HORMONAS TIROIDEAS EN TEJIDOS PERIFÉRICOS

Transporte plasmático
La secreción de T4 depende solamente de la glándula tiroides, de T3 tanto de la
glándula tiroides como por la eliminación de un átomo de yodo en la posición 5’ a partir
de T4.
Las yodotironinas se unen de manera reversible a proteínas plasmáticas como TBG,
transtiterina, prealbúmina de unión a T4 y albumina. La TBG (glucoproteína de 3.8kb),
tienen la capacidad de unión a T3 y T4 la cual depende de su concentración que es
1.5ug/dl. La semivida de TBG es 5 días. La L.asparaginasa bloquea la síntesis de TBG.
La TBG sialilada se elimina mas lentamente del plasma ya que la sililación inhibe la
captación hepática de glucoproteínas. Y por consumo de estrógenos aumenta fracciones
mas acidas de TBG. Por ende pacientes embarazadas que toman anticoncetivos o con
hepatitis aguda presenta incrementadas la TBG acida. La TBG escendida entra en
circulación y por su menor avidez a T4 podría explicar la enfermedad aguda que se
forma. La transtiretina forma parte de complejo de retinol y su concentración en
plasma es de 250 ug/ml. Su semivida es de 2 días y disminuye con enfermedad. Se
expresa en plexo coroideo y se encuentra también en el LCR. Su varaciones se
asociación de polineuropatía amilode familiar. La fijación de T4 y T3 por parte de la
TBG resulta inhibida por fenitoína, salicilatos, furosemida, etc. Sitio de unión de TBG
tiene mayor afinidad por T3.La afinidad de albumina por la unión a T4 y Y3 es menor
que la de TBG y TTR pero por su elevada concentración da lugar a la fijación del 10%.
En insufiencia hepática y sx nefrótico la concentración de albumina en suero sirve como
parámetro indirecto de estimacino de concentraciones de TBG. En la hipertiroxinemia
disalbuminemica familiar( transtorno autosomico dominante), el paciente se encuentra
en un estado eutiroideo (aumenta la T4 total, pero T3 y T4 libre están normales).
Hormonas tiroideas libres
La fracción libre de T4 es inversamente proporcional a la concentración de sitios de
unión de TBG no ocupados. La afinidad mayor de TBG por T4 libre da lugar a una
mayor proporción de T4 unida a TBG en cambio con T3 es al contrario. La hormona
libre es la que se encuentra en tejidos de transporte intracelular y ara regulación por
retroalimentación con efectos metabólicos y es la que sufre desyodación o degradación.
Cuando la T4 total en plasma disminuye existe mecanismos de compensación, al reducir
el aclaramiento de T4 y así también la retroalimentación negativa sobre el eje
hipotalámico-hipofisiario-tiroideo. La función de las proteínas de unión a la hormona
es el de facilitar la distribución de las hormonas tiroideas hidrófobas por todo el sistema
vascular.
Transporte de T4 y T3 a través de las membranas celulares y unión intracelular de
T3
Hay transportadores de hormonas tiroideas como el transportador de monocarboxilatos
8 (MCT8), el MCT10 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1C1
(OATP1C1). El OATP1C1 se expresa principalmente en cerebro y transporta T4
mediando entrada en astrocitos. El sx de Allan-Herndon-Dudley que presenta retraso
mental, disartria, movimientos atetoides, hipoplasia muscular y paraplejia espástica se
asocia con T3 elevado y presenta mutación del gen MCT8. Tejidos no expresadores de
MCT8 como el hígado y riñón, responden a niveles altos de T3 dando un estado de
hipotiroidismos y los tejidos que si dependen de MCT8 como el cerebro son
hipotiroideos. Tratamientos para mutacion de MCT8 son: PTU en combinación con l-T4
68 y un compuesto tiromimético, el ácido diyodotiropropiónico (DITPA), que no
depende del MCT8 para entrar en la célula. En la mayoría de las células, alrededor del
90% de la T3 intracelular se encuentra en el citosol. La excepción conocida es la
hipófisis, donde aproximadamente el 50% de la T3 intracelular se encuentra en el
núcleo.
Desyodación de yodotiroina
La desyodación del anillo interno, un paso de inactivación, se halla catalizada
fundamentalmente por D3, que inactiva T3 y evita la activación de T4 mediante la
conversión a rT3. Incluyen el aminoácido raro selenocisteína en su centro catalítico
activo. La mutagenia de la selenocisteína de D1 a cisteína, es decir, la sustitución de
selenio por azufre, reduce la velocidad enzimática aproximadamente 200 veces. El
codón normal de terminación UGA es reconocido como el codón específico para la
inserción del residuo de selenocisteína durante la traducción de la proteína.
Enzimología y regulación de los selenodes yodasas
La D1 es inhibida por el PTU, a diferencia de D2 o D3. La D1 se diferencia también de
la D2 en que aumenta intensamente por un exceso de hormona tiroidea a través del
aumento de la transcripción génica, mientras que las proteínas y el ARNm de D2
disminuyen por efecto de las hormonas tiroideas. D2 tiene una semivida de apenas 20 a
30 min, mientras que la semivida tanto de D1 como de D3 es de más de 12 h. La T3
producida por D2 es especialmente eficaz en su entrada al núcleo y en la unión a
receptores de hormonas tiroideas (TR). Por otra parte, D1 se encuentra en la membrana
plasmática y la T3 producida por esta enzima entra de manera preferente en la reserva
del plasma. El centro activo de D3 se encuentra fuera de la célula y que D2 y D1 son
intracelulares. En una deficiencia de yodo o en la enfermedad tiroidea autoinmunitaria
temprana donde T4 disminuye D2 se activa y si no lo hace es se regula por TRH y TSH
para estimular la tiroides. En la tirotoxicosis es regulado por D1. En carcinomas
foliculares se ha observado una relación T4/T3 reducida. D3 es la enzima inactivadora
de la hormona tiroidea más importante que se la encontrado mayor actividad en tejidos
fetales y en el adulto se la encontrado a varias líneas celulares neoplásicas y tumores
como astrocitomas, sarcomas, etc. Los lactantes con hemagiomas hepáticos puede
exceder la capacidad secretora de la tiroides del bebé, causando hipotiroidismo,
concretamente un síndrome denominado hipotiroidismo consuntivo.
Aspectos cuantitativos y cualitativos del metabolismo de las hormonas tiroideas
Recambio de hormonas tiroideas
La concentración de T4 es plasma es de 8ug/dl y su reserva extratiroideas es 800ug. A
una concentración media normal de T3 en suero de 1,8 nmol/l (120 ng/dl), 50 veces
menor que T4, la producción diaria de T3 es de aproximadamente 50 nmol (33 µg),
aproximadamente un 46% de la producción de T4. aproximadamente el 80% de la T3 y
toda la producción de rT3 en humanos hallan explicación en la desyodación periférica
de T4, resultados que están en consonancia con la elevada proporción de T4 frente a T3
(15:1) y frente a rT3 (100:1) en la Tg humana. En el metabolismo de T4 y T3
intervienen también otras vías. En humanos, la T4 sufre glucuronidación del hidroxilo
fenólico por acción de las uridina difosfato glucuroniltransferasas (UDPGT), pero solo
una mínima cantidad de T3 se halla sujeta a dicho proceso.
Fuente de T3 intracelular
En el metabolismo de T4 y T3 intervienen también otras vías. En humanos, la T4 sufre
glucuronidación del hidroxilo fenólico por acción de las uridina difosfato
glucuroniltransferasas (UDPGT), pero solo una mínima cantidad de T3 se halla sujeta a
dicho proceso. La producción intracelular de T3 catalizada por D2 tiene importantes
implicaciones en la fisiología de las hormonas tiroideas. La caída de T4 aumenta
también la semivida de la proteína D2 al reducir la tasa de ubicuitinación y su
degradación proteosómica, un aumento de la actividad de D2 mitiga el efecto de una
reducción de la T4 sérica en tejidos con expresión de D2, ayudando al mantenimiento
de la homeóstasis de T3. Al mismo tiempo, los tejidos que expresan D3 presentan
concentraciones de T3 inferiores a las que cabría esperar sobre la base de la aportación
plasmática; por lo tanto, los tejidos con expresión de D3 muestran un perfil de expresión
génica similar al de las células hipotiroideas.
Fármacos que inhiben la desyodación de las hormonas tiroideas
El fármaco antiarrítmico amiodarona, de estructura similar a la de T4, puede inhibir la
desyodación de T4 y rT3 por acción de la D1 y posiblemente de la D2. La amiodarona
también inhibe el transporte activo de T4 y T3 al interior de los hepatocitos y el propio
fármaco o uno de sus productos de degradación puede interferir en la unión de T3 a los
receptores tiroideos. Altas dosis de glucocorticoides (10 veces la dosis de reposición)
reducen de manera aguda la relación T3/T4 en plasma, lo cual indica bloqueo de la
conversión de T4 a T3.
Mecanismos de acción de las hormonas tiroideas
En los seres humanos, existen dos genes para TR, α y β, que se encuentran en diferentes
cromosomas. 9 El ARNm de TRα1 se expresa en el cerebro y el tejido adiposo pardo y
también en el músculo esquelético, el tubo digestivo, los pulmones y el corazón. En
general, se considera que TRβ, en particular TRβ2, es importante en el hipotálamo y en
la hipófisis, donde tiene lugar la regulación de la función tiroidea. 0 TRβ1 se expresa en
todos los tejidos, aunque su ARNm muestra expresión especialmente alta en riñón e
hígado. TRβ2 se expresa también en la cóclea y en la retina. Es probable que las
pequeñas diferencias en los dominios de unión al ligando de TRα y TRβ permitan en el
futuro el diseño de análogos de hormonas tiroideas selectivos para uno u otro de estos
receptores. Explicando por qué fármacos son capaces de suprimir la TSH en pacientes
con cáncer de tiroides, sin inducir taquicardia, como GC-1 o KB141, un potencial
tratamiento para la obesidad a través de la estimulación del índice metabólico y del
consumo de oxígeno. También los mecanismos de la acción tiroidea por interacción con
la membrana se llaman efectos no genómicos.