del
cardias gástrico de la unión escamoso-cilíndrica, los estudios con cultivos organotípicos en 3D han
revelado un posible origen celular en las células basales del esófago.66. Aquí, el desarrollo de la
metaplasia de Barrett puede depender de las acciones coordinadas de MYC, el homeobox 2 de tipo
caudal del factor de transcripción (CDX2) y la inhibición de la señalización de Notch.66. La señalización
activa de Notch puede ser importante en el mantenimiento del linaje de células columnares en el
esófago de Barrett61. Mecánicamente, el reflujo gastroesofágico puede inducir la reprogramación
celular del epitelio escamoso esofágico como base para la metaplasia.67.
Presumiblemente, esta reprogramación podría ocurrir en células madre o progenitoras esofágicas o incluso en células
diferenciadas. Como consideración separada, se demostró supuestamente que las células progenitoras de la médula
ósea actúan como una célula de origen para la metaplasia esofágica en un modelo de rata, pero no está claro en qué
contexto fisiológico esto podría ocurrir.68. Hasta la fecha, hay una falta de en vivo
evidencia en modelos genéticos de ratón que demuestra que las células madre o progenitoras esofágicas son
la fuente del esófago de Barrett.
Otra posible célula de origen del esófago de Barrett es de las glándulas submucosas esofágicas.
La secuenciación del ADN ha revelado que el esófago de Barrett humano y el vecino
El epitelio de la glándula submucosa comparte las mismas mutaciones y pérdida de heterocigosidad

en los supresores de tumores inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) y TP53 (que
codifica p53) (REF.69). El análisis histológico ha revelado una asociación de glándulas submucosas
esofágicas metaplásicas ductales humanas con displasia de alto grado de Barrett y EAC.70.
En un modelo porcino, la ablación por radiofrecuencia del epitelio esofágico resultó en la conversión de
las glándulas submucosas esofágicas en un fenotipo ductal con expresión del factor de transcripción SRY-
box 9 (SOX9), un marcador ductal71. En general, es intrigante que la ADM pueda representar una posible
base del esófago de Barrett si una célula de origen reside en las glándulas submucosas esofágicas, ya
que el mismo tipo de metaplasia se encuentra en el páncreas. Los estudios en ratones no son factibles,
ya que los ratones carecen de glándulas submucosas esofágicas.
¿Cómo se pueden conciliar los estudios aparentemente divergentes que implican diferentes fuentes para
la célula o células de origen? Algunos aspectos están relacionados con las diferencias en los sistemas
modelo (de ratón a cerdo y humano), enfoques experimentales (no genéticos a genéticos) y la
nomenclatura de lo que constituye una célula madre frente a una célula progenitora. Aunque ha habido
una tendencia a concluir que la célula de origen reside en un solo compartimento de tejido, es tentador
especular que puede existir más de un origen celular para el inicio del esófago de Barrett. La célula de
origen puede depender de señales autónomas de célula y no autónomas de célula específicas del
contexto.
Metaplasia intestinal gástrica
La metaplasia intestinal gástrica en el estómago glandular surge en el contexto de una gastritis atrófica. Hay
dos modelos en competencia para el origen de la metaplasia gástrica y ambos se resumirán. La metaplasia
intestinal puede surgir de SPEM72 (HIGO. 4) o quizás directamente de las células principales73,74 o células
madre del istmo gástrico75. SPEM se asocia con el desarrollo de displasia en H. pylori-modelos de ratón
infectados y también se observa en asociación con cáncer gástrico humano73,76. ¿Existe un subconjunto
específico de células dentro de las células principales que desencadenan SPEM o cáncer? Se sabe que las
células LGR5 + con propiedades de autorrenovación están ubicadas en el antro gástrico y producen unidades
gástricas de larga duración.in vitro77.
Además, las células LGR5 + de reserva ahora se han identificado dentro de las células principales de ratones y
humanos y pueden catalizar la regeneración epitelial después de una lesión. in vitro78. Aunque las células LGR5
+ no parecen dar lugar a SPEM79 o metaplasia intestinal, se ha encontrado que dan lugar a un cáncer gástrico
temprano78.
Otros estudios defienden que la célula de origen de la metaplasia intestinal gástrica reside en el istmo gástrico
80. Por ejemplo, las células madre MIST1 (también conocidas como BHLHA15) + en el istmo gástrico muestran
expansión clonal en el contexto de KrasG12D mutación, que resulta en metaplasia intestinal gástrica75,81.
Mediante el uso de modelos genéticos de ratones y el rastreo del linaje a lo largo del tiempo para determinar la
fuente de la proliferación, un estudio convincente encontró que las células metaplásicas tienen una vida larga, lo
que sugiere que la reprogramación ocurre en las células madre de vida larga y no implica la transdiferenciación.
75. Además, la ablación de las células madre bloqueó la metaplasia y el cáncer.
Otros tipos de metaplasia

Desde el punto de vista de la metaplasia escamosa cervical, pueden verse criptas endocervicales en la
profundidad del epitelio superficial. Se podría especular que tales criptas son un posible origen morfológico de
la metaplasia escamosa, pero esta afirmación aún no se ha comprobado mediante pruebas genéticas.
en vivo experimentos de rastreo de linajes. Otros tipos de metaplasia tisular se describen en muestras
de patología y la escasez de estudios no permite sacar conclusiones sobre la (s) célula (s) de origen.
Expansión de clones metaplásticos
El rastreo del linaje en humanos, siguiendo ciertas mutaciones en el mtDNA, ha demostrado que el epitelio
metaplásico expandido comparte las mismas mutaciones puntuales del mtDNA que las del esófago de Barrett
humano y la metaplasia intestinal gástrica. Estos hallazgos apoyan la premisa de que el esófago de Barrett y la
metaplasia intestinal gástrica evolucionan de forma clonal.64,82–84 y plantear la posibilidad de que la metaplasia
en estos tejidos ocurra inicialmente en las células madre y que la posterior fisión de la glándula promueva la
propagación de la metaplasia intestinal.85.
Queda por establecer la verdadera identidad de las células originales; alternativamente, la reprogramación de genes
podría estar ocurriendo en células progenitoras, o posiblemente en células diferenciadas, como eventos raros que
desencadenan la metaplasia. En particular, se han identificado células madre de larga duración en el esófago y el
estómago de humanos y ratones.86–89, con pruebas convincentes obtenidas en el esófago a partir del rastreo del linaje
en un modelo genético de ratón en el que las células basales esofágicas de queratina 15 (KRT15) + tienen una vida larga y
contribuyen a la regeneración de tejidos después de la lesión por radiación.
Regulación de la metaplasia
Factores de transcripción en metaplasia: p63 y SOX2
Se han identificado algunos impulsores de la metaplasia tisular y giran en torno a factores de transcripción cuyas
funciones contribuyen a la identidad celular y la plasticidad durante la metaplasia. Por ejemplo, el factor de
transcripción SOX2 juega un papel fundamental en la generación del epitelio escamoso estratificado que recubre
el esófago y la porción anterior del estómago en ratones (preestómago; una parte del estómago que está
presente en ratones pero no en humanos).90. Las reducciones significativas en los niveles de proteína SOX2
conducen a la formación de epitelio columnar simple en lugar de células escamosas estratificadas.90. Además,
las células metaplásicas secretan mucinas, similar a la secreción de mucinas por las células columnares en el
estómago glandular y el intestino delgado. Curiosamente, los factores de transcripción mesenquimales también
pueden modular la especificación de las células escamosas. La deleción del gen que codifica la proteína de la
homeobox BarH-like 1 (BARX1), un factor de transcripción enriquecido en el mesénquima, también da como
resultado la presencia de células columnares secretoras en la región de células escamosas del esófago y el
estómago del ratón.91. El epitelio metaplásico expresa ectópicamente mucina 5AC (MUC5AC)91. Estos hallazgos
sugieren que se requieren factores tanto epiteliales (por ejemplo, SOX2 y p63) como mesenquimales (BARX1)
para establecer la identidad de las células escamosas en el tracto gastrointestinal superior.
En el pulmón adulto, la presencia de metaplasia escamosa se caracteriza por una expansión de las células p63
+ SOX2 + en las vías respiratorias pulmonares proximales.92. Aunque tanto p63 como SOX2 son
expresada exclusivamente en las células progenitoras basales del esófago y la tráquea, esta última está
revestida por un epitelio columnar simple en adultos. Por lo tanto, la presencia de abundantes células
basales p63 + SOX2 + en el epitelio escamoso metaplásico del pulmón sugiere la adopción de un linaje de
células basales esofágicas.93,94.
Factores de transcripción en metaplasia: CDX2
La identidad de la metaplasia intestinal puede ser fomentada por el factor de transcripción CDX2, que se
sobreexpresa tanto en el esófago de Barrett como en la metaplasia intestinal gástrica.95,96. De hecho, los
ratones transgénicos con Cdx2 expresión dirigida al estómago glandular desarrollar metaplasia intestinal97.
Provocativamente, nocaut condicional de Cdx2 en el intestino del ratón produce metaplasia escamosa
acompañada de la presencia ectópica de células basales p63 + SOX2 +98.
CDX2 controla el acceso a la cromatina para interacciones con otros factores de transcripción para modular la
progresión, proliferación y diferenciación del ciclo celular99.100.

Factores de transcripción en ADM: PTF1A y MIST1

La ADM pancreática es impulsada por la pérdida de factores de transcripción específicos del linaje acinar, como
la subunidad del factor de transcripción 1 del páncreas. α (PTF1A) y la inducción de la proteína emparejada de la
homeocaja del mesodermo 1 (PRRX1) - eje SOX9101-104. La base molecular de ADM implica transformar el factor
de crecimiento:α (TGFα) y señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)43. Ratones
transgénicos con Tgfa la sobreexpresión en el páncreas exocrino muestra evidencia de células en forma de
conducto49. Expresión específica de acinar de KRAS activado en ratones (LSL-KrasG12D / +;Ptf1aCre / + ratones) da
como resultado ADM105. Estas estructuras metaplásicas son proliferativas y expresan genes diana Notch.106-108.
Expresión transgénica del homeobox 1 pancreático y duodenal (Pdx1) en el Ptf1a lugar109 da como resultado la
transición de las células acinares a células con forma de conducto y se regula mediante la activación del
transductor de señal y el activador de la transcripción 3 (STAT3)110. Las lesiones pancreáticas de ADM se asocian
con inflamación con un aumento concomitante de la señalización MEK-ERK111. En secciones pancreáticas
humanas, la estrecha yuxtaposición de ADM y PanIN sugiere pero no prueba la progresión de ADM a PanIN112.
MIST1 es un regulador global de la arquitectura de las células secretoras en múltiples células secretoras
profesionales, como las células acinares del páncreas y la glándula salival y las células principales del estómago.
113. Durante la metaplasia en el estómago, las glándulas salivales y el páncreas, Mist1 es uno de los primeros
genes cuya expresión disminuye a medida que las células reducen su secreción114, y la expresión forzada o la
pérdida de MIST1 interfiere con la inducción y la recuperación de la metaplasia, respectivamente115-117.
Específicamente, la eliminación de Mist1 conduce a niveles reducidos de amilasa, una enzima producida
específicamente por células pancreáticas exocrinas maduras. Rastreo de linaje con células que expresanlacZ en
el Mist1 locusMist1- lacZ + células) ha demostrado que estas células expresan genes ductales (por ejemplo,
queratina 20 (Krt20)), lo que sugiere que se produce un cambio de destino celular en células exocrinas
diferenciadas102. Es de destacar que el mismo Mist1- lacZ +
Las células también mantienen niveles moderados de regulador de la transcripción de proteínas nucleares 1 (Nupr1)118
y regeneración derivada de islotes 1 (Reg1)119, genes que se expresan en células pancreáticas

embrionarias.
Supresión de Mist1 también bloquea la diferenciación de las células principales en la base de las
unidades glandulares gástricas120. En consecuencia, las células epiteliales no comprometidas se

acumulan a lo largo de la vía donde migran los derivados de las células progenitoras del istmo.120. Más
importante aún, SPEM ocurre en el estómago glandular de Mist1- / - Ratones en tratamiento con el
protonóforo DMP-777 o su análogo L635, que induce la pérdida de células parietales y la inflamación.121.
Estos hallazgos sugieren que MIST1 es fundamental para la maduración de las células progenitoras
epiteliales en el páncreas en desarrollo y el estómago glandular. En ambos órganos, el bloqueo del
proceso de diferenciación parece facilitar la incidencia de metaplasia. Será interesante determinar si la
eliminación condicional deMist1 en el adulto también interfiere con la diferenciación epitelial y facilita la
metaplasia.
Consideraciones epigenéticas y genómicas
Es concebible que estos factores de transcripción, en tejidos específicos, funcionen de manera coordinada con
reguladores epigenéticos que alimentan la remodelación de la cromatina para permitir la unión de los loci
genómicos por los factores de transcripción para crear un marco celular para la metaplasia. Este tipo de
regulación aún no se ha identificado definitivamente en la metaplasia tisular, pero se ha sugerido que ocurre en
el esófago de Barrett.122,123.
Idealmente, el análisis genómico de la metaplasia a través de los tipos de tejido podría revelar procesos
comunes, pero la ubicación anatómica a menudo sirve como una barrera para obtener tejidos para el análisis.
En el caso del esófago de Barrett, se puede acceder al tejido mediante una endoscopia superior. Con ese fin, la
secuenciación exómica completa y pareada del esófago normal y de Barrett ha desentrañado un papel crucial
para las mutaciones deTP53 y CDKN2A124-126. Aunque las consecuencias exactas de TP53
Las mutaciones en el desarrollo del esófago de Barrett aún no se han esclarecido, es posible que dichas
mutaciones sirvan como un guardián para el mantenimiento de la metaplasia y / o impulsen la
conversión de la metaplasia en displasia de bajo grado en el esófago.124 y quizás el estómago también

127. Pérdida de CDKN2A da como resultado una progresión mejorada del ciclo celular. Además, se han
detectado mutaciones de otros factores de transcripción en el esófago de Barrett, por ejemplo,GATA6
amplificación y SMAD4 supresión125. Específicamente,
SMAD4 la eliminación podría fomentar un entorno pro-proliferativo, y GATA6 la amplificación también
puede tener propiedades oncogénicas. Será interesante en el futuro determinar el papel de estos
factores de transcripción en el desarrollo del esófago de Barrett y la metaplasia intestinal gástrica.
Aunque el EAC es altamente aneuploide, con múltiples ganancias y pérdidas de alto nivel, el esófago de Barrett
suele tener un número de copias neutral (99,7%, rango 62,8-100%, de los genomas tenía un número de copias
de 2)126. Con respecto a las alteraciones específicas, se encontró pérdida recurrente de heterocigosidad 9p en 11
de 23 (48%) muestras y no se observaron amplificaciones de alto nivel. Se encontró que el número de deleciones
focales aumenta con el aumento de la etapa desde el esófago de Barrett no displásico hasta el esófago de
Barrett displásico y el EAC.125. Estas deleciones en el esófago de Barrett a menudo no se compartieron con los
tejidos EAC emparejados de los pacientes, lo que sugiere que pueden no ser importantes en la progresión al
cáncer. Las amplificaciones focales parecían observarse casi exclusivamente en EAC, con raros ejemplos de estos
cambios en muestras de displasia de alto grado.125. Los eventos de duplicación del genoma también se
identificaron comúnmente en EAC y solo rara vez se identificaron en la displasia de alto grado. No se observó
duplicación del genoma en bajo grado
displasia o esófago de Barrett no displásico125. En conjunto, estos estudios sugieren un patrón en el que se
adquiere una pequeña cantidad de cambios en el número de copias en el esófago de Barrett no displásico y la
displasia de bajo grado.125.126. Muchos de estos cambios parecen estar presentes tanto en pacientes que
progresan a una etapa superior de la enfermedad como en aquellos que tienen una enfermedad estable no
progresiva. Sin embargo, alrededor del momento del desarrollo de la displasia de alto grado y luego EAC, hay un
aumento dramático en el número de cambios en el número de copias que se encuentran en todo el genoma.
125.126.
Los patógenos, la inflamación y las células inmunes son factores clave en la metaplasia
Las acciones no epiteliales (efectos sobre las células inmunitarias, las células inflamatorias y los fibroblastos) del
ácido y / o la bilis, los patógenos, el humo del cigarrillo, el alcohol y las deficiencias nutricionales conspiran para
fomentar un entorno estresante en el que las células epiteliales se ven obligadas a cambiar de identidad y
especificación de linaje. . Curiosamente, los microorganismos pueden encontrar muy atractivos estos cambios
en las señales ambientales. Por ejemplo, la infección crónica conH. pylori, cepas especialmente virulentas,
resulta en la pérdida de células parietales y en la producción de ácido, que son los principales impulsores de la
metaplasia intestinal gástrica33. Estos cambios ambientales pueden estar mediados en parte por el
reclutamiento local de linfocitos y la secreción de citocinas. Invariablemente, las cepas oncogénicas del VPH se
asocian con la metaplasia escamosa cervical y facilitan el desarrollo de displasia escamosa.13. De hecho, las
comunidades de microorganismos pueden desempeñar un papel en la metaplasia intestinal esofágica.128 y, por
extensión, posiblemente en metaplasia escamosa pulmonar y metaplasia escamosa cutánea.
Las señales proinflamatorias e inmunológicas influyen en la señalización de las células epiteliales y la

inducción de metaplasia. Este mecanismo se ha establecido para la vía IL-6-STAT3 en el esófago de
Barrett.61 y ADM pancreático129. Las lesiones pancreáticas de ADM se asocian comúnmente con
inflamación111. Las células inmunes en el microambiente juegan un papel importante en la metaplasia.
Por ejemplo, el agotamiento de macrófagos en SPEM gástrico inducido por L635 previene su desarrollo.
130. Las citocinas inflamatorias secretadas por macrófagos, como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la
quimiocina 5 del motivo CC (CCL5), desempeñan funciones en la ADM pancreática, con contribuciones
de las metaloproteinasas de matriz liberadas por macrófagos (MMP), como MMP9, también131.132.
Recientemente, se demostró que IL-13 altera las poblaciones de macrófagos de una subpoblación de
macrófagos inflamatorios a una subpoblación de macrófagos activados alternativamente en ADM133. El
desarrollo de metaplasia similar a Barrett en el ratón requiere la supresión de la apoptosis de células
epiteliales dependiente de células T CD8 +, que probablemente esté mediada por células mieloides
inmaduras CD11b + GR1 + o células supresoras derivadas de mieloides.134.
Los fibroblastos activados interactúan con las células epiteliales en el desarrollo de la metaplasia a través
de la señalización aberrante del erizo sónico (SHH)135-138. En el contexto del esófago de Barrett, se ha
propuesto que las células epiteliales inducen la expresión de SHH, lo que a su vez promueve la expresión
estromal de genes diana de SHH como parche 1 (PTCH1) y proteína morfogenética ósea 4 (BMP4), y
puede resultar en la expresión de epitelio SOX9 y citoqueratinas137. Del mismo modo, se ha demostrado
que en el páncreas, la ablación genética de suavizado (Smo), que media la señalización de SHH, en
fibroblastos da como resultado la activación de AKT y el factor de transcripción GLI2 y aumento de ADM
135.139. Otro factor en la
el estroma es el factor de transcripción ETS2. ETS2 estromal en el páncreas del ratón impulsado por
KrasG12D-Se ha demostrado que la ADM inducida es importante para el reclutamiento de quimiocinas y células
inmunitarias, como las células T reguladoras, las células supresoras derivadas de mieloides y los macrófagos
maduros.140.
Los eventos intrínsecos celulares también parecen tener relevancia funcional en la metaplasia tisular. Con ese
fin, la señalización de KRAS mutante es fundamental para la ADM pancreática141.142. De manera similar, el KRAS
mutante en las células principales gástricas da como resultado SPEM gástrico143. MYC, que se encuentra aguas
abajo del mutante KRAS, se asocia con metaplasia intestinal en el esófago y estómago y con metaplasia
escamosa en el pulmón.144-146.
Direcciones traslacionales futuras
Cada tipo de metaplasia se identifica mediante una morfología característica, histopatología y marcadores
específicos de linaje (incluidos los factores de transcripción). Sin embargo, las funciones de los factores
etiológicos (como el ácido, la bilis y el humo del cigarrillo) son diferentes en cada tipo de metaplasia. El inicio y /
o mantenimiento de la metaplasia intestinal esofágica y gástrica y la ADM pancreática pueden compartir ciertos
principios: la activación de vías de señalización celular comunes (incluido el KRAS mutante) y las funciones de las
células proinflamatorias, las células inmunes y los fibroblastos, que pueden actuar en conjunto para promover la
metaplasia.
La metaplasia intestinal, ya sea en el esófago o en el estómago, es una De buena fe precursor de un

continuo de displasia de bajo grado a displasia de alto grado a adenocarcinoma82,87,147.
Asimismo, la metaplasia escamosa puede progresar a displasia y carcinoma de células escamosas.8.
La ADM pancreática, al menos en ratones, es un precursor de PanIN y adenocarcinoma ductal pancreático148.
Teniendo en cuenta que la metaplasia es un precursor de la displasia y el cáncer, todavía existe la necesidad de
dilucidar más el espectro completo de eventos que son responsables en este continuo.
La detección de metaplasia y el continuo metaplasia-displasia es posible cuando es posible el acceso al tejido.
Este es el caso del esófago y el estómago, que pueden evaluarse mediante una endoscopia superior, y del
cuello uterino, que puede evaluarse mediante una prueba de Papanicolaou. En cada tejido, el hallazgo de
displasia de bajo grado requiere una evaluación más cercana por parte del patólogo y un monitoreo más
cercano por parte del médico. La identificación de grupos de pacientes en riesgo de displasia y cáncer permite
el uso de estrategias de detección y vigilancia más elaboradas. Los ejemplos incluyen análisis genómicos y
transcriptómicos que pueden ser útiles en diferentes estados metaplásicos de tejidos, como se ha hecho en el
esófago de Barrett. Además, el ADN libre de células y las células tumorales y epiteliales circulantes pueden
proporcionar más información para subtipificar pacientes en el futuro. Los materiales circulantes pueden
identificar a los pacientes que probablemente progresarán a la displasia o que albergan células displásicas.
Otro grupo de población en riesgo comprende individuos con una predisposición genética hereditaria al
cáncer. No parece que la mayoría de los cánceres en los síndromes genéticos heredados evolucionen a través
de la metaplasia. Sin embargo, un pequeño subconjunto de casos de esófago de Barrett puede ser hereditario.
149.150.
Desde un punto de vista terapéutico, la ablación mediante modalidades mecánicas y químicas en el

cuello uterino, la vejiga y la piel es un enfoque para erradicar las lesiones metaplásicas. Es difícil
Giroux y Rustgi Pagina 12
Estime cuántos cánceres se evitarían con estrategias ablativas, ya que faltan cálculos basados en la
población en casi todos los estados de metaplasia tisular-displasia-cáncer, con la posible excepción de
la progresión de la displasia esofágica de Barrett a cáncer. Para la progresión del esófago de Barrett,
uno podría imaginar una reducción de la frecuencia de progresión observada del 0,12%.6 si todos los
pacientes pudieran ser capturados; sin embargo, la ablación se recomienda solo para la displasia de
grado bajo y alto y no para la metaplasia. La metaplasia intestinal gástrica con displasia de bajo grado
requiere un seguimiento estrecho y la displasia de alto grado requiere resección endoscópica o
quirúrgica151.
La investigación futura en metaplasia debe continuar enfocándose o elaborando sobre la determinación

de la célula o células de origen, llevando a cabo análisis genómicos nuevos o ampliados, desarrollando
más sistemas de modelos (por ejemplo, cultivos 3D) y aplicando este conocimiento a la prevención y la
terapia. Además, dada la naturaleza de la metaplasia tisular, la identificación de mecanismos y vías
comunes en diferentes tejidos puede aliviar las barreras para la prevención y la terapia.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue financiado en parte por el Instituto Nacional del Cáncer y la Sociedad Estadounidense del Cáncer. Los autores se
disculpan de antemano si no se pudieron citar todas las referencias relevantes.
Glosario
Displasia
Afección en la que las células tienen una arquitectura celular anormal, con atipia nuclear,
hipercromasia nuclear y pérdida de polaridad celular.
Estómago glandular
La parte del estómago responsable de las funciones fisiológicas normales.
Células parietales
También conocidas como células oxínticas, estas son las células productoras de ácido en el epitelio del estómago.
Células principales
Células productoras de pepsinógeno y quimosina en el epitelio del estómago.
Gastritis atrófica
Pérdida de segmentos de la mucosa gástrica en caso de inflamación.
Metaplasia que expresa polipéptido espasmolítico

(SPEM). Células metaplásicas que están marcadas por la expresión de polipéptidos espasmolíticos en el
epitelio del estómago.
Borde en cepillo
La superficie cubierta de microvellosidades del epitelio del intestino delgado que expresa las enzimas
del borde en cepillo que median en el transporte de micronutrientes desde la luz hasta el interior del
epitelio.
Páncreas exocrino
Compartimentos de células acinares y ductales que secretan y transportan enzimas digestivas.

Cardias gástrico
La pequeña región que constituye la primera parte del estómago y está compuesta por células columnares.
Glándulas submucosas esofágicas.

Estructuras diferenciadas debajo del epitelio esofágico que tienen funciones secretoras.
Hiperplasia foveolar
Una característica de la gastritis reactiva observada en el antro gástrico y el cuerpo.
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Figura 1. Metaplasia escamosa

En las células columnares del tejido (por ejemplo, en el pulmón o el cuello uterino), los estímulos externos (por
ejemplo, pH vaginal bajo en el cuello uterino y humo de cigarrillo en el pulmón) promueven la conversión en
células escamosas metaplásicas, que se estratifican. En el pulmón, las células columnares se identifican por la
expresión de la proteína homeobox Nkx2.1 (NKX2-1), y las células escamosas están enriquecidas para p63 y SRY-
box 2 (SOX2), similar a las células basales esofágicas y su marcada expresión de p63. y SOX2.
Figura 2. Metaplasia intestinal en el esófago.

Las células basales proliferativas epiteliales escamosas esofágicas normales (p63 + y SRY-box 2 (SOX2) +)
experimentan una diferenciación temprana y terminal a medida que migran hacia la superficie luminal.
Junto con reflujo ácido o biliar y estímulos proinflamatorios (por ejemplo, interleucina 6 (IL-6) -
transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3)), metaplasia intestinal incompleta
(presencia de células columnares y células caliciformes y ausencia de Aparecen células de Paneth y
células enteroendocrinas). Las células caliciformes producen mucinas, que son citoprotectoras. La
proteína mesenquimatosa homeobox similar a BarH 1 (BARX1) y la proteína morfogenética ósea 4

(BMP4) (inducida por el erizo sónico epitelial (SHH)) son fundamentales para la transición del linaje de
células escamosas al linaje de células intestinales (columnares). El homeobox 2 de tipo caudal (CDX2) es
fundamental para la inducción de células columnares, y la señalización de Notch es una vía clave para el
mantenimiento del linaje de células columnares. Los estudios genómicos han revelado queTP53 la
mutación es importante en los primeros clones displásicos. En esta figura, la premisa subyacente está en
los cambios morfológicos y moleculares que ocurren, pero la célula de origen no está implícita.
Figura 3. Metaplasia acinar-ductal

Células acinares pancreáticas normales, que componen la mayor parte del parénquima pancreático y expresan
la subunidad del factor de transcripción 1 del páncreas α (PTF1A) y MIST1, pueden convertirse en un estado
similar a una célula ductal, que se conoce como metaplasia acinar-ductal (ADM). Los estímulos proinflamatorios
de células T, macrófagos y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y KRAS mutante son
fundamentales para la aparición de lesiones ADM. Estas lesiones están enriquecidas por factores de
transcripción emparejados de la proteína homeocaja del mesodermo 1 (PRRX1) y SRY-box 9 (SOX9), así como
para las células Nestin + y el factor de transcripción HES1 +, este último debido a la señalización activa de Notch.
Los fibroblastos pancreáticos son una fuente de erizo sónico (SHH), que ralentiza la formación de ADM.
Figura 4. Metaplasia que expresa polipéptido espasmolítico y metaplasia intestinal gástrica

El epitelio gástrico alberga células principales en la base, debajo de las células parietales productoras de
ácido, las células progenitoras (o células madre) y las células de la superficie. En la cara deHelicobacter pylori
infección, hay pérdida de células parietales e inflamación crónica. Una vía da como resultado hiperplasia
foveolar y metaplasia espasmolítica que expresa polipéptido (SPEM), que podría ser un precursor de la
metaplasia intestinal (IM, indicada por la flecha discontinua). Otra vía conduce directamente a la mensajería
instantánea. Tanto SPEM como IM son precursores de displasia y adenocarcinoma posterior. Consulte el
texto principal para ver una discusión sobre la celda de origen.

tabla 1
Tipos de metaplasia tisular y estímulos ambientales

Tipo de metaplasia Estímulo Transición en el linaje celular Precanceroso
Metaplasia escamosa
Vía respiratoria pulmonar Humo de cigarro De columna a escamosa sí
Cuello uterino PH vaginal bajo, inflamación del virus del De columna a escamosa sí
Glándula mamaria * papiloma humano, infección ? sí
Glándula sebácea* Inflamación ? Poco claro
Piel* Inflamación Escamoso (mantenido) Poco claro
Metaplasia intestinal
Esófago‡ Ácido y / o bilis, obesidad Escamoso a intestinal sí
Estómago Alto consumo de sal, bajo consumo de verduras y frutas, bajo consumo De columna (estómago) a intestinal sí
de vitamina C, Helicobacter pylori infección, gastritis autoinmune
Metaplasia acinar-ductal
Páncreas Inflamación Acinar a ductal sí
Glándula mamaria * Inflamación Acinar a ductal Poco claro
Glándula salival* Inflamación Acinar a ductal Poco claro
*
Mucho menos investigado e inferido de informes descriptivos de patología.
‡
Esófago de Barrett.

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Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

Acceso público del HHS

Publicado en forma editada final como:

Metaplasia: adaptación de la lesión tisular y precursora de la

Veronique Giroux y Anil K. Rustgi

Correspondencia a: AKR anil2@mail.med.upenn.edu.

monitoreo integral y longitudinal, pero se puede obtener información sobre la

que la metaplasia en otros tejidos. Se estima que la metaplasia intestinal esofágica,

La progresión de la metaplasia a la displasia puede verse como una fase "oncogénica", en

cáncer, la detección temprana, la estratificación del riesgo, el pronóstico y la terapia. Esta

ductal (ADM) (TABLA 1).

Otra ilustración de metaplasia escamosa se observa en el cuello uterino. El endocérvix comprende

tejidos displásicos y cancerosos del cuello uterino12,13.

en el esófago distal en la unión gastroesofágica o en el estómago glandular (TABLA

insuficiente para inducir la metaplasia.35.

Los factores que contribuyen a la aparición de la metaplasia intestinal gástrica incluyen,

Otros tejidos ADM

y la inflamación local y es un estímulo probable para la ADM salival.

transgénicos han revelado que la interleucina-1β (IL-1β)–La cascada de señalización IL-6 y la

repeticiones ricas en leucina (LGR5) + células madre del cardias gástrico61.

mitocondrial (ADNmt)), el análisis de la expresión genética de genes específicos de linaje, inmunohistoquímica

la fuente del esófago de Barrett.

El epitelio de la glándula submucosa comparte las mismas mutaciones y pérdida de heterocigosidad

Metaplasia intestinal gástrica

gástricas de larga duración.in vitro77.

75. Además, la ablación de las células madre bloqueó la metaplasia y el cáncer.

Otros tipos de metaplasia

Expansión de clones metaplásticos

propagación de la metaplasia intestinal.85.

contribuyen a la regeneración de tejidos después de la lesión por radiación.

Factores de transcripción en metaplasia: p63 y SOX2

homeobox BarH-like 1 (BARX1), un factor de transcripción enriquecido en el mesénquima, también da como

para establecer la identidad de las células escamosas en el tracto gastrointestinal superior.

Factores de transcripción en metaplasia: CDX2

acompañada de la presencia ectópica de células basales p63 + SOX2 +98.

progresión, proliferación y diferenciación del ciclo celular99.100.

Factores de transcripción en ADM: PTF1A y MIST1

con inflamación con un aumento concomitante de la señalización MEK-ERK111. En secciones pancreáticas

y regeneración derivada de islotes 1 (Reg1)119, genes que se expresan en células pancreáticas

unidades glandulares gástricas120. En consecuencia, las células epiteliales no comprometidas se

Consideraciones epigenéticas y genómicas

conversión de la metaplasia en displasia de bajo grado en el esófago.124 y quizás el estómago también

duplicación del genoma en bajo grado

comunidades de microorganismos pueden desempeñar un papel en la metaplasia intestinal esofágica.128 y, por

extensión, posiblemente en metaplasia escamosa pulmonar y metaplasia escamosa cutánea.

Las señales proinflamatorias e inmunológicas influyen en la señalización de las células epiteliales y la

Direcciones traslacionales futuras

La metaplasia intestinal, ya sea en el esófago o en el estómago, es una De buena fe precursor de un

La ADM pancreática, al menos en ratones, es un precursor de PanIN y adenocarcinoma ductal pancreático148.

La detección de metaplasia y el continuo metaplasia-displasia es posible cuando es posible el acceso al tejido.

Desde un punto de vista terapéutico, la ablación mediante modalidades mecánicas y químicas en el

La investigación futura en metaplasia debe continuar enfocándose o elaborando sobre la determinación

La parte del estómago responsable de las funciones fisiológicas normales.

Células productoras de pepsinógeno y quimosina en el epitelio del estómago.

Metaplasia que expresa polipéptido espasmolítico

epitelio del estómago.

Compartimentos de células acinares y ductales que secretan y transportan enzimas digestivas.

Glándulas submucosas esofágicas.

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