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ar
CAPITULO 43

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
Consideraciones generales

Henri F Chambers y Merte A. Sande

En el capítulo presente, se revisa la historia de la obtención de los antimicrobianos, sus

clases generales y mecanismos de acción y los que explican la resistencia de bacterias.
También se exponen los principios que son importantes para escoger el antibiótico apropia­
do; el empleo de combinaciones de estos fármacos y la importancia de la quimioprofllaxia.

r
En este capítulo, se señala un enfoque teórico y práctico en el empleo adecuado de los

.a
antimicrobianos y se hace un comentario de los factores que influyen en los resultados de
dicha medida. Se insiste también en el uso erróneo yfrecuente de los antimicrobianos por la

om
falta de identificación del microorganismo patógeno y, en algunos casos, ello culmina en
infección sobreañadida.

Historia. Pasteur y Joubert fueron algunos de los primeros
investigadores en reconocer el potencial clínico de productos
microbianos como agentes terapéuticos y dejaron registro de
ed
sus observaciones y especulaciones en 1877; ellos observaron
que los bacilos del carbunco se multiplicaban con rapidez, des­
pués de inoculados en orina estéril, pero no lo hacían y pronto
sm
s.c
ico
de la necesidad cada vez mayor de contar con nuevos fánna­
coso Los medicamentos de esta categoría han contribuido de
manera importante a los costos cada vez mayores de la atención
médica.
Definición y características. Los antibióticos son sus­

morían si se introducía simultáneamente en dicho líquido algu­

tancias producidas por diversas especies de microorganis­
na de las bacterias "comunes" del aire. El mismo tipo de experi­
mo (bacterias, hongos, actinomicetos) que suprimen la pro­
mento en animales produjo resultados similares. Uno y otro
te

investigadores comentaron el hecho de que existen mecanismos liferación de otros gérmenes y al final pueden destruirlos.
"antibióticos" entre las especies inferiores, incluso en mayor Sin embargo, el uso común a menudo ha ampliado el tér­
un

grado que entre animales y plantas más evolucionados, y llega­ mino de antibióticos de modo que incluya antibacterianos
ron a la conclusión asombrosa de que el bacilo del carbunco sintéticos como las sulfonamidas y las quinolonas que no
ap

podía ser administrado en gran número a un animal y no causa­ son sintetizados por microbios. Se han identificado cien­
ría en él enfennedad a condición de que se aplicaran al mismo tos de antibióticos y muchos han sido nevados a la etapa
tiempo bacterias "habituales". Afinnaron que esta observación en que tienen utilidad en la terapéutica de enfermedades
w.

quizá tendría resultados esperanzadores en la terapéutica del infecciosas. Los antibióticos muestran diferencias notables
futuro. En los últimos decenios del siglo pasado y en los prime­
ww

en sus propiedades fisicas, químicas y farmacológicas, así

ros años del siglo presente, se demostró que existían sustancias
antimicrobianas en cultivos bacterianos, y algunas de ellas fue­
ron sometidas a pruebas en seres humanos pero se les desechó
porque resultaron demasiado tóxicas.
La época actual de la quimioterapia antimicrobiana comenzó
con el empleo de la sulfonilamida en seres humanos en 1936. La
"época de oro" de los antibióticos comenzó con la producción
de penicilina en 1941, fecha en que se produjo en fonna masiva
dicho compuesto y se le pudo obtener para estudios limitados en
seres humanos. Cuando menos 30% de todos los sujetos hospi­
talizados en la actualidad recibe uno o más ciclos de antibiotico­
terapia, y los compuestos de esta categoría han curado millones
de infecciones que pudieron haber sido letales. Sin embargo, al
mismo tiempo, dichos compuestos son algunos de los productos
utilizados en forma más errónea por el médico en su práctica o
incluso han sido objeto de abuso. Un resultado de su utilización
amplia ha sido la aparición de microorganismos patógenos
resistentes a ellos, y esto a su vez ha sido el punto de partida
como en sus espectros antibacterianos y en sus mecanis­
mos de acción. Los conocimientos de los mecanismos mo­
leculares de la réplica bacteriana, de hongos y virus han
facilitado en grado sumo la obtención racional de com­
puestos que interfieren en los ciclos vitales de microorga­
nismos.
Clasificación y mecanismo de acción. Se han propues­
to algunos esquemas para clasificar y agrupar a los anti­
microbianos, y en todos ha habido excepciones y superpo­
siciones. Desde el punto de vista histórico, la clasificación
más común se ha basado en la estructura química y meca­
nismo de acción propuesto, y así se consideran: 1) com­
puestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana; en­
tre enos están penicilinas y cefalosporinas, que guardan
semejanza estructural, y también medicamentos disímbolos
1096 Digitalizado
Sección IX Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas
como ciclos erina, vancomicina, bacitracina y los antimi­
cóticos del tipo de imidazol (miconazol, ketoconazol y clo­
trimazol); 2) compuestos que actúan de modo indirecto en
la membrana celular del microorganismo y que afectan su
permeabilidad y permiten la fuga de compuestos intrace­
lulares; entre ellos están los detergentes, polimixina y
colistimetato y los antimicóticos poliénicos nistatina y
<lnfotericina B, que se ligan a esteroles de la pared del ger­
men; 3) medicamentos que afectan la función de las sub­
unidad"s ribosómicas 30 S o 50 S Y causan inhibición
reversible de la síntesis proteínica; estos productos bac­
teriostáticos incluyen cloranfenicol, tetraciclinas, eritro­
micina y clindamicina; 4) compuestos que se unen a la
subunidad ribosómica 30 S y alteran la síntesis de proteí­
nas, todo lo cual culmina en la muerte del microorganis­
mo; incluyen los aminoglucósidos; 5) medicamentos que
afectan el metabolismo de ácido nucleico como las rifami­
cinas (p. ej., rifampicina) que bloquean a la RNA polime­
rasa dependiente de DNA, y las quinolonas que inhiben a
la girasa; 6) antimetabolitos como el trimetoprim y las sul­
fonamidas que bloquean fases metabólicas específicas que
son esenciales para los microorganismos; 7) análogos de
ácidos nucleicos, como zidovudina, ganciclovir, vidarabi­
na y aciclovir, que bloquean a las enzimas virales que son
esenciales para la síntesis de DNA y así impiden la réplica
ed
viral. Es probable que surjan nuevas categorías conforme
se esclarezcan más mecanismos complejos; en la actuali­
sm
dad 3e desconoce el mecanismo exacto de acción de algu­
nos antimicrobianos.
te
Factores que rigen la sensibilidad y resistencia de los
microorganismos a los antimicrobianos. Al emplear an­
un
tibióticos para tratar una infección, los resultados terapéu­
ticos satisfactorios dependen de varios factores. En térmi­
ap
nos sencillos, los buenos resultados dependen de alcanzar
una concentración del antibiótico en el sitio de la infec­
w.
ción que baste para inhibir la proliferación bact�riana. Si
las defensas del huésped están en su nivel de eficacia máxi­
ww
ma, todo lo que se necesitará será un efecto inhibidor mÍ­
nimo como el que se logra con los compuestos bacterios­
táticos que hacen lenta la síntesis proteínica o evitan la
división de los microbios. Por otra parte, cuando disminu­
yen las defensas mencionadas se necesita a veces la des­
trucción completa mediada por los antibióticos (es decir,
un efecto bactericida) para obtener buenos resultados. La
dosis utilizada debe ser suficiente para producir el efecto
necesario en los microorganismos; sin embargo, las con­
centraciones del fármaco deben ser siempre menores de
las que sean tóxicas para las células del ser humano; si se
logra lo anterior, se considera que el microorganismo es
sensible al antibiótico. Si la concentración del medicamento
necesaria para inhibir o destruir al microorganismo es
mayor que la concentración que puede lograrse de manera
innocua, se considera que el microorganismo es resistente
al antibiótico.
Casi todos los métodos de sensibilidad in vitro (antibio­
ticogramas) se han estandarizado con base en las cifras
medicamentosas que pueden alcanzarse en forma innocua
o segura en plasma; éstas no reflejan concentraciones que
se alcanzan en los sitios de la infección ni toman en consi­
deración factores locales que pueden disminuir la activi­
dad del fármaco. Por tal motivo es de máxima importancia
conocer las limitaciones de dichos métodos in vitro. Por
ejemplo, muchos bacilos aerobios gramnegativos como
Pseudomonas aeruginosa son inhibidos con 2 a 4 ¡lg/ml de
gentamicina o tobramicina; con dichas concentraciones, se
considera que los bacilos en cuestión son sensibles a am­
bos antimicrobianos. Sin embargo, las cifras plasmáticas
sostenidas por arriba de 6 a 10 ¡lg/ml pueden ocasionar
ototoxicidad o nefrotoxicidad. En este caso, es muy peque­
r
.a
ña la proporción entre las concentraciones tóxicas y las te­
rapéuticas, y se vuelve más dificil utilizar uno u otro medi­
om
camentos. Las cifras de dichos fármacos en algunos sitios
de infección (como humor vítreo o líquido cefalorraquí­
deo) pueden ser mucho menores de las presentes en plas­
s.c
ma. Por tal razón, el medicamento puede tener eficacia
apenas satisfactoria o ser ineficaz en tales casos, a pesar de
ico
que en las pruebas estandarizadas in vitro muy probable­
mente se indique que el microorganismo es "sensible". Por
lo contrario, las concentraciones del fármaco en la orina
pueden ser mucho mayores de las observadas en plasma.
De este modo, los microorganismos señalados como "re­
sistentes" pueden "reaccionar" a la terapéutica si las infec­
ciones se limitan a las vías urinarias.
Resistencia a los antimicrobianos. Para que un antimi­
crobiano sea eficaz debe llegar al sitio "predeterminado"
("blanco u objetivo") y unirse a él. Las bacterias pueden
ser resistentes a un antimicrobiano porque: 1) el fármaco
no llegue a su objetivo; 2) el medicamento sea inactivado,
o 3) se altere el objetivo (Davies, 1994; Nikaido, 1994;
Spratt, 1994). Algunas bacterias producen enzimas que
están en la superficie celular o dentro de la célula y que
inactivan a la sustancia. Otras tienen membranas imper­
meables que impiden la penetración del medicamento. Los
antibióticos hidrófilos atraviesan la membrana exterior de
los microorganismos por medio de conductos o canales
acuosos compuestos por proteínas específicas (porinas).
Las bacterias con deficiencia de dichos conductos o cana­
les pueden ser resistentes a los antibióticos mencionados.
Otras no poseen sistemas de transporte que se necesitan
para la penetración del fármaco dentro de la bacteria.
Muchos antibióticos son ácidos orgánicos y por ello su
penetración puede depender del pH; además, factores como
osmolalidad o cationes en el medio externo, pueden alte­
rar la penetración. El transporte de algunos fármacos de­
pende de energía y por ello no son activos en un entorno
anaeróbico. Una vez que el fármaco ha llegado al sitio
"predeterminado" debe ejercer un efecto nocivo para el
germen patógeno. La variación natural o los cambios ad-
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Capítulo
quiridos en el sitio "blanco" que impidan la unión o la ac­
ción del fánnaco pueden culminar en resistencia.
La resistencia se adquiere por una mutación y se trans­
mite en sentido vertical, por selección, a las células hijas.
Con mayor frecuencia, dicho fenómeno se adquiere por
transferencia horizontal de los determinantes de resisten­
cia de una célula donante, a menudo de otra especie bacte­
riana, por transformación, transducción o conjugación. La
resistencia adquirida por transferencia horizontal se dise­
mina de modo rápido y amplio por diseminación clonal de
una cepa con resistencia propia o por nuevos intercambios
genéticos entre la cepa resistente y otras cepas sensibles.
Por ejemplo, todas las cepas de Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina al parecer derivan clonalmente de
una o pocas cepas ancestrales, que adquirieron mecA, el
gen que codifica la proteína de poca afinidad para unión
con penicilina que confiere la resistencia a la meticilina,
por medio de un fenómeno de transferencia genética hori­
zontal relativamente infrecuente, desde una especie do­
nante. desconocida (Kreiswirth y col., 1993). A diferencia
de ello, el gen de la p-lactamasa estafilocócica codificado
por plásmido quizá fue transferido en numerosas ocasio­
nes porque está distribuido ampliamente en un gran nú­
mero de cepas no similares ni relacionadas y, en fecha re­
ed
ciente, se le ha identificado en enterococos (Murray, 1992).
sm
Mutaciones. La base molecular de la resistencia a la estrepto­
micina (mutación ribosómica), a las quinolonas (mutación del
gen girasa) y a la rifampicina (mutación del gen RNA polimera­
te
sal incluye la mutación que surge en una célula que era sensible
y la "selección" de antibióticos a dicho mutante resistente. El
un
mecanismo anterior quizá explique la resistencia secundaria a
fármacos antituberculosos que surge en casos de infección por
ap
Mycobacterium tuberculosis. Las mutaciones pueden aparecer
en el gen que codifica a la proteína "blanco" o predeterminada,
y alterar su estructura al grado de que ya no se ligue al fármaco;
w.
pueden aparecer en una proteína que interviene en el transporte
del medicamento o en un gen o un promotor reguladores que
ww
altera la expresión de un "blanco", una proteína de transporte o
una enzima inactivadora. Es posible que cualquier población
grande de bacterias sensibles a antibióticos contenga algunos
mutantes que sean relativamente resistentes al fánnaco. No hay
datos de que las mutaciones mencionadas sean consecuencia de
exposición o contacto con el compuesto particular; más bien,
las mutaciones de este tipo son hechos aleatorios que confieren
una ventaja selectiva al microorganismo, en las nuevas exposi­
ciones al medicamento. En algunos casos, la mutación "mono­
fásica", es decir, de una sola fase, ocasiona un alto grado de
resistencia. Por ejemplo, cuando Escherichia colí o Staphylo­
coccus aureus son expuestas a la rifampicina, surgen mutantes
fuertemente resistentes por una mutación puntual en la RNA
polimerasa, de manera que la proteína no se liga al fármaco
(Wehrli, 1983). En otros casos, la aparición de mutantes resis­
tentes puede necesitar de varias fases o pasos, y cada uno de
ellos genera sólo mínimas alteraciones en la sensibilidad. Un
ejemplo de resistencia por múltiples mutaciones "escalonadas"
es la resistencia de neumococos a la cefotaxima, que se transmi-
43 Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales 1097
te in vitro ante concentraciones cada vez mayores del fármaco
(Laible y col., 1989).
Transducción. Esta surge por la intervención de un bacterió­
fago (virus que infecta bacterias) que contiene DNA bacteriano
incorporado dentro de su cubierta proteínica. Si el material ge­
nético mencionado incluye un gen que codifica la resistencia
medicamentosa, una bacteria recién infectada puede adquirir
resistencia a dicho compuesto y será capaz de transmitir el ras­
go a sus células hijas. La transducción es particularmente im­
portante en la transferencia de resistencia a antibióticos en ce­
pas de Staphylococcus aureus, situación en que algunos fagos
transportan plásmidos (piezas de DNA extracromosómico de
réplica autónoma) que codifican a la penicilinasa, en tanto que
otros transfieren genes que codifican la resistencia a eritromici­
na, tetraciclina o cloranfenicol.
r
Transformación. El método de transferencia de información
.a
genética que se comentó incluye la incorporación de DNA (libre
en el entorno), en la bacteria. La transformación es la base mole­
om
cular de la resistencia a la penicilina en neumococos y Neisseria
(Spratt, 1994). Los neumococos resistentes a penicilina produ­
cen proteínas alteradas que se unen a dicho antibiótico (PBP) y
s.c
que tienen muy poca afinidad por dicha penicilina. El análisis de
secuencia de nucleótidos, en los genes que codifican estas PBP
ico
alteradas indica que son mosaicos, en los cuales se han "importa­
do" bloques de DNA heterólogo de una especie de estreptococo
desconocida, aunque quizá muy similar, y han sido incorporados
en el gen "autóctono" o residente de PBP por recombinación ho­
móloga.
Conjugación. Recibe este nombre la transferencia de genes
de una célula o germen a otro por contacto directo a través de un
pelo sexual o puente; en la actualidad, se le ha reconocido como
un mecanismo de extraordinaria importancia para la perpetua­
ción de la resistencia a antibióticos porque gracias a este fenó­
meno puede transferirse el DNA que codifica la resistencia a
múltiples fármacos. En 1 959, se identificó por primera vez en
Japón la importancia clínica de la conjugación después de un
brote de disentería bacilar causada por Shigella flexneri resis­
tente a cuatro clases de antibióticos (Watanabe, 1966). La resis­
tencia pudo ser transferida fácilmente a cepas sensibles de
Shigella y a otras Enterobacteriaceae. El material genético trans­
ferible incluyó dos grupos diferentes de genes codificados en
plásmidos (fig. 43-1). El primer grupo codificó la resistencia real
y recibió el nombre de plásmido con determinante R. Por ejem­
plo, en el caso de resistencia a aminoglucósidos o cloranfenícol,
el determinante R codifica la síntesis de enzimas que inactivan
fármacos (Davies, 1 994). El segundo plásmido, el factor de trans­
ferencia de resistencia o RTF, contiene los genes necesarios para
la conjugación bacteriana (Dalla y Nugent, 1 984). Cada uno de
los dos plásmidos mencionados existe de manera independiente
o se combinan para fonnar un factor R completo que puede ser
diseminado por conjugación bacteriana. Algunos genes que co­
difican proteínas que confieren resistencia a antimicrobianos se
encuentran en transposones que son elementos transportables
móviles que "brincan" de un sitio a otro en el DNA del plásmido
o del genoma bacteriano (p. ej.. de un plásmido a otro, de un
plásmido a un cromosoma o de un cromosoma al plásmido).
La transferencia genética por conjugación surge más bien entre
bacilos gramnegativos y se confiere la resistencia a un gennen
sensible como un "fenómeno único". No obstante, los enteroco­
cos también contienen diversos plásmidos conjugativos para

1098 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Unidad de transferencia
\ I
Cm X"" -- '�Sm
-
�
Tc
I \ \ /
I I
, /
,
\
I
\ / '-1....
Te Y, XSu Su -----Sm
....
..... _-""
Determinante R
Fig. 43-1. Formación de un factor R que contiene información gené­
tica que confiere resistencia a tetraciclina (Te), sulfonamida (Su), es­
treptomicina (Sm) y cloranfenicol (Cm).
Véase el texto (con autorización de Pratt y Fekery, 1986. Cortesía
de Oxford University Press). RTF, factor de transferencia de resis­
tencia.
diversos huéspedes que intervienen en la transferencia y trans­
misión de genes de resistencia entre microorganismos grampo­
sitivos. El mecanismo en cuestión ha permitido la transmisión
amplia de genes de resistencia a la vancomicina, codificados en
el transposón Tp.1546 entre cepas de enterococos (Arthur y Cour­
valin, 1993). La conjugación puede acaecer en las vías intesti­
nales, entre microorganismos no patógenos y patógenos. La efi­
cacia de la transferencia es pequeña in vitro y aún menor in vivo,
pero los antibióticos ejercen una "presión selectiva potente" (de
orden filogenético) que permite la aparición de una cepa resis­
tente. De este modo, en los últimos 30 años ha aumentado de
manera inexorable la proporción de bacterias entéricas que por­
tan plásmidos de resistencia a múltiples fármacos. En algunas
investigaciones, se ha notado que más de la mitad de las perso­
w.
nas porta bacilos coliformes con resistencias múltiples y que
contienen factores R, y que tales bacterias se han aislado en un
ww
número cada vez mayor de la corriente de ríos que contienen
aguas negras no tratadas. De ese modo, se ha vuelto un proble­
ma a nivel mundial la aparición de Enterobacteriaceae resisten­
tes a múltiples fármacos, y esto ha creado así un gran conflicto
para el médico y la necesidad constante de contar con antibióti­
cos nuevos. En algunas situaciones en que se ha controlado el
uso de antibióticos, se ha tomado lenta la rapidez con que han
surgido estas cepas resistentes y, en algunos casos, en realidad
se ha disminuido su incidencia.
Un fenómeno grave que constituye una amenaza para el uso
amplio de antibióticos es la aparición reciente de resistencia a
dichos fármacos en bacterias patógenas, a nivel nosocomial y
también comunitario. En algunos países europeos, las cepas de
neumococos resistentes a penicilina comprenden la mitad o más
de los gérmenes patógenos aislados por técnicas de laboratorio
y la proporción de dichas cepas va en aumento en Estados
Unidos. Un grave problema terapéutico es la aparición de Hae­
mophilus y gonococos que producen f3-lactamasa, en diversos
países del mundo. Las cepas de Staphylococcus aureus resisten-
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tes a meticilina están distribuidas ampliamente en hospitales y
se les identifica con frecuencia cada vez mayor en infecciones
de origen comunitario. En la actualidad son cepas de enteroco­
cos, seudomonas y enterobacterias resistentes a todos los fár­
macos conocidos. En Estados Unidos, se han registrado epi­
demias de cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples
compuestos. Si se desea revertir la tendencia anterior y que
sigan teniendo utilidad los antibióticos, se necesita un enfoque
más responsable en el empleo de estos productos, es decir, de
los que se dispone hoy y de los nuevos medicamentos que se
i'-cm obtengan en el futuro.
"
\ .... "
Selección de un fármaco antimicrobiano
r
.a
Factor R
La selección óptima y juiciosa de antimicrobianos para
combatir enfermedades infecciosas exige juicio clínico y
om
conocimiento detallado de los factores farmacológicos y
microbiológicos. Por,desgracia, a menudo la decisión de
s.c
utilizar antibióticos se hace a la ligera, sin considerar la
identidad del posible microorganismo infectante o de las
características farmacológicas del medicamento. Los an­
ico
tibióticos se utilizan en dos formas generales, como tera­
péutica empírica y como fármacos definitivos. Si se usan
de manera empírica o como terapéutica inicial, el antibió­
ed
tico debe atacar a todos los microorganismos patógenos
posibles porque no se ha identificado al microorganismo o
m
microorganismos infectantes. A menudo se utilizan com­
binaciones de fármacos o de un solo compuesto de amplio
es
espectro. Sin embargo, una vez identificado al agente in­
fectante habrá que emprender la antibioticoterapia defini­
t
tiva, es decir, un régimen de baja toxicidad y con espectro
un
preciso para completar el ciclo terapéutico. Cuando está
indicado un antimicrobiano, la meta es seleccionar un
ap
producto que sea activo de manera selectiva contra los mi­
croorganismos infectantes más frecuentes y que tenga la
mínima capacidad de ocasionar toxicidad o reacciones alér­
gicas al individuo que lo recibe (cuadro 43-1).
La primera decisión del médico es saber si realmente
está indicada la administración del antimicrobiano. Mu­
chos facultativos en forma casi automática relacionan la
fiebre y las infecciones tratables y recetan antimicrobia­
nos sin hacer mayores valoraciones; la práctica anterior es
irracional y potencialmente peligrosa; la identidad del mi­
croorganismo puede ser "disimulada" o inclusive desco­
nocerse si no se obtienen muestras adecuadas para cultivo
y si no se efectúan estas técnicas antes del tratamiento, y
también porque los antibióticos causan toxicidad grave.
Como se comentó, el uso imprudente de antimicrobianos
también ocasiona aparición de microorganismos resisten­
tes. Un hecho común es que el médico no siempre tiene la
ventaja de identificar de modo definitivo una infección
bacteriana antes de emprender el tratamiento. Si no existe
(El texto continúa en la página 1109.)
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Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones

La selección de compuestos específicos contra diversas infecciones inevitablemente desencadena discusiones y desacuerdos por las diferencias en criterios o en experiencias clínicas perso­
nales; también a veces se cuenta con varios medicamentos de igual eficacia entre los que se debe escoger alguno, de manera que la elección de uno y no de otro podría parecer arbitraria. Los pa­
trones de sensibilidad de los microorganismos varían en forma amplia según el hospital o la clínica en que se tomaron los materiales. Los señalamientos expuestos en este cuadro representan no
sólo la práctica de los autores basada en su experiencia en la atención de estas infecciones, sino también en la de otros expertos estadounidenses. La selección medicamentosa constituye única­
mente la terapéutica inicial empírica; la elección de cada fármaco debe corroborarse al efectuar antibioticograma en los microorganismos causales aislados. Es importante destacar que confonne
se acumule más información, se utilicen los fánnacos recientes durante periodos más largos, y a medida que se obtengan compuestos totalmente nuevos, serán necesarias algunas modificaciones
de las recomendaciones no sólo en la jerarquía de las selecciones, sino también en lo tocante a los fánnacos específicos sugeridos.

SELECCION DE ANTIMICROBIANOS

1. Cocos GRAMPOSITIVOS ENFERMEDADES Primera elección Segunda elección! Tercera elección!

r
.a
Staphy/ococcus aureus· Abscesos Sensibles a meticilina N afcilina u oxacilina Una cefalosporina (Gl)2 Clindamicina3
Bacteriemia Vancomicina Eritromicina3

om
Endocarditis Trimetoprim-sulfametoxazol + rifam-
Neumonía picina4

s.c
Osteomielitis Ciprofloxacina + rifampicina4
Celulitis
Otras Resistentes a Vancomicinas Ciprofloxacina + rifampicina4 Trimetoprim-sulfametoxazol + rifampicina4

ico
meticilina

Una cefalosporina (GIF,6

ed
Streptococcus pyogenes Faringitis Penicilina Eritromicina3,i
(grupo A) Escarlatina Amoxicilina Vancomicina Clindamicina3
Otitis media, sinusitis

sm
Celulitis
Erisipelas

e
Neumonía
Bacteriemia
Síndrome similar al choque tóxico
Otras infecciones sistémicas
u nt
ap

Slreptococcus· Endocarditis Penicilina G8 ± gentamicina Ceftriaxona Vancomicina

w.

(grupo viridans) Bacteriemia

ww

• Es necesario estudiar in vitro la sensibilidad de todas las cepas a diversos antimicrobianos
(antibioticogramas).
! Los fánnacos de segunda y tercera elección están: a) indicados en sujetos hipersensibles a
compuestos de igual o mayor eficacia; b) potencialmente más peligrosos que fánnacos
igualmente activos; c) menor propensión a producir una reacción terapéutica deseada, y d)
necesidad en algunos casos de nuevos estudios para pennitir una evaluación válida de su
eficacia.
2 Gl, G2 Y G3 designan la primera, segunda y tercera generaciones de cefalosporinas, respecti­
vamente. Si no se específica dicha generación, algunos medicamentos son preferibles a
otros, con arreglo al microorganismo, a patrones de sensibilidad y al sitio de infección
(cap. 45). En líquido cefalorraquídeo (LCR), quizá no se alcancen concentraciones tera­
péuticas de muchas cefalosporinas (entre las excepciones están cefotaxima, ceftriaxona y
ceftizoxima), y habrá que recurrir a otros compuestos para combatir las infecciones del
sistema nervioso central (SNC).
3 No está indicada en endocarditis, meningitis u otras infecciones del SNC.
4 La rifampicina es muy activa contra casi todas las cepas de S. aureus, incluidas algunas de las
que son resistentes a meticilina. La resistencia surge con rapidez (mutación de una etapa)
durante la terapéutica, razón por la cual hay que utilizar de manera conjunta un segundo
fánnaco activo como trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacina.
s La vancomicina es el único antimicrobiano con eficacia probada para tratar infecciones gra­
ves por Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
6 Especialmente en endocarditis o bacteriemia.
7 Las cepas pueden ser resistentes a eritromicina y se necesita corroborar su sensibilidad a ella
antes de utilizarla para combatir infecciones graves.
8 El tratamiento depende del huésped y de las bacterias: a) edad mayor de 65 años: penicilina G
(cuatro semanas); b) edad menor de 65 años, con funciones auditiva y renal normales: pe­
nicilina G (dos semanas) + gentamicina (dos semanas); e) cepas de estreptococos viridans
trofodeficientes o MIC de penicilina � 1 Ilglml: penicilina G (cuatro semanas) + estrepto­
micina o gentamicina (dos a cuatro semanas).
 Digitalizado
Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos para www.apuntesmedicos.com.ar
antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continuación)

SELECCION DE ANTIMICROBIANOS
1. Cocos GRAMPOSITIVOS
(Continuación) ENFERMEDADES Primera elección Segunda elecciónl Tercera elecciónl

Streptococcus agalactiae Bacteriemia Ampicilina o penicilina G9 ± un Una cefalosporina (GI)' Vancomicina

(grupo B) Endocarditis aminoglucósido

Meningitis Ampicilina o penicilina G9 ± un Ceftriaxona o cefotaxima Cloranfenicol1o

aminoglucósido

Streptococcus bovis Endocarditis Véase estreptococos viridans - -

Bacteriemia

r
Streptococcus* Bacteriemia Penicilina G9 Una cefalosporina (GI)' Cloranfenicol

.a
(especies anaerobias) Endocarditis Clindamicina3 Eritromicina3

om
Absceso cerebral y de otro tipo
Sinusitis

s.c
Streptococcus pneumoniae* Neumonía Penicilinosensibles Penicilina Una cefalosporina (Gl)2 Cloranfenicol
(neumococo) Artritis (concentración in- Amoxicilina Trimetoprim-sulfametoxazol Un macrólido
hibidora mínima Clindamicina

ico
Sinusitis
Otitis [MIC] < 0.1 �glml)
o con resistencia

ed
intermedia (MIC �
0.1 Y < 1.0)

sm
Penicilinorresistentes Ceftriaxona o cefotaxima Clindamicina Cloranfenicol
(MIC >: 1.0)" Vancomicinal2 Trimetoprim-sulfametoxazol

e
Penicilina9

Endocarditis Penicilinosensibles nt
Penicilina
u Ceftriaxona o cefotaxima Cloranfenicol
Meningitis (MIC < O.l)
ap

Otras infec-
ciones Resistencia intenne- Cefotaxima o ceftriaxona VancomicinalJ + rifampicina Cloranfenicol
w.

graves dia a la penicilina

(MIC >: 0.1 y < 1 .0)
ww

Resistentes a penicili- Cefotaxima + rifampicina Cloranfenicol12 -

na G (MIC >: 1.0) Vancomicinal3 + rifampicina

Vacomicinal3 + cefotaxima

Enterococcusl4 Endocarditis u otras infecciones graves GentamicinaIS + penicilina G o Vancomicina + gentamicina'5 -

(bacteriemia) ampicilina

Infecciones de vías urinarias Ampicilina o penicilina Vancomicina Ciprofloxacina

11. Cocos GRAMNEGATlVQS

Moraxella catarrhalisl6 Otitis Amoxicilina + clavulanato Una cefalosporina (G2 o G3)2 Ciprofloxacina
Sinusitis Ampicilina + sulbactam Tetraciclina
Neumonia Trimetoprim-sulfametoxazol Eritromicina
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Neisseria gonorrhoeae Sensibles a penicilina Ampicilina + probenecid o Ceftriaxona, cefixima o cefoxi- Eritromicina
(gonococos) 17 amoxicilina + probenecid tina Espectinomicina
Penicilina G + probenecid Doxiciclina Ciprofloxacina

Productores de penicilinasa Ceftriaxona o cefixima Cefoxitina Ciprofloxacina18 u ofloxadna

Espectinomicina

Neisseria meningitidis Meningitis Penicilina G Ceftriaxona o cefotaxima Cloranfenicol1O

(meningococos)
Estado de portador (pos tratamiento ) Rifampicina Minociclina Ciprofloxacina

111. BACILOS
GRAMPOSITIVOS

r
.a
Bacillus anthracis* "Pústula maligna" Penicilina G Eritromicina Una cefalosporina (Gl)2

om
Neumonía Doxiciclina Cloranfenicol

Faringitis Eritromicina Clindamicina Una cefalosporina (Gl)2

s.c
Corynebacterium diphtheriae19
Laringotraqueítis Rifampicina
Neumonia

ico
Otras lesiones locales

Estado de portador Eritromicina

ed
- -

Especies de Corynebacterium* Endocarditis Penicilina G ± un aminoglu- Rifampicina + penicilina G

sm
-

aerobias y anaerobias (difte- Cuerpos extraños infectados cósido Ampicilina-sulbactam

roides) Bacteriemia Vancomicina

e
Listeria monocytogenes Meningitis
nt
Ampicilina o penicilina G9 ± Trimetoprim-sulfametoxazol -

gentamicina
u
ap
Bacteriemia Ampicilina o penicilina G9 ± Trimetoprim-sulfametoxazol Eritromicina
gentamicina Cloranfenicol
w.

Erysipelothrix rhusiopathiae Erisipeloide Penicilina G Eritromicina Cloranfenicol

ww

Doxiciclina

9 Se necesitan a veces grandes dosis de penicilina (20 millones de unidades/día). 14 Algunas cepas de enterococos quizá sean resistentes a penicilina, vancomicina y aminoglucó­
10 El cloranfenicol es eficaz en infecciones del SNC en sujetos alérgicos a los antibióticos f3- sidos y, en casos de infecciones graves, se necesitan antibioticogramas (pruebas de sensi­
lactámicos. bilidad).
11 A menudo las cepas resistentes a penicilina también lo son a múltiples antibióticos, y es esen­ 15 Algunas cepas resistentes a gentamicina pueden ser sensibles a estreptomicina.
cial corroborar la sensibilidad siempre que se utilicen medicamentos de segunda o tercera 16 Casi todas las cepas producen fi-Iactamasa.
elección. 17 Es importante considerar como productores de penicilinasa a todas las cepas de gonococo,
12 Algunas autoridades recomiendan administrar vancomicina en individuos muy graves o in­ mientras no se pruebe lo contrario.
munodeficientes. 111 Si la resistencia está en aumento.

13 La administración de dexametasona puede impedir la penetración de vancomicina en el líqui­ 19 Los antibióticos solos no alteran el curso clinico de la difteria, pero los fármacos erradican el
do cefalorraquídeo. estado de portador.
- Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
- Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continuación)
=>
...
111. BACILOS SELECCION DE ANTIMICROBIANOS
GRAMPOSITIVQS
(Continuación) ENFERMEDADES Primera elección Segunda elección 1 Tercera elección]

Clostridium perfringens· y Gangrena gaseosa1O Penicilina G Cefoxitina, cefotetán, cefti- Imipenem

otras especies zoxima Cloranfenicol
Clindamicina1\ Doxiciclina

Clostridium tetani Tétanos Penicilina G22 Clindamicina Doxiciclina

Vancomicina

Clostridium difficile Colitis por antibióticos Metronidazol (oral) Vancomicina (oral) -

r
.a
IV. BACILOS

om
GRAMNEGATIVOS

Escherichia coU* Infección de vías urinarias23 Trimetoprim-sulfametoxazol18 Una penicilina + un inhibidor Aztreonam

s.c
Ciprofloxacina u ofloxacina de penicilinasa24 Nitrofurantoína
Una cefalosporina (GIF Un aminoglucósido Doxiciclina
Ampicilina un aminoglu-

ico
+

cósido

ed
Otras infecciones Ampicilina + un aminoglu- Un aminoglucósido Trimetoprim-sulfametoxazol
Bacteriemia cósido Una penicilina + un inhibidor Ciprofloxacina u ofloxacina

sm
Una cefalosporina (GI)2 de penicilinasa24
Aztreonam

e
Especies de Enterobacter Infecciones de vías urinarias25 y de Imipenem Una penicilina de amplio espec- Trimetoprim-sulfametoxazol
otros órganos unt
Un aminoglucósido tro26 Ciprofloxacina u ofloxacina

Infecciones de vías urinarias2S y de Ampicilina o amoxicilina Una cefalosporina2

ap
Proteus mirabilis* Ciprofloxacina u ofloxacina
otros órganos Un aminoglucósido
w.

Proteus. otras especies * Infecciones de vías urinarias25 y de Un aminoglucósido Una penicilina + un inhibidor Aztreonam
ww

otros órganos Una cefalosporina (G3)2 de fj-lactamasa24 Imipenem

Pseudomonas aeruginosa* Infecciones de vías urinarias25 Una penicilina de amplio es- Un aminoglucósido Imipenem o meropenem
pectro26 Aztreonam
Ceftazidima
Ciprofloxacina u ofloxacina

Neumonía27 Una penicilina de amplio espec- Ceftazidima28 + UD aminoglucó- Aztreonam + un aminoglucósido

Bacteriemia27 tro26 + un aminoglucósido sido Imipenem + un aminoglucósido
Ciprofloxacina + una penicilina
de amplio espectro26 o un
aminoglucósido

Klebsiella pneumoniae* Infecciones de vías urinarias2s Una cefalosporina2 Una aminoglucósido Trimetoprim-sulfametoxazol
Mezlocilina o piperacilina Ciprofloxacina u ofloxacina
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Klebsiella pneumoniae* Neumonia Una cefalosporina1 ± un amino- Mezlocilina o piperacilina ± un Una penicilina + un inhibidor de penicili-
(Continuación) glucósido aminog1ucósido nasal'
Aztreonam Imipenem

Salmonella* Fiebre tifoidea Ciprofloxacina u ofloxacina Ampicilina29 Cloranfenicol

Fiebre paratifoidea Ceftriaxona
Bacteriemia Trimetoprim-sulfametoxazol

Gastroenteritis aguda Ningún tratamiento Ningún tratamiento o trimeto- Ningún tratamiento o ampicilina29
Norfloxacina o ciprofloxacina prim-sulfametoxazol

Shigella* Gastroenteritis aguda Ciprofloxacina o norfloxacina Trimetoprim-sulfametoxazol Ampicilina29

Diversas infecciones nosocomiales y Imipenem Aztreonam Ticarcilina-clavulanato o piperacilina-tazo-

r
Serratia*

.a
por oportunistas Cefoxitina, cefotetan o una bactam
cefalosporina de la tercera

om
generación
Una penicilina de amplio espec-
tro + un aminoglucósido

s.c
Acinetobacter* Diversas infecciones nosocomiales Imipenem Una cefalosporina (G3)2 Trimetoprim-sulfametoxazol

ico
Un aminoglucósido

Haemophilus injluenzae* Otitis media Trimetoprim-sulfametoxazol Cefuroxima axetil Ciprofloxacina

ed
Sinusitis Amoxicilina-clavulanato Amoxicilina o ampicilina29 Azitromicina
Neumonía

sm
Epiglotitis Ceftriaxona o cefotaxima Trimetoprim-sulfametoxazol -

e
Meningitis Cloranfenicol Ampicilina-sulbactam30

Haemophilus ducreyi Chancroide u nt

Ceftriaxona
Trimetoprim-sulfametoxazol
Ciprofloxacina Una sulfonamida
Doxiciclina
ap
Eritromicina

Bucelosis Doxiciclina + gentamicina31 Trimetoprim-sulfametoxazol ± Cloranfenicol

w.

Brucella
Doxiciclina + rifampicina gentamicina
ww

Trimetoprim + rifampicina

20 El desbridamiento adecuado es absolutamente esencial.
21 La clindamicina inhibe la producción de toxina, lo cual puede constituir un beneficio adicional.
22 Diez a veinte millones de unidades de penicilina G al día y, además, desbridamiento e ¡runu-
noglobulina antitetánica.
23 Trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y antisépticos de vías urinarias son útiles en infec­
ciones agudas de vías urinarias y, en particular cistitis, en la persona sin uropatía obstruc­
tiva o en quien la enfennedad no se ha vuelto crónica. Los compuestos mencionados pue­
den ser eficaces en el tratamiento supresor crónico de sujetos con infecciones recurrentes
de vías urinarias. En algunas áreas, 20 a 40% de las infecciones por E. coli de origen co­
munitarió son resistentes a ampicilina.
24 Amoxicilina-clavulanato, ampicilina-sulbactam, ticarcilina-clavulanato o piperacilina­
tazobactam.
...
; 25 Las infecciones de vías urinarias causadas por microorganismos distintos de E. co/i son me-
e"., nos frecuentes y a menudo se observan en el marco de uropatía obstructiva, o cuando hay
una sonda a pennanencia, o después de infecciones recurrentes y el uso de antibióticos. L
terapéutica debe individualizarse, pero a menudo es ineficaz salvo que se elimine el pro­
blema de base.
26 Ticarcilina, piperacilina, mezlocilina o azlocilina.
27 En algunas infecciones por Pseudomonas aeruginosa basta un solo fármaco, como sería un
antibiótico p-lactámico antiseudomonas o un aminoglucósido, pero la combinación de los
dos tipos de fármacos se recomienda para combatir infecciones graves, sobre todo en el ir
dividuo neutropénico o en el sujeto con neumonía.
Z8 Entre las cefalosporinas más activas contra Pseudomonas aeruginosa están ceftazidima y
cefoperazona, pero durante el tratamiento puede surgir resistencia a ellas.
29 Muchas cepas actualmente son resistentes a la ampicilina.
JO Es poca la experiencia acumulada con ampicilina-sulbactam en el
tratamiento de la meningitis .
JI Se agrega la gentamicina a la terapéutica durante los primeros cinco días, aproximadamente.
 Cuadro 43-1. Uso actual Digitalizado paraantimicrobianos
www.apuntesmedicos.com.ar
-
-
de los fármacos en la terapéutica de infecciones (Continuación)
Ji:
-

IV BACILOS SELECCION DE ANTIMICROBIANOS

GRAMNEGATlVOS
(Continuación) ENFERMEDADES Primera elección Segunda elección 1 Tercera elecciónl

Yersinia pestis Peste Estreptomicinan ± una tetraci- Doxiciclina Cloranfenicol

elina Ciprofloxacina31

Yersinia enterocolitica Yersiniosis Trimetoprim-sulfametoxazol Una cefalo'porina (G3)' Ciprofloxacina u ofloxacina

Sepsis Un aminoglucósido
Cloranfenicol

Francisella tularensis Tularemia Doxiciclina Cloranfenicol

r
Estreptomicina o gentamicina

.a
Ciprofloxacina

om
Pasteure//a multocida Infección de heridas (mordeduras de Amoxicilina-clavulanato Doxiciclina3 -

animales) Penicilina G Una cefalosporina de primera

s.c
Abscesos generación o ceftriaxona
Bacteriemia
Meningitis

ico
Vibrio cholerae Cólera Doxiciclina Trimetoprim-sulfametoxazol Clora'nfenicol

ed
Ciprofloxacina u otloxacina

sm
F/allobacterium Meningitis Vancomicina Trimetoprim-sulfametoxazol Rifampicina
meningosept;cum
. -- -

e
Pseudomonas malle; Muenno Estreptomicina + una tetraci- Estreptomicina + cloranfenicol -

Pseudomonas pseudomallei Melioidosis

u nt
elina

Ceftazidima o ceftriaxona Imipenem

ap
-

Trimetoprim-sulfametoxazol Cloranfenicol
w.

Campy/obacter jejuni* Enteritis Ciprofloxacina u ofloxacina Eritromicina Clindamicina

Azitromicina o claritromicina
ww

Campy/obacter fetus* Bacteriemia Gentamicina Ceftriaxona Ciprofloxacina u ofloxacina

Endocarditis Ampicilina Imipenem

Meningitis Ampicilina Ceftriaxona Cloranfenicol

Fusobacterium nuc/eatum Faringitis ulcerosa Penicilina G Metronidazol Eritromicina

Absceso pulmonar, empiema Clindamicina Una cefalosporina (G 1)2 Doxiciclina
Infecciones en genitales Cloranfenicol
Gingivitis Cefoxitina

Ca/ymmatobacterium Granuloma inguinal Doxiciclina Trimetoprim-sulfametoxazol -

granu/omatis
--_. ---- ----- -- -- -
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Streptobaci/lus moniliformis Bacteriemia Penicilina G Estreptomicina Eritromicina
Artritis Doxiciclina Cloranfenicol
Endocarditis
Abscesos

Legionella pneumophila Enfermedad de los legionarios Eritromicina ± rifampicina Ciprofloxacina Trimetoprim-sulfametoxazol

Azitromicina o claritromicina

V. BACILOS
ACIDORRESISTENTES

Mycobacterium avium- Enfermedad diseminada en SIDA Claritromicina + etambutol ± Rifabutina Amikacina

intracellulare clofazimina ± ciprofloxacina Rifampicina

r
etambutol ± estreptomicina

.a
Mycobacterium tuberculosis34 Infecciones pulmonares, miliares, re- Isoniazida + rifampicina + pira- Isoniazida + rifampicina + Rifampicina +

nales, meníngeas y tuberculosas de zinamida + etambutol etambutol

om
otra índole

s.c
Mycobacterium leprae Lepra Dapsona + rifampicina Clofazimina -

Ofloxacina

ico
VI. ESPIROQUETAS

ed
Treponema pallidum Sífilis Penicilina G Ceftriaxona Doxiciclina

sm
Treponema pertenue Pian Penicilina G Doxiciclina -

Estreptomicina

e
Borrelia burgdorferi Eritema crónico-migratorio-piel Doxiciclina Amoxicilina Ceftriaxona
(enfennedad de Lyme)

Etapa 2: manifestaciones neurológicas

nt
u
Ceftriaxona Penicilina G
Azitromicina o claritromicina

Tetraciclina
ap
cardiacas y artríticas
w.

Borrelia recurrentis Fiebre recidivante Doxiciclina Eritromicina Penicilina G

ww

Leptospira Enfennedad de Weil Penicilina G!1 DoxiciclinalS -

Meningitis

VII. ACTINOMICETOS

Actinomyces israelii Lesiones cervicofaciales, abdominales, Penicilina G!1 Doxiciclina Eritromicina

torácicas y de otro tipo Ampicilina
--

32 La gentamicina es activa in vitro y quizás in vivo. tencia a múltiples fármacos, la terapéutica inicial debe incluir pirazinamida + ciprofloxaci­
n La actividad in vivo es satisfactoria. na (u ofloxacina) + amikacina.
34 Se cuenta con fármacos de segunda y tercera elección para tratar enfermedades causadas por 3� Algunos médicos se inclinan por una tetraciclina y no por penicilina G como fármaco de pri­
M. tuberculosis; su uso, que es complejo, se expone en el capitulo 48. Si se sospecha resis- mera elección.

=
"
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�
� Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobianos en la terapéutica de infecciones (Continuación)
� SELECCION DE ANTIMICROBIANOS
VII. ACTINOMICETOS
(Continuación) ENFERMEDADES Primera elección Segunda elección I Tercera elección I

Nocardia asteroides· Lesiones pulmonares Trimetoprim-sulfametoxazol Minociclina ± una sulfonamida Imipenem

Abscesos cerebrales Una sulfonamida Amikacina
Lesiones de otros órganos Amoxicilina-clavulanato
Ceftriaxona

VIlI. MICROORGANISMOS
DIVERSOS

r
.a
Ureaplasma ureaiyticum Uretritis inespecífica DoxiciclinaJ6 Eritromicina -

om
Eritromicina Azitromicina o claritromicina
.,
Mycoplasma pneumoniae "Neumonía atípica -

Doxiciclina

s.c
Rickettsia Tifo Doxiciclina Cloranfenicol -

Tifo murino

ico
Enfennedad de Brill
Fiebre manchada de las Montañas

ed
Rocosas
Fiebre Q

sm
Ricketsiasis pustulosa

Ch/amydia psittaci Psitacosis (omitosis) Doxiciclina Cloranfenicol -

e
Chlamydia trachomatis Linfogranuloma venéreo
nt
Doxiciclina
u Eritromicina
Azitromicina
-

Una sulfonamida
ap

Tracoma DoxiciclinaJ7 Eritromicina Una sulfonamida

w.

Azitromicina
ww

Conjuntivitis por inclusión (blenorrea) Doxiciclina Eritromicina Una sulfonamida

Azitromicina

Uretritis inespecífica Doxiciclina Eritromicina Una sulfonamida

Cervicitis Azitromicina

Ch/amydia pneumoniae Neumonía Doxiciclina Eritromicina -

Azitromicina o claritromicina
•

Pneumocystis carinii Neumonía en Enfennedad de leve Trimetoprim-sulfametoxazol Trimetoprim-dapsona Atovacuona

huésped irunu- a moderada 38 Clindamicina-primaquina
nodeficiente
Enfennedad mode- Trimetoprim-sulfametoxazol Pentamidina Trimetrexato
radamente gra- Clindamicina-primaquina
ve39 o grave
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IX. HONGOS

Itraconazol -
Especies de Candida Candidiasis cutánea o vaginal Ketoconazol o fluconazol
Nistatina40

Ketoconazol o fluconazol Itraconazol -

Candidiasis oral
Clotrimazol40
N istatina40

Infección profunda Anfotericina 8 ± flucitosina - -

Fluconazol

Coccidioides immi/is Diseminada (no meníngea) Anfotericina 8 Fluconazol o itraconazol -

r
Meningitis Anfotericina 841 Itraconazol -

.a
Fluconazol

om
Histoplasma capsulatum Enfermedad pulmonar crónica Ketoconazol o itraconazol Anfotericina B Fluconazol

s.c
Diseminada Anfotericina B Itraconazol -

ico
Blastomyces dermatitidis Todas Ketoconazol o itraconazol Anfotericina B -

Paracoccidioides brasiliensis Todás Ketoconozol o itraconazol Anfotericina B seguida de una -

ed
sulfonamida

sm
Sporothrix schenckii Cutánea Yoduro Itraconazol -

e
Extracutánea Anfotericina B Itraconazol -

Especies de Aspergillus Invasoras

u nt
Antotericina B Itraconazol Anfotericina B liposómica
ap
Agentes causales de mucormi- Todas Anfotericina B - -

cosis
w.

Cryptococcus neoformans Pulmonares Ninguno o anfotericina B - -

ww

Anfotericina B ± flucitosina - -
Meningitis
Fluconazol

x. VIRUS

- -
Virus del herpes simple Enfermedades de genitales Aciclovir

Queratoconjuntivitis Trifluridina Aciclovir Idoxuridina

- .. _- -- -- ._-

36 Seis de diez por ciento de los ureaplasmas son resistentes a tetraciclinas. 39 Es necesario tratar por vía parenteral a los sujetos con enfermedad moderadamente grave
}1 Puede administrarse una sola tetraciclina oral o aplicarse en forma local en el saco conjunti­ (P02 arterial menor de 60 mm Hg en el aire ambiental). También se recomiendan glucocor­
val mientras el pacientes recibe una sulfonamida oral. ticoides complementarios en sujetos con enfennedad grave.
::: Jg Individuos con enfermedad leve o moderada pueden ser tratados con un producto oral (p. ej., 40 Aplicación local.
� POz arterial mayor de 60 mm Hg en el aire ambiental). 41 Sistémico e intrarraquídeo.
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�
� Cuadro 43-1. Uso actual de los fármacos antimicrobiaoos en la terapéutica de infecciones (Continuación)
<:
00
SELECCION DE ANTIMICROBIANQS
X. VIRUS
(Continuación) ENFERMEDADES Primera elección Segunda elección] Tencera elecciónl

Virus del herpes simple Encefalitis Aciclovir - -

(Continuación)
HSV neonatal Acic10vir - -

HSV mucocutáneo en huésped Aciclovir Foscarnet"2 -

inmunodeficiente

r
Virus de Varicella-zoster Herpes-zoster o varicela en huésped Aciclovir Foscamet42,43

.a
-

inmullodeficiente; en embarazo

om
Varicela o herpes-zoster en huésped Ningún tratamiento Aciclovir Farnciclovir
nonual

s.c
Citomegalovirus Retinitis en sujetos con SIDA Ganciclovir Foscamet -

ico
Virus de inmunodeficiencia SIDA Zidovudina DideoxicitosÍna (ddC) Estavudina
humana Positividad de anticuerpos contra VIH Dideoxinosina (ddI)

ed
Y número de linfocitos CD4 menor
de 500 células/mm]

sm
Virus de influenza A Influenza Amantadina Rimantadina -

e
nt
Virus sincicial respiratorio Neumonía y bronquiolitis de la lac- Ribavirina (aerosol) -

tanda -
u
ap
Virus de papiloma humano Papiloma genital Interferón a
- -
w.

42 En caso de cepas resistentes a aciclovir. SIDA, síndrome de inmunodeficiencia humana; VIH, virus de la inmunodeflciencia humana;
43 No se ha corroborado su inocuidad en el embarazo. HSV, virus del herpes simple; SNC, sistema nervioso central.
ww
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Capítulo 43
una indicación clara, a menudo se utilizan los antibióticos
si el cuadro es grave y es muy probable que el hecho de no
usarlos culmine en la imposibilidad de dominar una infec­
ción que puede causar la muerte.
El comienzo de la antibioticoterapia empírica óptima
exige conocer los microorganismos infectantes más fre­
cuentes y su sensibilidad a los antimicrobianos. Diversas
técnicas son útiles en la selección de un régimen antibióti­
co. El cuadro clínico puede sugerir la identidad del micro­
organismo específico. El terapeuta debe conocer los mi­
crobios que más probablemente causen las infecciones
específicas en un huésped particular. Además, se cuenta
con métodos de laboratorio sencillos y rápidos para estu­
diar los tejidos infectados. El más útil y antiguo en la iden­
tificación inmediata de bacterias es la tinción de Gram rea­
lizada en las secreciones de líquidos corporales infectados.
Los métodos como el mencionado permiten "reducir" la
lista de posibles microorganismos patógenos y así lograr
una selección más racional en la antibioticoterapia inicial.
Sin embargo, en muchas situaciones la identificación in­
adecuada de la morfología del microorganismo infectante
no permite elaborar un diagnóstico bacteriológico especí­
fico, y tal vez sea inapropiada la selección de un antibióti­
co de "espectro reducido", sobre todo si la infección pue­
ed
de ser letal. En tales casos, está indicado un antimicrobiano
de amplio espectro mientras se aísla e identifica el micro­
organismo. Siempre que el clínico afronte el dilema de
sm
emprender un tratamiento y sólo posea un diagnóstico
bacteriológico presuncional, él deberá realizar cultivos de
te
sangre y otros líquidos corporales antes de emprenderlo.
Para fines definitivos, el régimen ha de cambiarse por uno
un
con antimicrobiano más específico (con espectro reduci­
do). Antes de efectuar dicho cambio, el clínico debe tomar
ap
en consideración muchos factores.
Métodos para evaluar la sensibilidad de un microorga­
w.
nismo a los antimicrobianos. Pueden observarse am­
plias variaciones en la sensibilidad de diferentes cepas de
ww
la misma especie bacteriana a los antibióticos. Un aspecto
esencial en la selección de un fármaco es lo relacionado
con los datos acerca del patrón de sensibilidad del micro­
organismo infectante. Se cuenta con diversas pruebas para
determinar la sensibilidad de una bacteria a los antimicro­
bianos. Las dos más utilizadas son la de difusión en disco
y los métodos de dilución en agar o en caldo.
La técnica de difusión en disco es sencilla y relativamente
barata. Aporta datos cualitativos o semicuantltativos solamente
acerca de la sensibilidad de un microorganismo particular a un
antibiótico preciso. El método se realiza al aplicar discos de pa­
pel filtro que se expenden en el comercio, impregnados con can­
tidades específicas del fármaco en la superficie de placas de agar,
en las que se ha hecho un cultivo del microorganismo (en es­
trías). Después de 1 8 a 24 h de incubación, se cuantifica el ta­
maño de una zona "clara" de inhibición alrededor del disco; ella
representa la actividad del fármaco contra la cepa sometida a
Fármacos antimicrobianos: consideraciones genera/es 1109
prueba. Los estándares o nonnas de sensibilidad varían con cada
microorganismo y se basan en la concentración del medicamen­
to que puede alcanzarse de manera innocua en plasma sin pro­
ducir toxicidad. A pesar de que la norma utilizada en dichas prue­
bas es la cifra del antibiótico en plasma, quizá ésta no siempre
refleje la concentración del fármaco en el sitio de la infección.
Se sabe de notables excepciones en que el método de difusión
de disco tal vez no anticipe con exactitud la eficacia terapéutica:
1) Staphylococcus aureus resistente a meticilina que puede pa­
recer sensible a las cefalosporinas; 2) enterococos que en apa­
riencia sean sensibles a cefalosporinas y trimetoprim-sulfame­
toxazol, y 3) especies de Shigella que puedan parecer sensibles
a las cefalosporinas. Los fármacos mencionados no han sido úti­
les en las infecciones comentadas.
Los métodos de dilución utilizan antibióticos en concentra­
r
ciones diluidas de modo seriado, en agar sólido o caldo que con­
.a
tiene un cultivo del microorganismo que se busca identificar. La
concentración mínima del medicamento que evita la prolifera­
om
ción visible después de 1 8 a 24 h de incubación se conoce como
la concentración inhibidora mínima (MIC), y se llama concen­
tración bactericida mínima (MBC) la cifra más pequeña que ge­
s.c
nera una disminución de 99.9% en el número de bacterias. No se
ha definido la utilidad de la MBC como método clínico, pero
puede ser útil en casos especiales en que es de suma importan­
ico
cia el conocimiento exacto de la capacidad de un antimicrobia­
no particular para destruir un microbio clínico específico, como
en el caso de la terapéutica de la endocarditis bacteriana.
Factores farmacocinéticos. Es de máxima importancia
saber si un antibiótico posee actividad in vitro contra el
microorganismo importante, pero esto no constituye el
único factor por considerar. Los buenos resultados del tra­
tamiento dependen de lograr actividad antibacteriana en
el sitio de la infección sin toxicidad notable para el hués­
ped. Para alcanzar esta meta, hay que valorar algunos fac­
tores farmacocinéticos y del huésped.
El sitio en que está la infección en gran medida puede
ser el elemento que rija al fármaco y a la vía de adminis­
tración que se escojan. La concentración mínima del me­
dicamento que se alcanza en el sitio infectado debe ser
casi igual a la MIC del microorganismo infectante, aun­
que en muchos casos es conveniente obtener "múltiplos"
de dicha concentración, en la medida de lo posible. No
obstante, hay datos que sugieren que incluso cifras subin­
hibidoras de antibióticos pueden estimular la fagocitosis
(Yourtee y Root, 1984) y ser eficaces. Las observaciones
mencionadas y otras similares pueden explicar el porqué
algunas infecciones curan incluso cuando no se obtienen
concentraciones inhibidoras mínimas, pero con la terapéu­
tica antimicrobiana debe buscarse la obtención de cifras
antibacterianas del fármaco en el sitio de infección duran­
te el intervalo que media entre la administración de una y
otra dosis; ello se logra sólo si se comprenden y utilizan
los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos ex­
puestos en los capítulos 1 y 2.
El acceso de los antibióticos a los sitios de infección
depende de múltiples factores. Si la infección se localiza
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1110 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microhianas
en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el fármaco debe pe­
netrar la barrera hematoencefálica y muchos de los anti­
microbianos polares no poseen dicha capacidad a pH fi­
siológicos; algunos, como la penicilina G, son transportados
activamente al líquido cefalorraquídeo por un mecanismo
de transporte aniónico en el plexo coroideo. Las concen­
traciones de penicilinas y cefalosporinas en LCR suelen
ser sólo de 0.5 a 5% de los valores en equilibrio estable
valoradas de manera simultánea en plasma. No obstante,
la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye
durante la infección bacteriana activa; las uniones oclu­
yentes en los capilares cerebrales se abren, con lo cual hay
un incremento extraordinario en la penetración, incluso de
fármacos polares (Quagliarello y col., 1986). Conforme
se erradica la infección y desaparece la reacción inflama­
toria, la penetración se revierte a lo normal. Lo anterior
puede surgir en tanto persisten microorganismos viables
en LCR, razón por la que no se debe disminuir la dosis del
fármaco conforme mejora el enfermo, hasta que se supon­
ga o corrobore que el LCR se halla estéril.
La penetración de medicamentos en sitios infectados casi
siempre depende de difusión pasiva. De este modo, la ve­
locidad o ritmo de penetración son directamente propor­
cionales a la concentración del compuesto libre en plasma
ed
o en líquido extracelular. Por tal motivo, los medicamen­
tos ligados extensamente a proteínas no penetran en la
misma magnitud en que lo hacen los que están ligados en
sm
menor grado. Los fármacos que se unen ávidamente a pro­
teínas poseen menor actividad porque sólo la fracción li­
te
bre del medicamento puede interactuar con su objetivo.
Como aspecto práctico es razonable lograr actividad
un
antibacteriana en el sitio de infección, en un lapso impor­
tante del intervalo que media entre la administración de
ap
una y otra dosis. Existe controversia en cuanto a si el efec­
to terapéutico logrado por actividad antibacteriana relati­
vamente constante es superior o no al alcanzado por me­
w.
dio de concentraciones máximas altas seguidas de periodos
de actividad subinhibidora. En cierta medida, ello depen­
ww
de de si un compuesto inhibe a la proliferación bacteriana,
que depende de la concentración o del tiempo. Por ejem­
plo, la actividad de los antibióticos ,B-Iactámicos depende
sobre todo del tiempo, en tanto que la de los aminoglucó­
sidos, depende de la concentración. La actividad también
puede estar determinada por el microorganismo específi­
co y el sitio de infección. Los estudios en animales con
meningitis sugieren que la administración intermitente de
antibióticos ,B-Iactámicos tal vez sea más eficaz (eficacia
equivalente, originada de una menor cantidad de fármaco)
(Tauber y col., 1989); al parecer, la actividad constante es
mejor en otras infecciones experimentales. Los datos de
estudios sugieren que los aminoglucósidos, en una sola
dosis grande al día, son (cuando menos) tan eficaces como
cuando se les administra con mayor frecuencia y son me­
nos tóxicos (Kapusnik y col., 1988; Wood y col., 1988;
Gilbert, 1991). Los estudios en pacientes sugieren tam-
bién que proporcionar de manera continua aminoglucósi­
dos ocasiona toxicidad innecesaria.
Es esencial conocer también el estado de los mecanis­
mos de eliminación de fármacos que tiene un enfermo in­
dividual, sobre todo cuando las concentraciones plasmáti­
cas o tisulares excesivas de los medicamentos pueden
ocasionar toxicidad grave. Casi todos los antimicrobianos
y sus metabolitos son eliminados de modo fundamental
por riñones. Se cuenta con nomogramas específicos para
facilitar el ajuste de la dosis a muchos compuestos, en su­
jetos con insuficiencia renal; ellos se exponen en los capí­
tulos relacionados con los fármacos individuales, y en el
apéndice n. El terapeuta debe tener enorme cuidado cuan­
do utilice aminoglucósidos, vancomicina o flucitosina en
r
sujetos con decremento de la función renal porque todos
.a
los productos mencionados se eliminan exclusivamente por
om
mecanismos renales y su toxicidad guarda relación con su
concentración en plasma y tejidos. Aún más, dado que la
toxicidad de algunos medicamentos se manifiesta sobre
s.c
todo en riñones, puede surgir un círculo vicioso si no se
tiene enorme cuidado en la selección y administración de
los productos mencionados.
ico
En el caso de fármacos que se metabolizan o excretan
por el hígado (eritromicina, cloranfenicol, metronidazol,
clindamicina), se necesita disminuir las dosis en sujetos
con insuficiencia hepática. La vida media de rifampicina e
isoniazida se prolonga en sujetos cirróticos. Si existe algu­
na infección en vías biliares, las hepatopatías o las obs­
trucciones en las vías comentadas pueden disminuir el ac­
ceso del fármaco al sitio de infección situación que ocurre
con la ampicilina y otros medicamentos que se excretan
normalmente en la bilis.
Vla de administración. La exposición sobre la elección
de las vías de administración que se señalan en el capítulo
1 por supuesto son válidas para los antimicrobianos. Se
prefiere, en la medida de lo posible, la administración oral
de los antibióticos pero suele recomendarse la parenteral
en individuos muy graves, en quienes se necesita alcanzar
concentraciones predecibles del fármaco. En los capítulos
siguientes, se exponen los factores específicos que norman
la selección de la vía de administración de medicamentos
individuales.
Factores del huésped. A menudo, factores innatos o pro­
pios del huésped que podrían no guardar relación con el
cuadro infeccioso son los determinantes no sólo del tipo
del fármaco escogido, sino también de la dosis, vías de
administración, riesgos y naturaleza de los efectos adver­
sos y eficacia terapéutica.
Mecanismos de defensa del huésped. lkt aspecto fun­
damental de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos
es el estado funcional de los mecanismos de defensa del
huésped. Los aspectos humoral y celular de la inmunidad
son importantes. Factores como inadecuación de tipo, ca­
lidad y cantidad de las inmunoglobulinas; alteración del
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Capítulo
sistema inmunitario d e tipo celular o algún defecto cuali­
tativo o cuantitativo en los fagocitos pueden generar inefi­
cacia terapéutica a pesar de utilizar compuestos por 10 de­
más adecuados y útiles. A menudo, se logran buenos
resultados con los antimicrobianos contra la infección en
el huésped inmunocompetente con el solo hecho de frenar
la multiplicación de los microorganismos (efecto bacte­
riostático). En caso de deterioro de las defensas inmunita­
rias, dicho recurso quizá sea inadecuado y de este modo se
vuelven esenciales para la curación los antimicrobianos
con acción bactericida rápida; entre los ejemplos están la
endocarditis bacteriana en que no penetran los fagocitos
en el sitio infectado; la meningitis bacteriana, en que los
leucocitos fagocíticos no son eficaces porque no existen
opsoninas en el medio, y el caso de infecciones bacteria­
nas diseminadas en sujetos neutropénicos en quienes dis­
minuye el número total de células fagocíticas. Los pacien­
tes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
muestran deterioro de sus respuestas inmunitarias de tipo
celular y la terapéutica contra diversos agentes oportunis­
tas que infectan a tales individuos, por 10 común, es supre­
sora pero no curativa. Por ejemplo, muchos de los pacien­
ico
tes con SIDA y bacteriemia por Salmonella mejorarán con
los productos terapéuticos habituales, pero dicha infección
ed
reaparecerá incluso después de proporcionar tratamiento
prolongado (Jacobson y col., 1989).
sm
Factores locales. La curación de una infección con anti­
bióticos depende del conocimiento de la forma en que los
factores locales en el sitio de la infección modifican la
te
actividad antimicrobiana del fármaco. El pus, compuesto
de fagocitos, restos celulares, fibrina y proteínas, se une a
un
aminoglucósidos y vancomicina con 10 cual disminuye su
activIdad antimicrobiana (Bryant, 1 987). Los cúmulos
ap
grandes de hemoglobina en hematomas infectados pueden
ligar penicilinas y tetraciclinas y, de este modo, aminorar
w.
su eficacia (Craig y Kunin, 1976). El pH en cavidades
abscedadas y otros sitios infectados cerrados (espacio pleu­
ww
ral, LCR y orina) casi siempre es bajo o ácido, con 10 cual
hay pérdida extraordinaria de la actividad antimicrobiana
de aminoglucósidos, eritromicina y clindamicina (Straus­
baugh y Sande, 1978). Sin embargo, algunos fármacos
como clortetraciclina, nitrofurantoína y metenamina son
más activos en el medio ácido comentado. El medio anae­
róbico que priva en cavidades abscedadas también puede
disminuir la actividad de los aminoglucósidos (Verklin y
Mandel1, 1977); disminuye la penetración de los antimi­
crobianos en áreas infectadas como las cavidades de abs­
cesos porque también es menor el riego sanguíneo. El tra­
tamiento adecuado de los abscesos por 10 común obliga a
efectuar drenaje operatorio.
La presencia de un cuerpo extraño en un sitio infectado
aminora en grado sumo la posibilidad de obtener buenos
resultados con los antimicrobianos; el factor anterior ha
adquirido importancia cada vez mayor en la época actual,
en que se usan prótesis en válvulas cardiacas, en articula-
43 Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales 1111
ciones, marcapasos, prótesis vasculares y diversas deriva­
ciones vasculares y del sistema nervioso central (SNC).
Las células fagocíticas al parecer "perciben" la prótesis
como un cuerpo extraño. En un intento por ejercer su ac­
ción fagocítica y destruirla, dichas células se desgranulan
por 10 cual se agotan las sustancias bactericidas en su inte­
rior. De este modo, los fagocitos en cuestión son relativa­
mente ineficaces para destruir bacterias patógenas; de he­
cho, los microbios incluso pueden estar dentro de los
fagocitos protegidos de casi todos los compuestos contra
ellos (Zimmerli y col., 1984). Además, los microorganis­
mos pueden unirse a cuerpos extraños, a l sintetizar un
sustrato de glucocálix; dentro del sustrato en cuestión, son
relativamente resistentes a la acción de casi todos los anti­
r
.a
microbianos. Por todo 10 comentado, las infecciones que
surgen por cuerpos extraños se caracterizan por recaídas
om
frecuentes e ineficacia de antibióticos incluso a altas dosis
y por largo tiempo. Para que se obtengan buenos resulta­
dos con el1os, casi siempre se necesita extraer el material
s.c
extraño.
Los agentes infecciosos que residen dentro de los fago­
citos (parásitos intracelulares) también pueden ser relati­
vamente resistentes a la acción de los antimicrobianos por­
que muchos de estos fármacos apenas si penetran en el
interior de los microorganismos; ello puede constituir un
problema en infecciones originadas por Salmonella, Bru­
celia, Toxoplasma, Listeria y M. tuberculosis, y en algu­
nos casos incluso en infecciones causadas por Staphylo­
coccus aureus. La rifampicina y las fluoroquinolonas
penetran adecuadamente en los microbios y pueden des­
truir a muchos gérmenes intraleucocíticos.
Edad. La edad del enfermo constituye un factor determinante
en las propiedades fannacocinéticas de los antimicrobianos (cap.
1 j. En el neonato, están poco desarrollados los mecanismos de
eliminación y en particular la excreción por riñones y la bio­
transformación por hígado, y esta situación priva sobre todo en
el prematuro. El hecho de no hacer ajustes, tomando en conside­
ración las diferencias correspondientes a dichos grupos de edad,
puede generar consecuencias desastrosas (p. ej" en el cap. 47 se
menciona el "síndrome del niño gris" causado por cloranfeni­
col). En personas de edad avanzada, también puede haber una
disminución extraordinaria en la eliminación de creatinina y del
metabolismo de fármacos; ellas son particularmente sensibles a
los efectos ototóxicos de los aminoglucósidos.
Los factores propios del desarrollo también puede regir el tipo
de reacción adversa al medicamento. Las tetraciclinas se unen
ávidamente a dientes y huesos en desarrollo, y su uso en niños
de corta edad puede ocasionar retardo en el crecimiento óseo y
manchas o hipoplasia en el esmalte dental. Las fluoroquinolonas
se acumulan en cartílago de huesos en desarrollo y afectan su
crecimiento. Después de utilizar sulfonamidas en neonatos, puede
surgir kemicterus porque este tipo de fármacos establece com­
petencia eficaz con la bilirrubina para ocupar los sitios de unión
en la albúmina plasmática. La aclorhidria en niños de corta edad
y en pacientes geriátricos o la administración de antiácidos pue­
de disminuir la absorción de antimicrobianos orales . e·., ma-
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1112 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
yor absorción de penicilina G y disminución de la absorción del
ketoconazol).
Factores genéticos. Al recetar y administrar antibióticos es
necesario considerar algunas anormalidades genéticas o meta­
bólicas. Diversos fármacos como sulfonamidas, nitrofurantoí­
na, cloranfenicol y ácido nalidíxico pueden producir hemólisis
aguda en individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi­
drogenasa. Dicho defecto, que es más común en varones de raza
negra, se detecta a veces en sujetos de raza blanca. Las personas
que presentan acetilación rápida de la isoniazida pueden tener
concentra"iones subóptimas de dicho fármaco en plasma.
Embarazo. La gestación conlleva un mayor peligro de reac­
ción a algunos antimicrobianos por parte de la madre y el feto.
Por ejemplo, la administración de estreptomicina a la embaraza­
da se ha relacionado con hipoacusia en el producto. Las tetraci­
clinas afectan huesos y dientes del feto y pueden ser particular­
mente tóxicas en la gestante. La embarazada que recibe dichos
fármacos puede presentar necrosis adiposa aguda, pancreatitis
mortales y también lesión renal. El embarazo quizá también al­
tere la farmacocinética de algunos antibióticos.
La mujer que lacta puede transmitir por la leche algunos anti­
microbianos. El ácido nalidíxico y las sulfonamidas en la leche
materna han ocasionado hemólisis en niños con deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Además, las sulfonamidas,
incluso en cantidades pequeñas, en la leche humana pueden pre­
disponer al niño que las recibe a sufrir kemicterus (Vorherr, 1 974).
Alergia a fármacos. Los antibióticos y, en particular, los deri­
vados ¡i-lactámicos y sus productos de degradación, tienen la
particularidad de provocar reacciones alérgicas. Los individuos
sm
con el antecedente de alergia atópica al parecer son sensibles
sobre todo a la aparición de tales reacciones. También se ha vin­
culado a las sulfonamidas como el trimetoprim, la nitrofurantoÍ­
te
na y la eritromicina con reacciones de hipersensibilidad y, en
particular, erupciones. Algunas infecciones por virus, como la
un
causada por el de Epstein-Barr (mononucleosis), incrementan
en fonna extraordinaria la frecuencia de reacciones con ampici­
ap
lina y amoxicilina, pero no constituyen alergia real a dichos fár­
macos. Si se planea utilizar penicilina, el antecedente de anafi­
laxia (reacción inmediata) o pápulas y edema laríngeo (reacción
w.
acelerada) impide su uso, salvo en situaciones extremas que
amenazan la vida. Las cutirreacciones, en particular a la penici­
ww
lina, pueden ser útiles para predecir si surgirán reacciones que
puedan ser letales. Sin embargo, sólo se ha solucionado en parte
la controversia que ha suscitado la utilidad de los métodos men­
cionados (cap. 45). Hay qué destacar que los antimicrobianos y
otros fánnacos causan "fiebre por medicamentos" que puede ser
tomada erróneamente como signo de persistencia de la in­
fección.
Trastornos del sistema nervioso. Los individuos con trastor­
nos del sistema nervioso que los predispone a convulsiones es­
tán en peligro de sufrir crisis motoras localizadas o mayores,
cuando reciben dosis altas de penicilina G. La neurotoxicidad
de la penicilina y otros antibióticos p-lactámicos guarda rela­
ción con concentraciones aumentadas de los fármacos en LeR y
casi siempre se observa en sujetos con insuficiencia renal que
reciben dosis grandes de los compuestos mencionados. La dis­
minución de la función renal incrementa las concentraciones de
penicilina en LeR por medio de dos mecanismos: una menor
eliminación de la penicilina plasmática por riñones, con lo cual
aumenta el gradiente de concentración para la difusión pasiva al
interior de LCR, y acumulación de ácidos orgánicos (en la ure­
mia) que inhiben de manera competitiva el mecanismo de trans­
porte en el plexo coroideo que elimina penicilina y otros ácidos
orgánicos del líquido cefalorraquídeo. Los individuos con mias­
tenia grave u otros problemas neuromusculares son sensibles al
efecto de bloqueo neuromuscular que poseen aminoglucósidos,
polimixinas y colistina. Las personas a quienes se aplica aneste­
sia general y que reciben un compuesto de bloqueo neuromus­
cular son particularmente sensibles a presentar los efectos tóxi­
cos de dicho antibiótico.
Terapéutica con combinaciones
de antimicrobianos
r
El uso simultáneo de dos antimicrobianos o más tiene al­
.a
gunas bases y se recomienda en situaciones específicamen­
te definidas (cuadro 43-1). Sin embargo, la selección de
om
los fánnacos para la combinación adecuada exige conocer
sus posibilidades de interacción. Las interacciones de esa
s.c
índole pueden tener consecuencias en el microorganismo
y el huésped. Las diversas clases de antimicrobianos po­
seen efectos diferentes en los agentes infecciosos y por
ico
ello un medicamento tiene la posibilidad de intensificar o
inhibir la acción de otro simultáneo. De manera semejan­
te, las combinaciones de fánnacos que sobre bases raciona­
ed
les podrían utilizarse para curar infecciones pueden tener
toxicidad aditiva o supraaditiva. Por ejemplo, la vancomi­
cina administrada sola casi siempre muestra mínima ne­
frotoxicidad, al igual que la tobramicina. Sin embargo, si
se usan ambos en combinación pueden ocasionar deterio­
ro extraordinario de la función renal (Farber y Moellering,
1983).
Métodos para evaluar la actividad antimicrobiana de
combinaciones medicamentosas. Se han empleado mé­
todos que penniten predecir la posible eficacia terapéuti­
ca de combinaciones de antibióticos, para así cuantificar
sus efectos en la proliferación bacteriana in vitro. Se utili­
zan dos métodos totalmente diferentes. Con el primero se
usan diluciones seriadas "al doble" de los antibióticos en
caldo de cultivo inoculado con un número fijo o estándar
del microorganismo problema, en la fonna "en tablero de
damas", de manera que pueda valorarse simultáneamente
una gran cifra de valores de antibióticos a concentracio­
nes diferentes (fig. 43-2). Dieciocho horas después de la
incubación, se cuantifica la inhibición de la proliferación
bacteriana; el método mencionado señala si disminuyó la
MIC de un fánnaco, o si no cambió o aumentó en presen­
cia de otro. La sinergia se define como la inhibición de la
proliferación bacteriana como una combinación de com­
puestos, cuando sus concentraciones son de 25% de la MIC
de cada medicamento solo o cifras menores; ello significa
que un fánnaco afecta al microorganismo con un meca­
nismo tal que se vuelve más sensible al efecto bloqueador
del otro. Si se necesita la mitad de la concentración inhibi-
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Capítulo 43 Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales 1 1 13

co tiene acción bactericida más rápida que cualquiera de los

"O fármaco solos, el resultado se denomina sinergismo. Moe­
<ti
c:
o llering (1985) ha recomendado que el criterio mínimo para
'C:; 1 .0
" " definir el sinergismo debe ser la observación de un decre­
"
•
<ti
ca -
�
" mento adicional de unos 100 tantos en el número de mi­
"
"
O � ,- croorganismos contados en cualquier momento particular.
, "
u .g " Si la velocidad bactericida de la combinación es menor de
,
« :O , /Antagonismo la que correspondería a uno u otros medicamentos solos
1 \ "
� .-§
11.0)
�
a: - 0.5 , , se califica la situación de antagonismo. Si el efecto bacte­
c: , , "
·0 , .10.625) / ricida posee la misma rapidez que el del compuesto más
� 'C:; , \ "
\ " Sinergismo bactericida, el resultado se califica de indiferencia.
�
�
c:
"
0. 25 ,\ \',¡.(
'"
0.5) Se han efectuado algunos intentos para predecir la
"
c: 0. 1 25
o
� ..�6�5)
25.,. sinergia y el antagonismo con base en el conocimiento de

.!!.
; ... - .... _ - - : - - - la acción de los dos medicamentos que intervienen en una
situación. Jawetz y Gunnison ( 1 952) crearon un esquema

r
.a
0. 1 25 0.25 0.5 1 .0 sencillo aún útil; ellos observaron que los antibióticos bac­
FARMACO A teriostáticos (tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol) a

(concentración inhibidora fracci o nada )
Fig. 43-2. Efecto de combinaciones de dos antimicrobianos para inhi­
om
menudo antagonizaban la acción de otro bactericida (como
los antibióticos ¡'i-lactámicos antibióticos, vancomicina,
aminoglucósidos) porque los antibióticos bacteriostáticos

s.c
bir la proliferación bacteriana.
inhibían la división y síntesis proteínica de las bacterias,
Los efectos se expresan en ¡sóbolos y en Índices de concentración
procesos que se necesitan para que casi todos los medica­
inhibidora fraccionada (FIC). El índice FIe es igual a la suma de los ico
valores de FIe correspondientes a cada medicamento: mentos de esta índole ejerzan su efecto bactericida. Ob­
servaron todavía más, que dos fármacos bactericidas pue­
(M [C .de A e0n B) (MIC de B con A)
[ndiee F[C -;�;;::,_7:..:C;c=,", + den mostrar sinergia. Por ejemplo, aumenta en grado
ed
(M[C de A solo) (MIC de B solo)
extraordinario la captación de estreptomicina por parte de
Los puntos en los ¡sóbolos cóncavos (índice FIe menor de 1) indican
Enterococcusfaecalis después de exponerlo a penicilina o
interacción sinérgica entre los dos medicamentos y los puntos en los
sm

¡sóbolos convexos (índice FIe mayor de 1) representan antagonis­ gentamicina, lo cual permite que lleguen al ribosoma con­
mo. La naturaleza de la interacción es revelada adecuadamente al centraciones mayores del compuesto, y así aumente su
someter a prueba combinaciones que se hallan a lo largo de la linea efecto bactericida. Las combinaciones con rifampicina al
te

de guiones negros (marcados con +). Véase el texto. parecer constituyen la excepción a la norma mencionada;
a pesar de que dicho antibiótico es bactericida, también
un

inhibe la síntesis proteínica y de manera caracteristica pro­

dora de cada compuesto para generar bloqueo, el resulta­ duce in vitro un efecto indiferente o antagonista cuando se
ap

do recibe el nombre de aditivo (índice de concentración combina con otros antibióticos bactericidas. No se ha di­
inhibidora fraccionada [FIC) = 1 ; fig. 43-2), Y sugiere que lucidado la importancia clínica de dicho fenómeno porque
w.

los dos fármacos actúan de manera independiente. Si se las combinaciones con rifampicina son eficaces en seres
necesita más de 50% de la MIC de cada medicamento para humanos. El sinergismo que es consecuencia de la combi­
ww

producir el efecto inhibidor, uno y otro compuestos son
antagonistas (índice FIC mayor de 1). Cuando se somete a
estudio a varios medicamentos a diversas concentraciones
medicamentosas proporcionales, como en la técnica de
"tablero de damas", puede elaborarse un isobolograma (fig.
43-2). La sinergia está señalada por la curva cóncava; el
efecto aditivo por una línea recta y el antagonismo por una
curva convexa. Una posible limitación de este método es
que su punto final es la inhibición de la proliferación bac­
teriana y no la muerte de los microorganismos y, por con­
secuencia, la sinergia quizá no señale intensificación del
efecto bactericida.
El segundo método para evaluar las combinaciones
medicamentosas entraña cuantificación de su velocidad o
rapidez de acción bacteriana. El operador incuba simultá­
neamente cultivos idénticos y agrega los antibióticos so­
los o en combinación. Si una combinación de antibióticos
nación de trimetoprim-sulfametoxazol proviene de la in­
hibición "seriada" de dos fases en la vía de la biosíntesis
del tetrafolato (cap. 44) y constituye un mecanismo relati­
vamente infrecuente en que se fundamentan sus efectos
sinérgicos.
Indicaciones en la aplicación c1inica de combinaciones
de antimicrobianos. Se han aducido innumerables ra­
zones para utilizar antimicrobianos en combinación y és­
tas se considerarán de manera individuaL
Tratamiento de infecciones bacterianas mixtas. Algunas
infecciones son causadas por dos microorganismos o más;
entre ellas están los abscesos intraabdominales, hepáticos
y cerebrales, y algunas infecciones de vías genitales. En
las situaciones mencionadas, quizá sea necesario adminis­
trar antibióticos diferentes con espectros antimicrobianos
distintos para obtener la amplitud de actividad necesaria.
1114 Sección IX Quimioterapia de las C1�lermedade,\' microbianas
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Después de perforación de una víscera hueca, como el colon,
cabe esperar contaminación e infección por Enterobacteriaceae,
aerobios, cocos grampositivos anaerobios y aerobios (estrepto­
cocos), bacilos anaerobios, Baeteroides fragilis, y bacilos gram­
positivos anaerobios como especies de Clostridium. Un solo fár­
maco tal vez sea ineficaz contra la diversidad de microorganismos
patógenos que se observa en dicha situación y por ello una com­
binación racional para utilizar en estos casos sería un aminoglu­
cósido contra Enterobacteriaceae, y clindamicina o metronidazol
contra los microorganismos aerobios que incluya B. fragilis. Las
combinaciones mencionadas pueden ser sustituidas por algunos
de los antibióticos p-lactámicos más nuevos y de amplio espec­
tro como cefotetán, ceftizoxima, ticarcilina-clavulanato, e imipe­
nem-cilastatina). Se ha demostrado en un modelo animal de in­
fección intraperitoneal producida por contaminación artificial con
heces (Joiner y col., 1 982), la importancia de la terapéutica orien­
tada contra bacterias aerobias y anaerobias por igual. Los anima­
les que no recibieron los antimicrobianos fallecieron a muy corto
plazo por sepsis causada por E. eoli. Los que recibieron gentami­
cina sola estuvieron protegidos de las combinaciones sépticas de
Enterobacteriaceae, pero en la mayor parte de los casos aparecie­
ron abscesos por B. fragilis. El tratamiento con la sola clindami­
cina evitó la formación de abscesos, pero los animales murieron
por la acción de E. eolio Cuando ambos fármacos se utilizaron en
combinación, la mayor parte de los animales sobrevivió sin for­
mación de abscesos.
ed
Terapéutica de infecciones graves de causa especifica
desconocidlL La quimioterapia por combinación se uti­
sm
liza quizá con mayor frecuencia en el tratamiento empíri­
co de infecciones, en el cual no se ha identificado o es
imposible detectar un agente causal. En las situaciones
te
mencionadas, la terapéutica se orienta a escoger antibióti­
cos con espectro contra microorganismos que muy proba­
un
blemente intervienen. La selección de los antimicrobianos
debe basarse en el juicio clínico del médico que refleja sus
ap
conocimientos de los signos y los síntomas de diversas en­
fermedades infecciosas; la microbiología de ellas y el es­
w.
pectro antibiótico de los fármacos disponibles. La ampli­
tud del espectro con antibióticos que se elijan para el
ww
tratamiento, se torna cada vez más selectiva por la posibi­
lidad de disminuir la lista de probables agentes infeccio­
sos, pero también hay que tomar en consideración la gra­
vedad de la enfermedad. Si subsiste la duda en cuanto al
germen infeccioso y el cuadro es muy grave, no sería in­
frecuente que el médico deseara que se continuara con el
compuesto de espectro más amplio.
La administración duradera de antibióticos de amplio
espectro o múltiples puede ocasionar abuso de fármacos
tóxicos y costosos; el problema anterior suele surgir cuan­
do el terapeuta no hace cultivos adecuados antes de em­
prender la terapéutica o no interrumpe la quimioterapia
por combinación después de identificar al microorganis­
mo e hizo antibioticogramas, es decir, determinó ia sensi­
bilidad de los gérmenes patógenos a los fármacos. Existe
una aversión comprensible a cambiar los antimicrobianos
si se ha producido una respuesta clínica favorable. Sin
embargo, la meta de la quimioterapia debe ser siempre uti­
lizar el fármaco con actividad más selectiva y que genere
los mínimos efectos adversos.
Intensificación de la actividad antibacteriana en el lrUla­
miento de infecciones especificas. Como se mencionó,
si se administran juntos los antimicrobianos pueden pro­
ducir un efecto sinérgico. Existen indicaciones clínicas es­
pecíficas para el uso de combinaciones de antimicrobia­
nos y se basan en pruebas corroboradas de eficacia (Sande
y Scheld, 1 980).
Quizás el ejemplo mejor corroborado de la utilidad de la com­
binación sinérgica de antimicrobianos es el tratamiento de la
endocarditis. La penicilina sola in vitro es bacteriostática contra
casi todas las cepas de E. faeealis, en tanto que la combinación
r
de ella y estreptomicina o gentamicina es bactericida. El trata­
.a
miento de la endocarditis por enterococos con la sola penicilina
om
culmina a menudo en recaídas en tanto que la combinación de
los fármacos mencionados es curativa.
La penicilina y estreptomicina o la gentamicina también son
s.c
sinérgicas in vitro contra cepas de estreptococos viridans. En
modelos animales de endocarditis, dicha combinación permite
una erradicación más rápida de las bacterias de las vegetaciones
ico
infectadas de las válvulas cardiacas, que la sola penicilina G.
Wilson y colaboradores ( 1 978) señalaron una cifra de curación
de 1 00% en individuos con dicho cuadro que habían recibido
quimioterápicos en combinación, por un lapso breve (dos sema­
nas) un resultado idéntico al señalado en pacientes tratados con
la sola penicilina G durante cuatrb semanas (Bisno y col., 1 989).
También se ha demostrado en el caso de S. aureus sinergismo in
vitro y en modelos experimentales in vivo, de una combinación
de penicilina y un aminoglucósido. Pacientes elegidos con en­
docarditis de válvula tricúspide causada por Staphylococcus
aureus han sido tratados en forma beneficiosa con nafcilina y
una dosis pequeña de tobramicina o gentamicina administrada
durante un total de dos semanas, en vez de las cuatro a seis se­
manas que por costumbre se utilizaban para combatir dicha en­
fermedad (Chambers y col., 1988).
Las combinaciones de antibióticos sinérgicos se han recomen­
dado para combatir infecciones por Pseudomonas en sujetos
neutropénicos. In vitro, las penicilinas contra Pseudomonas, y
además un aminoglucósido muestran sinergismo contra casi to­
das las cepas de Pseudomonas aeruginosa. Los estudios en ani­
males han generado datos que confirman la superioridad de la
combinación, en comparación con uno u otros fármacos solos, y
estudios en seres humanos sugieren una mayor supervivencia
con la combinación. A pesar de que el microorganismo mencio­
nado es sensible in vitro a gentamicina, la administración de
este último fármaco solo a menudo no cura la infección e inclu­
so puede permitir la bacteriemia sostenida. La adición del anti­
biótico p-lactámico contra Pseudomonas como la ticarcilina in­
crementa en grado extraordinario la frecuencia de curación,
fenómeno que guarda correlación con un efecto bactericida más
rápido in vitro. Algunos resultados tal vez reflejen la importan­
cia de utilizar antibióticos que generen efectos bactericidas rá­
pidamente cuando se advierte infección en el sujeto neutropénico
(Klastersky y Staquet, 1982).
Las sulfonamidas en combinación con trimetoprim muestran
sinergismo in vitro y son eficaces contra infecciones causadas
 Capítulo 43 Fármacos antimicrobianos: consid,J,'!liones generales
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
por microorganismos que pueden ser resistentes a las sulfona­
midas solas. La combinación fija de trimetoprim-sulfametoxa­
zol es una forma eficaz de combatir las infecciones recurrentes
de vías urinarias, la neumonia por Pneumocystis carinii, salmo­
nelosis, shigelÓsis y algunas infecciones por Haemophilus in­
fluenzae.
Las combinaciones de un inhibidor de la Ji-Iactamasa (clavu­
lanato, sulbactam o tazobactam), que posee mínima o nula acti­
vidadantimicrobiana intrínseca y un antibiótico p-lactámico sen­
sible a la acción de la p-Iactamasa (amoxicilina, ampicilina,
ticarcilina o piperacilina) permite el tratamiento eficaz de infec­
ciones por microorganismos que producen la enzima menciona­
da. Por ejemplo, es posible tratar con ampicilina-sulbactam o
con amoxicilina-clavulanato las infecciones originadas por H.
injluenzae productoras de ,B-lactamasa. De este modo, es posi­
ble recuperar la actividad de los "antiguos" antibióticos de efi­
cacia probada en infecciones en los que con el tiempo se habían
vuelto ineficaces.
También se han realizado progresos gracias a la combinación
de compuestos sinérgicos en la terapéutica antimicrobiana de
micosis. Se ha demostrado sinergismo in vitro y en modelos
animales de combinación de flucitosina y anfotericina B. En la
terapéutica de la meningitis criptococócica, la combinación de
flucitosina y anfotericina B a dosis bajas, durante seis semanas,
tuvo la misma eficacia que dosis altas de anfotericina B durante
ico
10 semanas y ocasionó menor toxicidad renal (Bennett y col.,
1979).
ed
Prevención de la aparición de microorganismos resis­
tentes. El empleo de combinaciones de antimicrobianos
sm
se ha propuesto como una forma de evitar la aparición de
mutantes resistentes durante la antibioticoterapia. En caso
te
de que las mutaciones espontáneas constituyan el meca­
nismo predominante por el cual los microorganismos ad­
un
quirían resistencia a los antibióticos, las combinaciones
farmacoterapéuticas en teoría quizá sean un medio eficaz
ap
de evitarlas. Por ejemplo, si la frecuencia de mutación para
la adquisición de resistencia a un fármaco es de 10-' y la
correspondiente a un segundo compuesto, de 1 0-<, la pro­
w.
babilidad de mutación independiente para adquirir resis­
tencia a ambos fármacos en un solo microbio sería produc­
ww
to de las dos frecuencias, es decir, 10-13; ello hace que desde
el punto de vista estadístico sea poco probable la aparición
de las cepas resistentes mutantes. El método anterior se ha
utilizado ampliamente en el tratamiento de la tuberculosis,
en que el uso concomitante de dos compuestos adecuados
o más aminora en grado notable la aparición de resistencia
del bacilo tuberculoso a medicamentos.
Desventaj as de las combinaciones de antimicrobianos.
Es importante que los terapeutas entiendan los posibles
aspectos negativos de las combinaciones de antimicrobia­
nos. Las más manifiestas serían el peligro de toxicidad por
dos medicamentos o más; la "selección filogenética" o apa­
rición de microorganismos que son resistentes a antibióti­
cos que tal vez eran innecesarios, y el mayor costo para los
pacientes. Además, como destacamos en párrafos anterio-
J ' IS
res,. puede surgir antagonismo del efecto antibacteriano
cuando se administran en forma conjunta compuestos con
propiedades bacteriostáticas y bactericidas. No se conoce
en detalle la importancia clínica del antagonismo entre an­
timicrobianos. Si bien el antagonismo de un antibiótico por
parte de otro ha sido una observación frecuente in vitro,
son relativamente infrecuentes los ejemplos clínicos in vivo
y corroborados de estos fenómenos. El más notable sería el
de la terapéutica de la meningitis neumocócica.
En 1 95 1 , Lepper y Dowling señalaron que la tasa de letalidad
en sujetos con meningitis neumocócica tratados con la penicili­
na sola era de 2 1 %, en tanto que la de aquellos que recibirán
penicilina y clortetraciclina en combinación era de 79%; la con­
clusión anterior fue corroborada por Mathies y colaboradores
r
( 1 967) quienes trataron a niños con meningitis bacteriana de
.a
múltiples causas, con ampicilina sola o con una combinación de
ampicilina, cloranfenicol y estreptomicina. La mortalidad entre
om
quienes recibieron la sola ampicilina fue de 4.3%, en tanto que
la correspondiente a la de los fármacos en combinación fue mu­
cho mayor, es decir, 10.5%.
s.c
El antagonismo entre los antibióticos quizá no tenga dema­
siada importancia en casi todas las infecciones. Si surge una al­
teración de tipo antagonista entre dos antibióticos, ambos deben
ser activos contra el microorganismo infectante. La adición de
un fármaco bacteriostático a otro bactericida a menudo genera
sólo un efecto bacteriostático. En muchas infecciones en que
son adecuadas las defensas del huésped, la situación no tiene
mayor consecuencia y en caso de disminución de las defensas
inmunitarias, como ocurre en sujetos con neutropenia o en si­
tuaciones en que hay infecciones especiales como endocarditis
y meningitis, puede ser importante a]canzar un efecto bacterici­
da. En estudios clínicos, en términos generales, las combinacio­
nes más rápidamente bactericidas de antibióticos han sido más
eficaces en general, que las de acción bactericida menos rápida
o los medicamentos totalmente bacteriostáticos en el tratamien­
to de infecciones por gérmenes gramnegativos en individuos neu­
tropénicos.
Profilaxia de infecciones, a base de antibióticos
Un gran porcentaje de los antibióticos administrados en
Estados Unidos (30 a 50%) se utiliza para evitar infeccio­
nes y no para combatir una enfermedad establecida. La
práctica anterior constituye uno de los usos más irregula­
res y anómalos de estos fármacos.
Estudios en seres humanos han mostrado que existen
algunas situaciones en que la quimioprofilaxia es muy efi­
caz y otras en las que es totalmente inútil y, de hecho, pue­
de ser nociva. Existen todavía innumerables situaciones
en las que es punto de controversia el intento por utilizar
antimicrobianos para evitar las infecciones bacterianas. En
términos generales, si se utiliza un solo fármaco atóxico y
eficaz para evitar la infección por el microorganismo es­
pecifico o para erradicar [a infección inmediatamente des­
pués de que se "estableció ", la quimioprofilaxia suele ser
satisfactoria. Por otra parte, si con la profilaxia se busca
I l lb Sección IX Digitalizado
Quimioterapia de las enfermedades
microhianas
evitar la colonización o la infección por cualquier micro­
organismo (o todos ellos) del entorno del suj eto, en este
I'(, � " ,"'q1lN!a será ineficaz.
La protllaxia puede utilizarse para proteger a personas
sanas del contagio o la invasión por microorganismos es­
pecíficos a los que están expuestos. Ejemplos satisfacto­
rios de dicha práctica incluyen los siguientes: uso de peni­
cilina G para evitar la infección por estreptococos de grupo
A, prevención de gonorrea o sífilis después de contacto
con un individuo infectado, y utilización intermitente de
trimetoprim-sulfametoxazol para evitar infecciones recu­
rrentes de vías urinarias causadas a menudo por E. coli.
A menudo se realizan intentos por evitar infecciones
bacterianas en sujetos en peligro, por haber recibido un
órgano en trasplante o quimioterápicos antineoplásicos. En
algunos centros, se ha señalado una disminución de la in­
cidencia de infecciones bacterianas en personas neutropé­
nicas que reciben trimetoprim-sulfametoxazol, si bien en
algunas series se detectó un número mayor de micosis.
Inicialmente, las fluoroquinolonas parecieron fármacos
prometedores como medicamentos profilácticos en suje­
tos neutropénicos, pero la aparición de microorganismos
resistentes ha constituido una limitación grave en su ad­
ministración. Aún más, la flora microbiana normal del
huésped constituye una defensa importante para evitar la
colonización o la infección por diversos microorganismos
patógenos (Sanders y Sanders; 1984). La quimioprofilaxia
puede destruir dicha línea de defensa e incluso puede ser
sm
"autoperjudicial".
La quimioprofilaxia debe utilizarse para evitar la endo­
te
carditis en individuos con lesiones valvulares o estructu­
rales de otra índole del corazón, en quienes se practicarán
un
métodos dentales, quirúrgicos o de otro tipo que ocasio­
nan una alta incidencia de bacteriemia (Dajani y col., 1990).
ap
La endocarditis es consecuencia de la colonización del
endocardio por bacterias y, en particular, las válvulas car­
diacas. La zona de colonización quizá sea un depósito de
w.
fibrina y plaquetas en la válvula dañada, en la cual surgen
ww
zonas de flujo sanguíneo turbulento. Todo método que daña
una mucosa en que hay gran número de bacterias (como
mucofaring� o vias gastrointestinales) producirá bacterie­
mia transitoria. Los estreptococos de la boca, enterococos
de vías gastrointestinales o genitourinarias y estreptoco­
cos de la piel muestran propensión a producir endocarditis
y se recomienda quimioprofilaxia contra los microorga­
nismos mencionados. Es importante conocer el tratamien­
to sólo muy poco antes de emprender el método planeado
porque la administración duradera de antibióticos ocasio­
na colonización por cepas resistentes. Se han establecido
criterios para la selección de fármacos en pacientes espe­
cíficos que deben recibir quimioprofilaxia en diversas téc­
nicas operatorias (Dajani y col., 1990; cap. 45).
El uso más amplio de la quimioproftlaxia se orienta a
evitar infecciones de incisiones después de diversas técni­
cas quirúrgicas. Algunos estudios clínicos con testigos ade-
para www.apuntesmedicos.com.ar
cuados refuerzan el empleo de los antimicrobianos con fin
profiláctico en algunos métodos quirúrgicos (cuadro 43-2).
Bernard y Cole ( 1 964) fueron los primeros en demostrar
tal situación, al indicar la eficacia de los antibióticos con
propósito profiláctico en individuos a quienes se realiza­
rían operaciones de estómago, páncreas e intestinos. La
infección de la incisión es consecuencia de la presencia de
un número critico de bacterias en ella, hacia el momento
del cierre. Algunos factores rigen el tamaño del inóculo
"crítico" y entre ellos están virulencia de las bacterias, pre­
sencia de tejido desvitalizado o con poca vascularización,
existencia de un cuerpo extraño y estado inmunitario del
huésped. Los antimicrobianos dirigidos contra los micro­
organismos invasores pueden disminuir el número de bac­
terias viables por debajo del nivel crítico y de este modo
r
evitar la infección.
.a
Varios factores son importantes en el uso eficaz y jui­
om
cioso de antibióticos en la situación mencionada (Kaiser,
1990). En primer lugar, en el sitio de la incisión debe ha­
ber actividad antimicrobiana en el momento del cierre. Ello
s.c
ha hecho que se recomiende la administración del fárma­
co inmediatamente en el preoperatorio y quizás durante la
intervención quirúrgica. En segundo término, el antibióti­
ico
co debe ser activo contra los microorganismos contami­
nantes más frecuentes; ello ha hecho que se utilicen am­
ed
pliamente las cefalosporinas de primera generación en esta
forma de quimioprofilaxia. En tercer lugar, hay un cúmulo
cada vez mayor de pruebas de que no está justificado el
empleo continuo de fármacos después del método quirúr­
gico y, de hecho, puede ser dañino. No existen datos que
sugieran que la incidencia de infecciones en las incisiones
o heridas sea menor si se continúa el tratamiento antimi­
crobiano después del día de la operación (Rowlands y col.,
1982). El uso después de 24 h no sólo es innecesario, sino
que puede ocasionar la aparición de flora más resistente e
infecciones sobreañadidas causadas por cepas resistentes
a antibióticos. Por supuesto, el riesgo de toxicidad y los
gastos innecesarios constituyen desventajas adicionales.
La quimioprofilaxia ha de utilizarse sólo en técnicas
operatorias precisas en que existan datos que refuercen su
eficacia; diversos estudios indican que puede estar justifi­
cada en métodos quirúrgicos "sépticos y contaminados"
(p. ej . , la ablación del colon) en que es alta la incidencia
de infecciones de la incisión; dichos procedimientos in­
cluyen menos de 10% de todas las técnicas quirúrgicas.
En métodos quirúrgicos limpios que comprenden 75% del
total, aproximadamente, la incidencia prevista de infec­
ción de la herida es menor de 5% y no deben administrar­
se "rutinariamente" los antibióticos. Las excepciones son
racionales cuando el método quirúrgico comprende colo­
cación de un implante protésico. No se cuenía con datos
definitivos en pro del uso de los antibióticos durante la
colocación de prótesis en válvulas cardiacas o dispositi­
vos ortopédicos artificiales, pero las complicaciones de la
infección son tan abrumadoras que casi todas las autorida-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 43 Fármacos antimicrobianos: consideraciones generales 1 1 17

Cuad ro 43-2
·Pautas para usar antibióticos profilácticos en métodos quirúrgicos

Los antibióticos deben administrarse luego de dos horas de haber efectuado la incisión inicial y, a veces, se necesita volver a administrar­
los para conser¡ar concentraciones plasmáticas constantes de los mismos durante el procedimiento quirúrgico. Casi siempre una sola dosis pre­
operatoria constituye profilaxia suficiente en la mayor parte de técnicas quirúrgicas. Entre las excepciones están casos infectados/contamina­
dos, intervención quirúrgica prolongada y métodos que incluyen la colocación de material protésico.

Microorganismo patógeno Fármacos(s) recomendado(s) Momento o fecha de

Naturaleza de la operación probable (dosis para adultos) administración

1. LIM
��P I�
A�_______________________________________________________________________

A. Cirugía torácica, cardia­ Se supone que existe Staphylo­ Cefazolina (l.O g, IV ) En la inducción de la anestesia
ca, vascular y ortopédi­ coccus aureus· sensible a
ca; neurocirugía meticilina
B. Cirugía oftálmica No son suficientes los datos de eshtdios con testigos acerca de la efi­
cacia de la profilaxia

r
.a
11. LIMPIA-CONTAMINADA

om
A. Cirugía de cabeza y cue­ Se supone que existe Staphylo­ Cefazolina (1 0 2 g, IV) En la inducción de la anestesia
llo (con penetración po­ coccus aureus sensible a
sible en el interior del meticilina y anaerobios orales

s.c
esófago) sensibles
B. Cirugía abdominal Cefazolina ( 1 .0 g, IV) En la inducción de la anestesia
(colecistectomía y méto­ ico
dos gastroduodenales o
biliares de alto riesgo
C. Cirugía abdominal: Cefoxitinalcefotetán/ceftizoxima En la inducción de la anestesia
ed

apendicectomía ( 1 .0 g, IV)
D. Cirugía colorrectal
Un día antes de la operación
sm

También se recomienda Go-LYTELY (una solución de

el lavado preoperatorio electrólitos y polietilenglicol)
además de la administra­ (4 L)
ción de antimicrobianos
te

l. Profilaxia a base de Estearato de eritromicina A las 13, 14 Y 23 h, el día ante­

antimicrobianos (1.0 g, V D) o metronidazol rior a la operación
un

orales (500 mg, V D) y además neo­

micina (1.0 g, V D)
ap

2. Profilaxia con anti­ Las personas a quienes no se ha Cefotetán ( 1 g cada 12 h)

microbianos parentera­ efectuado lavado ni han recibi­
les do profilaxia con productos Ceftizoxima (1 g cada 12 h)
w.

orales deben recibir antibióti­

cos parenterales :s 24 h que Cefoxitina (1 g cada 4 a 8 h)
ww

"abarquen" microorganismos
entéricos aerobios, incluidos E.
coli, especies de Klebsiella y
microorganismos entéricos
anaerobios que comprendan B.
[ragi/is, especies de Clostr;­
dium. cocos anaerobios y espe­
cies de Fusobacterium
E. Métodos ginecológicos
l . Histerectomia por vía Cefazolina (1.0 g, IV) En la inducción de la anestesia o
vaginal o abdominal, y después de haber pinzado el
cesárea de alto riesgo cordón umbilical
(después de trabajo de
parto o rotura de mem­
brana solamente)
2. Aborto de alto riesgo Penicilina G (un millón de uni­
en el primer trimestre dades, I V ) o doxiciclina
(300rng, V D)
3. Aborto de alto riesgo Cefazolina ( 1 g, IV)
en el segundo trimestre (Continúa)
1118 Sección IX Digitalizado
Quimioterapia de las enfermedades para www.apuntesmedicos.com.ar
microbianas

Cuad ro 43-2. Pautas para usar antibióticos profilácticos en métodos quirúrgicos (Continuación)

Microorganismo patógeno Fármacos(s) recomendado(s) Momento o fecha de

Naturaleza de la operación probable (dosis para adu�l-t,
o�s)
,---______ -,a :::m
:::d :: ·n:::
: :,:: is ::c
:ra
:.t:..: io
:.: n
::·"-
___

11. LIMPIA-CONTAMINADA (Continuación)

F. Métodos urol6gicos No se ha demostrado que los antibióticos usados con fin profiláctico
aminoren la incidencia de infección de heridas o incisiones después
de métodos urológicos. La complicación posoperatoria más común
es la bacteriuria; solamente los enfennos con manifestaciones de in­
fección en la orina deben recibir antibióticos contra microorganis­
mos patógenos específicos aislados.

III. HERIDAS TRAUMATICAS-CONTAMINADAS

-------

A. Extremidades Espectro antimicrobiano contra Cefazolina ( 1 g, cada 8 h, IV)

r
estreptococos aerobios del gru-

.a
po A, estafilococos sensibles a
meticilina y especies de Clos-

om
tridiumt

s.c
B. Viscera hueca perforada
lesión de abdomen/intes­
tinos
l . Se necesita espectro
ico
Cefoletán (1 g, cada 12 h) o cef­
antimicrobiano contra tizoxima (1 g, cada 12 h) o ce­
bacilos entéricos ae­ foxitina (1 g cada 6 h)
ed
robios gramnegativos
y Bacteroides fragilis
2. Régimen recomenda­ Ampicilina(2 g, cada 6 h, IV) Y
sm

do cuando se desea además gentamicina ( 1 .5 mgl

espectro adicional kg de peso, cada 8 h, IV), Y
contra enterococos además metronidazol (500 mg,
te

cada 8 h) o clindamicina (600

mg cada 6 a 8 h, IV)
un

C. Mordeduras (de animales Estreptococos aerobios y anaero­ Penicilina G (un millón de unida­
y seres humanos) bios de la flora cutánea y oral. des cada 4 h, IV) en sujetos
La infección por mordedura de hospitalizados amoxicilina
ap

animales puede ser causada (O.S g, tres veces al día, duran­

además por Pasteurella te 24 h, VOl para enfermos
w.

multocida, que es sensible a ambulatorios

penicilina.
ww

* Hay que considerar el uso de vancomicina y continuar la profilaxia con antibióticos durante 48 h en casos de infecciones frecuentes (.au-
sadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina o estafilococos coagulasanegativos.
t Si hay alergia grave a ¡3-lactámicos, utilícese vancomicina.
IV, administración intravenosa; VO, vía oral.
Fuente: con autorización de Medical Let/er (Anónimo, 1 993).

des en la materia aceptan la aplicación de quimioprofilaxia
con dicha indicación. Por supuesto, el uso de antibióticos
sistémicos para quimioprofilaxia durante métodos quirúr­
gicos no aminora la necesidad de que la técnica quirúrgica
sea estéril y efectuada de manera perfecta.
Infecciones sobreañadidas
Las reacciones adversas que ocasionan los antiinfecciosos
incluyen efectos tóxicos y reacciones de hipersensibilidad;
éstas se exponen en los compuestos individuales en los si­
guientes capítulos. Los antibióticos también causan reac­
ciones peculiares que son consecuencia de alteraciones en
la flora microbiana del huésped.
Todos los individuos que reciben los medicamentos co­
mentados a dosis terapéuticas sufren alteracipnes de la po­
blación microbiana nonnal de las vías intestinales, respira­
torias superiores y genitourinarias; en algunos casos, surge
infección sobreañadida como consecuencia de los cambios
comentados. La infección sobreañadida puede definirse
como la aparición de signos bacteriológicos y clínicos de
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 43 Fármacos antimicrohianos: consideraciones gCl/erales
una nueva infección durante la quimioterapia de la infec­
ción primaria; dicho fenómeno es relativamente frecuente
y puede ser muy peligroso porque el microorganismo que
causa el nuevo cuadro infeccioso, en muchos casos, perte­
nece a las familias Enterobacteriaceae, Pseudomonas y
Candida u otros hongos y, a veces, es muy dificil erra­
dicarlos con los antiinfecciosos de que se dispone hoy. La
infección sobreafiadida por dichos microorganismos se
produce al desaparecer la influencia inhibidora de la flora
que normalmente habita en la bucofaringe y otros orifi­
cios corporales. Muchos miembros de la flora normal al
parecer producen sustancias antibacterianas (bacterioci­
nas) y también quizás establecen competencia por nutri­
mentos esenciales. Cuanto más "amplio" sea el efecto de
un antibiótico a los microorganismos, mayor será la alte­
ración que cause en la microflora normal y también más
grande la posibilidad de que un solo microorganismo pre­
domine, invada al huésped y produzca infección. De este
modo, la incidencia de infección sobreafiadida es minima
con penicilina G, mayor con las tetraciclinas y el cloranfe­
nicol, y máxima con combinaciones de antimicrobianos
de amplio espectro y con las cefalosporinas de la tercera
generación de "espectro ampliado". Cabe esperar que la
icointraabdominales pirógenos ocultos y, con menor frecuen­
obtención y el uso de nuevos compuestos de espectro
amplio ocasionarán alteraciones más extensas en la flora
ed
normal y con ello un número mayor de infecciones so­
breañadidas. La sintesis de medicamentos que destruyan
sm
microorganismos patógenos en forma selectiva y que al
mismo tiempo conserve en forma precisa la flora normal
seria un hecho beneficioso. Siempre que sea posible, hay
te
que escoger al antimicrobiano más especifico para com­
batir una infección particular. La incidencia de infección
un
sobreañadida también aumenta con la administración du­
radera de antibióticos.
ap
El médico no debe sentirse desalentado ante los efectos
nocivos que surgen después del uso terapéutico o profilác­
w.
tico de compuestos antiinfecciosos, y conviene que los use
en toda situación en que estén perfectamente indicados.
ww
Sin embargo, debe tener enorme cautela en su administra­
ción cuando ésta sea necesaria y ser prudente al utilizar
dichos antimicrobianos cuando no existen del todo indica­
ciones para su uso o, en el mejor de los casos, sólo haya
sugerencias. Si él no sigue las pautas que se han señalado,
corre el riesgo de transformar una enfermedad sencilla,
benigna y que desaparece de modo espontáneo en otra que
puede ser grave o incluso letal.
Aplicación errónea de antibióticos
La finalidad de este capitulo introductorio ha sido sentar
las bases para la utilización de antimicrobianos con efica­
cia máxima. Por desgracia, en la realidad muy frecuente­
mente se hace uso erróneo o se abusa de estos fármacos
(Symposium, 1978).
1 1 19
Tratamiento de infecciones no tratables. Un empleo
erróneo habitual de estos medicamentos es en infecciones
que, según las observaciones experimentales y clinicas, no
son tratables. La mayor parte de las enfermedades causa­
das por virus deasparecen de modo espontáneo y no mejo­
ran con ninguno de los antiinfecciosos disponibles. De este
modo, es ineficaz la administración de antimicrobianos
contra sarampión, parotiditis y 90% de las infecciones de
vías respiratorias superiores y, por ello, es inútil usarlos.
Terapéutica de la fiebre de origen indeterminado_ La
fiebre del tipo mencionado puede ser de dos categorías:
una, que se presente durante algunos días o una semana, y
otra, que persista por largo tiempo. Ambas son tratadas a
menudo con antimicrobianos. Muchos casos de hiperpi­
r
.a
rexia breve sin signos de localización quizá dependen de
infecciones virales indefinidas y no se suprimen con anti­
om
bióticos. En la mayor parte de dichos casos, la deferves­
cencia se produce de modo espontáneo en término de una
semana o menos. Los estudios de fiebre duradera han in­
s.c
dicado que tres causas infecciosas comunes son tuber­
culosis (a menudo de la variedad diseminada), abscesos
cia, endocarditis infecciosa. Los niveles duraderos y nota­
bles de fiebre a menudo provienen de las llamadas enfer­
medades vasculares de la colágena y algunas neoplasias,
en particular, linfoma. El cuadro inicial de diversos tipos
de cánceres, trastornos metabólicos, hepatitis, enteritis re­
gional asintomática, artritis reumatoide atípica y otras en­
fermedades no infecciosas puede ser la fiebre de causa
desconocida (Larson y col., 1982).
Cabe insistir en que los antiinfecciosos no son antipiré­
ticos (con respecto a los antipiréticos, véase cap. 27). El
enfoque más racional en el problema de la fiebre de ori­
gen desconocido no es el que se orienta sólo a la hiperter­
mia, sino el que comprende una búsqueda minuciosa de su
causa. Es importante no exponer innecesariamente al en­
fermo a quimioterápicos con la esperanza vana de que si
un compuesto es ineficaz, otro o una combinación de ellos
será útil.
Dosis inadecuadas. La dosis errónea de antimicrobia­
nos pertenece a dos tipos: dosis excesivas y también canti­
dades subóptimas. No hay duda de que puede ocasionarse
daño con dosis excesivas (sobredosis) de casi todos los
antimicrobianos. En párrafos anteriores, se han expuesto
los problemas que pueden surgir con la dosis excesiva de
fármacos en sujetos con disminución en los mecanismos
de eliminación de ellos. Sin embargo, es de suma impor­
tancia administrar la dosis adecuada para lograr los efec­
tos buscados. Los medicamentos como los aminoglucósi­
dos a menudo se proporcionan a dosis subterapéuticas, tal
vez por el miedo de causar toxicidad; de este modo, au­
menta la posibilidad de ineficacia clinica y la aparición de
microorganismos resistentes (Lesar y col., 1982).
112U Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microhiunas
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Dependencia inadecuada en la quimioterapia sola.
Depender de los medicamentos antiinfecciosos solos para
curar algunos tipos de infecciones es exigir demasiado de
ellos pues no siempre los resultados serán satisfactorios.
Las situaciones en que surge el problema mencionado com­
prende la existencia de volúmenes importantes de exudado
purulento o de tejidos infectados necróticos o avasculares.
Se citarán dos ejemplos posibles. El individuo con neumo­
nía y empiema casi nunca se cura con la administración de
grandes dosis de un fármaco eficaz, mieniras no se haga
drenaje de la zona afectada. La persona con litiasis renal a
menudo sufre episodios recurrentes de pielonefritis aguda,
sea cual sea el número de veces en que se administran los
antimicrobianos mientras no se extraigan los cálculos. Por
regla general, cuando hay pus, tejido necrótico o un cuerpo
extraño en volúmenes importantes, el tratamiento más efi­
caz es una combinación del antimicrobiano a dosis ade­
cuadas y, además, una técnica quirúrgica bien ejecutada.
Falta de datos bacteriológicos adecuados. Al parecer
la mitad de los ciclos de terapéutica antimicrobiana apli-
En lo que respecta a información general acerca de enfermedades infecciosas, conviene consultar los capítulos siguien­
tes: consideraciones básicas de enfermedades infecciosas (caps. 79, 80 y 81), problemas con las infecciones bacterianas
(caps. 99 y 1 00), enfermedades virales (cap. 141), micosis (cap. 1 6 1 ) Y parasitosis (caps. 1 70 y 1 7 1 ) de la obra Harrison:
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cados en sujetos hospitalizados se realiza sin contar con el
apoyo de datos de laboratorio de microbiología. Una pro­
porción importante del uso de los fármacos comentados se
basa en el llamado "juicio clínico" solamente. Un factor
que contribuye al empleo inapropiado es la quimioprofila­
xia de utilidad cuestionable. En contadas ocasiones se ob­
tiene material infectado para hacer cultivos bacterianos en
tinciones de Gram, y cuando se dispone de los resultados,
no se toman en consideración la selección y aplicación de
la farmacoterapia. La administración frecuente de combi­
naciones o de medicamentos con los espectros más am­
plios es tan sólo una forma de "ocultar" las imprecisiones
del diagnóstico. El médico escoge los compuestos más por
hábito que por indicaciones específicas y las dosis que uti­
liza son las "rutinarias". La administración de antimicro­
r
bianos debe individualizarse con base en la situación clí­
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nica, información microbiológica y las consideraciones
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farmacológicas dispuestas en este capítulo y en los siguien­
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