Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE

Autores:

Luis Carlos Fragozo Mendoza

Carlos Alexis Villalobos Caballero

UNIVERSIDAD LIBRE

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA

BARRANQUILLA

2016

1
 Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE

Autores:

Luis Carlos Fragozo Mendoza

Carlos Alexis Villalobos Caballero

MONOGRAFIA PARA OPTAR AL TITULO DE LA ESPECIALIDAD DE

MEDICINA INTERNA

Asesor metodológico Jesús Iglesias Acosta MD, M.Sc. Fisiología

UNIVERSIDAD LIBRE

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESPECIALIDAD DE MEDICINA INTERNA

BARRANQUILLA

2016

2
Nota de Aceptación

Presidente del Jurado

Jurado

Jurado

Barranquilla 30 de junio de 2016

3
 Dedicatoria

A Dios, a mi familia y en especial a mi esposa

L.C.F.M.

A Dios, a mis padres y a la vida

C.A.V.C.

4
 AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen a la Universidad Libre por permitirnos avanzar en la

formación como médicos especialistas y aquellos docentes que fomentaron el
crecimiento personal a través de la autoformación y la autocritica y a todo
aquel que haya contribuido en la finalización de este trabajo

5
 CONTENIDO
pág

INTRODUCCIÓN 11

1. MARCO TEORICO 13

1.1 ASPECTOS GENERALES 13

1.2 MICROBIOLOGÍA 19

1.3 GENOMA BACTERIANO 20

1.4 FACTORES DE VIRULENCIA 24

1.4.1 Pili y flagelo 25

1.4.2 Sistema de Moléculas de secreción (T1SS, T2SS,

T3SS) 25

1.4.3 Moléculas de detección de Quorum 26

1.4.4. Otros factores de virulencia 26

1.5 MECANISMO DE RESISTENCIA 27

1.5.1 Alteración de la permeabilidad 28

1.5.1.1 Perdida de porinas 28

1.5.1.2 Producción de bombas de expulsión 29

1.5.2. Enzimas inactivadoras de antimicrobianos 32

1.5.2.1 Betalactamasas 32

1.5.2.2 Enzimas modificadoras de Aminoglucosidos 39

1.5.3 Alteración de la diana 41

1.5.3.1 Mutaciones en las topoisomerasas 41

6
 1.5.3.2 Metilación ribosomal 41

1.6 FACTORES DE RIESGO EN LA INFECCIÓN DEL

TORRENTE SANGUÍNEO POR PSEUDOMONA
AERUGINOSA. 42
1.7 TRATAMIENTO 43

1.7.1 Elección de la terapia combinada 47

1.7.1.1 Polimixinas. 49

1.7.1.2 Droga adyuvante en terapia combinada basada 59

en Polimixinas.

CONCLUSIONES 62

RECOMENDACIONES 64

BIBLIOGRAFÍA 65

7
 LISTA DE TABLAS

pag

Tabla 1. Mecanismo de resistencia en Pseudomona aeruginosa 28

Tabla 2 Bombas de expulsión y sus sustratos 32

Tabla 3 Carbapenemasas detectadas en el género Pseudomonas 40

Tabla 4 Espectro de actividad de las polimixinas 50

8
 LISTA DE FIGURAS

pag

Figura 1 Bomba de expulsión de tres componentes 30

Figura 2 Elección de la terapia combinada 61

9
 RESUMEN

Pseudomona aeruginosa: ESTADO DEL ARTE

La Pseudomona aeruginosa es una bacteria gramnegativa con gran

capacidad de adaptación a ambientes hostiles, uno de ellos, el medio
hospitalario, donde ha surgido como germen a temer por el papel
preponderante que ha tenido en los pacientes que cursan con infecciones del
torrente sanguíneo, dado por el desarrollo de mecanismo de resistencia a
diferentes antimicrobianos que hace complejo el manejo terapéutico,
incrementando de esta manera la morbimortalidad, la estancia hospitalaria y
los gastos en atención sanitaria de estos paciente.

Se realizó una revisión sistemática de la literatura disponible para establecer

el estado actual del manejo antimicrobiano de la infección del torrente
sanguíneo por Pseudomona aeruginosa.

Palabras claves: Pseudomona aeruginosa, antimicrobial, resistance,

carbapenems, polymyxin, combination therapy, synergy.

10
 INTRODUCCIÓN

En la última década, la resistencia antimicrobiana ha emergido como un tema

de vital importancia, declarada de manera alarmante como una situación que
"amenaza el alcance de la medicina moderna”.

Sin embargo dicha amenaza parece ser le punta del iceberg, al verse
influenciada esta por muchos aspectos de un mundo globalizado. La cruel
explotación del agro, el uso irracional de antibióticos, la pobre inversión en la
investigación de nuevas terapias antimicrobianas y el avance evolutivo
inexorable de los microorganismos ponen el jaque la supervivencia humana y
extiende la preocupación a un ámbito más allá del meramente científico.

Cada día resulta más costosa la atención en salud, los países destinan más
rubros al tratamiento y control de las infecciones asociadas a cuidados
sanitarios, las tasas de mortalidad son más importantes. El viraje a los
microorganismos Gram negativos de las patologías infecciosas de la
actualidad, con la participación especial de microorganismos no
fermentadores como Pseudomona aeruginosa en la infecciones de los
cuidados sanitarios, el papel del mismo en producción adaptación y extensión
de mecanismos de resistencias, los mayores índices de mortalidad asociados
a su aislamiento, han motivado la intención de investigar y detectar el real
panorama local y mundial de una condición muy preocupante.

Es sabido que la infección del torrente sanguíneo representa la complicación

de mayor fatalidad en la atención en salud, que Pseudomona aeruginosa figura
dentro de los tres principales agentes etiológicos, que se agotan las opciones
terapéuticas por la emergencia voraz de mecanismos de resistencia y la

11
expresión fenotípica de los mismos. Por lo que el objetivo principal de este
trabajo está enfocado en describir las opciones de tratamiento en la infección
del torrente sanguíneo por Pseudomona aeruginosa con resistencia a
carbapenemicos. Por otro lado describir los nuevos aspectos descritos del
renaciente grupo de antibióticos de las Polimixinas y su papel como terapia
pivote en esta problemática. Con tal fin, se realizó una búsqueda en las
principales bases de datos, Pubmed, Clinicalkey, Cochrane, EMBASE sin
límite temporal, empleando los siguientes términos MeSH en inglés y español:
Pseudomona aeruginosa, antimicrobial, resistance, carbapenems, polymyxin,
combination therapy, synergy.

12
 1. MARCO TEÓRICO

1.1 ASPECTOS GENERALES

En diciembre 11, 1945, el mismo ALEXANDER FLEMING en su lectura del

premio nobel, entre líneas elevo las primeras alarmas acerca de la resistencia
antibiótica. Este extracto sucinto tomado de dicha lectura ejemplifica tal
distinción que al sol de hoy enmarca una preocupación global y una amenaza
a la especie humana.

"Después de haber conseguido el moho en cultivo puro planté en otra placa

de cultivo y después este creció a temperatura ambiente durante 4 o 5 días.
Yo rayé diferentes microbios radialmente a través de la placa. Algunos de ellos
crecieron hasta el moho – otros fueron inhibidos por una distancia de varios
centímetros. Esto demostró que el moho produce una sustancia antibacteriana
que afectó a algunos microbios y otros no" (1).

Desde el justo momento de la llamada “the golden era of antibiotic Discovery”,

en los años de 1930 – 1960, los avances en la ciencia no han sido capaces de
seguir el ritmo de la capacidad de muchos patógenos para desarrollar
resistencia a los antibióticos. Es por ello que esa primera alarma de amenaza
de nuestra especie hoy día es una realidad palpable y que apenas hace pocos
años hizo coincidir esfuerzos mundiales para su control como aquel instinto
primitivo reconocido de “preservación de la especie animal”.

En la última década, varias organizaciones clave, incluyendo The Infectious

Diseases Society of America, The Centers for Disease Control and Prevention,
The World Health Organization (WHO), y The World Economic Forum, han

13
hecho de la resistencia a antibióticos un tema de vital importancia en informes
de alta visibilidad, conferencias y acciones (2).

En abril de 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró que el

problema "amenaza el alcance de la medicina moderna”. Una era post-
antibiótico en el que las infecciones comunes y lesiones menores pueden
matar es una posibilidad muy real para el siglo 21. Considerando necesario
iniciar esfuerzos en mantener y desarrolar aspectos claves, resumidos
especialmente en el reconocimiento de la problemática, el retiro de la mayoría
de las principales compañías farmacéuticas de la investigación antibiótica al
desarrollo de nuevas moléculas, prevención de infecciones, vigilancia y control
de la infección, renovados esfuerzos en la vacunación, mayor atención a las
deficiencias en el saneamiento y organización y administración de un fondo
global que recompensa a los antibióticos, en donde se desvincule la
compensación de la industria por el desarrollado de nuevas moléculas a la
simple ecuación de ganancias por ventas y por el contrario se oriente su
retribución en proporción a años de vida salvados, calidad de vida, acceso,
conservación antibiótica a través de la priorización de uso médico,
conservación antibiótica a través de receta adaptada al diagnóstico,
conservación antibiótica mediante el acceso controlado (2).

Junto a la resistencia bacteriana, las Infecciones Asociadas a la Atención de

la Salud (IAAS) se han considerado como un problema de interés en salud
pública dado al alto impacto en la morbimortalidad, aumento de la estancia
hospitalaria y a su vez el aumento de los costos derivados de la prestación de
los servicios de salud.

Datos de la organización mundial de la salud (OMS) muestran que más de 1,4

millones de personas en el mundo contraen infecciones en el hospital, entre el
5% y el 10% de los pacientes que ingresan a los hospitales de países
desarrollados contraerán una o más infecciones y en países en desarrollo el

14
riesgo de adquirir una infección asociada a la atención hospitalaria es 2 a 20
veces mayor que en los países desarrollados (3).

En países desarrollados la prevalencia de pacientes hospitalizados que

adquieren al menos una IAAS se encuentra entre un 3,5% y 12%, mientras
que en países en vía de desarrollo varía entre un 5,7% y 19,1%, alcanzando
en estos últimos una proporción incluso mayor al 25% de pacientes
afectados (4). En los servicios de Unidades de Cuidado Intensivo (UCI) de
adultos en países de altos ingresos se han documentado tasas acumuladas
de infecciones relacionadas con el uso de ventilación mecánica, catéteres
centrales y catéteres urinarios de 7,9, 3,5, 4,1 por 1.000 días dispositivo (4).

En Europa, datos del Programa de Seguimiento de Bacteriemias muestran que

las IAAS afectan en promedio 1 de cada 20 pacientes hospitalizados, es decir
4,1 millones de pacientes, de estos, se estima que unos 37.000 fallecen cada
año por estas infecciones (5).

Para el 2014 se evidencio que en un total de 11.0945 pacientes, un 5,3%

adquirió neumonía en su estancia en UCI y de estos el 92% estuvo asociada
al uso de ventilador mecánico con una tasa de incidencia de neumonía
asociada a ventilación (NAV) de 6,4 casos por 1.000 días dispositivo; entre
estos, Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus, Klebsiella
pneumoniae, Escherichia coli y Candida spp, fueron los microorganismos más
frecuentes en los aislamientos (6).

En cuanto a las infecciones del torrente sanguíneo en pacientes hospitalizados

en UCI, se encontró una tasa de incidencia media de 3,3 casos por 1.000 días
paciente, de las cuales el 43,3% de los casos estuvo relacionada con uso de
catéter central. En las infecciones del torrente sanguíneo asociada a catéter
(ITSAC) los aislamientos más frecuentes fueron los Staphylococcus cuagulasa
negativos, Enterococcus spp, Staphylococcus aureus, Klebsiella spp,
Pseudomona spp, Candida spp (7).

15
En las Américas, datos de Canadá indican que se contraen unas 220.000
infecciones hospitalarias anuales, que dan lugar a 8.000 muertes relacionadas
con esa causa (8). En Estados Unidos las IAAS se encuentran entre las
principales causas de muerte en el país, se estima que ocasionan 1,7 millones
de infecciones y hasta 99.000 muertes al año (6).

En América Latina, a pesar que las IAAS son una causa importante de
morbilidad y mortalidad, se desconoce la carga de enfermedad producida por
estas infecciones (6).

Adicional al impacto que las IAAS causan en la calidad de vida de los

pacientes, se tiene la carga económica atribuible a las mismas. Estudios
estadounidenses han estimado que las IAAS tienen un costo de atención que
oscila entre 28 y 33 billones de dólares al año. Otros han logrado evidenciar
que las bacteriemias asociadas a dispositivos son el tipo de infección que
demanda más recursos, llegando a costar un episodio hasta 36.441
dólares (6).

Algunas estimaciones de los efectos económicos de resistencia

antimicrobiana se han intentado, y los resultados son inquietantes. Por
ejemplo, el coste anual para el sistema de salud de Estados Unidos se ha
estimado en 21 a 34 billones de dólares, acompañados por más de 8 millones
de días adicionales en el hospital. Lo anterior proyectado a una década
alcanzaría una caída en el producto interno bruto (PIB) de 0,4% a 1,6%, lo que
se traduce en miles de millones de dólares actuales a nivel mundial (7).

En América latina, la situación no es diferente, las IAAS generan un aumento

cuantioso de los costos de la atención médica. Por ejemplo, los costos de la
atención en UCI por concepto de día cama atribuibles a infecciones
nosocomiales se estimaron oscilaron entre los distintos países entre 500.000
y 1.750.000 dólares en análisis de datos anuales del 2005 y 2006 (6).

16
En Colombia, tomando necesario el poder contar con información local que
permita el análisis real a esta problemática y generar acciones para su
contención, desde el 2012 mediante la circular 045 de 2012 del Ministerio de
salud y de la Protección Social (MSPS), se dio inicio a la implementación de la
vigilancia de las IAAS en el país, priorizando la monitorización de las
infecciones asociadas a dispositivos (IAD) (6).

En el caso puntual de Pseudomona aeruginosa los datos considerados ilustran

de mejor manera la compleja relación infecciones asociada a cuidados
sanitarios, multidrogoresistencia, morbi mortalidad y costos sanitarios son los
esbozados en “Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014
surveillance report”, (7) los cuales dejan ver que la resistencia antimicrobiana
en P. aeruginosa es común en Europa con reportes de resistencia en la
mayoría de países superiores al 10% para los grupos de antibióticos
analizados. También demuestra que la resistencia a carbapenemicos es
común, con porcentajes que oscilaron en rango entre el 4,4 % y 58,5 % en el
2014. El porcentaje medio de la población estudiada para resistencia a
carbapenemicos incrementó significativamente de 16,8% en 2011 a 18,3 % en
2014. Así mismo la resistencia combinada fue común en P. aeruginosa, en
donde 14,9% de los aislamientos fueron resistentes a al menos 3 grupos de
antimicrobianos y 5,5% fueron resistente a todos los 5 grupos de antibióticos
bajo regular cuidado de la Red de Vigilancia de Resistencia Antimicrobiana en
Europa (EARS-Net, por sus siglas en ingles).

Con respecto a tasas de resistencias de los grupos terapéuticos

antipseudomonicos de vigilancia, la situación es como sigue:

 Piperacilina + tazobactam. El porcentaje de resistencia fue del rango

de 4,4% (Dinamarca) a 62,2% (Rumania), con una tendencia
significativa al alza de 16% en 2011 a 16,9% en 2014.
 Fluoroquinolonas. El porcentaje de resistencia (ciprofloxacino o
levofloxacino) fue del rango de cero (Islandia) a 55,4% (Rumania), con

17
 una tendencia significativa a la disminución de 22.1% en 2011 a 19,4%
en 2014.
 Ceftazidima. El porcentaje de resistencia fue del rango de 2,4%
(Luxemburgo) a 59.1% (Rumania). El porcentaje medio ponderado en
13,1% en el 2014.
 Aminoglucosidos. El porcentaje de resistencia (gentamicina,
netilmicina o tobramicina) fue del rango de cero (Islandia) a 63,4%
(Rumania), con una tendencia significativa a la disminución de 16,7 %
en 2011 a 14,8% en 2014.
 Carbapenemicos. El porcentaje de resistencia (imipenem o
meropenem) fue del rango de 4,4% (Holanda) a 58,5% (Rumania), con
una tendencia significativa al alza de 16,8% en 2011 a 18,3% en 2014.
 Resistencia combinada. (resistencia al menos tres grupos de
antimicrobianos susceptibles). El porcentaje informado fue del rango
de cero (Estonia e Islandia) a 59,6% (Rumania), con una media
poblacional de 13,3% en 2014.
De los aislamientos de P. aeruginosa testeados para antimicrobianos
bajo vigilancia por la EARS-Net (piperacilina + tazobactam, ceftazidima,
fluorquinolonas, aminoglucosidos y carbapenemicos) 65,5% fueron
susceptibles a todos los grupos de antimicrobianos, (5,5%) resistentes
a los cinco grupos seguido por resistencia a carbapenemicos solamente
(4,6%)
Dieciocho países reportaron datos de test de susceptibilidad antibiótica
(TSA) para Polimixinas, con un aislamiento total de 4.807, para los
cuales el 2% de los aislamientos de P. aeruginosa fueron resistente a
polimixinas.

De esta manera es fácil comprender que P. aeruginosa es reconocida como

una principal causa de infecciones asociada a cuidados de la salud. Debido a
su naturaleza ubicua y potencial virulencia P. aeruginosa es un patógeno

18
desafiante a controlar en escenario de cuidados de la salud. Sin embargo, y a
pesar de que el desarrollo de resistencia es un proceso evolutivo normal para
los microorganismos, es decisivo comprender que este es acelerado por la
presión selectiva ejercida por el uso ampliado de drogas antibacterianas. Las
cepas resistentes son capaces de propagar y extenderse donde no hay
cumplimiento de prevención de infección y medidas de control. Por lo tanto
todo intento considerando a aumentar el conocimiento concerniente a
Pseudomona aeruginosa es de poca cuantía dado su impacto y su principal
responsabilidad en estos dos fenómenos descritos resistencia antimicrobiana
e infecciones asociadas al cuidado de la salud. Es por tanto se describirá a
continuación los principales aspectos microbiológicos participantes en
mecanismos de resistencia, identificación practica fenotípica de los mismos,
opciones terapéuticas entre otras cuestiones de utilidad clínica.

1.2 MICROBIOLOGÍA

Las Pseudomonas son bastones gramnegativos, móviles, aerobia obligada,

que mide 0,5 - 1 mm de anchura y 1 - 3 mm de longitud, es oxidasa positiva y
crece a 37-42 °C. Se encuentran con mucha frecuencia en la tierra, el agua,
las plantas y los animales y desempeñan numerosos papeles ecológicos
importantes.

Crece en muchos tipos de medios de cultivo en los que forma colonias

redondeadas, lisas, con un olor característico a uva y color verde-azulado. El
color se debe a la producción de piocianina (azul) y pioverdina (verde),
Algunas otras cepas producen otros pigmentos, como piorrubina (rojo oscuro)
y piomelanina (negro).

Otra característica microbiológica es su capacidad de producir un polisacárido

extracelular, conocido como alginato. La producción excesiva de esta

19
sustancia da lugar a la formación de una colonia de fenotipo mucoide, que
suele observarse en los aislados obtenidos de pacientes con fibrosis quística
y otras infecciones crónicas.

Adicionalmente su crecimiento a 42 °C permite la diferenciación de otras

especies de Pseudomonas, como P. fluorescens y P. putida. De esta manera
se puede inferir que la identificación de P. aeruginosa se basa en la morfología
y el color de la colonia, el carácter oxidasa positivo y el crecimiento a 42 °C.

El botánico alemán Walter Migula empleó por primera vez el término

“Pseudomonas”, que deriva del griego pseudo (falsa) y monas (unidad). Por
otro lado su color habitual en las colonias explica el nombre “aeruginosa” de la
especie, un término que en latín significa “moho” (9).

Históricamente las primeras descripciones de infecciones por P. aeruginosa

en la literatura datan de la década de 1800, cuando los médicos comenzaron
a informar acerca de una “condición” que causaba coloración azul-verdosa de
los vendajes y se asociaba con un olor “peculiar”. La coloración fue
caracterizada inicialmente por Fordos en 1869, quien extrajo el pigmento azul
cristalino denominado piocianina. Sin emabrgo, a pesar de que el
conocimiento de esta especie está llena de hechos históricos peculiares, con
algunos científicamente anecdóticos sin duda alguna el tópico más fascinante
en el estudio de Pseudomonas es descubrir los medios que brindan su
capacidad adaptativa, lo cual se refleja en su versátil capacidad metabólica y
amplio potencial de supervivencia a condiciones ambientales fluctuantes.

1.3 GENOMA BACTERIANO

De manera general un gran número de diferencias alélicas de genes comunes

confieren flexibilidad metabólica y regulatoria, además el análisis de su

20
genoma sugiere que muchos otros factores contribuyen a la diversidad y
adaptabilidad de Pseudomonas spp. Empero algunos conceptos básicos son
necesario conocer para entender el sustrato genómico que explica tal
versatilidad.

En el año 2000 Pseudomonas aeruginosa PAO1 fue el 25th genoma

bacteriano secuenciado completo. (Stover et al. 2000). Secuencias de
genomas de cepas de Pseudomonas syringae (Buell et al. 2003),
Pseudomonas putida (Nelson et al. 2002), Pseudomonas fluorescens (Paulsen
et al. 2005), Pseudomonas entomophila (Vodovar et al. 2006), Pseudomonas
mendocina (datos no publicados) y Pseudomonas stutzeri (Yan et al. 2008)
fueron seguidas, y desde entonces ha sido aumentado por secuencias
adicionales de varias cepas de esta especia bacteriana (10). Con 6,3 millones
de pares de base (Mbp), el genoma de P. aeruginosa es marcadamente más
grande que la mayoría de los 25 genomas bacterianos secuenciados. Algunos
otros grandes genomas bacterianos secuenciados para tener una medida
comparativa corresponden a Bacillus subtilis, 4,2 Mbp; Escherichia coli, 4.6
Mbp; y Mycobacterium tuberculosis, 4,4 Mbp. Además, con 5.570 predichos
“open reading frames” (ORFs), la complejidad genética de P aeruginosa se
aproxima al de un eucariota simple, Saccharomyces cerevisiae, cuyo genoma
codifica cerca de 6.200 proteinas (11).

Pseudomonas no contiene gran cantidad de sucesos de duplicación genética,

sino que contiene numerosas familias de genes diferentes. Este hallazgo
explica la gran diversidad genética y funcional de este patógeno. De esta
manera la secuenciación es de interés debido a las luces que esta provee
dentro del rol bacteriano como patógeno y debido a que esta ofrece nueva
información sobre la relación entre tamaño de genoma, complejidad genética
y versatilidad ecológica en la bacteria.

De manera conceptual La distribución genómica se compone de un núcleo

relativamente invariable que contiene el 90% del total del genoma e incluye las

21
secuencias de genes conservados que codifican los factores metabólicos y
patogénicos presentes en la mayoría de las cepas de P. aeruginosa. El
genoma accesorio es muy variable e incluye genes que se encuentran sólo en
algunas cepas de P. aeruginosa. Los elementos genéticos del genoma
accesorio producen los distintos fenotipos de P. aeruginosa, lo cual ofrece la
adaptación a nichos específicos. Entre estos elementos genéticos se
encuentran factores de virulencia, genes de resistencia y genes que codifican
vías catabólicas específicas que permiten la persistencia en ambientes
hostiles como lo serian aquellos que contienen sustancias contaminantes y
pesticidas.

Este genoma accesorio contiene un gran número de Islas Genómicas, las

cuales corresponden a segmentos de DNA adquiridos por transferencia
horizontal (Dobrindt et al., 2004; Lawrence, 2005). Estos son frecuentemente
integrados adyacentes a genes de ARNt, tienen contenido guanina - citosina
(G+C) distinto del cromosoma nuclear del huésped, y contiene componentes
de elementos génicos móviles (Reiter et al., 1989; Cheetham & Katz, 1995).

En P. aeruginosa, las islas genómicas constituye un genoma accesorio que

podría constituir el 10% de un material genético aislado individual (Spencer et
al.,2003; Shen et al., 2006) (12).

Elementos genéticos móviles (EGM) tales como fagos, plasmidos,

transposones, islas genéticas son frecuentemente identificados en genomas
microbianos, y puede jugar un papel significante en procesos tales como
patogénesis y resistencia antibiótica. En Pseudomonas spp. los EGM han sido
identificados en todas las especies en las cuales han sido buscadas. Mientras
estos a menudo siguen el patrón establecido (ejemplo integración dentro de
genes ARNt) hay considerable variabilidad en la identidad, ubicación y
contenido genético funcional aun dentro de cepas de una especie dada. La
mayoría de las especies tienen al menos un elemento prophage-like (algunos
podrían ser funcional mientras que otros son remanentes degradados). La

22
influencia de EGM sobre el genoma de Pseudomonas es considerable en
algunos casos, pero parece ser menos prominente en P. entomophila y P.
stutzeri (10).

De mejor forma caracterizado, la principal parte del genoma de P. aeruginosa,

el genoma nuclear, es encontrado en todas las cepas y, con la excepción de
unos pocos locus, es altamente conservado con solamente 0,5 – 0,7 % de
diversidad en su secuencia. De igual forma se tiene conocimiento que genes
de flagelina, antígeno O, genes de biosíntesis de pioverdina y el principal gen
PIL – pilA están presentes en todos los genomas nucleares.

Por otro lado La presencia de islas genómicas en el genoma accesorio de P.

aeruginosa corre junto con la adquisición de adicional rasgos funcionales, lo
cual condiciona un potencial extenso de adaptabilidad por no decir inagotable,
más aun cuando existe evidencia clara de homología de este material génico
entre especies probablemente adquirida por transferencia génica
horizontal (13).

El estudio de Sarah Pohl y col. donde analizaban la expresión del genoma

accesorio en 150 aislamientos clínicos de P. aeruginosa, se encontraron
nuevas composiciones específicas de cepas, de elementos genómicos
accesorios y una alta proporción (10–20%) de genes sin homología en P.
aeruginosa (13). Su función y el posible origen del DNA fué extenso entre las
cepas testeadas. En general de los 1.058 genes transcritos, lo cuales fueron
agrupados dentro de categorías funcionales proteicas predichas, 40%
codificaron proteínas hipotéticas o no caracterizadas, seguido por proteínas
relacionadas a transposición e integración de DNA (10%) regulación
transcripcional (6%) resistencia a metales (35 proteinas) y resistencia
antibiótica (38 proteinas).

Las proteínas de resistencia a metales, a menudo descritas como proteínas

de resistencia a cobre, fueron originadas de especies tales como

23
Pseudomonas mendocina y Pseudomonas stutzeri, pero también de Ralstonia
metallidurans, Achromobacter xylosoxidans y Stenotrophomonas maltophilia.
Las proteínas de resistencia antibiótica por otro lado fueron originadas de
varias especies tales como Acinetobacter baumannii, Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae y Salmonella enterica.

De los 1.058 genes transcritos, fueron anotados en 98 especies donadoras

potenciales distintas de P. aeruginosa. Predominando otras Pseudomonas
tales como P. stutzeri y Pseudomonas putida, de los cuales 114 y 69 genes
fueron encontrados respectivamente, pero también K. pneumoniae proveo
muchos genes al igual q otras proteobacteria tales como Ralstonia
metallidurans, S. entérica, E. coli y Stenotrophomonas maltophilia (13).

Todo lo anterior representa el escollo magno que motiva esta descripción con
el fin de aminorar el desconocimiento de una problemática de ámbito global y
de una realidad en la actualidad palpable. Por tanto, partiendo del marco
conceptual previamente descrito se verán algunas características
genéticamente fundamentadas como sigue.

1.4 FACTORES DE VIRULENCIA

En la actualidad se han identificado distintos factores de virulencias a nivel de

líneas celulares o modelos animales, datos que limitan el conocimiento en
cuanto al rol de este patógeno en el desarrollo de enfermedades humanas (9).
Sin embargo a la luz del conocimiento se ha descubierto que la Pseudomona
aeruginosa tiene la capacidad de modular su potencial de virulencia en medios
hostiles, por medio de transferencia horizontal de grupos de genes conocidos

24
como islas de patogenicidad (14). A continuación se describen los factores de
virulencia presentes en esta bacteria.

1.4.1 Pili y el flagelo. Son unas de las principales adhesinas que están
involucrada en la unión a las células del huésped. El Pili es una estructura que
le proporciona motilidad, adherencia a superficies celulares y formación de
biopelicula. A nivel genómico se han identificado cinco alelos PIL A (grupo I-
V), el más conocido es el perteneciente al grupo IV (T4P) cuya expresión se
incrementa principalmente en la fase temprana de la infección aguda, dado
su papel en la adherencia, formación de película y la exploración de
superficies. Otra adhesina es el flagelo el cual contribuye a la colonización y
formación de biopelicula (9,15).

1.4.2 Sistema de Moléculas de secreción (T1SS, T2SS, T3SS). Otro factor

de virulencia desarrollado por la Pseudomona aeruginosa es la capacidad de
liberar sustancias al medio que le permite la diseminarse y colonizar al
huésped. Este mecanismo lo lleva a cabo a través de sistemas de secreción
como el sistema de Moléculas de secreción tipo I (T1SS) encargado de liberar
toxinas tipo proteasa alcalina en los espacios extracelulares la cual inhibe la
formación de fibrina; el sistema de moléculas de secreción tipo II (T1SS)
encargado de secretar proteínas precursoras con efecto citotóxicos y mediador
de la inflamación como la fosfolipasa C, exotoxina A, elastasa, proteasa tipo
IV, y el sistemas de secreción tipo 3 (T3SS) el cual, es un mecanismo que
introduce directamente al citoplasma celular del huésped una exotoxina. De
este sistema se han identificado cuatro tipos de exotoxinas, la EXO-U
inductora de apoptosis y necrosis a nivel de fagocitos y parenquimatosos, la
EXO-Y que es una adenilato ciclasa que genera una alteración a nivel de las
membrana de las células endoteliales y pulmonares, y finalmente la EXO-T y
la EXO-S que a nivel nuclear inhiben la síntesis de ADN además afectan la
adherencia celular por cambios a nivel del citoesqueleto. Estos sistemas de
proteínas efectoras no se encuentran en todas las cepas de Pseudomona. La

25
presencia de estas en infecciones humanas son marcadores de mal
pronóstico (9).

1.4.3 Moléculas de detección de Quorum. Las Moléculas de detección de

Quorum es un mecanismo de virulencia que le permite a la Pseudomona
activar la expresión de genes cuando se ha alcanzado una densidad de
población (es decir, Quorum) al interior del huésped. Esto le confiere control
colectivo de los comportamientos de grupos. Este sistema controla la
expresión de otros factores de virulencia (como la elastasa, proteasas,
exotoxinas y formación de biopelicula) en respuesta a diferentes estímulos
externos concibiéndole capacidad de adaptación a diferentes nichos (16,17).
En la actualidad se han descubierto tres sistemas: el QS de Lux1/LuxR y el
sistema de señales de quinolonas de Pseudomona. La importancia de este
sistema radica en la capacidad de inducir la formación de biopelicula, la cual
le confiere un modo de crecimiento que resulta en colonias de bacterias
revestidas por una matriz de biopolímeros que se unen a la superficie de
dispositivos implantables (sondas catéter, tubos) o están presentes en
infecciones crónicas (osteomielitis, fibrosis quística), teniendo como principal
función reducir la eficacia de los antimicrobianos al impedir alcanzar su blanco
la bacteria. (17,18)

1.4.4 Otros factores de virulencia. Existen otros factores de virulencia

desarrollados en la Pseudomona aeruginosa, como las endotoxinas o
lipopolisacaridos a nivel de la membrana externa que le confieren resistencia
a las defensas del huésped; la Pioverdina un pigmento fluorescente,
sideroforo que compiten con los sistemas proteicos del huésped en la
quelación del hierro, este último es materia prima para su respiración y para la
formación de biopelículas. Produce compuestos fenazina redox-activo para

26
convertir el hierro férrico (Fe 3+) insoluble a su forma soluble o ferrosa (Fe2+).
Por otra parte, la disponibilidad de hierro regula la producción de factores de
virulencia tales como piocianina, AprA y exotoxina A (19). La Piocianina es
otro pigmento secretado por la Pseudomona aeruginosa, este en presencia de
oxigeno actúa como radiales libres provocando daño a nivel tisular.
Finalmente, el Alginato de exopolisacarido, es un polímero sintetizado por
Pseudomona aeruginosa al colonizar el aparato respiratorio, dándole la
caracteristica fenotipica mucoide, ejerciendo una función inhibitoria de la
fagocitosis, quimiotaxis de los neutrófilos y promoviendo resistencia a la
opsonizacion, así como a la activación del complemento.(9,20)

1.5 MECANISMOS DE RESISTENCIA

La Pseudomona aeruginosa ha demostrado su gran capacidad de adaptación

para sobrevivir a medios hostiles, mediante diferentes mecanismo genéticos,
ensambla la maquinaria necesaria para tal fin, como ocurre con la presión
selectiva por múltiples antimicrobianos, los cuales han inducido el desarrollo
de diferentes mecanismo a nivel genético que van desde mutaciones
puntuales expresadas en modificación de sitios específicos de sustratos
enzimáticos hasta transformaciones en fragmentos extensos del ADN
bacteriano, este último mediado por la intervención de elementos genéticos
como los integrones o transposones, elementos capaces de reordenar el
genoma bacteriano. Otro mecanismo ocurre a través de la adquisición de
material genético foráneo denominados elementos de integración y
conjugación (9). Esta modificaciones se ven expresadas en diferentes
fenotipos de resistencia (Tabla 1) como son: la alteración en la permeabilidad
(por medio de cierre de porinas o producción de bombas de expulsión),

27
alteración en el sitio diana (mutaciones en las topoisomerasas o en el ARN
ribosomal) y producción de enzimas modificadoras de antimicroabiano
(betalactamasas, enzimas modificadoras de Aminoglucosidos), patrones que
pueden expresarse de manera individual o de forma simultanea confiriéndole
resistencia combinada que limitan el arsenal terapéutico disponible. A
continuación se describen con mayor detalle los mecanismos de resistencia
en Pseudomona aeruginosa.

Tabla 1.mecanismo de resistencia en Pseudomona aeruginosa

1. Alteración de la permeabilidad de la membrana
a. Perdida de porinas
b. Producción de bombas de expulsión
2. Enzimas inactivadoras de antimicrobianos
a. Producción de betalactamasas
b. Enzimas modificadoras de aminoglucósidos.
3. Alteración de la diana
a. Mutaciones en las topoisomerasas
b. Metilación ribosomal
Fuente: elaboración propia de los autores

1.5.1 Alteración de la permeabilidad de la membrana.

1.5.1.1 Pérdida de porinas. Este mecanismo de resistencia se da

principalmente contra los betalactamicos, sin embargo, puede presentarse
también contra los aminoglucosidos (21,22). En relación a la resistencia contra
los betalactamicos esta se caracteriza por modificaciones cuantitativas o
cualitativas de la porina OprD, la cual, es un canal que permite el ingreso de
ciertos aminoácidos y carbapenemicos hidrófilicos como imipenem y en cierta
medida meropenem (23). Al modificar este canal, se limita el ingreso de
Imipenem, esto se ve reflejado en u aumento en los rangos de la concentración
inhibitoria minima de rangos de 8-32mg/l y en el caso de meropenem de
2-4mg/l (22,24). La resistencia por perdida de la porina OprD a
carbapenemicos es condicionada por la expresión de la betalactamasa
cromosómica AmpC, que solo es activa, si esta ultima se expresa, esto

28
demuestra la cooperación de estos dos mecanismos (25). En cuanto a los
aminoglucosidos, aun no esta totalmente esclarecido el modo de acción de
este mecanismo, sin embargo, constituye un mecanismo de resistencia de
grupo, donde se observa una disminución de la absorción, debido a una
reducción en la permeabilidad de la membrana exterior (22). Este tipo de
resistencia se ha observado a con frecuencia en cepas aisladas de pacientes
con fibrosis quística y se cree que la impermeabilidad podria estar en relación
a nuevas enzimas modificadoras de amplio espectro, alteraciones en el
lipopolisacárido, alteraciones en proteínas de la membrana externa,
producción de bombas de expulsión, o una combinación de estos (26).

1.5.1.2 Producción de bombas de expulsión. Este es un mecanismo

dependiente de energía en la Pseudomona aeruginosa, le confiere la
capacidad de expulsar diversos sustancias (disolventes orgánicos,
detergentes, colorantes, antimicroabianos) desde el interior de la célula hacía
exterior (27). Se conocen cinco superfamilias, de las cuales la má conocida
es la familia de resistencia-nodulación-división (RND) y esta a su vez, está
constituida por cuatro sistemas de bombas (tabla 2) de tres componente
genéticamente distintos: MexA-MexB-OprM (MexAB-OprM), MexC–MexD–
OprJ (MexCD-OprJ), MexE–MexF–OprN (MexEF-OprN) and MexX–MexY–
OprM (MexXY-OprM) (27,28). Su conformación dado por el primer
componente (MexB, MexD, MexF y MexY) corresponde a una proteína situada
en la membrana citoplasmática dependiente de energía que funciona como
bomba con extensa especificidad de sustrato. El segundo componente (MexA,
MexC, MexE y MexX) se trata de una proteína localizada en el espacio
periplasmatico que actua como puente entre el primer componente y el tercer
componente ( OprM, OprJ, OprN), este último, es una proteína de la membrana
externa (28). (Figura 1)

29
Fig. 1 Bomba de expulsión de tres componentes

Porina
Lipopolisacaridos

Puerta de salida de membrana externa

Fosfolípido

Proteína periplasmatica puente

Proteína

Bomba en membrana citoplasmatica

Tomado: de Livermore D(29)

Los sistemas de bombas de expulsión MexAB OprM y MexXY OprM actúan

simultáneamente en los mecanismos de resistencia innatos y adquiridos a
diferencia de los sistemas MexCD OprJ y MexEF OprN que solo se presentan
como mecanismo adquiridos en la Pseudomona aeruginosa (30).

 MexAB-OprM. Este sistema es el principal mecanismo de resistencia

antimicrobiana de forma intrínseca y su sobrexpresión es responsable de la
resistencia a múltiples antibióticos (31). Se conocen ciertas cepas mutante
como las nalB, nalC y nalD las cuales difieren del gen mutado (el loci MexR,
el gen PA3721 y el gen PA3574 respectivamente), sin embargo, a pesar de
presentar estas diferencia, presentan un aumento en la transcripción del
operon MexA-MexB-OprM que finalmente se refleja como una sobreexpresión
de esta bomba. Se caracteriza por un incremento en las concentraciones
inhibitorias minima y resistencia clínica a la mayoría de betalactamicos
(penicilinas, cefalosporinas, monobactamicos, meropenem, pero no
Imipenem), quinolonas, tetraciclinicas, cloranfenicol y trimetropim (23). La
selectividad de resistencia de esta bomba por meropenem se basa en la

30
estructura molecular de este, que contiene una cadena lateral anfipática que
le confieren la capacidad de desorganizar membrana citoplasmática, por lo
que es blanco de este sistema, a diferencia de otros carbapenemicos como el
imipenem que su cadena lateral carece de este componente fenil-lipofilico o
heterocíclico (31,32).

 MexXY- OprM. Esta bomba se expresa de forma constitutiva debido a

mutaciones fuera o dentro del gen represor mexZ, el cual se encuentra
contiguo al transcrito operon mexXY (30,33). La inactivación de este gen
represor conlleva la sobreexpresión de la bomba mexXY, de esta forma
participa al igual que la bomba MexAB –OprM, en la resistencia intriseca a
antimicroabianos como los aminoglucosidos, quinolonas, tetraciclinas y
eritromicina (34,35).

 MexCD-OprJ. Este sistema no se expresa de forma constitutiva en la

pseudomona aeruginosa, se expresa como una mutación en el gen nfxB (36).
Los mutantes de este gen tiene predilección para expulsar cefalosporina de
espectro extendido como cefepimen y cefpiroma, asi como ha macrolidos,
cloranfenicol, quinolonas y tetraciclinas (31,37).

 MexEF-OprN. Esta se expresa en mutantes de Pseudomona aeruginosa

nfxC, estas presentan una mutacion en el locus mexT, que les confiere
resistencia a quinolonas, cloranfenicol y trimetropin (38). También presentan
resistencia cruzada a Carbapenemicos (Imipenen principalmente), debido a
que presentan reducción en la expresión de proteínas OprD de la membrana
externa. Esta bomba esta sujeta a la regulación positiva por la proteína mexT,
que pertence a la familia de activadores de transcripción LysR (31,39).

31
Tabla 2. Bombas de expulsión y sus sustratos
Bomba de membrana Enlazador Canal de Sustrato
citoplasmática periplásmico membrana
externa
MexB MexA OprM Quinolonas, macrólidos, tetraciclinas,
cloranfenicol, lincomicina,
novobiocina, ß -lactámicos, excepto
imipenem
MexD MexC OprJ Quinolonas, macrólidos, tetraciclinas,
lincomicina, cloranfenicol, novobiocina,
penicilinas, excepto carbenicilina y
sulbenicilina, cefepima, cefpiroma,
Meropenem
MexF mexE OprN Fluoroquinolonas, Carbapenems
MexY MexX OprM Quinolonas, macrólidos, tetraciclinas,
lincomicina, cloranfenicol,
aminoglicósidos, penicilinas, excepto
carbenicilina y sulbenicilina, cefepima,
cefpiroma, meropenem
Tomado y modificado de Yordanov D Strateva T. (38)

1.5.2 Enzimas inactivadoras de antimicrobianos.

1.5.2.1 Producción de betalactamasas. Este el principal mecanismo de

resistencia de la Pseudomona aeruginosa contra los antibióticos
betalactamicos, es de carácter adquirido. Se caracteriza por la inactivación del
antimicrobiano por medio de la ruptura del enlace amida del anillo
betalactamico, proceso ejecutado por la enzima transferasa peniciniloil serina
(betalactamasa) (38). En la actualidad se describen cuatro clases moleculares
(A, B, C y D), clasificadas según la secuencia de aminoácidos (40). Esta
clasificación se correlaciona con una clasificación funcional de acuerdo al
perfil inhibidor y el sustrato de la enzima (41). Las clases A, C y D actúan a
través de un mecanismo basado en serina, mientras que la clase B o
metalobetalactamasas (MBL) necesitan zinc para su acción.

 Betalactamasa AmpC. Esta enzima pertenece a la clase molecular C

según Ambler, se encuentra de forma natural en cierta enterobacterias,
(Enterobacter spp., Providencia spp., Morganella morganii, Serratia

32
marcescens) del mismo modo que en bacilos gramnegativos no fermentadores
como es el caso de la Pseudomona aeruginosa en la que se encuentra de
forma constitutiva inducible, su producción a baja concentración le confiere
resistencia natural a aminopenicilinas con o sin inhibidores (amoxicilina,
ampicilina, ácido clavulanico, sulbactam y tazobactam) (42), cefalosporinas de
primera generación (43), cefamicina (cefoxitin, cefotetan) sin afectar las
cefalosporinas de cuarta generación o carbapenemicos. Sin embargo, la
hiperproducción de esta cefalosporinasa en la Pseudomona aeruginosa
puede aumentar de 100 a 1.000 veces en presencia de un inductor
(principalmente Imipenem, clavulanato, sulbactam, cefalosporinas de tercera
generación y ciprofloxacina) (44).

En el proceso de inducción de la betalactamasa AmpC estan involucrados

ciertos genes que regulan su producción. El proceso inicia con el ingreso de
residuos de péptidosglicanos (1,6-anhidromurapeptido) que atraviesan la
membrana a través de una permeasa denominada AmpG, (codificada por el
gen ampG) estos residuos actúan como inductores o promotores del factor
transcripcional AmpR.(45) Posteriormente el AmpR se une a los residuos de
peptidoglicanos induciendo la producción de la AmpC. El sistema represor de
la expresión de la betalactamasa AmpC esta mediado por la enzima N-
acetilanhidromuramil- L- alanina amidasa (codificada por el gen ampD), esta
hidroliza el 1,6-anhidromurapeptidos hasta la formación del precursor de la
pared celular UDP-N-acetilmuramilpentapéptido, este, al unirse con el
activador transcripcional AmpR lo bloquea, interrupiendo asi, la transcripción
del gen ampC. La Inactivación mutacional de ampD en Pseudomona
aeruginosa PAO1 conduce a desrepresion parcial y expresión de la
betalactamasa AmpC (43,46). Otro gen involucrado en la inducción de AmpC
es el gen ampE, que conforma el operon ampDE que codifica una proteína de
membrana que actua como transductor sensorial para la inducción (47). La
AmpC también puede ser reprimida a través de tres homologos de la ampD

33
(ampD, ampDh2 y ampDh3) en relación a la de tipo salvaje (48).

 Penicilinasas de amplio espectro. Estas enzimas pertenecen a la clase A

molecular y 2c del grupo funcional (41), de este grupo, cuatro betalactamasas
están presentes en Pseudomonas aeruginosa: la PSE-1 (CARB-2), la PSE-4
(CARB-1), la CARB-3 y la CARB-4 (49). El perfil de resistencia hacia
carboxipenicilinas, ureidopenicilinas y cefsulodine, mientras que muestran
susceptibilidad variable para cefepime, cefpiroma, aztreonam y es del 100%
hacia la ceftazidima y carbapenemicos.
 Betalactamasas de Espectro Extendido (BLEE). A diferencia de las
penicilinasas, las BLEE muestran resistencia no sólo a carboxipenicilina y
ureidopenicilinas, si no también, incluyen las cefalosporinas de espectro
extendido (ceftazidima, cefepima) y aztreonam (50). In vitro tienen afinidad
baja a los carbapenemicos, al ácido clavulánico y son inhibidas por
tazobactam (42). Hacia la década de los noventa surgieron los primeros
aislamiento clínicos de BLEE en Pseudomona aeruginosa, además de los tipos
en común con otras bacterias gramnegativas (TEM y SHV), rfueron
identificadas otras betalactamasas de espectro extendido como la tipo PER
(Turquía), la tipo VEB (en el sudeste de Asia, Francia y Bulgaria) y la tipo
GES/IBC (en Francia, Grecia y Sudáfrica). Estas seis tipos de BLEE son
genéticamente diferente, sin embargo, sus perfiles de hidrolisis son muy
similares. La enzima SHV-2a fue detectada primeramente en Francia(51), su
distribución geográfica se da a principalmente nivel de Europa y Asia, su
capacidad de hidrolisis es contra cefalosporina de cuarta generación.
Recientemente se han aislado en P. aeruginosa otras enzimas como la
SHV-5 y SHV-12, de ellas la SHV-5 presenta una alta resistencia a ceftazidima
y monobactamicos(52,53).
En Francia, durante la década de los noventas se realizaron aislamientos
consecutivos de enzimas TEM (TEM-4, TEM-21, TEM-24 y TEM-42) de
Pseudomona aeruginosa (54–57). Estas hidrolizan penicilinas de espectro

34
estrecho, cefalosporinas de amplio espectro y aztreonam (50).
Se ha considerado que es probable que los genes para las BLEE de tipo TEM
y SHV provengan de Enterobacteriaceae, por mecanismo de transferencia de
genes. Esto se ha demostrado en la secuenciación ADN cromosómico, que
resultaron ser idénticos a los reportados en plásmido aislados de Enterobacter
arogenes, E. coli y Klebsiella pneumoniae (51,57).
En 1991 la enzima PER-1 fue la primera BLEE identificada y caracterizada de
P. aeruginosa (58). Esta enzima presenta el perfil de sustratos clásicos de las
BLEE. Es inhibida moderadamente por los inhibidores de betalactamasas e
Imipenem (50).
Otro tipo de BLEE de la clase molecular A son las enzimas VEB. En la
actualidad se encuentran identificadas dos tipos la VEB-1 y VEB-2 la cuales
difieren en un aminoácido fuera del centro activo enzimático. Los aislamiento
de P. aeruginosa con esta BLEE presentan el perfil de hidrolisis idéntico a la
BLEE de tipo PER-1(50).
A finales de la década de los noventa se describió una nueva familia de BLEE,
la GES (del inglés, Guiana Extend Spectrum) GES-1, GES-2,GES-5, GES-8 Y
GES-9.(56,59,60) La GES-1 tiene un nivel bajo de actividad catalítica, de baja
afinidad para la mayoría de los sustratos, excepto para cefoxitin (50), y un perfil
de inhibición para el ácido clavulánico e imipenem. La GES-2 tiene actividad
carbapenemasa debido a la formación puentes de disulfuro a través de
residuos de serina, sin embargo, es una actividad menor en comparación a las
metaloenzimas de la clase B (51,60). Nuevas variantes se han identificados
de GES-1: la GES-5, la GES-8 y la GES-9 (61,62),cuya diferencias se dan en
cambios de aminoaciodos en su estructura. La GES-5 es una enzima
codificada por el gen blaGES-5, localizado en un integron de tipo 1, la variacion
del aminoácido se da por Gly242Ser, hidroliza penicilinas, cefalosporinas de
espectro extendido, aztreonam y es inhibida por el ácido clavulánico,
tazobactam e imipenem. La variante GES-9 se diferencia de GES-1 por la
sustitución de aminoácidos Gly243Ser, al igual que la anterior es codificada

35
por el gen blaGES-9 el cual hace parte de un integron de clase 1, es inactivada
por el ácido clavulánico e imipenem y es resistente a aztreonam. La GES-8
varia con la GES-1 por la sustitución de Ala125Leu, esta modificación le
confiere resistencia al ceftazidime y otras oxyiminocefalosporinas, y es inhibida
por imipenem, ácido clavulánico y tazobactam.
En Bélgica, se identificó una cepa de P. aeruginosa con capacidad de para
cefalosporinas de amplio espectro y aztreonam, as u vez era suceptible al
acido clavulanico, tazobactam, cefoxitina, molaxactam e imipenem,
descubriéndose que esta cepa expresaba una nueva BLEE, la BEL-1, enzima
codificada en un transposón cromosómico (63).
La carbapenemasas de tipo KPC, descrita inicialmente en cepas de Klepsiella
pneumoniae, de ahí su nombre, y su agente vector. Es una enzima
plasmidica, obtenida a traves de elementos moviles, como secuencias de
insercion o trasposasas. Se han identificados diferentes variantes alrededor
del mundo de la KPC-1 a la KPC-10 , sin emabrgo su presencia en Pseudomna
aeruginosa solo se ha observado en 2 aislamiento, uno en colombia (KPC-2)
y el otro en puerto rico (KPC.5), su perfil de hidrolisis es hacia todo los
betalactmicos (con una eficacia de 10 veces mayor en penicilinas y
cefalosporinas que en carbapenemicos y monobactamicos).(64) (Tabla 3)

La transmisión de genes que codifican BLEE juega un papel importante en la

propagación de la resistencia antimicrobiana. Los plásmidos e integrones son
elemento fundamentales para esta mision. En los plásmidos se localizan la
mayoría de los genes que codifican las enzimas TEM y SHV (53,54), en los
integrones de tipo 1 se localizan los genes que codifican las betalactamasas
de la clase B, y los genes que codifican las enzimas de tipo VEB y GES (65).
Finalmente los genes en transposones son elementos genéticos móviles de
resistencia antimicrobiana para expresión de BLEE plasmidico o
cromosómico (50).
 Metalobetalactamasas (MLB). Estas BLEE pertenecen al grupo molecular

36
B, se caracteriza por contener en su centro activo Zn2+ lo que le confiere
actividad hidrolitica frente a todos los betalactamicos en especial los
Carbapenemicos (42). Sólo aztreonam no es hidrolizado por esta enzima. La
actividad de las metalobetalactamasas no es inhibida por el clavulanato y
tazobactam, pero es suprimida por los quelantes iónicos bivalentes, como el
EDTA (60).
Las carbapenemasas aisladas en P. aeruginosa son IMP, VIM, SPM y GIM.
(Tabla 3) De las anteriores la primera carbapenemasa descrita en P.
aeruginosa fue la IMP-1 (66), localizada en un plásmido grande (de 36
kilobases). Desde 2000 hasta 2001 otras variantes de IMP han sido
identificadas en diferentes latitudes, la IMP-7 en Canadá y Singapur, la IMP-9
en China, la IMP-13 en Italia, en el 2002 la IMP-16 en Brasil y la más reciente
descrita es la IMP-18 hallada en estados unidos (29,67–72).
La carbapenemasa VIM-1 fue descubierta en 1997 en una cepa de P.
aeruginosa nosocomial en Italia (73). Tiene el mismo espectro extendido de
hidrólisis de la IMP (65). Desde el punto de vista genómico la VIM-1 hace
parte de un integron que lleva en conjunto los genes que codifican la VIM-1 y
resistencia a aminoglucosidos (74). La VIM-2 fue identificado en una P.
aeruginosa aislada del torrente sanguíneo en paciente con neutropenia (75).
La VIM-2 se relaciona estrechamente con VIM-1 con una correlacion del 90%
aminoácidos idénticos, el gen que la codifica se encuentra en un plásmido de
45kb, además, contiene genes que le confieren resitencia a aminoglucosidos
y sulfonamidas. Otra cabapenemas aislada es la VIM-3 (76), esta
metalobetalactamas difiere de la VIM-2 por dos sustituciones de aminoácidos
y además por estar en un gen cromosómico. En el trasncurrir del tiempo se ha
seguido identificando en todo el mundo nuevas VIM: VIM-4, VIM-5, VIM-7,
VIM-8, VIM-11, VIM-13 y VIM-16 (77–86).
Para el 2002 fueron identificada nuevas metaloproteasas, en Brasil la
SMP-1, (87,88). La SPM-1 es mas afin a los carbapenemicos y a las
cefalosporinas que a las penicilinas (89); en Alemania fue aislada otra

37
subclase de metaloproteasas, la GIM-1, la cual están localizada en un
plásmido de 22kb (82), esta enzima hidroliza aztreonam y los inhibidores de
betalactamasas.
 Oxacillinasas (OXA). pertenecen a la clase molecular D, están constituida
por las enzimas OXA (OXA-1, OXA-2, OXA-10) estas tienen actividad contra
carboxipenicilina y ureidopenicilinas pero no contra ceftazidima. La resistencia
presente frente a ticarcilina y piperacilina por OXA-2 es menor frente a la
generada por OXA-10 y OXA-1. Las oxacilinasas de espectro extendido
hidrolizan ceftazidima cefotaxima, cefepima, cefpiroma, aztreonam y
moxalactama (90), A excepción de la OXA-18, la actividad hidrolitica no se ve
suprimida por inhibidores de betalactamasa (ácido clavulánico y tazobactam),
este hecho dificulta su identificación por las prácticas de laboratorio de
rutina (51). Sanschagrin et al describen cinco grupos diferentes de
oxacillinasas en P. aeruginosa, Grupo OXA I, lo integra OXA-5, OXA-7, OXA-
10 y sus variantes (OXA-11, OXA-14, OXA-16 y OXA-17); y OXA-13 y sus
variantes (OXA-19 y OXA-28) (91–93). En los últimos años la enzima OXA-13
y sus variantes (OXA-19 y OXA-28) se definen como un subgrupo relacionado
con OXA-10 (49). Las oxacilinasas OXA-11, OXA-14 y OXA-19 en su mayoría
afectan la actividad de ceftazidime, mientras que OXA-17 hidroliza
principalmente Cefotaxima (93). Generalmente, las variantes de espectro
extendido de OXA-10 determinan bajo nivel de resistencia a las cefalosporinas
de cuarta generación, en contraste con las cefalosporinas de tercera
generación (93). El grupo OXA II incluye OXA-2, OXA-3, OXA-15 y OXA-20
(94). Recientemente fue identificado un derivado más de OXA-2 (OXA-32) que
es una BLEE (65). El grupo OXA III incluye OXA-1 y sus variantes OXA-4,
OXA-30 y OXA-31 (93). El grupo OXA IV lo comprende una sola enzima, OXA-
9 y el grupo OXA V tiene como integrante LCR-1 (91). Aparte de OXA-15 y
OXA-32, el resto de los oxacillinasas de espectro extendido se derivan de la
OXA-10. Se sabe que todas las variantes de espectro extendido de OXA-10
tienen una de las siguientes sustituciones de dos aminoácidos: Ser73Asn o

38
Gly157Asp. Esta última determina la resistencia de alto nivel a la
ceftazidima (90).

La propiedades hidrolitica de la OXA-18 son similares a la de las BLEE clase

molecular A, que afecta a la amoxicilina, ticarcilina, cefalotina, Imipenem,
ceftazidima, cefotaxima y aztreonam. En 2003, se identificó la OXA 45 en un
plásmido de 24kb, su perfil de sustrato es similar a la de la OXA-18, y es
inhibida por el ácido clavulánico (95). En Pseudomona aeruginosa de estas
variantes de OXA relevantes es la OXA-40, aislada en España, presenta
capaciadad de hidrolisis a carbapenemicos en especial mas para Imipenen
que para meropenem, sin emabrgo en termino generales la actividad
carbapenemasa de las betalactamas tipo OXA es bastante moderado. (Tabla
3)
1.5.2.2 Enzimas modificadoras de Aminoglucosidos. El principal
mecanismo de resistencia a Aminoglucosidos en cepas clínicas son las
enzimas modificadoras de Aminoglucosidos, la cuales son proteínas
codificadas por plásmidos, que se caracterizan por fijar un grupo fosfato, adenil
o un radical acetil a la molécula de antibióticos, esta modificación disminuye
la afinidad de unión del antibiótico a la diana bacteriana (la subunidad 30S)
(96). Se clasifican de acuerdo al radical transferido en tres grupos: la
aminoglucósidos fosforiltransferasa (APHs) que tienen como segundo sustrato
el ATP para fosforilar grupos hidroxilos, la adenililtransferasa (ANTs) que
utiliza el AMP como sustrato y la aminoglucósido acetiltransferasa (ACCs) que
utiliza la acetilCoA como sustrato para transferir el grupo acetil. Cada familia
de enzimas se divide en clases, de acuerdo al sitio de modificación, que se
indica entre paréntesis, ellas a su vez se subdividen en tipos de enzimas
(descrito en números romanos) que especifican el fenotipos de resistencia.

39
Tabla 3 Carbapenemasas detectadas en especies del género Pseudomonas
Clasea Grupo Carbapenemasa Variante Año de la Países en Especie Localización
funcionalb primera que se ha
detección detectado
A 2f KPC 2 2006 Colombia P. aeruginosa Plasmídica (no en
integrones)
5 2006 Puerto Rico

GES 2 2000 Sudáfrica P. aeruginosa Plasmídica, en

integrones de clase 1
5 2004 China, Brasil,
España
B 3 IMP 1, 2, 4, 6 a 1991 Mundial, P. aeruginosa, Plasmídica, en
16, 18 a principalmente P. mendocina, integrones de clases
22, 25 y extremo P. putida, 1 y 3 (menos
26 Oriente-Pacífico P. fluorescens frecuentes)
VIM 1 a 11, 13 1997 Mundial, P. aeruginosa, Plasmídica, en
a 18, y 20 principalmente P. putida, integrones de clase
Europa P. 1 (también
pseudoalcaligenes cromosómica)
SPM 1 1997 Brasil, Suiza P. aeruginosa Plasmídica
( no en integrones )
GIM 1 2002 Alemania P. aeruginosa Plasmídica, en
integrón de clase 1
AIM 1 2007c Australia P. aeruginosa NDd

DIM 1 2009c Holanda P. stutzeri Integrón de clase 1

D 2d OXA 40 2008c España P. aeruginosa Plasmídica (no en

integrones )
50a a 2004c Franciaf P. aeruginosa Cromosómica
50d
(PoxBe)
a
Clase según la clasificación de Ambler22. bGrupo según la clasificación funcional de Bush et al 36. cCorresponde al año de publicación, no de detección. dND: no
hay datos disponibles. eEn condiciones normales, PoxB no se expresa de manera significativa. fSe cita como país de detección, porque es donde se descubrió,
pero PoxB está presente de manera intrínseca en el genoma de P. aeruginosa. Tomado de Nicolau, CJ (64)

Por último, las enzimas de la misma clase y tipo con el mismo fenotipo, pero
codificadas por genes diferentes se designan con una letra minúscula. Por
ejemplo, el AAC(6')-I, AAC(6')-Ia, AAC(6')-Ib, AAC(6')-Ic, etc., son
aminoglucósido acetiltransferasas que modifican el antibiótico en la posición 6'
y producen el mismo fenotipo (inactivación de tobramicina, amikacina,
netilmicina, kanamicina, y dibekacina) pero son codificadas por diferentes
genes (a,b,c) (97). La Pseudomona aeruginosa expresa con mayor frecuencia
la enzima modificadora de aminoglucosidos ACC (6´)-II que muestra
resistencia a la Gentamicina, tobramicina y netilmicina, , la ACC (6´)-I que es
resistente a tobramicina, Netilmicina y amikacina, la ACC(3´)-II expresa
resistencia a gentamicina, tobramicina y netilmicina, y la ANT(2´)-I que es

40
resistente a gentamicina y tobramicina.(98) Y con menor frecuencia la
aminoglucósido fosforiltranferasa APH (3´)-II con patrón de resistencia para
Kanamicina, neomicina, butirosina, paromomicina, ribostamicina

1.5.3 Alteraciones de la diana.

1.5.3.1 Mutación en la topoisomerasas. Es unos de los principales

mecanismo de resistencia de la Pseudomona para las fluoroquinolona además
de las bombas de expulsión, se caracteriza por la modificación de la diana
principal (ADN girasa, también conocido como la topoisomerasa II) al
generarse mutaciones puntuales en los genes gyrA / gyrB dentro de la región
determinante de resistencia a quinolonas (QRDR), considerándose el sitio
activo de la enzima. Como resultado de estas mutaciones, la secuencia de
aminoácidos de las subunidades A y B se altera, lo que conduce a la
producción la topoisomerasa II con baja afinidad de unión a las quinolonas
(99,100). Existen mutaciones puntuales a nivel de los genes parC y parE que
codifican las subunidades de la toposiomerasa IV un objetivo secundario. Este
tipo de mutaciones elevan la concentración inhibitoria mínima de
ciprofloxacino de estos organismos de 4 a 16 veces, produciendo un nivel de
resistencia por encima de las concentraciones máximas del fármaco en suero,
proporcionando una oportunidad para que las cepas mutantes puedan
sobrevivir o aparecer espontáneamente cuando un paciente está expuesto a
las fluoroquinolonas (101).

1.5.3.2 Metilación ribosomal. Este mecanismo de resistencia fue observado

por primera vez en los actinomicetos de forma intrínseca como mecanismo
protector ribosomal a través de la metilación de nucleótidos específicos en el
ARNr 16s, debido a que son productoras de Aminoglucosidos. Estas metilasas
de 16S rRNA recientemente identificados en bacilos gram-negativos le
confieren resistencia a gentamicina, tobramicina y amikacina, pero no para

41
neomicina, paromomicina, o estreptomicina.(102) A la fecha se han
identificado cinco tipos de metilasas: RMTA, RMTB, RMTC, RMTD Y ARMA,
su adquisición se da a través de transposones, que en el caso de la
Pseudomona aeruginosa es el Tn4051. En Pseudomona aeruginosa se ha
registrado solo las metilasas RMTA y RMTD en Japón y Brasil
respectivamente (102–104).

1.6 FACTORES DE RIESGO EN LA INFECCIÓN DEL TORRENTE

SANGUÍNEO POR Pseudomona aeruginosa.

La Pseudomona aeruginosa es una de las bacterias nosocomiales mas

frecuentes, ocupando la quinta y séptima posición en aislamiento sanguíneo
en el servicio de UCI y otros servicios, respectivamente. Tiene una incidencia
de 2,1 casos por cada 10.000 ingresos en los hospiales de USA. Los datos
muestran que su participación en la infección del torrente sanguíneo es muy
letal alcanzado tasas de mortalidad hasta de 60%. Existen factores que
empobrecen el pronóstico como es la edad avanzada, una puntuación
APACHE II alta, deterioro funcional general, la bacteremia polimicrobiana y
tratamiento antimicrobiano inicial inadecuado y en particular para
Pseudomona aeruginosa, la resistencia a multiples fármacos incrementa
hasta 3 veces el riesgo de fallecer (6,9).

Los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones del torrente sanguíneo

son afines a todos los microaorganismo como es el caso para Pseudomona
aeruginosa:

 Edad avanzada  Antibioticoterapia reciente

 Inmunodeficiencia  Cirugía reciente
 Hospitalizacion previa  Dispositivos intravasculares

42
1.7 TRATAMIENTO

Pseudomona aeruginosa es el tercer patógeno Gram negativo más común en

infecciones del torrente sanguíneo (BSI, por sus siglas en inglés), (105)
posicionada séptima entre los microorganismos aislados de infecciones del
torrente sanguíneo en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados
intensivos europeas en el año 2011.(106) Contando como principales fuentes
de BSI por gérmenes multidrogoresistentes (MDR) las de origen pulmonar
(44%), abdominal (20%) y urinaria (8%). (105) Con tasas de mortalidad
asociadas al desarrollo de bacteriemia superiores al 25 %. (107)
De manera general aunque la definición de MDR no requiere resistencia a
carbapenemicos, el fenotipo CR (carbapenemasa) en especial en
Pseudomona es muy común visto en aislamientos MDR y XDR. Es por ello
que la identificación fenotípica de resistencia a carbapenemicos es el tópico
pivote en este paradigma terapéutico al ser este ultimo de elección en
infecciones de alto inoculo en aislamientos que expresen BLEE y AmpC e
incluso útil en aislamientos con resistencia a carbapenemicos, donde
permanecen de utilidad en terapia conjugada en aislamientos con MIC menor
de 8 mg/dl. Es por tanto, que la detección fenotípica de resistencia a
carbapenemicos es la principal preocupación a la que se enfrenta el personal
clínico al decidir una conducta terapéutica con respecto a la terapia
antimicrobiana.
Varias consideraciones concernientes a su interpretación incluyen la
valoración de múltiples mecanismos de resistencia; mecanismos enzimáticos,
expresión de carbapenemasas, bombas de eflujo y cierre de porinas; como se
explicó en el segmento anterior.
Por lo tanto el concepto intrínseco radica en que la mejor elección del
tratamiento está en la adecuada identificación fenotípica de los mecanismos
de resistencia expresados.

43
En el paciente críticamente enfermo múltiples son los desafíos a considerar; a
saber, elección de tratamiento, monoterapia vs terapia conjugada, elección de
la mejor terapia combinada basada en la mejor opción sinérgica, optimización
de farmacocinética/ farmacodinamia (PK/PD), los de mayor relevancia.

Con esta preocupación en mente el primer cuestionamiento clínico seria ¿cuál

es arsenal terapéutico anti - Pseudomonico con que contamos en la
práctica actual?

La respuesta de manera concisa es como sigue:

a. Ureidopenicilinas (piperacilina tazobactam)

b. Monobactan - Aztreonam
c. Fluorquinolonas
d. Aminoglucosidos
e. Cefalosporinas: cefepime - ceftazidima
f. Carbapenemicos
g. Polimixinas

Ahora bien, en infección del torrente sanguíneo. ¿Por cuál opción debe optar
el clínico? ¿Terapia combinada Vs monoterapia en BSI?

A pesar de que la interpretación de la evidencia es conflictiva y no concluyente,

la terapia combinada representa el standard de cuidado para muchos clínicos
con infecciones por bacilos Gram negativos resistentes a carbapenemicos
(BGN-RC). (108) Casi q los primeros estudios q soportaron terapia combinada
en BGN datan de la década de los años 80-90 donde Hilf M et al. con su
análisis de 200 pacientes permitió objetivar una reducción de la mortalidad del
20 % con terapia combinada (27 vs 47%, respectivamente; p < 0.02). (109)
Luego Safdar N et al. dejaron ver en el 2005 con su publicación en Lancet
Infectius Disease el análisis de 17 estudios en pacientes con bacteremia por
bacilos Gram negativos ningún beneficio en cuanto a mortalidad a pesar de

44
que el subgrupo de Pseudomona si tuvo un significante beneficio en la misma
(OR: 0,50; 95% CI: 0,30–0,79). (110)

Sin embargo, toda la información proviene de estudios observacionales con

resultados disimiles, lo cual, a la vista de la floreciente y desenfrenada
emergencia de resistencia y el poco avance en terapia antimicrobiana el uso
de terapia combinada coge auge y está fundamentada por sus proponentes y
defensores en varios argumentos: expansión de la eficacia de la cobertura de
amplio espectro provista por dos agentes antimicrobianos con diferentes
espectros de actividad, prevención de resistencia emergente, sinergismo in
vitro y mejoría en cuanto a mortalidad.

En cuanto a la evidencia, ciertamente confusa; algunos análisis son

categóricos en informar sesgos en la gran mayoría de estudios, lo cual impide
una adecuada interpretación de las variables en análisis. Sesgos de selección
son claramente descritos en especial en incluir en las valoraciones de
monoterapia vs terapia combinada la inclusión de cepas tanto sensibles como
resistentes a carbapenemicos. (108) Otro ejemplo de esto sería a que
obedece terapia combinada?, ¿Obedece al uso de dos antibióticos con
cobertura in vitro, a uno con cobertura in vitro y otro que no, a ambos sin
cobertura in vitro, a elecciones con o sin análisis de sinergismo in vitro?

Al final; mejores estudios, de mejor calidad son necesarios para dictar

conclusiones certeras y la esperanza en aclarar este vacío intelectual están
puesta en estudios en cursos (NCT01732250, NCT01597973) en las cuales
las dos agencias de financiación de la investigación más grandes (The
National Institutes of Health de EU y la Comisión Europea) apoyan ensayos
clínicos rabdomizados (RCT) comparando la terapia combinada de colistina /
carbapenem frente a la monoterapia con colistina para las infecciones
invasivas causadas por bacilos Gram negativos.(108) Mientras tanto el
enfoque más práctico y el más ampliamente usado en la práctica es descalar

45
la cobertura antibiótica tan pronto como un organismo susceptible crezca en
los cultivos.
Algunas sinergias han sido probadas in vitro. En el estudio de Zuravleff J J et
al. la triple combinación ticarcilina – tobramicina – rifampicina exhibió
interacción sinérgica para todas las 33 cepas aisladas de Pseudomonas
aeruginosa. En este estudio 29 de 33 cepas fueron afectadas sinérgicamente
por la combinación de ticarcilina – tobramicina sin alcanzar en algunas cepas
las concentraciones necesarias de inhibición las cuales fueron logradas al
adicionar rifampicina constituyendo la triple terapia a la final valorada. (111) En
otro estudio, 25 cepas de P. aeruginosa 12 de ellas MDR y 13 cepas
susceptibles fueron analizadas in vitro para valorar la eficacia sinérgica de las
combinaciones ceftazidima – tobramicina, piperacilina/tazobactam –
tobramicina, imipenem – tobramicina, imipenem – isepamicina, imipenem –
ciprofloxacina y ciprofloxacina –tobramicina. Las combinaciones ceftazidima –
tobramicina y piperacilina/tazobactam – tobramicina mostraron las mayores
tasas sinérgicas (67 Y 50%, respectivamente).(112)
En el estudio de Dubois et al. cefepima y amikacina fueron encontradas ser
altamente sinérgicas in vitro en 64 pacientes con cepas resistentes a colistina.
(113) Finalmente, la combinación de colistina y ceftazidima fue sinérgica para
MDR P. aeruginosa en un modelo farmacodinamico in vitro.(114) De la misma
forma sinergismo con fosfomicina fue observado en 53.5% de aislamientos
MDR P. aeruginosa cuando se combinó con B-lactamicos, aminoglucósidos y
quinolonas. (115) Sin embargo, aunque estudios in vitro pueden identificar
combinaciones antibióticas sinérgicas no hay estudios clínicos que muestren
que las sinergias se correlacionan con mejores resultados. De este modo
ensayos clínicos son necesitados para guiar la práctica clínica.(108)
Otros fenómenos a considerar además del previamente descrito, lo
constituyen hallazgos muy llamativos, aun no esclarecidos en su totalidad, de
estudios sinérgicos de cefepime o ceftazidima en combinación con quinolonas
(ciprofloxacina, levofloxacina, gatifloxacina o moxifloxacina) en donde se

46
encontró sinergismo solo si los aislamientos clínicos fueron resistentes a uno
o más agentes usados y no sinergismo fue detectado en cepas susceptibles.
(116)
Adicionalmente la resistencia adaptativa y hetero-resistencia son de principal
importancia y lideran las preocupaciones concernientes a la optimización de la
terapia conjugada.
De esta manera, resistencia adaptativa (tolerancia): se refiere al cambio
transitorio de resistencia bacteriana en respuesta a la terapia antibiótica.
Mientras que hetero-resistencia: se refiere al escenario donde subpoblaciones
bacterianas están presentes al inicio de la terapia. (117) Esta fue descrita por
primera vez en aislamientos clínicos de Acinetobacter baumannii – MDR por
Li et al. quienes encontraron un significante recrecimiento de una subpoblación
heteroresistente en valoraciones time-kill a las 24 horas.(118) En adición a
esto, la preocupación surgida de estudios similares que demuestran que el
grado de heteroresistencia son significantemente mayores en pacientes
previamente tratados con colistin y que entre las bacterias resistentes a colistin
luego de A. baumannii los más comunes son K. pneumoniae and P.
aeruginosa. (119)(120)

Por lo tanto, la terapia combinada es a menudo empleada con la esperanza

de mejorar la actividad de los agentes antimicrobianos disponibles cuando las
opciones terapéuticas son limitadas.

1.7.1 Elección de la terapia combinada. La terapia combinada ha sido

sugerida como un posible camino para incrementar la actividad antimicrobiana
y reducir la emergencia de resistencia. Las combinaciones podrían proveer un
efecto farmacodinamico (PD) aumentado a través del efecto sinérgico en el
cual una droga elimina la subpoblación resistente de la otra droga y viceversa;
por lo tanto los fundamentos microbiológicos para su uso se resumen en:

47
 a. Maximizar la tasa y extensión de eliminación bacteriana
b. Prevenir recrecimiento (subpoblación resistente)
c. Minimizar resistencia.

La terapia combinada es usualmente basada sobre un antibiótico principal

(conerstone) para el cual el organismo presenta suceptibilidad in vitro (excepto
para aislamientos PDR), en adición a una droga adyuvante (adjunta) a la cual
el microorganismo puede presentar susceptibilidad in vitro o no.

En la actualidad para Pseudomona MDR, las polimixinas representan la clase

de antibióticos con mayor suceptibilidad in vitro, y cepas suceptibles
únicamente a polimixinas (POS) cuentan para una significante proporción. En
Colombia, la vigilancia de los fenómenos de resistencia bacteriana, se realiza
a nivel de centros regionales. De esta manera en datos publicados por el
Grupo para el Control de la Resistencia Bacteriana de Bogotá (GREBO)
muestran que del año 2012 al 2014 la frecuencia de aislamientos en unidad
de cuidados intensivos de adultos para P. aeruginosa no supera el 10% para
la totalidad de gérmenes Gram negativos aislados que en promedio fueron
13246; con un porcentaje de resistencia a antibióticos para el 2012, mostrados
de menor a mayor, como sigue: amikacina 18,1%, ciprofloxacina 19,4 %,
piperacilina-tazobactam 21,9, cefepime 22,9%, ceftazidima 26,8%,
meropenem 28,3%, imipenem 29,9%, aztreonam 32,7%. De igual manera para
el 2014, amikacina 17,1%, ciprofloxacina 19,1 %, piperacilina-tazobactam
27,1, cefepime 23,3%, ceftazidima 29,8%, meropenem 30%, aztreonam
32,9%, imipenem 34,9%. (121–123) Por otro lado, se reportaron resistencias
a colistina de 2,4% en 2012; 4,2% en el 2013 y 4,7% en el año 2014, (121–
123) disímil de la reportada en general del 2% en el Antimicrobial resistance
surveillance in Europe 2014.(115)
Por lo tanto, polimixina (ya sea polimixina E- colistin o polimixina B) son el
antibiótico principal más comúnmente usado en esquemas combinados. Sin

48
desconocer que en algunas situaciones esta categoría puede ser constituida
por los carbapenemicos. Siendo de valorar además que en la mayoría de
estudios contemporáneos que incluyen P. aeruginosa con diferentes fenotipos
de resistencia han sido encaminados sobre combinaciones basadas en
polimixinas y últimamente modelos de infecciones dinámicos proveen fuerte
evidencia para colistin mas doripenem previniendo emergencia de resistencia
y alcanzando eliminación bacteriana sustancial contra aislamientos de muy
alto inoculo colistin resistente y otros. De esta manera el antibiótico principal
mejor propuesto es hasta la actualidad las polimixinas, de la cual hablaremos
un poco en profundidad a continuación.

1.7.1.1 Polimixinas. Existe en general un desconocimiento de cómo

administrar estos agentes y dado que su uso está en aumento, los clínicos
deberían entender el fino balance entre seguridad y eficacia necesarias para
optimizar su manejo terapéutico. Esta revisión intenta proveer un enfoque
práctico en la aplicación clínica de polimixinas con un particular foco en el
índice terapéutico de estas en el escenario de pacientes críticamente
enfermos.

Las polimixinas con antibióticos polipeptidicos comprendidos por 5

compuestos diferentes químicamente, desde Polimixina A-E; de las cuales
polimixina A, C y D ya no son usadas en la actualidad por toxicidad, mientras
que las polimixina B y E han resurgido luego de ser relegadas en la década de
los años 70.
La polimixina B fue primeramente aislada en Japón, en 1949, derivado del
Bacillus polymyxa. Asi mismo la polimixina E también conocida como colistin
es obtenida del Bacillus polymyxa subspecies Colistinus. (124)
De manera histórica la polimixina E fue usada inicialmente en formulaciones
intravenosas e intramuscular para infecciones por Gram negativos, con
abandono de su uso para los años de 1970 dado la aparición de los

49
aminoglucosidos lo cuales ofrecían menor toxicidad.(120) Sin embargo un
resurgimiento en la práctica clínica ha ocurrido en las últimas décadas dado el
repute prevalente de infecciones causadas por bacterias Gram negativas
multidrogro resistentes (MDR) primordialmente en Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae.(125) Lo anterior, sumado
al poco avance en el desarrollo de nuevos antibióticos dirigidos a Gram
negativos ha permitido despertar un interés en las polimixinas como terapia de
última línea o de rescate.

 Mecanismo de acción. Las polimixinas son agentes amfipaticos que

actúan en la superficie. Cada molecula de polimixina tiene un anillo
polipeptidico catiónico con una lipofilica cadena lateral de acidos grasos. Esta
estructura decapeptidica cíclica catiónica unida a través de un enlace alfa
amida a la cadena de ácidos grasos, se une con las moléculas de
lipopolisacaridos (LPS) anionicos por desplazamiento del calcio y el magnesio
de la membrana celular externa de bacterias Gram negativas, condicionando
cambios en la permeabilidad de la envoltura celular, fuga del contenido celular
y por consiguiente la muerte del microorganismo. (126)
También es conocido la actividad anti – endotoxina de las polimixinas por
unión y neutralización de la porción de lípido A de los LPS, la cual es
responsable del shock toxico, hallazgos corroborados en estudios
farmacocineticos más actuales de liberación lenta de colistin y su asociación
con niveles reducidos de citocinas y endotoxinas.(127)

Una cualidad adicional radica en la condición dada por la destrucción de la

membrana celular externa la cual teóricamente incrementa la penetración
intracelular de antibióticos hidrofilicos, lo cual además podría justificar la
estrategia antimicrobiana combinada.

 Espectro de actividad. Las polimixinas tienen un espectro relativamente

estrecho (tabla 3), son efectivas contra bacterias Gram negativas aerobias y
anaerobias incluyendo Acinetobacter spp., Klebsiella spp.,Enterobacter spp.

50
Aunque experimenta susceptibilidad variable a bacilos Gram negativos
oxidativos, conserva susceptibilidad a casi todas las cepas de Pseudomonas;
presenta resistencia natural para cocos Gram negativos, anaerobios y
organismo Gram positivos.

Tabla 4. Espectro de actividad de las polimixinas

Susceptible Resistente Variable
BACILLOS GRAM-NEGATIVOS Todos los organismos Gram Bacillos Gram-negativos:
(GNB): positivos
Cocos Gram negativos: Stenotrophomonas maltophilia
PSEUDOMONAS AERUGINOSA Neisseria gonorrheae Aeromonas spp
ACINETOBACTER SPP Neisseria meningitides Vibrio spp
ESCHERICHIA COLI Moraxella catarrhalis
KLEBSIELLA SPP
ENTEROBACTER SPP Bacillos Gram-negativos
SALMONELLA SPP (GNB):
SHIGELLA SPP Proteus spp
HAEMOPHILUS INFLUENZAE Providencia spp
BORDETELLA PERTUSSIS Morganella morgani
Serratia spp
GNB ANAEROBIOS: Edwardsiella tarda
PREVOTELLA SPP Burkholderia spp
FUSOBACTERIUM SPP Brucella spp
Otros GNB anaerobios
Tomado de: V Balaji, SS Jeremiah, PR Baliga (120)

 Polimixina E / colistin. Se encuentra disponible en dos formas, colistin

sulfato y colistimetato de sodio (CMS) también conocido como sulfato de
colistimetano.
CMS es una prodroga inestable que es hidrolizada a colistina (su forma activa)
a concentraciones bajas pero clínicamente relevantes en plasma y orina. Se
hidroliza a través de aclaramiento no renal de los derivados parcialmente
sulfometilados, y en última instancia, se metaboliza por el riñón. Los niveles
plasmáticos de su forma activa son incrementados por la alteración del
clearance renal de CMS, por lo tanto las dosis deberían ser modificadas
conmensurablemente a función renal para mejores resultados clínicos.

51
Aunque es de anotar que las dosis recomendadas no deberían ser reducidas
para pacientes sometidos a hemodiafiltracion. (128,129)
La vida media de colistina es alrededor de 14,4 horas, opuesto a la de CMS la
cual es de 2,3 horas. (130) Tiene efecto post antibiótico (PAE) según los
informes de 3 horas,(131) con reportes de modelos in vivos más cortos en
infecciones por biofilm, para los que además se ha demostrado requerir dosis
de tratamientos altas no alcanzables con administración intravenosa debido a
toxicidad, (132) lo que evidentemente lo hace no elegible en infecciones por
biofilm.
Es bactericida en estudios Time-kill en una manera concentración
dependiente, lo cual es de mayor interés dado la principal preocupación clínica
de su uso, la nefrotoxicidad, por lo tanto acercarse a una dosis eficaz incluye
mayor riesgo de acercarse a una dosis toxica.
Basado en estudios farmacodinamicos en animales, se conoce que el modelo
mejor correlacionado con eliminación bacteriana (bacterial killing) es
fAUC/MIC; a su vez se ha permitido conocer que el porcentaje de unión a
proteínas es de aproximadamente 60% con la característica de ser altamente
dosis dependiente, lo que hace complejo predecir una fAUC objetivo (target
fAUC). (133) Por lo tanto el valor target de fAUC/MIC varía ampliamente
dependiendo del grado deseable de eliminación bacteriana (bacterial killing) y
del patógeno infeccioso.
Para Pseudomona con MIC de 2 mg/l estandarizada por CLSI, los valores de
fAUC/MIC requeridos van del rango de ~50 a 150 mg*l/h en modelos
infecciosos pulmonares y tejidos blandos. Así para que sea alcanzada una
actividad bacterial killing suficiente es necesaria un valor fAUC alrededor de
100–300 mg*l/h; lo cual para alcanzar el extremo inferior de este rango podría
requerirse una concentración en estado estacionario (steady-state) promedio
de 10 mg/l, un valor 3 a 5 veces mayor que aquellos valorados por Garonzik
et al. en pacientes críticamente enfermos quienes considerando seguridad y

52
eficacia propusieron concentraciones séricas de colistin target de 2.5 mg/l.
(129)
Desafortunadamente, en la actualidad no hay evidencia analizando las
concentraciones y eficacia in vivo, por lo que una declaración definitiva con
respecto a qué target está asociados con resultados clínicos positivos no se
pueden hacer. A pesar de que se conoce que la mejor erradicación microbiana
se logra a dosis de 6-12 mg/kg/día y que modelos conservadores a target PD
de 1 log 10 kill, concentraciónes target steady-state de 2.5 mg/l lograrán el
target PD solo si la MIC de colistin es 1.0 mg/l o inferior.(130)
Por tanto, cualquier intento para minimizar nefrotoxicidad podría comprometer
la habilidad de alcanzar una concentración sérica que de por sí ya es probable
sea insuficiente sin la adición de un segundo agente terapéutico por
consiguiente la adherencia a las dosis target recomendadas es primordial.
 Dosis. Una anotación inicial es pertinente. Los viales del producto pueden
ser etiquetados como unidades internaciones (UI) del profarmaco, miligramos
(mg) del profarmaco o miligramos de actividad de base de colistina (CBA, por
sus siglas en ingles), el fármaco activo.
De esta manera conversiones son necesarias considerar para adecuar
eficazmente la prescripción y son como sigue a continuación:

 1mg de actividad de base de colistina (CBA) = 30.000 UI

 1mg de actividad de base de colistina (CBA) = 2,4 mg de colistimetato
de sodio (CMS)
 1 mg de colistimetato de sodio (CMS) = 12.500 UI

Concentraciones séricas de colistin contra P. aeruginosa deberían ser

teóricamente mayor que el punto de corte de su Concentracion Inhibitoria
Minima (MIC breakpoint) de 4 mg/L y los regímenes de dosis determinados
acorde a esto. Las dosis optimas son por lo tanto estimadas alrededor de 9
millones UI / 24 horas (720 mg/24 horas) en el paciente críticamente enfermo.

53
Dosis de carga inicial debería ser considerada a fin de lograr rápidamente una
concentración steady-state sérica efectiva.(130) Basado en estudios
adicionales, una dosis de carga recomendada ha sido establecida en 6-9
millones UI (480 – 720 mg) en pacientes críticamente enfermos con un peso
promedio de 60 kg.(133)
Cada dosis intravenosa de colistin debe ser administrada en una hora;
fraccionamiento de la totalidad de la dosis es decidida acorde a la severidad
de la infección, pudiéndose administrar en 3 inyecciones y reducida a 2 para
condiciones más severas.
Los fabricantes recomiendan que la dosis sea adaptada a la función renal. Con
reducción de la misma a 30 – 50.000 UI/kg (2,5 - 4 mg/kg) por dosis en
pacientes con un clearance de creatinina de menos de 30 ml/min.
Un régimen de dos dosis por día debería ser administrado para clearance de
creatinina mayores de 10 ml/min pero debería der reducida para valores
inferiores. Monitorización de la función renal y potenciales efectos adversos es
esencial. Ajustes deberían ser personalizados en concordancia con las
características del paciente y evolución clínica. Las dosis deberían ser
mantenidas a los valores recomendados para pacientes sometidos a
hemofiltración. (128)
 Factores de riesgo para nefrotoxicidad asociada a colistin. Constituye
una preocupación significante que limita su utilidad clínica, incluso en tasas
mayores a vancomicina y aminoglucósidos. En la ponderación de las tasas de
este evento los resultados son variables debido a la heterogeneidad de la
población en los estudios, resultados publicados, definiciones de
nefrotoxicidad, y regímenes de dosis utilizados. Empero a pesar de ello las
tasas de nefrotoxicidad varían ampliamente en rango de 0 a 57%. (131)
En general, aproximadamente la mitad de la literatura publicada concluye que
colistina es asociada con mayores tasas de nefrotoxicidad cuando se compara
con beta lactamicos, fluorquinolonas, y aminoglucosidos. La otra mitad de los
datos publicados no reportan diferencias en tasas de nefrotoxicidad con los

54
comparadores. Sin embargo estos datos son limitados por tamaño muestral,
grupo de controles no pareados y recepción de colistina en combinación con
agentes comparadores. (132)
Factores de riesgo pueden ser clasificados en características específicas del
paciente y características específicas del tratamiento. Entre los primeros:
Edad, con significante incremento de riesgo en > 50 años, aunque sin relación
lineal en los estudios, Obesidad: un IMC > 31,5 kg/m2 fue
independientemente asociado con el incremento de nefrotoxicidad (odds ratio
[OR]: 3,1; 95% IC: 1,15 – 8,35). Asociación recientemente aclarada compartida
por polimixina B, (134)(135) y presencia de condiciones coomorbidas, con
un índice de coomorbilidad de Charlson medio en pacientes que
experimentaron nefrotoxicidad de 5,4 ± 2,3 versus 3,6 ± 2,4 en pacientes sin
nefrotoxicidad (OR: 1,3; 95% IC: 1,01–1,57). (136)
Entre las características específicas de tratamiento, confluyen aquellos
relacionados a la droga, niveles de albumina sérica y medicación
concomitante, entre otros. Así, los factores relacionados a la droga no están
bien descritos, modificaciones químicas ocurren de CMS a colistin y viceversa.
Además estudios en ratas han demostrado la existencias de productos parcial
o completamente sulfometilados de la molécula de colistin, cuyo papel en la
participación en cuanto a toxicidad o eficacia son desconocidos, pero
inevitablemente su participación en la variabilidad de las concentraciones
alcanzadas son innegables.(137) También en un estudio retrospectivo de
casos y controles de 94 pacientes que recibieron colistina con niveles de
albumina sérica < 3,2 g/dl estuvo asociada con nefrotoxicidad (OR: 14,7; 95%
IC: 1,3 – 165,8).(138) Por otro lado, entre los factores de riesgo asociados a la
medicación concomitante de agentes nefrotóxicos, destacan los inhibidores
de calcineurina con un hazard ratio = 6,74; 95% IC: 2,49-18,24),(139)
administración endovenosa de contraste donde el (33% vs 0%, p=0,002) de
49 adultos admitidos en unidad de cuidados intensivos y que habían recibido
colistina por al menos 48 horas desarrollaron nefrotoxicidad medida por

55
criterios RIFLE,(140) diuréticos de asa al final del tratamiento asociado con un
odds ratio de 1,97; IC 95% : (0,61 - 6,38), p = 0,25,(136) administración de
antiinflamatorios no esteroideos con OR de 40,105; IC 95%: (1,097–1466,117)
y valor p = 0,044 (138) y terapia concomitante con vancomicina con un odds
ratio ajustado de 2,84; IC: 95% (1,21-6,69), p = 0,02 (141)
Una pregunta interesante radica en relación al significado de toxicidad basado
en niveles séricos de colistin, aún más cuando algunos análisis multivariables
mostraron que la dosis diaria de colistin >= 5 mg/kg/ día de CBA fueron
asociadas con riesgo incrementado de nefrotoxicidad (OR: 23,41; IC 95%:
5,30–103,55). (139) Para su análisis el ensayo de Garonzik et al. reportó la
concentración steady-state de colistin en 105 pacientes a través de amplio
rango de clearance de creatinina. Las dosis administradas aquí variaron en
promedio 6 veces obteniéndose desviaciones en la concentración steady –
state de casi 20 veces y en pacientes con el mismo clearance de creatinina
hasta de 10 veces.(129) Así una vez CMS es administrado puede ocurrir por
un lado la conversión a colistina y por otro lado eliminación renal de la misma.
Entre más rápido ocurre esta última menor disponibilidad de conversión a la
forma activa estará disponible. Por lo tanto una misma dosis a pacientes
similares las concentraciones séricas serán disimiles según su clearance de
creatinina y según las repercusiones de factores humanos y factores
relacionados a la droga previamente descritos.

 Polimixina B. Con respecto a Polimixina B aunque muy similar en

propiedades químicas y microbiológicas a polimixina E, difieren
sustancialmente desde el punto de vista farmacocinética, aspectos que son
necesarias conocer para elegir y así optimizar el tratamiento basado en
polimixinas.
La farmacocinética y farmacodinamia (PK/PD) de los antibióticos es crítica
para optimizar sus regímenes de dosis, maximizar su eficacia, minimizar
toxicidad y resistencia. Casi todos los estudios modernos PK sobre polimixinas

56
son para colistin que es administrada como una prodroga inactiva. En
contraste, polimixina B es disponible para administración parenteral directa, la
cual constituye su forma antibacteriana propiamente.
Recientes estudios PK han puesto de manifiesto que la conversión de CMS a
colistin ocurre de una manera muy lenta e incompleta in vivo por lo cual los
hallazgos actuales PK no pueden ser extrapolados a polimixina B. Así, por
ejemplo es sabido que decrementada dosis diaria de polimixina para pacientes
con pobre función renal podrían llevar a exposición plasmática suboptima, con
potencial consecuencias adversas sobre resultados clínicos y microbiológicos
y desarrollo de resistencia.
El estudio de Sandri et al. evaluó propiedades farmacocinéticas en 24
pacientes adultos críticamente enfermos hospitalizados en unidad de cuidados
intensivos, en rango de edad de 21–87 años con oscilaciones del clearance
renal en rango de 10–143 mL/min y dos pacientes en hemodiálisis continua;
constituyendo sus hallazgos en el primer estudio que demuestra que el peso
corporal del paciente es una característica que influye en el PK de polimixina
B y que el clearance corporal total y por lo tanto la dosis diaria requerida no es
afectada por la función renal. (142)
Los médicos deberían balancear el riesgo de nefrotoxicidad inducida por
polimixina contra el beneficio de mantener las dosis adecuadas de polimixina
B en especial en pacientes con declinamiento de la función renal. Debe
destacarse que el beneficio de mayores regímenes de dosis de polimixina B,
igual o mayor de 200 mg día (2 millones de UI), sobre mortalidad general
hospitalaria permaneció aun para pacientes quienes desarrollan moderado a
severo deterioro renal durante la terapia. (143) También algunos estudios han
comparado regímenes de dosis y mortalidad, encontrando que la mortalidad
intrahospitalaria fue de 66,4% en pacientes que recibieron < 150 mg/día,
66,2% con regímenes de dosis entre 150 – 199 mg/día y 47,9 % con dosis
igual o mayor a 200 mg /día. (117) De igual forma, similar a colistin, la
administración de dosis de carga permite alcanzar exposición plasmática

57
óptima de polimixina B lo más rápido posible. Los regímenes de dosis
evaluados permitieron conocer una clara ventaja farmacocinética, logrando
mayor exposición al antimicrobiano que persistió al día 4 de la terapia en
comparación con la exposición sustancialmente menor en quienes no
recibieron dosis de carga. Por tanto las dosis recomendadas corresponden a
dosis de carga de 2,5 mg/kg en infusión de dos horas, con dosis de
mantenimiento 1,5 mg/kg en infusión de 1 horas cada 12 horas.
Aunque CMS y polimixina B no pueden ser directamente comparados,
decrementos de dosis de cualquiera de estos agentes podría llevar a
decrementos en la incidencia de AKI ya que mayores dosis de ambas
polimixinas han sido encontradas asociada con mayor riesgo de
nefrotoxicidad, dejando claro que polimixina B no debe recibir ajuste de dosis
acorde a función renal.
En resumen los pacientes tratados con CMS presentaron mayores tasas de
falla renal que los pacientes tratados con polimixina B. Su explicación es
relacionada al perfil farmacocinetico / toxicodinamico de CMS/colistin para la
cual, incrementos en toxicidad podrían estar relacionados a la curva de
concentración más plana de colistin determinada por la lenta conversión de
CMS a colistin cuando se comparó con los picos de concentración después de
1 hora de infusión de polimixina B.
En estudios en ratas, la recaptación de polimixina B por la célula tubular
proximal renal es saturable, por lo tanto mayores concentraciones exceden la
capacidad de reabsorción de polimixina B por estas celular sin permitir
incrementos en la acumulación renal de la droga. (144) Administración
fraccionada de la misma dosis resultó en repetida exposición de la célula renal
a concentraciones no saturables de la droga con la subsecuente mayor
recaptación de la misma con mayor concentración renal de la droga y
toxicidad.
De manera práctica, mayores picos de la drogas no incrementan la
acumulación de la misma a nivel renal, mientras que concentraciones

58
inferiores de polimixinas continuamente estables, lo cual ocurre con CMS
independiente del esquema de dosificación, condiciona una recaptación
continua mayor y mayor acumulación renal lo que probablemente explicaría la
mayor toxicidad renal de polimixina E.

1.7.1.2 Droga adyuvante en terapia combinada basada en polimixina. El

principal aspecto teórico que posiciona las polimixinas como el antibiótico
principal en terapia combinada en adiciona a las facultades previamente
descritas (menores tasas de resistencia, mayor información de análisis de
modelos in vitro) lo constituye la propiedad microbiológica de permitir dado su
mecanismo de acción una incrementada permeabilidad de membrana lo cual
proveería una mejor actividad bactericida al antimicrobiano en este caso con
espectro antipseudomonico seleccionado como agente adjunto. Sin embargo,
aunque los estudios preclínicos orientan racionalmente el uso combinado de
drogas en la práctica, el valor real de la terapia combinada con polimixina
debe ser en definitiva determinada a través de estudios clínicos bien
diseñados. Desafortunadamente los datos clínicos concernientes a terapia
combinada con Polimixinas son generalmente limitados a análisis
retrospectivos no rabdomizados y pequeños ensayos de bajo poder
estadístico. Los estudios también frecuentemente agrupan pacientes con
muchos tipos y sitios de infección con varios grados de severidad y emplean
una variedad de definiciones, limitando así el poder de los resultados
obtenidos.

En la elección de terapia adjunta, las combinaciones con carbapenemicos

(imipenem, meropenem o doripenem) son mostrados incrementan el efecto
bactericida contra aislamientos multidrogoresistente y CR, el análisis de series
de casos y estudios de cohorte revelan menores tasas de mortalidad entre
pacientes tratados con un régimen que contienen carbapenemicos para
infecciones causadas por K. pneumoniae – CR con MIC menores de 8 mg/l, y

59
mejores resultados con MIC 4 mg/l.(145)(146) En Pseudomona la
interpretación es más cautelosa por valores de MIC mayores en cepas que
expresan carbapenemasas aunado a mecanismo de resistencia
concomitantes los cuales influyen en la susceptibilidad a carbapenemicos. Sin
embargo, han sido informados beneficios en mortalidad a 30 días en
esquemas combinados con carbapenemicos, (147) así mismo sinergismo y
erradicación completa fue lograda en estudios al alcanzar concentraciones de
polimixinas > 4 mg/L y doripenem 8 mg/L para cepas silvestres y con
mutaciones en mutS, mutL, mutM, mutT Y mutY en las cuales ocurren
mayores tasas de recrecimiento y subpoblaciones heteroresistentes. (148)
La elección depende de su disponibilidad, mecanismos de resistencia de las
cepas y MIC locales. De manera interesante Balaji et al. aconsejan optar por
meropenem por su menor peso molecular el cual teóricamente permite
alcanzar su concentración target más fácilmente. (120) También tratamientos
con doripenem produjeron eliminación microbiana sinérgica de uno a dos
tercios de las cepas después de 12 y 24 horas por lo tanto han sido
considerados una combinación eficaz. (149)(150)

Por ultimo regímenes con rifampicina también han mostrado mayor sinergia y
utilidad en situaciones tales como infecciones propias o extensivas a nivel
óseo, las cuales que necesitan una más efectiva penetración antimicrobiana.
85. Asociaciones como colistin con un aminoglucósido las cuales han
mostrado resultados favorables empíricamente en infecciones de torrente
sanguíneo y mejor efecto post antibiótico se ha desaconsejado en terapia
combinada por su toxicidad renal,(151)(152) al igual que se mantienen las
asociaciones con una fluorquinolona antipseudomonica dependiendo de la
susceptibilidad de la cepa. Por tanto todas estas puedes ser considerada en
terapia doble o triple. A continuación se esquematiza algunas consideraciones
al respecto.

60
Figura 2. Elección de la terapia combinada

Infección del torrente sanguíneo por Pseudomonas MDR

Carbapenem - S Carbapenem - R
P.aeruginosa P.aeruginosa

Carbapenemico Polimixina - S Polimixina - R

P.aeruginosa P.aeruginosa

Polimixina B Polimixina B + 2 ATB

+ 1 ATB de diferentes clases

Carbapenemico Terapia triconjuda

acorde a MIC
Fluorquinolona

Rifampicina

Polimixina B + 2 ATB
de diferentes clases

Terapia triconjuda
acorde a MIC

Trate la fuente

CONCLUSIONES
En ausencia de P.aeruginosa – MDR trate según susceptibilidad local

61
 CONCLUSIONES

Luego de realizar una revisión y análisis exhaustivo de la literatura médica

disponible en relación al tratamiento de la infección del torrente sanguíneo por
Pseudomona aeruginosa con resistencia a carbapenemicos, se expresan las
siguientes conclusiones:

 La infección del torrente sanguíneo es una de las entidades frecuente

en el medio hospitalario con una carga alta de morbilidad, mortalidad y
costos sanitarios.
 Pseudomona aeruginosa es el tercer patógeno Gram negativo más
frecuente en infecciones del torrente sanguíneo.
 La capacidad de adaptación a medios hostiles y capacidad de
adquisición de mecanismos resistencia, hacen de la Pseudomona
aeruginosa una bacteria susceptible a la selección de cepas
multidrogoresistentes a los fármacos disponibles.
 La terapia combinada incrementa la actividad antimicrobiana a través
del efecto sinérgico farmacodinamico maximiza la tasa y extensión de
eliminación, previene el crecimiento de subpoblación resistente y
minimiza la presión selectiva.
 A pesar de las limitaciones metodológicas de los ensayos clínicos, la
terapia de manejo contra Pseudomona aeruginosa
multidrogoresistentes en infecciones del torrente sanguíneo, la piedra
angular son las Polimixinas en combinación a un segundo
antimicrobiano antipseudomona.
 En la terapia combinada los estudios clínicos y las series de casos
evidencia que el uso de Carbapenems como segundo antibiótico junto
a Polimixinas han demostrados incrementar el efecto bactericida contra

62
aislamientos multidrogoresistentes lo que se ve reflejado, en menores
tasas de mortalidad entre pacientes tratados con este régimen.

63
 RECOMENDACIONES

 Implementar programa de vigilancia y administración de antibiótico a

nivel hospitalario, con el fin de dirigir las políticas de suministro
antimicrobiano institucional, haciendo de esta forma un frente contra el
uso irracional de antimicrobianos.

 Realizar ensayos clínicos aleatorizados para evaluar resultados in vivo

y corroborar los hallazgos de modelos in vitro los cuales representan
pero con variabilidad una mayor inclinación a la terapia combinada.

 Es evidente el resurgir clinico de la polimixinas, ademas los principales

modelos in vitro la estudian como droga principal en las combinaciones
sinergicas lo que hace necesario conocer todos los aspectos
concernientes a dicho antimicrobiano para tomar orientar de forma
racional su uso en la practica clinica.

 Adherirse a las recomendaciones de estudios recientes para lograr

una mejor sinergia desde el punto de vista farmacocinetico y
farmacodinamico.

64
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