Apoptosis:

Muerte celular programada

Joaqun Jordn

OFFARM
Vol. 22 No. 6
Junio 2003

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 MBITO FARMACUTICO

BIOQUMICA

Apoptosis: muerte celular programada

JOAQUN JORDN
Doctor en Farmacia y profesor titular de Farmacologa. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas.
Universidad de Castilla-La Mancha (joaquin.jordan@uclm.es)

En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entre

la generacin o proliferacin y la desaparicin o muerte de las clulas
que lo componen, con el fin de mantener un tamao constante.
La alteracin de este equilibrio conduce a situaciones patolgicas como el
cncer, cuando la proliferacin se encuentra aumentada, o las enfermedades
degenerativas, cuando los procesos de muerte celular estn incrementados.

D esde el embrin hasta el orga-

nismo adulto fisiolgicamente
sano, millones de clulas mueren sin
dejar cicatrices ni activar clulas
inflamatorias. Este fenmeno no
tiene lugar de una forma aleatoria,
sino que se trata de un proceso acti-
vo, bien definido genticamente, en
el que las clulas estn destinadas a
morir en un tiempo fijado. As, los
episodios que rodean a la muerte
celular programada entran a formar
parte de los procesos fisiolgicos que
resultan necesarios para el funciona-
miento normal de un organismo.
Durante la historia, la muerte
celular fisiolgica ha sido conocida
por varios nombres. Virchow, en
1858, fue el primer investigador en
describir los procesos de muerte
celular y, basndose slo en parme-
tros macroscpicos, los defini como
degeneracin, mortificacin y necro-
sis. En 1879, utilizando observacio-
100 OFFARM
nes microscpicas se introducen los
trminos Karyorhesis y Karyolysis, que
hacen referencia a la desintegracin
y desaparicin del ncleo. Diez aos
ms tarde, Arnheim, propone los
trminos piknosis y marginacin de
la cromatina. Flemming, estudiando
los folculos de los ovarios de los
mamferos, observ y describi la
desaparicin de clulas, denominan-
do a este proceso chromatolisis, trmi-
no que fue reutilizado por Grper,
en 1914, como antnimo de los pro-
cesos de mitosis. Pero no fue hasta
1972 cuando Kerr, Wyllie y Currie
implantan el trmino apoptosis,
ampliamente utilizado en nuestros
das, que evoca a la cada de las hojas
desde los rboles en otoo o la de los
ptalos de las flores. En la ltima
dcada, hemos sido testigos de un
crecimiento exponencial de los tra-
bajos de investigacin realizados
sobre los procesos que rodean a la
muerte celular y parece que se ha
llegado al consenso de englobarlos
en dos grandes grupos: necrosis y
apoptosis.
El trmino necrosis rene los
procesos violentos y catastrficos,
donde la degeneracin celular es
pasiva sin un requerimiento de
energa en forma de ATP. Aparece
frecuentemente como consecuencia
de un dao traumtico o por la
exposicin a toxinas. En ella tiene
lugar la prdida aguda de la regula-
cin y de la funcin celular que con-
lleva un proceso osmtico desmesu-
rado y finaliza con la lisis de la
membrana celular, liberando el con-
tenido intracelular. Este fenmeno
conduce a las clulas vecinas tam-
bin hacia la muerte, atrayendo, al
mismo tiempo, a las clulas inflama-
torias, lo que hace que en las reas
donde se observan clulas necrticas
sea frecuente encontrar nuevas clu-
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las que desarrollan este tipo de
muerte celular, adems de originar
una reaccin de inflamacin y una
cicatriz fibrosa que deforma el tejido
y el rgano afectado.
El segundo tipo de muerte celular
es conocido como apoptosis o muer-
te celular programada. En este pro-
ceso las clulas se autodestruyen sin
desencadenar reacciones de inflama-
cin ni dejar cicatrices en los tejidos.
La apoptosis es por tanto considera-
da como una muerte natural fisiol-
gica, resultando en un mecanismo
de eliminacin de clulas no desea-
das, daadas o desconocidas y que
desempea un papel protector frente
a posibles enfermedades.
Las rutas apoptticas, por tanto,
intervienen en algunos procesos
fisiolgicos, a saber:
Las etapas de desarrollo donde se pro-
ducen clulas en exceso. En el refinamien-
to de la inervacin al retirar aquellas
neuronas menos capacitadas, a modo
de seleccin celular darwiniana en el
sistema nervioso, en la apertura de los
orificios en el tubo digestivo, en la
formacin de rganos como los rio-
nes o en la remodelacin de los huesos
y cartlagos y durante la morfognesis
de los dedos en la eliminacin de las
reas interdigitales. Como dato curio-
so, mencionaremos que los procesos
de apoptosis son los responsables de
que los humanos tengamos cinco
dedos en cada extremidad y que su
ausencia, por ejemplo, en las aves pal-
mpedas les hace conservar su caracte-
rstica pata palmeada.
La seleccin de linfocitos. Al
mediar en la eliminacin de aque-
llos que reconocen antgenos pro-
pios y en la eliminacin de clulas
infectadas o tumorales por histli-
sis y tambin, en los mecanismos
de defensa frente a tumores en que
intervienen clulas que incluyen
los linfocitos T citolticos, las
natural killer y los macrfagos.
No obstante, dependiendo de la
etiologa, los procesos apoptticos
pueden resultar perjudiciales, siendo
responsables de diversas afecciones
(ver tabla) y su desregulacin conduce
a situaciones patolgicas. As, aumen-
tos en reas del sistema cardiovascular Caractersticas morfolgicas
como el nodo sinusal, pueden causar
arritmias paroxsticas en el nodo AV o Los procesos apoptticos se caracteri- Las tcnicas utilizadas para la
en el haz de His pueden originar blo- zan por cambios morfolgicos como: deteccin de la participacin de los
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BIOQUMICA
Tabla 1. Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis
Necrosis Apoptosis
Condiciones Patolgica Fisiolgica
Alteraciones patolgicas
Tamao celular Edema Retraccin
Membrana citoplasmtica Lisis, rotura Expresin de glucoprotenas
Mitocondria Hinchazn, rotura Funcional
Degradacin del ADN Aleatoria Ordenada
Requerimiento energtico No S
Reaccin inflamatoria S No
queos o reentradas y en el miocardio Aumento brusco de la densi-
contrctil conducir a miocardiopatas dad intracelular. El retculo endo-
dilatadas o displasia arritmognica. plasmtico se dilata, formando
En los vasos con lesiones arterioscler- vesculas y fusionndose con la
ticas, un aumento de los procesos membrana plasmtica, eliminando
apoptticos, puede ocasionar inestabi- as su contenido al medio extrace-
lidad de las placas y contribuir, asimis- lular. Esta rpida, pero selectiva,
mo, en la respuesta a la lesin postan- salida de fluidos de iones intrace-
gioplastia y originar una displasia lulares se encuentra mediada por
fibromuscular focal y degeneracin de transportadores inicos (cotrans-
la capa media de las arterias coronarias. portador cloro-potasio-sodio, que
En pacientes con enfermedades neuro- inhibe la prdida de agua y sodio
degenerativas se ha observado una dis- de las clulas afectadas).
minucin en el nmero de clulas en Incremento moderado, pero
determinadas poblaciones neuronales, sostenido, de la concentracin de
por ejemplo, en la enfermedad de Alz- calcio libre citoplasmtica ([Ca+2]i),
heimer (EA) aparece una deplecin en diferencia clara frente a los proce-
neuronas colinrgicas del hipocampo, sos de necrosis, donde su aumento
amgdala y corteza. En la enfermedad es drstico.
de Parkinson (EP) son las neuronas Cambios en la composicin de la
dopaminrgicas de la sustancia nigra y membrana celular. Translocacin de
ganglios basales las afectadas, mien- grupos glicanos a la superficie celular
tras que en enfermedades como la de que van a actuar como seal de reco-
Huntington son las neuronas de los nocimiento, permitiendo la unin de
ganglios basales y del tlamo y, por fagocitos y, de esta manera, evitando
ltimo, en la esclerosis lateral amio- la liberacin del contenido celular y
trfica (ELA) se han descrito dismi- la posible reaccin de inflamacin.
nuciones en la poblacin de moto- Alteracin en la conformacin
neuronas. Esta prdida neuronal se de elementos del citoesqueleto.
refleja en la aparicin de disfunciones Como consecuencia aparece una
como alteraciones en los procesos de deformacin, resultado de la acti-
memoria y lenguaje en la EA, modifi- vidad de las proteasas, modificn-
cacin en el control y la coordinacin dose el transporte intracelular
del movimiento en la EP, disminucin retrgrado de factores de creci-
en las capacidades intelectuales y apa- miento y de protenas.
ricin de movimientos irregulares e Aumento y activacin de la
involuntarios de las extremidades o de sntesis de determinadas protenas
los msculos de la cara en la enferme- necesarias en las rutas metablicas
dad de Huntington y la progresiva de los procesos de muerte celular.
paralizacin de los msculos que Condensacin y fragmentacin
intervienen en la movilidad, el habla, de la cromatina, por accin de endo-
la deglucin y la respiracin en la nucleasas endgenas, en fragmentos
ELA. denominados oligonucleosomas.
Tcnicas de determinacin
OFFARM 101

procesos de apoptosis estn basadas,
fundamentalmente, en los cambios
descritos en el apartado anterior.
Entre ellas, las ms utilizadas son:
El uso de fluorocromos capaces
de intercalarse en el ADN que
permiten visualizar, gracias a la
ayuda del microscopio, la morfolo-
ga de la cromatina. Estos coloran-
tes, como el etidio, propidio y
hoechst, son utilizados con frecuen-
cia en citometra de flujo y aplica-
ciones como la hipoploida hacen
de ella una tcnica cuantitativa.
La microscopia electrnica que
permite la visualizacin en detalle
de la cromatina sin necesidad de
tincin especfica.
La electroforesis en geles de
agarosa de ADN aislado de tejidos
o de cultivos celulares que, teidos
con colorantes como el yoduro de
etidio, permiten el anlisis de la
integridad del genoma.
La tincin TUNEL, basada en
la capacidad que presentan los
extremos del ADN hidrolizados
por la endonucleasa a unirse a una
cadena de dioxigenina dUTP. El
uso de tcnicas immunolgicas
permite su identificacin posterior.
El marcaje de fostatidilserina
en el lado extracelular de la mem-
brana citoplasmtica con la prote-
na annexina V.
Durante los procesos de muerte
celular se pueden distinguir tres
etapas: activacin, propagacin y
ejecucin.
Fase de activacin
Los procesos apoptticos pueden
ser activados bien por una induc-
cin negativa (como la prdida de
una actividad supresora, la falta de
factores de crecimiento o la dismi-
nucin de los contactos con las
clulas que la rodean) o por una
induccin positiva como es el
resultado de la unin de un ligan-
do a un receptor o la recepcin de
seales conflictivas. Por otro lado,
los mamferos presentan mecanis-
mos que permiten al organismo
dirigir a clulas individuales a la
autodestruccin, apoptosis ins-
tructiva, especialmente impor-
tante en el sistema inmunolgico.
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BIOQUMICA
Ligando
Segundos mensajeros
Genes endonucleasas
Ncleo
Complejos enzimticos
Fig 1. Rutas celulares activadas durante los procesos apoptticos.
Receptores
Localizados preferentemente en la
membrana citoplasmtica, los recep-
tores establecen conexiones con el
espacio extracelular y reciben conti-
nuamente seales desde el exterior y
de las clulas vecinas. Los receptores
que participan en los procesos de
muerte celular se pueden clasificar
en dos grupos: aquellos cuya activa-
cin siempre conduce a la muerte de
la clula, conocidos como recepto-
res de muerte receptor Fas y
receptor del factor de necrosis tumo-
ral (TNF) y aquellos que desem-
pean una funcin fisiolgica, pero
su sobreactivacin puede conducir
tambin a la muerte (receptores de
glutamato, de trombina y canales
inicos dependientes de voltaje).
Los receptores de muerte se caracteri-
zan por presentar un dominio extrace-
lular, rico en cistena y un segundo
dominio de localizacin citoplasmtica
conocido como el dominio de la
muerte que es el responsable de la
activacin de la maquinaria apopttica.
Una vez activados, los receptores trans-
fieren la informacin al interior celular
mediante un sistema complejo de inte-
racciones protena-protena que activan
diversas cascadas intracelulares.
La protena transmembrana Fas,
en su porcin intracelular, enlaza
con FADD (factor associated death
domain), activando las caspasas 8 y
10. Este receptor y su ligando
Receptor
Mitocondria
Marcadores
Fagocitosis
desempean un papel importante
en modelos apoptticos como son
la supresin perifrica de las clu-
las T maduras al final de una res-
puesta inmune, la muerte de clu-
las diana (clulas infectadas por
virus), la destruccin de clulas
cancerosas mediada por clulas T
citotxicas y por natural killer, as
como la eliminacin de las clulas
inmunes reactivas a tumores que
expresan constitutivamente el
ligando de Fas.
El receptor para el TNF conecta
con complejos como el TRADD
(TNFR-associated death domain) que
acta como una plataforma de adap-
tacin para reclutar molculas de
sealizacin, como la protena de
interaccin con el receptor, y activa
factores de transcripcin (NFk B y el
JNK/AP-1). A diferencia de Fas, el
receptor de TNF raramente activa pro-
cesos de apoptosis, a menos que la sn-
tesis de protenas se encuentre bloquea-
da, sugiriendo la existencia de factores
celulares que suprimen los estmulos
apoptticos generados por el TNF.
El factor de crecimiento nervioso
(NGF) es una neurotrofina que
desempea un papel crucial en el
desarrollo de determinadas reas del
sistema nervioso. Sus acciones estn
mediadas por receptores unidos a
cinasas de tirosina (TrKA) y por el
receptor p75. Este ltimo posee un
dominio de muerte que activa rutas
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Tabla 2. Inductores de la apoptosis
Fisiolgicos
TNF
Ligando de Fas
TGF-beta
Neurotransmisores (glutamato, dopamina)
Ausencia de factores de crecimiento
Prdida de fijacin de la matriz
Ca2+
Glucocorticoides
paralelas, como la cascada de cinasas
conocidas genricamente como
cinasas de protenas activadas por
estrs, o el factor de transcripcin
NF-kB, conjuntamente con la cas-
cada de caspasas y en algunos mode-
los es mediada por la ceramida.
Por ltimo, los receptores del ami-
nocido neurotransmisor glutamato
participan en ms del 80% de las
sinapsis excitadoras del SNC y se
han relacionado con los procesos que
rodean a la memoria y a la transmi-
sin nerviosa. Sin embargo, su
sobreestimulacin puede desencade-
nar la muerte neuronal excitoto-
xicidad descrita en los procesos
como isquemia/reperfusin, infarto,
esclerosis lateral amiotrfica o enfer-
medad de Parkinson.
Rutas de sealizacin
Entre los segundos mensajeros que
participan en los procesos de
muerte celular ms estudiados se
encuentran el calcio y las especies
reactivas del oxgeno, aunque
recientemente estn adquiriendo
gran importancia otros como la
ceramida y algunas protenas tales
como factores de transcripcin
(p53) y oncogenes (c-myc, familia
de bcl). La activacin de estos
segundos mensajeros suele condu-
cir a la disfuncin de las organelas
citoplasmticas, como la mitocon-
dria y el retculo endoplsmico, o
la regulacin de la actividad de
complejos enzimticos como cina-
sas y fosfatasas que a su vez regu-
lan la funcin de otras protenas.
Durante el procesamiento normal
de seales (la contraccin de la fibra
muscular, la secrecin de neuro-
transmisores) tienen lugar aumentos
transitorios de la [Ca2+]i. Sin embar-
go, incrementos aberrantes pueden
producir dao celular y en algunos
casos su muerte. En estos procesos,
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BIOQUMICA
Asociados al dao celular Terapia
Golpe trmico Quimioteraputica
Infeccin viral (cisplatino, doxorubicina,
Toxinas bacterianas pleomycina, cyticina
Oncogenes: myc, rel, E1A arabinosida, metotrexato,
Factores de transcripcin: p53 vincristina)
Linfocitos T citotxicos Radiacin
Agentes oxidantes Radiacin UV
Radicales libres
Retirada de nutrientes-
antimetablicos
el calcio puede activar enzimas
como proteasas y lipasas, inducien-
do la produccin de radicales libres,
adems de regular y potenciar la
expresin gnica al modular la acti-
vidad de factores de trasncripcin.
El papel de las EROS fue revisa-
do con detalle en el trabajo de
Paredes y Roca en esta Revista. En
condiciones fisiolgicas, las clulas
presentan un equilibrio entre la
generacin de radicales libres y los
sistemas antioxidantes de defensa.
En algunos procesos de muerte
celular se ha descrito la ruptura de
este equilibrio, observndose un
aumento en la oxidacin de prote-
nas con la formacin de grupos car-
bonilo y peroxidacin lipdica,
habindose demostrado la existencia
de una localizacin compartimenta-
da de derivados carbonlicos libres a
partir de lpidos, protenas, hidratos
de carbono y cidos nucleicos (2,4-
dinitrofenilhidracina).
La ceramida empieza a ser consi-
derada como un segundo mensaje-
ro que participa en los procesos de
muerte celular. Es un glucolpido
sintetizado en el retculo plasmti-
co y en las mitocondrias, cuya
mayor concentracin se localiza
junto a la porcin interna de la
membrana plasmtica. Su trasloca-
cin a la mitocondria provoca
cambios inicos entre la matriz
mitocondrial y el citoplasma, pro-
duciendo un descenso del poten-
cial transmembrana mitocondrial
y la formacin del poro de permea-
bilidad transitoria mitocondrial,
conduciendo a la apoptosis. Los
valores de ceramida pueden ser
aumentados tanto por factores
externos (radiacin UV, agentes
oxidantes), como a travs de recep-
tores de membrana (FasR y TNFR)
o directamente por glucocorticoi-
des. Alteraciones no corregidas del
Toxinas
Etanol
Betaamiloide
Veratridina
6-OHDA
3-NP
Metanfetamina
ADN, en especial mutaciones can-
cergenas, activan el p53 que pro-
voca apoptosis a travs de un meca-
nismo mediado por ceramida.
Durante algunos procesos de
muerte celular es necesaria la snte-
sis de novo de protenas. Entre las
familias de genes que median la
destruccin controlada de la clula,
destacan los conocidos como genes
de respuesta inmediata, al que perte-
necen protenas como c-jun y c-fos.
Otros genes que participan activa-
mente en los procesos apoptticos
son p53, c-myc y la familia de Bcl-
2. El gran nmero y diversidad de
genes envueltos en la muerte celu-
lar muestra la complejidad de los
procesos de apoptosis en el mbito
gentico (tablas 1 y 2).
La protena p53 es un factor de
transcripcin que es activado en res-
puesta al dao en el ADN. Aumen-
tos en los valores p53 conducen a la
induccin en la transcripcin de
otros genes como p21/WAF1/Cip 1,
un inhibidor de protenas cinasas
reguladas por ciclinas, inhibiendo
la entrada en fase S del ciclo celu-
lar. El resultado neto de estas inte-
racciones es una parada en fase G1,
la cual provee de una barrera cin-
tica en la replicacin de un geno-
ma potencialmente daado. Si la
clula no puede reparar el dao
gentico, p53 induce la muerte
celular por un mecanismo que
todava no se conoce. Se ha postu-
lado que este proceso puede estar
mediado por aumentos en la snte-
sis de Bax, una protena de la
familia de Bcl-2 con propiedades
proapoptticas. De esta manera, p53
se convierte en el guardin del geno-
ma y, por extensin, del organismo,
vigilando la correcta reparacin de
las alteraciones genticas originadas
por diversos factores externos. Un
mal funcionamiento del gen p53
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puede promover el desarrollo de
tumores al permitir la proliferacin
de clulas que no han completado la
reparacin del ADN.
Bcl-2 da nombre a una familia
de oncogenes en los que se encuen-
tran miembros que favorecen la
supervivencia celular (Bcl-X y
Bcl-2) mientras que otros (Bid,
Bad, Bax) ayudan al suicidio celu-
lar. Estas protenas antagonistas
forman dmeros unos con otros,
siendo su abundancia relativa la
que determina el umbral de desen-
cadenamiento de la muerte celular.
La expresin de Bcl-xL es indispen-
sable, por ejemplo, para la supervi-
vencia de los linfocitos embriona-
rios, mientras que los linfocitos de
los ratones que carecen de Bcl-2
perviven con normalidad hasta el
nacimiento aunque desaparecen,
todos ellos, pocos das despus. La
sobreexpresin de bcl-2 y de bcl-xl
confiere a las clulas proteccin
frente a agentes txicos.
Por ltimo, el protooncogn c-
myc desempea un papel decisivo
tanto en procesos de proliferacin
celular como de apoptosis. As, se
ha descrito que mientras su abla-
cin conduce a la parada de la pro-
liferacin celular, su sobreexpre-
sin es un estmulo apopttico. reconocidas como los homlogos trolada de la va apopttica permite
Fase de decisin
Una vez que la clula recibe una
seal de muerte, debe decidir si
debe sobrevivir o desencadenar los
procesos de muerte. En esta fase de
decisin se ha situado a la mito-
condria como organelo fundamen-
tal. La funcin de sta fue objeto
de estudio por nuestro grupo de
investigacin en una revisin pre-
via en esta Revista. Uno de los
acontecimientos principales que
tienen lugar en la mitocondria es
la alteracin de la permeabilidad
de sus membranas debido a la for-
macin de un complejo multipro-
teico (poro de permeabilidad tran-
sitoria mitocondrial) que conduce
a la liberacin del contenido intra-
mitocondrial como el citocromo C,
el factor inductor de apoptosis y
miembros de la familia de caspa-
sas. Otros episodios son alteracio-
nes en la cadena transportadora de
electrones, prdida del potencial
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BIOQUMICA
electroqumico de membrana y especficas de tetrapptidos que con-
cambios del ciclo metablico de tienen un residuo aspartato. Entre
xido/reduccin. sus sustratos se encuentran: elemen-
tos del citoesqueleto (actina, fodrina,
protena Tau y catenina), enzimas
Fase de ejecucin encargadas de reparar (PARP) o
degradar (ADNasa) el ADN celular,
Una vez que la clula ha tomado la factores de transcripcin (retinoblas-
decisin de morir, en su interior se toma, HDM2), protenas regulado-
produce una serie de procesos bio- ras (protena cinasa C, fosfatasas 2A,
qumicos que conducen a la degrada- cinasas de adhesin focal), as como
cin de protenas y de la cromatina. miembros de la familia del oncogn
La protelisis, a diferencia de la Bcl-2 (Bid).
mayora de las modificaciones pos- Las calpanas son cistena protea-
translacionales, es irreversible y sas que requieren Ca2+ para su tras-
quizs por ello es altamente espe- locacin hasta la membrana cito-
cfica. Regula fenmenos biolgi- plasmtica, rpida autlisis y acti-
cos crticos en los que se ve involu- vacin. Entre sus sustratos se
crado un grupo reducido de sustra- encuentran tambin factores de
to. La mayora de las proteasas son transcripcin, oncogenes, prote-
sintetizadas como precursores de nas de membrana y del citoesque-
muy baja actividad cataltica que leto. stas estn sobreactivadas
son activados por procesamiento durante procesos excitotxicos e
proteoltico mediado por la unin isqumicos y en patologas como
a un cofactor o por la retirada de la enfermedad de Alzheimer.
un inhibidor.
Entre las proteasas implicadas en
los procesos de muerte celular se Dianas farmacolgicas
encuentran las caspasas, las calpanas,
la granzima B y el complejo multi- Estas diferencias entre apoptosis y
proteico denominado proteosoma. necrosis son crticas en la observa-
Las caspasas son una familia de cin del desarrollo de los trata-
cistena-proteasas que han sido mientos clnicos. La naturaleza con-
en mamferos del producto del gen la intervencin o interrupcin en la
proapopttico ced-3 del nematodo progresin de las patologas dege-
C. elegans. stas se engloban en tres nerativas. Sin embargo, en los casos
grupos: caspasas implicadas en la de necrosis, el dao celular es irre-
produccin de citocinas (caspasas versible e imparable.
1, 4, 5 y 13), caspasas de sealiza- El conocimiento del mecanismo
cin o de activacin de otras caspasas de sealizacin intracelular, desde la
(caspasas 2, 8, 9 y 10) y caspasas efec- activacin de receptores hasta la fase
toras de muerte o ejecutoras (caspa- ejecutora, est permitiendo estable-
sas 3, 6 y 7) las cuales hidrolizan cer nuevas dianas farmacolgicas en
sustratos selectivos. diversas enfermedades como el cn-
La activacin de las caspasas puede cer, enfermedades neurodegenerati-
tener lugar en respuesta a estmulos vas y el sida. El estudio de estas vas
tanto extracelulares como intracelu- de sealizacin hace posible la inter-
lares. stas hidrolizan secuencias vencin y, en algunos casos, la inte-
Tabla 3. Inhibidores de la apoptosis
Inhibidores fisiolgicos Genes virales Agentes farmacolgicos
Factores de crecimiento Adenovirus E1B Inhibidores de las calpanas
Matriz extracelular Baculovirus (p35, IAP) Inhibidores de las caspasas
CD-40-L Virus Vaccinia Promotores tumorales: PMA
Aminocidos neutros Virus Epstein-Barr, Inhibidores de cinasas
Cinc BHRF1, LMP1
Estrgenos Virus herpes
Andrgenos Virus de la fiebre
Antioxidantes porcina africana
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Tabla 4. Patologas asociadas con alteraciones en los valores de apoptosis
Exceso
Enfermedades neurodegenerativas (EA, EP, ELA)
Sida
Enfermedades autoinmunitarias
Isquemia miocrdica
Enfermedades inflamatorias
Ictericia obstructiva
rrupcin de la progresin de los
procesos de muerte celular.
Son varias las lneas abiertas den-
tro de este campo de investigacin
debido a que la mayora de las clu-
las estn programadas genticamen-
te para el suicidio, hecho que se
encuentra reforzado por los resulta-
dos obtenidos con la utilizacin de
frmacos inhibidores de la sntesis
de protenas que previene a las clu-
las frente a determinados estmulos.
Otras se centran en el diseo y estu-
dio de frmacos que bloquean los
incrementos descontrolados de la
[Ca2+] en el interior de la clula con
el fin de ampliar el abanico de fr-
macos utilizados en patologas car-
dacas y neurodegenerativas. Desta-
can tambin los avances realizados
en frmacos antioxidantes o en
moduladores de la trascripcin
habindose obtenido resultados
esperanzadores en modelos experi-
mentales. No podemos dejar de
lado el gran avance realizado en el
campo de las enzimas degradadoras,
destacando algunos tetrapptidos
sintticos inhibidores de caspasas.
Por ltimo, recordaremos que el
estudio de los procesos de muerte
celular nos permite tambin poder
activarla en poblaciones de clulas
no deseadas, como es el caso del
cncer. La activacin de los recep-
tores de muerte para inducir apop-
tosis en clulas cancerosas resulta
atractiva, ms an cuando, a dife-
rencia de la mayora de los agentes
quimioteraputicos o la radiotera-
pia, los receptores de muerte ini-
cian la apoptosis de forma inde-
pendiente a la protena p53, que se
encuentra mutada en ms de la
mitad de los cnceres. La utilidad
clnica tanto de TNF como del
ligando de Fas ha sido pobre debi-
do a sus efectos txicos colaterales.
La administracin sistmica de
TNF puede ocasionar un sndrome
de respuesta inflamatoria que
106 OFFARM
Defecto
Neoplasias malignas
Enfermedades autoinmunes
Enfermedades inflamatorias
Infecciones virales
recuerda el golpe sptico y, por
otro lado, la de un anticuerpo ago-
nista de Fas resulta letal en ratones
portadores de tumores, por la
induccin de apoptosis en los
hepatocitos. Sin embargo, Apo2L
o TRAIL, un ligando para los sub-
tipos de receptores de TNF impli-
cados en apoptosis, presenta dife-
rencias con el propio TNF y con el
ligando de Fas que le convierten
quizs en un agente ms adecuado.
La diferente afinidad por los subti-
pos de receptores y la expresin
diferencial de receptores seuelo y
de muerte puede convertir a
Apo2L en un inductor apopttico
en clulas tumorales, pero no en
clulas normales.
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