Propuesta Terapéutica para Disminuir la Progresión a la Enfermedad Severa

de COVID-19
Ivan Zuluaga MD, Homero San-Juan-Vergara MD, Diego Fernando Viasus MD, Hernando
Baquero Latorre MD
Grupo de crisis / Secretaria de Salud Distrital / Alcaldia de Barranquilla

Justificación
SARS-CoV-2 es el agente biológico que causa COVID-19. La rata de letalidad asociada por
caso sintomático se estima alrededor del 5-10%, mientras que la rata de letalidad por
infección está en el rango de 0.6 a 1.2% [1–3]. Un porcentaje de la población infectada por
el virus no muestra síntomas el cual se ha estimado entre el 15 al 40% de los mismos,
mientras que el grueso de la población infectada muestra síntomas leves de rápida
resolución, lo cual está en un rango estimado entre el 40% hasta el 65% de la población. La
población infectada que se hospitaliza y por ende se considera que sufre de enfermedad
moderada y severa está en el rango de 10 al 20%, lo cual causa un impacto en la manera
que el sistema de salud puede cubrir las necesidades no sólo de la población infectada por
SARS-CoV-2 sino también a la población general que requiere ser hospitalizada [4].
El desenlace posterior a la forma severa de COVID-19 no sólo preocupa por el número de
decesos sino por las secuelas crónicas que se prevén se manifestarán en enfermedades
crónicas de los pulmones asociadas a fibrosis y cicatrización posterior al fenómeno
inflamatorio durante la infección [5]. Además, hay evidencia que apunta a otros órganos
que pueden quedar con secuelas tales como el corazón manifestadas respectivamente en
insuficiencia cardíaca [6]. Lo anterior se verá manifestado en un tremendo aumento en los
costos de atención de salud por procesos crónicos así como mortalidad subsecuente.
Las medidas no farmacológicas son útiles para reducir la transmisión lo cual tiene un
impacto en el número de personas que buscan ser atendidas por los servicios de salud [7].
Estas medidas no farmacológicas involucran un rango de acciones que incluye
distanciamiento social, etiqueta respiratoria y lavado de manos en una primera etapa que
luego va extendiéndose a medidas como aislamiento social obligatorio universal o por
sectores dependiendo del éxito en las medidas primarias [8]. Intercalado con estas
medidas, se encuentra la capacidad de testeo masivo para diagnosticar el estado de la
infección de los casos respiratorios y de sus contactos, todo con el objeto de poder aislarlos
mientras están en la fase de excreción del SARS-CoV-2 y así cortar la cadena de transmisión.
Sin embargo, la alta tasa del empleo no formal, el impacto en pérdida de empleos causados
por el cierre temporal de las empresas o de la actividad comercial, la presencia de noticias
falsas o mal intencionadas, entre otros fenómenos socio-económicos afecta la diseminación
apropiada de las medidas no farmacológicas a la comunidad lo que conlleva al poco apego
de la población al cumplimiento de dichas medidas resultando en que no se logre cortar la

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cadena de transmisión y en últimas la acumulación de pacientes en las salas de emergencia,
uso de camas hospitalarias y de unidad de cuidados intensivos [8].
El uso de medidas farmacológicas que puedan, de manera profiláctica o terapéutica
temprana, reducir el desarrollo ulterior del cuadro fisiopatológico asociado a la enfermedad
severa colaborará en la reducción del uso en los servicios de salud. Las medidas
farmacológicas deben contemplar a ambas partes de la diada que constituye el virus y el
huésped. Es cierto que la infección por el SARS-CoV-2 es la condición necesaria más no
suficiente para desencadenar el COVID-19; por lo tanto, la aproximación farmacológica
puede extenderse más allá de aquellas medidas que usan las proteínas del virus como diana
terapéutica. La aproximación farmacológica puede tener en cuenta el componente del
huésped que el virus necesita para infectar y producir progenie de manera exitosa.
La propuesta aquí descrita incluye los siguientes medicamentos para todo COVID
sintomático leve que presente fiebre en personas mayores de 18 años:
1) Atorvastatina 40 mg cada noche via oral

➢ Alternativa: Lipomega (Atorvastatina / Omega-3) 20 mg cada noche vía oral

2) Naproxeno 500 mg cada 12 h via oral
➢ Alternativa: Diclofenaco 50 mg cada 8 horas vía oral
3) Colchicina 0,5 mg cada 12 h en el primer día y sólo 0,5 mg los días subsiguientes

4) Ivermectina 2 gotas por kilo de peso (dosis única)

El virus SARS-CoV-2 necesita un exceso de membranas internas para formar el complejo
transcripcional-replicativo en vesículas con doble membrana [9]. En un paso ulterior, los
componentes estructurales del virión se ensambla en el compartimiento intermediario
Retículo Endoplásmico- Golgi para luego gemar al interior de dicho compartimiento [10,
11]. Los viriones serán traficados a lo largo del Golgi, siguiendo la ruta secretora en donde
serán liberados al exterior de las células mediante un mecanismo de fusión vesícula
intracelular con la membrana plasmática. Al ser un virus envuelto, la calidad de su
membrana es esencial para que los viriones generados tengan las características
estructurales necesarias para la infección de nuevas células o individuos susceptibles [12].
La modulación del contenido lipídico dentro de la célula puede al mismo tiempo reducir el
fitness del virus como regular la respuesta sesgándola hacia una apropiada de tipo antiviral
con una disminución del componente inflamatorio y al mismo tiempo haciéndola resolutiva
y regenerativa.
El contenido lipídico de las membranas que componen a la célula tiene proporciones
variadas de fosfolípidos restringidos en sus caras internas y externas [13]. Los fosfolípidos
que se encuentran en la capa interna son fosfatidiletanolamina, fostfatidilserina y
cantidades menores de fosfatidilinositol; mientras que el fosfolípido que por excelencia
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ocupa la capa externa es fosfatidilcolina. En el glicerol del fosfolípido, un ácido graso
saturado esterifica la posición 1, un ácido graso insaturado (usualmente ácido araquidónico)
esterifica la posición 2 y un grupo fosfato esterificando la posición 3 sirve de puente para
unir diversos tipos de aminoalcoholes. Además de estas moléculas, también se encuentran
colesterol y esfingolípidos. La envoltura del virus requiere tener los componentes
apropiados en las proporciones correctas para tener la disposición geométrica que permita
fusionarse con las membranas de la célula. Dependiendo de la composición lipídica, la
membrana puede adoptar distintos tipos de curvatura; las cual puede ser positiva, neutra
o negativa, y estas varían en su capacidad de promover la fusión entre membranas [14]. En
colesterol es esencial en la estructura de la envoltura de los virus envueltos y se ha
reportado que no tener las cantidades apropiadas del mismo afecta significativamente la
durabilidad en el medio externo como la capacidad para fusionarse con la membrana de la
célula diana. También es importante la cantidad de colesterol en la membrana de la célula
diana para que haya el soporte suficiente y permita que las regiones lipídicas que tienen
una estructura organizada como las referidas a ricas en colesterol presentes en la
membrana y en la envoltura del virus entren en contacto y procedan a disparar la
hemifusión.
En lo concerniente a los coronavirus, se ha reportado que el colesterol juega un papel
importante para su estructura como para permitir el proceso de fusión. Pratelli et al [12]
encontraron que la presencia de colesterol tanto en la envoltura de coronavirus canino
como en la membrana de la célula diana es esencial para que se dé óptimamente el proceso
de fusión. Glende et al [15] reportaron que el receptor ECA-2 se encuentra
abundantemente expresado en los microdominios de membrana ricos en colesterol. En el
caso particular de SARS-CoV-2, Wang et al [16] reportaron que el repletar las células con
colesterol tuvo como consecuencia que un número mayor de éstas se infectasen con
lentivirus pseudotipados con la proteína S del SARS-CoV-2. Esto puede ser explicado porque
aparentemente el colesterol aumentó la cantidad del ECA-2 expresado en la membrana de
la célula; dicho receptor es el que se ha postulado para mediar la unión y posterior infección
de las células por SARS-CoV-2. Así mismo, hubo un aumento significativo del número de
endosomas con pseudoviriones en el interior de las células. El barrido del colesterol
presente en la membrana de las células usando metil-beta-ciclodextrina afectó
significativamente la distribución de tanto la proteína ECA-2 como de la serina proteasa
transmembranal (TMPRSS2), esta última importante para el proceso de activación de la
proteína S del SARS-CoV-2 para mediar la fusión con la membrana de la célula.
Durante el ciclo viral, es importante comentar que las proteínas que hacen parte de la
envoltura del virus se sintetizan en la membrana del retículo endoplásmico y luego ellas
siguen son transportadas hacia el compartimiento intermediario retículo endoplásmico-
Golgi en donde ocurre el ensamblaje y posterior gemación del virus hacia el interior del
compartimiento [17]. La concentración apropiada de colesterol en el retículo endoplásmico

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(estimada en 5 a 6%) es esencial para mantener la movilidad lateral de las proteínas
transmembranales que siguen la ruta secretora [13, 18].
En consecuencia, modular la concentración de colesterol en las células tendría
potencialmente los siguientes efectos benéficos: (a) Reducir la carga viral en la persona
infectada lo que se vería reflejado en una menor propensión a la aparición de la enfermedad
severa y (b) una disminución en la transmisión del virus a los convivientes si estos también
usan medidas farmacéuticas que también disminuyan la presencia de colesterol en la
membrana plasmática.
Las estatinas son un grupo de drogas que al inhibir la enzima beta-metil-glutaril-CoA-
reductasa, interfieren significativamente con la síntesis de colesterol endógeno y de esa
manera reducen el colesterol presente en las membranas que limitan los compartimientos
celulares [19]. Sin embargo, la concentración de colesterol en la membrana plasmática es
altamente regulada y solo se logra reducciones parciales a partir de estatinas [13]. Sin
embargo, la concentración de colesterol en el retículo endoplásmico se reduce totalmente
en presencia de las estatinas, lo que tendría como consecuencia que se obstaculizara el
tráfico de las proteínas de la envoltura del virus hacia el lugar de su ensamblaje [18].
El ácido docosahexaenoico (DHA), que junto con el ácido eicosapentaenoico hace parte del
omega-3, extrude el colesterol fuera de la capa interna de la membrana a medida que el
DHA va aumentando su concentración como parte de los fosfolípidos presentes en dicha
capa, en particular, en la fosfatidiletanolamina [20–22]. El colesterol presente en la capa
externa es fácilmente extraído. Así, el uso combinado de ambos compuestos
sinérgicamente contribuirá a la reducción de colesterol en las respectivas membranas de
los compartimientos celulares.
Blanco-Melo et al [23] reportó que las células infectadas por SARS-CoV-2 producen un
exceso de citoquinas y quimiocinas inflamatorias pero casi nula producción de IFN tipo 1.
Lo anterior indicaría que la respuesta inmune es inadecuada ya que no permite generar el
estado antiviral que se requiere para interferir con la transcripción y la replicación del
virus. La razón por la que se modula la producción de IFN tipo 1 no se conoce, aunque
puede ser mediada por proteínas del virus o por los procesos transcripcionales o
replicativos del genoma viral dentro de la célula infectada. Sin embargo, un estudio
llevado a cabo en un modelo de células de epitelio respiratorio cultivadas y diferenciadas
en un modelo líquido-aire, encontró que las células infectadas por SARS-CoV-2 produjeron
una respuesta robusta de IFN tipo I y III además de una fuerte producción de IL-6 [24]. Se
observó una respuesta generalizada de genes estimulados por IFN lo cual muestra su
acción trans sobre las células vecinas a las infectadas. Sin embargo, hubo un aumento de
la expresión de genes asociados a muerte celular [24]. Entonces, el incrementar el estado
antiviral favoreciendo la producción de IFN-tipo 1 y reducir la producción de citoquinas
pro-inflamatorias son eventos que se constituyen deseables para modular el proceso que
conlleva a la aparición de las formas moderadas o severas de COVID-19.

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El bloqueo de la síntesis endógena de colesterol en macrófagos humanos y de ratón tiene
como consecuencia un incremento en la producción de Interferon tipo 1, en particular,
interferón beta [25]. El mecanismo por el cual ocurre implica la detección del bajo nivel de
colesterol por parte del factor de transcripción maestro SREBP-2 asistido por la proteína
activadora SCAP que lo “escolta” hacia el complejo Golgi en donde será cortado por las
proteasas SP1 y SP2, liberando de esa manera el dominio N-terminal de SREBP-2, el cual se
dirigirá al interior del núcleo actuando como un factor de transcripción. La reducción en la
expresión de SREBP-2-SCAP en la membrana del retículo endoplásmico se acompaña de un
aumento en la expresión de cGAS el cual genera la producción de dinucleotidos cíclicos que
activarán a la proteína STING (Estimuladora de los genes de Interferon). La proteína STING
luego activará a la kinasa TBK-1 conllevando a la fosforilación del Factor Regulador de
Interferon-3 (IRF-3). El IRF-3 luego formará un homodímero para dirigirse al núcleo en
donde activará la transcripción de Interferon-beta [25]. En consecuencia, las estatinas al
interferir con la síntesis endógena de colesterol podría generar el estado antiviral aquí
señalado.
Sin embargo, se ha observado que interferencia con la síntesis endógena de colesterol
también tiene como consecuencia el ensamblaje del inflamasoma [26]. Esta estructura tipo
prion es la encargada de activar a la caspasa-1 que en últimas madurará a pro-IL-1beta y
facilitará la secreción de IL-1beta a través de los poros creados por la polimerización del
fragmento N-terminal de Gasdermina-D en la cara citoplásmica de la bicapa lipídica [27]. La
caspasa-1 también se encarga de cortar proteolíticamente a Gasdermina-D para liberar el
fragmento N-terminal [27, 28]. La forma severa de la enfermedad se ha asociado con edad
mayor de 60 años y co-morbilidades como obesidad, diabetes tipo 2, hipercolesterolemia e
hipertensión arterial, entre otras [29, 30]. El factor común en todas estas condiciones es la
presencia de un estado basal pro-inflamatorio elevado que se genera gracias al fenómeno
recientemente descrito como inmunidad entrenada en las células de primera línea del
sistema inmune innato como monocitos, macrófagos, neutrófilos y células dendríticas [31,
32]. Dicha inmunidad entrenada se desencadena como consecuencia de la acumulación de
metabolitos del metabolismo central que pueden generar cambios epigenéticos en el
genoma tanto en las células que están en los tejidos como en aquellas que se están
produciendo por mielopoiesis [33]. Aunque se ha reportado que la interferencia con la vía
del mevalonato modula el fenómeno de inmunidad entrenada in vitro [34], el hecho de que
los distintos estímulos presentes en las condiciones mencionadas arriba impacta en la
mielopoiesis así como que las estatinas preservan y facilitan la formación de la estructura
del inflamasoma [26, 33], no se logra tal modulación in vivo. Reportes en la literatura han
descrito que DHA puede modular la actividad del inflamasoma. En conclusión, el uso
farmacológico de estatinas o en combinación con Omega-3 puede impactar tanto la
producción de viriones y facilitar un estado anti-viral. El DHA puede contribuir además en
reducir la actividad del inflamasoma.

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Recientemente un reporte depositado por Spiegeleer et al [35] en Medrxiv presentó
resultados que sugiere fuertemente que las estatinas favorecieron una pres[35]entación
asintomática de la infección en individuos ancianos conviviendo en 2 casas de retiro en
Bélgica.
Las formas moderadas y severas del COVID-19 representan en últimas estadíos de un
proceso fisiopatológico de respuesta del huésped a la presencia del virus. Por lo tanto, la
aproximación farmacológica también puede usar como diana los elementos del huésped
que contribuyen al inicio, la progresión y el mantenimiento del desorden fisiopatológico
relacionado con el COVID-19. Aunque actualmente no se conocen todos los elementos que
contribuyen al desarrollo de la fisiopatología del COVID-19 moderado y/o severo, la
respuesta inmune inadecuada que degenera en un proceso inflamatorio exacerbado tiene
una carga importante en su aparición.
Además de las estatinas en combinación con una preparación de Omega-3, también se
propone usar anti-inflamatorios no esteroideos (AINES). La condición inflamatoria en la
forma moderada y severa de la enfermedad COVID-19 se acompaña de una excesiva
producción de citoquinas como IL-6 y formación de coágulos y trombos. El factor de
transcripción común a la producción de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias es el
factor nuclear-kappa B (NF-kappaB) que en el convergen varias vías que reconocen patrones
moleculares asociados a patógenos [36]. Los AINES se han reportado que pueden modular
la activación del NF-kappaB con diferente potencia [37]. La CI50 con respecto a NF-kappaB
se presenta en la tabla 1. Se reporta Dexametasona como punto de comparación el cual
fue de 0,027 mM

AINES CI50 (mM)

Acido Acetilsalicilico 5,67
Ibuprofen 3,49
Sulindac 3,03
Fenilbutazona 1,25
Naproxen 0,94
Indometacina 0,60
Diclofenaco 0,38
Celecoxib 0,024
Tabla 1. CI50 de un grupo de AINES referente al NF-kappaB [37].
La tabla 2 presenta un grupo de AINES con capacidad de bloquear la producción de IL-6 de
mayor a menor eficacia a 100 µM [38].

% de Inhibición a
AINES CI50 (µM)
100 µM
Oxifenilbutazona 7,5 >95 ± 1
Acido Meclofenámico 31,9 >95 ± 1
Sulindac 74,9 >79 ± 1

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 Diclofenaco > 100 >42 ± 2
Naproxeno > 100 18 ± 4
Tabla 2. CI50 de un grupo de AINES referente a la producción de IL-6 [38]
Tanto Diclofenaco como el Naproxeno presentan excelentes perfiles en cuanto a su
capacidad moduladora tanto para la activación de NF-kappaB como para la producción de
IL-6. Recientemente, un estudio de docking molecular encontró que el Naproxeno parece
unirse al dominio N-terminal de la nucleocápside del SARS-CoV-2 [39]. Tal unión se
mantuvo constante durante toda la simulación y parecería interferir con la capacidad de la
nucleocápside para el empaquetamiento del genoma viral en la cápside y posterior
ensamblaje viral.
Así mismo, es conocido el efecto que tienen los AINES sobre la modulación de la formación
de los trombos, lo cual cobija uno de los fenómenos que aparecen en el desarrollo de la
forma moderada y severa del COVID-19.
Dentro de la propuesta está el uso de Ivermectina [39]. Un estudio in vitro reportó que la
Ivermectina fue capaz de reducir la replicación viral de SARS-CoV-2 en cultivos celulares
[40]. Recientemente un estudio observacional depositado en Medrxiv publicado por
Cepelowicz et al [41] encontró que el grupo tratado con Ivermectina presentó una
mortalidad mucho más baja durante el tratamiento con COVID-19, especialmente en
pacientes que requirieron mayor oxígeno inspirado o soporte ventilatorio. Además del
potencial que tiene Ivermectina en cuanto a poder interferir con la replicación viral, se ha
reportado que Ivermectina es un agonista parcial del receptor purinérgico P2X4, el cual es
un canal catiónico activado por ligando y en particular por ATP extracelular [42]. Csóka et
al reportaron que el estímulo de estos receptores en el macrófago estimuló su capacidad
para eliminar a las bacterias y protegió contra el desarrollo de sepsis.

Estamos proponiendo usar colchicina, el cual es un inhibidor de los microtubulos. Su uso

como anti-inflamatorio es bastante conocido. En sólo 24-72 horas de ser administrado vía
oral comienza a acumularse en los granulocitos y macrófagos [43]. Misawa el at
encontraron que se requiere una disposición espacial de los microtúbulos para que se
activen los inflamasomas [44]. Colchicina interfiere con dicha disposición y suprimió la
producción de IL-1beta en respuesta a varios inductores de los inflamasomas dependientes
de NLRP3 [44]. Montealegre et al [45] reportó su uso en 5 casos COVID-19, los cuales con
el tratamiento presentaron una forma leve de la enfermedad; mientras que los contactos
cercanos de estos pacientes experimentaron una forma moderada a severa de la
enfermedad, incluso con 3 decesos.

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