Fármacos Ansiolíticos

Fármacos que alivian o suprimen los síntomas de ansiedad sin producir sedación o sueño.

En dosis crecientes de cualquiera de los componentes producirán sedación, sueño, anestesia, coma y muerte.

Debe prevalecer el criterio que el fármaco ansiolítico es, en muchas ocasiones un complemento y no el
protagonista de la terapia ansiolítica.

Clasificación funcional:

E
U
a. Fármacos moduladores del receptor GABAa: benzodiazpinas

IG
b. Fármacos agonistas parciales de receptores 5-HT1A: buspirona, ipsapirona y gepirona
c. Fármacos con acción antidepresiva

D
d. Otros fármacos: Antihistamínicos, Neuroléptico, Bloqueantes beta adrenérgico, Anticonvulsivantes

IN
Clasificación de ansiolíticos e hipnóticos:

U
Benzodiazepinas ansiolíticas Benzodiacepinas Inductores del sueño Antagonistas de las

G
hipnóticas Benzodiazepinas

AL
 Clordiazepóxido  Triazolam Imidazopiridinas   Flumazenilo
 Diazepam  Midazolam Zolpidem
 Oxazepam  Temazepam
 Clorazepato  Flurazepam
Z
Ciclopirrolonas 
IA
 Lorazepam  Flunitrazepam Zopiclonas y
 Eszopiclona
.D

Prazepam
 Alprazolam
Zaleplon
 Bromazepan
BR

 Clorazepam.
R
PO

Benzodiazepinas:

 Anillo benzodiazepinico

O

Acciones farmacológicas: Ansiolítica, Sedación, Hipnosis, Anticonvulsivante y Miorrelajacion central,

depeniendo de la dosis empleada. La diferencia entre ellas no son muy sustanciales, algunas pueden tener
D

una indicación más clara en una determinada situación clínica, pero las exageraciones de propiedades
ZA

comúnmente tienen fines publicitarios.

LI

Mecanismo de acción molecular:

EA

Mimetizan los efectos del GABA inotrópicos (GABAa), relacionado con la entrada del ion cloro dentro de la
neurona, lo que produce la hiperpolarizacion de la neurona, haciéndola menos susceptible a los estímulos
R

activadores y por lo tanto generando un estado de inhibición neuronal.

1. Se fijan de manera específica a sitios estrechamente vinculados con la sinapsis GABA

2. Interactúan con un sitio especifico localizado en el complejo molecular del receptor GABAa
3. Interacción receptor GABA-Benzodiacepinico-ionoforo Cl- resulta en modulación alosterica que permite
una mayor influencia del GABA sobre su sitio especifico de interaccion, aumentando la abertura canal
del cloro GABA.
4. GABA se fija a la subunidad β. Las BZD se fijan en la interface entre las sub-unidades α y γ
NOTA INTERESANTE (no creo que vaya para el examen): Se admite en la actualidad que la peculiaridad
farmacológica de las

benzodiazepinas radica en la diversidad estructural de los receptores

GABAa, así como en su expresión regional diferencial. Los estudios en ratones modificados genéticamente han
permitido definir el subtipo de receptor GABAa que está implicado en las principales acciones de las
benzodiazepinas. Así, los receptores que contienen la subunidad a1 son los que median las acciones sedante,
amnésica, anticonvulsivante, la adicción y la potenciación de los efectos del alcohol; pero no están implicados

E
en la acción miorrelajante ni en la ansiolítica. Por el contrario, los receptores que contienen la subunidad a2 son

U
los que median la acción ansiolítica, aunque también pueda contribuir la a3. Las subunidades a5, localizadas en

IG
el hipocampo, tienen efectos moduladores del aprendizaje y memoria; también se han asociado con el desarrollo
de tolerancia a la acción sedante de las benzodiazepinas. Se ha sugerido que la pérdida de conciencia e

D
inmovilidad propias del estado de anestesia general están relacionadas con las subunidades B2 Y B3

IN
respectivamente.

U
Ligando endógeno: existe un “péptido inhibidor de la fijación del diazepam”, que desplaza a las

G
benzodiacepinas de sus sitios de fijación. Se comporta como un modulador alosterico negativo del complejo

AL
receptor GABAa, dificulta la apertura del canal de Cl- en respuesta al GABA. Esto se traduce en un perfil
opuesto: acción ansiógénica y proconvulsivante. Rotura proteolítica de este peptido origina varios compuestos
activos denominados: endozepinas.

Z
IA
Farmacocinética
.D

 Se absorben bien por vía oral

 Alta liposolubilidad
BR

 Vía IM es errática y lenta

 Se unen al sitio II de la Albúmina en elevada proporción. Fracción libre es independiente de la
concentración plasmática total.
R

 Atraviesan la barrera hematoencefalica

PO

 Clorazepato es un profarmaco que se transforma en n-desmetildiazepam (nordiazepam) en el tracto

gastrointestinal.

O

Sufren un proceso de distribución desde el compartimiento central hacia compatimientos periféricos. En

principio al SNC, alcanzan rápido equilibrio con el plasma. Redistribución a tejidos periféricos (grasa,
D

músculo) siguiendo un modelo bicompartimental.

ZA

 Metabolismo (Complejo): Sistema enzimático (CYP3A4)

 Oxidación: N-Desalquilación – Hidroxilación. Esta via oxidaqtiva da metabolitos intermedios
LI

activos, de los que cabe destacar el N-desmetildiazepam o nordiazepam por tres razones: la
EA

frecuenciacon que aparece como metabolito de otras benzodiacepinas a concentraciones

elevadas, su larga semivida (36-96h) y elevada afinidad y actividad biologica
R

 Conjugación Ac. Glucoronico. Los derivados conjugados son completamente inactivados y

eliminados por la orina
o La oxidación es una via denominada susceptible ya que puede ser alterada por factores
como la edad, la enfermedad hepática o los inhibidores metabólicos (cimetidina,
estrógenos, disulfiram, omeprazol, etc) la enfermedad renal no tiene importancia en la
biodisponibilidad de benzodiacepinas.
  Vida media de eliminación:
 Acción corta: Midazolam, triazolan
 Acción intermedia: Alprazolam. Bromazepam, Oxazepam, Temazepam, flunitrazepam,
Lorazepam.
 Acción larga: Diazepam, Flurazepam, Clobazam, Clorazepato, Clordiazepoxido
 Excreción renal de metabolitos inactivos.

Acción farmacológica:

E
a. Acción ansiolítica:

U
 A dosis terapéuticas no alteran la realización de ejercicios físicos o mentales, pero a dosis mayores

IG
pueden causar sopor, letargia, sueno, ataxia y debilidad muscular.
 En los px con ansiedad alivian la tensión subjetiva como también los síntomas objetivos como el sudor,

D
taquicardia, molestias digestivas, etc.

IN
 En algunas personas a la vez que alivian la ansiedad, pueden aumentar los signos objetivos de
irritabilidad y hostilidad.

U
 Las benzodiacepinas son los fármacos de elección para el tto a corto plazo de los trastornos de ansiedad

G
generalizada

AL
 Los trastornos de pánico son mucho menos sensibles a la acción ansiolítica de este grupo de fármaco,
Aunque el alprazolam y otras benzadiazepinas como clonazepam y lonazepam se han demostrado

Z
eficaces en estos trastornos.
 La ansiedad asociada a fobias o a cuadros neurótico (esquizofrenia, depresión), los trastornos obsesivo-
IA
compulsivos y el trastorno de estrés postraumático responden MAL a las benzodiacepinas.
.D

 Mecanismos y sitios de acción: Sistema Límbico  Hipocampo y Amígdala

 Deprimen la actividad neuronal basal y su capacidad de respuesta frente a estimulación eléctrica.
BR

 Incrementa la actividad inhibidora del GABA.

b. Acción miorrelajante:
 Actúan a nivel de SNC médula espinal (a nivel presinaptico), formación reticular, ganglios basales y
R

cerebelo NO actúan a nivel de la placa motora NI en el propio musculo):.

PO

 Producen relajación de la musculatura esquelética en estados distonicos, discineticos, hipertónicos y

espásticos.
 En la práctica, la acción miorrelajante se observa en dosis que también produce sedación, lo que limita su
O

utilidad
D

c. Acción anticonvulsivante y antiepiléptica:

ZA

 Tienen gran utilidad en convulsiones generalizada causadas tanto por por agentes toxicos (toxinas
bacterianas, fármacos) como en las febriles y el síndrome de abstinencia a alcohol y barbitúricos
LI

 Son eficaces en las crisis de ausencia y revirtiendo el status epiléptico

 requiere de altas concentraciones cerebrales, pero por tener un margen terapéutico mas amplio que los
EA

barbitúricos se les considera mas seguro que estos, aunque ambos sean igual de eficaces.
d. Acción hipnótica:
R

e. Acción sistémica:
 Respiratorio: las dosis hipnóticas de las BDZ carecen de efecto en la respiración de los sujetos normales.
Deprimen levemente la ventilación alveolar y causan acidosis respiratorias a dosis altas (anestesia).
Hipoventilación e hipoxemia en EBPOC
 Cardiovascular: en dosis preanestésicas disminuye la PA y aumenta la FC. Diazepam aumenta el flujo
sanguíneo coronario  disminuye trabajo del ventrículo izquierdo y GC. Midazolam: disminuye flujo
sanguíneo cerebral  disminuye resistencia periférica.
  Tubo digestivo: Protegen contra úlceras de estrés (experimentación). Diazepam secreción gástrica
nocturna en humanos

Efectos adversos: los más frecuentes se deben por desajuste de la dosis:

 Sedación, somnolencia, ataxia, disartria, incoordinación motora e incapacidad de coordinar movimientos

finos o de responder verbalmente o motoricamente a estímulos que requieren una respuesta rápida.
 Alteran la capacidad para conducir vehículos
 Amnesia anterógrada (Lorazepam): limitada a hechos que ocurren después de la inyección 

E
consolidación y almacenamiento

U
 Conducta agresiva u hostil por desinhibición o nerviosismo

IG
 Los de acción corta pueden producir crisis ansiosas de rebote
 Por vía IV rápida puedes desencadenar hipotensión y depresión respiratoria, pero son pobremente

D
letales, el peligro aumenta si se asocian con otros depresores del SNC: alcohol, anestésicos, opiáceos.

IN
 Acción teratógenose le asocia con labio leporino.

U
Interacciones

G
Farmacocinéticas:

AL
 Inhibición: Omeprazol, Cimetidina, OH, dilsufiram  Metabolismo oxidativo no conjugación.
 Inducción: Fenitoina, Fenobarbital

Z
IA
Farmacodinamias:
.D

 Potención: Alcohol, Opioides, Barbitúricos, Antihistaminicos otros.

BR

Tolerancia y Dependencia

A. Altas dosis por tiempo prolongado: se produce tolerancia a los efectos sedantes y anticonvulsivantes.
R

B. Si es independiente de la dosis  Pueden provocar tolerancia psicológica y física, incluso a dosis bajas,
PO

con un síndrome de abstinencia que se instaura lentamente tras la supresión del fármaco.
i. Síndrome mayor: delirio, alucinación, confusión, convulsiones.
ii. Síndrome menor: ansiedad, insomnio, despersonalización, palpitaciones, hiperventilación e
O

intestino irritable.
D

C. El cuadro es más intenso cuanto mayor haya sido la dosis utilizada y más prolongado el tratamiento. Las
que tienen mayor potencial de dependencia son aquellas con mayor potencia y menor semivida de
ZA

eliminación.
D. Recomendación: No dar el tratamiento más de 4 semanas  Administración intermitente e indicar dosis
LI

bajas (el 35% tratados por 4 semanas desarrollaran independencia)

EA

E. La tolerancia al efecto ansiolítico se desarrolla más lentamente que para el efecto hipnótico.
R
Indicaciones terapéuticas:

a. Ansiolítico:
 Tienen gran beneficio por sus efectos mas rapidos que las buspironas y antidepresivos que son lentas
 Trastorno de ansiedad generalizada que cursan con una preocupación sin causa clara
 Ataque de pánico es muy bien tratado con alprazolam pero mejor es usar un antidepresivos
 Fobias (fobia social generalizada y específicassegún el flores son nada efectivas aqui)
 Estrés postraumático (son poco eficaces)
 Trastorno obsesivo compulsivo (son poco eficaces, aunque el clonazepam puede responder bien)

E
b. Anticonvulsivante: se usa el diazepam.debido a que por su gran liposolubilidad pasan muy rápidamente la

U
BHE, pero hay que recordar que tienen redistribución por lo que es necesario repetir dosis, también son

IG
usadas en status convulsivos. Y EN LA PRE-ECLAMPSIA
c. Actividad Hipnótica.

D
d. Distonias y discinecias. Se emplea tanto en idiopáticas como en provocadas por fármacos

IN
e. Espasmos musculares

U
f. Medicación preanestesica

G
g. Alcoholismo agudo: sind. Abstinencia (Diazepam)
h. Terapia adyuvante: HTAS, ulcera gástrica, cardiopatía isquémica. No justificada

AL
WL FLUMAZENILO ES UN ANTAGONISTA BENZODOAZEPINICO (son usadas a veces para revertir la

Z
sedación provocada por benzodiacepinas) IA
FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS DEL SUEÑO
.D

Insomnio: es la existencia de trastornos nocturnos que incluyen:

BR

 Una latencia prolongada para el comienzo del sueño mayor a 30 min.

 Una disminución menor de su duración (<5-6h)
 Numerosos despertares nocturnos (>3)
R

 Eventualmente: un despertar precoz en la madrugada con dificultad para conciliar el sueño.

PO

 Se manifiesta como fatiga, somnolencia, irritabilidad y dificultad para la concentración y el desempeño

psicomotor
O

Hipnóticos: el hipnótico ideal es un fármaco que:

D

a. Induce el sueño en forma rápida y predecible

ZA

b. Mantiene el sueño por un período de 7-8h

c. Evitará los despertares frecuentes
LI

d. Preservará la arquitectura del sueño (Mantiene los porcentajes de sueño REM y no REM)
EA

e. No generará efectos adversos inmediatos o tardíos

f. No produce abuso, tolerancia o dependencia física tras administración prolongada.
R
Clasificación:

Benzodiazepinas hipnóticas No Benzodiazepinas

Triazolam Imidazopiridinas  Zolpidem
Midazolam
Temazepam Ciclopirrolonas  Zopiclonas y Eszopiclona
Flurazepam
Fluritrazepam Zaleplon
Loprazolam

E
U
Farmacocinética

IG
Benzodiazepinas Inicio de Duración de Metabolitos Semivida (h) Efecto de

D
hipnóticas acción (h) la acción activos la comida
0,25 – 0,5

IN
Triazolam 2-5 No 2,5 (Corta) No
Midazolam 0,5 – 1 4-7 No 1,5-2,5 (Corta) No

U
Temazepam 1–2 6-10 No 8-21 (Media) No

G
Fluritrazepam - - - 9-25 (Media) No
Loprazolam 0,5 7-8 Si 4-8 (Media) Si

AL
Flurazepam 1–2 10-20 Si 40-150 (Larga) No

No Inicio de Duración
Z
de Metabolitos Semivida (h) Efecto de
IA
Benzodiazepinas acción (h) la acción activos la comida
Zolpidem 5-10 5 No 2,5 (Corta) Si
.D

Zopiclona 7,5 7,5 Si 3,5-6 (Corta) Si

Eszopliclona 2-3 2-3 No 6 (Corta) Si
BR

Zaleplon 5-10 5 No 1 (Corta) Si

 Metabolismo: hepático 2 fases
R

Fase I: reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis con formación de metabolitos activos e inactivos.
PO

Dependen de enzimas de la fase I: Midazolam, triazolam, flunitrazepam, zopiclona, zolpidem.

Ven enlentecida su velocidad de inactivación con la edad

O
D

Fase II: reacciones de conjugación con el ácido glucurónico.

ZA

Se inactivan por conjugación (glucuronidacion (temazepam, lomertazepam, brotizolam). Sufre pocos cambios
con la edad
LI


EA

Flurazepam: comienzo de acción rápido, se absorbe rápidamente y cruza sin dificultad la BHE.
 Temazepam se redistribuye en gran parte fuera del SNC.

R

Parámetro farmacocinética mas importante ha tomar en cuenta para su uso es su semivida de eliminación,
que influye en la capacidad de mantenimiento del sueño y posibilidad de efectos sedantes residuales.
 El tiempo de absorción también es importante pues se vincula con el comienzo y la duración de su acción.
Se relaciona con su liposolubilidad, el paso al SNC y la unión al receptor.

Acción farmacológica: Inducción y mantenimiento del sueño:

Efectos tras su administración por vía oral:

 Disminución de la latencia para el comienzo del sueño no-REM

 Disminución del tiempo de vigilia después del comienzo del sueño
 Disminución del tiempo total de vigilia y del número de despertares.
 Resulta en aumento del tiempo total del sueño y de eficiencia del sueño.
 Las bezodiazepinas si alteran la estructura del sueño: aumentan la etapa 2 mientras disminuyen la etapa
3 y 4 (hasta llegar casi a su Abolición), así como el sueño REM. Producen tolerancia.


E
La zopiclona, zolpidem y zalepon tienden a respetar más la estructura del sueño. Tampoco producen

U
tolerancia.

IG
Efectos adversos:

D
 Somnolencia y sedación

IN
 Ataxia
 Disartria

U
 Diplopía

G
 Vértigo, mareo

AL
 Pérdida de la memoria reciente
 Reacciones de hostilidad
 Depresión
Z
IA
La intensidad de estos efectos adversos es mayor en pacientes ancianos Disminución de eficiencia funcional del
.D

sistema hepático y renal. y se manifiesta especialmente durante las horas de la mañana

BR

Reacciones paradójicas:

 Hiperexcitabilidad

R

Ansiedad

PO

Agitación
 Confusión de amnesia anterógrada
 Alteraciones afectivas (pánico o depresión)
O

 Problemas de conducta (incluida la agresión)

D

 Sonambulismo.
ZA

Hay mayor incidencia de efectos adversos cuando se administras hipnóticos con semivida de eliminación
prolongada, en comparación de los que se eliminan rápidamente.
LI
EA

Contraindicaciones:

Absolutas: Relativas
R

 Pacientes con de apneas  Pacientes de edad avanzada debido que a igual que los pacientes con ins.
del sueño de tipo central, Hepática y renal no pueden excretar correctamente los hipnóticos por lo que
obstructivo o mixto dan sus efectos adversos
 Alcohólicos crónicos  Pacientes que roncan intensamente o que presentan afecciones respiratorias
(diazepam sí está indicado) (asma o EBPOC) porque son mas comunes apneas nocturnas
 Embarazadas (1er trimestre  Pacientes con antecedentes de depresión o con tendencia a la auto
por embriopatías) administración de psicofármacos.
 Conductores de automóviles, operadores de maquinarias por la somnolencia
Indicaciones terapéuticas:

 Insomnio transitorio: vida media breve: Midzolam, Triazolam, Zopiclona, zolpidem, brotizolam
 Insomnio de corta duración: buena higiene del sueño (ejercicio en la tardes, no tomar siestas ni coca
cola) + Farmaco de videa media breve. No debe prologarse tratamiento más de 3 semanas.
 Insomnio de larga duración o crónico: Tto según patología psiquiátrica (Antidepresivos, ansiolíticos o
antipsicóticos + se puede asociar hipnóticos de semivida breve) tener en consideración que fármacos

E
como metilxantinas, antidepresivos, antiepilépticos, antihipertensivos, corticosteroides, tiroxina, etc.

U
pueden intervenir el sueño.

IG
Aspectos negativos de la administración prolongada:

D
 Tolerancia al hipnotico: aparece después de 1-2 meses de iniciar tratamiento. Ocurre solo con las

IN
benzodiacepinas.

U
 Rebote del insomnio: por supresión brusca de la administración de benzodiacepinas y zopliclona. de forma

G
brusca, sobretodo los que eran de semivida breve como midazolam y triazolam. En el caso de zolpidem no
causa efecto rebote, si no que poco a poco se reinstauran los síntomas. Los síntomas se caracterizan por

AL
incremento de la latencia para el comienzo del sueño y del tiempo total de vigilia después del comienzo del
sueño, disminuye el tiempo total de sueño asi como su eficacia del sueño, debido a los despertares, el sueño
esta fragmentado.
Z
IA
 Síndrome de abstinencia: al retirar bruscamente un hipnótico benzodiazepinico que se ha estado
.D

administrado de forma diaria durante semanas, meses o años

Antagonistas de las Benzodiazepinas

BR

Flumazenilo: agonista parcial del receptor GABA-BZD, con mínima/baja actividad intrínseca
R

Farmacocinética:
PO

 Buena absorción oral

 Metabolismo hepático de 1er paso

O

Biodisponibilidad < 15%

 Por vía IV alcanza el SNC en 10 a 15 min.
D

 Es metabolizado en su totalidad
ZA

 Semivida de eliminación < 1 hora

 Su efecto antagonista no llega a 4 horas
LI
EA

Aplicaciones terapéuticas:

 Revertir la sedación provocada por las BZD en la anestesia

R

 Útil en el Dx. diferencial de la intoxicación por BZD y tto.

 Dosis habitual es 0,3 a 2 mg VI
 Su eliminación es más rápida que de las BZD, por lo que puede producirse recurrencia del efecto
depresor de esta.
 En estudio: En la encefalopatía hepática.