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tratos deben considerarse una segunda opción en comparación con los
betabloqueadores. Las preparaciones orales de liberación sostenida de
ISDN, ISMN y GTN están disponibles. El ISDN y el ISMN de liberación
sostenida se suministran, generalmente, en dos dosis administradas con
6-7 h de separación, seguidas de un intervalo libre de nitratos de, al me-
nos, 8 horas.
Angina variante (de Prinzmetal). Las arterias coronarias de gran calibre
normalmente contribuyen poco a la resistencia coronaria. Sin embargo,
en la angina variante, la constricción coronaria produce un flujo sanguí-
neo reducido y dolor isquémico. Se han propuesto múltiples mecanismos
que desencadenan el vasoespasmo, incluido el daño de células endotelia-
les. Mientras que sólo los nitratos de acción prolongada en ocasiones son
eficaces para eliminar los episodios de la angina variante, por lo común
se requiere terapia adicional con bloqueadores de los canales de Ca2+. Se
ha demostrado que los bloqueadores de los canales de Ca2+, pero no los
nitratos, influyen favorablemente en la mortalidad y la incidencia del in-
farto de miocardio en la angina variante; en general deberían incluirse en
la terapia.
Insuficiencia cardiaca congestiva. La utilidad de los nitrovasodilatadores
para aliviar la congestión pulmonar y aumentar el gasto cardiaco en la
insuficiencia cardiaca congestiva se aborda en el capítulo 28.
Angina de pecho inestable (síndromes coronarios agudos, véase la discu-
sión que sigue). La resistencia a los nitratos clasifica los síntomas de la
495
PERSPECTIVA HISTÓRICA
El trabajo en la década de 1960 de Fleckenstein y colaboradores llevó a la
concepción de que las drogas pueden alterar la contracción del músculo
liso y cardiaco al bloquear la entrada de Ca2+ en los miocitos (Fleckenstein
et al., 1969). Godfraind y colaboradores demostraron que el efecto de los
análogos de difenilpiperazina para evitar la contracción del músculo liso
vascular inducida por agonistas podría superarse elevando la concentra-
ción de Ca2+ en el medio extracelular (Godfraind et al., 1986). Hass y Har-
tfelder informaron en 1962 que el verapamilo, un vasodilatador coronario,
poseía efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos que no se observaban
con otros agentes vasodilatadores, como el GTN. En 1967, Fleckenstein
sugirió que el efecto inotrópico negativo era el resultado de la inhibición
del acoplamiento excitación-contracción y que el mecanismo involucrado
reducía el movimiento de Ca2+ en los miocitos cardiacos. El verapamilo fue
el primer bloqueador de los canales de Ca2+ clínicamente disponible; es un
congénere de la papaverina. En la actualidad se dispone de muchos otros
bloqueadores de entrada de Ca2+ con una amplia gama de estructuras.
Química

angina de pecho como “inestables” y es un rasgo característico de los
ACS, generalmente causado por la oclusión trombótica transitoria o per-
manente de los vasos coronarios. Los nitratos no modifican este proceso
específicamente y son medicamentos de segunda línea.
Bloqueadores de los canales de Ca2+
SECCIÓN III
Los múltiples bloqueadores de los canales de Ca2+ que están aprobados
para uso clínico en Estados Unidos tienen diversas estructuras químicas.
Los bloqueadores de los canales de Ca2+ utilizados clínicamente incluyen la
fenilalquilamina verapamilo; el diltiazem, una benzotiazepina; e innumera-
bles dihidropiridinas que incluyen amlodipino, clevidipina, felodipino, isra-
dipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y nisoldipino.
Las estructuras y las especificidades relativas de los medicamentos repre-

Modulación de la función pulmonar, renal y cardiovascular

Los canales de Ca2+ dependientes del voltaje (canales lentos o de tipo L)
median la entrada de Ca2+ extracelular en el músculo liso, los miocitos
cardiacos y las células de los nodos SA y AV, en respuesta a la despolari-
zación eléctrica. Tanto en el músculo liso como en los miocitos cardiacos,
el Ca2+ es un desencadenante de la contracción, aunque por diferentes
mecanismos. Los antagonistas de los canales de Ca2+, también llamados
bloqueadores de la entrada de Ca2+ o bloqueadores de los canales de Ca2+, inhi-
ben la afluencia del Ca2+. En el músculo liso vascular, esto conduce a la
relajación, especialmente en los lechos arteriales; en los miocitos cardia-
cos, a los efectos inotrópicos negativos. Todos los bloqueadores de los
canales de Ca2+ ejercen estas dos acciones principales, pero la relación
difiere según la clase, al igual que la presencia de efectos cronotrópicos y
dromotrópicos.
sentativos se muestran en la tabla 27-2. Aunque estos fármacos se agru-
pan comúnmente como “bloqueadores de los canales de calcio”, existen
diferencias fundamentales entre el verapamilo, el diltiazem y las dihidro-
piridinas con respecto a la farmacodinámica, las interacciones medica-
mentosas y los efectos tóxicos.
Mecanismos de acción
Una mayor concentración de Ca2+ citosólico causa una contracción au-
mentada en las células musculares tanto cardiacas como lisas vasculares.
En los miocitos cardiacos, la entrada de Ca2+ extracelular provoca una
mayor liberación de Ca2+ desde las reservas intracelulares (liberación de
Ca2+ inducida por Ca2+) y de ese modo inicia la contracción muscular. En
las células del músculo liso, la entrada de Ca2+ desempeña un papel do-

Tabla 27-2 ■ Efectos cv comparativos de los bloqueadores de los canales de ca2+ a

↓ CONTRACTILIDAD ↓ AUTOMATISMO ↓ CONDUCCIÓN

CLASE DE MEDICAMENTO: EJEMPLO VASODILATACIÓN CARDIACA (NODO SA) (NODO AV)

Fenilalquilamina: verapamilo 4 4 5 5

Benzotiazepina: ailtiazem 3 2 5 4

Dihidropiridina:b amlodipino 5 1 1 0

O
O Cl
O O
O S
N O O
O
O N
N N
O O H
O
O
N
H2N
VERAPAMILO DILTIAZEM AMLODIPINO

a
Los efectos relativos se cuantifican desde sin efecto (0) hasta notable (5).
b
Véase texto para las características individuales de las numerosas dihidropiridinas.

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2+
496 minante, pero la liberación de Ca desde los sitios de almacenamiento
intracelular también contribuye a la contracción del músculo liso vas-
cular, particularmente en algunos lechos vasculares. En contraste con el
músculo cardiaco, los músculos lisos por lo general se contraen tónica-
mente. Las concentraciones de Ca2+ citosólico pueden aumentar median-
te diversos estímulos contráctiles en las células del músculo liso vascular.
Muchas hormonas y autacoides aumentan la entrada de Ca2+ a través de
los llamados canales operados por receptores, mientras que los aumentos
en las concentraciones externas de K+ y los estímulos eléctricos despola-
rizantes incrementan la entrada de Ca2+ a través de canales controlados
por el voltaje u “operados por potencial”. Los bloqueadores de los canales
de Ca2+ producen sus efectos uniéndose a la subunidad α1 de los canales de
Ca2+ regulados por el voltaje de tipo L y reduciendo el flujo de Ca2+ a tra-
vés del canal. Los efectos vasculares y cardiacos de algunos de los blo-
queadores de los canales de Ca2+ se resumen en la siguiente sección y en
la tabla 27-2.
Los canales activados por voltaje contienen dominios de secuencias
homólogas que están dispuestas en tándem dentro de una única subuni-
dad grande. Además de la principal subunidad formadora de canales (de-
nominada α1), los canales de Ca2+ contienen varias otras subunidades
asociadas (denominadas α2, β, γ y δ) (Schwartz, 1992). Los canales de
Ca2+ regulados por el voltaje se han dividido en, al menos, tres subtipos
en función de sus conductancias y sensibilidades al voltaje (Schwartz,
1992; Tsien et al., 1988). Los canales mejor caracterizados hasta la fecha
CAPÍTULO 27 Tratamiento de la cardiopatía isquémica
son los subtipos L, N y T. Sólo el canal de tipo L es sensible a las dihidro-
piridinas bloqueadoras de los canales de Ca2+. Todos los bloqueadores de
los canales de Ca2+ aprobados se unen a la subunidad α1 del canal de Ca2+
de tipo L, que es la unidad principal de formación de poros del canal. Es-
ta subunidad, de aproximadamente 250 000 Da, se asocia con una subu-
nidad α2δ unida por puentes disulfuro, de aproximadamente 140 000 Da,
y una subunidad β intracelular más pequeña. Las subunidades α1 com-
parten una topología común de cuatro dominios homólogos, cada uno de
los cuales está compuesto por seis segmentos putativos transmembrana
(S1-S6). Las subunidades α2, δ y β modulan la subunidad α1 (consúltese la
figura 14-2). El bloqueador de canales de Ca2+ fenilalquilamínico verapa-
milo se une al segmento 6 transmembrana del dominio IV (IVS6), el blo-
queador de canales de Ca2+ benzotiacepínico diltiazem se une al puente
citoplasmático entre el dominio III (IIIS) y el dominio IV (IVS) y los blo-
queadores dihidropiridínicos del canal de Ca2+ (nifedipino y varios otros)
se unen a segmentos transmembrana de ambos dominios III y IV. Estos
tres sitios receptores separados están vinculados de forma alostérica.
Acciones farmacológicas
Tejido vascular. La despolarización de las células musculares lisas vascu-
lares depende principalmente de la entrada de Ca2+. Al menos tres meca-
nismos distintos pueden ser responsables de la contracción de las células
del músculo liso vascular. En primer lugar, los canales de Ca2+ sensibles a
voltaje se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, y el
Ca2+ extracelular desciende por su gradiente electroquímico hacia la célu-
la. Después del cierre de los canales de Ca2+, se requiere un periodo finito
antes de que los canales puedan abrir nuevamente en respuesta a un estí-
mulo. En segundo lugar, las contracciones inducidas por agonistas que
aparecen sin despolarización de la membrana son consecuencia de la esti-
mulación de la vía Gq-PLC-IP3, lo que resulta en la liberación de Ca2+ in-
tracelular del retículo sarcoplásmico (capítulo 3). El vaciado de las reservas
de Ca2+ intracelular puede desencadenar una mayor entrada de Ca2+ ex-
tracelular (entrada del Ca2+ operada por reserva), pero su relevancia en el
músculo liso no está resuelta. En tercer lugar, los canales de Ca2+ operados
por el receptor permiten la entrada de Ca2+ extracelular en reacción a la
ocupación del receptor. Un aumento en el Ca2+ citosólico produce una
unión elevada del Ca2+ a la calmodulina. El complejo Ca2+-calmodulina, a
su vez, activa la cinasa de cadena ligera de miosina, con la fosforilación
resultante de la cadena ligera de miosina. Tal fosforilación promueve la
interacción entre la actina y la miosina y conduce a la contracción sosteni-
da del músculo liso. Los bloqueadores de los canales de Ca2+ inhiben los
canales de Ca2+ dependientes del voltaje en el músculo liso vascular y dis-
minuyen la entrada de Ca2+. Todos los antagonistas del canal de Ca2+ rela-
jan el músculo liso arterial y con ello disminuyen la resistencia arterial, la
presión arterial y la poscarga cardiaca. Aunque en forma experimental las
venas de gran conductancia del cerdo parecen igualmente o incluso más
sensibles a los bloqueadores de los canales de Ca2+ que las arterias (Mag-
non et al., 1995), los bloqueadores de los canales de Ca2+ no afectan en
modo significativo la precarga cardiaca cuando se administran en dosis
normales en los pacientes. Esto sugiere que las venas de capacitancia que
determinan el retorno venoso al corazón son resistentes al efecto relajante
de los antagonistas del canal de Ca2+.
Células cardiacas. Los mecanismos que intervienen en el acoplamiento
de excitación-contracción en los miocitos cardiacos del miocardio funcio-
ERRNVPHGLFRVRUJ
nal difieren de los que participan en el músculo liso vascular en que los
aumentos en el Ca2+ intracelular son rápidos y transitorios (capítulo 28).
Se inician por un influjo de Na+ rápido y corto (<5 ms) a través de canales
de Na+ regulados por el voltaje que provocan la despolarización de la
membrana y la apertura de los canales de Ca2+ de tipo L. La repolariza-
ción de las corrientes de K+ termina el potencial de acción cardiaco y la
entrada de Ca2+. Dentro del miocito cardiaco, el Ca2+ se une a la troponi-
na C, aliviando el efecto inhibidor del complejo de troponina en el apara-
to contráctil y permitiendo la interacción de la actina y la miosina, lo que
lleva a la contracción. Al inhibir la afluencia de Ca2+, los bloqueadores de
los canales de Ca2+ reducen el tamaño del pico de la corriente transitoria
de Ca2+ y, por tanto, producen un efecto inotrópico negativo. Aunque es-
to es cierto para todas las clases de bloqueadores de los canales de Ca2+,
el mayor grado de vasodilatación periférica que se observa con las dihi-
dropiridinas se acompaña por un aumento del tono simpático mediado
por el reflejo barorreceptor, suficiente para superar el efecto inotrópico
negativo.
En los nodos SA y AV, la despolarización depende en gran medida del
movimiento del Ca2+ a través del canal lento. El efecto de un bloqueador de
los canales de Ca2+ en la conducción AV y en la frecuencia del marcapasos
del nodo sinusal depende de que el agente retrase o no la recuperación del
canal lento (Schwartz, 1992). Aunque el nifedipino reduce la corriente in-
terna lenta de una manera dependiente de la dosis, no afecta la velocidad
de recuperación del canal lento de Ca2 +. Si bien el nifedipino tiene claros
efectos cronotrópicos negativos en las preparaciones aisladas (concentracio-
nes aproximadamente cinco veces mayores que las necesarias para la ino-
tropía negativa), en dosis utilizadas clínicamente no afecta de manera direc-
ta el marcapasos o la conducción a través del nodo AV. Por lo contrario,
estimula el corazón indirectamente al provocar activación simpática refleja
en respuesta a una disminución de la presión sanguínea (figura 27-2).
En contraste, el verapamilo no sólo reduce la magnitud de la corriente
de Ca2+ a través del canal lento, sino que también disminuye la velocidad
de recuperación del canal. Además, el bloqueo del canal causado por el
verapamilo (y en menor medida por el diltiazem) aumenta a medida que
se incrementa la frecuencia de la estimulación, un fenómeno conocido
como dependencia de la frecuencia o dependencia del uso. El verapamilo y el
diltiazem reducen la velocidad del marcapasos del nodo sinusal y dismi-
nuyen la conducción AV con las dosis utilizadas clínicamente; este último
efecto es la base de su uso en el tratamiento de las taquiarritmias supra-
ventriculares (capítulo 30). El verapamilo también inhibe la corriente
de entrada de Na+ rápida y la de K+ repolarizante (IKr). La contribución de
estas acciones al perfil clínico no está clara, pero tenga en cuenta que el
verapamilo, a pesar del efecto sobre IKr, no se ha asociado con las arrit-
mias torsades des pointes como otros bloqueadores de IKr.
Efectos cardiovasculares integrados de diferentes antagonistas de los ca-
nales de Ca2+. Los perfiles hemodinámicos de los bloqueadores de los
canales de Ca2+ aprobados para uso clínico difieren y dependen princi-
palmente de la relación entre los efectos vasodilatadores y los efectos
inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón (figura 27-2). Las
dihidropiridinas dilatan los vasos sanguíneos en concentraciones va-
rias veces menores que las requeridas para disminuir la fuerza del
miocardio; la proporción es cercana a uno para diltiazem y verapamilo.
Los valores de selectividad publicados difieren ampliamente, en depen-
dencia del tipo de vaso sanguíneo y el modo de precontracción utilizado
para la comparación (tabla 27-2 y figura 27-3). Las diferencias entre
las dihidropiridinas relativamente vasoselectivas los mucho menos selec-
tivos diltiazem y verapamilo tienen consecuencias importantes, porque la
disminución de la presión arterial provoca activación simpática refleja, lo
que resulta en la estimulación de la frecuencia cardiaca, la velocidad de
conducción AV y la fuerza del miocardio, todo lo contrario del efecto di-
recto de los bloqueadores de los canales de Ca2+. Mientras que los efectos
directos e indirectos normalmente se equilibran entre sí en el caso del
verapamilo y el diltiazem, la estimulación simpática a menudo prevalece
en las dihidropiridinas, lo que provoca un aumento en la frecuencia cardia-
ca y la contractilidad. Sin embargo, los efectos depresores cardiacos de las
dihidropiridinas pueden desenmascararse en presencia de betabloquea-
dores y en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Las dihidropiridinas en uso clínico (amlodipino, clevidipina, felodipi-
no, isradipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino y ni-
soldipina) comparten la mayoría de las propiedades farmacodinámicas.
Las diferencias con respecto a la selectividad vascular o la selectividad
subvascular se han abordado con intensidad en el pasado, pero las afir-
maciones de factores de vasoselectividad grandes se basaron en compa-
raciones indirectas (Godfraind et al., 1992). En general, la relevancia
clínica de las razones de la vasoselectividad parece cuestionable; las
diferencias reales probablemente no sean importantes (figura 27-3). En
cualquier caso, los medicamentos ejercen su efecto antianginoso princi-