IMPORTANCIA DEL SISTEMA SEROTONINÉRGICO EN LA FISIOPATOLOGÍA

INTESTINAL
El intestino delgado esta constituido por 4 capas: serosa, muscular (longitudinal externa,
circular interna), submucosa y adventicia. La mucosa presenta diferentes tipos de células como:
endocrinas, caliciformes productoras de moco, Paneth y enterocitos. Entre las funciones
intestinales están: actividad digestiva, actividad motora, absorción de nutrientes, la secreción de
agua y electrolitos, estos dos últimos están regulados por proteínas transportadoras expresadas
en los enterocitos. Cuenta con dos sistemas de regulación específicos: el sistema nervioso
entérico conformado por el plexo mientérico/Auerbach (entre la capa circula interna y
longitudinal externa) y plexo submucoso /Meissner (entre capa circula interna y submucosa), así
mismo esta regulado por sistema endocrino gastrointestinal conformado por células endocrinas.
Además, la fisiología intestinal cuenta con una actividad inmunológica compleja.
EL SISTEMA SEROTONINÉRGICO INTESTINAL
Para regular las funciones del intestino se envía señales desde la luz intestinal a la submucosa y
al SN entérico, por lo cual se libera neuromoduladores como la serotonina o 5 hidroxitriptamina
(5-HT). La 5-HT es el resultado de la hidroxilación y descarboxilación del L-triptófano. El 95%
se produce en las células enterocromafines del epitelio intestinal, el 5% en neuronas
serotoninérgicas del SNC y del SN entérico. A nivel del SNC esta relacionada con la depresión,
agresividad, conducta bipolar, etc.
En el tracto intestinal regulas las funciones de absorción de nutrientes, actividad motora y
secreción de agua y electrolitos, ya que es un transductor de información luminal intestinal que
forma parte del estimula para su liberación de las células enterocromafines generando respuestas
motoras, secretoras, reflejos vasodilatadores.
El sistema serotoninérgico cuenta con diferentes componentes: El primero es el mecanismo ON
presentes en la células enterocromafines, que le permite la síntesis y liberación de la serotonina
a la luz intestinal (por el borde apical) y al compartimiento intesticial (por el borde basal). El
segundo es el mecanismo OFF presente en los enterocitos, que consiste en la recaptación y la
internalización al interior celular a través del transportador de serotonina (SERT) expresada en
la membrana apical, como basolateral. Además, está conformado por 14 tipos de receptores
incluidos en 7 familias que desencadenan los efectos intracelulares de serotonina. La diferencia
con el sistema serotoninérgico del SNC es que su mecanismo ON y OFF están en una misma
célula neurona presináptica, en cambio en el intestino delgado están en diferentes células, ya
mencionado.
SEROTONINA
Es una amina aromática, pertenece a la familia de las indolaminas, compuesta por un anillo
indol hidroxilado en la posición 5 y una cadena lateral etilaminica La amida nitrogenada
primaria acepta proones a pH fisiológico, lo que la vuelve a la serotonina hidrofílica,
impidiendo atravesar barrera hematoencefálica.
Se encuentra en vegetales, animales y en el ser humano. Su síntesis a partir del triptófano (maíz,
platanos, leguminosas, carnes, leche y derivados). El 2% de la dieta del mismo se usa para la
síntesis de serotonina. Una vez absorbido para por distintas membranas, también la barrera
hematoencefálica que lo logra al competir por el transportador de aminoácidos neutros tirosina,
fenilalanina, leucina, isoleucina y valina. Su concentración a nivel del SNC depende del balance
dietética generándose un ritmo circadiano propio que esta bajo la influencia de la luz-oscuridad
de la actividad de la glándula pineal que es responsable de la N-metilación de 5-HT para
producir melatonina.
Su síntesis se da en dos zonas: a nivel central (5%) en núcleos del tallo y neuronas
serotoninérgicas del SN entérico y a nivel periférico (95%) en el sistema gastrointestinal en las
células enterocromafines o de Kulchisky. A nivel central se encuentran en neuronas B1 a B9,
ubicadas en el núcleo del rafe a excepción de B9 que se ubica en el tegmento ventrolateral del
puente y del cerebro medio.
Las células enterocromafines son abundantes en la mucosa del duodeno y actúan como
transductores de señales sensoriales físicas y químicas. Para que liberen serotonina deben
responder a estímulos mecánicos y químicos como: incremento de la presión intraluminal por el
contenido de nutrientes y cambios de osmolaridad y acidez luminal. Este proceso es controlado
por mecanismos regulados por receptores, estos mecanismos puedes ser estimulantes (β-
adrenérgicos, muscarínicos, nicotínicos o 5-HT3) o inhibidores ( alfa 2-adrenérgicos, el gamma-
aminobutírico, histaminérgicos H3, receptores del VIP, de la somatostatina y el 5-HT4). La
liberación puede ser tanto al intersticio celular como a la luz intestinal.
A nivel intestinal la serotonina actúa como molécula de señalización paracrina para iniciar los
reflejos de peristaltismo y secretorios y modula la absorción de nutrientes. En cambio, la
sintetizada por las neuronas serotoninérgicas actúan como neurotransmisores entéricos para la
propagación de estos reflejos. No todas las células que la contienen la sintetizan como las
plaquetas, que acumulan el 8% captándola del plasma a través de SERT siendo necesario el Ca.
Al ser liberada en respuesta a estímulos activa diferentes receptores específicos y cumple su
respuesta biológica. Al culminarla es receptada desde el intersticio por el SERT(expresada en
neuronas, enterocitos o plaquetas) y posteriormente metabolizada:

Intracelular
Intracelular
Desaminación oxidativa

Serotonina 5-hidroxi-indolacetaldehído 5 hidroxi-indolacetico (5-HIAA)

MAO (monoamino oxidasa) Aldehído deshidrogenasa

Hígado

5 hidroxi-triptofol

FUNCIONES CENTRALES

 Eferencias ascendentes: Regula los ciclos de sueño y vigilia, las funciones

neuroendocrinas, el apetito y la saciedad, manifestación de nausea, actividad sexual,
ritmo circadiano, temperatura corporal, memoria y aprendizaje, ansiedad, emociones,
estados depresivos y agresividad, coordinación de síntesis de hormonas como la
melatonina y la hormona del crecimiento.
 Eferencias decentes hacia las astas dorsales de medula espinal: Percepción del dolor,
vasoconstricción del musculo liso, agregación plaquetaria, peristaltismo intestinal,
contracción urinaria y broncoconstricción.
 SE RELACIONA CON:
 Enfermedades psiquiátricas: depresión, esquizofrenia, ansiedad, pánico, trastorno
obsesivo-compulsivo, anorexia y bulimia.
 Enfermedades neurovegetativas: Parkinson, Alzheimer y Corea de Huntington.
 Trastornos neurológicos: migraña
FUNCIONES PERIFÉRICAS

 Procesos fisiológicos: hemostasia, regulación del sistema cardiovascular, control de la

motilidad, secreción y absorción epitelial intestinal.
 Sistema cardiovascular: vasoconstrictor a excepción de vasos sanguíneos cardiacos y
del musculo estriado esquelético en donde produce vasodilatación. Además, puede
producir bradicardia, taquicardia, hipotensión/hipertensión,
vasodilatación/vasoconstricción, dependiendo a su unión a 4 tipos de receptores.
 Hemostasia: Contribuye a la agregación plaquetaria
 GASTROINTESTINALES
- Inhibición del vaciamiento gástrico y las respuestas duodenales, relacionándose con
náuseas y vómitos.
- Conducción de señales que conllevan a las percepciones de incomodidad y dolor en el
tracto gastrointestinal (vía aferente espinal). Esta vía utiliza fármacos para disminuir
síntomas de patologías como el Sx de colon irritable.
- La administración exógena de serotonina: Regula motilidad, efecto segretagpgo de
electrolitos y fluidos. A nivel de yeyuno e íleon aumenta la secreción de Cl- y
disminuye la absorción de Na+. En el colon secreta Cl- e inhibe la actividad del
intercambiador Na+/H+/Cl-/OH-.
- Regula la proliferación de células endoteliales e inhibe la absorción intestinal de
monosacáridos y aa.
ESTIMULOS PARA ALMACENAR O SECRETAR SEROTONINA
-Estímulos fisiológicos:
 Mecánicos: Distensión de la pared intestinal por ingreso del bolo alimenticio
 Químicos: Cambios de pH y osmolaridad como consecuencia a carbohidratos (glucosa)
en luz intestinal.
-Estímulos desestabilizadores:
 Agudos: Por enterotoxinas bacterianas (toxinas del Vibrio Cholera, Escherichia coli y
Salmonella), estrés agudo con liberación de hormonas (como hormona liberadora de
corticotropina y péptidos relacionados a la hormona liberadora de corticotropina),
alergias alimentarias.
 Crónicos: DM, trastornos alimenticios, tumores neuroendocrinos, pacientes
colectomizados o efecto farmacológico.
LIBERACION DE SEROTONINA
Puede ser hacia:
-Lamina propia. - Se unen a los receptores de neuronas:
 Aferentes primarias intrínsecas submucosas: que inervan el epitelio secretorio e inician
los reflejos secretorios y peristálticos
 Aferentes primarias intrínsecas mientéricas: participan en la regulación de peristalsis a
través de inicio de las contracciones migratorias.
Además, regula la actividad de células intersticiales de Cajal en la regulación de la actividad
eléctrica del musculo liso.
-Luz intestinal. - Se unen a los receptores de neuronas:
 Aferentes extrínsecas: activada directamente por serotonina liberada de células
enterocromafines e indirectamente por neuronas aferentes primarias intrínsecas,
llevando información del tracto intestinal a SNC a través del nervio X.
RECEPTORES DE SEROTONINA
Son:5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, y 5-HT7. Afecta a función motora intestinal.

Receptor Ubicación de expresión Función

5HT-1A -Neuronas de plexos mientéricos,  Disminución de la amplitud de potenciales
submucoso y células postsinápticos excitatorios
enterocromafines INTERPRETACION: DISMINUCION DEL
-Células epiteliales POTENCIAL DE ACCION DE NEURONAS
intestinales(enterocitos) y modula EXCITARIAS POSTSINAPTICAS
la actividad del transportador de
serotonina
5-HT1B, 5-  Inhiben o estimulan la contracción del
HT1D,5- musculo liso dependiendo de la porción del
HT 2A tubo digestivo y de la especie en referencia.
5-HT 2B  Regula el sistema nervioso entérico
 Mediar la contracción del musculo liso
longitudinal.
 Regulación de la absorción intestinal de
nutrientes (todos los receptores 5-HT 2)
5-HT 3 Y  Promueven el vómito, el vaciamiento
5-HT4 gástrico, secreción de electrolitos, secreción
de serotonina en células cromafines,
contracción/y/o relajación de musculatura
lisa y modulan la absorción de aa a nivel
intestinal.
5-HT 7 Células epiteliales intestinales y  Relajación en el ileón y colon
modula la actividad del  Su sobreestimulación puede llevar a la
transportador de serotonina acomodación exagerada del musculo liso
circular del colon con aumento del volumen
(visto en muchos trastornos funcionales
intestinales)

SEROTONINA CONTRIBUYE AL DESARROLLO DE PROCESOS

INFLAMATORIOS Y TRANSTORNOS FUNCIONALES DEL TRACTO
GASTROINTESTINAL
-Sx Carcinoide: Se origina por tumoración de las células enterocromafines. Produciendo
aumento de la liberación de 5-HT contribuyendo a la diarrea grave y dolor abdominal.
SEROTONINA EN RELACION A LA DISFUNCION GASTROINTESTINAL
-Sx del Colon irritable (+diarrea, cursa con aumento de 5-HT por alteración en la funcionalidad
del SERT) y la enfermedad intestinal inflamatoria crónica
 -Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, diverticulitis: Aumento de células enterocromafines y
disminución en la transcripción del gen del SERT provocando alteraciones en el aumento de 5-
HT.
TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (SERT)
Proteína integral de membrana con 12 dominios transmembrana cuyos grupos amino y
carboxiterminal se encuentran en el lado citoplasmático. Pertenecen a la familia de
transportadores de Na+: Cl- (SLC6), al igual que los transportadores de dopamina (SLC6A3) y
noradreanlaina (SCL6A2).
El gen que codificar SERT es SLC6A4 5HTT y se encuentra en el cromosoma 17q 11.2 con un
tamaño de 37.8kb y 14 exones, que codifican una proteína de 630 aa.
Existe polimorfismo como consecuencia de empalmes alternativos a la combinación de exones
A1, B, C y el uso de sitios de poliadenilizacion alternos. Dando múltiples ARNm para la
expresión de hSERT. La actividad transcripcional del hSERT es modulada por la región
polimórfica ligada al gen 5HTT. El sitio de inicio de transcripción del SERT en el tracto GI es
diferente al encontrado en el SNC, lo que explica porque en el polimorfismo de trastornos
afectivo no cursa con disfunción intestinal.
Además, se han descripto 3 variantes transcripciones en intrones (región no codificante): A)
Deleción entre la región polimórfica ligada al gen 5HTT y el sitio de inicio de transcripción. B)
Numero variable de tándem repetido (VNTR) en intrón. C) Modificación de la base G por T en
el sitio de adenilización de la región 3’ UTR.
SERT es dependiente de Na+: Cl- y opera por mecanismo de acceso alterno. En donde un sitio
de unión a nivel extracelular es ocupado por Na+, Cl- y 5-HT al mismo tiempo. Cuando el sitio
de unión esta completamente lleno, se produce cambio conformacional volviendo a receptor de
extracelular a intracelular (superficie citoplasmática de la membrana celular), posteriormente
Na+, Cl- 5Ht y K+ que se habían disociado se vuelven a unir a este receptor intracelular por lo
que nuevamente provoca cambio conformacional volviendo a receptor de intracelular
nuevamente a extracelular permitiendo otra unión de 5-HT, Na+, Cl-.

Na+, Na+, Na+, monoaminoo

Na+, xidasa y
Cl-, Cl-, Cl-,
Cl-, glucoroniltran
5HT 5HT, K 5HT, K sferasa
5HT, K

UBICACIÓN DE SERT

 A nivel central: cuerpos celulares, dendritas y axones neuronales, concentrado en

varicosidades y botones del núcleo dorsal y medio del rafe, tálamo, hipocampo y
corteza cerebral.
 A nivel periférico: plaquetas, placenta, endotelio pulmonar, tracto GI, glándula adrenal,
mastocitos y linfocitos. Células de tipo epitelial intestinal humano Caco-2.
FUNCION DE SERT
Transportar o recaptar serotonina desde el espacio extracelular de regreso al intercerlular, por lo
que es responsable de la intensidad y duración de la respuesta serotoninérgica. Lo hacen ya que
dentro de las células están las enzimas capaces de degradar 5-HT estas son monoaminooxidasa
y glucoroniltransferasa. Si no se realizara aumentaría la cantidad de 5-HT unido a su receptor
potenciando sus efectos fisiológicos y provocaría desensibilización de sus receptores. También
la recaptación permite que cierta cantidad de 5-HT se recicle, ahorrando energía celular.
Es blanco de fármacos antidepresivos, tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (SSRIs), cocaína, anfetaminas.
ALTERACION DE SERT
Su polimorfismo del gen que lo codifica se lo ha relacionado con varias enfermedades
neuropsiquiátricas como Parkinson, depresión, conducta suicida, esquizofrenia desórdenes
alimenticios y adicción a drogas.
Además, interleucinas, glucocorticoides y factores de crecimiento afectan la recaptación de
serotonina.
EXCESIVA LIBERACION DE 5-HT

 Provoca diarrea inducida por toxina del cólera, nauseas, vomitos. Tambien se lo
relaciona con Sx de colon irritable con predominancia de diarrea
 Causa: Alteración de la funcionalidad de transportador.