APUNTES DE PAZ

Apuntes de Paz
“Inmunología”
Cátedra I
2021
@apuntesdepaz
@impresiones_cwb
Muchas gracias por la ayuda. Se agradece la NO difusión ya que la transcripción, el agregado de
información de libros y la consiguiente edición conllevó muchísimas horas de trabajo. ¡Éxitos!
Seminario: #1
Inmunología: “Inmunidad Innata I”
Desarrollo:
➢ Sistema Inmune
-Infección: depende del equilibrio entre defensas del hospedador y el daño a sus tejidos causado por la propia
respuesta inmune y la capacidad de los microorganismos de evadir o resistir a la respuesta inmune.
*Inmunidad innata
-Activación: se dispara ante microorganismos y parásitos multicelulares o daño tisular.
Involucra diversos tipos celulares y componentes humorales cuya relevancia en la contención de la infección y la
eliminación del patógeno infectante varía dependiendo del tipo de agente invasor.
a- Bacterias: macrófagos y neutrófilos , sistema de complemento y proteínas de fase aguda.
b- Parásitos: eosinófilos, Th2, basófilos y mastocitos.
c- Virus: células dendríticas plasmocitoides y NK, Interferones alfa y beta (tipo 1).
-Concepto central en la respuesta inmunitaria anti infecciosa: la especialización de sus diferentes componentes en el
enfrentamiento planteado con diversos grupos de agentes infecciosos.
➢ Células y factores solubles que intervienen en la respuesta inmune innata

-Componentes celulares:
Ap
/Granulocitos (PMN): neutrófilos, eosinofilos, basófilos.

/Mastocitos.
/Nk.
un
/NKT.
/Mononucleares: Monocitos(macrófagos en tj).
/Células dendríticas convencionales.
te
/Células dendríticas plasmocitoides.

/Células epiteliales.
s
/Células endoteliales.
/Células parenquimatosas.
de
-Componentes humorales:
/Citoquinas y quimiocinas.
/Sistema de complemento.
/Proteínas de fase aguda.
Pa
/Receptores de reconocimiento de patrones solubles

*Citoquinas: son moléculas de bajo peso molecular. Cuatro grandes grupos: citoquinas proinflamatorios,
antiinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento. Pueden actuar de forma autocrina, paracrina y endocrina.
z
Sus acciones suelen ser pleitropicas (capacidad de mediar diferentes rtas biológicas) y redundantes (capacidad de dos
o más citoquinas de mediar una rta biológica similar).
➢ Mecanismos de la inmunidad innata:

a) Ejerciendo una acción antimicrobiana.
b) Produciendo mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta inmunitaria, ya sea innata o adaptativa.
➢ Consecuencias de la activación de inmunidad innata: inflamación

1) Puede prevenir la infección; eliminarla; o contenerla hasta que se desarrolle una respuesta adaptativa.
2) Es necesaria para la reparación y cicatrización del tejido.
3) Gatilla y modela, es decir, condiciona y determina el tipo de respuesta adaptativa.
➢ Epitelios corporales
-Barreras físicas y anatómicas: piel y mucosas. Primera línea de defensa frente a infecciones. De no poder lograr
defender, se establece en el área un foco infeccioso primario, que tiene como objetivo reclutar factores y células que
puedan erradicarlo o contenerlo
o Piel:
-Se compone de 3 capas:
/Epidermis: con estrato corneo protege de la luz . Tiene abundantes queratinocitos. Además hay células
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dendríticas locales (células de Langerhans). No esta irrigada ni presenta vasos linfáticos.
/Dermis: sistema de vasos sanguíneos y linfáticos que permite la llegada de células y factores inmune.
/Hipodermis.
-La descamación de las capas superficiales de la epidermis, el pH acido del medio (5-6) y la flora microbiana cutánea
también contribuye a evitar la colonización microbiana.
-Importancia de la integridad de la piel:
• Importante papel pasivo como barrera → Representa un epitelio estratificado sumamente complejo y
especialmente eficaz como elemento protector frente a los procesos infecciosos.
• La segunda, la relevancia de los queratinocitos como células propias a la inmunidad innata. Los queratinocitos
expresan RRPs (TLR y NLR) y receptores de citocinas y su activación conduce a la producción de péptidos es (β-
defensinas y catelicidinas), quimiocinas (IL-8: y el consecuente reclutamiento de neutrófilos al foco infeccioso)
y citocinas inflamatorias, que ponen en marcha una respuesta inmune local, particularmente eficaz en los
momentos tempranos de la infección. Se encargan de sintetizar y secretar la queratina, contribuye a la
resistencia de la piel frente a la acción perjudicial. Expresan E-cadherina.
• Por otra parte, con la pérdida de fragmentos de la piel, perdemos también una delicada e intrincada red de
células de Langerhans (1% de la superficie de la piel), sumamente efectiva en la inducción de la respuesta inmune
adaptativa.
• Por último, si se pierde la integridad de la piel, de acuerdo a la extensión del área quemada y compromiso
ventilatorio, el paciente podrá padecer un cuadro de inmunosupresión que afectará tanto a la inmunidad innata
como adaptativa.
• Todas estas cuestiones permiten facilitar el inicio y la progresión de la infección que en muchos casos es mediada
Ap
por bacterias comensales.

o Epitelio de mucosas: epitelio simple que forma una barrera al separarnos de la luz y los microorganismo
-Distintos mecanismos inmunes que previenen el establecimiento de un foco infeccioso en mucosas
un
• Secreciones mucosas: moco 10-700 μm de espesor dependiendo del tipo de epitelio y alto peso molecular.
Dificultan el acceso de los patógenos al epitelio y bloquean moléculas empleadas por los patógenos para adherirse
al epitelio. Moco permite pasaje de nutrientes pero atrapan microorganismos. La alta tasa de recambio contribuye
te
con el barrido de microorganismos.

/Glucocalix: actúa como barrera complementaria.
s
• Célula de Globet en el intestino delgado es la encargada de producir el moco y la célula ciliada del transporte del
moco.
de
• Factores químicos presentes en las secreciones mucosas que contribuyen a desestabilizar al patógeno.
/Péptidos antimicrobianos → Sx por células de Paneth → inducen alteraciones irreversibles en las membranas
de bacterias, hongos y ciertos virus con envoltura. Presentan secuencias de aminoácidos hidrófobos y son
Pa
fuertemente catiónicos. Se sx de forma constitutiva y aumentan en infecciones.

/Lisozima → Antibacteriana. Hidroliza los peptidoglunanos de las superficies bacterianas.
/Lactoferrina → Antimicrobicida. Se une al Fe y media un efecto lítico en ciertos microorganismos.
• Factores físicos: descamación, oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos peristálticos (tracto GI) y alta
z
tasa de recambio (menos de una semana). Contribuyen a la eliminación de organismos.

• Flora normal o microbioma: es protectora. Compiten con patógenos por nutrientes; producen moléculas
antimicrobianas y metabolitos que afectan sobrevida y virulencia de patógenos; promueven la producción de
péptidos antimicrobianos por células epiteliales; refuerzan uniones epiteliales estrechas. Cada órgano posee un
microbioma diferente, cambian con la edad, y a nivel poblacional por lugar y tiempo.
• IgA secretoria es una inmunoglobulina con estructura particular para no ser degradada por proteasas y alargar su
vida media en las mucosas. Contribuye a la neutralización de sitios de adherencia del patógeno o de determinadas
toxinas.
➢ Proceso infeccioso
-Si los microorganismos logran superar estas barreras se pone en marcha un proceso infeccioso y el hospedador
responde a la presencia del patógeno
-Los signos que experimentará el individuo infectado: Rubor, tumor, calor, dolor → tétrada de Celsus → los signos
cardinales de la inflamación.
➢ ¿Qué es la inflamación?
-Una respuesta estereotipada que involucra células y componentes humorales que se activan con el fin de restaurar
la homeostasis cada vez que la misma se ve afectada.
-Eventos que tienen lugar en el foco inflamatorio
1) Vasodilatación e incremento en la permeabilidad de los vasos sanguíneos para que lleguen las células.
2) Edema.
3) Reclutamiento de células al foco infeccioso.
-Aún en condiciones homeostáticas, en los tejidos hay diversas células que pueden reconocer la presencia de un
microorganismo invasor o el daño celular, como macrófagos, células dendríticas mieloides, mastocitos y las propias
células parenquimatosas. A nivel intersticial, aún en ausencia de infección, hay niveles de anticuerpos IgG y de IgM
(específicos para Ags a los que estuvo expuesto previamente el individuo y Acs naturales) así como de componentes
del sistema complemento capaces de activar una respuesta inflamatoria.
-Cuando los patógenos vulneran las barreras naturales pueden ser reconocidos por dichos componentes y activar una
respuesta vigorosa que intentará eliminar al invasor o en su defecto contenerla.
➢ ¿Cómo advierten las células de la inmunidad innata la presencia de organismo invasor o el daño tisular?
1) Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP).
-La expresión de los RRP, no es uniforme (la expresión de rc puede variar con el grado de activación de las células) y
no está restringida a las células del sistema inmune innato solamente (Ej. Células B y T).
-La respuesta generada dependerá del tipo de célula activada y del conjunto de receptores activados en la célula.
-Reconocen:
a. PAMPs: pathogen associated molecular patterns. Características:
I. Son patrimonio de los microorganismos pero no de sus hospedadores (excepción: celula infectada por
virus, también la flora microbiana pero no posee RRP que la reconozca)
Ap
II. Son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo, por lo cual están conservados
evolutivamente
III. Son estructuras invariantes compartidas por clases diversas de microorganismos
un
/Ejemplos de PAMPs: LPS (lipopolisacárido es parte de bacterias Gram -), Peptidoglicano, Ácido
lipoteicoico, Manosa de oligosacáridos microbianos, ADN conteniendo motivos CpG no metilados, ARN
doble cadena, Flagelina.
te
b. DAMPs: damage associated molecular patterns. Características:

I. Moléculas que usualmente se encuentran ocultas en el interior de la célula y son liberadas por mecanismos
s
de muerte que ocasionan la ruptura celular como la necrosis.

II. Moléculas usualmente presentes en mitocondria, que son liberadas al citoplasma a consecuencia de las
de
disrupción mitocondrial (ADNm)

III. Moléculas generadas por la fragmentación de componentes de la matriz extracelular como consecuencia
de daño tisular
/Ejemplos de DAMPs: ATP, cristales de urato monosódico formados a partir de ácido úrico, HMGB1, proteína
Pa
de shock térmico y proteína B amiloide.

2) Receptores para complemento
a. Receptores que reconocen componentes activados del Sistema Complemento que se unieron a la superficie de
z
microorganismos (bacteria opsonizada con Acs y complemento): CR1(CD35); CR2 (CD21); CR3 (CD11b/CD18) y CR4
(CD11c/CD18)
b. Receptores que reconocen componentes activados del Sistema Complemento solubles: RC3a y RC5a: Unen C3a y
C5a, respectivamente.
/C3a y C5a pueden ser reconocidos por C3aR y C5aR: en mastocitos (activación-degranulación), células
endoteliales (aumento de la adhesión), vasculares lisas (relajación) y leucocitos (migración).
3) Receptores para el fragmento Fc de la Igs : RFcgI (CD64), RFcgII (CD32), RFcgIII (CD16)
-Se expresan en las células de la inmunidad innata y el los linfocitos B.
-Se expresan en la membrana celular y pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (excepción RFcεII o CD23
es de lectinas de tipo C).
-Los RFc pueden reconocer la porción Fc de IgG, IgE e IgA → 6 para IgG, 2 para IgE y 1 para la IgA.
-Estos receptores requieren para su activación la microagregación o entrecruzamiento de receptores. Este fenómeno
es inducido por inmunoglobulinas que forman complejos antígeno-anticuerpo ya que exhiben las siguientes
características:
/Son capaces de micro agregar y activar los RFc
/Son reconocidos por los RFc con una afinidad incrementada respecto de las inmunoglobulinas libres.
-Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA): Es un mecanismo a través del cual células “diana o blanco”
recubiertas por anticuerpos son destruidas a través de sus RFc. Este mecanismo no involucra la fagocitosis de la celula
diana sino su destrucción por acción de mediadores citotóxicos. Su relevancia es para células infectadas con virus o
células tumorales.
/Puede ser inducida a través de IgG e IgE, reconocidos por RFcγ y RFcεII (CD23), respectivamente.
/La CCDA inducida por IgG es mediada por neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos y células NK.
*En NK mediada por granzimas y perforinas.
*Para el resto de células efectoras, involucra a las especies reactivas del oxígeno.
-Tabla de RFc:
Ap
un
• Receptores para el Fc de la IgG (RFcγ)

te
-La estimulación de algunos RFcγ conduce a la activación celular, mientras que otros median un efecto inhibitorio.
Ambos tipos de receptores se co-expresan en la superficie celular de polimorfonucleares, monocitos, macrófagos,
s
células dendríticas y mastocitos; por lo tanto, la magnitud de la respuesta tiene relación con la expresión relativa de
ambos tipos de receptores.
de
-Los linfocitos B solo expresan receptores inhibitorios mientras que las células NK solo expresan receptores
estimulatorios.
-Opsonización de la bacteria por anticuerpos y reconocimiento por RFcγ particularmente de tipos I, IIa y IIIa que son
los encargados de mediar la endocitosis → fagocitosis y formación de fagolisosomas → mecanismos microbicidas →
Pa
enzimas lisosomales y agentes oxidantes generados a través del estallido respiratorio.
➢ Activación de macrófagos y mastocitos: consecuencias

z
1) Macrófago (vive por semanas o meses) a través de sus rcs se activa en respuesta al microorganismo y puede
producir mediadores:
/Quimioatractantes → tienen la capacidad de atraer células a ese foco inflamatorio. (NEUTROFILOS)
/Leucotrieno B4 (LTB4)
/IL-8 (CXCL8): media la atracción masiva de neutrófilos al sitio de infección.
/Citoquinas inflamatorias:
/IL-1B e IL-6:
▪ Favorecen el desarrollo de la rta inflamatoria local.
▪ Activan a las células endoteliales y favorecen a la extravasación de los neutrófilos.
▪ Estimulan la capacidad fagocitica y microbicida de los neutrófilos y macrófagos.
▪ Estimulan a los mastocitos, generando la liberación de histamina, leucotrienos, quimiocinas +
citoquinas inflamatorias.
/TNF alfa → Junto con IL-1 e IL-6 → Triada clásica proinflamatoria
/IL-7/IL-15: promueven la supervivencia y la funcionalidad de las células T.
/Estimuladores hematopoyéticos:
/GM-CSF: prolonga la supervivencia de los neutrófilos, eosinófilos, monocitos y macrófagos.
/Al final de la respuesta libera:
/IL-10 citoquina antiinflamatoria.
/Factores de crecimiento → Restaurar células y matriz dañada.
2) MASTOCITOS: se puede degranular, liberando más citoquinas y leucotrienos. Además, libera histamina:
/Aumento de moléculas de adhesión en el endotelio.
/Vasodilatación (se enlentece el flujo sanguíneo para favorecer la migración, se va generando edema → tumor).
/Aumento de la permeabilidad vascular (rubor y calor por extravasación).
-El dolor es por compresión de nervios locales por foco inflamatorio.
-Lleva a reclutamiento de más leucocitos.
*Sistema Complemento
-El sistema del complemento tiene un papel fundamental en la inmunidad antibacteriana.
-Las proteínas del complemento circulan en plasma y en líquidos extravasculares de forma inactiva, para su activación
requieren de proteólisis.
-Son sintetizados ppal. en el hepatocito, otras fuentes alternativas son: los epitelios, los endotelios, los monocitos, los
macrófagos tisulares.
-El sistema del complemento se puede activar por tres vías diferentes:
/La vía clásica (IgM >, IgG)
/La vía de lectinas (MBL y ficolinas H y L → proteínas de fase aguda, o sea tardan entre 24/48hs)
/La vía alterna.
Ap
-Si la infección mediada por el patógeno es la primera vez que ocurre en ese individuo se desencadenara primero la
vía alterna, luego la de lectina y finalmente la clásica. Sin embargo, si es una “reinfección”, la primera en activarse será
la vía clásica.
-Cumple cuatro funciones básicas:
un
1) Genera una respuesta inflamatoria local → Funcion principal

-Mediada principalmente por los componentes C3a y C5a → receptores específicos.
te
-Ambos median una actividad quimiotáctica y anafiláctica.

-Para ambas actividades, el C5a expresa una potencia de 50 a 200 veces mayor respecto del C3a.
-Los receptores celulares para C3a (RC3a) y C5a (RC5a) → 7TRS + PG.
s
/Se expresan en: granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos, en mastocitos, monocitos, macrófagos, células
musculares lisas, células endoteliales, plaquetas y células dendríticas.
de
a) Actividad quimiotáctica de C3a y C5a → sobre neutrófilos y monocitos induciendo su reclutamiento en el sitio de
lesión.
• Inducen la activación de los fagocitos → MEDIAN:
Pa
• La estimulación de la capacidad fagocítica → La generación de EROs y la liberación de enzimas lisosómicas

• La producción de citocinas (TNF-a, IL-l, IL-12, IL-10, etc.)
• La expresión incrementada (o actividad) de adhesinas: Aumento de P-selectina endotelial (adhesión)
• La expresión aumentada de moléculas de clase 1 o 2 del CMH.
z
• La producción de mediadores lipídicos de la inflamación, como leucotrienos, prostaglandinas y el factor

de activación plaquetario (PAF).
b) Actividad anafiláctica de C3a y C5a → inducen la activación y desgranulación de mastocitos→ ubicados
preferentemente cercanos a los vasos pequeños y a las vénulas poscapilares → Liberan:
• Aminas vasoactivas (histamina, serotonina): vasodilatación
• Mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucotrienos, PAF): aumento de adhesión plaquetaria
• Quimiocinas y citocinas
-Estos compuestos median el incremento del flujo sanguíneo local y la permeabilidad de la barrera endotelial
estimulando, además, la expresión de adhesinas por el endotelio.
-Los cambios en la vasculatura local favorecen a la difusión de las tt séricas. Además, el edema contribuye a la
migración de las dendríticas hacía los OLS.
-La acción anafiláctica también es ejercida sobre otras células como:
/Células musculares lisas (inducen contracción).
/Células endoteliales median un > de permeabilidad y de moléculas de expresión.
/Sobre monocitos, macrófagos y leucocitos inducen la producción de quimiocinas y citoquinas.
2) Opsoniza los microorganismos y sus productos:

-Su función es facilitar la endocitosis de los patógenos por las células fagocítica por opsoninas, fundamentalmente,
C3b.
-La interacción de C3b con la superficie del patógeno de una capsula polisacárida, involucra interacciones de
naturaleza covalente y permite "marcar" el microorganismo como una célula extraña.
-Este reconocimiento es mediado por el receptor específico para C3b, denominado CR1 (CD35). El CR1 es incapaz, per
se, de mediar la internalización del microorganismo. No obstante, adquiere esta capacidad cuando la célula fagocítica
recibe señales adicionales impartidas por otros receptores, como RRP, Receptor de Fc de Ig o receptores de citocinas
inflamatorias (TNF alfa o IFN gamma).
-El fragmento C3b suele ser escindido por una proteasa plasmática, denominada factor I, originando:
/C3f soluble pequeño.
/C3bi: permanece unido a la superficie del patógeno. El factor I puede actuar luego sobre el C3bi y liberar:
*C3c soluble
*C3dg → permanece unido a la membrana. Por último, ciertas proteasas séricas degradan el
C3dg en fragmentos menores, entre ellos:
/C3d
-Reconocimiento de los microorganismos o los componentes microbianos opsonizados por C3b y sus productos de
degradación es mediado por cinco clases de receptores de complemento → Tabla de Rc de complemento:
Ap
un
te
s
de
Pa
z
3) Complejo de ataque a la membrana:

-Inserta un complejo proteico sobre la superficie de ciertas bacterias, induciendo su lisis.
-El componente C5b, producido por acción de las convertasas de C5, inicia el ensamblado del complejo de ataque
lítico/ complejo que responde a la estructura C5bC6C7C8C9.
-CAM se inserta sobre la célula diana como una proteína integral de membrana y presenta un canal hidrófilo interno
que permite el pasaje de libre de solutos y agua, y conduce a la destrucción de la célula.
-No es relevante en la respuesta inmune que montamos contra microorganismos, salvo en el caso de N. Meningitidis
y en el uso de anticuerpos monoclonales contra células tumorales.
4) Potencia la activación de los linfocitos B.

-"Complejo correceptor de la célula B”:
/CR2 (CD21) →Es Rc en LB y CD foliculares
/CD19 → Su expresión esta restringida al linaje B en todas sus
etapas, se pierde cuando se diferencia a plasmocito. Es el
encargado de transducir señales conducentes a la activación
celular por la fosforilacion de tirosina en dominios ITAM.
/CD81
-El CD21 reconoce como ligando a fragmentos derivados de la proteólisis
del C3b → C3bi, C3dg y C3d (Productos del Factor I) →induce el
entrecruzamiento del complejo trimolecular CR2/CD19/CD81 con el
receptor antigénico B (BCR)
-Este fenómeno disminuye notablemente la concentración de antígeno
requerida para inducir la activación de la célula B.
-Inmuno-deficiencia en los primeros componentes es más severo que si lo
tienen después de C5, ya que lo más importante son los mediadores
intermedios como C3a, C5a y C3b.
➢ Activación de la vía clásica del sistema del complemento

Ap
un
te
s
de
Pa
z
Proteína Función en la cascada de activación

Vía clásica
C1q Se une al fragmento Fc de los AC IgM (más eficaz) e IgG que estén formando un CI → Una vez unido
→ cambio conformacional → activa a C1r.
C1r Serinoproteasa: activa el componente C1s
C1s Serinoproteasa: activa a los componentes C4 primero y C2 despues.
C4 Es escindido por C1s en dos fragmentos: C4b y C4a
o C4b →2-10% logra unirse a la superficie del microoganismos, el resto es inactivado para evitar
su unión a las células del ser humano. Este último expone un sitio de unión para C2.
o C4a → Anafilotoxina de baja actividad.
C2 Se une a C4b y en ese momento es escindido por C1s en C2a y C2b.
o C2b: forma convertasa de C3 de la vía clásica (C4bC2b) → esta cliva centenares de moléculas de
C3, efecto de amplificación. En el C2b reside la actividad proteolítica responsable de la escisión
de C3.
Vía alterna
Factor B Se une a C3b tornándose sensible a la proteólisis por el factor D; En consecuencia se genera Ba y
Bb.
o Bb es asociado con C3b para conformar la convertasa de C3 de la vía alterna (C3bBb); En Bb
reside la actividad proteolítica.
Factor D Serinoproteasa. Activa por proteólisis al factor B un vez que este se ha unido a C3b, dando lugar a
la formación de Ba y Bb.
Properdina • Se une a las convertasas de C3 y C5 de ambas vías y las estabiliza → C3bBbP
Vía de las lectinas
MBL Luego de reconocer HdeC expuestos en la sup. Del microorganismo, las serinoproteasas asociadas
con MBL, fundamentalmente MASP2, escinden a C4 y a C2 formando la convertasa de C3 (C4b2b)
Comunes a las diferentes vías
C3 Es escindido por las convertasa de C3 dando lugar a la formación de:
o C3a (Anafilotoxina y quimiotaxica)
o C3b (opsonina) → se une a la convertasa de C3 y da lugar a la formación de la convertasa de C5
de las vías clásicas (C4b2b3b) y alterna (C3b)nBb(n>1)
C5 Es escindido por la convertasa de C5 dando lugar a
o C5a que es la anafilotoxina más potente y quimiocina
o C5b que es el primer componente del CAM.
C6 a C9 Proteínas que integran el CAM. C9 se polimeriza y forma el poro.
➢ Vía clásica:
Ap
-Es la última vía en activarse si es la primera vez de contacto del antígeno con el cuerpo ya que necesita de anticuerpos
del sistema inmune adaptativo.
-El C1, primer componente en la cascada de activación de la vía clásica es un complejo multimolecular formado por
un
tres proteínas, C1q, C1r y C1s, integrado por una copia de C1q y dos copias de C1r y C1s, estabilizado por iones Ca2+.
➢ Vía alterna:
-Bajo nivel de activación permanente → Mecanismo de vigilancia inmunitaria, a través del cual los microorganismos
te
son opsonizados por C3b en ausencia de Ac específicos.

-Es la primera vía en activarse en ausencia de Ac específicos contra cierto patógeno.
s
-Se puede activar por dos mecanismos:

/Cuando la vía clásica ya se ha activado → factor B se une al
de
C3b unido a la superficie del patógeno (C3b producido por la

vía clásica). Cobra relevancia como mecanismo amplificador
de la vía clásica, si esta ya está activa → Aumenta el número
Pa
de C3b que tiene funcionalidad opsonizante.

/Cuando no hubo activación de la vía clásica, pero hay
hidrólisis espontanea o acción de proteasas séricas que
escinden a C3.
z
-El mecanismo discriminatorio que permite el ensamblado de la

convertasa de C3 de la vía alterna sobre la superficie de ciertos
microorganismos, pero no sobre la superficie de las células propias,
es mediado básicamente por un conjunto de proteínas reguladoras
de la actividad de C3, que incluyen:
/Proteína sérica → Factor H (para su activación requiere unión con ácido sialico) → Aquellos microorganismos
que expresen ácido siálico estarán protegidos de la acción de la vía alterna.
/Proteínas integrales de membrana (de células propias):
• CR1 (CD35)
• MCP (proteína cofactor de membrana o CD46)
• DAF (factor acelerador de la degradación o CD55)
-Las 4 proteínas pueden unirse a C3b y mediar dos actividades centrales:
a) Inhibir al factor B o desplazar los factores B y Bb del complejo formado con C3b.
b) Tornar susceptible a C3b a la acción proteolítica del Factor I, una serinoproteasa que circula en forma activa, escinde
al C3b y origina C3bi y productos posteriores de degradación.
➢ Vía de las lectinas

-Es la segunda en activarse.
-Ej: se activa por proteínas de fase aguda.
-Involucra a la colectina MBL, que reconoce manosa, N-acetil glucosamina, L-fucosa, N- acetilmanosamina
-La unión de la MBL (RRP) a sus ligandos conduce a la activación de un complejo con actividad serinoproteasa
integrado por dos proteasas asociadas con la MBL:
/MASP-1
/MASP-2 (serinoproteasas asociadas a mañosa) → La activación de MASP-2 desempeña un papel crítico en la
progresión de la vía de las lectinas.
-Px con déficit de MBL, sufren infecciones de forma incrementada al resto de los ptes normales.
➢ Depuración de complejos inmunes a través del sistema mononuclear fagocítico

-Los complejos inmunes (CI) de mayor tamaño pueden ser depurados por los macrófagos esplénicos y hepáticos a
través de los RFc y receptores CR1,CR3 y CR4, sin la mediación de los eritrocitos.
-Los complejos inmunes solubles de pequeño tamaño:
/Formación de CI solubles pequeños en circulación y activación del complemento.
/Unión covalente de C3b al CI.
/Unión del CI al CR1 (CD35) del eritrocito por reconocimiento de C3b
/Remoción (eliminación, endocitosis y degradación) de los CI por los macrófagos esplénicos y hepáticos (Cel.
De Kuppfer), sin dañar la integridad del eritrocito.
-Se observó en ptes con déficits de C3b, el aumento de complejos inmunes que se depositan en membrana
basal glomerular, paredes pequeñas de los vasos, sinovia de las articulaciones. Este acumulo da lugar a lesiones
similares a las observadas en las autoinmunes.
Ap
*Fagocitos (Neutrófilos y macrófagos)

un
➢ Neutrófilos:
-Vida media 24 a 48 hs.
te
-Expresan: L-selectina, sialomucinas, CR1 (receptor de complemento de tipo I) e integrinas.

-Los neutrófilos en sangre se concentran en dos pools de tamaño similar: el circulante y el marginal (células adheridas
s
al endotelio).
-A diferencia de los linfocitos, los granulocitos carecen de la capacidad de recircular.
de
-La contribución del neutrófilo a la respuesta inmunitaria antibacteriana y antimicótica reside, fundamentalmente, en:
/Su patrón de migración: reclutarse masivamente en el foco de infección en pocas horas
/Su capacidad fagocítica
Pa
/Sus mecanismos microbicidas
• Actividad fagocitica de neutrófilos

1) Componentes de la bacteria u opsoninas depositadas sobre la misma son reconocidos por receptores (Tipos:
z
complemento o de Ig → CCDA) expresados por el neutrófilo, promoviendo la fagocitosis de la bacteria.

2) Se activan e inducen la activación de la enzima NADPH oxidasa.
3) La bacteria es ingerida, formándose un fagosoma.
4) Los lisosomas se fusionan con el fagosoma originando un fagolisosoma, donde la bacteria es sometida a la acción
de mecanismos microbicidas dependientes e independientes del oxígeno.
5) Las enzimas digieren el material capturado.
6) Los productos de digestión son liberados de la célula.
• Mecanismos microbicidas:
1. Que no involucran al oxígeno (oxígeno-independientes):
-Mediados por enzimas liberadas desde los gránulos citoplasmaticos de los neutrófilos o proteasas lisosomales del
macrófago → lisozima, serinoproteasas y péptidos antimicrobianos.
-Se liberan al fagolisosoma durante la fagocitosis o al LEC en el caso de los estímulos solubles o de los microorganismos
no fagocitables.
2. Que involucran la producción de IROs (oxígeno-dependientes)

-Generados luego de la activación de la NADPH oxidasa (enzima de membrana del fagosoma o membrana celular,
posee dos subunidades que cuando se ensambla con los componentes citoplasmáticos adquiere su forma activa,
depende su ubicación libera IROs extra o intracelulares) → conduce a la síntesis de anión superóxido → a partir del
cual se generan otros oxidantes: peróxido de hidrógeno, ácido hipocloroso, cloraminas, etc.
3. NETs (trampas extracelulares de neutrófilos) o netosis:

-Los neutrófilos también pueden atrapar microorganismos mediante NETs que evitan su dispersión y contribuyen a su
eliminación. Son redes extracelulares liberadas por el neutrófilo formadas por cromatina que se vuelve más laxa e
histonas → liberación llevara a la muerte del neutrófilo (al liberar su cromatina).
• Las NETs están compuestas por cromatina y proteínas asociadas a ella, como proteasas lisosomales, proteínas
citoplasmáticas y proteínas nucleares.
• Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y parásitos.
• Actúan como una red de contención de la infección atrapando a los microorganismos y mediando su
destrucción extracelular gracias a su capacidad de sostener una alta concentración local de sustancias
antimicrobianas.
4. Mediadores lipídicos de la inflamación

-La activación de los neutrófilos conduce también a la liberación de mediadores lipídicos de la inflamación, como:
prostaglandinas, tromboxanos, hidroxiperóxidos y leucotriénos.
-También producen PAF, cuyas acciones autócrinas y parácrinas contribuyes a la aparición de la respuesta inflamatoria.
➢ Macrófagos:
-A diferencia de los neutrófilos, los macrófagos son células de vida media larga → semanas a meses.
Ap
-Devienen de los monocitos circulantes, a diferencia de los neutrófilos permanecen en el tejido donde se diferenciaron
por mayor cantidad de tiempo, conforman poblaciones estables (adquieren las características del tejido que los
alberga).
un
-Su función principal es mediar la inmunidad contra bacterias, micoticas, parásitos protozoos.
-Son células presentadoras de antígenos profesionales, ya que, presentan péptidos antigénicos a los linfocitos T
efectores, a través de las moléculas de CMH tipo I y CMH tipo II. La capacidad se potencia en los macrófagos activados,
te
por expresión incrementada de las moléculas de CMH tipo II y las moléculas coestimulatorias CD80 y CD86.
-Los macrófagos expresan una extraordinaria capacidad productora de citoquinas en respuesta a PAMPs, citoquinas y
s
complemento:
/C1. Aquellas que median la inducción de una respuesta inflamatoria local y sistémica: IL-1, TNF-alfa e IL-6.
de
*Principalmente en infecciones bacterianas.

/C2. Citoquinas que inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado: quimioquinas (IL-8 y LTB4)
/C3. Citoquinas que inducen la proliferación y diferenciación de precursores leucocitarios en la MO, de modo
de contar con un nivel de reservas celulares acorde con las necesidades que impone el curso de la reacción
Pa
inflamatoria: G-CSF, M-CSF y GM-CSF.

/C4. Citoquinas que orientan la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en un perfil Th1: IL-12 e IL-18.
/C5. Citoquinas que favorecen la expansión de linfocitos T CD4+ en un perfil Th 17: IL-23
z
/C6. Citoquinas que ejercen una actividad antiinflamatoria: IL-10 y TFG-beta
-Diferentes localizaciones tisulares:
o Osteoclasto en hueso
o SNC célula de la microglía
o Macrófagos alveolares en pulmón.
o Células de Kuppfer en Hígado
o Histiocito en tejido conectivo
o Macrófagos esplénicos en bazo
o Macrófagos inflamatorios
o Macrófagos alternativos diferenciados de monocitos extravasados.
-Son células de gran plasticidad, ya que tienen la capacidad de diferenciarse en distintos perfiles funcionales:
/M1:
*Inducido: TLR4, 9 y NLR → inflamasoma.
*Secreta: IL-1, 6, 12, 18, 23 y TNF-alfa → Es triada + 12, 18 y 23.
*En menores concentraciones: TNF-beta e IL-10 para control autócrino y parácrino sobre el potencial
inflamatorio.
*Este perfil, muestra una capacidad microbicida, fagocitica y presentadora de antígenos, mayor que
M2.
/M2:
*Secreta altos niveles de TNF-beta e IL-10.
*Secreta bajos niveles de citoquinas inflamatorias.
-Tabla de macrófagos:
Ap
un
te
s
de
Pa
*Monocitos:
-El reclutamiento más tardío (por parte de los macrófagos locales) de monocitos contribuye a incrementar la presencia
de macrófagos en el foco infeccioso.
z
-Tipos de macrófagos:
1) Macrófagos diferenciados durante respuestas inflamatorias: monocitos infiltrantes que se diferencian “in
situ” en macrófagos, en diferentes tejidos.
2) Macrófagos residentes en tejidos: Células de Kupffer, macrófagos alveolares, microglía, etc .
*Linfocitos T gamma delta y linfocitos

innatos
-Los linfocitos Tgd matan a células infectadas
y en conjunto con los linfocitos innatos
producen citoquinas que contribuyen a la
defensa antimicrobiana.
*Respuesta de Fase Aguda
-Los macrófagos en el tejido secretan citoquinas proinflamatorias que también ejercen efectos sistémicos conocidos
en conjunto como “Respuesta de Fase Aguda” → Se libera en el foco infeccioso: → IL-1B, TNF alfa e IL-6 →
Consecuencias:
1) Fiebre:
-En el hipotálamo induce aumento de la temperatura corporal mediado por PGE2 → Fiebre → disminución de la
replicación microbiana.
/La fiebre incrementan la expresión de ICAM-1 y CCL21 en la cara luminal de las VHE → promueve el ingreso
de los linfocitos naive a los OLS.
2) Neutrofilia:
-Sobre la médula ósea, la tríada de citoquinas, incrementa la velocidad de producción de neutrófilos maduros,
acelerando su proceso de diferenciación.
-Sobre el pool marginal, se induce la disociación del endotelio e incrementa así la concentración de neutrófilos libres
en la circulación.
3) Reactantes de Fase aguda:
-Hepatocitos activados por citoquinas secretadas por macrófago, por C5a o por péptidos formilados.
-Disminución de proteínas como la albumina a expensas del aumento de la síntesis de proteínas de fase aguda:
▪ RRP humorales → activación del complemento y promoción de la fagocitosis.
o Proteína C reactiva:
Ap
*La proteína C reactiva une con alta afinidad residuos de fosfocolina presentes en los hidratos de carbono
expresados en virus, bacterias, hongos y parásitos. También en células necróticas y apoptóticas. Funciones:
*Luego del reconocimiento adquiere la capacidad de unir C1q e inducir la activación del complemento por
un
la vía clásica, lo que lleva a la deposición de C3b sobre el patógeno → Fagocitosis. Sin embargo, no favorece
la formación de la convertasa de C5.
*También promueve la fagocitosis por su capacidad de ser reconocida luego de su interacción con el
te
patógeno por los receptores para el Fc de la IgG (RFcγ) expresados en los macrófagos y neutrófilos.
o Lectina de unión a manosa (MBL para la activación del sist de complemento vía lectinas)
s
o Filcolinas H y L (Reconocen grupos acetilos presentes en los hidratos de carbono (N-acetilglucosamina),

activa via lectinas)
de
▪ Componentes del complemento: Factor B, C3 y C5

▪ Inhibidores de proteasas: alfa 1 antitripsina
▪ Compuestos antioxidantes: Ceruloplasmina
▪ Factores de la coagulación, fibrinógeno, protombina y plasminógeno.
Pa
4) Activacion del endotelio:

▪ Activan el endotelio a través de señales para que las células en circulación puedan acceder al foco inflamatorio:
• Aumento de moléculas de adhesión
z
• Aumento de la permeabilidad vascular para favorecer extravasación de células.

• Aumenta la respuesta de fase aguda.
• Las células en circulación se acercan al foco inflamatorio,
o Primeros en llegar → polimorfonucleares: neutrófilos 3/6 hs post infección
o Más tarde → monocitos: 48/72hs post infección.
➢ ¿En todas las infecciones se activa una respuesta de fase aguda?

-Sí, aunque su intensidad varía dependiendo de la magnitud de la infección (localizada vs. sistémica) y de las
características del agente infeccioso
➢ ¿Es beneficiosa la respuesta AGUDA inflamatoria?

-Efectos beneficiosos
• Control o contención de la infección
• Dilución de toxinas (transporte por linfáticos)
• Llegada de proteínas de fase aguda y de anticuerpos con funciones opsonizantes y/o neutralizantes.
• Formación de fibrina a partir del fibrinógeno exudado permitiendo el atrapamiento de microorganismos y
facilitando su fagocitosis y evitando la diseminación.
• Aporte de oxígeno para asistir la incrementada actividad metabólica de los neutrófilos.
• Drenaje de antígenos a órganos linfáticos secundarios para estimular la respuesta adaptativa.
-Efectos indeseables
• Destrucción tisular por digestión mediada por la colagenasa y otras proteasas
• Obstrucción de vías aéreas por edema. Ej. neumonía
• Activación frente a antígenos ambientales inocuos
• Dolor
• Somnolencia
*La batalla evolutiva: Los microorganismos desarrollaron mecanismos para evadir la acción del sistema inmune :
• Inhibición del reclutamiento de neutrófilos
• Inhibición de la activación de la vía alterna del complemento
• Inducción de la muerte del neutrófilo
• Inhibición de fusión fagolisosomal
• Inhibición IRO o secuestro de IRO
Ap
un
te
s
de
Pa
z
Seminario: #2
Inmunología: “Inmunidad Innata II”
Desarrollo:
*RRPs
➢ Familias de RRP:
Familias de Ubicación: Endocíticos: Reconoce: Función:
RRP
TLR: Toll-like Membrana No PAMPs y DAMPs: LPS, Promueven la producción de
receptors plasmática y lipoproteínas, flagelina, ADN, citoquinas, quimiocinas, interferones
en endosomas ARNsc y ARNdc, HMGB1, etc. de tipo I
NLR: NOD-like Citosol No PAMPs y DAMPs: Peptidoglicano, Promueven la secreción de

receptors Flagelina, Muramildipéptido, ATP, citoquinas proinflamatorias, y
Cristales de urato monosódico, formación de inflamasoma (IL-1b, IL-
etc. 18)
CLR: Lectina Membrana Si Motivos de carbohidratos que no Muchos median la endocitosis de los
tipo C plasmática y suelen estar presentes en los microorganismos y sus componentes
(ej: DC SIGN y en fluidos hidratos de carbono expresados y activan diferentes respuestas
Dectina 1) biológicos por las células del huésped. celulares. Síntesis de citoquinas y
Ap
Particularmente, motivos ricos en quimiocinas

manosa, fucosa y β-glucano.
ALR: AIM-like Citosol No ADNdc Promueven la secreción de IL-1b y de
un
receptors interferones de tipo I.

RLR: RIG-like Citosol No ARNdc Promueven la secreción de
receptors interferones de tipo I y citoquinas
te
(RIG-1 y MDA- proinflamatorias.

5)
s
➢ TLR: Receptores de tipo Toll

de
• Dominios:
-Dominio extracelular encargado del reconocimiento de ligandos
(contiene bloques repetitivos de 24 aminoácidos denominados LRR
(leucine rich repeats) motivos presentes en diversas familias de
Pa
proteínas (receptores hormonales, inhibidores enzimáticos,

proteínas encargadas de la adhesión celular, etc.).
-Región transmembrana.
z
-Dominio citoplasmático →transducción de señales en el interior

celular.
-Los TLR reconocen una amplia gama de ligandos que incluyen
componentes de la pared celular de bacterias y hongos,
lipoproteínas bacterianas, y ácidos nucleicos bacterianos y virales.
• Clasificación:
1. De membrana (reconocen de patógeno bacterias)
-TLR 2/1: lipoproteínas triaciladas
-TLR 2/6: lipoproteína diaciladas
-TLR 5: Flagelina
-TLR 4: LPS o LOS → componente presente en la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Sin embargo, este
reconocimiento requiere la presencia de tres moléculas accesorias:
/Proteína de unión al LPS (LBP)
/Molécula correceptora MD-2
/Molécula correceptora CD14
*La activación de TLR4 por LPS desempeña un papel relevante en la inmunidad frente a las bacterias gramnegativas
y en la inducción del shock séptico: El LPS de las bacterias gramnegativas es un potente activador de los macrófagos
y un agente causal del shock séptico → El LPS liberado durante estas
infecciones induce la producción sistémica de citosinas inflamatorias, en
particular TNF alfa → La secreción exagerada de TNF-alfa por los
macrófagos hepáticos y esplénicos ocasiona vasodilatación e incremento
de la permeabilidad vascular→ Disminución del volumen plasmático →
Culmina en shock séptico.
2. Endosomales: (reconocen a los virus en el interior del endosoma)

-TLR 9: ADNdc DOBLE → “De mayor a menor”. “1
ADN y 3 ARN”.
-TLR 8: ARNsc SIMPLE
-TLR 7: ARNsc SIMPLE
-TLR 3: ARNdc DOBLE
*Los ácidos nucleícos microbianos acceden al compartimiento endosómico gracias a ser reconocidos por receptores
para el fragmento Fc de la IgG, RRP lectina tipo C y macropinocitosis. Numerosos virus penetran en sus células diana
Ap
empleado la ruta endocítica.

-Tabla de TLRs:
un
te
s
de
Pa
z
➢ NLRs: Receptores tipo NOD

• Estructura
-Los NLR contienen tres motivos:
/Dominio de unión al ligando encargada de detectar y unir PAMP;
/Un sitio central de unión a nucleótidos, que regula la autooligomerización del receptor durante la activación.
/Dominio efector o de interacción proteína-proteína que, de acuerdo con su naturaleza, permite clasificar los
NLR en cinco subfamilias, con mayor frecuencia los dominios CARD → reclutadores de caspasas.
-Algunos NLRs, como NOD1 y NOD2: llevan a la activación de NF-kB → producción de citoquinas inflamatorias.
-Otros, como NLRP3, NLRP1 y NLRC4: llevan a la formación de inflamasomas → Activación de pro- IL-1b y pro-IL-18.
• Inflamasomas
-Determinados DAMPs inducen la activación de NLRP3 tales como: ATP, el péptido β-amiloide y los cristales de urato
monosódico. Tambien ciertos agentes ambientales irritantes: sílice, el amianto y los rayos UV.
-Los receptores se activan de un modo muy particular forman complejos multiproteicos de alto peso molecular
denominados inflamasomas, los cuales sirven como andamiaje para reclutar y activar caspasas inflamatorias,
fundamentalmente, caspasa 1.
-La activación del NLR P1, P3 O C4, conlleva al ensamblado del inflamasoma. En la estructura hay tres componentes
esenciales:
/NLR
/Proteína adaptadora → ASC.
/Pro-Caspasa-1 → componente efector del inflamasoma.
-Una vez ensamblados, activan la Pro-caspasa-1 → Caspasa 1 activada mediará la activación proteolítica de:
▪ Pro-interleuquina 1-B (en respuesta a TLR4) →IL-1B → Estructura activa → Se liberan de la célula.
▪ Pro-interleuquina 18 →IL-18→ Estructura activa → Se liberan de la célula.
-Funciones:
/La generación de IL-1b activa, induce inflamación que contribuya a la eliminación del microorganismo.
Ap
/Contribuyen a que se detecten y eliminen células que murieron por mecanismos líticos (necrosis, piroptosis,
necroptosis) disparados por microorganismos u otros agentes (radiaciones, sustancias químicas, etc).
un
➢ CLR: Receptores de lectina de tipo C:

-Los CLR se unen HdC de forma calcio dependiente, no pertenecientes al huésped → manosa, fucosa, B-glucano,
reconocen su presencia y los arreglos entre estos.
te
/Manosa → relacionado con virus, hongos, micobacterias.

/Fucosa → ciertas bacterias, helmintos.
s
/B- glucanos → micobacterias y hongos.

-Los CLR pueden ser proteinas transmembrana o colectinas que son solubles.
de
/Los CLR transmembrana presentes en macrófagos, monocitos y células dendríticas median dos funciones:
*La internalización de microorganismos no opsonizados → endocitosis
*Activan vías de señalización capaces de promover la expresión de genes proinflamatorios o bien
modular la expresión de estos genes inducida a través de otros RRP, como los TLR.
Pa
• Proteínas transmembranas
Receptores de manosa MR. DC- sign Dectina-1 Langerina
-Reconocen manosa, fucosa, -Reconoce manosa y fucosa. -Reconoce B-glucanos, -Reconoce motivos ricos en
z
N-acetil glucosamina. -Papel importante en la abundantes en la pared fúngica manosa y fucosa.

-Presente en macrófagos, migración de las CD hacia los y bacterias. -Se expresa selectivamente en
células dendríticas, endotelio OLS y en la propia activación de -Frente a la activación, median células dendríticas de piel y
hepático y linfático. los LT. la endocitosis del ligando, el mucosas (Células de
-Reconoce una amplia -Estas dos funciones involucran estallido respiratorio, Langerhans).
variedad de bacterias, virus, el reconocimiento por parte de producción de citoquinas y
hongos. DC-SIGN, de las moléculas de quimiocinas.
-Una parte de este rc se libera adhesión ICAM-2 (cel
por proteólisis en forma endoteliales) e ICAM-3 (LT).
soluble. -La propia funcionalidad de DC-
SIGN, puede ser subvertida por
los propios patógenos para
evitar la rta inmune (HIV).
• Colectinas (solubles)
-Son proteínas multiméricas. Unen manosa, L-fucosa, N-acetil glucosamina, glucosa, N-acetil manosamina.
-MBL: es un trímero. Es una proteina de fase aguda, se sintetiza en hígado y circula por la sangre. La activación de este,
lleva a la activación del complemento por la vía de las lectinas. La endocitosis puede ser por dos mecanismos
diferentes: uno es mediante el complemento y el otro por los receptores de colectinas (calreticulina-CD91 y C1qR). No
solo reconoce patógenos sino también células apoptoticas.
-SP-A y SP-D: son proteínas surfactantes sintetizadas con el mismo patrón de las proteínas de fase aguda, pero a nivel
del epitelio pulmonar.
➢ RLR: Receptores RIG-1 y MDA5

-Son la base de la inmunidad innata viral.
-Receptores citoplasmáticos. Que tienen dominio CARD y helicasa.
-Reconocen:
/Virus cuyos genomas son ARNdc.
/Virus cuyo genoma es ARNsc, pero que generan ARNdc como intermediario replicativo.
/Virus cuyo genoma es ADNdc y generan ARNdc por transcripción convergente.
-El RIG-1 reconoce ARNdc corto y el MDA-5 reconoce el ARNdc mayor a 2kb → explica porque los RLR no se activan
por ARN propio. Cada uno responde a diferentes tipos de virus.
-Al activarse, ambos, conducen a la formación de interferón de tipo 1 y citoquinas inflamatorias.
➢ Scavenger (receptores depuradores)

-Receptores con capacidad de reconocer LDL modificada, diversos ligandos polianiónicos y células apoptóticas.
-Los tipos celulares que expresan este tipo de receptores incluyen: monocitos, macrófagos, células dendríticas, así
como ciertos endotelios y epitelios.
-Los receptores SR-A1, SR-A2 y MARCO median la endocitosis de los microorganismos y modulan la capacidad de los
macrófagos y las células dendríticas de producir citoquinas inflamatorias en respuesta a los agonistas de los TLR.
Ap
➢ Receptores de péptidos formilados: RPF

-Las bacterias producen durante su metabolismo normal, péptidos N-formilados en el aminoácido metionina.
-Estos péptidos median una notable actividad quimioatrayente sobre las células fagocíticas, en particular sobre los
un
neutrófilos.
-Los receptores para péptidos formilados reconocen péptidos derivados del HIV-1 y HIV-2, y del virus del Ébola.
te
*Respuesta inmune innata antiviral

s
-Los virus son patógenos intracelulares obligados debido a que deben penetrar en la célula para realizar un ciclo de
replicación viral:
de
/Penetración
/Desnudamiento del ARN/ADN
/Síntesis de proteínas virales + replicación del genoma
Pa
/Ensamble y liberación al espacio intersticial.
➢ Gráfico muy importante:

z
-Dentro de las primeros 48 hs pico de producción IFNs de tipo

I: alfa y beta.
-Un poco después se activan las células NK de la respuesta
inmune innata → El virus continúa replicando.
-Casi una semana después aparece el pico de células T
citotóxicas →Es más tardío pero mucho más efectivo ya que el
virus disminuye la replicación.
-Por último, los anticuerpos de memoria nos van a proteger por
años frente al reingreso del virus.
➢ Reconocimiento del virus a través de la detección de sus ácidos nucleicos por los RRP:
-TLRs : TLR3, TLR7, TLR8, TLR9.
-RLR : RIG-1 (ARNdc cortos) y MDA5 (ARNdc más largo).
-NLR y ALR: NLRP3 (inflamasoma), AIM2, IFI16.
-CLR: DC-SIGN.
➢ Producción de interferones alfa/beta

1) Virus a ARN infecta a la célula.
2) El virus infectante replica y genera nuevos virus.
3) Material genético viral activa sensores de ácidos nucleicos induciendo la transcripción y traducción de IFNs tipo I.
4) IFNs liberados por la célula infectada interactúan con los Rc para IFNs → IFNAR (expresión aun en ausencia de
proceso infeccioso) sobre:
▪ La propia célula infectada
▪ Sobre células vecinas
-Estimulando la síntesis de proteínas antivirales:
▪ Proteín kinasa R
▪ OAS
▪ ADAR
▪ Mx (GTPasa)
-Su efecto es entonces:
▪ Autócrino
▪ Parácrino
▪ Endócrino (ya que puede alcanzar altas concentraciones séricas actuando sobre células alejadas).
5) Las proteínas antivirales degradan al ARN viral e inhiben la síntesis de proteínas, interfiriendo con la replicación
viral.
➢ IFNs tipo 1 y CD plasmocitoides

-Prácticamente todos los tipos celulares poseen algún sensor capaz de detectar la presencia de una infección viral y
en respuesta producir IFNs tipo I. Ej. Células parenquimatosas (ej. hepatocito): a través de RIG 1 y MDA 5.
-Sin embargo, las principales células productoras son las Células Dendríticas Plasmocitoides:
Ap
/Importante: Etapas tempranas anti-viral y autoinmunidad.

/Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones de tipo I.
/Expresan L selectina, CCR7 → Ingresan a OLS, mucosas y bazo.
un
/Se ubican en sangre periférica (en sangre representan 0,2 a 0.8% de las células mononucleares) y OLS. En respuesta
a procesos infecciosos son reclutadas en el tejido afectado → para ello, pierden la expresión de CCR7 y selectina y
aumentando la expresión de rc de quimiocinas para los tejidos particulares .
te
/Tienen un patrón de migración muy distintos a las células dendríticas mieloides. Ellas ingresan al ganglio linfático
vía sanguínea, no linfática.
s
/Frente a una infección viral, los ácidos nucleícos virales son los principales estímulos para la activación de las células
dendríticas plasmocitoides:
de
*TLR7: media el reconocimiento del ARNsc

*TLR9: reconoce con alta afinidad di nucleótidos CpG no metilados, representados en el ADN viral.
/Su superficie celular presenta altos tenores de ácido siálico.
/La activación conduce a la expresión incrementada de las moléculas de la presentación antigénica a los LT: CMH
Pa
tipo II, CD40, CD80 y CD86.

/Expresan rc IFNAR para IFN tipo 1 → Activacion autócrina
z
• Funciones de IFNs tipo 1

-Los IFN gamma pertenecen a otra familia que no es de tipo 1
-Los IFN de tipo I comprenden 16 miembros: 12 subtipos de IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-k e IFN-w.
-Ejercen una poderosa acción antiviral, gracias a la transcripción de proteínas por la estimulacion de 500 a 2000 genes
(ISGs, IFN- stimulated genes).
-Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor, común para los interferones alfa y beta, denominado
IFNAR. Funciones:
/Tornan a las células vecinas refractarias a la infección viral
/Activan a las células NK
/Incrementan la expresión y presentación de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I → potencia así el
mecanismo de acción de los linfocitos T CD8+.
/Favorecen el desarrollo de la memoria T
• Efectos anti-virales de los interferones alfa y beta

-Activan a la PKR: que reconoce ARN dc y ARNsc, que al activarse inhibe a EIF-2 (factor de iniciación de la traduccion)
forforilandolo, inhibiendo la traducción.
-Activan a la OAS (oligoadelinatosintasa): que reconoce ARNdc, de esta manera los 2’5’ oligoadenilatos activan a la
RNAsa L → degrada ARN.
-Activación de ADAR: que genera mutaciones ocasionando la edición de ARN.
-Activando la Mx (GTPasas): que generan GDP a partir del GTP → interrumpiendo la replicación viral.
-Aumentan la temperatura corporal
Ap
*Células NK
-Las NK constituyen un 10-15% de los linfocitos circulantes, derivan de un progenitor linfoide común.
-Tienen una vida media de aproximadamente dos semanas.
-Forman parte de la inmunidad innata y hacen nexo con la inmunidad adaptativa, por gran capacidad de sintetizar
un
citoquinas (TNF-alfa, INF-gamma).

-Son esenciales en:
/Inmunidad anti-viral.
te
/Inmunidad contra bacterias y parásitos intracelulares

/Inmunidad anti-tumoral
s
/Regulación de la inmunidad adaptativa → Producen citoquinas que condicionan a CD.

de
➢ Receptores:
-Pueden activarse por 3 mecanismos:
/Citoquinas inflamatorias: (INF tipo 1, IFN gamma e IL-12, IL-15 y IL-18).
Pa
/Activación por contacto: equilibrio que se establece entre diferentes receptores activadores e inhibitorios.
/Reconocimiento de PAMPs: por los RRP.
• Receptores activadores:
z
-CD16 o RFcγIIIa: reconoce Fc de IgG → es uno de los mas

potentes.
-NCRs: familia de Receptores de citotoxicidad natural →
NKp44, NKp46, NKp30, NKp80.
-NKG2D: reconoce MICA/B y ULBP ligandos que expresan
las células estresadas.
-CD94/NKG2C: reconoce HLA-E
-KIR(KIR2DS y KIR3DS): reconocen moléculas CMH tipo 1
• Receptores inhibidores
-CD94/NKG2A: reconoce HLA-E
-CD85 (LIR): reconoce HLA-G
-KIR (KIR2DL y KIR3DL): reconocen moléculas CMH tipo 1
*Si la cola es L: es larga, tiene dominio inhibitorio ITIM → desencadena cascada de desfosforilaciones
*Si la cola es S: es corta, se asocian a motivos ITAM → desencadena cascada de fosforilaciones.
*Si es (2D) tiene dos dominios.
➢ Reconocimiento, balance de señales y activación de las células NK
-Del balance de los receptores activadores e inhibitorios → la células NK se activa o no.
-En condiciones normales, es decir, en ausencia de procesos infecciosos o neoplásicos →NK reciben mayoritariamente
las señales inhibitorias de parte de las células con las que establecen contacto → previene su activación aberrante.
-Por el contrario, ante la presencia de células infectadas o células neotransformadas (tumorales), el delicado equilibrio
establecido entre las señales inhibitorias y estimuladoras se inclina a favor de estas últimas → activación de la célula
NK. Esto puede ocurrir mediante:
a) Una expresión aumentada, en la célula diana, de ligandos para los receptores activadores de las células NK.
b) Una expresión disminuida, en la célula diana, de ligandos para los receptores inhibitorios de las células NK.
-La señal inhibitoria es la más importante.
-Cada persona y cada célula NK posee diferentes cantidades y tipos de receptores. A pesar del mismo genotipo, hay
expresión diferencial de rc activadores e inhibidores.
➢ Poblaciones de células NK:

-De acuerdo con la densidad con la que expresan la molécula
CD56 en superficie → dos subpoblaciones:
1) CD56dimCD16bright (90%) → CD16:
-Alta expresión CD16 y moderada de CD56
-Expresan diversos factores para quimioquinas (pero no CCR7
ni L-selectina), lo que le permite migrar a los tejidos periféricos
inflamados y a las mucosas.
-Median la actividad citotóxica natural y la CCDA (por la
Ap
expresión de CD16).
-Intensa expresión de perforinas y granzimas.
-Tienen baja capacidad de producir citoquinas.
un
2) CD56brightCD16dim (10%) → CD56:

-Moderada o nula expresión de CD16 y alta de CD56.
-Predominan en los gánglios linfáticos, ya que expresan CCR7 y L-selectina, ambos guían el tráfico de estas células NK
te
a los OLS.
-No migran a tejidos inflamados.
s
-Exhiben escasa capacidad citotóxica natural y CCDA → Expresan bajos niveles de granzimas y perforinas.
-Producen altos niveles de citoquinas inflamatorias e inmunoreguladoras (INF-γ, TNF-α, TNF-β, IL-10, IL-13 y GM-CSF).
de
➢ Mecanismos anti-infecciosos mediados por las células NK

● Citotoxicidad dependiente de Ac → CCDA
1) Los anticuerpos opsoSnizan las células blanco.
Pa
2) Los RFc-gamma-IIIa (CD16) de las NK reconocen a los anticuerpos IgG asociados a las células blanco
3) El entrecruzamiento de los FcgammaR activa a las células NK e induce:
a. Mecanismo secretorio: exocitosis de gránulos → Perforina y granzima.
z
b. Mecanismo no secretorio: activación de receptores de muerte → Fas-FasL

4) La célula blanco muere por apoptosis.
● Producción de citocinas inflamatorias:
-TNF alfa
-IFN-Gamma → Media funciones importantes:
1. Madura a las CD → CD al madurar producen IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, que estimulan la activación de la NK →
Se establece un circuito bidireccional inflamatorio.
2. Activa a los macrófagos en un perfil M1
3. Condiciona respuesta adaptativa: Ante una infección viral las CD plasmocitoides secretan IFN1 → activa NK
→ secreta IFN gamma → diferenciación Th1.
4. Estimula la síntesis de moléculas de tipo CMH I y II.
5.Junto con IL-2: promueven la activación de NK e inducen TCD8 de memoria → inmunidad frente a infecciones
virales.
● Edición de CD: también generan “un control de calidad” de las CD → aquellas que no logran madurar
adecuadamente son destruidas por las NK, por el reconocimiento por los rc NKp30, cd226 (DNAM-1) → se eliminan
posibles CD tolerogénicas contra procesos infecciosos. Las dendríticas maduras son resistentes, ya que expresan más
HLA-E que envían señales inhibitorias.
➢ Mecanismo secretorio:
-El reconocimiento apropiado de la célula diana por los receptores activadores de las células NK induce, en estas
últimas, la movilización de sus gránulos o lisosomas hacia el sitio de contacto. Este movimiento es guiado por los
microtúbulos que se polimerizan en respuesta a la activación celular. Los gránulos contienen diferentes componentes
que participan en el mecanismo citotóxico. Los de mayor relevancia son:
/Granzima B → una serínoproteasa capaz de activar caspasas.
/Perforína → una proteína desestabilizante de membranas.
-En los gránulos secretorios de las células NK, la granzima B forma un complejo con la perforina, el cual contiene una
tercera proteína de alto peso molecular:
/Serglicina → que actúa como proteína transportadora o carrier.
-Al degranularse la célula NK, el complejo ternario se libera a la zona de
contacto célula-célula, donde es endocitado por la célula diana a través de
un mecanismo mediado, centralmente, por el receptor de manosa 3 fosfato
(MPR).
-El complejo internalizado queda retenido en una vacuola endocítica cuyos
valores de pH se tornan ácidos →induce la polimerización de las perforinas,
que se asocian entre sí y se insertan en la membrana de la vacuola endocítica.
-A través de los poros formados por las perforinas, la granzima B accede al
citosol de la célula diana y activa el sistema de caspasas, verdaderas
ejecutoras del programa de muerte celular programada o apoptosis.
➢ Mecanismo No Secretorio:
Ap
-Las células NK en reposo almacenan el FasL en

sus endosomas, pero no lo expresan en la
superficie celular.
un
-Al activarse, el FasL se transloca a la superficie

celular y se expresa como una proteína de
transmembrana de tipo II.
te
-La región carboxiterminal extra-celular forma

un trímero que define el sitio de reconocimiento
s
de su ligando específico expresado por las

células diana.
de
-La molécula CD95 (Fas) se expresa en forma constitutiva en diferentes tipos celulares.
-La microagregación de Fas inducida por FasL induce la apoptosis de la célula diana por:
* Trimerización de la molécula Fas sobre la membrana de la célula diana.
* Reclutamiento de proteínas adaptadoras al dominio de muerte de Fas → Caspasa 3 activa a pro caspasa 8.
Pa
* Activación de caspasa 8 → vía extrínseca de inducción de la apoptosis.
➢ Resumen rta innata frente a infección viral:

z
*Mecanismo de extravasación leucocitaria

-Correcta migración de las células del sistema inmune a los tejidos dada por:
/Patrón de expresión de moléculas de adhesión
/Patrón de expresión de receptores de quimiocinas y distribución de dichas quimiocinas
➢ Familias de moléculas de adhesión
• Selectinas:
-Ligando: sialomucinas.
-Interacciones mas débiles que median el Rolling.
-L-selectina: es expresada constitutivamente en los leucocitos.
-P-selectina: se acumula en los gránulos alfa de las plaquetas y se traslocan a la superficie cuando la plaqueta es
activada por estímulos inflamatorios → inducida.
-E-selectina:
/Inducida en las células endoteliales por estímulos inflamatorios, como el TNF-alfa o la IL-1b.
/Constitutiva en el endotelio de los pequeños vasos que irrigan la piel.
• Sialomucinas:
-Interactúan débilmente con selectinas
-PSGL1 → leucocito y endotelio.
• Integrinas:
-Exhiben distinta afinidad por sus ligandos dependiendo de su estado de activación. La afinidad aumenta por cambios
conformacionales que ocurren en respuesta a señales percibidas, como las quimiocinas.
-Las integrinas son proteínas heterodimérícas constituidas por una cadena a y B, unidas en forma no covalente.
-Realizan uniones heterofílicas por puentes de fibrinógenos o componentes de la MEC, o moléculas pertenecientes
Ap
a la superfamilia de Ig.
-Median uniones estables, adhesión.
-LFA-1, MAC-1, VLA
un
• Moléculas pertenecientes a la superfamilia de Ig.

te
-Median uniones estables.

-Adhesión con integrinas u homofílicas.
s
-ICAM 1 ,2 y 3; VCAM1; PECAM1

-La expresión de estas moléculas puede ser constitutiva o inducible:
de
/ICAM-1 y VCAM-1 se expresan en niveles muy bajos en la mayoría de los lechos vasculares. Pero su expresión
es mucho mayor en el endotelio de los vasos que irrigan a los tejidos infectados o inflamados por acción del TNF-
alfa.
Pa
• Cadherinas
-Unión más fuerte.
-Participan en el mantenimiento de la estructura del tejido.
z
-Unión homofílicas.
➢ Quimioatractantes :
-Son sustancias que dirigen la migración celular a lo largo de un gradiente de concentración que se incrementa hacia
el sitio de producción.
-Quimiocinas (IL-8, CCL19, CCL21).
-Quimioatractantes lipídicos (LTB4).
-Péptidos formilados bacterianos.
-Componentes del complemento activado (C3a, C5a).
-Cuando las quimiocinas se encuentran en muy altas concentraciones pueden inducir quimiocinesis, es decir, la
migración aleatoria (no direccional) de la célula que reconoce la citocina en cuestión.
-Haptotaxis: migración del leucocito a lo largo de un gradiente de quimiocinas inmovilizadas.
-Un mismo receptor de quimiocinas puede reconocer diferentes quimiocinas.
-No son proteínas de fase aguda, no activan el complemento ni median efectos citotóxicos sobre células infectadas.
-Las quimiocinas no solo dirigen el trafico leucocitario, participan además de la organogénesis, angiogénesis y también
en el proceso de diseminación de metástasis tumorales.
-Algunas quimiocinas son sintetizadas en condiciones inflamatorias; pero otras se producen en forma constitutiva y
controlan el trafico linfocitario a los distintos órganos, particularmente, ganglios linfáticos y bazo → Quimiocinas
homeostáticas.
➢ Cascada de adhesión leucocitaria
0) Activación del endotelio:
-C5a, el TNF-alfa y el LPS →conduce al debilitamiento de las uniones adherentes de células endoteliales por dos
mecanismos:
a. La fosforilación de los componentes de las uniones adherentes y la consecuente internalización de las
cadherinas vasculares.
b. El incremento de la contractibilidad de los filamentos de acto-miosina → separa las uniones adherentes
establecidas entre las células endoteliales vecinas.
-Estos cambios se traducen en un incremento da la permeabilidad vascular, en un fenómeno de hemoconcentración
local que favorece el contacto de los leucocitos con el endotelio.
1) Rolling:
-El contacto inicial entre los neutrófilos y el endotelio es mediado por interacciones establecidas entre las selectinas
L (neutrófilos) y E (endotelio) con las sialomucinas (PSGL-1).
*E-selectina: Inducida en celula endotelial por TNF-alfa, IL-6 o la IL-1b
-La P-selectina (plaquetas) se encuentra en los cuerpos de Weibel-Palade, en el interior de las células endoteliales. La
activación de la célula endotelial → provoca la fusión de los cuerpos con la membrana de la célula endotelial →
expresión de P-selectina en la cara luminal del endotelio vascular.
-Los neutrófilos expresan constitutivamente sialomucina PSGL-1 → pueden entonces unirse al endotelio.
-Debido a la baja afinidad de estas interacciones, la adherencia del leucocito al endotelio es reversible.
Ap
-El leucocito se une y se libera de la superficie endotelial en forma sistemática, arrastrado por la corriente sanguínea,
por lo que la célula parece rodar.
un
2) Adhesión estable:
-En estas interacciones participarán las integrinas, sobre todo LFA-1 y Mac-1.
-Las integrinas se encuentran es estado de baja afinidad → para los neutrofilos los principales estímulos para la
te
activación son el PAF y quimiocina IL- 8 → cambio conformacional e incremento de afinidad de la integrina MAC-1
(Leucocito) por sus ligandos ICAM-1 e ICAM-2 (endotelio)→adhesión estable al endotelio.
s
/La IL-8 y el PAF están inmovilizados sobre la superficie apical del endotelio porque son moléculas catiónicas
que interactúan con moléculas fuertemente aniónicas, los glucosaminoglicanos.
de
-Estas interacciones le permiten al neutrófilo dejar de rodar y adherirse en forma estable al endotelio.
-Tabla de moléculas de adhesión:
Rolling Neutrofilo Endotelio
L-Selectina PSGL-1
Pa
PSGL-1 P-Selectina
PSGL-1 E-Selectina
Adherencia Mac-1 ICAM-1
z
estable y LFA-1 ICAM-1 Y 2

diapedesis VLA-4 (alfa4beta1) VCAM-1
PECAM-1 PECAM-1
3) Diapédesis:
-Durante la transmigración, el leucocito debe superar no sólo la barrera que impone el endotelio vascular sino también
la membrana basal.
-El neutrófilo se deforma de manera notable,
remodela extensamente su citoesqueleto y
se extiende en un seudópodo para poder
penetrar, con movimientos ameboideos,
entre los bordes de las células endoteliales.
-Requiere que el neutrófilo supere las
uniones establecidas entre las células
endoteliales adyacentes, sin afectar el
mantenimiento de la integridad vascular.
-Comprende nuevas interacciones adhesivas
en las que participan adhesinas.
4) Migración del foco infeccioso:
-Tras atravesar la membrana basal, el neutrófilo se abre paso en el espacio intersticial siguiendo gradientes de
quimioatrayentes, para llegar a su destino final: el foco infeccioso.
*Inmunidades innata vs adaptativa

➢ Respuesta innata
- Respuesta inmediata.
- Componentes presentes previo a la infección o se sintetizan rápidamente.
- Reconoce motivos conservados (PAMPs) empleando RRP.
- No es clonal.
- No es más eficiente ante subsecuentes exposiciones al mismo organismo: No genera memoria
➢ Respuesta adaptativa
- En una primoinfección existe un lapso de tiempo entre la exposición y la respuesta.
- Los linfocitos reconocen gran diversidad de epitopes moleculares empleando un amplio repertorio de
receptores antigénicos (TCR y BCR).
- Es clonal.
- Genera memoria inmunológica.
- Expresan receptores antigénicos y RRPs.
*Ninguna es más específica que la otra → Solo que emplean diferentes estrategias de reconocimiento.
Ap
un
te
s
de
Pa
z
Teórico: #2
Inmunología: “El complejo mayor de histocompatibilidad”
Desarrollo:
*CMH I:
-Se expresan en todas las células nucleadas del organismo con diferentes niveles de expresión, tienen una expresión
más alta en c de sistema inmune y neutrófilos que otros órganos y tejidos como hepatocito o cerebro.
-No se expresan en: Glóbulos rojos, sincitiotrofoblasto ni neuronas.
➢ Estructura
-Son glucoproteínas de membrana constituidas por 2 cadenas polipeptídicas (ALFA Y B2M)
que se asocian en forma no covalente.
-La cadena alfa:
/Se asocia con una cadena NO polimorfa llamada β2-microglobulina (la β2-
microglobulina es igual en TODOS los individuos de la especie).
/Alfa está glucosilada y es proteína transmembrana con cola citoplasmática.
/Está constituida por 3 dominios proteicos globulares extracelulares:
❖ α1, α2: Son los más externos y forman el surco donde se va a alojar el
péptido.
❖ α3: Se une a B-2 microglobulina y es el dominio que reconoce el CD8 como
Ap
correceptor, por eso es una zona poco variable).

-Surco:
/Lugar donde se va a alojar el péptido
/Delimitado (paredes) por dos regiones con estructura alfa helica y una base de B plegada entre alfa 1 y 2.
un
/Los extremos del surco son cerrados y por eso se limita el tamaño del peptido.
-Ligando:
te
/Péptido de 9 (entre 8 y 10) aminoacidos se ensambla adentro de la celula y es transportado hacia la superficie.
/Si falta un solo componente ya no se expresa en superficie.
-Polimorfismo
s
/Hay variantes alélicas.

/Hay regiones de la moléculas variables como los dominios alfa 1 y 2 (regiones que bordean el surco del
de
péptido)
/Hay regiones más conservadas como el alfa 3 (más homologo entre personas).
-Motivos de unión de peptidos de las moleculas de clase I del CMH:
Pa
/Hay algunos residuos del nonapeptido que están inversos en el interior del CMH, anclándolo → Residuos 2 y
9. Son los motivos de anclajes, por lo tanto, aunque haya repertorio de péptidos, estas posiciones deben
conservarse.
/Hay otros que apuntan hacia el solvente →Residuos 4to y el 5to.
z
/La variabilidad de péptidos que se presentan entonces, es enorme porque hay variablidad en la mayoria de
los residuos. Puede reconocer 500 péptidos, porque puede reconocer uno por vez, pero la potencialidad de
reconocimiento es muy plural, puede reconocer centenares de péptidos distintos, algunos con más afinidad
y otros con menos.
➢ Organización de los genes: sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos)

-Se ubica en el brazo corto del cromosoma 6.
-Existen 3 clases de genes de moléculas de CMH, solo los dos primeros participan en la presentación de antígenos a
linfocitos T → CMH I y II
-En la región de clase I hay 3 clases de genes:
/Clase A, B o C → clásicos → Alfa
/Clase E, G y F → No clásicos → poco polimorfismo
/Genes MICA y MICB.
-Los Clásicos codifican la cadena alfa de CMH I:
/Poligenismo: hay más de un gen que codifica para la cadena alfa del CMH I: puede ser HLA A, B o C. Esta cadena
luego se asocia a B2M y presenta un péptido.
/Codominancia: se expresan tanto el alelo materno como el paterno, aumentando el repertorio de genes
codificantes para cmh
/Poligenismo + codominancia: se expresan 3 CMH de origen materno y 3 CMH de origen paterno, por lo tanto,
hay 6 tipos de CMH I expresados en la superficie celular (dos de HLA-A, dos de HLA-B, dos de HLA-C ).
/Además cada CMH puede presentar una variedad importante de diferentes péptidos, lo que aumente todavía
más la variabilidad.
➢ Sintesis
-CMH I se sintetizan en el REG
-Se asocian con b2microglobulina y chaperonas.
-Se cargan del péptido dentro del RE, gracias a la existencia de TAP 1 y 2 que permite el ingreso de los péptidos
(de 8 a 10 aa) del citoplasma hacia el interior del retículo.
-Ese péptido es producido en el citoplasma por el proteosoma que degrada proteínas generando péptidos de
8 a 10 aa.
➢ Origen de los péptidos presentados

-Péptidos derivados de la degradación de proteínas endógenas de las células
-Péptidos derivados de proteínas extrañas (células infectadas con patógenos intracelulares tales como virus)
-Péptidos señal o líderes, característicos de toda proteína cuyo destino sea la secreción o la expresión en membrana
celular.
*En ausencia de infección, une péptidos de la célula, o sea nunca están vacíos.
➢ Funciones
-Tiene 2 funciones primordiales:
Ap
o Presentar péptidos de origen endógeno a linfocitos T CD8.

o Actuar como ligandos de receptor KIR de células NK.
-Papel en inmunidad:
un
/antiviral
/antitumoral
/antiparasitaria intracelular (plasmodium, T.cruzi)
te
/antibacteriana (m. Tuberculosis y L. monocytogenes)

/autoinmunidad (DBT 1 y psoriasis)
s
de
*CMH II
-La expresión de moléculas CMH clase II puede ser inducida en células epiteliales y endoteliales, entre otras.
-Limitada a células del sistema inmune: Células dendríticas, macrófagos y linfocitos B (las 3 células presentadoras de
antígenos profesionales). Tambien precursores eritroides y células de la unión corticomedular en el timo para el
Pa
fenómeno de tolerancia central.

-Baja en linfocitos T, aumenta cuando se activan.
-Glóbulos rojos: no.
z
-Tabla de CPA →CD (mieloides y plasmocitoides), macrófagos y LB.
➢ Estructura de las proteínas
-Son glucoproteínas constituidas por un heterodímero compuesto por DOS cadenas polipeptídicas denominadas α y β
unidas en forma no covalente.
-Cada cadena contiene 2 dominios globulares externos (α1, α2, β1 y β2):
/Alfa 1 y beta 1: forman el surco y son las regiones de hipervariabilidad alelica.
/Alfa 2 y beta 2: son la region conservada. Beta 2 se encarga del reconocimiento de CD4.
-Ambas cadenas con región transmembrana y cola citoplasmatica.
-Péptido unido tiene una longitud de 12 a 20 aa de extensión→ tamaño de unión mas flexible.
-Surco
/Es abierto en los extremos y es por eso que pueden presentar péptidos más largos.
/El péptido sobresale por los extremos.
-Polimorfismo
/Variantes alélicas, pero se concentra en b y alfa 1, por lo tanto, en la zona que
determina la capacidad de unir peptidos.
-Motivos o residuos de anclajes
/Posiciones del péptido responsables de que se una a CMH II al igual que en el I.
/Es más flexible en esta molécula las posibilidades de unión que en la 1.
➢ Organización de los genes: sistema HLA (antígenos leucocitarios humanos)

-Están codificadas por los genes:
/HLA Dq → Codifica una cadena alfa y otra beta
Ap
/HLA Dp →Codifica una cadena alfa y otra beta

/HLA Dr → Este puede codificar para 1 alfa y 2 betas distintas.
-Cada tipo de gen tiene 2 partes: uno que codifica a Alfa y otro a Beta. Cada gen codifica un heterodímero alfa-beta
un
completo. No se pueden mezclar ALFAS y BETAS entre los diferentes genes.

-Codominancia:
/Se expresan los maternos y paternos en cada célula que expresa CMH.
te
-Transasociación: las cadenas alfa de origen materno además de asociarse con las cadenas beta de origen materno,
también lo hacen con las cadenas beta de origen paterno y viceversa. Por lo tanto, en la síntesis de proteínas se puede
s
asociar un dpA materno con un dpB paterno, lo mismo para Dq y Dr:

/Entonces, para un individuo heterocigoto hay 12 tipos d moléculas de clase II expresadas al mismo tiempo
de
sobre la superficie celular.

-Gen HLA Dr:
/Puede tener más de un gen drB en el genoma.
/Hay haplotipos diferentes en los que algunas personas presentas además del drb1, otro tipo de drB. /Por lo
Pa
tanto, puede haber más de 12 tipos por esta variante poligénica.
➢ Síntesis:
z
-CMH II se sintetizan en el REG

/Junto con una chaperona llamada cadena invariante
/Este complejo trimérico migra, pasa por Golgi hacia los endosomas.
/Allí se degrada la cadena invariante para que el sitio de unión de péptido quede disponible para unir un
péptido.
-Por eso se dice que la CMH I y II siempre presentan péptidos.
-En ausencia de infección, presentan péptidos provenientes de degradación de proteínas de nuestro propio
organismo.
➢ Origen de los péptidos

-Péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares que normalmente se expresan en membrana o superficie
celular o son secretadas
-Péptidos derivados de proteínas extrañas o ajenas a la célula provenientes de microorganismos que infectan a la
célula alejándose en compartimentos endosomales o microorganismos directamente fagocitados por la célula.
-Péptido derivado de la cadena invariante denominado CLIP
➢ Poligenismo (individual)
-Para cada MHC clase I y MHC clase II de cada individuo, existen 3 genes → permite que cada individuo posea un
conjunto de moléculas del MHC capaz de unir un conjunto de péptidos diferentes (pero uno por vez).
➢ Polimorfismo (población):
-La activa evolución de los genes del CMH sería una garantía para la especie, contra la aparición del microorganismo
perfecto, que luego de mutar sus epitopes evite la asociación de los mismos a las moléculas del CMH.
-Característica poblacional de variación alélica para cada tipo de gen: cada locus del MHC posee gran cantidad de
alelos → Gran polimorfismo poblacional →mayoría de los individuos somos heterocigotas para los loci del MHC.
-El polimorfismo se manifiesta principalmente en las regiones de la moléculas del MHC que forman el surco de unión
a los péptidos.
-Es beneficioso → A lo largo de la evolución entonces aparecieron diferentes tipos de moléculas clase I y II.
-Se genera en la meiosis en el crossing over, por apareamientos desiguales con transferencias de regiones de un gen
hacia al otro.
-El polimorfismo disminuye en las moléculas HLA no clásicas, que son muy poco polimórficas.
➢ Codominancia:
-Para cada uno de los genes se pueden expresar dos variantes alélicas para el mismo gen → se expresan tanto los
genes maternos como los paternos.
-La heterocigosis (alelo de la madre diferente al del padre) y co-dominancia (se expresen ambos) otorga más
variabilidad todavía.
Ap
➢ Polimorfismo + codominancia:
-Da un numero de combinaciones de proteínas diferentes en todo el CMH supere la cifra de 3.200 x10 a la 18.
un
-Ventaja heterocigota: es la presencia de un alelo en una población que confiere una ventaja en ese determinado
ambiente en lugar y tiempo.
te
*Poligenismo (individual), polimorfismo (poblacional, pero determina la heterocigosis), heterocigosis (individual) y

codominancia contribuyen a la diversidad de moléculas expresadas por un individuo*
s
de
➢ Estructura de los genes de clase I y II

-Cada exón codifica un dominio diferente
-Correlación exón dominio
Pa
➢ Rol del IFN-gamma

-Procesos inflamatorios o infecciosos.
-Además de la síntesis de citosinas proinflamatorias virales, los IFNs aumenta la
z
síntesis de moléculas de CMH I y II.
➢ Los patógenos pueden ser:

-Citoplasmáticos→ Son presentados por MCH I a linfocitos T CD8 produciendo la muerte de la célula presentadora.
-Intravesiculares→ Son presentados por MHC II a linfocitos T CD4 produciendo la activación para matar la vesícula
con bacterias o parásitos.
-Extracelulares→Son presentados por MHC II a linfocitos T CD4 produciendo activando de la célula B para secretar Ig
para eliminar el patógeno.
➢ Docking entre TCR y molécula del CMH

-Tanto la cadena alfa como beta del TCR contactan con alfa 1, alfa 2 y péptido del CMH.
-Todo interacciona con todo.
-Ambos correceptores interaccionan con una parte diferente del complejo, que difiere de la que interacciona el
receptor.
/Linfocitos T CD8 (ya que poseen en superficie el correceptor CD8) interacciona con alfa 3 de CMH I.
/Linfocitos T CD4 interacciona con dominio beta 2 de CMH II.
-Ambas regiones que reconocen los correceptores son regiones conservadas, monomórficas, están en los genes tanto
HLA A B y C y en el otro caso dq, dp o dr.
➢ Fenómeno de restricción de la respuesta T
-Se denomina así porque un TCR:
/Responde solo a 1 tipo de CMH
/Solo a un tipo de péptido
-Que forman un complejo. Esto es debido a que: “el receptor reconoce a ambos al mismo tiempo”
➢ Herencia de haplotipos de MHC

-Haplotipo: Conjunto de alelos del CMH de clases I y II presentes en un cromosoma, en
un individuo. Como solemos ser heterocigotos en la descendencia se suelen dar 4
combinaciones diferentes posibles de las variantes alélicas. Esto es lo que determina
luego la dificultad de encontrar dadores para los trasplantes.
➢ Asociación con enfermedades: riesgo relativo (RR)

-RR indica cuantas veces más riesgo de padecer la enfermedad poseen los portadores del
alelo respecto de los que no lo portan en un determinado grupo étnico. Cuanto más alto,
más riesgo de padecer la enfermedad.
-Muchas enfermedades autoinmunes están dadas por las presentación de un péptido incorrecto a las células inmunes.
-Ej: 95% de las personas celíacas portan el alelo HLA-DQ2, mientras que la media poblacional es 35%, por ende, se cree
que HLA-DQ2 confiere mayor riesgo a padecer enfermedad celíaca.
Ap
➢ Métodos de tipificación de alelos del CMH:

• Métodos serológicos (proteínas)
Toma de sangre del individuo y aislamiento de células mononucleares de sangre periférica por una centrifugación con
un
Ficoll, se plaqueaba en placas de Terasaki con AC para los distintos tipos de alelos, se da la unión de AC a células, luego
se da el agregado del complemento y por lo tanto lisis: observación al microscopio. Se podía cuantificar el grado de
lisis por un determinado anticuerpo. El origen de estos sueros era borroso y muy costoso, además no era muy precisa
te
la unión de Ac a células
• Métodos moleculares:
s
-Permitieron conocerse gran número de alelos de CMH I y II

/SSP (ADN): Se amplifican regiones polimórficas, se puede establecer que si hay amplificación por PCR
de
(corriendo geles de agarosa), es porque los primers se pegaron por lo tanto posee el alelo que se estaba
estudiando.
/SSOP: PCR + hibridación con sondas de quimioluminiscencia. Para ver que individuos son compatibles con
aquellos que requieren un trasplante de órganos.
Pa
*Moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad:

z
-Polimorfismo nulo o bajo.

-Expresión tisular restringida.
-Bajos niveles de expresión en superficie.
-Cola citoplasmática corta o moléculas solubles.
a. FcRN: receptor neonatal

-CMH clase I no clásica.
-Es el receptor neonatal para la porción Fc de IgG (atraviesa placenta).
-Asociado a Beta2-microglobulina → Es homólogo a CHM I en un 30% (Tiene 1 cadenas: 1 alfa (no clasica) y 1 B2M)
-No presenta péptidos (Pro152: aa que rompe la alfa hélice del sitio de unión de péptidos) → No tiene surco.
-Es importante destacar que el FcRn une IgG a valores de pH comprendidos entre 6 y 6,5, pero no a pH fisiológico
(7,3)
-Cumple 3 funciones:
1) Media la transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG de la madre al feto
-El sincitiotrofoblasto internaliza en forma permanente líquidos maternos que contienen, entre otros componentes,
anticuerpos IgG.
-La IgG endocitada es vehiculizada hacia un compartimento endosómico que paulatinamente disminuye sus valores
de pH (acidificación) → permite la unión de la IgG endocitada al FcRn expresado en el propio endosoma.
-Luego, el endosoma se fusiona con la membrana celular → al encontrarse ahora en un entorno neutro, el FcRn libera
la IgG endocitada hacia la circulación fetal.
2) Media el pasaje de la IgG materna al niño durante el amamantamiento:
-La IgG presente en la leche materna es reconocida con alta afinidad por el FcRn expresado en la cara luminal del
epitelio duodenal del niño, ya que la luz duodenal expresa valores ácidos de pH.
-La IgG es endocitada y translocada a la cara basolateral del epitelio donde, al enfrentarse a un entorno neutro (pH
7,3), es liberada por el FcRn y accede a la circulación del niño.
3) Incrementa la vida media de la IgG sérica en el adulto y niños.

-Una alta actividad endocítica permite la internalización de proteínas plasmáticas, entre ellas, la IgG.
-El FcRn se expresa en el compartimento endosómico del endotelio vascular y, a medida que progresa la acidificación
endosómica, comienza a unir, con alta afinidad, la IgG endocitada
-Ello permite el reciclado de la IgG endocitada unida al FcRn.
-Al reciclar el FcRn a la cara luminal del endotelio y enfrentarse a un pH fisiológico → libera la IgG a la circulación → le
permite a la IgG evadir un mecanismo degradativo.
b. HLA-H (HFE):
-Es un sensor de los niveles de hierro intracelular del hepatocito que le da señales inhibitorias a la transferrina cuando
se alcanzan niveles altos.
/Asociación a Beta2-microglobulina
/No presenta péptidos
Ap
/Mutaciones: hemocromatosis hereditaria (HH) → sobrecarga de hierro
c. HLA-G
un
-Asociación a Beta2-microglobulina
-Expresión en trofoblasto y allí lo protege del ataque citotóxico de las células NK
-Todas unen péptido pero ningún TCR lo reconoce, sino que son ligandos de células NK, dando una señal negativa para
te
que no se active.
s
d. HLA-E
-Asociación a Beta2-microglobulina
de
-Expresión en superficie celular, ubicua

-Unión de péptidos (hidrofóbicos) derivados de la síntesis de otras moléculas del HLA (HLA-A, -B, -C, -G)
-Cuando se están biosintetizando correctamente, producen el ligando y, por lo tanto, se expresa en la superficie →
protección de lisis por células NK.
Pa
e. CD1
-Expresión en superficie celular de CDs y monocitos
z
-Es un hibrido entre moléculas:

/Estructura = Clase I → Se une a B2M
/Procesamiento de péptido = Clase II → es de origen endosomal.
-Permite la presentación de antígenos (posee surco) de naturaleza glicolipidica (lípidos,
glicolípidos y glucopéptidos) proteica para algunas células del sist inmune (NKT y Linf T
gamma/delta) para que no se limite a solo péptidos como ligando.
f. MICA y MICB
-Son dos moléculas que se expresan en niveles muy bajas o nula expresión en tejidos normales.
-Su función es inducirse ante estímulos de estrés o infecciosos, por lo tanto, su expresión son un estímulo para que
las células citotóxicas destruyan a las células que aumentan su expresión → Reconocimiento NK y LT CD8
-En determinadas enfermedades autoinmunes por la inflamación, se expresan y por lo tanto colaboran con la
destrucción tisular. Ej. en celiaquía aumentan la atrofia de las vellosidad intestinales.
*Vías de procesamiento del antígeno

➢ Vía endógena o biosintética
-Los péptidos presentados por el CMH I provienen de la degradación de proteínas presentes en el citosol:
/Proteínas propias, de patógenos que replican o se ubican en el citosol o de las células tumorales expresan
genes mutados u oncogenes
-Antes de su catabolismo, las proteínas citosólicas deben ser modificadas mediante la unión a la ubiquitina, y así son
reconocidas por el proteasoma → degradación por el proteasoma produce péptidos de 8-9 aminoácidos que pueden
unirse directamente al surco del CMH I.
-Los péptidos generados en el citosol deben luego translocarse al interior del RER → mediante transportadores
TAP1/TAP2 (transportadores transmembrana asociados a la presentación antigénica).
-Cuando la cadena α del CMH I se sintetiza se une temporalmente a la
calnexina, que la mantiene parcialmente plegada.
-Al unirse la cadena α con la β2-microglobulina se forma el heterodímero
α-β2 → se disocia de la calnexina y se asocia con la calreticulina y con la
tapsina que une el CMH I a TAP1.
-La unión del péptido en el RER estabilizará al CMH I que se libera de TAP
y ya convenientemente plegada deja el RER para ser transportada al
Golgi y luego a su presentación de péptidos en superficie para la
interacción con el Linfocito T CD8.
-La presencia del péptido es crucial para lograr el plegamiento y la
estabilidad del CMH I.
-Los péptidos dentro del RER, no se unen al CMH II porque se haya
asociado a la cadena invariante.
➢ Vía exógena o endocítica

Ap
-Microorganismos, células apoptóticas y

macromoléculas provenientes de bacterias, virus,
parásitos y hongos de la propia membrana celular o del
un
LEC, son endocitados por las células presentadoras de

antígenos, a través o no de receptores.
-El endosoma pasara por varios estados:
te
/Primero endosoma de reciclado

/Luego, endosoma temprano
s
/Por ultimo, madura en un endosoma tardío en

el que se encuentra una gran cantidad de
de
proteasas activas → degradan al antígeno

generando péptidos.
/Luego dentro del mismo endosoma se unen al CMH II (previamente sintetizado en el REG)
-CMH II cargada con el péptido, va hacia la superficie celular para presentar péptido al linfocito T CD4.
Pa
-Durante el ensamblaje en el RER, los componentes están asociados con la calnexina → Una vez concluido el
ensamblaje, el complejo se separa de la calnexina y es transportado desde
el RER a través del Golgi hacia los endosomas.
z
-La CMH II que llega al endosoma está asociada inicialmente con una
cadena invariante, que posee dos funciones:
/Dirige el tránsito de la CMH II desde el aparato de Golgi hacia los
endosomas
/Ocupa el surco de unión al péptido para que este no sea ocupado
por otros péptidos que los que se originan en los endosomas
tardíos.
-La cadena está presente hasta que llega al endosoma tardío donde las
proteasas (principalmente catepsinas) degradan a la cadena invariante,
hasta que en el surco queda un CLIP. Este va a ser removido por una
chaperona HLA-DM para que al quitarlo se ubique el péptido del
antígeno. HLA-DM es estimulado por IFN-gamma
➢ Vía de presentación cruzada en CMH I

-El antígeno fagosomal escapa al citosol
-Es procesado por el proteosoma
-Seguirá la vía endódena o biosintética aunque el antígeno se encontraba
originalmente en un fagosoma.
-La presentación cruzada de antígenos es la única vía que permitirá la
activación de células T CD8+ en la inmunidad antitumoral (ya que los antígenos tumorales y las células tumorales
apoptóticas acceden a las CD por ruta endocítica)
-La presentación cruzada de antígenos permite que una célula dendrítica convencional presente péptidos virales a LT
CD8+ específicos en los siguientes casos:
/Cuando no es infectada por un virus particular (VEB y polio).
/Cuando es infectada por virus pero este evade la vía endógena (Herpes y CMV).
➢ Vía de presentación cruzada en MCH II

-Es un proceso de autofagia que la célula utiliza para
fagocitar contenido interno para:
/Reciclar nutrientes
/Degradar constituyentes citosólicos
(organelas, agregados moleculares)
/Limitar la replicación de patógenos.
-Los componentes citoplasmáticos son englobados en
vesículas: autofagosomas (derivado del RE).
-El autofagosoma puede fusionarse con endosomas o
lisosomas.
-Cuando endosoma madura en uno tardío se activan las
proteasas que realizan las 2 mismas funciones que en
la vía endocítica o exógena.
Ap
➢ Tabla de patógenos y sitios de multiplicación

un
te
s
de
Pa
z
Seminario: #3
Inmunología: “Introducción a la Inmunidad Adaptativa”
Desarrollo:
*Receptores antigénicos
-Se diferencia de la innata en que posee receptores antigénicos (TCR y BCR):
/Reconocen antígenos: moléculas capaces de ser reconocidas por el receptor B o T.
*Los antígenos T son péptidos.
*Los antígenos B pueden ser moléculas de cualquier naturaleza química.
-Son altamente específicos, cada linfocito expresa un solo tipo de receptor antigénico: REPERTORIO.
➢ BCR:
-Es una inmunoglobulina de superficie acompañada de un
heterodímero formado por una cadena Ig alfa y Ig beta.
-Posee cadenas polipeptídicas → 2 cadenas livianas (L) y 2
cadenas pesadas (H) unidas por puentes disulfuro
intercatenarios.
-Existen dos tipos de cadenas L, lambda y kappa.
-Dentro de la cadena L, existen dos fragmentos: uno variable
que lo constituye el extremo aminoterminal (VL) y uno
Ap
constante formado por el extremo carboxiloterminal (CL).

-En las cadenas H, poseen dos fragmentos VH y CH → las
porciones constantes de la cadena H (CH) permiten definir
un
los cinco tipos de Ac.

-Existe una región V dentro de la VL y VH. Dentro de la región V, se hayan las regiones CDR, regiones determinantes
de complementariedad o regiones hipervariables, encargadas del reconocimiento antigénico → son los paratopes.
te
-La función de esta inmunoglobulina de superficie es la de mediar el reconocimiento del antígeno → tendrá la misma
especificidad que las inmunoglobulinas que se secretaran cuando se diferencie a plasmocito.
s
-Los linfocitos B, a través de la porción más externa del BCR reconoce al antígeno en conformación nativa, no necesita
ninguna presentación en particular (Sin CMH que lo presente).
• Transduccion de señales a través del BCR
de
-Mientras que la inmunoglobulina de superficie es la encargada del reconocimiento antigénico, el heterodímero Igα-
Igβ cumple dos funciones:
/Tiene a su cargo la transducción de la señal en el interior del linfocito B
Pa
/Permite el transporte y la expresión de la inmunoglobulina en la superficie celular.

-Cuando el BCR reconoce el antígeno, se induce la activación de las tirosinaquinasas, que fosforilan los residuos ITAM
del heterodímero, esto permite el reclutamiento de otras quinasas, generando así una cascada de amplificación
z
transducciona → expresión de diversos genes.

-El “correceptor B” → CD19, CD21, CD81 → al activarse estimulan la activación del linfo B y permite la activación de
la célula en concentraciones subóptimas del antígeno.
-Por el contrario, la coagregación del BCR con el RFcγIIB inhibe la generación de señales de activación gatilladas a
través del BCR.
➢ TCR:
-Dos cadenas polipeptídicas, alfa y beta.
-Los linfocitos T, a través del TCR reconocen al antígeno procesado y presentado en las
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
1. Los epitopes que son reconocidos por linfocitos T son lineales.
2. El antígeno debe ser procesado dando origen a péptidos
3. El péptido generado se une a moléculas de MHC, que ahora puede ser
reconocido por el TCR
4. El TCR solo se une al complejo “molécula del MHC/péptido”
-La estructura del TCR consiste en un heterodímero alfa- beta y hay una pequeña
proporción de linfos T TCR gamma-delta en sangre.
-Las porciones más alejadas de las cadenas alfa y beta, poseen la región variable (VDJ) y dentro de estas, dominios
homólogos a los CDR. Las variables son:
/VDJ para el dominio variable de la cadena Beta.
/VJ para el dominio variable de la cadena Alfa
-Las porciones más cercanas de las cadenas Alfa y Beta son los dominios constantes.
-TCR posee una porción intracitoplasmatico tan pequeña que requiere de la asociación con las moléculas CD3,
encargadas de enviar la señal intracelular una vez reconocido el antígeno. También participan en el correcto
plegamiento, transporte e inserción en la membrana de las TCR.
-El complejo TCR-CD3 se asocia con un correceptor que favorece la activación celular → CD4+ o CD8+ → interactúan
con la porción constante de las MCH 2 o 1, respectivamente.
➢ Tipos de epitopes:
-Paratope: la porción del rc antigénico que se pega al antígeno.
-Inmunogenicidad: es una medida del antígeno, que define su capacidad para inducir activación de los linfos T y B
-Epitope: es la porción del antígeno reconocida por el receptor antigénico. Hay 2 clases:
/Epitope conformacional: presente en la proteína nativa. Solo reconocido por el BCR. Aa de epitopes están juntos
espacialmente pero no son consecutivos.
/Epitope lineal:
*Lineal Oculto: puede ser reconocido por el BCR (si la molécula
se desnaturalizo ya que está en sitios de difícil acceso) y por el
Ap
TCR (que previamente será tratado por el CMH).

*Lineal No oculto: puede ser reconocido por el BCR y el TCR
(Por el CMH)
un
*Inicio de la respuesta inmune adaptativa

te
-Ocurre cuando el antígeno llega a los órganos linfáticos secundarios (OLS) drenando por la linfa, ya que al ser un lugar
reducido se favorece el encuentro. Puede llegar:
s
/En forma nativa

/Procesado y presentado por las células dendríticas.
de
-OLS: Allí se da la presentación de antígenos desde las células dendríticas a los linfocitos T. Son los ganglios linfáticos,
bazo, amígdalas, placas de Peyer y adenoides.
➢ Células dendríticas:
Pa
-Células dendríticas son las únicas con capacidad de presentar a los linfocitos T naive (vírgenes) → Esto es posible
gracias a:
/Alta capacidad endocitica.
z
/Notable capacidad para reconocer PAMPS y DAMPS.

/Propiedades migratorias únicas.
/Al madurar expresan altos niveles de moléculas coestimuladoras (CD80, CD86), cd40 y moléculas CMH1 y 2.
/Los complejos CMH2-peptidos antigénicos se expresan de forma más estable, tienen mayor tiempo de vida
media.
/Expresan alta capacidad de secretar
citoquinas, que actúan como
polarizantes, orientando el curso de
la inmunidad adaptativa.
/Altos niveles de CMH 2
-Ubicación: órganos linfáticos primarios
(medula ósea, timo), OLS, sangre, mucosas,
en los diferentes tejidos. Tanto en sangre
como en órganos linfáticos representan el 1%
de las células mononucleares.
-Se diferencian en 2 estadios → Tabla de CD
inmadura y madura
• CD inmadura
-Tienen la capacidad de reclutarse en los focos infeccioso, alcanzando una concentración máxima al cabo de dos
horas de instaurado el foco infeccioso. El reclutamiento se media a través de quimiocinas y la anafilotoxina C5a.
-CD emiten proyecciones a través de los epitelios, que llegan a la luz del lumen, no rompen las uniones establecidas
por las células epiteliales debido que poseen proteinas del tipo ocludina y claudinas.
-Las células de Langerhans son CD inmaduras.
-Su notoria capacidad endocitica, está mediada por dos mecanismos:
/Endocitosis mediada por receptor: Estos rc parecen mediar un papel importante en el reconocimiento e
internalización de microorganismos opsonizados y en el reconocimiento e internalización de células
apoptóticas.
*El reconocimiento de
hidratos de carbono a partir
RLC, conlleva a la
endocitosis y posterior
procesamiento y
presentación. Ej. DC-SIGN
*Poseen TLR
que participan en el paso de
maduración, pero no en el
proceso de endocitosis.
Ap
*Scavenger.
*Fc de Ig.
*Rc de derivados de C3
(complemento).
un
*Rc de choque térmico.

/Macropinocitosis: internalización
de antígenos extracelulares → CD
te
incorpora cada 2 hs un volumen

similar al propio → es un paso
s
constitutivo en la celula.
-El reconocimiento de PAMP y DAMP por RRPs, en primer lugar, y de citocinas, opsoninas y quimiocinas inflamatorias,
de
en segundo lugar.
/Induce la activación de las células dendríticas inmaduras →Pone en marcha un complejo conjunto de cambios
en la propia célula → Activa programas particulares de expresión génica acorde con la naturaleza de los
Pa
estímulos percibidos → "maduración" de las células dendríticas.
• CD madura
z
-La maduración de las células dendríticas les permite en última instancia, activar a los linfocitos T naive.
-Este proceso comienza en el tejido infectado y culmina en el ganglio linfático entre 24-48 horas después, cuando en
el marco de la presentación antigénica a los LT existe interacción CD40-CD40L.
-Al madurar, las células dendríticas experimentan los siguientes cambios:
/Incrementan la expresión de CCR7, lo cual las habilita a ingresar al ganglio través de los vasos linfáticos
aferentes
/Disminuyen la expresión de receptores para quimioquinas encargadas de la localización de las células
dendríticas en los tejidos periféricos
/Disminuyen la expresión de E-cadherina, lo que favorece su migración a los gánglios linfáticos drenantes
guiadas por el gradiente de CCL19 y CCL21;
/Reducen su capacidad endocítica y su capacidad de procesamiento antigénico. Lo cual restringe la cantidad
de antígenos que son presentados a aquellos capturados en el foco infeccioso;
/Incrementan la expresión de CMH tipo I y II, la molécula CD40, y las moléculas coestimulatorias CD80 y CD86
/Incrementan la producción de citoquinas y quimioquinas cuyo patrón dependerá del RRP activado.
-El proceso de maduración puede ser inducido a través del contacto con: linfocitos NK, neutrófilos y células dendríticas
plasmocitoides. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ pueden promover la maduración de las células dendríticas en el órgano
linfático secundario, mediante los siguientes mecanismos:
/La interacción de CD40, expresado en la célula dendrítica, con CD40L, expresado en los linfocitos T activados
/Las interacciones establecidas entre Fas, expresado en la célula dendrítica y Fas-L, expresado en el LT.
/La acción mediada por el TNF-α y el IFN-γ, producidos por el linfocito T CD8+.
-En los órganos linfáticos, existe una población de células dendríticas ‘inmaduras’ cuya función es la de silenciar la
respuesta inmune. Lo cual es necesario en los siguientes momentos:
/Para silenciar clones autorreactivos que constantemente llegan al ganglio
/A fin de silenciar la respuesta antiinfecciosa una vez eliminada la noxa.
➢ Presentación del antígeno a los linfocitos T

-El encuentro entre los linfocitos vírgenes y su antígeno específico se produce en los OLS constantemente, haya o no
infección, la activación de los vírgenes se da solo en infección y a las 72 hs de iniciado el proceso infeccioso:
/Los antígenos y CD llegan a los ganglios desde los sitios de infección a través de capilares linfáticos aferentes.
/Linfocitos vírgenes entran a ganglios linfáticos desde la sangre, a través de vénulas del endotelio alto (HEV).
/Los linfocitos y la linfa retornan a la sangre vía el ducto torácico.
➢ “Homing” de linfocitos de T y B naive a OLS

-Linfocitos ingresarán a través de las HEV a los ganglios linfáticos.
1. Rolling: mediado por la interacción de L-selectina con las sialomucinas CD34 y GlyCAM-1.
2. La interacción de CCL19/CCL21 (unido a los GAGS de la HEV) con CCR7 (linfocitos) conduce a un incremento en
la afinidad de LFA-1 por ICAM-1.
3. La integrina LFA-1 interactúa con alta afinidad con ICAM- 1 → adherencia estable.
4. Diapédesis y el linfocito ingresa al ganglio linfático por la HEV.
-Conductos fibroreticulares en la zona T (paracortical): ayudan a las células dendríticas a migrar. Facilitan la
Ap
interacción entre células dendríticas y linfocitos T vírgenes en la zona paracortical de los ganglios. Poseen CCL19 y 21
por lo tanto atraen a linfocitos T y CDm (ambos con CCR7) .
/CD permanece inmóvil, barriendo la superficie que la rodea con sus dendritas mientras que el T naive migra
un
a través de estos CFR.

te
s
de
Pa
z
Seminario: #4/ Teóricos: #3 y #4
Inmunología: “Linfocitos T”
Desarrollo:
*Ontogenia T
-Su objetivo principal es generar el repertorio T → Universo de clones, caracterizado cada uno por la expresión de un
TCR que le da especificidad particular.
-Células madres hematopoyéticas pluripotentes, se encuentran en la medula ósea o el hígado fetal. Los precursores
cel T migran hacia el timo, donde ocurren todos los pasos importantes de la ontogenia.
-Existen diferentes zonas en los lóbulos tímicos porque durante la ontogenia los precursores T que son timocitos,
tienen migración intratímica moviéndose dentro del timo enfrentándose a entornos diferentes:
/En la zona cortical → CETc
/Medula: CETm + CPA (Macrófagos y CD).
-En los precursores de los linfocitos T, cuando el ADN se encuentra en su configuración germinal, la celula tiene los
fragmentos V, D y J, que codifican los dominios variables de las cadenas α y β del TCR; y las recombinasas RAG1 y
RAG2, que median la recombinación de estos fragmentos génicos.
/VDJ para el dominio variable de la cadena Beta.
/VJ para el dominio variable de la cadena Alfa
-El resto de las células del organismo mantienen estos genes (VDJ) en configuración germinal → separados sin
recombinación.
Ap
un
te
s
de
Pa
z
-El ingreso de los progenitores linfoides T en el timo se produce a través de dos vías diferentes:
/Independiente de la vascularización del órgano → ocurre durante las primeras etapas del desarrollo
embrionario y es regulada por la acción de receptores de quimioquinas como CCR7 y CCR9.
/Dependiente → órgano vascularizado → ingresan desde el torrente circulatorio a través de las vénulas
postcapilares y estaría regulado, además, por la PSGL-1 que expresan los progenitores y la P-selectina
expresada por el epitelio tímico.
-Cuando precursores T ingresan en el timo reciben el nombre de timocitos y la interacción con las células estromales
induce su proliferación. Comienzan a expresar en la membrana marcadores T, como CD2, aún no expresan complejo
TCR-CD3 ni correceptores CD4 y CD8 → timocitos doble negativos (solo CD2+)
/Existen poblaciones de linfocitos T maduros que no expresan estos correceptores que son:
*LT γδ → citotoxicidad y secreción de IFN-gamma
*Linfocitos NKT: expresan TCR con una diversidad muy limitada y NK11 (marcador). Presentan un TCR
invariante que reconoce glucolípidos presentados por moléculas CMH 1 no clásicas (CD1d)→ activación
de las NKT, conduce a la rápida producción de un amplio conjunto de citoquinas.
-El estadio doble negativo puede subdividirse en 4 etapas según la expresión de los marcadores CD44 y CD25.
/CD44 participa en el reclutamiento de los precursores T al timo
/CD25 forma parte del receptor de alta afinidad por IL-2.
-Tabla de Timocitos:
-El estadio DN1 ingresa por los vasos poscapilares en la región paracortical. A medida que evoluciona avanza en sentido
cortical → migración depende de las quimiocinas CXCR4, CCR9 y CCR7, sintetizadas por las células epiteliales timicas
de la corteza. También sintetizan IL-7 y ligandos para los rc Notch, claves para la supervivencia de las células.
-La decisión sobre el linaje por seguir se toma en el estadio DN3. Los reordenamientos de las cadenas gamma, delta
y beta comienzan de forma simultánea. Un reordenamiento exitoso de las dos primeras cadenas (antes del
reordenamiento de la cadena B), implica un cese en el reordenamiento de la cadena B y la expresión del TCR gamma-
delta en la superficie del linfo, si bien estas células están en sangre periférica, la mayoría de los linfocitos evolucionan
Ap
al linaje alfa-beta.
-El reordenamiento de la cadena B se da en dos etapas, comienza en los dos cromosomas al mismo tiempo, primero
se da el reordenamiento de los fragmentos de los dominios variables Db y Jb. A continuación, se asocia un fragmento
un
de Vb ya reordenado en un cromosoma → de no ser exitoso, se procede a repetir la asociación en el otro cromosoma

→ exclusión alélica para la cadena B.
/Si fracasa el reordenamiento en ambos cromosomas, los timocitos mueren por apoptosis.
te
/El reordenamiento exitoso se visualiza con la expresión de la cadena B junto a una cadena alfa sustituta y el
complejo CD3 → pre-TCR.
s
-A continuación del pre-TCR, se observa un cese en el reordenamiento de la cadena β, la disminución en la expresión

de CD25 y el inicio de la proliferación celular.
de
-La expresión del pre-TCR induce la expresión en membrana de las moléculas correceptoras CD4 y CD8. La presencia
de ambas en una misma célula define a estos timocitos doble positivos (80% linfocitos en timo).
-Finalizada la proliferación celular, comienza el reordenamiento de la cadena alfa en ambos cromosomas, se expresan
los genes RAG-1 y RAG-2, que durante la proliferación celular permanecen reprimidos.
Pa
-Las enzimas RAG (recombinasas) generan el re-arreglo de los fragmentos V y J → No hay exclusión alélica (genomica),
por lo que se expresan las cadenas alfa de ambos cromosomas, pero posteriormente sucede el fenómeno de exclusión
alélica fenotípica o funcional → solo un tipo de TCR se expresará en la superficie.
z
➢ Marcadores y nomenclaturas: estarán dados por los correceptores T: Cd4 y Cd8

-Dobles negativas (si no tienen ninguno) (DN) → Son los denominados timocitos, tampoco tienen +CD3
-Dobles positivos (cuando tienen los dos) (DP)
-Simples positivos: tienen uno solo (SP)
-Durante la ontogenia, ingresan como doble negativo, maduran a doble positivo y migrarán después de selección
positiva como simple positivo.
➢ Tolerancia central T
1) Selección positiva:
-Sobreviven solo aquellos timocitos capaces de interaccionar con las CMH I y II que expresa el individuo en las CETc
que están cargados con péptidos únicos, es decir, van a sobrevivir aquellos que desarrollaron correctamente sus TCR
y expresan DP.
-Para los timocitos doble positivo y con TCR definitivo (en baja densidad)→ las células epiteliales de la corteza tímica,
presentaran péptidos a través de CMH 1 y 2.
/Tienen un timoproteosoma involucrado en la presentación CMH1.
/Catepsina L involucrada en la presentación de CMH2.
-Por lo tanto, las CETc pueden mostrarles un panel de péptidos-CMH únicos, que no puede encontrarse en ningún otro
tipo de célula presentadora de antígenos.
-Como la generación del rc antigénico tiene un alto grado de aleatoriedad, la mayoría de los TCR son incapaces de
reconocer los complejo → 96%, muere por apoptosis en un proceso conocido como “muerte por abandono”.
-Además, se define si el timocito será CD4 o CD8 → depende si interacciono con clase 2 o 1 respectivamente, hará
down regulation del contrario.
2) Selección negativa:
-Los linfocitos sobrevivientes comenzaran a expresar en su membrana CCR7, que les permitirá migrar según el
gradiente de CCL19 y CCL21 inducido por las células epiteliales timicas de la medula.
-Las CETm tienen la capacidad de expresar el factor de transcripción AIRE, que les permite presentar, a través del
complejo CMH-péptido, antígenos tejidos específicos (TSA) → Galería de la gran cantidad de proteínas propias de
diversos órganos y tejidos periféricos péptidos ectópicos.
-Se cree que una parte de la población de las células dendríticas, presentes en la médula, también puede presentar
péptidos tejidos especifico, debido a que han endocitado-procesado péptidos previos a la migración hacía el timo.
-El proceso de selección negativa consiste en determinar la especificidad del TCR.
/Aquellos que expresen señales inapropiadas, de alta intensidad, serán eliminados sufrirán deleción clonal →
ya que esta señal determina linfocitos autorreactivos.
/Señales de baja intensidad se consideran apropiadas y sobrevive.
/Si recibe señales alta intermedia → diferenciación a Treg natural → con expresión del TCR (alfa-beta), la
cadena alfa (CD25) para el rc de IL-2, CD4+ y el factor de transcripción FOXP3.
Ap
3) Maduración y tolerancia periférica

-Los timocitos que, habiendo sido seleccionados positivamente, sobreviven a la selección negativa, emigran del timo
un
como células T maduras, simples positivas, autorestrictas (capaces de reconocer las MHC que expresa el individuo) y
autotolerantes (diferencia péptidos propios de péptidos ajenos, para no generar una respuesta contra los primeros).
-Como no todas las proteínas propias pueden ser mostradas en el timo, todo individuo tiene en el torrente sanguíneo
te
células tímicas autorreactivas → inducción de tolerancia periférica llevada a cabo mayoritariamente por LT reg.
s
➢ Modelo de la avidez:
-Lo que determina la supervivencia del timocito van a ser las diferentes intensidades de señal a lo largo de las
de
selecciones recibida a través del TCR. Esto depende de:

/La afinidad del receptor.
/La densidad de moléculas involucradas en la interacción entre el TCR y los complejos péptido-MHC.
• Interacción de AVIDEZ NULA = No hay señal a través del TCR = MUERTE por abandono en selección positiva.
Pa
• Interacción de ALTA AVIDEZ = Alta intensidad de señal a través del TCR = MUERTE por selección negativa
➢ Vida Media T
z
-Los LT naive: vida media larga, pueden vivir muchos años → migran desde el timo hacía la circulación, continuamente
se extravasan en órganos linfáticos secundarios (Bazo, ganglio linfático, tejido linfoide asociado a mucosas) en
búsqueda del antígeno por el cual presenta especificidad. De no encontrar un antígeno por el cual tenga especificidad,
abandona el ganglio linfático por circulación linfática eferente, y retoma la circulación sanguínea a través del conducto
torácico.
-Los LT efectores: vida media corta que viven pocas semanas.
➢ Sinapsis inmunitaria
-Las moléculas que participan en el reconocimiento antigénico se
distribuyen en la superficie celular de un modo muy particular a efectos
de lograr una máxima eficacia.
/TCR junto con las moléculas CD4 y CD8 y los péptidos antigénicos
asociados con el CMH definen un círculo central → clusters
supramoleculares de activación centrales (c-SMAC)
/Moléculas de adhesión definen un círculo periférico → clusters
supramoleculares de activación periféricos (p-SMAC).
-Esta organización constituye la sinapsis inmune.
1) Complejo supramolecular de activación periférico: está compuesto por la integrina LFA-1 en la superficie del
linfocito T naive que se une a las moléculas ICAM-1 e ICAM-2, expresadas en la superficie de la célula dendrítica.
/El TCR al reconocer el complejo péptido-cmh, envía señales al medio intracelular que favorecen el aumento
de afinidad de la LFA-1 por las proteínas de las superfamilia de inmunoglobulinas, estabilizándose aún más la
unión.
/Dicha interacción es de carácter inespecífico.
2) Complejo supramolecular de activación central: está dado por el TCR-péptido-CMH y las moléculas CD4 o CD8. Una
vez que interactúan CD4 o 8 con CMH, envían señales intracelulares al LT, potenciando la señal de activación inducida
por el TCR al reconocer el péptido → permite al LT activarse frente a bajas concentraciones de péptidos antigénicos.
- La sinapsis inmunitaria permite establecer una unión estable entre la CD y el linfocito T, debido a que existe una baja
presentación por parte de las cmh y la afinidad del TCR por el complejo no es alta.
➢ Interacción LT con CD
- La interacción del linfocito T naive con la célula dendrítica transcurre por un período prolongado que involucra las
siguientes fases:
/FASE I: Se establecen interacciones transitorias de duración variable, 30’-8hs, según la densidad con la cual
el péptido presentado se expresa en la superficie de la célula dendrítica y la afinidad de su reconocimiento por
el TCR.
/FASE II: Se extiende hasta las 12hs y muestra una interacción estable entre ambos tipos celulares. A su vez,
se observa la expresión del receptor de alta afinidad por IL-2 por el linfocito T y la producción de IL-2, citoquina
que estimulará la expansión clonal.
Ap
/FASE III: Involucra el restablecimiento de interacciones transitorias y el fenómeno de expansión clonal. El

linfocito T naive, a fin de activarse, requiere percibir 2 señales diferentes:
*SEÑAL I: Impartida por el reconocimiento del péptido antigénico presentado por el CMH, a través del TCR.
un
*SEÑAL II: Producto del reconocimiento de las moléculas

coestimulatorias CD80/CD86 (o B7) por la molécula CD28
expresada por el linfocito T. Al activarse CD28, promueve la
te
expresión de genes antiapoptoticos, como Bcl-XL.

-Aquellos linfocitos T naive que reconozcan el péptido antigénico pero
s
no perciban la segunda señal sufrirán un proceso de anergia que

conducirá a su muerte
de
-Motivos de la segunda señal:

/Control estricto: sobre la activación no deseada de los linfocitos
T, en especial aquellos autorreactivos.
/Control de la rta adaptativa antiinfecciosa: la resolución del proceso infeccioso se acompaña con la menor
Pa
capacidad por parte CD de activar a linfos T naive.
➢ Los linfocitos T vírgenes activados comienzan a producir IL-2 y expresan el

z
receptor de alta afinidad para la citoquina.

-Las células T no activadas solo expresan el rc de IL-2 de baja afinidad → solo
expresa la cadena gamma y beta del RIL 2.
-El CD28 al contactar con CD80/CD86, se entrecruza o agrega sobre la superficie
de la membrana celular, ello provee la segunda señal y le permite al linfocito T
sintetizar la cadena alfa del rc de IL-2 de alta afinida → receptor heterotrimérico
(no homotrimérico) compuesto por cadena alfa (CD25), beta y gamma →
comienza la producción propia de IL 2 → expansión clonal.
-La unión IL2/ RIL 2 dispara una señal en la célula T → Autocrino.
-Expansión clonal: una célula T virgen activada producirá, en el término de 5-8 días, una progenie aproximada de
10.000 células hijas (14-20 divisiones celulares)
➢ Regulación de la expansión clonal:

-La misma célula T que expresaba CD28 en forma constitutiva, comienza a
expresar una molécula que antes no expresaba, CTLA 4:
/Hace cesar su expansión clonal mediante una señal inhibitoria.
/Bloquea las moléculas co-estimulatorias de las CDm (CD80 y 86) bloqueando
la segunda señal sobre CD28.
➢ Otras moléculas que regulan la expansión clonal:
-Tabla de reguladores de LT:
Célula T CD28 CTLA-4 PD-1 ICOS CD40L
Ligando en la CD80/CD86 (B7) CD80/86 (B7) PD-L1/PD-L2 ICO-L CD40
CPA profesional (Constitutiva) (Constitutiva)
Señal + - - + +
Expresión Constitutiva Inducida por Inducida por Inducida por Inducida por
activación. activación activación activación
Inhibe la
expansión
clonal.
-CTLA-4 presenta un 30% de homología con CD28 e interactúa con las mismas moléculas co-estimuladoras. La
interacción entre estas moléculas conduce a una señal inhibitoria (ITIM) además de desplazar a CD28 de sus uniones
ya que CTLA-4 presenta una afinidad 20 veces mayor.
-PDL-1 es una proteína transmembrana con motivo citosólico ITIM. Su ligando se expresa en las CPA profesionales
activadas (O células tumorales) que inhiben la actividad de los linfocitos T.
-ICOS también es una proteína homóloga a CD28 pero con señales menos potentes. Su ligando se expresa
constitutivamente en las CPA profesionales.
-Al activarse los LT, expresan CD40L que interactúan con CD40, expresada constitutivamente en las CPA
profesionales. Su interacción, además de producir señales estimuladoras, induce un incremento en la expresión de
CD80 y CD86. Lo que se traduce en una mayor activación T.
Ap
/ FasL lo expresan los LT activados. Su interacción con su ligando Fas (expresada constitutivamente en las CPA) conduce
a la activación de las caspasas 8 y 3, lo que dispara el proceso apoptótico y regula así la expansión clonal. Individuos
que sufren deficiencia de FASL, padecen de graves trastornos linfoproliferativos.
un
➢ El LT virgen y la CD se activan recíprocamente en los LOS

-La segunda señal sobre la superficie de la célula T, activa también
te
a la célula dendrítica presentadora → hay un activación recíproca.

-Primera y segunda señal en LT → provocan el aumento de la
s
expresión de CD40L, que se une al rc CD40 (expresión constitutiva

en cd).
de
-Esto ocasiona la activación de la célula dendrítica →aumento de

la expresión de B7, para aumentar la capacidad estimulatoria de
la CD que ahora está activada.
Pa
➢ Colaboración de los linfocitos T CD4 en la activación de los

linfocitos T CD8
-Los linfocitos T CD8+ vírgenes, en comparación a los linfocitos T CD4
z
vírgenes, requieren un tenor más alto de moléculas co-estimulatorias

para poder activarse correctamente.
-Colaboración: La CD necesita ser activada por un linfocito T CD4 para
aumentar su expresión de B7 y ser capaz de activar correctamente al
LT CD8 con el tenor necesario.
Las células T CD4+ pueden presentar péptidos antigénicos a las
células T CD8+, pero las células T CD8+ no podrán presentar péptidos
antigénicos a las células T CD4+.
*Porque las células T CD8 no poseen CMH II.
➢ Ausencia de coestimulación e inducción de anergia clonal

-En ausencia de coestimulación, se transforman en células anérgicas pierden la capacidad de volver a activarse aun en
el caso de volver a recibir las señales 1 y 2 → mueren tempranamente por apoptosis.
➢ El patrón de moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas cambia al activarse la célula T: ello determina
su particular patrón de migración
-L-selectina y el CCR7 determinan migración de la célula T virgen.
-A diferencia, cuando se activa el T virgen en efector, modifica su expresión que dará acceso a otros sitios: VLA 4 y
receptores de quimiocinas (dependiendo su perfil).
-Tabla de receptores de quimiocinas de LT efectoras:
➢ Los linfocitos T maduros expresan:

-Receptor TCR.
-CD3+ → Marcador PAN T (se expresa en todos los T).
-CD4 o CD8.
-LSA1+ → Rol crítico en activación de ambos linfocitos T.
-L-Selectina / CCR7+ → Dupla de todas las células que deben pasar desde la sangre a los OLS. Vénulas del Endotelio
alto (VHE) expresan Sialomucinas y CCL19 y CCL21 como complementarias a las anteriores.
Ap
➢ Ubicación Naive:
-Sangre periférica (70% LT) y OSL
-Relación CD4/CD8: 2-3 /1.
un
-Poblaciones restantes = LB (15%) y células NK (10%).

-Si o si necesitan de las células dendríticas presentadoras, no van al foco infeccioso antes.
-HVI afecta LT CD4. Sangre puede ser constante en primeras instancias, pero en tejidos disminuye 90%.
te
-Siempre se activan en OLS x Las CD mieloides.

s
➢ Distribución de las células T en el organismo:

Linfocitos T Piel, intestino y pulmón (LT no naive). La mayoría en OLS (Naive). En sangre: 2%.
de
*LT CD8+ citotóxico

-Los linfocitos T CD8+ que han arribado al sitio
Pa
de infección contactan con las células del sitio

del tejido, infectadas o no, a través de
interacciones no específicas, mediante la
z
molécula LFA-1, la cual interactúa con ICAM-

1/ICAM-2. Esta interacción es transitoria a
menos que el linfocito T reconozca el antígeno
presentado por el CMH tipo I → Se activa.
-En este caso se producirá un incremento en la afinidad del LFA-1 por sus ligandos.
-Una vez que el linfocito T CD8+ descargó el contenido de sus gránulos sobre la membrana de la célula diana se aparta
de esta y puede volver a reconocer y matar otras células infectadas.
-El reconocimiento del antígeno por el TCR estimula la síntesis de granzimas y perforinas.
-Los linfocitos T CD8+ efectores no necesitan segunda señal para activarse, lo cual les permite destruir células
parenquimatosas infectadas, propias de los diferentes tejidos, que no suelen expresar moléculas coestimulatorias.
-Las células T CD8 citotóxicas median dos funciones entonces:
/Citotoxicidad → Mecanismos secretorios y no secretorios inducen la apoptosis de la célula blanco que esté
presentando el complejo péptido-MHC específico. La activación, la expansión clonal y la conversión en
linfocitos citotóxicos se produce aprox en cinco días.
/Producción de citoquinas pro-inflamatorias: IFN-gamma y TNF alfa → funciones:
*Papel central en la inmunidad antiviral.
*Diferenciación de las LT CD4+ en un perfil Th1
*Activación del macrófago.
-Funciones generales de los LT CD8+:
• Función de inmunidad frente a virus y bacterias intravesiculares.
• Inmunidad antitumoral
• Autoinmunidad.
-Altas dosis de Ag presentes en periodos cortos de tiempo, parece ser la combinación ideal para el desarrollo de una
memoria inmunitaria eficaz. Una exposición persistente ante el Ag se asocia al deterioro funcional de los LT de
memoria, esto se evidencia en la expresión de PD-1, marcador de agotamiento que precede a su muerte.
*LT CD4+
-El particular conjunto de receptores que se active en la célula dendrítica determinará el patrón de citosinas que
producirá esta célula en el ganglio linfático y, por ende, el perfil en el que se diferenciaran los LT CD4+ activados.
-LT CD4+ virgen que ingresa al ganglio linfático y reconoce el Ag se diferenciará en un único perfil.
-Pueden activarse diferentes perfiles en una misma población de LT para atacar un proceso infeccioso, aunque siempre
se muestran perfiles predominante → Tienen plasticidad(Naive puede diferenciarse a diferentes perfiles efectores).
Esto se debe a:
/La inducción a diferentes perfiles son promovidas por distintas citoquinas.
/Ciertas citoquinas, propias de un perfil, inhiben la diferenciación de las LT CD4+ a un perfil diferente.
-Ej NK: En el trofoblasto materno se expresa el receptor HLA-G que cambian de perfil a las NK para que sólo secreten
citoquinas antiinflamatorias (Antes: proinflamatorias e interferón Gamma). Esto es para que no se rechace el feto.
Ap
-Plasticidad: NK, Linfocitos TCD4, Macrófagos y CD.
-IL-27 → Inhibe Th17.

-TSLP → Inhibe a la IL-12.
un
-IL-12 → Inhibe Th2.

te
s
de
Pa
z
PERFIL ESTIMULO PRODUCEN
IL-12 (por CD y MΦ activado). IL-2: Expansión clonal Th1.
Th1 Inhibe al Th2. IL-2 + IFN-y: Expansión y activación de NK / Activación de
(Virus – microorg. LT CD8+ / Memoria inm.
Intra-vesiculares IL-18 (indirectamente x MΦ IFN-γ: activación de Macrófagos en un perfil M1
como tuberculosis induce IFN) (inflamatorio) / Retroalimentación del perfil Th1.
–tumores y IFN-γ (previene la diferenciación a TNF-α/β → control de la inflamación.
autoinmunidad). un perfil Th2 y Th17). Es secretado IL-10 → control de la inflamación.
Inflamatorias. por NK, TCD8 y Th1.
Infecciones virales. IL-27 (previene la diferenciación a Formación de granulomas
un perfil Th17)
IL-4 (NKt/Basófilo/Mastocito → IL-4 → switch LB hacia IgE.
Todos infiltrados en el ganglio.) /IgE se unen a RFcεI (alta afinidad) y ante el
reconicimiento del alergeno, induce la desgranulación
(Basófilos y mastocito) y aumento de la contracción
muscular lisa (Broncoconstricción), aumento de la
permeabilidad vascular, vasodilatación y reclutamiento
de ȼ inflamatorias.
Th2 TSLP (ȼ epiteliales) Supresión de la IL-5: eosinofilia y activación CCDA
(Parásitos producción de IL-12 por parte de (principalmente en parásitos)
helmintos y la CD.
Ap
enfermedades IL-25 IL-9 → Activación para que mastocitos liberen histamina

alérgicas). (Broncoconstricción y vasodilatación periférica) →
Subyace a todas las Mastocitosis.
un
reacciones de IL-33 (ȼ epiteliales y endoteliales) IL-13 (Solo no hace nada. Unión con IL4-9)
hipersensibilidad Promueve perfil M2 IL-25
de tipo 1. Asma IL-10 → control de la inflamación
te
IL-4/9/13 → secreciones mucosas y aumento

del peristaltismo.
s
IL-4/13 → hiperactividad bronquial y Asma

remodelación de la vía aérea (proliferación de y
de
ȼ epiteliales y de mucosa) alergia

-Activación en perfil M2 (macrófagos).
-↑ expresion RfceII (CD23) en LB → Switch IgE
IL-1 → CD vía inflamasoma. IL-17 A/F → Inflamación / Quimiotaxis de neutrófilos
Pa
IL-6 → CD (infiltran tejidos)/ ↑Integridad de la barrera epitelial.

IL-33 → Endoteliales, epiteliales y Activan leucocitos. Activan Macrófagos-Neutrófilos-
Th17
musculares lisas Células epiteliales.
z
(Bacterias
TGF-β (Si está sola es IL-22 → Secreción de péptidos antimicrobianos en ȼ NO
extracelulares –
antinflamatoria con LT hematopoyéticas / moco / cito y quimosinas /
hongos y
regulatorio) → CD metaloproteasa.
autoinmunidad
IL-23: expansión (una vez IL-17 y Il-22 → Activan el epitelio: 1) C Epitelial para
como la psoriasis).
diferenciada) → sx: Macrófagos y producir Il-8 (p/neutrófilos) 2) ↑Moco 3) ↑Péptidos
Profundamente
CD convencionales antimicrobianos.
inflamatorio.
IL- 21 (expansión autocrina una IL-21 (feedback +)
vez diferenciada)
-Se activa con una interacción ICOS
CMH II/TCR de ↑↑ afinidad y
Colaboración T-B 1ra señal
sostenida en el tiempo → Secreta IL-21
TFH IL-21
(Colaboración -IL-21(autocrina y por CD). IL-4
T-B) -Requiere IL-6 e IL-12 Activación B en plasmocitos
IL-10 2da señal
TH1:
-Inmunidad frente a microorganismos
intravesiculares (tuberculosis, tumores y
autoinmunidad) y virus.
-Th1 ACTIVA utiliza los fdT T bet STAT-4, para la
expresión de:
/Rc IL -2
/Expresión del IFN gamma.
-Suprimen la expresión del fdt GATA3 para la
diferenciación en Th2.
• Función:
-Mediar una reacción inflamatoria en los tejidos
periféricos.
-Secretar IFN gamma →
/Genera la activación del macrófago para un perfil pro-inflamatorio (M1 - PROTAGONISTA). Esta es la única
molécula capaz de activar plenamente el rol microbicida en macrófago → inmunidad frente a
microorganismos intravesiculares y fúngicos.
/El sistema CD40-CD40L participa en la interacción que establece la célula TH1 con el macrófago infectado en
tejidos periféricos.
/Retroalimentación del perfil TH1
-Secreta IL-2 → promueve la expansión clonal T.
Ap
-IFN-Gamma + IL-2 → pueden promover la activación de NK e inducir TCD8 desarrollo y memoria → inmunidad frente
a infecciones virales.
un
• Tuberculosis:
-Los linfocitos TH1 activan macrófagos infectados con bacterias que proliferan en sus vesículas intracelulares como las
micobacterias (tuberculosis), posee mecanismos de evasión inmune por lo que se pueden forman granulomas para
te
contenerlos.
-También el Th17 puede colaborar con la respuesta a la tuberculosis por la activación de macrófagos y neutrófilos. Los
s
neutrófilos colaboran con sus mecanismo O2 dependientes.

-El TNF juega un papel relevante y NO redundante en la respuesta inmune contra Mtb:
de
1) inducción de la secreción de quimiocinas (CCL5, CXCL9, CXCL10) que reclutan y activan monocitos y
linfocitos T al sitio de infección en el pulmón.
2) inducción de un aumento en la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y en leucocitos,
fenómenos que facilitan la extravasación leucocitaria al sitio de infección.
Pa
3) promoción de la secreción de citocinas inflamatorias.

*El TNF promueve de esta manera la formación de granulomas que contienen la diseminación de la bacteria.
-Granuloma: Hacia la tercera semana de evolución de la infección, algunos macrófagos bronqueoalveolares se activan
z
en esta lesión primaria incipiente y junto con CD residentes y aquellas que llegan al foco, presentan Ag
micobacterianos a los linfocitos T (mayormente Th1). Se liberan citoquinas y quimoquinas que llevan a una
acumulación cada vez mayor de monocitos y linfocitos T en el sitio de infección.
-Un número de macrófagos activados se fusionan entre sí a través de moléculas de adhesión (como ICAM-1) y forman
células gigantes multinucleadas. Esto representa una activa defensa del huésped contra las micobacterias ya que
restringe el foco infeccioso a estos pequeños GRANULOMAS.
-Daño tisular: La manifestación de la patología depende en gran medida del inóculo bacteriano. Cuando éste es
pequeño, suele establecerse una respuesta inmune celular LIMITADA y la lesión generalmente es pequeña,
circunscripta, organizada, integrada por estas células gigantes, macrófagos, linfocitos, fibroblastos y pequeños vasos
que componen el GRANULOMA. Esta respuesta es la más deseable y conduce a la limitación de la infección. Pero en
este sitio de infección pueden producirse zonas de necrosis centrales y se forma un tubérculo blando característico (el
granuloma microscópico): en el centro se acumulan detritus celulares, micobacterias y productos de exudación,
formando un contenido de color blanquecino (parecido al queso blando), de allí el nombre de masa caseosa →
Caseum. La tensión de O2 en este sitio de necrosis es muy baja y de esta manera cesa el crecimiento de las
micobacterias, pero a expensas de DAÑO CELULAR. Generalmente se produce la calcificación de este material caseoso.
Pero no siempre estas lesiones tuberculosas se esterilizan (resuelven por eliminación completa de la bacteria) y M.
tuberculosis puede permanecer viable en el centro de la lesión por largos periodos de tiempo.
➢ TH2 → Tabla de citoquinas Th2
Ap
un
*Etapas de una respuesta inmune frente a una primo-infección aguda que puede ser controlada por el sistema
inmune adaptativo.
te
s
de
Pa
z
-Los LT efectores tiene una vida media corta (25 dias → 2-3
semanas) así que a la fase de expansión clonal (1) le sigue una fase
de contracción, en la cual el 90-95% de los LT mueren por
apoptosis (esto no depende de la eliminación o depuración del
Ag). Las sobrevivientes se diferencian en LT de memoria de larga
vida.
*Habrá contracción clonal aún cuando la infección
persista en el tiempo (crónica)
-Ante un mismo encuentro con el mismo patógeno , la respuesta
efectora secundaria es más rápida y más eficiente. Además, se
amplía aún más la respuesta de célula T de memoria.
*T de memoria:
-Se pueden activar en respuesta a:
/La estimulación por el antígeno vía TCR:
*CPA profesionales (CMH II para CD4+)
*CPA profesionales y no profesionales (CMH I para CD8+)
/La estimulación por citoquinas pro-inflamatorias: como IL-18, IL-12 e interferones de tipo I producidas en
respuesta a infecciones por otros microorganismos → Bystander o inespecífica
/Citoquinas homeostáticas (IL-7 e IL-15) provistas por células estromales. Es decir, aún en ausencia de Ag
pueden persistir por proliferación homeostática.
➢ La memoria T se sustenta en dos poblaciones.

1. Células T de memoria centrales TMC (CCR7+, L-selectina+):
-Las células TMC recirculan ya que reexpresan CCR7 y así ingresan a ganglios a través de vasos linfáticos aferentes y
salen luego por vasos linfáticos eferentes y por ducto toráxico acceden a la circulación (continuaran recirculando a la
espera de volver a contactar a su antígeno).
-Patrón de migración similar a linfocitos T virgen.
2. Células T de memoria efectoras TME (CCR7-, L-selectina-) con receptores de homing que les permiten ingresar a
distintos tejidos periféricos
-Poseen un patrón de migración parecido al de las células T efectoras. Hay dos tipos:
Ap
-cTME: (circulantes): eventualmente pueden reingresar a los ganglios linfáticos por vía linfática aferente
(misma vía de entrada de CD) y luego continúa recirculando desde el ducto torácico al tejido periférico y luego al
ganglio local.
un
-rTME: (residentes): Algunas pueden formar poblaciones estables en ciertos tejidos (expresan moléculas de
adhesión que determinan su persistencia en el tejido). Un ejemplo lo constituyen los linfocitos CD8ab intraepiteliales
(están entre células epiteliales de la mucosa intestinal).
te
➢ Activación de las células T de memoria y dinámica de la respuesta T de memoria frente a una re-infección.
s
Una vez generada la respuesta de memoria T, las rTME pueden alojarse en los tejidos periféricos.
-Frente a una re-infección:
de
1) rTME → Alojadas en el tejido.

2) Simultáneamente, las células dendríticas se activarán al detectar los PAMPs y migrarán hacia los órganos linfáticos.
3) Serán reclutadas al sitio las cTME desde circulación.
4) Serán reclutadas al sitio periférico re-infectado, las células T efectoras que se diferenciaron a partir de las TMC en
Pa
los órganos linfáticos secundarios.

z
Seminario: #5
Teóricos: #3 y #5
Inmunología: “Linfocitos B”
Desarrollo:
*Introducción:
-Estructura de las Ig:
/Estructura terciaria: la región bisagra de la cadena pesada le da movilidad a la Ig cuando contacta con el
antígeno.
/En las cadenas pesadas se encuentras muchos de los HdeC pertenecientes a esta glicoproteína (Ig).
*Ontogenia B
➢ BCR por recombinación somática
-El heterodímero Alfa-Beta tiene dos funciones:
• Traducir las señales al interior de la célula.
• Durante la ontogenia permitir la exportación a membrana de las cadenas de la inmunoglobulina.
➢ Generación del BCR

-Inicia en la médula ósea donde las células estromales secretan factores de crecimiento para la viabilidad, proliferación
y diferenciación de linfocitos B → IL-7, la CXCL12 y SCF. Además, le brindan un sostén físico para el crecimiento.
Ap
-En la células madre, o en cualquier célula que no sea Linfocito B → Los genes que codifican para el rc BCR están en
configuración germinal→ genes que codifican la porción V de las inmunoglobulinas está considerablemente alejada
de aquellos que codifican la porción C.
/Solamente en aquellas células que den origen a los linfocitos B, esos fragmentos génicos se re-arreglan →
un
reordenamiento de genes de Ig → Proceso de Recombinación Somática.

/En los precursores de los linfocitos B, cuando el ADN se encuentra en su configuración germinal, la celula tiene
te
los fragmentos V, D y J, que codifican los dominios variables de las cadenas H y L del BCR; y las recombinasas
RAG1 y RAG2, que median la recombinación de estos fragmentos génicos.
*VDJ para el dominio variable de la cadena H.
s
*VJ para el dominio variable de la cadena L.

-Tabla de estadios de diferenciación del LB:
de
Pa
z
➢ Estado PRO-B:
-El Linfocito tienen una capacidad de autorrenovarse limitada.
-En este estadio se produce el reordenamiento de la cadena H de la Ig de membrana.
-SSR: Guían el proceso de recombinación somática, son secuencias señales de recombinación (SSR) que flanquean los
sitios de corte e involucran distintas enzimas.
/Están marcada por:
*Una secuencia de 7 nucleótidos (heptámero)
*Un espaciador de 23 nucleótidos (En otros casos, el espaciador es de 12 nucleótidos.)
*Otra secuencia de 9 nucleótidos (nonámero).
-Las enzimas RAG 1 y RAG 2, recombinan siguiendo la regla 12/23 → Aquellos flanqueados por un espaciador de 12,
se asocian con aquellos que tengan un espaciador de 23.
-RAG 1 y 2 reconocen esas SSR, cortan y con ayuda de ligasas los asocian →Perdiendo de forma circular el material
genético que antes los separaba.
-Una vez que el fragmento están re-arreglados se pierden los SSR.
-La unión de los fragmentos es imprecisa, lo que da variabilidad. Además, la Tdt es una enzima de reparación del ADN
que agrega o sustrae nucleótidos al azar → genera más variabilidad en la cadena pesada.
-Se da en dos etapas:
/Pro-B temprano: se asocian los fragmentos D-J en ambos cromosomas
/Pro-B tardío: se une el fragmento V a D-J reordenado, en un cromosoma. De no ser exitoso, se repite el paso
de reordenamiento V al D-J en el siguiente cromosoma → esto es exclusión alélica → Así se asegura la
formación de una sola cadena de los dos alelos del genoma.
*La ausencia de reordenamientos exitosos en ambos alelos, conduce a la apoptosis del linfocito.
-El reordenamiento productivo de la cadena H, permite la expresión, en la membrana, de una cadena sigma (u),
asociada con dos estructuras: lambda 5 y Vpreb, que constituyen la cadena liviana sustituta (Ls) → Ambos constituyen
el PRE-BCR
➢ Estadio PRE-B:
Ap
-En esta fase, comienza el reordenamiento de la cadena L, para ello el linfocito B debe tener una correcta asociación
de las cadenas H y Ls en membrana → se evalua si pueden reconocer antígenos expuestos por las células estromales
mediante la cadena Ls
un
*El gen BTK sirve para transducir señales de sobrevida del Pre-BCR hacia el interior celular, por lo tanto, si está
mutada → Se bloquea la diferenciación de PRO-B en PRE-B → Enfermedad de Bruton.
-Si reconoce la señal → represión de los genes RAG1 y RAG2, seguido de varios ciclos de proliferación de estas células
te
(amplifica en número de células con cadenas H sigma viables).

-Una vez acabado el ciclo de amplificación, las células vuelven a expresar las recombinasas RAG1/RAG2, para reordenar
s
la cadena L.
-Este fenómeno también está gobernado por la exclusión alélica, los fragmentos que se reordenan son V-J solamente.
de
-Dicho proceso:
/Comienza en un cromosoma de la cadena kappa.
/De no poderse continua con el loci del otro cromosoma de la cadena kappa.
/De no poderse, continua con el cromosoma codificante para la cadena lambda.
Pa
/De no ser exitoso con la otra.

*Si en estos cuatro intentos, aún continúa sin poder generar un reordenamiento exitoso de la cadena L, muere
por apoptosis.
z
*Normalmente, el 65% de los LB logran un reordenamiento exitoso en la cadena kappa, mientras que el 35%
lo hace en la cadena lambda → Relación Kappa/Lamba 2:1
➢ Estadio B inmaduro
-Una vez que la cadena L se reordena con éxito, comienza a sintetizarse y se combina con la cadena H sigma → forma
la IgM que junto con el heterodímero Ig alfa/beta, constituyen el BCR del estadio inmaduro.
-Una vez alcanzado este punto→ Comienzan mecanismos de especificidad del BCR (para evitar células
autorreactivas).
➢ Mecanismos de tolerancia central B.

-Proceso que busca controlar la autorreactividad y las respuestas de tipo autoinmune. Como los BCR IgM sintetizados
son altamente variados en su estructura → pueden reconocer tejidos propios como Ag.
-Esta segunda etapa de la ontogenia también es previa al encuentro del LB con el Ag. Se le presentan ag al BCR:
/Si el BCR no reconoce el antígeno presentado por las células estromales, emigran desde la medula ósea para
continuar su desarrollo → disminuir la expresión de las enzimas RAG y el fin del reordenamiento.
/Si el BCR reconoce señales en la presentación por las células estromales:
*Señal es de baja intensidad, hay un leve entrecruzamiento del BCR que conlleva a la inactivación y a
un estado permanente de anergia clonal → salen de la medula ósea, pero mueren en la periferia
rápidamente.
*Señal es de alta intensidad: induce la apoptosis y deleción.
-Mecanismos que intentan modificar el paratope:
1) Reemplazo del fragmento VH: modifica la porción VH (Variable pesada), a través de un proceso que involucra
recombinasas. Cercano al fragmento VH/DH/JH ya reordenado, se encuentra una secuencia compatible con SSR
cripticas, susceptibles de ser recombinadas por las recombinasas.
*En el nuevo fragmento queda una “huella” del anterior fragmento.
2) Edición del BCR: modifica la cadena L (Liviana). Las RAG 1/2, reconocen los fragmentos SSR que flaquean los
fragmentos VL y JL que no fueron reordenados antes, por más que ya exista un reordenamiento V-J productivo. Los
nuevos reordenamientos se transcriben y se traducen → nueva cadena L, que se asociara a la cadena H sigma.
-En la mayoría de los casos, esto ocurre en el mismo cromosoma donde la recombinasa VDJ había hecho el rearreglo
original, manteniendo la exclusión alélica.
-En la minoría → existe inclusión alélica: la célula sigue manteniendo BCR autoreactivo, pero se codifica y expresa el
mismo BCRs, pero con la cadena liviana a partir del otro cromosoma → Por lo tanto, todos podemos tener circulando
LB duales, con BCR autorreactivos y BCR sanos, estas células pueden ser las responsables de procesos autoinmune.
*Deben ser controladas por mecanismos de inducción de tolerancia periférica.
-Si el nuevo linfocito no es autorreactivo → emigrara de la medula ósea.
-Se estima que un 25% de los LB naive circulantes han realizado la edición del BCR.
➢ Mecanismo de tolerancia periférica B:

-El BCR es controlado mediante intensidad de señales al reconocer (o no) moléculas propias del bazo.
-Al salir de la médula ósea son LB transicionales (BTr) → subpoblaciones:
Ap
/BTr1: ubicados en circulación y en la vaina linfoide periarteriolar en bazo. Este evoluciona BTr2 si no recibe
señales por su BCR. La citoquina BAFF es indispensable para la transición de los linfocitos BTr1 al estadio BTr2.
/BTr2: ubicados preferencialmente en los folículos esplénicos. Evoluciona a maduro si recibe señales a través
un
del BCR.
-Una vez que los linfocitos alcanzan su madurez y salen del bazo como LB vírgenes que coexpresan en su membrana
los BCR de tipo IgM e IgD.
te
*Los linfocitos B transicionales y vírgenes co-expresan en su superficie IgM e IgD, por un mismo rearreglo VDJ,
pero asociados por splicing alternativo con la misma porción variable VH (especificidad es igual), pero diferente
s
porción conservada que será o Cmu o Cdelta.

de
➢ Ciclo de vida del LB virgen:

-El LB virgen ingresa al ganglio por sangre y egresa por el linfático eferente.
-LB atraviesa las HEV y se dirige al folículo primario gracias a la secreción de una citoquina CXCL13. La mayoría forma
el folículo primario cuando no haya un antígeno que los active.
Pa
-Al activarse forman el folículo secundario o centro germinal.

-Algunos se transformarán en plasmoblasto con capacidad de migrar a la médula del ganglio o a la médula ósea y de
diferenciarse en plasmocito (células plasmáticas) capaces de secretar anticuerpos.
z
-En las respuestas secundarias la médula ósea es el principal sitio de secreción de anticuerpos.
➢ Generación de diversidad de las inmunoglobulinas

1) Recombinación somática:
*Existencia de varios segmentos V,D y J para la cadena VH y V-J para la cadena VL.
*Asociación de cadena H con L.
*Unión imprecisa de los segmentos.
2) Edición del rc (cadena liviana) o reemplazo de fragmentos VH.
-Post-contacto con el antígeno:
3) LB madura: hipermutación somática.
-La generación de diversidad tiene un alto grado de azar, pero no 100%, ya que no todos los fragmentos V, D y J tienen
la mismas posibilidades de ser elegidos. Hay mecanismos que empaquetan y desempaquetan la cromatina que
permiten controlar estos procesos.
➢ Regulación de la activación y traducción de señales del BCR:

-Será 100 veces más sensible al Ag si este esta opsonizado por el C3b del sistema de complemento, que es reconocido
por el rc CR2 o CD21 (correceptor del BCR). En el entrecruzamiento del BCR con el epitope, se suma el CD19 que envía
señales citoplasmáticas que aumentan la activación.
-Se puede inhibir la activación, a través del FCgammaRIIb (rc inhibitorio) reconoce Ag que están opsonizados por IgG
y se inhibe la señalización a través del BCR.
➢ Inmunidad mediada por linfocitos B

-Los anticuerpos producidos por los linfocitos B son fundamentales para combatir:
/Patógenos extracelulares
/Patógenos que presentan un estadio extracelular.
/Patógenos que se diseminan a través del espacio extracelular.
-Existen tres poblaciones de linfocitos B:
/B2: es la población más abundante en la circulación y en OLS (95%).
/B1: predominan en la cavidad pleural y peritoneal.
/BZM: predominan en la zona marginal del bazo.
*Ambos tienen relevancia en la inmunidad frente a bacterias capsuladas, ya que dicha capsula evita el
reconocimiento de los antígenos capsulares por parte de los RRP, los B1 y BZM tienen la capacidad de
reconocer antígenos capsulares, secretar anticuerpos e iniciar la vía del complemento clásica, opsonizando
dichas bacterias. Ello permite la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos.
*Algunas bacterias capsuladas: Neisseria Meningitidis, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus Influenzae.
*Linfocitos B2
Ap
➢ Colaboración T-B
• 1er señal de activación:
-El linfocito B reconoce un epítope de la cubierta viral a través de la Ig de superficie
un
(BCR).
-El virus es internalizado y sus proteínas procesadas por vía exógena (CMH II). → CPA
• 2da señal de activación:
te
-Presentación de péptidos virales por el CMH II al linfocito TCD4 Fh.

-La célula TFH reconoce el péptido antigénico presentado por la célula B2 que debe
s
ser idéntico al que originalmente reconoció sobre la superficie de una célula dendrítica
convencional (para activarse de LT virgen a Tfh).
de
-Tabla LTFh-LB: El LB recibe su segunda señal de activación dada por el Tfh activado:
LT→ ICOS---------------ICOS-L LB
CD40-L------------CD40
IL-21R y IL-21-------------IL-21R
Pa
CD28---------------CD80 y CD86 (B7)

*CD40L es inducible cuando el LT se activa.
-Si no hay 2da señal → apoptosis del LB. Ejemplo: ante el reconocimiento del LB de un hidrato de carbono o una
z
proteina propia, que no puede ser presentados al Tfh → Anergia → Apoptosis.
• Resumen:
-El epitope reconocido por la Ig de superficie (BCR) es diferente (en la mayoría de los casos) del epitope reconocido
por el TCR.
1) El entrecruzamiento del BCR por el Ag induce señales de activación (1era señal de activación).
2)Por otro lado el entrecruzamiento, induce la endocitosis del Ag y se procesa por la vía endocítica o exógena.
3) El péptido se une con el CMH II y se presenta en la membrana.
4)El linf TFH por el TCR reconoce el péptido-MCH II presentado por el LB.
5) El LB recibe entonces su segunda señal de activación dada por la LTfh. Si NO la recibe: apoptosis.
6) El LB activado, se diferencia a plasmocito y secreta Ac específicos.
-La frecuencia de LB o LT vírgenes específicos para un Ag son muy bajas, es por esto por lo que el transito linfocitario
y el pasaje por los OLS es la manera de encontrarse eficientemente para la colaboración B-T. Aumenta más esta
posibilidad la presencia de conductos fibroreticulares que ordenan el tránsito de los linfocitos y en la zona paracortical.
➢ Haptenos, antigenicidad e inmunogenicidad

-Son moléculas NO INMUNOGENICAS: Son reconocidas por el BCR, pero no inducen respuesta de anticuerpos.
-Pueden ser moléculas:
/Muy pequeñas que no dan péptidos por lo que no se une al CMH II (No hay colaboración T-B)
/Moléculas que no sean proteicas (HdeC) por lo cual no son reconocidas por los linfocitos Tfh.
-El hapteno conjugado con una proteína transportadora sí puede ser reconocido por el LB → Primer señal de
activación.
-La segunda señal de activación → B interactúa con el Tfh.
-Final → Producción de anticuerpos contra el hapteno.
-Ej: vacunas conjugadas contra polisacáridos bacterianos o la hipersensibilidad a la penicilina (cuando la penicilina,
que es un hapteno, pero se une a una proteína transportadora).
➢ La diferenciación del CD4 a TFH:

-Es un proceso multifactorial que ocurre en etapas.
-Requiere de IL-6 y 12
-Requieren que el TCR del LT reconozca con alta afinidad el CMH II que presenta al péptido, y en este contexto de
citoquinas se diferencia a TFH:
• El LT aumentan la expresión de CD28 y la molécula coestimulatoria ICOS.
• Empiezan a secretar IL-21 →citoquina clave para la diferenciación del TFH y del LB, y para el aumento de la
expresión del rc CXCR5.
• Aumento entonces, de CXCR5 y su expresión sostenida, para dirigirse al folículo primario que expresa
CXCL13, es una característica única de TFH.
• Disminuye la expresión de CCR7.
-En conclusión, los linfocitos pre-TFH migran hacia el folículo primario atraídos por CXCL13. Transformándose en TFH
en el folículo primario.
Ap
-El fdT que coordina la diferenciación de los LT a TFH es el BCL-6.
➢ Colaboración B-T
un
• Tfh
-Las CD capturan el antígeno y lo procesan en el tejido infectado por los patógenos.
-Las CD emigran de la piel por los vasos linfáticos aferentes.
te
-Las CD ingresan al ganglio y presentan los Ags a los linfocitos TCD4 naive en la zona paracortical del OLS.
-Los linfocitos TCD4 obtienen la señal de activación, se vuelven específicos, proliferan y se diferencian a Tfh
s
• LB
-Los B naive logran atravesar las VEH gracias al CCR7 y se dirigen al folículo primario por su alta expresión de CXCR5.
de
-Hay algunos que no ingresan al folículo primario, por lo tanto, al abandonarlo tendrán menos chances de sobrevivir.
-En el folículo primario, reconoce los antígenos en forma soluble o presentados en forma nativa por macrófagos
subcapsulares donde reciben la primera señal de activación → Down regulation de CXCR5 y Up-regulation de CCR7
(opuesto a LT Fh).
Pa
-LB migrará a la zona paracortical del ganglio.
➢ Encuentro
z
-El encuentro entre ambos ocurre en el borde del folículo primario cuando se encuentran ambos tipos de linfocitos
migrando.
-Ambos proliferan y forman el foco primario de proliferación.
*En la respuesta primaria los LB que ya tomaron contacto con el LTfh pueden tomar dos caminos:
1- Ingresar al folículo primario → Folículo secundario/Centro germinal: LB comienzan a proliferar en forma muy activa,
una mitosis cada 6 hs generando los centroblastos (LB proliferantes) por fdT BCL-6 → Centrocito que ya sufrió
hipermutación somática→ cambios de isotipo → puede diferenciarse en:
/LB memoria.
/Plasmoblasto → plasmocito de vida media larga en MO.
2- LB del foco primario, a los 2, o 3 días de iniciada la respuesta de Ac, se diferencian en plasmoblastos y luego en
plasmocitos de vida media corta (por la IL-6). Por lo tanto, se quedan en la medula del ganglio linfático secretando Ig,
los primeros Ac de una respuesta humoral (con su mayoría siendo IgM de baja afinidad).
➢ Centro germinal (Folículo secundario):
-Zona del manto:
Ap
/LB en reposo que estaban en el folículo primario y fueron desplazados a la periferia del centro germinal.
-Centro germinal:
/CFD: *Secretar la quimiocina CXCL13.
*Retienen al Ag sin procesar en su superficie.
un
*No son CPA. Son de origen mesenquimático.

/LTCD4 Tfh.
te
/Centroblastos: cuando dejan de proliferar y ya sufrieron la hipermutación

→ Centrocitos que se ubican en la zona clara del centro germinal.
-Zona oscura: centroblastos proliferantes (se mantienen en el centro germinal por
s
la expresión de CXCR5) y realizando hipermutación somática.

-Zona clara: centrocitos + CDF + LT CD4 Fh.
de
/En esta zona también se da la selección de los centrocitos con BCR de mayor
afinidad por el Ag → Segunda colaboración B-T
/Luego de la selección, se podrá dar ahora el cambio de isotipo de Ig.
Pa
➢ Hipermutación somática:
-Ocurre en la región variable del ADN de ambas cadenas: es decir cambia el
paratope.
z
-Proceso por el cual se inducen muchas mutaciones en la región variable.

-Se da en centroblastos.
-50% de las c. hijas en cada mitosis porta una Ig diferente (por la mutación). Mismo isotipo de Ig, pero con diferentes
niveles de afinidad (paratope).
-Ocurre en los genes HOT-SPOTS y son al azar:
•Genera un codón stop → muerte al no expresar BCR .
•Altera el folding de la Ig → muerte al no expresar BCR.
•Modifica el paratope → selección de la célula B por el Ag.
-Centroblastos que sobreviven → Centrocitos con expresión de Ig (No se sabe si tienen mayor afinidad por el antígeno)
→ Es el objetivo de la hipermutación somática → Luego se dará el Switch de isotipo.
➢ En el centro germinal (zona clara), los centrocitos cambian el isotipo de la Ig que sintetizarán, como
consecuencia de un proceso de recombinación de su ADN
-Es un proceso de recombinación de ADN, no es splicing → Hay clivaje de fragmentos de ADN.
-Solo involucra el cambio de los genes de la cadena pesada. No afecta el dominio variable = no afecta afinidad.
-Cuando la porción variable (5´) se une a la cadena pesada Cmu, se obtendrá una IgM
cadena pesada Gamma3, se obtendrá IgG
-El cambio de isotipo no es reversible hacia IgM porque se pierden nucleótidos entre cadena pesada y porción variable.
Pero si puede continuar el cambio de isotipo utilizando exones que se encuentran hacia el lado de 3´.
-Tanto la hipermutación como el cambio de isotipo dependen de la enzima AID:

• AID deamina la Citidina del ADN convirtiéndola en uracilo (que será escindido porque no puede ser parte del
ADN, solo del ARN) → para ambas.
• AID actúa únicamente sobre ADN simple cadena lo que implica que la transcripción sea critica para la HS y la CI.
• La expresión de AID se encuentra fuertemente regulada → solamente se expresa en los centroblastos.
• Mutaciones en la AID, dará el fenómeno de inmunodeficiencia de hiper-IgM.
➢ Selección de los centrocitos con BCR de mayor afinidad por el antígeno:

-Los Ag sobre la superficie de las CDF se encuentran sin procesar y forman parte del complejo inmune.
-Centrocitos (sufrieron hipermutación + cambio de isotipo opcional) con Ig de mayor especificidad por el antígeno
arrancan de la CDF el antígeno presentado por endocitosis y lo procesan por la vía exógena.
-Cuanto mas afinidad tenga, mas rápido realizara la endocitosis y presentación.
Ap
-Luego se lo presentan en su membrana a los TCD4 Fh en la segunda colaboración T-B para obtener señal de sobrevida
y al mismo tiempo permite evitar LB autorreactivos.
-La interacción del centrocito con el linfocito Tfh involucra:
CMH tipo II/TCR, CD40/CD40L, ICOS/ICOSL, CD80-CD86/CD28
un
y moléculas de adhesión. La naturaleza de las señales de

supervivencia involucra el aumento en la expresión de Bcl-xL
te
lo que prolonga la supervivencia del linfocito B.

-En el caso de esos centrocitos que hayan mutado y tengan
mayor afinidad por el antígeno (maduración de la afinidad
s
por los anticuerpos), tendrán mayor posibilidad de realizar el

proceso.
de
-Aquellas que hayan mutado hacia una baja afinidad o nula,

no reciben señal de sobrevida ya que al competir con LB que
tiene mayor afinidad, o llega tarde o no recibe señal directamente→ Apoptosis.
Pa
- El aumento de la afinidad de los anticuerpos favorece la respuesta antiinfecciosa facilitando la neutralización de los
patógenos, ya que de esta manera se requerirá menor concentración de Ac para neutralizar. (Ej, virus influenza).
➢ Respuesta primaria y secundaria

z
-En principio hay aumento de la concentración sérica de AC IgM (solo producidos por plasmocitos de vida media corta).
-Luego cambia de isotipo desde IgM a IgG (u otros) a las pocas semanas.
-Ganancia notable de afinidad del AC (IgG especialmente) por el Antígeno cuando hay reingreso del Ag.
-La hipermutación y el cambio de isotipo darán como resultado linfocitos B diferentes a los LB naive del principio.
-Egresarán del centro germinal como:
/Plasmoblastos → capacidad de migrar y moverse → Se diferenciarán en plasmocito (Grandes fabricas
productoras de anticuerpos, sin CMH porque no interaccionan con linfocitos T y baja expresión de Ig de
membrana).
/Células B de memoria.
➢ Algunas diferencias entre LB vírgenes, plasmocitos y células LB de memoria

-A tener en cuenta en grafico:
/BCR (Linfocitos B virgen igual densidad de BCR que LB de memoria, pero los ultimos con alta afinidad)
/Factores de transcripción que las caracteriza
(dependiendo cual sea expresado/reprimido
determina su futuro)
/Lugar de circulación
/Cantidad de CMH
-En la diferenciación del centrocito en Cel B de memoria
o plasmocito, la especificidad NO VARIA.
-El patógeno que inicio el proceso será siempre
reconocido, lo que cambiará será la afinidad con la que se
lo reconoce.
➢ Diferenciación de plasmoblastos a plasmocitos de vida media larga en la médula ósea

-Plasmocitos de vida media corta:
/Se ubican en la médula de los ganglios linfáticos (Derivados de B2)o la pulpa roja del bazo (derivados de BZM).
Secretan anticuerpos por algunos días o semanas: Ig IgM y de baja afinidad (no sufrieron hipermutación ni
cambio de isotipo).
-Plasmocito de vida media larga:
/Secretan anticuerpos por meses o años. Se ubican en MO.
/Plasmoblastos que salieron del centro germinal se dirigen ahora a la MO desde la sangre → Se encuentran
con nichos de supervivencia para que se establezca en estrecho contacto con células estromales.
Ap
/ Los plasmoblastos que acceden a la circulación general expresan CXCR4, rc de quimiocina CXCL12 →
Quimiotaxis a MO.
-C. estromales producen:
un
/Quimiocina CXCL12 de plasmoblastos y es señal de supervivencia para plasmocitos.

/Otras células de la MO participan en la sobrevida: los eosinofilos, monocitos y megacariocitos que secretan
CXCL12, APRIL e IL-6.
te
/El plasmoblasto ingresante desplaza al plasmocito del nicho de supervivencia.

/Plasmocito desplazado muere por apoptosis y el BLASTO se diferencia a CITO.
s
➢ Respuesta humoral primaria y secundaria

de
-Respuesta inmune primaria. Es la que se produce ante el primer

contacto con un determinado antígeno. Al cabo de varios días de
este contacto empiezan a aparecer anticuerpos en la sangre, cuya
producción va en aumento exponencial hasta una fase
Pa
estacionaria en la que empiezan a declinar. Los anticuerpos que

se forman en esta respuesta son del tipo de las IgM. Al cabo de
varias semanas, estas IgM son casi imperceptibles en la sangre.
z
-Respuesta inmune secundaria. Cuando el aparato inmunológico

detecta por segunda vez la presencia del mismo antígeno, origina
una respuesta bastante distinta de la anterior: hay menos retraso
entre la entrada del antígeno y la aparición de anticuerpos, que son del tipo de las IgG; siendo su producción mucho
más rápida, los valores de concentración de estas Ig en la sangre son mayores y su persistencia en la sangre es muy
superior (hasta varios años).
-Las características de la respuesta inmune secundaria (respuesta más rápida, más intensa y de más larga duración)
indican claramente que existe una memoria inmunológica.
-Inmunógeno: en la primaria puede ser cualquier antígeno ya que LB reconoce cualquier tipo de molécula, pero para
una respuesta secundaria y la creación de un centro germinal, se requiere un TFh que solo pueden reconocer péptidos
(o con partes proteicas) de las moléculas de CMH.
*Células B de memoria:
-La frecuencia de células B de memoria específicas para un antígeno es de 10 a 100 veces mayor que la de linfocitos B
vírgenes para el mismo antígeno. Por esto en respuesta secundaria la activación es más rápida y fuerte.
-Se encuentran en circulación y en tejidos linfáticos secundarios.
-Representan alrededor del 20% de los linfocitos B circulantes en el individuo adulto joven. Se caracterizan por la
expresión de CD27. La mayoría se encuentra en estado de reposo.
-Expresan BCR de alta afinidad y mayor número de moléculas del CMH de clase II que los linfocitos vírgenes.
-La reexposición al antígeno induce su rápida expansión clonal. Como resultado se generan entre 8 y 10 veces más
plasmocitos que los producidos en la respuesta primaria.
-Cuando se diferencian a plasmocitos: secretan IgM, IgA e IgG → Tanto vida media corta como los de vida media larga
(Este último con mayor afinidad).
➢ Respuesta secundaria de LB de memoria:

-Pueden activarse por dos formas:
1) En respuesta a la estimulación del BCR por el antígeno.
2) En respuesta a la estimulación de RRP o Rc de citocinas: estimulación “bystander” → Sin exponerse al
antígeno.
/Los LB vírgenes carecen de TLRs.
/Los LB de memoria expresan TLRs (2, 6, 7, 9 y 10) y Rcs de citoquinas y pueden activarse, proliferar y
diferenciarse.
Ap
un
te
s
de
*Memoria humoral
➢ La memoria humoral (dada por la persistencia de anticuerpos específicos en el suero) se mantiene en el tiempo
por:
Pa
•Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria activadas por el antígeno en forma periódica. Ej:
reinfección por un patógeno.
•Generación de plasmocitos a partir de células B de memoria activadas por estimulación de RRP o por citoquinas.
z
•Supervivencia sostenida de plasmocitos en microambientes particulares (Nichos de MO).
➢ Extensión
-Anticuerpos contra los virus de sarampión, fiebre amarilla o polio se detectan 40-75 años luego de la infección.
-En individuos vacunados contra la viruela se detectan niveles protectores de anticuerpos circulantes 60 años después
de la inmunización.
-En individuos vacunados contra difteria y tétanos los anticuerpos circulantes se reducen al 50% a los 19 y 11 años,
respectivamente, luego de la inmunización.
➢ Linfocitos B capaces de activarse sin colaboración de células T CD4

• B1:
-Inician su ciclo de vida en el hígado fetal principalmente o la MO. A los 2 años de vida completan su maduración →
es decir, expresan CD21 (CR2).
-Migran hacia la cavidad peritoneal y pleural siguiendo un patrón de CXCL13 sintetizada por macrófagos y células
dendríticas → Allí se localizan mayoritariamente, además de generar una autorrenovación local. Muy pocas cantidades
pueden ir hacia la sangre.
-Isotipos preponderantes de Acs secretados: IgM, IgA. En menor medida: IgG
-Sin aparente exposición a Ags exógenos, pueden producir también anticuerpos naturales y expandirse.
-Tienen 2 funciónes ppal:
1) Secretar AC naturales.
2) Producir niveles significativos de anticuerpos a las 72 horas de la exposición contra antígenos no proteicos, en
primer lugar, polisacáridos de capsulas bacterianas. Muchos de estos son antígenos Timo-independientes de tipo 2
(Tienen epitopes repetitivos).
-Se activan por reconocimiento de Ags que presentan epitopes repetitivos (no requiere que colabore el Tfh). Los
reconoce por el BCR que es polirreactivo (responde a muchos antígenos).
/Requieren la transducción de señales por el heterodímero alfa/beta y el complejo correceptor (CD21/19/81)
para diferenciarse en plasmocitos productores de anticuerpos.
*No es suficiente el reconocimiento del antígeno para la producción de AC. Además requiere una segunda
señal para diferenciarse a plasmocito:
/Se cree que son impartidas desde células inmunitarias como linfocitos T, NK, CD, etc. Habrá unión CD40L-
CD40, citoquina BAFF, B-cell activation factor, ligandos de los rc toll, PAMPS.)
*Expresan CD40.
• BZM:
-Están especialmente adaptados para producir grandes cantidades de IgM específica (polirreactiva y de baja afinidad)
en los primeros tres a cuatro días de estimulación antigénica. En menor medida IgG2.
-Se localizan en zona marginal del bazo → principal sitio de ingreso de los antígenos sanguíneos → gran filtro
anatómico → BZM actúa en sangre.
-Pueden activarse en respuesta al reconocimiento de hidratos de carbono no asociados a proteínas → se convierten
Ap
rápidamente en plasmoblastos que migraran hacía la periferia de la lámina periarterial linfática, donde proliferan
activamente para formar los focos de plasmocitos, productores de IgM.
-El complemento y sus receptores desempeñan un papel crucial en la activación de los linfocitos BZM ya que tiene el
un
complejo correceptor: CD19/21/81. Los linfocitos BZM son dependientes del complemento para diferenciarse a
plasmocitos secretores de anticuerpos.
te
• Ambos:
-No generan memoria.
s
-Repertorio B restringido.
-Producen rápidamente Acs (3-4 días de ingresado el antígeno/microorganismo).
de
-Relevantes como primera línea de defensa, ya que los AC naturales son dirigidos contra epitopes antigénicos
repetitivos.
/Ej: polisacáridos comunes a muchos patógenos, fosfatidil colina, fosforilcolina, LPS. Proteínas virales:
hemaglutinina del virus Influenza.
Pa
-Reconocen Ag: polisacaridos, proteicos y lipídicos.

-Funciones de los AC naturales:
/Se secretan sin exposición previa con el antígeno.
z
/Reconocer bacterias capsuladas y también en la inmunidad antiviral en las primeras etapas.

/Contribuyen al mantenimiento del homeostasis del organismo:
*Se dirigen contra los fosfolípidos oxidados de la LDL, previniendo el desarrollo de enfermedades
ateromatosas.
*Contribuyen a la eliminación de las células apoptóticas, se unen a motivos presentes en su superficie. Ello
conlleva a la activación de la vía clásica, depósito de C3b sobre la superficie de la célula diana y posterior
fagocitosis por macrófagos (que tienen CR1, CR3, CR4) → previene de la liberación de DAMPS por parte de
las células cenecientes y al ser fagocitadas, el macrófago sintetiza IL-10 y TGF-B.
/Constituyen un mecanismo de defensa importante para niños y adultos, debido a que a las 72hs de la
exposición al antígeno ya se generan anticuerpos, a diferencia de las B2 que tardan de 7 a 10 días.
/Parte de la IgA secretoria presente en secreciones mucosas resulta de la activación de las B1 por bacterias
comensales → control de la flora comensal.
• Niños menores de 1 año:

-El repertorio T y B1 se genera en la vida fetal, por lo tanto, no hay grandes diferencias entre las diferentes edades →
presenta decenas de millones de clones T y B con diferentes especificidades.
-Las células B1 y BZM adquieren su madurez a los 2 años, eso permite aceptar trasplante ABO incompatible.
-Tienen una mayor frecuencia en sangre periférica de linfocitos B2 naive porque se enfrento a menor cantidad de
patógenos qué un adulto.
➢ Forma de activación de los linfocitos B1 y BZM para la maduración en
plasmocitos
-Señal 1: Mediante BCR (Ig) a antígenos polivalentes.
-Señal 2: Necesita un ligando para su TLR y/o receptores de citoquinas. (secretadas
por: CD, plasmocito, LT, NK, NKt) Las más importantes son: BAFF, CD40 y CD40L, etc.
*Linfocitos B reguladores
-Inhiben la actividad de células dendríticas mieloides, monocitos, linfocitos T citotóxicos, células TH1, TH17 y Tfh a
través de la secreción de IL-10, TGF e IL-35
-Promueven la actividad de células T regulatorias (FoxP3+ y Tr1) a través de la secreción de IL10 e IL35.
-Tabla: Factores de transcripción en la diferenciación del LB.

-BLIMP 1 y BCL6 importantes.
-Los LB no secretan Ac, sino que solo los plasmocitos.
Ap
un
te
s
de
Pa
z
*Inmunoglobulinas
-Existen:
o 5 tipos de cadenas pesadas que darán los 5 tipos de
inmunoglobulinas.
o 2 tipos de cadenas livianas: kappa y lambda.
-Tipos de Ig y estructuras:
• IgG/D/E son monoméricas.
• IgM es pentamérica circulante.
• IgA en las mucosas es dimérica (Y monomérica en el
suero).
• Ig de membrana (parte del BCR) es siempre
monomérica.
• IgE: única que tiene 4 dominios constantes en sus cadenas
➢ Cambios en los genes que codifican las cadenas pesadas y livianas de las inmunoglobulinas:
-Médula ósea: antes del encuentro con el antígeno
a. Recombinación somática: involucra a los genes V (D) J (porción variable) de las cadenas H y L. Ocurre durante la
ontogenia, en la MO, antes del encuentro con el antígeno.
-OLS: después del encuentro con el antígeno.
b. Hipermutación somática: involucra a los genes V (D) J (porción variable) de las cadenas H y L.
c. Cambio de isotipo de Ig (Switch): involucra los genes de la porción constante de la cadena H.
-Desventajas:
/Ruptura de la doble hélice de ADN.
/Mutaciones inducidas por errores en la reparación genómica.
/Más del 95% de las leucemias y linfomas son de origen B.
➢ Funciones de los anticuerpos

1) Neutralización → De moléculas del patógeno o toxinas que necesitan interactuar con receptores de membrana
plasmática de células. Son bloqueadas al contactar los AC específicos → Ingeridas por los macrófagos.
2) Opsonización → Una bacteria del espacio extracelular es opsonizada por anticuerpos y fagocitada por el sistema
mononuclear fagocítico mediante receptores de Fc de las Igs.
3) Activación el complemento →Vía clásica: formación del complejo inmune.
➢ Tabla de Igs
Ap
un
te
s
de
Pa
z
➢ IgD
-No es secretado por ningún plasmocito.
-Se presenta en forma de monómero y constituye menos del 1% del total de Ig circulantes.
-Su tasa de biosíntesis es de 0.4mg/kg.
-Se desconoce sus funciones como ig secretoria.
-Vida media 3 días.
➢ IgM sérica
-Por su estructura específica pentamérica tiene mayor capacidad para unirse al C1q y activa la cascada de
complemento.
-El peptido J une la forma pentamerica de IgM.
-Vida media 5 días.
-Es el primer anticuerpo producido en la rta inmune.
-Su tasa de biosíntesis diaria es de 8mg/kg de peso.
-Puede ser secretada como anticuerpo natural o como anticuerpo inducido, posteriormente a la exposición al
antígeno.
-Como anticuerpo es polirreactivo y reconoce con baja afinidad, pero en su forma pentamerica posee alta avidez.
-Fx: neutralizante y activador del complemento.
-Actúa mayoritariamente en el compartimiento vascular, ya que por su estructura y por la ausencia de transportadores
específicos, se le dificulta llegar a los tejidos. Ahora bien, cuando aumenta la permeabilidad del endotelio, ej. por
inflamación, logra acceder a los tejidos extravasculares.
➢ IgE:
-Constituye el isotipo de ig presente en menor concentración en plasma 0,0016 mg/kg.
-No poseen capacidad para activar el sistema de complemento.
-Los FcɛRI (alta afinidad) de los mastocitos de individuos sanos (no atópicos) se encuentran
asociados a anticuerpos IgE de diversas especificidades. Por eso su concentración plasmática
Ap
es baja.
-El entrecruzamiento de los FcɛRI en individuos alérgicos como consecuencia del
reconocimiento del antígeno (alergeno) induce la activación del mastocito y su de
un
granulación.
- RFcɛRII (baja afinidad) de los eosinófilos a través de reconocer IgE unido a
parásitos o antígenos median la citotoxicidad (CCDA) por eosinófilos. CCDA
te
también por monocitos y plaquetas.

s
➢ IgG:
-Vida media: de 21 días
de
-Mediante la unión al RFcy que reconocen IgG unidos al antígeno media las Fx de fagocitosis, CCDA y liberación de
mediadores inflamatorios.
/Rol CRITICO en las infecciones virales.
-Macrófagos/monocitos/granulocitos con el mismo receptor → Liberación de reactivos del oxígeno o mecanismos
Pa
independientes del oxígeno (Enzimas lisosomales).

- FcRn (receptor neonatal) → Encargado de transportar la IgG desde la sangre materna al feto.
-Se recicla en células endoteliales para alargar su vida media.
z
-Atraviesan placenta todos los isotipos a través del Fc RN.

-El acceso de IgG a los tejidos es más fácil debido a su menor tamaño.
-Producido en la MO.
-Activa a la vía clásica: IgG1, 2 y 3
➢ IgA:
-Producido en la lamina propia. Es la que mayor taza de biosintesis diaria posee → 20% B1 y 80% B2.
-Transporte de IgA a través del epitelio hacia el mucus:
/Plasmocitos de la lámina propia (Memb. Basal-MEC) sintetizan la cadena J que se secreta con la IgA dimérica.
/Se une en la cara basal al receptor Poly-Ig de células epiteliales
/Receptor Poly-Ig + IgA → Endocitados → transportado por la célula epitelial → Transcitosis.
/Liberación en cara apical de IgA dimérica + Porción del Poly-Ig denominada componente secretorio (Tiene
función de proteger la degradación de las IgA dimérica por parte de las proteasas de las mucosas).
-Funciones:
/Neutralización de patógenos en el lumen, intracelular de virus (vesículas propias) y en la lámina propia si los
patógenos atravesaron el epitelio.
/La igA se secreta a la luz de las mucosas e inhibe la adhesión de patógenos al epitelio, de esta forma facilitan
la expulsión de los microorganismos al exterior mediante fuerzas mecánicas/factores físicos.
Seminario: #6
Inmunología: “Homeostasis de la respuesta inmune innata antimicrobiana”
Desarrollo:
*Homeostasis de la respuesta inmune innata antimicrobiana

1. Sistema del complemento.
2. Neutrófilos.
3. Macrófagos.
1. Sistema del complemento:

-Es un conjunto de proteínas séricas.
-Diversos mecanismos controlan la activación del sistema complemento y además impiden su activación sobre las
células del hospedador. De esta forma puede diferenciar la activación de una célula propia con una célula patógena.
-Los inhibidores del sistema de complemento, tendrán como mayor función inhibir la formación y efectos de las
convertasas de la vía clásica y alterna.
-Tabla de inhibidores del complemento:
Componentes Mecanismo de acción
Solubles
Ap
C1 INHIBIDOR Inhibe la activación de C1q (vía clásica): la disocia de C1r y C1s (ambas serinoproteasa) de C1q.
C4BP o factor -Une C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa de la vía clásica.
de unión a C4. -Es cofactor del Factor I: Permite la escisión e inactivación de C4b por Factor I.
un
-Al unirse a la superficie de células del hospedador (alto contenido de ácido siálico) une C3b,
Factor H bloqueando la formación de la C3 convertasa de la vía alterna.
-Es cofactor Factor I: Permite la escisión e inactivación de C3b por el Factor I.
te
-Escinde e inactiva a C3b y C4b, previamente unido a cofactores: CR1, MCP o factor H (C3b) o
C4BP (C4b).
s
Factor I -Para escindir a C3b, necesita al Factor H como cofactor, en dos moléculas con menor actividad:
C3f e iC3b.
de
-Para escindir a C4b, necesita al C4BP como cofactor

Inactivador de Escinde residuos arginina terminales de C3a y C5a, generando fragmentos con una actividad tres
anafilotoxinas órdenes de magnitud menores.
Asociados a membrana
Pa
-Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de la C3 convertasa de ambas vías.

CR1 -Acelera la disociación de ambas C3 convertasas.
z
-Es cofactor Factor I: para que pueda inactivar a C3b y C4b.

DAF (Factor Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y la
acelerador de de C3b con el factor B → impide que se ensamblen las C3 convertasas de ambas vías y también
degradacion) acelera su degradación una vez ensambladas.
-Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias y las torna susceptibles de inactivación por
MCP 1 el factor I.
-Es cofactor del Factor I.
CD59 -Inhibe el ensamblado del complejo de ataque lítico.
*El factor H: es un inhibidor del complemento producido por el hepatocito capaz de unirse al ácido siálico presente
en la superficie de las células del hospedador para evitar la activación del complemento sobre las mismas.
2. Neutrófilos
-Los neutrófilos son reclutados masivamente a focos infecciosos y por su potencial destructivo deben ser
eficientemente removidos del tejido inflamado para evitar la lesión de los tejidos propios (articulación inflamada)
→Punto crucial de la resolución de la respuesta inflamatoria es que los neutrófilos mueran por apoptosis:
/Los neutrófilos son los leucocitos con menor vida media → Luego de extravasarse, mueren a las pocas horas por
un mecanismo apoptótico.
/Es una forma de muerte celular programada genéticamente: el programa es muy flexible → Para que el neutrófilo
tenga un rango de muerte entre 12 y 48 hs.
/En primer lugar, los neutrófilos apoptóticos mantienen la integridad de la membrana celular y evitan así que las
diversas moléculas con capacidad citotóxica contenidas en sus gránulos se liberen al LEC.
/En segundo lugar, los neutrófilos apoptóticos expresan tempranamente en su membrana fosfatidilserina, lo cual
permite su rápida fagocitosis por los macrófagos, que expresan receptores celulares especializados en el
reconocimiento de fosfatidilserina.
/En tercer lugar, la fagocitosis de células apoptóticas suprime, en el macrófago, la producción de citoquinas y
quimioquinas inflamatorias, y promueve la producción de dos citoquinas antiinflamatorias: el TGF-beta y la IL-10
→ silencia la producción de mediadores inflamatorios tanto en el macrófago otras células.
/Conforme se desarrolla el proceso inflamatorio los neutrófilos, los monocitos y las células endoteliales, producen
lípidos antiinflamatorios, como PGD2, lipoxinas y resolvinas, que contribuyen a la resolución del proceso infeccioso.
3. Macrófagos: removedor profesional

-Los macrófagos no siempre se activan en un perfil inflamatorio. Al final de la respuesta inflamatoria, cuando las células
van muriendo por apoptosis en el foco infeccioso, estos adquieren un perfil anti-inflamatorio.
-Las células apoptóticas pueden también ser removidas por fagocitos no profesionales: como fibroblastos, células
musculares y células trofoblasticas con menor eficiencia.
-Necrosis secundaria: en las enfermedades autoinmune (ej: Lupus Eritromatoso Sistemico), las células apoptóticas no
son removidas por los macrófagos y logran liberar su contenido al medio extracelular. Los DAMPs, permite que se
perpetúe el proceso inflamatorio y se haga daño.
Ap
*Puntos de control de la homeostasis de la respuesta inmune adaptativa antimicrobiana y antitumoral.

un
1. Receptores inhibitorios: CTLA-4, PD-1 y FAS-L

2. Células T regulatorias
3. Células dendríticas tolerogénicas
te
1. Receptores inhibitorios: CTLA-4, PD-1 y FAS-L

s
-Al activarse (luego de las 2 señales), las propias células T expresarán moléculas capaces de modular su expansión
clonal, su diferenciación en diferentes perfiles efectores, la producción de citocinas y/o su sobrevida.
de
-Actúan sobre células T efectoras y células T de memoria.

a. CTLA -4:
-Ligando (CPA): CD80/ CD86
-Señal: inhibitoria
Pa
-Expresión: Inducida por activación.

-La interacción de CD80/CD86 con CD28 induce la segunda señal requerida para la activación del linfocito T naive.
-Esta activación conduce a la expresión de CTLA-4 (24-48 hs post-activación).
z
-CTLA-4 suprime la activación T por dos mecanismos:

1) Al mostrar mayor afinidad por CD80/CD86 desplaza a CD28, privando a la célula T de una señal
estimulatoria.
2) CTLA-4 transduce una señal inhibitoria al interior del linfocito T.
-Mutaciones en CTLA-4: manifestaciones de autoinmunidad.
-El bloqueo de CTLA-4 puede ser una oportunidad terapéutica al conjugarlo con el Anti PD-1.
b. PD-1
-Ligando (CPA): PD-1L o PD-2L.
-Señal: inhibitoria.
-Señalización por PD-1:
/Inhibe la señalización por el TCR
/Inhibe la señalización por CD28
/Inhibe la proliferación T
/Inhibe la producción de citocinas
/Disminuye la sobrevida del linfocito T
-Mutaciones en PD-1: manifestaciones de autoinmunidad.
-En infecciones crónicas y cáncer se ha observado una expresión alta y sostenida de PD-1 en las células T de memoria:
en particular cuando las células entran en senescencia (envejecimiento), las células dejan de proliferar, pero se
mantienen vivas, y aumenta la expresión de PD-1. Si quisiésemos restaurar la funcionalidad de la célula,
probablemente el bloqueo del sistema PD-1/PD-1L seria una oportunidad terapéutica para inhibir ese punto del
chequeo inhibitorio.
*Por ello, se creó el Anticuerpo monoclonal anti PD-1: de bloqueo para inhibir los frenos de la respuesta
inmune que en el caso de PD1 consiste en un doble estrategia:
1) En el ganglio linfático estaríamos evitando la respuesta inhibitoria sobre el LT.
2) En el microambiente tumoral, se evitaría que las células T tomen contacto con PD-1L que tiene una
expresión aumentada en las células cancerígenas.
c. FasL
-Ligando (CPA): Fas.
-Señal: inducción de apoptosis en el portador del Rc FAS.
-Todas las células del organismo expresan Fas (incluyendo el LT).
-Los linfocitos T, expresan FasL luego de su activación para:
a. Suicidio: FasL interacciona con su propio receptor (autócrino).
b. Fratricidio: apoptosis de otro LT por interacción cruzada LT FASL y FAS.
-Cuando la expresión o funcionalidad de Fas o FasL se halla comprometida o disminuida, hay una respuesta inmune
descontrolada por la falta de control de la proliferación de LT. En el hombre: síndrome linfoproliferativo autoinmune
Ap
(ALPS). Lleva a: esplenomegalia y linfoadenopatías, trombocitopenia, neutropenia y anemia.
2. Células T regulatorias: naturales e inducibles.

un
a. Naturales:
-Aquellas que reciben señales particulares en el timo (alta intermedias) y requieren para su formación, un
microambiente proporcionado por las células del timo, los corpúsculos de Hassal (estos sintetizan linfopoyetina del
te
estroma timico, TSLP, que induce el aumento de las moléculas coestimuladoras en las células dendríticas presentes
inmaduras).
s
-Luego migran como células T regulatorias naturales: caracterizadas por expresión CD4+, del fdT FOXP3+ y de CD25+
(rc de alta afinidad de la IL-2 cadena alfa).
de
-Hay 3 poblaciones de Treg FOXP3:

/CD45RA+FOXP3low → Treg en reposo.
/CD45RA-FOXP3high → que se originan de las anteriores, luego de ser activadas: tienen actividad supresora.
/CD45RA-FOXP3low → que carecen de capacidad supresora, pero secretan distintas citoquinas.
Pa
-El conjunto de linfocitos Treg se mantiene en

función de una producción continua por el timo.
-Secreta TGF-beta.
z
-Expresan CTL-4 en forma constitutiva en FOXPhi

(Contacta con CD80/86).
-La IL-2 cumple un papel vital e irremplazable para
el desarrollo, la supervivencia y la función de los
Linfocitos Treg.
b. Inducibles:
-La diferenciación de LT CD4+ a Treg se da en la
periferia al reconocer el antígeno en condiciones
tolerogénicas:
/Ausencia de citoquinas inflamatorias.
/Presencia de citoquinas IL-10, TGF-B.
/Baja expresión de moléculas coestimuladores
por las células dendríticas.
/Producción de ácido retinoico por las CD,
mayoritariamente en la mucosa intestinal.
-Limitan el daño colateral de tejidos, asociado a
respuestas inflamatorias intensas frente a
microorganismos patogénicos y a la flora comensal.
-Tipos
/Tr1 → se caracterizan por producir altos niveles de IL-10 → FOXP3- CD4+
/TH3 → se caracterizan por producir elevada de TGF-beta → FOXP3- CD4+
/Célula T reg inducible CD4+ → CD4+ CD25+ FOXP3+
➢ Mecanismo de acción de células T reg FOXP3+:

a. Interacción CTLA4 (LT) - CD80/CD86 (CD):
-Consecuencias:
/Induce en la CD una disminución de la expresión de CD80/86.
/Inducción de IDO en CD (indolamina 2,3 dioxigenasa), es la enzima que cataboliza el triptofano y produce
otros metabolitos tóxicos para la proliferación de LT.
/Apoptosis de la célula dendrítica, frenando la activación de LT vírgenes.
b. Efecto citotóxico sobre las CD
-Producción de granzimas y perforinas desde las células Treg que llevan a la apoptosis de la CD.
-Consumo de IL-2:
/La expresión de CD25 en los linfocitos Treg es constitutiva pero no es marcador de células Treg ya que se lo
encuentra en todos los linfocitos T CD4+ luego de su activación.
/El rc CD25 (rc de alta afinidad de la cadena alfa de IL-2) de las células Treg se una a la IL-2, disminuyendo las
concentraciones, cuya consecuencia es:
*Inhibición de la expansión clonal T.
Ap
*Inhibición de la diferenciación de las CT vírgenes en efectoras.

c. Producción de citoquinas inhibitorias (TGF-beta) e IL-10.
-Estas citoquinas inhiben a las células T efectoras.
un
d. Individuos con mutaciones en FOXP3: IPEX →cuadro fatal caracterizado por poliendocrinopatía,
enfermedades inflamatorias intestinales, anemia hemolítica, diabetes, tiroiditis, esplenomegalia,
te
linfoadenopatías, tormenta de citocinas.

s
➢ Supresión antígeno-específica y supresión “bystander”

-Para ejercer su efecto supresor las Tregs deben ser activadas a través de su TCR en
de
forma específica.
-Sin embargo, una vez activadas, el efecto supresor puede ejercerse sobre T efectoras
con especificidades diferentes.
Pa
➢ Plasticidad:
-Es una propiedad crítica de las células inmunes.
-Células dendríticas / Macrófagos / Células NK / Neutrófilos / Linfocitos T CD4+.
z
3. Células dendríticas tolerogénicas:

-Son células que pueden silenciar la respuesta inmune adaptativa
mediante:
/Down regulation:
a. CD40 y CD80/86 → induce anergia en los LT.
b. Disminuye la expresión de las citoquinas pro
inflamatorias.
/Up regulation:
a. ↑producción de citoquinas anti-inflamatorias (inducen
la síntesis de T regulatorias).
b. Fas-L
c. PDL1
d. IDO
➢ Generación de células dendríticas tolerogénicas

-Llegan al ganglio linfático con un fenotipo particular:
/Bajos niveles de moléculas co estimulatorias.
/Aumento en la producción de TGF beta e IL-10, que induce la síntesis de T regulatorias (que contribuye a la
tolerancia periférica).
-Compuestos que pueden inducirlas:
/Citoquinas: IL-10, TGF beta y TSLP.
/Moléculas orgánicas: Vit D3, VIP, Ig Intravenosas.
/Drogas.
/Otros factores: MSC.
*Tolerancia central y periférica T hacia antígenos propios
-Mecanismos:
/Central: MO (LB) y timo (LT).
/Periféricos: bazo (LB) y LT reg (LT).
-Si falla el reconocimiento de Ag propios tendríamos una falla en la inmunidad, por la ruptura de la tolerancia →
autoinmunidad.
➢ Selección de Linfocitos T regulatorios en el Timo

-En el timo se seleccionan las células T regulatorias naturales (CD4+CD25+Foxp3+)
-Selección positiva es por recibir señales a través de su TCR de intensidad alta intermedia (intermedia entre las
necesarias para la selección positiva y negativa).
Ap
-Del timo egresan:

a. LT naive: que han sobrevivido a la tolerancia central (positiva y negativo) → capaces de reconocer antígenos
foráneos
un
b. LT autorreactivos: que escaparon del mecanismo de tolerancia → No todos los linfocitos T autoreactivos son
eliminados en el timo dado que no todas las proteínas propias pueden ser expresadas por las células del
microambiente tímico responsables de la selección negativa.
te
c. LT reg naturales: participes en la inducción de la tolerancia periférica.

s
➢ Tolerancia Periférica
-Diferentes mecanismos explican el silenciamiento de clones autorreactivos en la periferia:
de
1. Los linfocitos T vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las condiciones necesarias para activarse:
a) Anergia:
-Ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación).
-Los linfocitos T vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia la condiciones necesarias para activarse:
Pa
ausencia de señal co-estimulatoria = Anergia e inducción de apoptosis.

-Las células dendríticas tolerogenicas (niveles bajos de moléculas co-estimulatorias), acceden a los GL y
pueden silenciar los clones T autorreactivos.
z
b) Ignorancia clonal:
-Densidad inadecuada (baja o ausente) de complejos péptido propio-MHC.
-Los linfocitos T vírgenes autoreactivos no encuentran en periferia las condiciones necesarias para activarse:
como, por ejemplo, una densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC.
-Para activarse, las célula T requieren de un umbral de péptidos antigénicos presentados por moléculas del
CMH, sino se llega al umbral = LT NO SE ACTIVAN NI MUEREN por apoptosis.
-Es por esto, que esta situación puede revertirse: cuando hay alta expresión de CMH II (ej. infecciones) se
pueden activar LT autorreactivos.
2. Los linfocitos T vírgenes autorreactivos se activan en periferia, pero son luego inhibidos:
a) Por receptores inhibitorios: CTLA-4 y PD-1/PD-1L.
b) Por células T regulatorias: FOXP3+ y FOXP3-.
3. Deleción clonal a través del sistema Fas-FasL.
4. Sitios inmunológicamente privilegiados (con regulación diferentes al resto de los tejidos).
➢ Tolerancia periférica B hacia antígenos propios

-Diferentes mecanismos explican el silenciamiento de clones B autorreactivos en la periferia:
1. Los linfocitos B vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las condiciones necesarias para activarse:
a) Anergia:
-Ausencia de segunda señal de activación (colaboración T-B).
1) El LB autorreactivo reconoce un epitope de una proteína propia.
2) La proteína es internalizada y degradada.
3) Los péptidos se presentan, pero el LB no encuentra la colaboración T.
4) No puede continuar con su activación y maduración → anergia y apoptosis.
b) Ignorancia clonal:
-Insuficiente entrecruzamiento de receptores → Falta la primer señal de activación.
2. INHIBICIÓN:
a. Por receptores inhibitorios → FcγRIIb (CD32b) → Receptor de IgG.
/EL LB reconoce un epitope antigénico que se encuentra opsonisado por una IgG. Cuando esta porción
interacciona con el rc inhibitorio CD32b, se induce una señal inhibitoria para que no continúe con su activación
/Se da en etapas más tardías de una infección para inhibir la activación B (sean autorreactivos o no).
b. Las respuestas se encuentran inhibidas por linfocitos B reg.
3. DELECIÓN CLONAL.
4. SITIOS INMUNOLOGICAMENTE PRIVILEGIADOS:
-Cerebro / Ojos / Testículos / Ovario / Interfase Materno-fetal.
-Características generales:
/Inducción de Tolerancia para antígenos locales.
/Pueden asociarse a la presencia de una “barrera física” que restrinja el acceso de células inmunes (ej. barrera
hematoencefálica).
/Presentan un microambiente anti-inflamatorio e inmunosupresor (presencia de Tregs, citocinas
inmunosupresoras como TGFb e IL-10, alta expresión de FasL).
Ap
/Presencia de antígenos propios secuestrados: bajo o nulo drenaje linfático.

-Compromiso en sitios inmunológicamente privilegiados:
/Post trauma (ruptura de la barrera) o por infección/inflamación: autoinmunidad.
un
/Acceso de linfocitos T autorreactivos.

/Activación y diferenciación a LT efectores: daño tisular.
1) Trauma en un ojo resulta en la liberación de proteínas antigénicas secuestradas intraocularmente
te
(que no fueron expuestos en el timo en la selección positiva).

2) Estos antígenos son llevados a los ganglios linfáticos y activan las células T autorreactivos.
s
3) CT efectoras retornan por vía sanguínea para encontrarse con los antígenos en ambos ojos y median
el daño tisular.
de
➢ Autoinmunidad
-Ruptura de la Tolerancia y/o alteración de mecanismos homeostáticos → Reconocimiento y activación en respuesta
a antígenos propios → Autoinmunidad.
Pa
-Mayor incidencia: mujeres.

-Enfermedades autoinmunes
/Órgano-específicas → Diabetes tipo I / Esclerosis múltiple / Tiroiditis autoinmune / Psoriasis
z
/Sistémicas → Lupus eritematosos sistémico (LES) / Artritis reumatoidea.
-Tabla de autoinmunidad:
Gen mutado Patología Mecanismo
AIRE
“Autoimmune regulator”: proteína Baja o nula expresión de
APS-1:
que actúa como regulador numerosas proteínas de tejidos
-Síndrome autoinmune poliendócrino
transcripcional, permitiendo la periféricos en el epitelio tímico lo
Candidiasis mucocutanea,
expresión ectópica de centenares o que conduce a una selección
hipoparatiroidismo, insuficiencia adrenal,
miles de proteínas presentes en negativa defectuosa de células T
tiroiditis autoinmune, diabetes tipo I
tejidos periféricos en células del autorreactivas
epitelio tímico
Diferentes manifestaciones de Falla en el control de la activación
CTLA-4
autoinmunidad de clones T autorreactivos.
PD-1 Idem Idem
IPEX, poliendocrinopatía y enteropatía Falla en la producción de células T
FOXP3
ligada al X regulatorias
ALPS Falla en el control de la expansión
FAS, FASL
Sindrome linfoproliferativo autoinmune clonal T
CD25 Autoinmunidad Mueren LT reg naturales
-La mayoría de las enfermedades autoinmunes son de naturaleza multifactorial. Un conjunto de genes + Factores
ambientales (infecciones, tratamientos con drogas, stress, tabaquismo, etc).
-Factores de riesgo en autoinmunidad: alelos del CMH II asociados a enfermedad autoinmunes.
Patología Correlación con CMH clase II

90% de los pacientes con AR severa expresan HLA-DR4.1, HLA-DR4.4, o HLA-DR1. Alta
Artritis reumatoidea
capacidad de presentar el epitope del colágeno II (aa 261-273).
Fuerte asociación con HLA-DQ2 y HLA-DQ8. Alta capacidad para presentar epitopes de
Diabetes de tipo I
insulina.
Los pacientes expresan HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Alta capacidad para presentar epitopes
Enfermedad celíaca
presentes en el gluten.
Fuerte asociación con HLA-DR2a, HLA-DR2b y HLA-DQ6.2. Alta capacidad para presentar
Esclerosis múltiple
péptidos provenientes de la mielina.
Ap
-Factores de riesgo en autoinmunidad: factores ambientales

Infecciones
1. Mimetismo molecular → Clones T que reconocen Ag especifico para un patógeno, pero por mimetismo de
un
los antígenos termina actuando sobre células propias.

*Ej: Estreptococo β hemolítico grupo A cuyo Ag es similar a uno del miocardio, por lo que genera la fiebre
reumática.
te
2. Spreading de epitopes → Daño tisular, exposición de antígenos propios y se da la respuesta inmune hacia
estos antígenos.
s
3. Generación de neo-antígenos
a. Purpura trombocitopénica induce por fármacos:
de
-Metabolitos de drogas (Heparina) actúan como hapteno, uniéndose a glicoproteínas de la superficie plaquetaria (PF4)
e induciendo una respuesta autoinmune. Estos autoanticuerpos son patogénicos, de tipo IgG y reconocen los neo
antígenos que se formaron por la presencia del fármaco. Los Igs reconocen el neo antígeno unido a la superficie de la
plaqueta, se da la fagocitosis de las plaquetas por macrófagos esplénicos = trombocitopenia.
Pa
b. Trombosis inducida por heparina:

-El Factor plaquetario 4 está unido a la superficie
plaquetaria y puede ser secretado en altas
z
concentraciones cuando la plaqueta se activa. Cuando

se une con la heparina (Droga), se exponen
determinados epitopes que son neo antígenos. De esta
manera se inducen IgGs.
-Se forma en complejo inmune entre la IgG y la heparina
con PF4.
-Los CI se unen a RFcgamma plaquetarios (para ser
depurados),por lo que hay activación plaquetaria,
agregación y liberación de sustancias procoagulantes =
trombosis.
-“La heparina se une a PF4 formando un complejo que
expone epitopes antigénicos nuevos que inducen la
producción de anticuerpos IgG“.
4. Otros mecanismos a través de los cuales las infecciones pueden promover procesos autoinmunes
-Generar gradientes de quimiocinas que atraigan clones autorreactivos al sitio de infección.
-Aumentar la densidad de moléculas coestimulatorias en las CPA: activar clones autorreactivos. Ruptura de la
ignorancia clonal.
-Aumentar la presencia de citoquinas proinflamatorias en el sitio de infección: potenciar la actividad de los clones
autorreactivos.
➢ Esclerosis múltiple:
-Los LT activados cruzan la BHE, y tienen capacidad de atacar y dañar las vainas de mielina (se va degradando hasta
que se acorta el axón). Que llevara a la absorción o enlentecimiento de la señal.
1. Células dendríticas activadas presentan péptidos de mielina a LT naive en GL.
2. CT efectoras entran en la sangre, atraviesan la BHE.
3. CT reactivas por antígenos de mielina en el SNC, se liberan mediadores inflamatorios.
4. Destrucción de la mielina y axones.
➢ Psoriasis
-Enfermedad autoinmune que afecta, en primer lugar, a la piel.
-Prevalencia: 1-3% de la población.
-Presencia de placas de piel engrosadas, enrojecidas, escamosas y generalmente delimitadas.
-Histología: hiperplasia de la piel (acantosis) y presencia de infiltrado inflamatorio.
-Patogenia: autoantígenos y/o traumas y/o medicamentos o liberación de citoquinas como la TGF alfa, lleva a la
activación de las cd residentes locales.
-Se liberan la triada inflamatoria, pero en particular la liberación de IL-23. Esta citoquina se va a expandir a células
residentes y de memoria Th17 y migrar a los GL y activar LT Th17 al sitio.
-Cel Th17 liberan IL-17, 21 y 22, contribuyendo con la remodelación epidermal: proliferación de células epidermales,
Ap
proliferación de queratinocitos y liberación de citoquinas pro-inflamatorias.

-Resultado: perpetuación de la inflamación y angiogénesis.
-Por otro lado, el Th17 lleva al reclutamiento masivo de neutrófilos que contribuye a su vez con el daño tisular
un
observado.
te
s
de
Pa
z
Teórico: #6
Inmunología: “Tráfico linfocitario”
Desarrollo:
➢ Arquitectura y distribución de poblaciones celulares en un ganglio linfático:

-Capsula: colágeno.
-Senos subcapsulares (marginal): en la corteza. Contiene células
endoteliales linfáticas y macrófagos subcapsulares.
-Senos trabeculares: conecten el seno subcapsular con la médula del
ganglio.
-Folículos linfoides: LB
-Área paracortical: LT y CD. Conductos fibroreticulares que drenan linfas
desde los senos subcapsulares hacia una zona perivenular (VHE).
-Zona medular: senos (lugares que colectan el líquido que va drenando
desde el seno subcapsular para ser volcado al vaso eferente) y células
parenquimales o cordones medulares formados por plasmoblastos y
plasmocito de vida media corta si hay respuesta inmune; Muchos macrófagos.
CD.
-Senos:
1. Trabeculares → Conducen parte de la linfa derramada en el seno
Ap
subcapsular hacia los senos medulares.

2. Corticales → Se inician como tubos ciegos en el área paracortical drenando
linfa/células desde el área paracortical hacia los senos medulares.
3. Medulares → conducen linfa/células hacia vaso eferente. Rodeados por
un
cordones medulares.
*TODOS los senos están limitados por Células endoteliales linfáticas.
te
➢ Como llegan los antígenos desde los tejidos periféricos a los ganglios:
1- Transportados por los CDs vía vaso linfático aferente → Seno subcapsular → Zona paracortical → Conducto
s
fibroreticular.
2- En forma directa por drenaje linfático aferente → Aumentado en un proceso infeccioso por el aumento de la
de
permeabilidad vascular en el foco infeccioso que genera edema, el cual debe drenar junto con los antígenos o
microorganismos. Es relevante en la activación de los linfocitos B (reconoce solubles o por macrófagos subcapsulares).
/La linfa se drena al seno subcapsular, si los antígenos son muy pequeños pueden pasar al interior de los
Pa
folículos linfoides.
/Antígenos o microorganismos grandes: por el sistema de complemento se opsonizan y, cuando contactan con
los macrófagos subcapsulares, se unen y translocan al interior del folículo sin endocitarlos ya que poseen una
baja capacidad endocítica.
z
/Macrófagos subcapsulares:
*Baja capacidad endocítica
*Especializados en la translocación de antígenos (microorganismo) por receptores del complemento
o de azucares (manosa) desde el seno subcapsular al folículo.
/Una vez translocado puede ser:
*Reconocido por un LB específico → BCR
*LB no específicos (naive): poseen CR1 y CR2 (reconocen la opsonización del complemento) y lo
transportan hasta las CFD → Ella retienen los Ag en superficie sin procesarlos para que el LB lo
reconozca por el BCR, lo procese y presente a un LTfh en busca de la segunda la colaboración B-T en
la zona clara. Recordemos que la primera fue en el foco primario de proliferación.
Cualquier antígeno que no es capturado por LB ni CFD; Ni capturados por CD de los conductos fibroreticulares
(antígenos de tamaño pequeño), continúan su transito a través de los senos corticales y medulares donde suelen ser
eliminados por macrófagos de los senos medulares.
➢ Macrófagos senos medulares

-Adheridos a las célula endoteliales linfáticas en su cara luminal.
-Altamente endocíticos. Degradan antígenos y sustancias propias (Ej: lípidos) que alcanzaron los senos medulares.
También fagocitan y destruyen patógenos que hayan drenado del sitio de infección para evitar su dispersión (Evitar
infección sistémica).
-En los senos medulares también hay
linfocitos que se encuentran egresando del
ganglio.
➢ Macrófagos de los cordones

medulares:
-Cordones: lugar donde se diferencian
plasmoblastos en plasmocitos de corta
vida media, primeros en liberar
anticuerpos.
-Macrófagos: especializados en la
remoción de plasmocitos apoptóticos.
➢ Inflamación en el ganglio por procesos infecciosos.

1. Expansión clonal de la comunidad linfocitaria.
2. Reducción de la circulación en el vaso eferente mediado por citoquinas pro inflamatoria (TNF-alfa). El egreso del
linfocito del ganglio se encuentra reducido hasta aproximadamente 3 días posteriores al inicio del proceso:
-Los mediadores inflamatorios como el IFN 1, impiden la reexpresion de S1PR1 en los linfocitos que ingresan a un
Ap
ganglio que drena un tejido inflamado. En consecuencia, se bloquea, transitoriamente el egreso de los linfocitos de
ese ganglio, incrementando las chances de encuentro entre un linfocito y su antígeno especifico.
un
➢ Egreso de los Linfocitos del GL:

-El egreso de los linfocitos del ganglio esta fundamentalmente regulado por el gen S1PR1 que codifica el receptor de
S1P, y su ligando S1P (esfingosina-1-fosfasto, intermediario del metabolismo de los esfingolípidos).
te
-La concentración difieren en distintos sitios anatómicos con el objetivo de que se mantenga en el ganglio cuando no
expresa el Rc, y lo adquiera para egresar:
s
• Cuando el S1P está muy concentrado (ej. sangre y senos linfáticos) → Hay down regulation de S1RP1
• Cuando el S1P está poco concentrado (ej. zona paracortical y fluido intersticial) → Hay up regulation de
de
S1RP1 → Rc necesario para extravasar al seno para posteriormente volver a la circulación.

-Entonces: S1P esta en bajas concentraciones en el área T y en altas concentraciones en los senos linfáticos del ganglio
→ Señal de egreso.
-Tanto los linfocitos vírgenes que transcurrieron un tiempo en el ganglio y no encontraron a su antígeno especifico,
Pa
como los LT efectores, expresan S1PR1 en cantidad suficiente como para censar la presencia de S1P, ingresar a los
senos corticales y finalmente egresar por el linfático eferente.
-Las células endoteliales de los senos corticales producen S1P.
z
-La expresión de S1PR1 es modulable en los linfocitos.
➢ Expresión de S1PR1 en linfocitos T:

1. LT en sangre: no se expresa
2. LT que ingresa al ganglio desde la sangre: aumenta conforme va transcurriendo su estadía en el ganglio. Luego de
unas horas en el ganglio se expresa en cantidad suficientes, para que el linfocito pase a los senos y egrese del
ganglio.
3. LT que ingresan a un ganglio que drena un tejido inflamado:
a- Un día post activación: a través de sus TCRs disminuye la expresión de S1PR1, es decir, el egreso de los
linfocitos se encuentra bloqueado para favorecer la expansión clonal y la diferenciación.
b- Tres días post-activación o luego de 3/4 divisiones celulares: aumenta la expresión en cantidad
suficiente para que el linfocito efector egrese del ganglio.
➢ Homing de linfocitos T
1. Linfocito T virgen: Homing a OLS por expresion de L selectina y CCR7
2. Linfocito T efector: Homing a tejidos perifericos (o foliculos) según patrones de expresion de moleculas de adhesion
y receptores de quimiocinas (se adquieren durante la diferenciacion ) → hecho que confiere tropismo de tejido
especifico.
-Este LT efector ahora no expresa L-Selectina y CCR7 → solo se puede extravasar en el sitio donde están las quimiocinas
para sus receptores de homing.
-Tipos de sitios:
/Sitios restrictos: Ej Piel, mucosa intestinal, cerebro.
/Sitios No restrictos: Sitios a los que igual puede extravasarse sin señales tejido especificas (Ej hígado y Bazo)
➢ Rol instructivo de las células dendríticas.

-El sitio en que la célula dendrítica captura al Ag determina el patrón
de migración de los LT efectores generados.
-Depende el tejido de la cual deriva la CD, va a imprimir un perfil de
asentamiento en la célula T característico para su migración
correcta →Imprimir a los LT el potencial de homing especifico.
/Mucosa intestinal: Cuando lo activan a linfocito T efector, liberan
ácido retinoico para que luego expresen:
*CCR9 y alfa4beta7, que permitirá el acceso y el homing a
la mucosa del intestino delgado.
/Piel: libera el metabolito activo de la Vit D3 activa para expresen:
*CCR4 y CLA que llevara al homing en la piel.
➢ Homing de linfocitos B2
-Plasmoblastos y plasmocitos de la medula (de corta vida media) del GL expresan muy bajos niveles de S1PR1, lo que
Ap
les impide abandonar el ganglio.

-Célula Tfh tampoco expresa el S1PR1.
-La medula puede representar una pequeña porción del ganglio cuando esta en reposo, pero se agranda
un
marcadamente en el pico de respuesta de células plasmáticas con números plasmocitos de corta vida.
-Los plasmoblastos generados en el centro germinal (plasmocitos de vida media larga), incrementen la expresión de
S1PR1, lo que le permite egresar del ganglio y migrar siguiendo un patron de moleculas homing (dependiendo dond
te
se generan tienen diferentes capacidades migratorias):

a. MO (mayoritariamente) atraídos por CXCL12 producida por las celulas estromales que conforman los
s
nichos de supervivencia. → se secreta IgG

b. Lamina propia de los subepitelios →se secreta IgA
de
c. Tejidos periféricos inflamados: citoquinas del tejido pueden formar nichos de supervivencia, pero de corto
plazo, es decir, lo que dure el proceso infeccioso. Ejemplo: plasmoblastos que expresan CXCR3 inducido por el
IFN gamma, migrara hacia los lugares donde el IFN gamma induzcan la producción de sus ligandos.
-Plasmoblasto: célula con capacidad de dividirse y con potencial migratorio. Puede madurar transformándose en
Pa
celula plasmática.
-Plasmocito o celula plasmatica: célula terminalmente diferenciada inmóvil, incapaz de dividirse y con capacidad de
secretar anticuerpos.
z
Inmunología: “Integración”
Desarrollo:
*Inmunidad antiviral:

-Virus: IFN tipo I, Cel NK, CD plasmocitoides, CDm, AC IgG/A/M, TCD4 Tfh - Th1 y TCD8.
➢ Innata:
1) IFN tipo 1 (alfa/beta):
-La sintetizan:
/Células parenquimatosas →RIG 1 y MDA 5.
/Células dendríticas plasmocitoides: principales secretoras → TLR 7 y
9 (ADN y ARN virales).
-Funciones:
/Activarán, en células parenquimatosas, infectadas, o no, la síntesis de
proteínas antivirales (PKR) → degradan al ARN viral e inhiben la
síntesis de proteínas, interfiriendo con la replicación viral.
/Efecto estimulatorio sobre las células NK y producción de centenares
de proteínas con actividad anti-viral.
2) NK
-Rc estimulatorios: CD16, NKG2D y KIR cola corta /Inhibitorios: KIR cola larga
Ap
-Funciones:
/CDDA: IgG + CD16 → Mecanismos secretorios y no secretorios.
/Producción IFN-gamma
1. Madura a las CD →Estimula síntesis CMH I y II.
un
2. Activa a los macrófagos M1.

3. Diferenciación CD4 a Th1.
4. Junto con la IL-2 → Activación de NK y TCD8 de memoria.
te
5. Edición de la célula dendrítica → son destruidas por las NK si no maduran correctamente.

3) Macrófagos
s
-Rc Lectina tipo C + TLR 3, 7, 8, 9.

-Función: inflamación por citoquinas (IL-1B, 6, 12 y TNF-alfa).
de
➢ Adaptativa:
1) CDs
Pa
-Lo presentan por vía endógena cuando el virus infecta la célula→ CMH I → LTCD8+
/Vía exógena cuando se endocitan macromoléculas virales → CMH II → LTCD4+
/Vía cruzada cuando el virus no infecta la célula → CMH I → LTCD8+
2) LTCD8+
z
/Citotoxicidad (No dependiente de Ac) → Mecanismo secretorio (granzima y perforina) + Expresión de FasL →
Apoptosis vía extrínseca.
/Secreta IFN gamma.
3) LTCD4+
a) Th1: IFN gamma + IL-2 : *Activar a los macrófagos en perfil M1 (poco relevante)
*Promueve la activación de NK e inducir TCD8 memoria (importante)
b) Tfh: colaboración B-T
4) LB2
Producción de IgG (rol critico) → participa CXCL12
*Inmunidad antitumoral:
1) NK
2) TCD8+ : Por presentación cruzada CMH 1
3) TCD4+ → Th1 (IFN-gamma).
4) INF tipo
*Inmunidad autoinmune:
1) CD plasmocitoide secreta: IFN tipo 1.
2) TCD4+: Th1
3) Treg
4) CD tolerogénicas
5) CD8 → toxicidad + IFN gamma
6) MICA/MICB → NK y CD8
-Bacterias extracelulares:
• Sistema de complemento
• proteínas de fase aguda
• AC IgG/A/M
• Neutrófilos
• Macrófagos
• CD
• TCD4 Tfh Y Th17
• B1 y BZM
Ap
-Bacterias intravesiculares (tuberculosis):

• Macrófagos
• CD
• TCD4 Th1
un
• TCD8.
te
CCDA: /Mediante IgG → Macrófagos, neutrófilos, monocitos y NK → (RFcγ).

s
/Mediante IgE → Neutrófilos, Eosinófilos y plaquetas → RFceII (Baja afinidad).

de
Pa
z

APUNTES DE PAZ - Inmunología Cat I 2021 - 1er Parcial

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APUNTES DE PAZ - Inmunología Cat I 2021 - 1er Parcial

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➢ Células y factores solubles que intervienen en la respuesta inmune innata

/Granulocitos (PMN): neutrófilos, eosinofilos, basófilos.

/Células dendríticas plasmocitoides.

/Receptores de reconocimiento de patrones solubles

➢ Mecanismos de la inmunidad innata:

➢ Consecuencias de la activación de inmunidad innata: inflamación

por bacterias comensales.

con el barrido de microorganismos.

fuertemente catiónicos. Se sx de forma constitutiva y aumentan en infecciones.

tasa de recambio (menos de una semana). Contribuyen a la eliminación de organismos.

b. DAMPs: damage associated molecular patterns. Características:

de muerte que ocasionan la ruptura celular como la necrosis.

disrupción mitocondrial (ADNm)

de shock térmico y proteína B amiloide.

• Receptores para el Fc de la IgG (RFcγ)

enzimas lisosomales y agentes oxidantes generados a través del estallido respiratorio.

➢ Activación de macrófagos y mastocitos: consecuencias

1) Genera una respuesta inflamatoria local → Funcion principal

-Ambos median una actividad quimiotáctica y anafiláctica.

• La estimulación de la capacidad fagocítica → La generación de EROs y la liberación de enzimas lisosómicas

• La producción de mediadores lipídicos de la inflamación, como leucotrienos, prostaglandinas y el factor

2) Opsoniza los microorganismos y sus productos:

3) Complejo de ataque a la membrana:

4) Potencia la activación de los linfocitos B.

➢ Activación de la vía clásica del sistema del complemento

Proteína Función en la cascada de activación

son opsonizados por C3b en ausencia de Ac específicos.

-Se puede activar por dos mecanismos:

C3b unido a la superficie del patógeno (C3b producido por la

de C3b que tiene funcionalidad opsonizante.

-El mecanismo discriminatorio que permite el ensamblado de la

➢ Vía de las lectinas

➢ Depuración de complejos inmunes a través del sistema mononuclear fagocítico

*Fagocitos (Neutrófilos y macrófagos)

-Expresan: L-selectina, sialomucinas, CR1 (receptor de complemento de tipo I) e integrinas.

/Sus mecanismos microbicidas

• Actividad fagocitica de neutrófilos

complemento o de Ig → CCDA) expresados por el neutrófilo, promoviendo la fagocitosis de la bacteria.

2. Que involucran la producción de IROs (oxígeno-dependientes)

3. NETs (trampas extracelulares de neutrófilos) o netosis:

4. Mediadores lipídicos de la inflamación

*Principalmente en infecciones bacterianas.

inflamatoria: G-CSF, M-CSF y GM-CSF.

/C6. Citoquinas que ejercen una actividad antiinflamatoria: IL-10 y TFG-beta

*Linfocitos T gamma delta y linfocitos

o Filcolinas H y L (Reconocen grupos acetilos presentes en los hidratos de carbono (N-acetilglucosamina),

▪ Componentes del complemento: Factor B, C3 y C5

4) Activacion del endotelio:

• Aumento de la permeabilidad vascular para favorecer extravasación de células.

➢ ¿En todas las infecciones se activa una respuesta de fase aguda?

➢ ¿Es beneficiosa la respuesta AGUDA inflamatoria?

NLR: NOD-like Citosol No PAMPs y DAMPs: Peptidoglicano, Promueven la secreción de

Particularmente, motivos ricos en quimiocinas

receptors interferones de tipo I.

(RIG-1 y MDA- proinflamatorias.

➢ TLR: Receptores de tipo Toll

proteínas (receptores hormonales, inhibidores enzimáticos,

-Dominio citoplasmático →transducción de señales en el interior

2. Endosomales: (reconocen a los virus en el interior del endosoma)

empleado la ruta endocítica.

➢ NLRs: Receptores tipo NOD

➢ CLR: Receptores de lectina de tipo C: