5.nuevos Antibioticos MDR

SEMINARIO RESISTENCIA-USB
Nuevos Antibióticos para el

tratamiento de bacterias MDR
German Esparza, BLc. Mic

Comité de Pruebas de Susceptibilidad CLSI-USA
Head Microbiología Clínica PROASECAL
Comité de RB: Asociación Colombiana de Infectología
gesparza@javeriana.edu.co
PDF creado con la versión de prueba de pdfFactory Pro www.pdffactory.com

Objetivos de la charla:
1. Dar a conocer los nuevos antibióticos aprobados por la
FDA y los que se encuentran en PipeLine , con focus en
:
• Betalactámicos
• LipoGlicopéptidos.
• Nuevas Tetraciclinas.
• Nuevos aminoglucósidos
• Nuevas Quinolonas.

Nuevos inhibidores: Ceftazidime/Avibactam Avycaz

Ceftazidime
§ Avibactam es un inhibidor no
betalactámico de las AmpC y las KPC.
§ Es inactivo frente a las MBLs.
§ Actividad desconocida frente a
mecanismos no mediados por KPC.
Avibactam Por lo cual será necesario conocer:
1. Su prevalencia ( molecular ) de
carbapenemasas en la región para la
protocolización empírica.
2. Distinguir el tipo de carbapenemasa en
su paciente.
Core Evidence 2014:9 13–25

Algunas características de Avycaz®
Actividad incierta ( limitada? ) frente a:

La Ampolla de 2.5g vale $ 265.932 COP.
• Morganella
El tto de una semana costaría $ 5.584.572
• Providencia
• Serratia
Disco difusión: El disco debe contener 30ug de Ceftazidime + 20 ug de Avibactam

Clinical Response at TOC in Subjects with CAZ-NS Baseline

Pathogens - mMITT
Population, Individual cIAI Studies
Actividad similar a Meropenem en cIAI asociado a Metronidazol 500 mg c/8h.

Microbiological Response at TOC in Subjects Infected with CAZ-NS

Pathogens –
mMITT Population, Individual cUTI Studies
Actividad similar a Imipenem en infecciones urinarias complicadas.

Efecto ecológico de Avycaz en flora intestinal

normal
Ceftazidime/Avibactam
destruye flora normal de
manera significativa con un
claro aumento de Enterococo
y un aumento paulatino de
Clostridium difficile.
IJAA: 46 2015

Resistencia a Avibactam ya documentada

principalmente en KPC-2 y SHVs
• Un residuo de SHV-10 llamada

S130G es muy resistente a la
acción de Avibactam.
• Variantes de KPC-2: con
sustitucioes en S130G,
K234R,R220M confieren
resistencia a Avibactam
• Cuál es el impacto epidemiológico
de esto ?
• Diseminación Clonal de cepas
Avibactam resistentes ?
Bonomo RA. AAC Febrero 2015

Imipenem/relebactam (MK7655 )
Relebactam de Sodio
• Relebactam is an investigational, class
A and C, beta-lactamase inhibitor that
Merck & Co
is being evaluated in combination with
imipenem/cilastatin in ongoing Phase
2 clinical trials.
• cUTI, cIAI, HAP/VAP
• Es un potente inhibidor de las KPC
• No inhibide las OXAs, su actividad
contra Acinetobacter es cuestionable.
• No inhibe las MBLs asi que no funciona
contra VIM, NDMs
Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 26

Imipenem/relebactam (MK7655 )
Aun falta saber si:
Klebsiella productor de KPC • Cuál es el impacto por efecto inoculo en
Antibiótico MIC 90 infecciones graves ? Por ahora van en curso
Ertapenem ≥ 8 µg/ml los ensayos en humanos.
Imipenem ≥ 16 µg/ml • Infusión prolongada o intermitente ?
Imipenem/relebactam 1 µg/ml
Es necesario también conocer:
P.aeruginosa OprD (-)
• El perfil molecular de las carbapenemasas
Antibiótico MIC 90 circulantes.
Imipenem ≥ 16 µg/ml • Y conocer el tipo de mecanismo de resistencia
Imipenem/relebactam 2 µg/ml que tiene la bacteria infectante en la cabecera
A.baumannii productor de Oxa23 del paciente, ANTES de prescribir
Antibiótico MIC 90 Imipenem/relebactam o tendrá que darse
como parte de la terapia combinada.
Imipenem ≥ 16 µg/ml
Imipenem/relebactam ≥ 16 µg/ml
Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 26
Ann Pharmacother. 2015 Jan;49(1):86-98

Ceftolozane/Tazobactam ( Zerbaxa® )
• Nueva Cefalosporina de tercera
generación asociada a inhibidor de
Betalactamasas.
• Excelente actividad frente a
Pseudomonas aeruginosa ( incluyendo
cepas resistentes a Pip/tazo,
Ceftazidime, Cefepime y Carbapenems )
• Activo frente a B.fragilis pero actividad
reducida frente a otros anaerobios
• Actividad variable frente a
Enterobacteriaceas productoras de
BLEEs .
• Actividad disminuída frente a
Enterobacter spp
• NO actúa contra Carbapenemasas.

Indicado para el manejo de:
1. Infecciones intra-abdominales
complicadas causadas por:
Enterobacteriaceas, Pseudomonas,
Proteus, Streptococcus alfa
hemolíticos ( pero no tiene
buena actividad sobre Enterococo )
2. Infecciones Urinarias complicadas:

Causadas por E.coli, Klebsiella, Proteus y
Pseudomonas.
Dosis : Ampolla de 1.5g c/8h en infusión

de 1 hora.

Dosage of ZERBAXA by Infection in Patients with Creatinine

Clearance (CrCl)
Greater than 50 mL/min
www.fda.gov

Susceptibility Interpretive Criteria for

Ceftolozane/Tazobactam
Los puntos de corte de CLSI se encuentran en desarrollo.

• Se debe revisar la costo-efectividad de

esta molécula comparativamente con
otras opciones.
• Mayor aplicación en Pseudomonas
multi R.
• Necesidad de administrar como parte
de la terapia combinada en infecciones
Graves ??
• Se encuentra en desarrollo el estudio
para VAP/HAP a una dosis de 3g c/8h.
14 días de tto pueden costar:

$ 11.000.000 COP

Dalvance™ ( Dalbavancina )
Es un Antibiótico Bactericida ( Lipoglicopeptido ),
recientemente aprobado por FDA para el tratamiento de:
• Infecciones de piel y estructuras de la piel causadas por
Bacterias Gram (+). Staphylococcus aureus ( including methicillin
susceptible and methicillin-resistant strains), Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae and Streptococcus anginosus group (including S.
anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
• No tiene actividad Sobre Bacilos Gram (-)

Dalbavancin: Mechanism of Action

• Dalbavancin is a semisynthetic glycopeptide (lipoglycopeptide) which interferes
with peptidoglycan cross-linking in the cell wall by binding to the D-ala-D-ala
terminus of stem peptides.
Comparative MIC90 (mg/ml) of selected agents and dalbavancin tested against

Worldwide clinical isolates (2012)*
viridans group
S. aureus S. aureus β-hemolytic
streptococci
(1,815) (1,177) streptococci
(30)
OX-S OX-R (234)
PCN-R
Dalbavancin 0.06 0.06 0.06 0.03

Teicoplanin 1 2
Vancomycin 1 2 0.5 0.5
Oxacillin S R PCN = 0.06 R
Linezolid 2 2 1 1
*Streit, et al. DMID 2014, p137

Dalbance ™: Unique PK/PD Profile

Dalbavancin dosed with 1,000 mg IV on Day 1 and 500 mg IV on Day 8
Dalbavancin’s
pharmacokinetic profile
enables:
Broad tissue
distribution
Continuous cidality
Once weekly dosing
Maintenance of high
plasma concentration
Vida media: 147 horas.

DALVANCE™: Comparable early clinical response

rates
Dalvance™ presenta buen desempeño comparado con Vancomicina ( sin sus efectos
tóxicos ) y comparado con Linezolid. Principal efecto secundario: Náusea y Diarrea.

DALVANCE™: Uso en poblaciones especiales

• Ajuste renal: No necesario si el pte
tiene CLcr > 30ml/min si el paciente
tiene <30ml/min recibirá 750mg dosis
de carga seguida de 375mg a la
semana.
• Embarazo: Categoría C. Solo

emplearlo cuando NO existe una mejor
opción.
• Niños: No existen datos, solo

emplearlo cuando no existan opciones.

DALVANCE™: Pruebas de Susceptibilidad
• Si utiliza microdilución debe adicionar 0.002% de Tween 80 a

cada pocillo para el tamizaje de Dalbavancina.
• No está disponible Disco difusión.
• E-test puede ser una opción.
• Todos los MRSA sensibles a Vancomicina son predictivamente
sensibles a Dalbavancin.
• Están en desarrollo los paneles.

Orbactiv™ ( Oritavancin for injection )

Antibiótico bactericida con 2 mecanismos
principales.
• Unión a D-Ala-D-Ala
• Alteración de la membrana celular.
Mas potente que Vancomicina.
• Actividad concentración Dependiente (
similar a Dapto )
• Aprobado para Inf. De la Piel y estructuras de la
piel por :Staphylococcus aureus (including methicillin-susceptible and
methicillin–resistant isolates), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,
Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus anginosus group (includes S. anginosus, S.
intermedius, and S. constellatus), and Enterococcus faecalis (vancomycin-susceptible
isolates only).

Orbactiv™ Más potente que los comparadores.

Orbactiv™ Características
• Actividad in vitro marcadamente superior a Vancomicina.

• Difícil selección de resistencia ( aún con pases sucesivos )
• Actividad bactericida contra hVISA, VISA y aún contra VRSA.
• Sinergismo potencial con Linezolid.
• Actividad intracelular superior ( >300 veces la plasmática ) para el control de MRSA en los
macrófagos.
• Buen paso al LCR.

Orbactiv™ estudios de NO inferioridad
Estudios SOLO I y SOLO II donde se compara Oritavancina 1200mg en Unidosis vs

Vancomicina 1g c/12h por 7 días. No hubo diferencias estadísticamente significantes entre
los 2 antibióticos. Tendencia a menores efectos adversos con Oritavancin.

Orbactiv™ Ventaja Farmacológica

VIDA MEDIA: 393 horas
La capacidad de administrar unidosis permite hospitalización en casa, menores

costos asociados a la atención en salud, menores eventos adversos ( menor
toxicidad ) comparado con el tratamiento estándar.

Orbactiv™: Uso en poblaciones especiales

• Ajuste renal: No necesario si el pte
tiene CLcr > 30ml/min. No hay
estudios en pacientes con insuficiencia
renal severa.
• Embarazo: Categoría C. Solo

emplearlo cuando NO existe una mejor
opción.
• Niños: No existen datos, solo

emplearlo cuando no existan opciones.

Orbactiv™: Pruebas de Susceptibilidad

• Si utiliza microdilución debe adicionar 0.002% de Tween 80 a
cada pocillo para el tamizaje de Oritavancina
• No está disponible Disco difusión.
• E-test puede ser una opción.
• Todos los MRSA sensibles a Vancomicina son predictivamente
sensibles a Oritavancina
• Están en desarrollo los paneles.

Use of Vancomycin Susceptibility Testing Results as a

Surrogate for Oritavancin Activity
Para todo S.aureus una CIM

<0.25ug/mL para
Vancomicina se correlaciona
con 99% de sensibilidad para
Orbactiv.

El costo para considerar Orbactiv
La Ampolla de 400 mg de Orbactiv cuesta:

• $ 1034 USD al cambio de hoy: $ 2.760.780 COP
Para el tratamiento habitual se requieren: 3 ampollas ( 1g ) =

$ 8.282.340 COP
Como protocolizarlo para mitigar este costo ???

Sivextro™ ( Tedizolid-Phosphate )
• SIVEXTROTM (tedizolid phosphate) is indicated for
the treatment of acute bacterial skin and skin
structure infections (ABSSSI) caused by susceptible
isolates of the following Gram-positive
microorganisms: Staphylococcus aureus (including
methicillin-resistant [MRSA] and methicillin-
susceptible [MSSA] isolates),
• Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,

Streptococcus anginosus group (including
Streptococcus anginosus, Streptococcus
intermedius and Streptococcus constellatus), and
Enterococcus faecalis.

Sivextro™ ( Tedizolid-Phosphate )
• Dosing Once daily oral or IV administration
• Short course of therapy (6 days)
• Antimicrobial activity In vitro activity against strains resistant to Zyvox
and vancomycin
• 2 to 4 times more potent than Zyvox against Zyvox-susceptible strains.
• Hematological impact In comparative 21 day Phase 1 clinical trial, 200
mg daily dose of tedizolid phosphate had less impact on hematological
parameters indicative of myelosuppression than the labeled dose of
Zyvox (600 mg twice daily).
• Metabolic drug-drug interactions with tedizolid are less likely.

Phase 3 design: ESTABLISH-1 (oral) & ESTABLISH-2

(IV/oral)

Sivextro™: Pruebas de Susceptibilidad
• No hay puntos de corte para Tedizolid por CLSI, solo por EUCAST.
• Los sistemas automatizados aún no lo contienen
• Puede realizarse E-test o Disco difusión.
• Por ahora se puede extrapolar de la sensibilidad al Linezolid.

Sivextro™: Puntos de corte de EUCAST
• Los puntos de corte de EUCAST son más bajos comparativamente

con FDA.
• Pueden adaptarse si se utiliza E-test.
• NO hay puntos de corte por Disco si se sigue esta recomendación.

Nuevas Tetraciclinas

Fluorocyclinas: Eravacyclina
Eravacycline showed potent broad-spectrum activity against 90% of the isolates in each panel
at concentrations ranging from <0.008 to 2 g/ml for all species panels except those of
Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cenocepacia (MIC 90 values of 32 g/ml for both
organisms).
The antibacterial activity of eravacycline was minimally affected by expression of
tetracycline-speciﬁc efﬂux and ribosomal protection mechanisms in clinical isolates.
Furthermore, eravacycline was active against multidrug-resistant bacteria, including those
expressing extended-spectrum -lactamases and mechanisms conferring resistance to other
classes of antibiotics, including carbapenem resistance.
Eravacycline has the potential to be a promising new intravenous (i.v.)/oral antibiotic for the
empirical treatment of complicated hospital/health care infections and moderate-to-severe
community-acquired infections

Plazomicin: Aminoglucósido de nueva

generación.
Diapositiva Cortesía de Achaogen


generación.


generación.

LpxC Inhibitors: Novel Mechanism of Action with

Significant Potential
LpxC= Metaloamidasa dependiente de Zinc que cataliza la síntesis del Lipido A en Gram (-)

A new antibiotic kills pathogens without detectable

resistance
• Nuevo antibiótico aislado del suelo, con origen
en : Eleftheria terrae
• Teixobactin
• Potente actividad contra Gram Positivos
incluyendo Clostridium, Bacillus y también
contra M.tuberculosis
• Posible mecanismo de acción: Inhibición de la
biosíntesis de la pared celular.
( péptidoglucano y Acido teicoico )
• No se ha observado selección de resistencia
durante el tratamiento aún con multiples
pases y a inoculos elevados.
• Actividad marcada frente a MRSA
• Estudios de infecciones en modelo murino han
mostrado eficacia clínica.
n engl j med 372;12 nejm.org march 19, 2015

Actividad comparativa de Teixobactin
Los estudios hasta

ahora han demostrado
excelente actividad de
Teixobactin frente a
Gram positivos por
encima de
Betalactámicos,
Quinolonas y
Glucopeptidos
458 | NATURE | VOL 517 | 22 JANUARY 2015

Nuevas Quinolonas
Delafloxacin: Alta potencia en infecciones
urinarias. Menor selección de resistencia
comparativamente con Cipro. Activa frente a
MRSA. ( aún R a Cipro ). Buena actividad contra
patógenos respiratorios ( CAP ). Presentación
oral y EV ( De-escalar ). Estudiada para cSSSI
300mg c/12h . Actividad no inferior frente a
Linezolid, Tigeciclina y Vancomicina en cSSSI.
Nemonoxacina: No fluorada con excelente

actividad en CAP. Requiere 3 mutaciones para
seleccionar resistencia. Vida media amplia ( 1
vez /día ) 500-750 mg/dia. Presentación EV y
oral. Activo contra cepas Cipro R.

Nuevas Quinolonas
Zabofloxacin: Quinolona Fluorada con
actividad superior a Ciprofloxacina y
Moxifloxacina. Baja selección de resistencia
por mutaciones. En proceso de estudio para
CAP.
Finafloxacina: MICs muy bajas

comparativamente con otras Quinolonas. Muy
buena actividad en ITUs ( incluyendo
pielonefritis ) y piel y tejidos blandos.
Actividad contra Acinetobacter resistentes a
Ciprofloxacina. 300 mg c/12h . Tiene
presentación oral. ( De-escalar )

Los Carbapenems Asiaticos

Tebipenem-Pivoxil: Es un carbapenem oral, aprobado para
el manejo de infecciones respiratorias altas. Su actividad
incluye S.pneumoniae ( incluyendo NS a Penicilina ),
Klebsiella y E.coli. La actividad es similar a Ertapenem ( no
cubre Pseudomonas ni Acinetobacter ). No cubren MRSA.
Panipenem-Betamipron: Es un carbapenem parenteral

aprobado en China, Japón, Korea, para el tratamiento de
UTIs, infecciones de tejido blando, Ginecológicas, IAI. Su
actividad es similar a Ertapenem ( no cubre Pseudomonas
ni Acinetobacter ) Muy buena actividad frente a
Enterobacteriaceas y B.fragilis.

Los Carbapenems Asiaticos

Biapenem: Carbapenem parenteral utilizado en Japon
desde el año 2002. ( se encuentra en estudios fase 2 en los
Estados Unidos ). Excelente penetración en el tejido
pulmonar. Excelente actividad frente a Enterobacteriaceas y
Acinetobacter. Actividad moderada frente a P.aeruginosa.
Esta siendo estudiado para ITU como primera indicación en
USA.
Tomopenem: Es un carbapenem parenteral con actividad
frente a MDR Gram (+) como S.pneumoniae resistente a
Penicilina y Staph MRSA. Actividad excelente con Bacilos
Gram (-). Estudiado para HAP y cSSSI.
Razupenem: Carbapenem parenteral con actividad sobre

Gram (-) , MRSA y VRE. ( incluyendo E.faecium ). NO es muy
activo frente a productores de AmpC. Muy lábil a
Carbapenemasas. Indicado para cSSSI.

MUCHAS GRACIAS !!
gesparza@javeriana.edu.co

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Algunas características de Avycaz®

Actividad incierta ( limitada? ) frente a:

Disco difusión: El disco debe contener 30ug de Ceftazidime + 20 ug de Avibactam

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Actividad similar a Meropenem en cIAI asociado a Metronidazol 500 mg c/8h.

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Microbiological Response at TOC in Subjects Infected with CAZ-NS

Actividad similar a Imipenem en infecciones urinarias complicadas.

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Resistencia a Avibactam ya documentada

• Un residuo de SHV-10 llamada

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Antimicrob Agents Chemother. 2015 May 26

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2. Infecciones Urinarias complicadas:

Dosis : Ampolla de 1.5g c/8h en infusión

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Dosage of ZERBAXA by Infection in Patients with Creatinine

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Susceptibility Interpretive Criteria for

Los puntos de corte de CLSI se encuentran en desarrollo.

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• Se debe revisar la costo-efectividad de

14 días de tto pueden costar:

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• No tiene actividad Sobre Bacilos Gram (-)

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Dalbavancin: Mechanism of Action

Comparative MIC90 (mg/ml) of selected agents and dalbavancin tested against

Dalbavancin 0.06 0.06 0.06 0.03

*Streit, et al. DMID 2014, p137

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Dalbance ™: Unique PK/PD Profile

Vida media: 147 horas.

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DALVANCE™: Comparable early clinical response

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DALVANCE™: Uso en poblaciones especiales

• Embarazo: Categoría C. Solo

• Niños: No existen datos, solo

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DALVANCE™: Pruebas de Susceptibilidad

• Si utiliza microdilución debe adicionar 0.002% de Tween 80 a

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Orbactiv™ ( Oritavancin for injection )

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Orbactiv™ Más potente que los comparadores.

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• Actividad in vitro marcadamente superior a Vancomicina.

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