β-lactámicos

PhD Virginia García

Bases Científicas de la Patología – 2021

Dpto. de Bacteriología y Virología, Facultad de Medicina
GENERALIDADES DE β-LACTÁMICOS:

Mecanismo acción:
Inhibición de la síntesis de la pared celular

Acción sobre la célula bacteriana:

Bactericidas

Parámetros farmacocinéticos (PK)/ farmacodinámicos

(PD):
Tiempo dependientes

Espectro de acción:
Espectro reducido (ejemplo ampicilina) hasta amplio
espectro (ejemplo carbapenemes)

2
MECANISMO DE ACCIÓN
β-lactámicos

Inhibición irreversible de las PBP

 ESTRUCTURA QUÍMICA

http://www.antibiotics.tips/2016/04/beta-lactam-antibiotics-list-classification-indications-contraindications.html
http://www.ringbio.com/ja/node/183
GENERALIDADES DE β-LACTÁMICOS:

Mecanismo acción:
Inhibición de la síntesis de la pared celular

Acción sobre la célula bacteriana:

Bactericidas

Parámetros farmacocinéticos (PK)/ farmacodinámicos

(PD):
Tiempo dependientes

Espectro de acción:
Espectro reducido (ejemplo ampicilina) hasta amplio
espectro (ejemplo carbapenemes)

5
Farmacocinética (PK) y Farmacodinamia (PD)
de β-lactámicos:
β-lactámicos
Son bactericidas, tiempo dependientes. Deben mantenerse por
T>MIC – 40% intervalo interdosis
encima de la CIM al menos un 40% del intervalo interdosis.

Presentan amplia distribución corporal, con valores séricos y

tisulares adecuados. Buena penetración en SNC (cefalosporinas
de 3ra y 4ta generación).

No se concentran de modo intracelular, por lo tanto no son antibióticos útiles para el tratamiento de infecciones
por bacterias intracelulares.

Eliminación: renal (en forma activa). En el caso de ceftriazona (por ejemplo), predomina la eliminación por vía
biliar.

Efecto post-antibiótico: en el caso de carbapenemes

Efectos adversos: poco frecuentes. Hipersensibilidad, shock anafiláctico, disbacteriosis.

Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008

DESARROLLO DE β-LACTÁMICOS

Cefiderocol

Moreira Lima L et al. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112829.

7
https://medicinapreventiva.info/enfermedades-infecciosas/32709/.
 PRINCIPALES β-LACTÁMICOS:
Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas Cefalosporinas
Penicilinas Cefamicinas Monobactams Carbapenemes
1era Generación 2da Generación 3era Generación 4ta Generación 5ta Generación
Penicilina
Cefradina Cefuroxime Cefotaxime Cefepime Ceftarolina Cefoxitin Aztreonam Ertapenem
(penicilina G y V)
Aminopenicilinas
(ampicilina, Cefalotina Ceftriaxona Ceftobiprole Meropenem
amoxicilina)
Carboxipenicilinas*
(carbenicilina, Cefazolina Ceftazidime* Imipenem
ticarcilina)
Ureidopenicilinas*
Cefoperazona*
(piperacilina)
Penicilinas estables
a penicilinasas
(meticilina,
oxacilina)

Cefalosporina sideróforo

Cefiderocol Adaptado de CLSI 2020

*Pseudomonas aeruginosa
Principales β-lactámicos:

Inhibidores de β-lactamasas

Ácido clavulánico
Combinaciones de β-lactámicos / Inhibidores de β-lactamasas
Sulbactam
Amoxicilina / ácido clavulánico
Tazobactam
Ampicilina / sulbactam
Avibactam
Piperacilina / tazobactam

Aztreonam / avibactam

Cefepime / tazobactam

Ceftazidime / avibactam

entre otros
Adaptado de CLSI 2020
GENERALIDADES DE β-LACTÁMICOS:

Mecanismo acción:
Inhibición de la síntesis de la pared celular

Acción sobre la célula bacteriana:

Bactericidas

Parámetros farmacocinéticos (PK)/ farmacodinámicos

(PD):
Tiempo dependientes

Espectro de acción:
Espectro reducido (ejemplo ampicilina) hasta amplio
espectro (ejemplo carbapenemes)

10
ESPECTRO DE ACCIÓN

Carbapenemes

Cefalosporinas 4ta Generación

Cefalosporinas 3era Generación

Mayor espectro

Cefalosporinas 2da
Generación

Cefalosporinas
1era Generación

Infecciones causadas por Streptococcus β-hemolíticos (respiratorias,

Penicilinas cutáneas, etc), por S. pneumoniae, por Treponema pallidum
(transmisión sexual), por Enterococcus sp., por Escherichia coli.
Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008
PROA, Hospital de Clínicas. 2019
ESPECTRO DE ACCIÓN

Carbapenemes

Cefalosporinas 4ta Generación

Cefalosporinas 3era Generación

Mayor espectro

Cefalosporinas 2da
Generación

Cefalosporinas Infecciones por Streptococcus sp., Staphylococcus aureus sensible

1era Generación a meticilina (de piel y tejidos blandos ), por E. coli.

Infecciones causadas por Streptococcus β-hemolíticos (respiratorias,

Penicilinas cutáneas, etc), por S. pneumoniae, por Treponema pallidum
(transmisión sexual), por Enterococcus sp., por Escherichia coli.
Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008
PROA, Hospital de Clínicas. 2019
ESPECTRO DE ACCIÓN

Carbapenemes

Cefalosporinas 4ta Generación

Cefalosporinas 3era Generación

Mayor espectro

Cefalosporinas 2da Infecciones por E. coli, Klebsiella pneumoniae,

Generación Staphylococcus saprophyticus (urinarias), por BGN
(respiratorias asociadas a ventilación temprana).
Cefalosporinas Infecciones por Streptococcus sp., Staphylococcus aureus sensible
1era Generación a meticilina (de piel y tejidos blandos ), por E. coli.

Infecciones causadas por Streptococcus β-hemolíticos (respiratorias,

Penicilinas cutáneas, etc), por S. pneumoniae, por Treponema pallidum
(transmisión sexual), por Enterococcus sp., por Escherichia coli.
Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008
PROA, Hospital de Clínicas. 2019
ESPECTRO DE ACCIÓN

Carbapenemes

Cefalosporinas 4ta Generación

Infecciones urinarias (E. coli), del sistema nervioso

Cefalosporinas 3era Generación central (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis),
respiratorias (Pseudomonas aeruginosa), etc.
Mayor espectro

Cefalosporinas 2da Infecciones por E. coli, Klebsiella pneumoniae,

Generación Staphylococcus saprophyticus (urinarias), por BGN
(respiratorias asociadas a ventilación temprana).
Cefalosporinas Infecciones por Streptococcus sp., Staphylococcus aureus sensible
1era Generación a meticilina (de piel y tejidos blandos ), por E. coli.

Infecciones causadas por Streptococcus β-hemolíticos (respiratorias,

Penicilinas cutáneas, etc), por S. pneumoniae, por Treponema pallidum
(transmisión sexual), por Enterococcus sp., por Escherichia coli.
Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008
PROA, Hospital de Clínicas. 2019
ESPECTRO DE ACCIÓN

Carbapenemes

Cefalosporinas 4ta Generación Infecciones invasivas (peritonitis secundarias) y

respiratorias (neumonías intrahospitalarias).

Infecciones urinarias (E. coli), del sistema nervioso

Cefalosporinas 3era Generación central (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis),
respiratorias (Pseudomonas aeruginosa), etc.
Mayor espectro

Cefalosporinas 2da Infecciones por E. coli, Klebsiella pneumoniae,

Generación Staphylococcus saprophyticus (urinarias), por BGN
(respiratorias asociadas a ventilación temprana).
Cefalosporinas Infecciones por Streptococcus sp., Staphylococcus aureus sensible
1era Generación a meticilina (de piel y tejidos blandos ), por E. coli.

Infecciones causadas por Streptococcus β-hemolíticos (respiratorias,

Penicilinas cutáneas, etc), por S. pneumoniae, por Treponema pallidum
(transmisión sexual), por Enterococcus sp., por Escherichia coli.
Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008
PROA, Hospital de Clínicas. 2019
ESPECTRO DE ACCIÓN

Carbapenemes Infecciones por bacilos Gram negativos

multirresistentes (uso hospitalario).

Cefalosporinas 4ta Generación Infecciones invasivas (peritonitis secundarias) y

respiratorias (neumonías intrahospitalarias).

Infecciones urinarias (E. coli), del sistema nervioso

Cefalosporinas 3era Generación central (S. pneumoniae, Neisseria meningitidis),
respiratorias (Pseudomonas aeruginosa), etc.
Mayor espectro

Cefalosporinas 2da Infecciones por E. coli, Klebsiella pneumoniae,

Generación Staphylococcus saprophyticus (urinarias), por BGN
(respiratorias asociadas a ventilación temprana).
Cefalosporinas Infecciones por Streptococcus sp., Staphylococcus aureus sensible
1era Generación a meticilina (de piel y tejidos blandos ), por E. coli.

Infecciones causadas por Streptococcus β-hemolíticos (respiratorias,

Penicilinas cutáneas, etc), por S. pneumoniae, por Treponema pallidum
(transmisión sexual), por Enterococcus sp., por Escherichia coli.
Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008
PROA, Hospital de Clínicas. 2019
ESPECTRO DE ACCIÓN

Inhibidores de β-lactamasas Combinaciones de uso clínico

Amoxicilina/clavulánico– Infecciones respiratorias y urinarias

Ácido clavulánico
(BGN productores de beta-lactamasas)

Sulbactam Ampicilina/sulbactam - Infecciones respiratorias (BGN productores de beta-lactamasas)

Tazobactam Piperacilina/tazobactam – Infecciones respiratorias y urinarias (BGN multi-resistentes)

Avibactam Ceftazidime/avibactam – Infecciones sistémicas por BGN multirresistentes

Temas de Bacteriología y Virología Médica. 2008 17

PROA, Hospital de Clínicas. 2019
Resistencia a
β-lactámicos
RESISTENCIAS NATURALES

Enterobacterales

2020
RESISTENCIAS NATURALES

Enterobacterales

2020
RESISTENCIAS NATURALES

BGN
No-fermentadores

2020
RESISTENCIAS NATURALES

Bacterias GP

22 2020
RESISTENCIAS NATURALES

Anaerobios

23 2020
 MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA

Alteración del sitio blanco:

-hiperproducción, mutación
Inactivación enzimática:
o nuevo sitio blanco
-hidrólisis

Alteración de permeabilidad:

-bombas de eflujo
-disminución de expresión de
porinas
MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA

25
Tang SS et al. http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2014.08.003
MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA GRAM POSITIVOS:
Staphylococcus aureus 2

Inactivación enzimática mediante hidrólisis: 1

1) Producción de β-lactamasas - Penicilinasas

Alteración del sitio blanco por adquisición de

nuevo sitio blanco:

2) Producción de PBP2’ ó PBP2a

Golemi-Kotra D et al. 10.1074/jbc.M300611200

MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA GRAM POSITIVOS:
Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus + PBP2’ ó PBP2a

Resistencia a todos los β-lactámicos

(excepto cefalosporinas de 5G, ceftarolina y ceftopibrole):

SAMR
SAMR – Staphylococcus aureus meticilino resistente

Meticilina - primera penicilina resistente a penicilinasas

Aguayo-Reyes A et al. 10.4067/s0716-10182018000100007 27

Otero LH et al. 10.1073/pnas.1300118110
EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A β-LACTÁMICOS S. aureus

A nivel
A nivel
1º Hospitalario y Comunitario
luego a nivel Hospitalario
comunitario SAMR en la
comunidad
Cambio en el sitio
en Uruguay
blanco de acción
Penicilinasas
mecA: SAMR

1940 1950 1960 1970 1998 2001-

2002
PENICILINA PENICILINAS PENICILINASAS
RESISTENTES
 PERFILES DE RESISTENCIA: Staphylococcus aureus

SAMS SAMR

Productores de SAMR SAMR

penicilinasas Comunitario Hospitalario

- R a β-lactámicos, a veces - R a β-lactámicos,

a macrólidos (entre otros macrólidos, quinolonas,
antibióticos) aminoglucósidos,
trimetoprim-sulfametoxazol

- Circulación comunitaria y - Circulación hospitalaria

Vignoli R, Gales A.
hospitalaria 29
Mecanismos de resistencia a antibióticos. 2016
 Evolución de la meticilino resistencia en Uruguay
70

60

50

40

30

20

10

0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

La meticilino resistencia tuvo un máximo de incidencia entre 2004-2006 donde

sobrepasó 60%, para luego descender a niveles cercanos a 20% en 2014, similar a los
valores de 2001.
Porcentaje de meticilino resistencia en S.aureus recuperados de IPTB 2001-2014, CHPR.
Gutiérrez, Estavillo, Mota, Varela, Pardo, Pírez, Algorta. XXX Congreso uruguayo de Pediatría. 2015 30
MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA GRAM POSITIVOS:
Streptococcus pneumoniae
Alteración del sitio blanco por mutación del sitio blanco:

Producción de PBP en mosaico en Streptococcus pneumoniae

Modificación de PBP existente por autotransformación con

material genético de especies afines
(S. pneumoniae, H. Influenzae, N. gonorrhoeae)

S. pneumoniae resistentes a β-lactámicos (PBP2x)

S. pneumoniae sensible a β-lactámicos (PBP2x)

Hakenbeck R et al. 10.2217/fmb.12.2

MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDA: Gram Negativos

Inactivación enzimática mediante hidrólisis:

Producción de β-lactamasas

Enzimas capaces de hidrolizar β-lactámicos

• Diferentes espectros
• Distintos inhibidores
• Cromosómicas o plasmídicas

Vignoli R, Gales A. Mecanismos de resistencia a antibióticos. 2016

Mecanismos de resistencia adquirida en Gram negativos (BGN)

β-lactamasas de espectro ampliado (ej: TEM-1, TEM-2, SHV-1)

BLEA Espectro: penicilinas, cefalosporinas de 1ª generación

Inhibibles por: ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam

cefalosporinas de 2ª, 3ª y 4ª generación,

aztreonam

carbapenemes

33
Vignoli R, Gales A. Mecanismos de resistencia a antibióticos. 2016
Mecanismos de resistencia adquirida en Gram negativos (BGN)

β-lactamasas de espectro ampliado (ej: TEM-1, TEM-2, SHV-1)

Espectro: penicilinas, cefalosporinas de 1ª generación

BLEA Inhibibles por: ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam

Cefalosporinasas (ej: CMY) / β-lactamasas de espectro

extendido (ej: CTX-M)
AmpC/BLEE Espectro: penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª / además 4ª
generación y aztreonam

carbapenemes

34
Vignoli R, Gales A. Mecanismos de resistencia a antibióticos. 2016
Mecanismos de resistencia adquirida en Gram negativos (BGN)

AmpC BLEE
Penicilinas, Cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª Penicilinas, Cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª
generación y 4ª generación

Antibiograma: Antibiograma:

- R a cefoxitin / S a cefepime - S a cefoxitin / cefepime variable

- S Aztreonam - R Aztreonam

Inhibición por: ácido borónico, Inhibición por: ácido clavulánico,

cloxacilina sulbactam, tazobactam

(NO ácido clavulánico, sulbactam,

tazobactam)

Vignoli R, Gales A. Mecanismos de resistencia a antibióticos. 2016

TABLA. CLASIFICACIÓN DE
β-LACTAMASAS

Bush K y Jacoby GA, 2010.

TABLA. CLASIFICACIÓN DE
β-LACTAMASAS

Bush K y Jacoby GA, 2010.

Mecanismos de resistencia adquirida en Gram negativos (BGN)

β-lactamasas de espectro ampliado (ej: TEM-1, TEM-2, SHV-1)

Espectro: penicilinas, cefalosporinas de 1ª generación

Inhibibles por: ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam
BLEA
Cefalosporinasas (ej: CMY) / β-lactamasas de espectro extendido (ej:
CTX-M)
AmpC/BLEE Espectro: penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª / además 4ª
generación y aztreonam

Carbapenemasas (ej: KPC, NDM, VIM)

Carbapenemasas Espectro: penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª, 3ª y 4ª

generación y carbapenemes

Opciones terapéuticas: combinaciones con

inhibidores de carbapenemasas
Vignoli R, Gales A. Mecanismos de resistencia a antibióticos. 2016
TABLA. CLASIFICACIÓN DE
β-LACTAMASAS

Bush K y Jacoby GA, 2010.

Mecanismos de resistencia adquirida en Gram negativos (BGN)

Alteración de permeabilidad por: ↓ Porinas

Ej: OprD - Imipenem

↑ Bombas de eflujo

Ej: MexAB-OprM - Meropenem

Pseudomonas spp.
3/31/2021
Modificado de Lister PD. Clinical Microbiology. 2009.
BIBLIOGRAFÍA

- Temas de Bacteriología y Virología Médica. 3era Edición. Departamento de Bacteriología y Virología. Facultad de Medicina.
Universidad de la República. Oficina del Libro. FEFMUR. 2008.
- Manual de apoyo del curso “Interpretación del antibiograma en la práctica clínica diaria”. Ana C Gales y Rafael Vignoli (Coords).
2016.
- M100S. Perfomance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 26th Edition. CLSI 2020.
- Programa de Uso de Antimicrobianos (PROA) del Hospital de Clínicas.
- Mandell D. et al. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th Edition. 2011.
- Moreira Lima L, et al. β -Lactam antibiotics: an overview from a medicinal chemistry perspective. 2020. European Journal of
Medicinal Chemistry. doi/10.1016/j.ejmech.2020.112829.
- Otero L H, et al. How allosteric control of Staphylococcus aureus penicillin binding protein 2a enables methicillin resistance and
physiological function. 2013. PNAS: doi/10.1073/pnas.1300118110.
- Bush K, Bradford PA. Epidemiology of bets-Lactamase-Producing Pathogens. 2020. Clin Microbiol Rev.
doi.org/10.1128/CMR.00047-19.
- Golemi-Kotra D, et al. Resistance to -Lactam Antibiotics and Its Mediation by the Sensor Domain of the Transmembrane BlaR
Signaling Pathway in Staphylococcus aureus. 2003. The Journal Of Biological Chemistry. doi: 10.1074/jbc.M300611200.
- Hakenbeck r, et al. Molecular mechanisms of b-lactam resistance in Streptococcus pneumoniae. 2012. Future Microbiol.
- Tang SS, et al. Mechanisms of β-lactam antimicrobial resistance and epidemiology of major community- and healthcare-
associated multidrug-resistant bacteria. 2014. Adv. Drug Deliv. Rev. http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2014.08.003.
Muchas gracias
Dpto. de Bacteriología y Virología
Laboratorio de Resistencia Antibiótica

@resistencialra

@antibiotica