RESISTENCIA BACTERIANA A ANTIMICROBIANOS

1. CONCEPTO DE RESISTENCIA BACTERIANA.

 Producción de enzimas bacterianas que inactivan los antibióticos o en la
aparición de modificaciones que impiden la llegada del fármaco al punto diana o
en la alteración del propio punto diana.
 Capacidad que tiene una bacteria de sobrevivir ante la exposición de la
concentración mínima inhibitoria (CMI) de cualquier tipo de antibiótico, que
inhibe/mata a otras de la misma especie.
 Mecanismo y/o capacidad que tiene un microorganismo para resistir y sobrevivir
a los efectos de un antibiótico, o mediante el cual la bacteria puede disminuir o
inactivar la acción de los agentes antimicrobiano.
2. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA:
La resistencia bacteriana puede ser natural o intrínseca y adquirida, y debe ser
analizada desde varios puntos de vista (farmacocinético, farmacodinámico,
poblacional, molecular y clínico)

2.1) Mecanismos Naturales de Transferencia

La resistencia natural o intrínseca es una propiedad específica de las bacterias, su

aparición es anterior al uso de los antibióticos y tiene la característica de ser
inherente a una especie en particular. El conocimiento de este tipo de resistencia es
útil en la práctica, tanto para el microbiólogo como para el médico, pues se evita el
uso de antibióticos que presenten este tipo de resistencia ante ciertas bacterias o
grupos de bacterias.

En el caso de la resistencia natural todas las bacterias de la misma especie son

resistentes a algunas familias de antibióticos y eso les permiten tener ventajas
competitivas con respecto a otras cepas y pueden sobrevivir en caso que se emplee
ese antibiótico.
 La resistencia adquirida es un verdadero cambio en la composición genética de la
bacteria y constituye un verdadero problema en la clínica. Dicho de manera sencilla,
esto significa que, si algún antibiótico alguna vez fue eficaz para combatir alguna
bacteria, al adquirir la resistencia dicho fármaco deja de ser eficaz. También puede
ser un fenómeno temporal cuando está condicionada por factores de su medio, y/o
puede ser de carácter permanente en el caso de existir mutaciones o cuando se debe a
la adquisición de material genético externo a través de plásmidos, transposones,
integrones, u otros. Existe un fenómeno conocido como tolerancia, el cual es
considerado como un tipo de resistencia adquirida, aun cuando el microorganismo
siga siendo sensible al medicamento

Inactivación del antibiótico por destrucción o modificación de la estructura química:

proceso molecular caracterizado por la producción de enzimas. BETALACTAMAS: hidrolizan
el núcleo betalactámico rompiendo el enlace amida. ERITROMICINA: cataliza la hidrólisis del
anillo de lactona del antibiótico.

Alteración del sitio blanco: modificación de algunos sitios específicos como la pared,
membrana y subunidades 50s o 30s

Alteración de las barreras de permeabilidad:

3. GENETICA:

 Recombinación: Consiste en la producción de nuevas combinaciones genéticas a

partir de las generadas inicialmente por la mutación. Dos moléculas de ADN que
posean distintas mutaciones pueden intercambiar segmentos y dar lugar a la
aparición de nuevas combinaciones genéticas.
 Transformación: Consiste en la transferencia o incorporación por una bacteria de
ADN libre extracelular procedente de la lisis de otras bacterias

 Conjugación: Consiste en el intercambio de material genético entre dos bacterias

(donante y receptor), a través de una hebra sexual o contacto físico entre ambas.

 Transducción: Transferencia de ADN cromosómico o plasmidico de una bacteria a

otra mediante un bacteriófago (virus que infecta bacterias).
EPISOMA

Elementos genéticos replicantes extracromosómicos que se pueden replicar de forma autónoma o que
pueden ser insertados (mediante un proceso de recombinación) en el cromosoma del organismo que los
porta y replicarse con el mismo. Los episomas más conocidos son los plásmidos.

 Un episomas es un plásmido capaz de existir integrado o no integrado en el cromosoma bacteriano.

 Pueden replicarse en forma autónoma pero también pueden integrarse al cromosoma bacteriano y
duplicarse junto con el resto de los genes cromosómicos.

 Un mismo elemento genético puede existir como plásmido en una bacteria y como episomas en otra.

PLÁSMIDOS

 Moléculas de DNA de doble cadena circular covalentemente cerradas

 Llevan una pequeña parte de la información genética que no es esencial para la vida e la bacteria

 Tienen sus propios orígenes de replicación, se replican en forma autónoma

 Les confieren a las bacterias propiedades especiales que pueden representar una ventaja con respecto a
las bacterias que no lo poseen. Ej. Resistencia a antibióticos.

 No son capaces de integrarse al cromosoma.

SECUENCIAS DE INSERCIÓN:

 Segmentos cortos de ADN, aproximadamente 1000 nucleótidos, solo contienen la información

genética que la necesaria para moverse de un lugar a otro.
 Cuando los IS se insertan en medio de los genes, pueden interrumpir la secuencia codificante e
inactivar la expresión del gen.
 Las secuencias de inserción tienen un gen codificante para la transposasa y están flanqueadas por
repeticiones invertidas. Las repeticiones directas se originan cuando se insertan en el hospedador
 Secuencia de Inserción o Elemento de Inserción (IS): los transposones simples contienen una
secuencia central con información para la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en
orden inverso de entre 10 y 50 pb.
 Esta secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idéntica, aunque muy parecida.
 Cuando un transposón simple se integra en un determinado punto del ADN aparece una repetición
directa de la secuencia diana (5-12 pb).

Transposones compuestos: se trata de un transposón que tiene en cada extremo una secuencia de
inserción idéntica y todos se comportan como una unidad, lo importante es saber es que de transposón
solo puede causar mutaciones a la célula que lo porta
Mecanismo de transposición
ocurre cuando una transposasa corta al transposón y lo pegan otra sección del ADN ocasionando entonces
lesiones o inversiones que pueden desencadenar notaciones silenciosas, beneficiosas o incluso nocivas.
Para la bacteria hay dos mecanismos de transposición:

 Conservativo: en este mecanismo el elemento transformable se separa de una localización del

cromosoma y se reinserta en una segunda localización, el número de copias de un transposón
conservativo no varía.
 Replicativo: en este mecanismo el elemento transponible se duplica y la nueva copia se inserta en
una nueva región.
 ISLAS DE PATOGENICIDAD

Son las largas agrupaciones de genes que contribuyen a un determinado fenotipo de viruela y
que están presentes en los genomas de las bacterias patógenas, pero ausentes en los genomas
de bacterias no patógenas de la misma especie o de especies relacionadas.

Estas regiones de ADN comparten una estructura genética similar y se caracterizan por
presentar un contenido en GC diferente del resto del cromosoma bacteriano, por estar
frecuentemente flanqueadas por genes que codifican ADNt y por encontrarse habitualmente
asociadas a elementos genéticos móviles.

Tienen la capacidad de conferir a la cepa notables capacidades patogénicas sobre animales,

debido a que llevan genes de toxinas, adhesinas, sideróforos, etc).

Salmonella: es uno de los patógenos mejor conocidos y más estudiados, presenta sus
determinantes de resistencia codificados en el cromosoma, usualmente en islas de
patogenicidad (en este caso concreto reciben el nombre de SPls Islas de Patogenicidad de
Salmonella), o en la región de multi-resistencia a drogas en la Isla genómica 1 (SGI1) (27).

Se identifican con números:

 SPl-1

Tiene un tamaño de aproximadamente 40kb, presenta un contenido en GC inferior al que

tiene de media el genoma de Salmonella y no está asociada con ningún gen de ARNt. Esta
isla es necesaria para que tenga lugar la infección intestinal, codificando funciones que
permiten la invasión de células no-fagociticas. Para ello esta región de ADN codifica un
sistema de secreción de tipo 3 (SPI-1-SST3) a través del cual transporta al inferior de la
célula eucariota una serie de proteínas bacterianas efectoras, no todas codificadas por SPI-
1. Un grupo de estos efectores (SopE, SopE2 y Sptp) modifica las rutas de transducción de
señales, dando lugar a una reorganización temporal del cito esqueleto de actina de la
célula eucariota. De esta manera se activa la macropinocitosis que permite la entrada de la
bacteria en las células del epitelio intestinal.

La SPI-1 también contribuye a la patogenicidad intestinal, participando en la inflamación

del epitelio y los síntomas diarreicos. En este caso el responsable del fenotipo es otro
grupo de efectores (SopA, SopB y SopD), encargados de activar cascadas de quinasas y de
 factores de transcripción nucleares, que conducen a la liberación de cito quinasas pro-
inflamatorias.

 SPI-2

Es una inserción de 40 kb que está asociada al gen valV. Gen que codifica el ARNt val,
específico para valina. Tiene una estructura mosaico formada al menos por dos elementos
genéticos distintos. Una porción de 25 kb codifica para un SST3 (SPI-2-SST3) y tiene un
contenido de GC inferior al resto del genoma de la bacteria. Otra región de 15 kb muestra
una composición en bases similar a la del resto del genoma y los genes que aporta no son
necesarios para la función del SST3. Esta porción contiene un grupo de genes ttr que
participan en la reducción del tetrationato, necesaria en la respiración anaerobia.

Las funciones codificadas por SPI-2 están relacionadas con la supervivencia de la bacteria
en células epiteliales y macrófagos, y esta isla es la esencial para causar infecciones
sistémicas y permitir la multiplicación de la bacteria en órganos del hospedador. Codifica
una serie de mecanismos de defensa que representan una adaptación especifica de la
bacteria al ambiente intracelular.

 SPI-3

Es una inserción de 17 kb a nivel del gen selC del ARNt Sel, específico para selenocistena. Su
contenido en GC es similar al del resto del genoma y presenta una estructura compuesta.
La principal función de viruela que aporta esta isla esta codificada por el operón mgtCB,
que es necesario para el crecimiento de la bacteria en ambientes con deficiencia en Mg 2+,
como ocurre en el interior de los fagosomas. Otras proteínas codificadas por SP1-3 son
MarT y MisL, que podrían estar implicadas en otros aspectos de la patogenicidad, como la
infección crónica y la especificidad del hospedador.

 SPI-4

Tiene un tamaño de 25 kb, y está flanqueada por el gen ssb (codifica una proteína de unión
a ADN de cadena sencilla) y soxSR (gen regulador de la respuesta frente a superóxido).
Presenta una estructura en mosaico que indica que pudo haberse formado a partir de
múltiples procesos de captación de ADN exógeno.

 SPI-5

Es un pequeño locus de tan solo 7 kb próximo al gen serT del ARNt Ser, específico para
serina. Su contenido en Gc es significativamente bajo comparado con el resto del genoma
Salmonella. Codifica una serie de proteínas efectoras que serán transportadas a través de
los sistemas de secreción SPI-1-SST3 y SPI-2-SST3, como es el caso de SopB o PipB.

Lo de azul es como una explicación 

Esto es por si acaso
1.- Inhibición de la síntesis de la pared celular
La pared celular de las bacterias está compuesta por peptidoglicano. Esta estructura, que es más gruesa en
las G+, entre otras funciones protege a la célula de su destrucción por estallido en un medio normal, no
hiperosmótico puesto que las bacterias tienen una gran presión osmótica interna (G+: 20 atmósferas; G-: 5
atmósferas). Las células, debido a su crecimiento, están continuamente sintetizando nuevo peptidoglicano
y transportándolo a su sitio adecuado en la pared celular. Varios antibióticos reaccionan con uno o varios
de los enzimas que se requieren para completar este proceso originando que la célula desarrolle puntos
frágiles en su pared celular debido a la síntesis de peptidoglicano deficiente, lo que origina que sea
osmóticamente frágil. Los antibióticos que producen este efecto se consideran bactericidas ya que la célula
debilitada está sujeta a lisis. La mayor parte de estos antibióticos son activos frente a células en crecimiento
ya que las células viejas no sintetizan peptidoglicano. Antibióticos que bloquean la síntesis de la pared
celular: Bacitracina. Bloquea el transporte de las subunidades de peptidoglicano a su posición en la pared
celular. Betalactámicos. Inhiben la síntesis de la pared celular en su última fase interfiriendo la
transpeptidación. Son análogos estructurales de la Dalanil-D-alanina y por ello se considera que estos
fármacos se unen a las transpeptidasas a las que inactivan irreversiblemente. Algunas penicilinas son
menos efectivas frente a bacterias G- debido a que la membrana externa bloquea su paso al interior,
aunque las penicilinas sintéticas y cefalosporinas tienen efecto también frente a G-.

3.- Inhibición de la síntesis proteica

La mayor parte de los inhibidores de la síntesis proteica reaccionan con el complejo ribosoma-mRNA.
Aunque las células humanas también tienen ribosomas, los ribosomas de las eucariotas son diferentes en
tamaño y estructura de los ribosomas de los procariotas (80S y 70S) por lo que estos antimicrobianos
tienen una acción selectiva frente a bacterias. Aminoglicósidos. (estreptomicina, gentamicina). Actúan
uniéndose específicamente y de forma irreversible a un receptor proteico de la subunidad 30S de los
ribosomas (en el caso de la estreptomicina, la proteína P10). Esta unión causa, por un lado, el bloqueo de la
actividad normal del complejo de iniciación, con lo que se detiene la síntesis proteica y, por otro,
distorsiona el codón del locus A, provocando la incorporación de un aminoácido distinto al codificado. De
esta manera se forman proteínas anómalas. Tetraciclinas. Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas
bloqueando la fijación del aminoacil-tRNA al locus A parando la síntesis de proteínas. ISSN 1028‐9933 614
Cloranfenicol. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas impidiendo la transferencia al inhibir la
peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidación. Macrólidos (eritromicina). También actúan sobre la
subunidad 50S de los ribosomas, impidiendo la translocación, es decir, el paso del peptidiltRNA del locus A
al locus P, previa liberación del tRNA.

4.- Bloqueo de la síntesis de los ácidos nucleicos

La biosíntesis de moléculas de RNA y DNA consiste en una larga serie de reacciones catalizadas por enzimas
que al igual que cualquier otro proceso complejo es susceptible de romperse en diferentes puntos. Una
inhibición en un punto de la secuencia puede bloquear las reacciones posteriores. Los antibióticos que
interfieren en la síntesis de ácidos nucleicos esencialmente actúan bloqueando la síntesis de sus
componentes, inhibiendo la replicación o parando la transcripción. Compuestos que bloquean la síntesis de
ácidos nucleicos: Sulfamidas. (quimioterápicos sintéticos). Se denominan antimetabolitos debido a que
interfieren un proceso metabólico esencial en las bacterias. Las sulfamidas son análogos estructurales de
un compuesto metabólico natural, el PABA (ácido para-aminobenzoico) que es necesario para que las
bacterias puedan sintetizar ácido fólico que a su vez es un componente de la coenzima ácida
tetrahidrofólico que a su vez participa en la síntesis de purinas y ciertos aminoácidos. Una molécula de
sulfonamida tiene gran afinidad por el sitio donde se une el PABA al enzima (dihidro-pteroatosintetasa) que
sintetiza ácido fólico. Si esto ocurre se bloquea la síntesis de ácido fólico, lo cual provoca que exista una
cantidad insuficiente de ácido fólico con lo que se bloquea la síntesis de ácidos nucleicos. Aunque los
humanos requieren también ácido fólico en la síntesis de ácidos nucleicos, los humanos no pueden
sintetizar ácido fólico; éste es un nutriente esencial (vitamina) que se obtiene exógenamente a través de la
dieta. Ya que los humanos carecen de este sistema enzimático especial para incorporar el PABA al ácido
fólico, su metabolismo no puede ser inhibido por las sulfamidas.
METABOLITOS INTERMEDIARIOS
https://ri.conicet.gov.ar/bitstream/handle/11336/1729/RFR_2013_57.pdf?
sequence=1&isAllowed=y

http://gmapcourses.yolasite.com/resources/Unidad%20V%20Gen%C3%A9tica%20Bacteriana
%20pdf.pdf

https://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-
articulo-mecanismos-accion-antimicrobianos-S0213005X08000177

https://www.binasss.sa.cr/revistas/amc/v28n21985/art3.pdf

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?
bookid=1882&sectionid=138617077#:~:text=Bacteriost%C3%A1ticos%2C%20inhibidores
%20de%20la%20s%C3%ADntesis,(linezolida)%20y%20los%20aminociclitoles
%20(&text=Bacteriost%C3%A1ticos%2C%20inhibidores%20de%20la%20s%C3%ADntesis,
(linezolida)%20y%20los%20aminociclitoles%20(

https://www.redalyc.org/pdf/5517/551757249020.pdf

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/U6.GeneticaMicrobiana_21174.pdf

https://www.medigraphic.com/pdfs/lamicro/mi-2005/mi05-1_2e.pdf

https://www.ugr.es/~eianez/Microbiologia/07citoplasma.htm