El papel del metabolismo de los lípidos en el virus

COVID-19
Infección y como objetivo farmacológico
Resumen: La actual enfermedad por Coronavirus 2019 o la pandemia COVID-19 ha infectado a más de dos millones
personas y resultó en la muerte de más de cien mil personas al momento de escribir este
revisión. La enfermedad es causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Aunque hasta ahora se están desarrollando múltiples vacunas y tratamientos, la enfermedad solo está
desaceleración bajo medidas extremas de distanciamiento social que son difíciles de mantener. El SARS-COV-2 es
un virus envuelto que está rodeado por una bicapa lipídica. Los lípidos son componentes celulares fundamentales que
desempeñan varios roles biológicos que van desde ser un bloque de construcción estructural hasta una molécula de
señalización como
así como un almacén central de energía. El papel que juegan los lípidos en la infección viral implica la fusión del
virus.
membrana a la célula huésped, replicación viral y endocitosis y exocitosis viral. Dado que los lípidos juegan un
función crucial en el ciclo de vida viral, preguntamos si los medicamentos dirigidos al metabolismo de los lípidos,
como
estatinas, se pueden utilizar contra el SARS-CoV-2 y otros virus. En esta revisión, discutimos el papel de
el metabolismo de los lípidos en la infección viral, así como la posibilidad de dirigirse al metabolismo de los lípidos
para interferir
con el ciclo de vida viral.
Palabras llave : coronavirus; COVID-19; SARS-COV-2; metabolismo de lípidos; esfingolípido; endocitosis
1. Descripción general de los virus de ARN y un enfoque especial en el virus COVID-19
La pandemia de la enfermedad por coronavirus de rápido crecimiento (COVID-19) representa un grave
desafío [1]. La aparición del SARS-CoV-2 se ha manifestado como la tercera revelación de un
coronavirus altamente patógeno en la población humana después del síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus (SARS-CoV) en 2002 y el síndrome respiratorio de Oriente Medio coronavirus (MERS-CoV) en
2012 [2, 3]. Los coronavirus son una familia de virus envueltos con un gran sentido positivo monocatenario
Genoma de ARN, llamado así por su apariencia de corona bajo el microscopio electrónico [4]. Los factores
que influyen en la supervivencia de dichos virus en diversas superficies dependen de varios factores, como el virus
carga, tipo de superficie, medio de suspensión, humedad, temperatura, entre otros [5]. Siguiendo COVID-19
infección, el SARS-CoV-2 puede penetrar las membranas mucosas de la nariz, los ojos y / o la boca y moverse
en otros órganos vitales como el pulmón. Las infecciones por SARS-CoV-2 varían desde asintomáticas o
infecciones leves restringidas al tracto respiratorio superior a síndromes respiratorios graves que se manifiestan por
diseminación diseminada a las vías respiratorias inferiores que conduce a inflamación local y neumonía,
especialmente
en pacientes con comorbilidades como diabetes, hipertensión y enfermedad cardiovascular (ECV) [6].
Las personas con diabetes mellitus (DM), obesidad grave e hipertensión son más propensas a infectarse
y tienen un mayor riesgo de complicaciones y mortalidad por COVID-19 [7]. El centro chino
para el Control y la Prevención de Enfermedades informó un aumento de la mortalidad en personas con diabetes
(2,3% para el total frente al 7,3% en pacientes con diabetes) de 72,314 casos de COVID-19 [8]. Obesidad severa
e hipertensión están presentes en el 15,5% y el 68,4% de los individuos con DM, respectivamente. Mientras que la
mayoría Las infecciones graves afectan a los ancianos mayores de 60 años, los niños, por el contrario, parecen estar
menos afectados por COVID-19 por razones aún por dilucidar [9].
Las células infectadas por virus parecen requerir mayores alteraciones metabólicas para hacer frente a la alta
demandas anabólicas necesarias durante la replicación viral [10- 13]. La producción de viriones requiere una
reordenación de todo el aparato de biosíntesis, un proceso que generalmente implica cambios importantes en la
estructura celular lipidoma [10- 13]. No obstante, existen patrones altamente exclusivos de remodelación del
hospedador inducida por virus. maquinarias metabólicas celulares, y el modo de manipulación celular parece ser
diferente entre el ADN y virus de ARN [12, 13]. Datos recientes sugieren que si bien la regulación transcripcional de
metabolitos clave vías se observa con varios virus de ADN [14- 16], Los virus de ARN parecen controlar el
metabolismo de la célula huésped a través de regulaciones postranscripcionales [10] para hacer frente al ritmo de los
ciclos de replicación correspondientes.
Los lípidos juegan un papel central en la infección viral, ya que representan la base estructural de
membranas celulares y virales [17]. Los virus atacan la síntesis de lípidos y la señalización para modificar las células
huésped para producen lípidos para sus envolturas [18]. La participación de los lípidos en la fusión de la membrana,
la envoltura y La transformación son importantes para la replicación viral y las moléculas que afectan a los lípidos
como el colesterol. y los esfingolípidos podrían dirigirse para impedir selectivamente la replicación viral [17]. Los
virus se replican dentro la célula huésped; por lo tanto, deben cruzar la membrana celular del huésped para entrar y
salir [17]. Los lípidos tienen varios roles en la invasión viral, ya que pueden actuar como receptores virales directos e
indirectos, cofactores de fusión, y cofactores de entrada [18].
Actualmente, no existe una vacuna o fármaco eficaz para el SARS-CoV-2, excepto para el apoyo y empírico
medicamentos que incluyen antivirales no específicos, como interferones o anticuerpos monoclonales [19 , 20].
Se ha utilizado con cierto éxito plasma de convalecencia de pacientes recuperados, pero varios
se están realizando estudios para evaluar su eficacia. Más de 50 vacunas basadas en diferentes plataformas están
en desarrollo con algunos en ensayos de fase I [21- 28]. Al comprender las diversas funciones de los lípidos
en la replicación viral ha llevado al descubrimiento de compuestos lipídicos activos como posibles agentes
antivirales,
Los compuestos actuales carecen en su mayoría de especificidad y, por tanto, son excesivamente tóxicos. Claramente,
existe la necesidad de
múltiples terapias para COVID-19, y los estudios han demostrado que la entrada, liberación y consecuentemente
La replicación podría posiblemente bloquearse alterando o dirigiéndose a la composición de lípidos de la membrana y
/o
metabolismo, que describe nuevas posibilidades para las terapias antivirales [17].
2. Papel de los lípidos en el metabolismo viral y la formación de membranas
Las vías de biogénesis de lípidos del hospedador juegan un papel crucial en el control de la replicación del virus. Los
lípidos pueden actuar como receptores directos o cofactores de entrada para todo tipo de virus en la superficie celular
o en los endosomas [29, 30].
También juegan un papel importante en la formación y función del complejo de replicación viral, así como
como la generación de la energía necesaria para la replicación viral eficiente [11- 13]. Además, los lípidos pueden
regular la adecuada distribución celular de las proteínas virales, además del ensamblaje, tráfico,
y liberación de partículas virales [31, 32].
En primer lugar, los coronavirus se apoderan de las membranas intracelulares de la célula huésped para crear nuevos
compartimentos conocidos
como vesículas de doble membrana (DMV) necesarias para la amplificación del genoma viral. Un fosfolípido
específico
La composición es requerida por diferentes virus para formar los orgánulos replicativos perfectos que sean adecuados
para su replicación [33]. Los DMV son estructuras membranosas que contienen proteínas virales y un
conjunto de factores del huésped confiscados, que conjuntamente orquestan un microambiente lipídico exclusivo
ideal para la replicación del coronavirus [34]. Un estudio reciente indicó que la fosfolipasa citosólica A2α
enzima (cPLA2α), una enzima de procesamiento de lípidos crucial que pertenece a la superfamilia de la fosfolipasa
A2,
es fundamental para la formación de DMV y la replicación de coronavirus [35]. Acumulación de proteínas virales y
El ARN, así como la creación de la progenie del virus infeccioso, se redujeron significativamente en presencia de
inhibidor de cPLA2α [35]. De manera similar, mayor expresión de fosfolipasa A2 dependiente de la edad del grupo
IID
(PLA2G2D), una enzima que generalmente contribuye al mediador lipídico antiinflamatorio / pro-resolutivo
expresión, dio lugar a resultados peores en ratones ancianos infectados con SARS-CoV, lo que sugiere que
la inhibición de dicho factor podría representar una posible opción terapéutica [36]. Sin embargo, hasta la fecha,
los efectos de cambio y moderación de lípidos específicos involucrados en la remodelación de lípidos sobre el
coronavirus
la infección permanece en gran parte inexplorada.
Informes anteriores han demostrado que la mayoría de los virus de ARN, como los rinovirus, muestran una mejora
de la captación de glucosa y la dependencia tanto de la glucosa extracelular como de la glutamina para una óptima
replicación [10]. Esta mejora de la captación de glucosa y fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) regulada
Se encontró que la regulación positiva del transportador de glucosa (GLUT1) es impulsada por PI3K y reversible por
PI3K
inhibidor. Además, los estudios metabolómicos revelaron un aumento de los niveles de metabolitos asociados con
glucogenólisis, un proceso que hasta ahora no se ha descrito en el contexto de las infecciones virales. Lipogénesis
y también se encontró que la síntesis de nucleótidos estaba elevada. Falta de glutamina y glucosa
Deterioro de la replicación de rinovirus de títulos altos en las células y el inhibidor de la glucólisis 2-desoxi-d-
glucosa.
(2-DG) reprimió eficazmente la replicación viral y revirtió las alteraciones inducidas por rinovirus de la
metaboloma de la célula huésped. Estos hallazgos subrayan el potencial de las vías metabólicas como objetivo para
terapia antiviral dirigida al huésped [10].
El citrato, que es la principal fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos (FA) o colesterol, generalmente
puede
atraviesa la membrana mitocondrial y se escinde en acetil-CoA que se carboxila por
acetil-CoA carboxilasa (ACC) para producir malonil-CoA [37- 39]. Por otro lado, FA sintasa
(FASN) cataliza la producción de ácido palmítico (C16: 0) a partir de acetil-CoA citosólico y malonil-CoA.
El ácido palmítico puede luego procesarse y usarse en la síntesis de membranas celulares,
almacenamiento en gotitas de lípidos, o la palmitoilación de proteínas virales y del huésped. En cuanto a la
biosíntesis de esteroles,
dos unidades de acetil-CoA se procesan para producir acetoacetil-CoA, que luego ingresa al metabolismo
Vía de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa) para la producción de colesterol.
Además, los AG pueden metabolizarse mediante beta-oxidación catabólica para producir grandes cantidades de ATP
[39- 41].
El colesterol y la AF son esenciales para la replicación viral, ya que constituyen los componentes principales de la
membranas. Por lo tanto, se ha demostrado que el metabolismo de estos lípidos es necesario para la replicación de
varios virus [42]. La enzima FASN es un actor importante en este proceso, ya que controla la síntesis de FA
y puede regular la replicación viral. Algunos virus pueden incluso aprovechar este proceso aumentando la
expresión de FASN y potenciar su actividad [42].
Como se mostró anteriormente, el impacto de la infección viral en varias especies de lípidos ha sido dramático.
Wu y col. mostró que el efecto del tratamiento en los pacientes con SARS fue de larga duración y podría
impactar sus metabolitos séricos. En su estudio, Wu et al., Reclutaron a 25 sobrevivientes de SARS 12 años
después de su infección y los comparó con controles sanos [43]. Demostraron que el SARS
los supervivientes eran más susceptibles a infecciones pulmonares, tumores, trastornos cardiovasculares y anomalías
el metabolismo de la glucosa en comparación con los controles. Más importante aún, para esta revisión, los
sobrevivientes del SARS tuvieron un
mayor nivel de fosfatidilinositol y lisofosfatidilinositol en comparación con los controles no infectados.
Se creía que este aumento de metabolitos era causado por la alta dosis de tratamiento con esteroides usando
metilprednisolona [43].
En otro estudio, Nguyen et al. exploraron cambios en el lipidoma del epitelio humano primario
células infectadas con rinovirus [44]. Análisis lipidómico no dirigido posterior a la infección de células infectadas
mostró cambios dependientes del tiempo en múltiples vías de lípidos y en la duración de la saturación de ácidos
grasos
y clase. Estas vías implican múltiples enzimas modificadoras de lípidos, que aumentaron con
infección que incluye lisocardiolipina aciltransferasa (LCLAT), fosfoinositido fosfatasa (PIP),
y DG quinasa, entre otros, que presentan buenos objetivos antivirales [44]. Otros estudios también han
examinó los cambios en el perfil de lipidomas después de la infección con virus como el Enterovirus A71 y
coxsackievirus y encontró que 47 especies / clases de lípidos tales como ácido araquidónico, ácido docosahexaenoico,
y el ácido eicosapentaenoico se regularon constantemente después de la infección [45]. Estos datos destacan la
aumento en el metabolismo de los lípidos que ocurre después de una infección viral donde el virus ataca y utiliza la
hospeda el metabolismo de los lípidos para su propia propagación.
3. Internalización viral: endocitosis mediada por lípidos
La endocitosis es el proceso de internalización de varios materiales en la célula. Se usa para internalizar
fluidos, componentes celulares y diversos solutos. Esto sucede a través de la invaginación de
la membrana plasmática y la internalización de varios componentes en las células a través de la membrana
vesículas. La entrada viral depende de la unión y fusión de la membrana viral con el plasma.
membrana a través de un proceso mediado por endocitosis [46, 47]. De gran relevancia para esta revisión y la
La pandemia de COVID-19 en curso es el papel de las balsas de lípidos en la entrada del virus en las células
huésped. Las balsas de lípidos son
microdominios ricos en esfingolípidos, colesterol y proteínas de la membrana celular. Las balsas lipídicas han sido
se considera importante para múltiples virus, incluido el SARS-CoV, especialmente durante la replicación temprana
estadio, aunque no hubo un aumento de la localización de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en tales
balsas [48]. Esto podría compensarse con la presencia de caveolinas, clatrinas y dinamina que son
importante para el proceso de endocitosis y la entrada viral. Este proceso facilita la fusión así como la
liberación del genoma viral en la célula huésped, donde muchos virus envueltos, incluidos los coronavirus,
aprovechar el bajo pH dentro de los endosomas para facilitar la fusión y la liberación del genoma viral [48].
El SARS-CoV-2 pertenece al género Betacoronavirus en el subgénero Sarbecovirus, que incluye
SARS-CoV pero no MERS-CoV, que pertenece al subgénero Merbecovirus [49]. La estructura del genoma
del SARS-CoV-2 tiene un orden de genes de 5-replicasa ORF1ab-S-envoltura (E) -membrana (M) -N-3, que es
compartido por otros Betacoronavirus [50]. La proteína Spike (S) está compuesta por dos subunidades funcionales
(S1
y S2) ambos necesarios para la entrada del virus en las células huésped. Mientras que S1 contiene el receptor
dominio de unión (RBD) requerido para la unión viral a los receptores de la célula huésped, S2 facilita la fusión de
las membranas celulares y virales. El RBD de la proteína S de SARS-CoV-2 es muy adecuado para unirse a
el receptor ACE2 humano, que también es utilizado por el SARS-CoV, aunque de manera más eficiente en el primero
virus [50]. Para que tenga lugar la fusión, la proteína S necesita ser escindida por proteasas celulares para
exponer las secuencias de fusión [51, 52]. La secuencia de aminoácidos de la proteína SARS-CoV-2 S, a diferencia
de otras
Betacoronavirus, contiene una inserción característica del sitio de escisión polibásico (residuos PRRA) para
furin (alias PCSK3) en la unión de las subunidades S1 y S2. Furin es una proproteína convertasa, que es una
vacunas. Estos son procesos generalmente lentos que requieren una amplia investigación y
desarrollo y
serina proteinasa. Las proproteínas convertasas están involucradas en el procesamiento
postraduccional de los precursores
retrasar en última instancia las respuestas a estas epidemias emergentes. Por otro lado, el
desarrollo de
proteasa TMPRSS2 para el cebado de la proteína S y se especula que la preescisión mediada
por furina en el
mejorar el impacto de tales respuestas. Vías que son fundamentales para la unión y fusión viral
como
Los medicamentos antivirales de amplio espectro podrían constituir una primera respuesta
importante a tales epidemias y
La continua aparición de nuevas cepas de coronavirus como el SARS-CoV-2 constituye una
gran desafío ya que los esfuerzos globales están en una carrera con el tiempo para identificar
tratamientos y desarrollar nuevos
El sitio S1 / S2 en las células infectadas podría promover la entrada posterior dependiente de
TMPRSS2 en las células diana,
de una gran cantidad de proteínas celulares [53]. Recientemente se informó que el SARS-CoV-2
usa la serina
Consulte la Figura 1 para obtener un resumen de los medicamentos antivirales actuales que se
mencionan en este artículo [42]
como se informó para MERS-CoV [54].
así como las vías involucradas en la replicación y ensamblaje viral son las bases para el
descubrimiento de fármacos.
4. Dirigirse a las vías del metabolismo de los lípidos

5. Dirigirse a las vías de síntesis de lípidos

Una vía importante en la replicación viral es el metabolismo de los lípidos que es secuestrado
por los virus.y regulado positivamente para satisfacer la creciente demanda de elementos
estructurales virales como la célula viralmembrana [42]. El colesterol es un componente
importante de la membrana celular viral. Las estatinas reducensíntesis de colesterol al inhibir
la actividad de la HMG-CoA reductasa. Múltiples estudios han eluido parael papel de las
estatinas en el tratamiento de diferentes infecciones [55]. Tleyjeh y col. han realizado un
metanálisisinvestigar el papel de las estatinas en las infecciones. Examinaron nueve cohortes
que analizaron el papel deestatinas en el tratamiento de infecciones como bacteriemia,
neumonía y sepsis [56]. En conclusión, mostraronque la estimación del efecto ajustado fue de
0,55 (intervalo de confianza del 95%, 0,36-0,83; I (2) = 76,5%) a favor deestatinas [56]. Los
autores concluyeron que las estatinas fueron efectivas para reducir la infección; sin embargo,
debidoa la heterogeneidad en los datos analizados, destacaron la necesidad de ensayos
clínicos aleatorizados [56].En otro estudio, Douglas et. al., han demostrado que las estatinas
pueden proteger contra todas las causas de mortalidad enseis meses de diagnóstico con
neumonía con una razón de riesgo ajustada de 0,67 (0,49 a 0,91) a favor deterapia con
estatinas [57]. En un ensayo clínico aleatorizado, Makris et al. estudió el impacto del uso de
pravastatinasobre la reducción de la frecuencia de neumonía asociada al ventilador. Además,
estudiaron si el tratamientotuvo resultados favorables en pacientes con puntuación II de
fisiología aguda y evaluación de salud crónica(Clasificación de puntuación de gravedad de la
UCI) aumentando la probabilidad de supervivencia del grupo tratado cuandoen comparación
con el grupo no tratado [58]. Sin embargo, otro ensayo clínico aleatorizado no mostró ningún
beneficio.para la terapia con estatinas [59]. Además, otros estudios analizaron el efecto de una
terapia combinada utilizandoatorvastatina (40 mg / día) e irbesartan (150 mg / día).El impacto
beneficioso de las estatinas sobre la infección viral podría deberse a sus efectos reductores de
lípidos que puedenpotencialmente suprimir la infección por coronavirus, como se muestra en
otros virus donde la reducción del colesterollas habilidades perturban las balsas lipídicas.
Aunque las capacidades reductoras de lípidos pueden afectar la replicación viral, Las estatinas
también pueden ayudar a mitigar el impacto de la infección viral a través de sus propiedades
inmunomoduladoras y Propiedades anti-inflamatorias [60]. Esto es particularmente
importante ya que muchos pacientes cardiovasculareshan demostrado tener un riesgo elevado
de infección por COVID-19 [61]. Además, las estatinas también puedenejercen efectos
beneficiosos en los pacientes con COVID-19 a través de la estabilización de las placas
ateroscleróticas [62].Otro fármaco reductor de lípidos que mostró propiedades antivirales
potenciales in vitro son los fibratos [63]. Fibratosson fármacos que se dirigen a la síntesis de
ácidos grasos y aumentan la actividad de la lipoproteína lipasa. Se han mostradopara aumentar
la supervivencia de los ratones infectados con el virus de la influenza [63]. En conjunto, estos
estudios sugieren unaimpacto beneficioso de las estatinas y potencialmente otros fármacos
hipolipemiantes como los inhibidores de PCSK9 paratratamiento de COVID-19, especialmente
el de las personas más gravemente infectadas que padecenenfermedad cardiovascular y
diabetes [55].Dirigirse a los virus con medicamentos puede aprovechar el hecho de que los
virus carecen de procesos metabólicos básicos ymás bien explotar la maquinaria metabólica de
su anfitrión. El metabolismo de los lípidos es un componente importante delciclo de vida del
virus como se demostró anteriormente; como resultado, apuntar a las vías del metabolismo de
los lípidos podríaconstituyen un objetivo farmacológico de intervención temprana y
emocionante dirigido al huésped. Yuan y col. utilizado talvía y probó una biblioteca de
fármacos lipídicos y mostró que AM580, un receptor alfa del ácido retinoide (RAR-a)agonista
podría interrumpir el ciclo de vida del MERS-CoV así como del virus de la influenza A [64].
También se mostróque AM580 se une a la proteína de unión al elemento regulador de
esteroles (SREBP) en las células huésped. Los SREBP sonFactores de transcripción de hélice de
bucle de hélice básicos que desempeñan un papel importante en la regulación del
metabolismo de los lípidos.que se destacó como el mecanismo de acción de la actividad
antiviral de AM580 [64].

6. Esfingolípidos como diana terapéutica

Los esfingolípidos son lípidos importantes que regulan las propiedades de la membrana, como
la viscosidad ytensión, lo que también podría hacerlos adecuados como nuevos objetivos para
la intervención terapéutica [sesenta y cinco- 67].La biosíntesis de esfingolípidos está modulada
en tantas enfermedades y mutaciones que afectan su metabolismose ha demostrado que
causa enfermedades [sesenta y cinco- 70]. La vía de biosíntesis de esfingolípidos comienza con
laformación de 3-cetosfinganina a partir de serina y palmitoil-CoA por la serina
palmitoiltransferasa (SPT).SPT se compone de dos subunidades principales y varias
subunidades pequeñas que probablemente estén involucradas ensu regulación y especificidad
[71, 72]. Como esfingolípidos, especialmente ceramidas y glucosilceramidas,acumularse en
una amplia variedad de enfermedades, la biosíntesis de esfingolípidos se considera
ampliamente como un tratamientoobjetivo para muchas indicaciones diferentes [sesenta y
cinco- 67].En los últimos años, se ha establecido que los esfingolípidos juegan un papel
protector vital enpulmones de fuga pulmonar y lesión pulmonar, y la modulación de sus vías
puede ofrecer una eficaciaestrategias de intervención terapéutica [73]. La modulación de
esfingolípidos puede ser muy beneficiosa y puedeofrecen efectos antiinflamatorios,
neuroprotectores y anticoagulantes [74 , 75]. Todos estos emocionantesEs probable que se
puedan aprovechar las características para contrarrestar las complicaciones asociadas a la
infección por COVID-19 [76].Sobre esta base, el inmunomodulador FTY720 (Fingolimod)
aprobado por la FDA, uno de los mejorescaracterizados fármacos "esfingomiméticos" [75], se
encuentra actualmente en un ensayo clínico en curso (NCT04280588y NCT04276688—
ClinicalTrials.gov) para el manejo de la pandemia COVID-19 [76 , 77].Fingolimod actúa como un
agonista inespecífico de los receptores de esfingosina 1-fosfato (S1PR) y como unantagonista
funcional del subtipo S1P1 al promover la internalización y degradación del receptor [78].Dado
que S1P1 es fundamental para controlar el tráfico de linfocitos, su regulación a la baja provoca
la reubicaciónde las células inmunes a los tejidos linfoides secundarios, provocando una
reducción de la circulación yde ahora en adelante inmunosupresión [78]. Esto reducirá la
respuesta inflamatoria central y puede ayudarya que se cree que los niveles elevados de
citocinas inflamatorias, particularmente IL-6, están asociados coninsuficiencia respiratoria en
pacientes con COVID-19. Sin embargo, se ha demostrado que el grado de linfopeniano está
asociado con el riesgo de infección y, en general, las complicaciones infecciosas fueron
relativamente bajas enModuladores S1P [77, 79]. También está bien documentado que los
pacientes que toman estos medicamentos no sufrende un mayor riesgo de infecciones virales
adquiridas en la comunidad [77, 80]. Recientemente hemos demostrado que unun nivel más
alto de ANGPTL6 se asoció con una progresión lenta de la esclerosis múltiple y una buena
respuestaal tratamiento con fingolimod [81].

Recientemente, se han desarrollado compuestos funcionalmente relacionados más

específicos, que mejordiferenciar entre los diversos subtipos de S1PR como los compuestos
selectivos KRP203, ponesimod,y cenerimod [75]. Debido a su mayor especificidad, estos
nuevos tratamientos tienen un gran potencial paraavances clínicos en una amplia gama de
enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Además dela propiedad inmunomoduladora del
fingolimod, sus acciones antitrombóticas y anticoagulantes [75]lo haría más adecuado y
prometedor para el tratamiento de pacientes con COVID-19 [76]. Sin embargo,otros
compuestos "esfingomiméticos" y "esfingomoduladores", algunos de los cuales ya están en
uso clínicoensayos para otras enfermedades clínicas, se puede reutilizar fácilmente y
posiblemente proporcionar más opciones terapéuticaspara la gestión de esta crisis pandémica
mundial [82].

7. Apuntando a la vía de entrada viral

Inhibidores de la entrada de células virales y endocitosis, así como inhibidores de ciertas

célulasLas vías implicadas en el ciclo viral constituyen un importante reservorio de fármacos
antivirales, comometil-β-ciclodextrina (MβCD), que actúa reduciendo el colesterol [83].
Modelos de células in vitroque expresan ACE2 mostró que el agotamiento del colesterol por
MβCD disminuyó drásticamente el número dese une a la proteína S y reduce la expresión de
ACE2 de una manera dependiente de la dosis que conduce a una reducciónReplicación del
SARS-CoV [84]. Del mismo modo, los fitoesteroles, que son moléculas lipofílicas que pueden
interactuarcon la balsa de lípidos y reducir el colesterol de la membrana y desestabilizar la
estructura de la membrana, impactoinfectividad viral significativamente. Otros inhibidores
directos del proceso de endocitosis, como la clorpromazina,cloroquina y umifenovir (Arbidol),
también han mostrado resultados prometedores [48, 85, 86].Otro ejemplo de fármaco
antivírico de amplio espectro es el LJ001, que es un fármaco que se une a la
membrana.compuesto [87 , 88]. LJ001 posee un mecanismo antiviral muy prometedor que
puede impactar selectivamentemembranas virales pero no membranas celulares del huésped
a dosis antivirales muy bajas (IC50 ≤ 0,5 µM) [87- 89].Este compuesto es asombrosamente
capaz de inhibir una amplia gama de virus envueltos que incluyenVIH, influenza y Ébola, entre
muchos otros [89]. Vigant y col. mostró que LJ001 apuntafosfolípidos insaturados de una
manera que dependía de la luz y el oxígeno molecular [89].Se postuló que LJ0001 conduce a un
aumento de la hidroxilación de ácidos grasos insaturados que preparala formación de un grupo
hidroxilo en el medio de la bicapa lipídica hidrofóbica, lo que impactalas propiedades de la
membrana viral [89]. Este fármaco es específico de la membrana viral debido a la
intrínsecamecanismos en las membranas celulares del huésped que protegen contra los
hidroperóxidos de fosfolípidos.Si bien los efectos de LJ0001 se limitan a la actividad in vitro, ya
que es un compuesto activado por luz,compuestos más nuevos como oxazolidina-2,4-ditionas
con fotosensibilizadores intercaladores de membranafueron diseñados. Estos ejemplos
destacan claramente la importancia de la membrana viral como antiviral.objetivos [89].

8. Conclusión y dirección futura

El metabolismo de los lípidos juega un papel importante en el ciclo de la infección viral. Este
rol se puede aprovecharcomo fármacos antivirales que pueden constituir un fármaco de
amplio espectro que puede utilizarse de forma improvisadaque ofrece un fármaco de primera
respuesta. El mejor ejemplo de estos medicamentos son las estatinas que han demostrado ser
prometedorasefecto beneficioso en personas con diversas infecciones virales junto con su
función principal como reductor de lípidosterapia. Como resultado, se necesita más trabajo
para centrarse en el papel que desempeñan las especies de lípidos en la estructura.y nivel de
la vía de señalización en el ciclo de vida viral. Esto nos permitirá establecer nuevos objetivos
farmacológicos comoasí como mejorar los medicamentos existentes. Tales terapias basadas en
lípidos pueden usarse solas o en combinación conotras drogas, pero tendrán la ventaja de
atacar múltiples virus