El endotelio vascular: la piedra angular de la disfunción orgánica en la infección grave por

SARS-CoV-2

 Stéphanie Pons ,
 Sofiane Fodil ,
 Elie Azoulay y
 Lara Zafrani
Cuidado crítico volumen 24 , Número de artículo: 353 ( 2020 ) Citar este artículo
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Resumen
En infecciones graves por SARS-CoV-2, los datos emergentes que incluyen estudios
histopatológicos recientes han enfatizado el papel crucial de las células endoteliales (CE) en la
disfunción vascular, la inmunotrombosis y la inflamación.
Histopathological studies have evidenced direct viral infection of ECs, endotheliitis with diffuse
endothelial inflammation, and micro- and macrovascular thrombosis both in the venous and arterial
circulations. Venous thrombotic events, particularly pulmonary embolism, with elevated D-dimer and
coagulation activation are highly prevalent in COVID-19 patients. The pro-inflammatory cytokine
storm, with elevated levels of interleukin-6 (IL-6), IL-2 receptor, and tumor necrosis factor-α, could
also participate in endothelial dysfunction and leukocyte recruitment in the microvasculature.
COVID-19-induced endotheliitis may explain the systemic impaired microcirculatory function in
different organs in COVID-19 patients. Ongoing trials directly and indirectly target COVID-19-related
endothelial dysfunctions: i.e., a virus-cell entry using recombinant angiotensin-converting enzyme 2
(ACE2) and transmembrane protease serine 2 (TMPRSS-2) blockade, coagulation activation, and
immunomodulatory therapies, such as anti-IL-6 strategies. Studies focusing on endothelial
dysfunction in COVID-19 patients are warranted as to decipher their precise role in severe SARS-
CoV-2 infection and organ dysfunction and to identify targets for further interventions.
Antecedentes
Desde diciembre de 2019, un nuevo betacoronavirus llamado SARS-CoV-2 (síndrome respiratorio
agudo severo coronavirus-2) ha causado un brote global de enfermedad respiratoria descrito como
COVID-19. La infección por SARS-CoV 2 induce una neumonía viral que conduce a insuficiencia
respiratoria aguda en hasta el 20% de los pacientes sintomáticos [ 1 , 2 ]. En las primeras etapas
de la pandemia, se ha prestado poca atención a la disfunción endotelial en la infección grave por
SARS-CoV-2. Sin embargo, las células endoteliales (CE) tienen un papel crucial en varios
procesos fisiológicos. Controlan la reología de la sangre, la regulación del tono vasomotor, el
equilibrio osmótico y la función de la barrera vascular [ 3 , 4] El endotelio también tiene un papel
clave en el establecimiento de la respuesta inmune innata en una amplia gama de condiciones de
cuidados críticos, como la sepsis, pero exhibe propiedades intrínsecas involucradas en la
activación de la inmunidad adaptativa [ 5 , 6 , 7 ]. Las CE representan un objetivo importante para
la infección de la mayoría de los virus humanos, mejoran la respuesta inmune, inducen una mayor
permeabilidad de los tejidos, inflamación y contribuyen a la gravedad de la enfermedad viral
[ 8 ]. De hecho, las CE en humanos expresan básicamente moléculas de MHC de clase I y clase II
[ 9] Por lo tanto, pueden procesar antígenos (Ag) y actuar como células presentadoras de
antígenos. Las CE no pueden activar linfocitos vírgenes, pero pueden mediar la estimulación
específica de Ag del efector de Ag o de los linfocitos CD4 y CD8 de memoria
[ 10 , 11 , 12 ]. Además, se sabe que la disfunción endotelial está altamente involucrada en la
disfunción orgánica durante las infecciones virales, ya que induce un estado procoagulante, fuga
microvascular e isquemia orgánica [ 13 ]. En las infecciones por SARS-CoV-2, los datos
emergentes que incluyen estudios histopatológicos recientes han puesto de relieve el papel crucial
de las CE en la disfunción vascular, la inflamación y la trombosis (inmuno) [ 14 , 15 ].
Evidencia histológica de disfunción endotelial durante la infección por SARS-CoV-2
In vitro, el SARS-CoV-2 puede infectar directamente los organoides de los vasos sanguíneos
humanos diseñados [ 16]] En tres pacientes infectados con SARS-CoV-2, Varga et al. describió la
participación de las células endoteliales en diferentes órganos, incluidos los riñones, los pulmones,
el corazón y el hígado. Encontraron evidencia de estructuras de inclusión viral en las CE, así como
inflamación endotelial con el reclutamiento de neutrófilos y células mononucleares. De hecho, por
microscopía electrónica, identificaron la inclusión viral en las células endoteliales de un riñón
trasplantado. En otro paciente crítico con insuficiencia multiorgánica, la histología post mortem
reveló endoteliitis linfocítica en los mismos órganos. En otro paciente con COVID-19 con isquemia
mesentérica, la histología de la resección del intestino delgado reveló endotelitis prominente de los
vasos submucosos con evidencia de infección viral directa de las CE e inflamación endotelial
difusa con infiltrado de células mononucleares.14 ] El COVID-19 severo se asocia con la secreción
de citocinas y el reclutamiento de células inmunes que indudablemente resultan en la activación de
la CE [ 17 ]. Dado el papel fundamental de las CE en el mantenimiento de la homeostasis, la
permeabilidad vascular y la reología sanguínea, la disfunción de la CE puede participar
activamente en procesos tromboinflamatorios que finalmente resultan en vasculopatía COVID-19,
desajuste de ventilación-perfusión y un fenotipo clínico de SDRA refractario [ 18] ]
En un análisis histopatológico post mortem de 26 pacientes que murieron a causa de la infección
por SARS-CoV-2, Su et al. Encontró evidencia de partículas de coronavirus en el epitelio tubular y
los podocitos, pero no en las CE renales. Sin embargo, encontraron inflamación de las células
endoteliales con degeneración espumosa en cinco pacientes. Entre ellos, tres pacientes tenían
algunas áreas de trombo de fibrina segmentaria en asas capilares glomerulares asociadas con una
lesión endotelial severa. No está claro si estos hallazgos son indicativos de una lesión endotelial
específica debido a la invasión del SARS-CoV-2 o si deben reflejar la gravedad de afecciones
subyacentes como la hipertensión o la diabetes que están presentes en más de la mitad de los
pacientes graves con COVID-19 [ 19]] En biopsias pulmonares post mortem realizadas en 6
pacientes que murieron por infección por SARS-CoV-2, Copin et al. mostró que la lesión vascular
también era una característica prominente, demostrada por la lesión endotelial con vacuolización
citoplasmática y desprendimiento de células en arterias pulmonares pequeñas a medianas [ 20 ].
Entrada de SARS-CoV-2 en células endoteliales
La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es un homólogo de la ECA que convierte la
angiotensina II en angiotensina 1–7, que alivia la vasoconstricción relacionada con el sistema
renina-angiotensina. El SARS-CoV-2 se une con ACE2 en la membrana celular de las células
huésped. ACE2 se ha encontrado en células endoteliales arteriales y venosas en varios tejidos
humanos, incluyendo la mucosa oral y nasal, pulmón, intestino delgado, colon, piel, ganglios
linfáticos, timo, médula ósea, bazo, riñón y cerebro [ 21] La presencia de ACE2 en los endotelios
de varios órganos no implica necesariamente que el SARS-CoV-2 invada todos los órganos. De
hecho, no se ha encontrado evidencia de invasión de virus en todos los tejidos humanos a pesar
de que los receptores ACE2 son ubicuos. La entrada celular del coronavirus, que ocurre
principalmente a través de la endocitosis, depende también de la unión de las proteínas del pico
viral (S) a los receptores celulares y del cebado de la proteína S por las proteasas de la célula
huésped [ 22 ]. Por lo tanto, la invasión celular depende tanto de la expresión de ACE2 como de la
disponibilidad de la proteasa transmembrana proteasa serina 2 (TMPRSS-2), u otras proteasas,
para escindir el pico viral [ 23].] TMPRSS-2 también se ha demostrado previamente que se expresa
en células endoteliales humanas, pero su expresión puede variar entre lechos microvasculares y
macrovasculares y entre órganos [ 24 ].
Citocinas y activación endotelial durante la infección por SARS-CoV-2
Las CE muestran importantes funciones inmunológicas. Participan en la regulación de las
reacciones inflamatorias e inmunitarias locales y sistémicas [ 17 , 25 ]. Por lo tanto, las CE pueden
interactuar con el complemento, las quimiocinas o los componentes humorales y generar o
responder a las citocinas [ 3 ]. Se ha pensado durante mucho tiempo que las citocinas y las
quimiocinas desempeñan un papel importante en la inmunidad y la inmunopatología durante las
infecciones por virus, como las infecciones por influenza o coronavirus [ 26 , 27 ].
El síndrome de liberación de citoquinas (CRS) es una respuesta inflamatoria sistémica, que puede
ser causada por una infección, algunos medicamentos o cánceres y se caracteriza por un aumento
importante en el nivel de un gran número de citocinas proinflamatorias. Se encontró que el SRC es
la principal causa de morbilidad en pacientes infectados con el SARS y el coronavirus del síndrome
respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) [ 27 ]. En pacientes diagnosticados con COVID-19
grave, niveles elevados de citocinas proinflamatorias, en particular el receptor soluble de
interleucina 2 (IL-2R), interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) , se han
observado [ 28 ]. Sin embargo, como lo notaron Leisman et al. [ 29], en pacientes con COVID-19,
las concentraciones plasmáticas de citocinas, especialmente IL-6, son mucho más bajas que en el
SDRA hiperinflamatorio típico o en el SRC y deben distinguirse de ellas [ 30 , 31 ].
IL-6 es una de las principales citocinas proinflamatorias altamente inducibles secretada por varios
tipos de células diferentes, incluidos monocitos, linfocitos, fibroblastos y EC [ 32 , 33 ]. Los
principales activadores de la expresión de IL-6 son interleucina-1β (IL-1β) y TNF-α, infección viral y
angiotensina II [ 34 , 35 , 36 ]. IL-6 juega un papel importante en la activación de la CE durante la
fase temprana de la inflamación. Por lo tanto, la IL-6 induce un aumento de la permeabilidad
vascular, la secreción de citocinas / quimiocinas proinflamatorias por las CE (IL-6, IL-8 y proteína
quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1)) y la activación del complemento C5a [ 37 , 38] En
pacientes con COVID-19, los niveles de IL-6 parecen estar directamente correlacionados con la
gravedad de la enfermedad [ 28 , 39 , 40 ]. Estos hallazgos fueron confirmados en un metaanálisis
reciente de estudios observacionales chinos [ 28 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 ]. Además, los niveles
de IL-6 se asociaron significativamente con la mortalidad. En este estudio, los autores sugieren que
la dosis de IL-6 debe realizarse a todos los pacientes diagnosticados con COVID-19 y que el
sistema de puntuación existente debe personalizarse usando concentraciones de IL-6 [ 41 ].
Otra citocina importante con niveles séricos aumentados observados en COVID-19 es la IL-2R
soluble [ 28 , 47 ]. En cuanto a la IL-6, los niveles de IL-2R soluble parecen estar correlacionados
con la gravedad de la enfermedad [ 47 , 48 ]. La interleucina-2 es secretada principalmente por los
linfocitos T-helper activados y ejerce funciones inmunitarias estimuladoras y reguladoras
[ 49 , 50 , 51 ]. IL-2 media su actividad uniéndose a IL-2R. Muchas células inmunes diferentes
expresan la IL-2R en su superficie: linfocitos T activados, células T reguladoras, células B
activadas, monocitos y células asesinas naturales [ 52 , 53] La forma soluble de IL-2R parece ser
producida por la escisión proteolítica de IL-2Rα, y la liberación de IL-2R soluble en la circulación es
proporcional a su expresión de membrana [ 54 , 55 ]. Los niveles séricos de IL-2R soluble reflejan
la activación de las células inmunes en diversas enfermedades inflamatorias o malignas
[ 56 , 57 ]. También se ha demostrado que las células pulmonares endoteliales expresan IL-2R en
su superficie y que IL-2 podría unirse a las células endoteliales e inducir un edema pulmonar en
respuesta a esta unión [ 58] Por lo tanto, el IL-2R aumenta los niveles séricos podría ser inducido
por las células endoteliales La expresión de IL-2R y la respuesta de IL-2 podría estar implicada en
la fisiopatología de COVID-19 por una acción directa sobre el endotelio.
Finalmente, las citocinas proinflamatorias, en particular, IL-1β, IL-6 y TNFα, que están elevadas en
pacientes con COVID-19, inducen la pérdida de las funciones antitrombóticas y antiinflamatorias
normales de las células endoteliales, lo que conduce a una desregulación de la coagulación. ,
complemento y activación plaquetaria, y reclutamiento de leucocitos en la microvasculatura [ 17 ].
Los eventos trombóticos en COVID-19 están asociados con la disfunción de las células
endoteliales.
Una característica notable de los pacientes que padecen COVID-19 grave es la alta prevalencia de
eventos trombóticos agudos. De hecho, varios autores han informado de trombosis aguda,
principalmente trombosis venosa y embolia pulmonar en pacientes con COVID-19. En una cohorte
de 150 pacientes críticos, Helms et al. informó una prevalencia de 16,7% de embolia pulmonar y
solo 2% de trombosis venosa profunda [ 15 ]. Lodigiani y col. informó que la mayoría de las
complicaciones trombóticas fueron venosas y principalmente representadas por embolia pulmonar
aislada [ 59 ]. Por último, Klok et al. informó una prevalencia del 31% de eventos trombóticos en
una cohorte de 184 pacientes críticos [ 60 ].
Los pacientes sin trombosis macrovascular, venosa o arterial, presentan trombosis microvascular
generalizada. Los datos histológicos han resaltado el papel de la trombosis capilar en la
patogénesis de la disfunción orgánica durante la infección por SARS-CoV-2. Se han encontrado
trombos de fibrina segmentarios en asas capilares glomerulares [ 19 ], pequeños trombos
fibrinosos en arteriolas pulmonares pequeñas en áreas de parénquima pulmonar dañado y más
preservado [ 61 ], pequeños trombos fibrinosos en vasos dérmicos superficiales [ 61 ], trombosis
intra microvasos septales [ 2 ], arteriolas pequeñas con trombosis luminal completa y trombosis
oclusiva de capilares intraseptales, y arterias medianas con trombosis luminal completa [ 2]]
Esta alta prevalencia de embolia pulmonar sin trombosis venosa profunda, microtrombosis
generalizada y depósitos difusos de fibrina [ 62 ] podría estar a favor de una desregulación de la
homeostasis de la coagulación inicialmente en el pulmón que puede extenderse por todo el cuerpo
[ 2 ]. Sin embargo, en una cohorte reciente de 12 muertes consecutivas positivas para COVID-19,
una autopsia reveló trombosis venosa profunda en siete de 12 pacientes (58%) y la embolia
pulmonar fue la causa directa de muerte en cuatro pacientes. Además, en seis de los nueve
hombres incluidos en el estudio, la trombosis fresca también estaba presente en el plexo venoso
prostático [ 63 ].
Varios estudios informaron la activación de la coagulación, especialmente en pacientes críticos con
infección por SARS-CoV-2. Tang y col. informaron que entre 183 pacientes, los no sobrevivientes
tenían niveles significativamente más altos de dímero D y producto de degradación de fibrina
(FDP), mayor tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada en comparación
con los sobrevivientes [ 64] Helms y col. descubrieron que la mayoría de los pacientes (> 95%)
tenían niveles elevados de dímero D y fibrinógeno, pero ninguno de ellos tenía un puntaje positivo
en la coagulación intravascular diseminada (DIC) de la Sociedad Internacional de Trombosis y
Hemostasia (ISTH). Además, la puntuación de coagulopatía inducida por sepsis, que detecta
pacientes con riesgo de desarrollar DIC, fue positiva en solo el 14,7% de los
pacientes. Curiosamente, la actividad del factor von Willebrand (vWF) y el antígeno vWF (vWF Ag)
aumentaron considerablemente, así como el factor VIII, lo que indica un estado procoagulante
activado endotelial mediado por inflamación [ 15]] El principal inhibidor fibrinolítico descrito en la
patogénesis del SDRA es el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), que se sabe que
está elevado en el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) que indica un
estado hipofibrinolítico asociado con el estado procoagulante [ 65 ]. Además, la invasión viral
directa de las CE o la activación indirecta mediada por el complemento [ 66 ] podría ser
responsable de la disfunción de la CE y la exocitosis de multímeros de vWF inusualmente grandes,
así como la activación plaquetaria, que conduce a la microtrombogénesis [ 67 ]. Magro y
col. describió que la deposición del complemento en los pulmones de cinco pacientes con COVID-
19 se asoció con lesión microvascular y trombosis [ 68] La asociación del fenotipo clínico de la
insuficiencia respiratoria COVID-19, el sistema de coagulación desregulado con un estado
hipercoagulable y los marcadores sustitutos endoteliales elevados sugiere un papel crucial
desempeñado por el daño endotelial y la inflamación durante la infección grave por SARS-CoV-2
[ 67 ].
El endotelio como objetivo terapéutico en pacientes con COVID-19 grave
Hasta la fecha, el tratamiento de los pacientes con COVID-19 solo se limita a tratamientos
sintomáticos o paliativos. Los ensayos en curso se dirigen directa e indirectamente a disfunciones
endoteliales relacionadas con COVID-19: es decir, una entrada de células virales usando bloqueo
recombinante de ACE2 y TMPRSS-2, terapias inmunomoduladoras como estrategias anti-IL-6,
bloqueo de complemento y activación de la coagulación (Fig. 1 )
Figura 1
El papel de las células endoteliales en la infección y el tratamiento del SARS-CoV-2. un síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se une con la angiotensina enzima de
conversión de 2 (ACE2) en la membrana celular de las células huésped. La invasión celular
también depende de la presencia de la proteasa transmembrana proteasa serina 2 (TMPRSS-2)
que es capaz de escindir el pico viral. La proteína recombinante de ACE2 humana fusionada con la
región Fc de la inmunoglobulina humana IgG1 (rACE2-IgG1) se une con alta afinidad al dominio de
unión al receptor de SARS-CoV-2. Además, un inhibidor de la proteasa TMPRSS2 es eficaz para
bloquear la entrada de SARS-CoV-2 en las células endoteliales (CE). siEn pacientes
diagnosticados con COVID-19 grave, se han observado niveles elevados de citocinas
proinflamatorias, en particular, el receptor soluble de interleucina 2 (IL-2R) y la interleucina-6 (IL-
6). Las CE expresan tanto el receptor de IL-6 (IL-6R) como el IL-2R en su superficie. La IL-2R
soluble (sIL-2R) es secretada principalmente por los linfocitos T auxiliares activados, pero también
puede ser secretada por las CE. La unión de IL-6 e IL-2 en sus receptores induce una fuga
capilar. Además, la señalización de IL-6 induce la secreción por parte de las CE de más IL-6 y
otras citocinas. El tocilizumab, un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado (IL-6R) que inhibe la
transducción de señales mediante la unión de sIL-6R y la IL-6R unida a membrana, se ha
convertido en un posible tratamiento inmunomodulador en pacientes con COVID-19. CDurante la
infección por SARS-CoV-2, la disfunción endotelial y la formación de microtrombos pueden ser
secundarias a la activación del complemento y a los depósitos de complejos de ataque de
membrana en las CE. Eculizumab, un anticuerpo monoclonal humano diseñado para unirse a la
proteína C5 del complemento con alta afinidad, evita la generación del complejo de ataque de
membrana terminal. La activación de la CE también induce un estado procoagulante al aumentar
su producción de factor von Willebrand (vWF) y factor VIII (FVIII), que participan en la formación de
coágulos. Se ha usado heparina desde dosis profilácticas a terapéuticas en pacientes con COVID-
19 para inhibir la formación de coágulos. Además, durante la infección por SARS-CoV-2, las CE
aumentan su producción de inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), que inhibe la
conversión de plasminógeno en plasmina y la degradación de los coágulos que inducen un estado
hipofibrinolítico. El activador tisular de plasminógeno (t-PA) se ha probado en pacientes con
COVID-19 por su efecto fibrinolítico. ACE2: enzima convertidora de angiotensina 2; C5:
complemento C5; FVIII: factor VIII; FDP: producto de degradación de fibrina; IL-2: interleucina-2; IL-
6: interleucina-6; IL-2R: receptor de interleucina-2; IL-6-R: receptor de interleucina-6; MAC:
complejo de ataque de membrana; PAI 1: inhibidor del activador de plasminógeno 1; rACE2-IgG1:
enzima convertidora de angiotensina recombinante 2 inmunoglobulina G1; SARS-Cov-2:
coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo; sIL-2R: receptor soluble de interleucina 2,
sIL-6R: receptor soluble de interleucina 6; Th L: linfocito T auxiliar; TMPRSS-2: proteasa
transmembrana serina 2 t-PA: activador de plasminógeno tisular; vWF: factor von
Willebrand enzima convertidora de angiotensina 2; C5: complemento C5; FVIII: factor VIII; FDP:
producto de degradación de fibrina; IL-2: interleucina-2; IL-6: interleucina-6; IL-2R: receptor de
interleucina-2; IL-6-R: receptor de interleucina-6; MAC: complejo de ataque de membrana; PAI 1:
inhibidor del activador de plasminógeno 1; rACE2-IgG1: enzima convertidora de angiotensina
recombinante 2 inmunoglobulina G1; SARS-Cov-2: coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo
severo; sIL-2R: receptor soluble de interleucina 2, sIL-6R: receptor soluble de interleucina 6; Th L:
linfocito T auxiliar; TMPRSS-2: proteasa transmembrana serina 2 t-PA: activador de plasminógeno
tisular; vWF: factor von Willebrand enzima convertidora de angiotensina 2; C5: complemento
C5; FVIII: factor VIII; FDP: producto de degradación de fibrina; IL-2: interleucina-2; IL-6:
interleucina-6; IL-2R: receptor de interleucina-2; IL-6-R: receptor de interleucina-6; MAC: complejo
de ataque de membrana; PAI 1: inhibidor del activador de plasminógeno 1; rACE2-IgG1: enzima
convertidora de angiotensina recombinante 2 inmunoglobulina G1; SARS-Cov-2: coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo; sIL-2R: receptor soluble de interleucina 2, sIL-6R: receptor
soluble de interleucina 6; Th L: linfocito T auxiliar; TMPRSS-2: proteasa transmembrana serina 2 t-
PA: activador de plasminógeno tisular; vWF: factor von Willebrand inhibidor del activador de
plasminógeno 1; rACE2-IgG1: enzima convertidora de angiotensina recombinante 2
inmunoglobulina G1; SARS-Cov-2: coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo; sIL-2R:
receptor soluble de interleucina 2, sIL-6R: receptor soluble de interleucina 6; Th L: linfocito T
auxiliar; TMPRSS-2: proteasa transmembrana serina 2 t-PA: activador de plasminógeno
tisular; vWF: factor von Willebrand inhibidor del activador de plasminógeno 1; rACE2-IgG1: enzima
convertidora de angiotensina recombinante 2 inmunoglobulina G1; SARS-Cov-2: coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo; sIL-2R: receptor soluble de interleucina 2, sIL-6R: receptor
soluble de interleucina 6; Th L: linfocito T auxiliar; TMPRSS-2: proteasa transmembrana serina 2 t-
PA: activador de plasminógeno tisular; vWF: factor von Willebrand

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Entrada de SARS-CoV-2 en células endoteliales

El virus SARS-CoV-2 usa ACE2 y TMPRSS2 para infectar células. Por lo tanto, el bloqueo
TMPRSS2 se ha propuesto como un tratamiento potencial. Un inhibidor de la proteasa TMPRSS2,
ya aprobado para uso clínico, se ha probado in vitro y es eficaz para bloquear la entrada de SARS-
CoV-2 en las células [ 23 ]. El ACE2 recombinante (rACE2) también es una molécula de interés en
el tratamiento de COVID-19. De hecho, se demostró que rACE2 tiene potencial terapéutico para el
SARS-CoV [ 69] Sin embargo, rACE2 exhibe una tasa de eliminación rápida, con una vida media
de solo horas informada por estudios farmacocinéticos. Por lo tanto, Lei et al. probó la proteína
recombinante del dominio extracelular de ACE2 humano fusionado con la región Fc de la
inmunoglobulina humana IgG1. Esta proteína tiene mejores propiedades farmacológicas y se une
con alta afinidad al dominio de unión al receptor de SARS-CoV y SARS-CoV-2. Este reciente
estudio respalda la investigación adicional de ACE2-Ig para el diagnóstico, la profilaxis y el
tratamiento del SARS-CoV-2 [ 70 ]. Algunos autores también han sugerido que los inhibidores del
sistema renina-angiotensina aldosterona podrían ser un tratamiento potencial de COVID-19, debido
a la activación de RAAS y la interacción clave entre SARS-CoV-2 y ACE2 (Ensayo
clínico NCT04311177) Sin embargo, el equilibrio entre el ACE2 circulante y el receptor ACE2 unido
a la membrana puede ser crucial para evitar la entrada de SARS-CoV-2 en las células diana que
depende de los receptores ACE2 unidos a la membrana [ 71 ].
Tratamientos inmunomoduladores
Los corticosteroides son hormonas del estrés con fuertes actividades antiinflamatorias. Influyen en
la función de varios subtipos de células inmunes, incluidas las células T, las células dendríticas, los
macrófagos y las células B y las células endoteliales [ 72 , 73 ]. Según estudios previos sobre el
uso de corticosteroides en SARS, H1N1 y otras neumonías virales, la Organización Mundial de la
Salud no apoya el uso rutinario de glucocorticoides en COVID-19 [ 74 , 75 ]. Las pautas de sepsis
sobrevivientes recomiendan usar corticosteroides solo para pacientes en los que los líquidos
adecuados y la terapia con vasopresores no restablecen la estabilidad hemodinámica [ 76]] Un
reciente estudio observacional chino de 31 pacientes graves con COVID-19, incluidos 11 tratados
con corticosteroides, no encontró asociación entre la terapia y los resultados en pacientes sin
SDRA [ 77 ]. Sin embargo, en un estudio observacional de cohorte que incluyó a 201 pacientes en
China, el tratamiento con metilprednisona fue beneficioso para los pacientes con SDRA [ 78 ]. Se
están realizando estudios aleatorios controlados prospectivamente para determinar mejor el lugar
de los glucocorticoides en el tratamiento de pacientes con COVID-19 (Ensayos
clínicos NCT04344288 , NCT04381936 , NCT04344730 , NCT04348305 y NCT04343729 ).
El tocilizumab, un anticuerpo anti-receptor de IL-6 humanizado (IL-6R) que inhibe la transducción
de señales al unir IL-6R soluble e IL-6R unido a membrana, se ha convertido en un posible
tratamiento inmunomodulador en pacientes con COVID-19 [ 79 ]. Dos estudios prospectivos sin un
brazo de control incluyeron, respectivamente, 20 y 63 pacientes con COVID-19 grave o
crítico. Ambos estudios encontraron mejoras clínicas y biológicas en pacientes tratados con
tocilizumab sin reacciones adversas obvias [ 80 , 81 ]. Los resultados de un ensayo clínico
aleatorizado multicéntrico diseñado para determinar la eficacia y la tolerancia del tocilizumab en
pacientes con neumonía moderada, grave o neumonía crítica asociada con COVID-19 se deben
divulgar en un futuro próximo (Ensayo clínicoNCT04331808 ).
Disfunción endotelial y estado pro-trombótico.
Como se revisó en el párrafo 3, COVID-19 se asocia frecuentemente con complicaciones
trombóticas, tanto en las circulaciones venosas como arteriales. La disfunción endotelial inducida
por la infección por SARS-CoV-2 produce un estado pro-trombótico que conduce a la oclusión y la
formación de microtrombos en pacientes con COVID-19, lo que fomenta el uso de terapias
profilácticas o incluso terapéuticas anticoagulantes. Primero, todos los pacientes hospitalizados
con COVID-19 deben realizarse pruebas de coagulación al ingreso, ya que puede proporcionar
información útil sobre el pronóstico y ayudar a guiar la terapia anticoagulante [ 64 , 82 , 83 ]. Tang y
col. demostró que el uso de la terapia anticoagulante profiláctica se asoció con una disminución de
la mortalidad en pacientes con COVID-19 [ 84] En varias guías nacionales o internacionales, se ha
admitido que todos los pacientes confirmados o sospechosos de COVID-19 ingresados en el
hospital deben ser tratados con profilaxis de eventos de trombosis venosa, en ausencia de
contraindicaciones [ 83 , 85 ]. Muchos equipos también aumentaron la dosis de anticoagulación
para la profilaxis a dosis de "intensidad intermedia", como 0,5 mg / kg dos veces al día de
enoxaparina, utilizando una estrategia adaptada al riesgo basada en los niveles de dímero D,
fibrinógeno, ubicación en la UCI, obesidad u otros factores asociados con un mayor riesgo
[ 85 , 86 ]. También se ha considerado el concepto de utilizar la anticoagulación a dosis completa
en pacientes con COVID-19 para prevenir la trombosis microvascular durante una infección grave
[ 85]] Hasta la fecha, los datos son escasos para respaldar una u otra estrategia. Además, la
heparina exhibe efectos no anticoagulantes como la capacidad de unirse a las citocinas
inflamatorias, inhibir la quimiotaxis de neutrófilos y la migración de leucocitos a través del endotelio,
neutralizar el factor C5a del complemento peptídico cargado positivamente y secuestrar proteínas
de fase aguda [ 87 , 88 ]. Por lo tanto, las funciones antiinflamatorias de heparina también pueden
ser relevantes en pacientes con COVID-19. Además, Wang et al. También han informado el uso de
un agente fibrinolítico, activador de plasminógeno tisular, en 3 pacientes críticos, con una mejora
transitoria de su estado respiratorio [ 89] Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humano
diseñado para unirse a la proteína del complemento C5 con alta afinidad que evita la generación
del complejo terminal del complemento C5b-9, que participa en la lisis celular [ 90 ]. La inhibición
del complemento ha demostrado ser un objetivo terapéutico eficaz en enfermedades
hematológicas y neuroinflamatorias [ 91 , 92 ]. Un informe preliminar italiano de cuatro pacientes
graves con COVID-19 tratados con eculizumab se recuperó después del tratamiento
[ 93 ]. Actualmente, dos estudios franceses están probando eculizumab en la infección por SARS-
CoV-2, con la hipótesis de que la activación del complemento puede ser un jugador clave en la
disfunción de la CE relacionada con la infección por COVID-19 y la falla multiorgánica (Ensayos
clínicos NCT04346797 yNCT04355494 ).
Conclusión
Los datos emergentes sugieren un papel crucial de la disfunción endotelial durante la infección por
SARS-CoV-2, como un objetivo directo del virus y las citocinas inflamatorias, así como el actor
principal en la orquestación de un estado proinflamatorio y procoagulante en pacientes con COVID-
19. Las terapias prometedoras que afectan la disfunción endotelial se encuentran actualmente en
evaluación.
Disponibilidad de datos y materiales.
No aplica
Abreviaturas
ACE2:
Enzima convertidora de angiotensina 2
Ag:
Antígeno
SDRA:
Síndrome de distrés respiratorio agudo
CRS:
Síndrome de liberación de citoquinas
DIC:
Coagulación intravascular diseminada
CE:
Células endoteliales
FDP:
Producto de degradación de fibrina
UCI:
Unidad de Cuidados Intensivos
IL-1β:
Interleucina 1β
IL-2R:
Receptor de interleucina 2
IL-6:
Interleucina 6
IL-6R:
Receptor de interleucina 6
ISTH:
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia
MCP-1:
Quimioatrayente de monocitos
MERS-CoV:
Coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio
PAI 1:
Inhibidor del activador de plasminógeno 1
RACE2:
Enzima 2 de conversión de angiotensina recombinante
SARS-CoV:
Coronavirus agudo severo síndrome respiratorio
SARS-CoV-2:
Síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2
TMPRSS-2:
Proteasa transmembrana serina 2
TNF- α:
Factor de necrosis tumoral-α
vWF:
factor von Willebrand
vWF Ag:
antígeno del factor von Willebrand
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