Manual CTO

de Medicina y Cirugía
1. ed.
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ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Residentado PERÚ

J Grupo CT )
Editorial
 Manual CTO
de Medicina y Cirugía
1. ed.
a

ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Residentado PERÚ
Autores
Antonio Martín Conejero
Jos é Ignacio Leal Lorenzo
Gonzalo Martínez- Alés García
Toni Soriano Colomé
Director de la obra
Juan José Rí os Blanco

Grupo CTO
EditólaI
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante . A medida queja investigació n y la experiencia
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapí a.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mé dicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparación o !a publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaña a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la información
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar
a su propio laboratorio para conocerlos valores normales.

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informá tico, la transmisión
de ningún otro formato o por cualquier medio, ya sea electr ónico, mecá nico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright .

© CTO EDITORIAL, S.L. 2018

Diseño y maquetación: CTO Editorial

C / Albarrac í n, 34; 2S037 Madrid

Tino.: ( 0034) 91 782 43 30 - Fax: (0034) 91 782 43 43
E -mail: ctoeditorial@ctomedicina.com
Pá gina Web: www.grupocto.es

ISBN Obra completa: 978-84- 17311-38-4

ISBN Estadística y epidemiología : 978 - 84- 17311 -47-6

Depósito legal: M-1863 - 2018

 Manual CTO
de Medicina y Cirugía
1. ed.
a

ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Residentado PERÚ

Grupo CTO
Edítonaf
 Estudio de un test. 06. Tipos de estudios epidemiológicos 13
Parámetros de uso 1 6.1. Tipos de estudio 13

1.1. Estudio de un test 1 6.2. Estudios descriptivos 13

1.2 . Relaci ó n entre prevalencia 6.3. Estudios analíticos 14

y valores predictivos 2
1.3. Aceptabilidad de un mé todo diagnó stico 3
1.4. Cribado 3 07. Validez y fiabilidad de los estudios
1.5. Evaluación de la concordancia 3
epidemiológicos 17
7.1. Tipos de error 17

02. Conceptos y uso de la epidemiología 5 7.2. Validez y fiabilidad 18

7.3. Validez de un test diagnóstico 18
2.1. Concepto de epidemiología 5
2.2. Indicadores de riesgo.
Causas de enfermedad 5
08. Ensayo clínico 20
8.1. Introducción 20

03. Medidas de frecuencia 8.2. Etapas en la realización de un ensayo clínico 21

8.3. Tipos de ensayos clínicos 23
de la enfermedad 7
8.4. Recomendaciones para la publicaci ó n
3.1. Formas bá sicas de medida 7 de ensayos clínicos
3.2. Medidas de frecuencia de la enfermedad 7 ( recomendaciones CONSORT) 25

04. Medidas de asociación 9 Metaná lisis 28

4.1. Riesgo relativo 9 9.1. Introducción 28

4.2. Odds ratio ( razó n de desventaja) 9 9.2. Etapas del metaná lisis 28

4.3. Razón de prevalencia 9

4.4. Interpretació n de las medidas de asociación 10
Niveles de calidad
de la evidencia científica 31
05. Medidas de impacto o del efecto ii
10.1. Factores determinantes de la calidad
5.1. Diferencia de incidencias o riesgo atribuidle 11 de la evidencia científica 31
5.2. Fracci ó n atribuidle en expuestos 10.2. Escalas de gradación
o fracción etiol ó gica del riesgo de ia evidencia científica 31
5.3. Reducció n absoluta del riesgo 11
5.4. Reducció n relativa del riesgo 11
5.5 . Nú mero de sujetos necesario para tratar
5.6. Nú mero de sujetos necesario para da ñ ar 11
5.7. Significación de las medidas de impacto 12

VI
 /

Indice
ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Estadística. Generalidades 33 Contraste de hipótesis 43

11.1. Tipos de estadística 33 15.1. Hipótesis nula, hipótesis alternativa
11.2. Población y muestra ... 33 y grado de significaci ón estadística 43
11.3. Variables 33 15.2. ErroresayP 43
15.3. Pruebas de significación estadística 44
15.4. Pruebas a una cola y a dos colas 45
.
12 Estadística descriptiva 35
12.1. Representación gr á fica 35
12.2. Síntesis de los datos 36 Análisis de correlación
12.3. Asimetr ía y curtosis 37 y de regresión 47
16.1. Aná lisis multivariante 47
16.2. Regresión lineal 47
13. Principales leyes de distribución 16.3. Regresión logística 48
de variables aleatorias 39 16.4. Regresión de COX 48

13.1. Distribuci ó n binomial 39

13.2. Distribuci ó n de Poisson 39
13.3. Distribuci ó n normal o de Gauss 39 Tama ño muestra! 50
17.1. Tama ño muestral 50

14. Estimación de parámetros.

Estadística inferencial 41 Bibliografía 52
14.1. Estimación de medias 41
.
14.2 Estimación de medidas de asociació n .... 42

Vil
 Estudio de un test.
Parámetros de uso

Individuos enfermos con test (+) VP a

Total enfermos VP -EFN

Estudio de un test a 4- c

* Especificidad (E ). Es la probabilidad de que un individuo sano tenga un

La actividad epidemioló gica estudia la frecuencia de enfermedad. Sin test negativo . La especificidad indica la proporción de individuos sanos
embargo, todas sus medidas son realmente de la frecuencia de diagnó sticos confirmados como tales por eí resultado negativo del test.
de enfermedad, de ah í la importancia de conocer la aut é ntica corresponden-
cia entre el diagnó stico y la realidad patol ógica . Individuos sanos con test (-) VN d
E= *
Total sanos VN + FP b -E d
Muy pocas pruebas diagnó sticas, quizá ninguna, identifican con certeza si el
paciente padece o no la enfermedad.
* Tasa de falsos negativos [ TFN). Es la probabilidad de que un individuo,
La eficacia de una prueba diagnóstica depende de su capacidad para detectar estando enfermo, sea clasificado como sano.
correctamente la presencia o la ausencia de la enfermedad que se estudia,
lo que se expresa matemáticamente mediante los cuatro í ndices siguientes: ndividuos enfermos con test (-) FN c
sensibilidad, especificidad, valor predictí vo positivo y valor predictivo nega - TFN =
Total enfermos VP + FN a +c
tivo. Los dos primeros marcan lo que se denomina validez interna del test y
los dos segundos, la validez externa; esto es, la que se obtiene al aplicar esa
prueba en un entorno poblacional determinado . * Tasa de falsos positivos (TFPJ, Mide la probabilidad de que a un indivi
d úo sano se le clasifique como enfermo.
Los citados í ndices se obtienen a partir del an á lisis de una serie de pacientes
a los que se les realiza una prueba diagnó stica ( prueba problema ), compa - Individuos sanos con test (+) FP b
TFP =
r á ndose los resultados con los de una prueba de superior rendimiento diag-
l otal sanos VN + FP b -E d
'

nó stico (prueba de referencia ). Los resultados obtenidos se expresan de la

siguiente manera [Tabla 1) :
* Razón de probabilidad o verosimilitud positiva. Compara la probabili-
Tabla 1 dad de que un individuo enfermo presente un resultado positivo frente a
la probabilidad de que el resultado positivo se presente en un individuo
sano. Es un par á metro muy útil porque dice cuá nto es m á s probable que
Positivo VP (a) FP (b) Total de positivos aparecido un test positivo, dicho resultado provenga de un enfermo y no
(a + b) de un sano. Interesa, por tanto, que sea siempre mayor de 1, lo que indi-
Negativo FN (c) VN (d ) Total de negativos cará que la probabilidad de que venga el resultado positivo del enfermo
es mayor que del sano, y cuanto mayor, mejor, porque aumenta dicha
fc + d )
probabilidad a favor del enfermo.
Total de enfermos Total de sanos Total de individuos
(a + á (b + d) [a + b + c + d) Probabilidad test (+) en enfermos VP/enfermos
RP (+) =
Verdaderos positivos: resultados positivos en sujetos enfermos Probabilidad test (+) en sanos FP/sanos
Verdaderos negativos: resultados negativos en sujetos sanos
Falsos positivos: resultados positivos en sujetos sanos
Falsos negativos: resultados negativos en sujetos enfermos S
RP (+) =
Resultado de La prueba diagn óstica evaluada 1-E

* Sensibilidad [S] Se define como lia probabilidad de que un individuo

« * Razón de probabilidad o verosimilitud negativa. Se relaciona Ea pro -
enfermo tenga un test positivo [ P01, P02). La sensibilidad indica la pro - babilidad de que un individuo enfermo presente un resultado negativo
porció n del total de enfermos que el test es capaz de detectar. con la probabilidad de que el resultado negativo se de en un individuo

1
 01 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

sano. El pará metro hace referencia a la probabilidad de que aparecido

un test negativo, éste venga de un enfermo con respecto a la probabili- /
r

dad de que sea sano. Interesa, por tanto, que este par á metro sea siem - Variación de S y E en las variables
pre menor de 1 ( aparecido un negativo ser á má s probable que venga de cuantitativas, en función de
un sano ), y cuanto má s peque ño, mejor. cambios en el punto de corte

Probabilidac tes: ( } en entornos FM/erifermos

RP (-) =
Probabilidad test (-) en sanos VN/sanos
del profesor
1 -S
RP (-) =
E Para determinar el punto de corte, se pueden utilizar las curvas de caracte-
r í sticas operativas para el receptor ( COR ) . Se seleccionan varios puntos de
* Valor predíctí vo positivo. Se trata de la proporción de verdaderos posi- corte y se estima la sensibilidad y la especificidad para cada uno de ellos.
tivos entre aqué llos que han sido identificados como positivos en una Posteriormente, se representa gráficamente la sensibilidad en función de
prueba de test. (1-Especificidad ) . La prueba ideal se sit ú a en el á ngulo superior izquierdo ( S
y E = 1) . En general, para hacer fa elecció n del mejor punto de corte se suele
VP a emplear lo que se denomina á rea bajo í a curva COR ( o ROC en su terminolo-
VPP = gía inglesa ), a mayor área bajo la curva, mejor capacidad de discriminación
VP + FP a+b de esa prueba .

* Valor predíctí vo negativo. Se trata de la proporción de verdaderos 100 \

negativos entre aqué llos que han sido identificados como negativos en
un test. s
\

VN d
VPN = X
VN + FN c+d x
X

* Valor global ( eficacia ) del test, indica la proporció n de resultados váli
dos entre el conjunto de resultados .
VP + VN a+d
VGT =
VP + VN + FP + FN Total
* Sensibilidad +- tasa de falsos negativos = 100%,
* Especificidad + tasa de falsos positivos = 100% .
RECUERDA
La sensibilidad y la especificidad clasifican a los sujetos en
funció n del estatus de enfermedad . Los valores predictivos
lo hacen en funci ón del resultado del test.
0 1-E 100
Una prueba sin ningú n valor sigue la diagonal que va del á nguEo inferior
izquierdo al á ngulo superior derecho ( cada incremento de la sensibilidad se
asocia a una p é rdida de igual magnitud de la especificidad ) . De esta forma, la
sensibilidad y ia especificidad son valores interdependientes, de manera que
si aumenta la sensibilidad, disminuye la especificidad y viceversa.
Si se adoptan criterios de diagnó stico muy estrictos, decrece la sensibilidad ( hay
menos enfermos que cumplen estos criterios ), y paralelamente se incrementa
la especificidad [ pocos sanos cumplen los criterios citados ).

Relación entre prevalencia

El resultado de un test puede ser continuo ( p, ej., niveles de glucemia en
mg /dl ) y entonces hay que decidir cuá l se considerar á como resultado posi- y valores predictivos
tivo del mismo, por lo que es necesario elegir un punto de corte.

Los valores predictivos de un test son variables, dependen de la prevalencia

70 140
El punto de corte escogido determinará la sensibilidad y la especificidad de
la prueba ( si se elige 70, la prueba ser á muy sensible y poco especifica; si
se selecciona 140, ser á poco sensible y muy específica ). Los test diagnó sti-
cos cuantitativos cambian su sensibilidad y especificidad de forma inversa y
siempre dependiendo de có mo var ía el punto de corte del test que se est á
evaluando.
de la enfermedad en la poblaci ón. La sensibilidad y la especificidad son carac-
ter ísticas propias deJ test y no se modifican con cambios en la prevalencia.
Si la prevalencia de la enfermedad aumenta, se incrementa el valor predí ctí vo
positivo, mientras que disminuye el valor predictivo negativo.
Esto es f á cil de entender, por ejemplo, en el caso del VPP; si en una
poblaci ó n ia prevalencia de urna enfermedad es elevada, tendr á mayor
probabilidad de hacer test a individuos realmente enfermos, lo que dis-
minuir á la tasa de falsos positivos y, por ello, aumentar á el VPP.

2
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n
Por el contrario, si la prevalencia de una enfermedad es muy peque ña, se
puede tener una alta probabilidad de realizar test que den resultados fal-
sos positivos, porque en 3 a mayor parte el test se estar á aplicando sobre
individuos sanos, incluso con cifras de buena sensibilidad del test, el VPP
disminuye, en ocasiones notablemente. Por eso es tan importante conocer
no s ólo los valores de sensibilidad y especificad sino e! á mbito en el que se
aplican para entender los conceptos de VPP y VPN.
Por el contrario, si ! a prevalencia de la enfermedad decrece, aumenta el
valor pred í ctivo negativo y se reduce el valor predictivo positivo .
RECUERDA
* t Prevalencia:í VPP y -l VPN
* i Prevalencia:i- VPP y f VPN
Aceptabilidad de un método diagnóstico
No existe un par á metro guía útil para todas las situaciones. La aceptabilidad
de un test depende de la patologí a estudiada y de las condiciones reales en
el medio y en la colectividad.
Si lo que interesa es detectar eí mayor nú mero posible de enfermos, se debe
usar un test con a í ta sensibilidad. Así se escapar á n pocos enfermos, aunque
con un coste de obtenció n de bastantes "falsas positivos".
Se elegir á un test sensible cuando :
* La enfermedad sea grave y no pueda pasar desapercibida.
* La enfermedad sea tratable.
* Los resultados falsamente positivos no supongan un trauma psicol ógico
en los individuos examinados.
RECUERDA
Como un test sensible genera muchos falsos positivos, la
rentabilidad del mismo es que su resultado sea negativo .
Si lo que se quiere es "asegurar" el diagnó stico, se ha de emplear un test
cuya especificidad sea má xima. Se utilizar á un test lo m á s espec í fico posible
cuando :
* La enfermedad sea importante, pero difícil de curar o incurable.
* Los resultados falsamente positivos puedan suponer un trauma psicol ó-
gico para el individuo examinado.
* El tratamiento de los falsos positivos pudiera tener graves consecuencias.
Cribado
El cribado o screening es una estrategia de detecci ón precoz de la enferme-
dad. Lo ideal es aplicar primero un test muy sensible ( que detecta todos los
casos posibles de enfermedad; por tanto, se obtienen muchos FP y pocos
FN ) y en una segunda fase, aplicar un test muy específico ( con el que se
confirma el diagn ó stico de esos posibles enfermos; se obtienen muy pocos
FP ) . En la puesta en marcha de un programa de screening deben tenerse en
3
01. Estudio de un test, Parámetros de uso
cuenta los criterios dependientes de la enfermedad, del test y de la pobla
cióri diana que se detallan a continuación.
Criterios dependientes de la enfermedad
Los criterios dependientes de la enfermedad son los siguientes:
* La enfermedad debe ser com ú n y grave.
* Ha de conocerse la historia natural de la enfermedad,
* El tratamiento, en el estado presintom ático, tiene que reducir la morbi-
mortalidad en mayor medida que el tratamiento después de la aparici ón
de los s í ntomas.
Criterios dependientes del test
Los criterios dependientes del test deben ser :
* De f á cil aplicación,
* Coste razonable dentro del presupuesto de salud.
* Inocuo para la población.
* Contabilidad o capacidad de repetición.
* Validez. Se refiere a la capacidad del test de medir lo que realmente se
desea medir. El concepto de validez incluye los de sensibilidad, especifi-
cidad y valor predictivo; ya se han mencionado previamente los concep-
tos de validez interna y externa.
Criterios dependientes de la población diana
Estos criterios se detallan a continuación:
* El riesgo de ser afectado por la enfermedad debe ser alto.
* La informaci ón demogr á fica tiene que estardisponibie en la comunidad.
* La comunidad ha de sentir la necesidad de programas de salud pú blica .
Clasificación de los cribados
Cribado simple ( para una enfermedad ) o m últiple ( para varias enferme -
dades ), Lo habitual es que el cribado se dedique a una sola enfermedad.
Cribado monofá sico ( de una etapa ) o multifá sico ( de varias etapas). Las
pruebas que normalmente se utilizan suelen ser muy sensibles pero no
tan espec íficas, por lo que los positivos dados por ia prueba de cribado
han de confirmarse posteriormente con otras. La mayor í a de los criba -
dos son, en consecuencia, multif á sicos.
Cribado ocasional [ cuando un individuo acude por otro motivo a un
servicio sanitario ) o sistemático ( dirigido al conjunto de la población ) .
Cribado no selectivo ( dirigido a toda la població n ) o selectivo ( dirigido
a grupos de especial riesgo elevado ). Sirva como ejemplo la mamografía
a mujeres por encima de 50 a ños ( no selectivo ) y mamografía a mujeres
m á s j óvenes, con antecedentes de familiares de primer grado de c á ncer
de mama, en edades tempranas.
Cribado precoz ( b ú squeda de la enfermedad en su estadio inicial ) o
tardí o ( b úsqueda de casos "olvidados" en la población ). La mayor parte
de los cribados intentan ser precoces.
Evaluación de la concordancia
Coeficiente de correlación intraclase
Para el caso de variables cuantitativos, es habitual que el an á lisis de la
concordancia se aborde mediante té cnicas estadísticas inapropiadas.
 01 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Con frecuencia, se ha utilizado el c á lculo de ! coeficiente de correlació n
lineal ( r ) de Pearson como í ndice de concordancia, así como la correla -
ción de Spearman. Sin embargo, é stas no resultan una medida adecuada
del grado de acuerdo entre dos mediciones, ya que si dos instrumentos
miden sistem á ticamente cantidades diferentes uno del otro, la correla -
ción puede ser perfecta (r = 1), a pesar de que la concordancia sea nula.
Como se analizara má s adelante, el coeficiente de correlació n de Pearson
no proporciona informaci ón sobre el acuerdo observado, y solamente
mide la asociació n lineal entre dos variables.
Desde eí punto de vista matem á tico, el í ndice má s apropiado para cuan-
tificar la concordancia entre diferentes mediciones de una variable
num é rica es el coeficiente de correlació n intraclase ( CCI ) . Como toda
proporción, los valores de ! CCI pueden oscilar entre O y 1, de modo que
la má xima concordancia posible corresponde a un valor de CCI = 1. En
este caso, toda la variabilidad observada se explicar ía por las diferencias
entre sujetos y no por las diferencias entre los mé todos de medición o los
diversos observadores. Por otro lado, el vafor CCI = O se obtiene cuando
la concordancia observada es igual a la que se esperar ía que ocurriera
s ó lo por azar.
Coeficiente kappa
El í ndice kappa ( kappa de Cohén ] relaciona el acuerdo que exhiben los obser-
vadores, m á s all á del debido al azar, cuando la variable de aná lisis es cuali-
tativa. Se calcula la diferencia entre la proporción de acuerdo observado y
la proporció n de acuerdo esperado por azar; si é sta es igual a O, entonces
Ideasclave
La sensibilidad y la especificidad se refieren respectivamente a la capaci-
dad del test para detectar correctamente a los individuos enfermos y a los
sanos. La sensibilidad y la especificidad no dependen de la prevalencia .
Los valores predictivos dependen de la prevalencia. El VPP se refiere a
la probabilidad de ser enfermo cuando el test es positivo, y el VPN a la
probabilidad de estar sano cuando el test ha sido negativo.
Los test sensibles sirven para descartar enfermedad . Los espec í ficos,
para confirmar enfermedad.
La probabilidad preprueba de padecer cá ncer de mama en mujeres mayo -
res de 50 a ños es de! 20%, mientras que es del 10% en las que tienen má s
de 40 años. Señ ale la correcta :
1} La sensibilidad de la mamografía es mayor en las mujeres de má s de 50
a ños.
2) Eí VPP ser á mayor en las mujeres de m á s de 40 añ os.
3) El VPN ser á menor en las mujeres de má s de 50 a ños.
4) La especificidad varía deforma rec íproca a la prevalencia .
RC: 3
el grado de acuerdo que se ha observado puede atribuirse enteramente a !
azar; si Ea diferencia es positiva, ello indica que el grado de acuerdo es mayor
que el que cabr ía esperar si solo estuviera operando el azar y viceversa : en
el caso ( ciertamente improbable) en que Ea diferencia fuera negativa, enton-
ces los datos estarían exhibiendo menos acuerdo que el que se espera s ólo
por concepto de azar.
Una situació n especial es aquella en las que las variables cualitativas son
ordinales. En este caso es apropiado el empleo del í ndice kappa ponderado .
Sup óngase que las categor ías de clasificació n son, por ejemplo, "sano" "posi-
blemente enfermo" y "claramente enfermo" A la hora de valorar el grado de
discrepancia entre dos observadores, no es lo mismo que uno clasifique a un
sujeto como "posiblemente enfermo" y el otro lo declare "sano" a que uno
lo clasifique como "sano" y el otro como "claramente enfermo" La "distan-
cia" entre ambas discrepancias no es la misma. El í ndice kappa ponderado
tiene en cuenta el peso de las diferencias entre las distintas categor ías de la
variable ordinal.
No obstante, existen limitaciones del estad ístico kappa :
* Eli valor de kappa se ve afectado por la prevalencia del rasgo estudiado.
Por tanto, es necesario ser cuidadoso a Ea hora de generalizar los resul-
tados de comparació n de observadores en situaciones con prevalencias
diferentes; esto quiere decir que kappa es un estad ístico descriptivo ú til,
pero de limitada validez externa.
* Kappa es dependiente del n ú mero de categor ías. Cuartas má s se estén
considerando, má s difícil ser á clasificar correctamente jos sujetos de
observación, lo que habitualmente implica valores de kappa m á s bajos.
Las curvas COR representan la relació n recíproca entre sensibilidad y
especificidad. Cuanto mayor es el á rea bajo la curva COR, mejor ser á el
test.
La prevalencia va a determinar el tipo de test má s útil en una comuni-
dad. Si la preva lencia es alta, se realizar á un test sensible. Si es baja, uno
especifico.
Si se hace el diagnó stico de insuficiencia renal cr ónica con un aclaram í ento
de creatinina plasmática de 60 en vez de 80, se habrá hecho un test con
mayor :
1) Sensibilidad.
2) Especifí dad.
3) No se modificar á ni sensibilidad ni especificidad .
4) VPN .
RC: 2
4

Concepto de epidemiología
Etimoló gicamente, la palabra epidemiologí a procede del griego y significa
tratado sobre el pueblo ( epi: sobre, demo : pueblo, togos: tratado ) .
Se puede definir la epidemiologí a como la ciencia que estudia la distribu-
ción y ios determinantes del fenó meno salud-enfermedad en las poblaciones
humanas. La comunidad sustituye all individuo a la hora de buscar la res-
puesta a ciertas preguntas sobre la etiologí a y la prevención de la enferme-
dad, as í como acerca de los recursos necesarios para los cuidados de satud
de esa població n .
La epidemiología se ocupa de dos aspectos fundamentales:
* Estudiar la distribución de las enfermedades en relación con las variables
lugar, tiempo y persona. Es lo que se denomina epidemiología descriptiva
(P01).
* Buscar los factores que determinan la distribución encontrada e identificar
las asociaciones causales. Es lo que hace la llamada epidemiología analítica.
Las principales posibilidades de aplicaci ón de la epidemiología son:
* Establecer el diagnó stico de salud de una comunidad .
* Conocer los factores causales de una enfermedad y las probabilidades
de enfermar.
* Evaluar ia eficacia/efectividad /eficienc í a de ios procedimientos preven-
tivos y terap éuticos de los servicios de salud.
Los pasos fundamentales dentro del método epidemiológico son;
1. Observar un fenómeno.
2. Elaborar una hip ótesis,
3. Probar ta hip ótesis.
4. Emitir un informe o ley.
indicadores de riesgo.
Causas de enfermedad
Conceptos
* Riesgo. Es la probabilidad de desarrollar una enfermedad por estar
expuesto a ciertos factores (P02 ).
5
Conceptos y uso
de la epidemiología
Causa . Es la condición que, sola o acompa ñada de otras condiciones,
inicia o permite iniciar una secuencia de acontecimientos que producen
un determinado efecto .
Factor de riesgo. Variable endó gena o exógena al individuo, controlable,
que precede al comienzo de la enfermedad y que está asociada a un
incremento de la probabilidad de aparición de la misma, y a la que se
puede atribuir " responsabilidad" en la enfermedad ( p . ej., tabaco como
factor de riesgo de cá ncer de pulmón ).
Marcador de riesgo. Variable no controlable, endó gena al individuo ( cons-
titucional), y cuya presencia anuncia a los individuos particularmente vulne-
rables (p. ej ., sexo femenino como marcador de riesgo de cá ncer de mama ).
Indicador de riesgo. Variable sin relació n causal con el problema, pero
cuya presencia alerta precozmente sobre el padecimiento ( p . ej,, man -
chas de Koplik como signo precursor de la aparici ón del sarampión ) .
Criterios epidemiológicos de causalidad
La existencia de asociación estadística no es sinónimo de causalidad, sino
que para que se dé, deben cumplirse los denominados criterios de causali-
dad, que son los que se definen a continuación:
* Fuerza de asociación . Es un criterio muy importante, consistente en
cuá ntas veces má s riesgo de enfermedad tienen las personas expuestas
al factor estudiado que las no expuestas ( vé ase Capítulo 04 ).
* Efecto dosis- respuesta. Es decir, que la asociación tenga coherencia
interna, que al incrementarse la presencia del factor de riesgo aumente
la de la enfermedad.
* Secuencia temporal. La exposici ón al presunto factor de riesgo debe
preceder al efecto.
* Coherencia externa o consistencia de los resultados. Los resultados deben
ser concordantes con los obtenidos en otros estudios (reproductibilidad ).
* Ausencia de distorsiones metodológicas en el estudio. Se deben a sesgos.
* Ausencia de explicaciones alternativas. Esto es, ausencia de otras
hip ótesis que expliquen los resultados.
* PLausibilidad biológica. Que los resultados sean compatibles con el
marco de los conocimientos cientí ficos previos.
* Efecto de la cesació n o reversibilidad. Es decir, que exista una disminución
del riesgo tras la reducción de la exposición al presunto factor de riesgo.
* Demostración experimental . Es la prueba causal por excelencia, pero
su realizaci ón plantea, en ocasiones, problemas éticos.
Modelos causales
Son los siguientes:
* Determinista o unícausal. Este modelo propugna que siempre que se pre-
sente la causa ( causa suficiente ) y sólo cuando se presente la causa ( causa
necesaria ), ocurre el efecto. Hay especificidad de causa ( el efecto tiene una
ú nica causa ) y también de efecto ( cada causa produce un ú nico efecto) .
 o2 » ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
• Mullica usa!. Postula que hay pluralidad de causas y multiplicidad Causa necesaria. Es la que debe estar presente inevitablemente
de efectos, formando redes causales, de forma que diferentes cau- para que se produzca el efecto. Por tanto, ha de formar parte de
sas producen el mismo efecto y una ú nica causa ocasiona varios todas las causas suficientes de una enfermedad.
efectos .
* Determinista modificado (Rothman ) |P03 ). En este modelo se distin-
guen tres tipos de causas: Ideasclave
Causa suficiente. Es aquélla que inevitablemente produce el efecto
La demostración experimental supone la mejor evidencia de causalidad .
cuando se presenta .
Causa complementar ía o contribuyente. Son aquellas causas que / El principal inconveniente de la demostración experimental son los
forman parte de una causa suficiente. problemas éticos.

6
 Medidas de frecuencia
de la enfermedad

N,° casos nuevos en un periodo de tiempo

IA =
Población eri riesgo al inicio de ese periodo
Formas básicas de medida
Densidad de incidencia (DI ] . Se define como el número de casos nuevos
Son las siguientes: de la enfermedad que se producen en un periodo de tiempo, teniendo
* Número. Es un valor absoluto, Al no conocer el denominador no se en cuenta la informaci ón que aporta el sumatorio de riesgo de cada uno
puede saber la importancia relativa del! problema . de los individuos.
* Razón. Es el cociente en el que el numerador no est á incluido en el
denominador, es decir, cociente entre dos entidades que poseen carac- N.° casos nuevos
teres distintos. Sus valores oscilan entre 0 e Infinito . DI =
Sumatorio de personas x tiempo
F órmula: R = a / b
Ejemplo: razón de hombres / mujeres.
Personas x tiempo. Es una unidad de medida de la población en riesgo .
* Proporción . Es el cociente en el cual el numerador está incluido en el Se obtiene sumando la cantidad de tiempo que cada individuo ha estado
denominador. Sus valores oscilan entre 0 y 1, Es adimensional. expuesto al factor de estudio.
F órmula: P = a / a + b
Ejemplo: proporción de aprobados en un examen. Por ejemplo :

• Tasa. Mide la ocurrencia de un suceso durante un periodo de tiempo en una Durante el seguimiento de 10 sujetos expuestos aun factor de riesgo,
población determinada. Es un cociente en el que el numerador está incluido se ha observado :
en el denominador, pero donde, a diferencia de la proporción, el tiempo tam-
bién esta incluido en éste (P01). Tiene, portanto, dimensión temporal. Sujeto Aparece la enfermedad Tiempo de seguimiento
F órmula : T = a / persona x tiempo. 1 No 5
Ejemplo : 300 cá nceres de pulmón / 100.000 personas-ano .
2 No 5

3 Sí 4

4 No 3
Medidas de frecuencia de la enfermedad 5 Sí 5

ó Sí 1
Las medidas de frecuencia de la enfermedad se llevan a cabo con los siguien- 7 Sí 3
tes indicadores:
Prevalencia [ Pv). Es el n ú mero total de casos entre e! total de la pobla - 8 No 5
*
ci ón. No hace distinci ón entre casos antiguos y casos nuevos y describe 9 No 5
la situación en un momento determinado del tiempo. Su valor es má s
10 No 5
alto a mayor incidencia y duraci ón de la enfermedad ( P02 ).

N .° total de casos de enfermedad Se puede comprobar que 4 sujetos han desarrollado la enfermedad,
Pv = pero que no todos los incluidos en el estudio han tenido e! mismo
Población en ese momento
tiempo de seguimiento, por Eo que la densidad de incidencia ser á :

* Incidencia acumulada (IA]. Se define como ei n úmero de casos nuevos DI = 4 casos nuevos / ((ó x 5) + ( 1 x 4) + (2 x 3) + ( 1 x 1 )).
de una enfermedad que se producen en un periodo de tiempo . Es la pro-
babilidad de que un individuo desarrolle la enfermedad en ese periodo La forma de calcular la DI es, por tanto, dividir el n ú mero de eventos
(P03, PÜ4, POS ). nuevos durante el per íodo de estudio, entre el tiempo total observado

7
 03A> ESTADíSTICA Y EPIDEMIOLOGíA
para todas las personas del estudio. Por ejemplo, 10 casos porcada 1.000
personas/a ño serí a el resultado de encontrar 10 casos en 1.000 personas
seguidas durante un a ño o en 500 personas seguidas durante 2 a ños.
La densidad o tasa de incidencia, por tanto, expresa los casos nuevos
de enfermedad que se producen en un periodo de tiempo que corres -
ponde a í sumatorio de los periodos individuales de riesgo.
Este concepto se conoce tambi é n con el nombre de fuerza de la mor -
bilidad.
RECUERDA
Hay que observar que en las preguntas en las que a partir de
datos se pide calcular incidencias, en el denominador habr á
que restar los enfermos al inicio del periodo, mientras que
no habr á que restarlos si lo que se pregunta es la prevalencia .
A modo de resumen de í o explicado, la Tabla 2 enumera las medidas de fre
cuencia de la enfermedad.

^ fabla 2__
^^
Medida de frecuencia Significada
Preva í encia Casos existentes Proporció n de individuos enfermasen una població n en un momento concreto
Poblaci ó n total
Incidencia acumulada Casos nuevos observados Riesgo individual de enfermar
Población susceptible a í comienzo del periodo
Densidad de incidencia Casos nuevos observados Velocidad con que determinada enfermedad aparece en una poblaci ó n
Suma de los periodos de riesgo
Medidas de frecuencia de La enfermedad

sclave
La incidencia es sinó nimo de riesgo, porque se refiere a los nuevos
casos debidos a una enfermedad. Como incidencia es riesgo, todos los
par á metros que incluyen el t é rmino riesgo (RR, RAE, RRR, RAR ) se cal-
culan utilizando incidencias .

La prevalencia o probabilidad pretest se refiere a la cantidad de enfer-

mos en una población, no s ólo a los casos nuevos .

/ Es importante conocer los aspectos de incidencia, prevalencia y densi

dad de incidencia.

8
 JO.V
Medidas de asociación
X

íK¡
ET/EPI

Las medidas de asociaci ó n sirven para cuantificar cuanto y có mo se asocia un

factor de riesgo a una enfermedad, a partir de la frecuencia con la que apa -
rece el evento resultado en un grupo expuesto aun factor de riesgo, frente al Odds ratio (razón de desventaja)
grupo que no est á expuesto a dicho factor Es decir, se emplean para indicar
sí un factor analizado es protector o de riesgo y se utilizan para cuantificar la
asociaci ó n entre factor de riesgo y evento resultado. La odds ratio ( OR ) es una razón. Constituye la medida b á sica de los estudios
casos - controles |P03).

Su significado es id éntico al del RR, aunque no puede calcularse como é ste,

ya que en los estudios casos - controles no es posible valorar la incidencia de
Riesgo relativo la enfermedad [Tabla 4).

Para que la OR sea un buen estimador del RR, es necesario que los controles
El riesgo relativo ( RR ) es la medida de asociaci ón en los estudios de cohortes. sean representativos de la població n de la cual han surgido los casos y que la
Mide la 'Tuerza de la asociaci ón" entre el factor de riesgo y [ a enfermedad enfermedad tenga una prevalencia baja, inferior al 10% .
(Tabla 3 ). Puede variar entre 0 e infinito .
Casos expuestos
Odds de exposición
El RR responde a la pregunta: ¿cu á nto má s frecuente es la enfermedad
en los casos Casos no expuestos
entre ios expuestos a un factor de riesgo respecto a los no expuestos ? OR =
Odds de exposición Controles expuestos
Su significado var ía dependiendo del valor que tome ( P01, P02 ) : en los controles
Controles no expuestos
* RR > Ir factor de riesgo ( FR ] .
* RR = 1: es indiferente; la incidencia es igual en expuestos yen no expuestos.
RR < 1: factor de protecci ón. Tabla 4
*
Casos (enfermos) Controles (sanos)
Incidencia en expuestos
RR = FR a c a+b
Incidencia en no expuestos
No FR b d c+d

Total a+c b+d a + b+c+ d

* Incidencia en expuestos: lg = a / a + b
Incidencia en no expuestos: 1 = c / c + d Cá lcuLo de la OR
*

a / a+b a/c axd

OR =
c /c+d b/ d bxc

Tabla 3
Enfermos Sanos
FR a b a+b
Razón de prevalencia
NoFR t d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
La razó n de prevalencia ( RP ) es la medida de asociación de los estudios
Cá lcuLo del RR
transversales . Su interpretaci ón es similar a la del RR, es decir, el n úmero

9
 04 » ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
de veces m á s que padecer la enfermedad los expuestos frente a los no
expuestos.
Enfermos expuestos
RP =
Enfermos no expuestos
interpretación de las medidas
de asociación
La lectura de una OR, un RR y una RP es id é ntica y basta con aplicar las pala -
bras "veces má s" o "por cada 1" por ejemplo, si un f á rmaco con respecto al
Ideasclave
El RR es la medida de asociación de los estudios prospectivos, es decir,
de cohortes y de los ensayos clínicos.
Es importante conocer los valores posibles, así como el significado de
RR menor, igual o mayor de 1.
En un estudio sobre el c áncer de pulm ón y la exposición al sílice se han
obtenido ios siguientes resultados: riesgo relativo de padecer c á ncer de
pulmó n por exposició n a sílice en no siIic óticos: 0,96; IC 95 % ( 0,81-1,15 ) .
Riesgo relativo de padecer cá ncer de pulmó n por exposición a sí lice en
silic óticos : 2, 37; IC 95 % ( 1,98 - 2,84 ) . Usted concluye que:
1} La exposició n al sílice es un factor de riesgo (FR ) de c á ncer independien-
temente de s í el sujeto es silicótico.
2) La exposició n al s ílice es protectora de! cá ncer en los no silic óticos.
3) En los silicóticos, la exposición al sí lice es un FR de cá ncer.
4) Los intervalos está n mal calculados por ser asim étricos respecto al valor
muestra I.
RC: 3
placebo produce un RR de 4, significa que el fá rmaco es 4 veces mejor que
el placebo. Si se tratara de un estudio de casos y controles y se encuentra
una OR de 3 entre tabaco y cá ncer, se dir á que el grupo de fumadores tiene
3 veces el riesgo de c á ncer del no fumador
Este tipo de resultados se suele acompa ñar del intervalo de confianza [IC ),
que es la expresión de lo que la variabilidad debida al azar puede hacerlo
oscilar en la poblaci ón real [ expresa los l í mites que con una cierta seguridad
contendr á n ese verdadero valor ) .
Generalmente los ICse calculan con una seguridad deil 95%, y solo deja una pro-
babilidad del 5 % de que el verdadero valor de la OR no se halle en ese intervalo .
¿Có mo se sabe si es estadísticamente significativo ? Los intervalos de con-
fianza no son significativos si se incluyen en valor nulo, que en el caso de las
medidas de asociació n es el 1, o valor que no permite saber si el factor de
estudio es protector o de riesgo.
Cuando en una pregunta, ademá s del RR, se proporcione un intervalo
de confianza, hay que fijarse en este último. Si el intervalo incluye el 1,
entonces se dice que el RR no ha sido significativo .
La OR es la medida de asociaci ó n de los diseños retrospectivos o de ca -
sos y controles . Su mayor utilidad es cuando la enfermedad de estudio
es poco prevalente .
La incidencia de hepatocarc í roma en un determinado pa í s, en sujetos al-
cohólicos, es de 10 casos nuevos por cada 1.000 bebedores. Sin embar-
go, el riesgo de hepatocarcinoma es de 2 por cada 2.000 no bebedores.
¿ Cuá nto má s riesgo de hepatocarc í roma tienen ios alcohólicos con res-
pecto a ios no alcohólicos ?
1} 1.
2 ) 10.
3 ) 100 .
4 ) 1000.
RC: 2
10
k
*
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible Reducción relativa del riesgo
El riesgo atribuible ( RA) es una medida que informa sobre el exceso de riesgo
en los individuos expuestos frente a los no expuestos al factor de riesgo { P01),
Indica la incidencia acumulada en el grupo de expuestos que se debe exclu-
sivamente ai factor de riesgo. Representa el descenso en el n ú mero de casos
nuevos entre los expuestos si se evitara el FR.
RA = I& - I ü
Fracción atribuible en expuestos
o fracción etiológica del riesgo
La fracció n atribuible en expuestos ( FAE) es la proporció n de la enferme-
dad que se debe a la exposici ón, es decir, la proporción de casos nuevos de
enfermedad, entre los expuestos, que se evitar í a si se eliminase el factor de
riesgo. Por tanto, estas dos medidas son muy importantes a la hora de eva -
luar, en términos de salud pú blica, cuá l puede ser el impacto con determina -
das medidas, calcular los costes y determinar prioridades.
FAE =
Reducción absoluta del riesgo
Cuando se evalúa una medida preventiva, como un factor protector o ei
resultado de un f á rmaco frente a placebo en un ensayo cl í nico, el beneficio
de dicha medida se cuantifíca como una reducció n del n úmero de enfer-
mos nuevos. Este concepto est á representado por la reducción absoluta del
riesgo ( RAR ).
RAR =
11
De nuevo se emplea para calcular el beneficio de una medida preventiva.
En el caso de la reducci ón relativa del riesgo [ RRR ), se expresa como por-
centaje de casos evitados por haber sido expuestos a dicho factor protector.
RRR =
Número de sujetos
necesario para tratar
A partir de los par á metros anteriores, puede calcularse el n ú mero de suje-
tos que deberían exponerse al factor preventivo o terap é utico para con -
seguir una curación, esto es, el nú mero de sujetos necesario para tratar
( NNT).
100
NNT =
Número de sujetos
necesario para dañar
El NND ( o numbers needed to harm, NN!H en inglé s ), se calcula de forma simi-
lar al NNT pero, a diferencia de este último, se emplea para conocer cu á ntos
sujetos se deben tratar para que aparezca un efecto adverso .
En este sentido, mientras que el NNT interesa que sea peque ño, el NNH inte
resar á que sea grande.
 05 » ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
calcular con una seguridad del 95 %. ¿Cómo se sabe si es estad ísticamente sig-
nificativo ? Los intervalos de confianza no son significativos si incluyen el valor
Significación de las medidas de impacto nulo, que en el caso de las medidas de impacto es el 0.

Como en las medidas de asociaci ón, en las medidas de impacto los resultados
se suelen acompa ñar del intervalo de confianza ( 1C ). Generalmente, los IC se

IFI?s c l a v 3
El NNT siempre se pregunta de la misma forma : ¿ a cu ántos pacientes se La RRR y la RAR sirven para cuantifí car la relevancia clínica de una medi-
debería tratar para conseguir un evento? da terap éutica . Su cá lculo se realiza mediante una resta de incidencias.

j El MIMT es tanto mejor cuanto menor sea. / El RA y la FAE cuantí fican cu á nto de la enfermedad se debe aun factor
de riesgo, en el grupo de sujetos expuestos a dicho factor.

C a s o s c lín i c o s
En un ensayo clínico que compara un anorexigénico frente a placebo en la 1} 2.
reducción de IAM, se ha comprobado un riesgo de un 5% de infarto en ios 2) 5.
que tomaban el f á rmaco, mientras que era del 10% en los que recibieron 3) 10.
placebo. Calcule cuá ntos sujetos deben tomar el f á rmaco para evitar un 4) 20.
IAM:
RC: 4

12
 Tipos de estudios
epidemiológicos

estudios es que se cuenta con información sobre la exposició n o el evento

para el conglomerado en su totalidad, desconoci é ndose la información a
Tipos de estudio (Tabla 5] nivel individual para cada uno de los miembros del grupo . Son estudios en
los que la unidad de an á lisis son grupos de individuos, no individuos ( p. ej.,
clases de una escuela, ciudades, regiones) .
Tabla 5
Descriptivo Describir una característica o enfermedad Son útiles cuando no se puede hacer mediciones de exposición individua -
Finalidad en una poblaci ó n les ( contaminaci ó n del aire, ruidos ... ) . En este tipo de estudios es com ú n
del estudio
Analítico Evaluar presunta relación causa - efecto asignar la misma exposició n ( exposici ó n promedio ) a todo el conglome -
rado, no considerando la variaci ón individual de cada miembro del mismo.
Control Experimental Asignación controlada por el investigador
Igual sucede con la medici ó n del evento; dado que s ó lo se cuenta con el
de la asignación Observacional No hay asignación por parte del investigador n ú mero de eventos registrados para el conglomerado, no es posible dis -
cernir los eventos que se presentaron en los sujetos expuestos de los que
Transversal Evaluaci ó n en un tiempo concreto de la relación FE-E
ocurrieron en los no expuestos, por lo que es frecuente atribuir la totali-
Secuencia Longitudinal Existe un tiempo entre las distintas variables. dad de eventos a la exposici ón promedio que se registr ó en el interior del
temporal Puede establecerse una secuencia temporal entre conglomerado .
éstas. Pueden ser prospectivos o retrospectivos
Relación Prospectivo Desde el FE hacia la E Los estudios ecológicos permiten estudiar grandes grupos poblacionales en
temporal FE-E Retrospectivo Desde la E hacia el FE poco tiempo y con un coste relativamente muy bajo ya que, en general, uti-
lizan estad ísticas existentes recolectadas con otros fines. Sin embargo, dado
Tipos de estudios epidemiológicos (FE: factor de estudio; E: enfermedad)
que son uno de los peores estudios en la escala de causalidad, deben ser
considerados ú nicamente para sugerir hip ótesis, que tendr á n necesaria -
mente que ser verificadas mediante otros estudios má s rigurosos de base
individual, realizados posteriormente .

Estudios descriptivos Ventajas

Permiten describir diferencias en poblaciones que habr á n de ser estudiadas

Los objetivos de los estudios descriptivos son los siguientes:
* Describir Eas características y la frecuencia de un problema de salud, en
funció n de las caracter ísticas de Ea persona ( edad, sexo, estado civil...),
del lugar ( área geográ fica ... ) y del tiempo de aparición del problema y
su tendencia .
* Servir de base para estudios analíticos .
Series de casos clí nicos
Describen las características de un grupo de enfermos. Son estudios longi-
tudinales ya que contienen informaci ón adquirida a lo largo del tiempo . Su
principal ventaja es que permiten generar nuevas hipótesis, mientras que
el mayor inconveniente es que no presentan grupo control, por lo que cual-
quier FR puede ser un hallazgo casual .
Estudios ecológicos
Los conglomerados pueden estar constituidos por grupos poblacionales,
comunidades, regiones, o pa í ses . La característica principal de este tipo de
con má s detalle posteriormente.
Limitaciones
Los datos son promedios de poblaciones. Se usan medidas aproximadas
de exposició n [ impuestos por alcohol, ventas de cajetillas de cigarrillos ... )
y de enfermedad ( mortalidad en vez de incidencia... }, lo que limita el
valor de los hallazgos. Los principales problemas de este tipo de estudios
son que se ignora la variabilidad individual de los integrantes de los con-
glomerados y que no es posible corregir por diferencias en otras variables
que pudieran estar tambi é n asociadas con la exposición y el evento en
estudio .
Estudios transversales o de prevalencia
Son estudios descriptivos y transversales, ya que analizan la relación entre una
enfermedad y algunas variables en un momento concreto del tiempo (P01).
Buscan hallar una posible relación entre un FR y una enfermedad, que luego
habrá de ser verificada por estudios anal í ticos.

13
 06 » ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Características
Es de "corte" o transversal, ya que enfermedad y caracter ísticas se miden
simultá neamente.
Ventajas
No tienen problemas éticos, son de duració n mínima, su coste es bajo y son
de fá cil reproducibilidad. Son ú tiles para el estudio de enfermedades cr óni -
cas en la población.
Inconvenientes
No es ú til para estudiar enfermedades raras, ya que no permite ver el meca -
nismo de producción de la enfermedad y no sirve para comprobar una hip ó-
tesis previa de causalidad [ es imposible conocer la secuencia temporal porque
la información sobre el factor de riesgo y la enfermedad se recogen a la vez ).
Análisis de las medidas de enfermedad
Con el estudio de prevalencia, la medida que se obtiene es la raz ón de preva -
lencia de individuos expuestos.
Estudios analíticos
Los estudios analíticos intentan establecer una relación de causalidad entre
el factor de riesgo y la enfermedad; se pueden clasificar en experimentales
y observacionales . En los primeros es el investigador el que asigna el factor
de estudio ( que f á rmaco, vacuna, campa ñ a de educació n..., cuá nto tiempo,
cuá ndo, cuá nta dosis recibir á n los individuos...), mientras que en los segun-
dos, el investigador se limita a observar qué es lo que sucede en un grupo de
individuos, sin manipular el estudio.
Estudios analíticos experimentales
Se dice que un estudio es experimental cuando cumple las dos condiciones
siguientes :
* Asignaci ón por parte del investigador del factor de estudio.
* Aleatorización de la muestra de modo que los participantes son adscri-
tos al azar a uno u otro grupo de estudio .
Limitaciones. Los problemas éticos son el principal inconveniente de este
tipo de estudios. No es admisible exponer a unos sujetos a un factor de
riesgo que presumiblemente es el causante de una enfermedad .
Ventajas:
* Son los estudios que mejor valoran la utilidad de una intervención y
aportan mayor evidencia causal (PÜ2 J.
* Permiten un gran control sobre cualquier efecto que no sea el estudiado.
* Posibilitan el empleo de té cnicas de enmascaramiento.
Los tipos de estudios anal í ticos experimentales se exponen a continuación .
Ensayo clínico aleatorio
Es, con mucho, el estudio experimental m á s frecuente . La asignaci ón aleato-
rizada del factor de estudio ( un fá rmaco o una intervención sanitaria) se hace
sobre ios individuos. Es el mejor para demostrar causalidad y la eficacia de
una actuació n . Por ejemplo, la asignación aleatorizada de un antirretroviral
o un placebo a un grupo de pacientes con VIH ( para ampliar el estudio, se
remite al lector ai Capítulo 08 ) .
RECUERDA
No siempre que se eval úan dos tratamientos se est á ante
un ensayo cl í nico. Si los pacientes no fueron asignados por
el investigador y é ste no introdujo el factor de estudio, se
estar í a ante un estudio de cohortes.
Ensayo de campo
Es un estudio que valora la eficacia de una medida preventiva . En general,
estos estudios son m á s caros que los ensayos clí nicos y requieren mayor
n ú mero de individuos . Las principales diferencias respecto a los ensayos clí-
nicos son:
* Se hacen sobre individuos sanos.
* Valoran la eficacia de las medidas preventivas.
Por ejemplo, la evaluación de la eficacia de una campa ña de vacunaci ón en
10.000 ni ños, de forma que 5.000 reciben aleatoriamente una vacuna y los
otros 5.000, un placebo .
Estudios analíticos cuasiexperimenta les
Se diferencian de los estudios experimentales puros en que no hay asigna -
ción al azar ( aleatorizació n).
Ensayo comunitario de intervención
Es una variedad de los ensayos de campo:
* Se trabaja con individuos sanos .
* Valora la eficacia de medidas preventivas.
* No se aplica aleatorizaci ón individual.
Por ejemplo, una campa ñ a sanitaria de agua fí uorada en una comunidad y
de agua clorada en la otra, comparando la frecuencia de caries en los dos
grupos.
Ensayos antes- después
En este tipo de estudios, el f á rmaco ( o medida en general ] se administra
a los individuos y se compara el resultado con la situación basal. Los estu-
dios antes-despué s tienen la ventaja de que son má s fá ciles de hacer, pero
poseen el inconveniente grave de que, al no disponer de grupo de control,
los resultados son difíciles de interpretar.
Por ejemplo, a un grupo de pacientes cardi ópatas se les administra un IECA,
comparando la presión arterial ( PA) media en el conjunto antes y despu é s de
administrar el tratamiento.
Estudios controlados no aleatorios
Se realizan cuando la asignaci ó n aleatoria no ofrece ventajas o no se puede
hacer. Por ejemplo, se quiere hacer un ensayo en pacientes cardi ópatas. A
un grupo se le administra IECA ( se trata de pacientes no d í slipidémicos ) y
al otro [ que adem á s son dislipid émicos), IECA m á s estatinas. Aquí no hay
asignación aleatorizada, sino que la inclusión en uno u otro grupo de estudio
se ha hecho tomando como base los factores de riesgo que presentan los
pacientes.
14
 f ET
/EPI
Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó na
06, Tipos de estudios epidemiológicos

Estudios analíticos observacionales RECUERDA

Los tipos de estudios anal íticos observacionales son los que se enumeran a
co ntinuació n .
Estudio de Cohortes (Figura 1) <P03)
Partiendo de un grupo de individuos expuestos al FR ( cohorte expuesta ),
y de otro conjunto comparable en todo pero cuyos individuos no está n
expuestos al FR ( cohorte no expuesta ), se estudia la incidencia de !a enfer-
medad en ambas cohortes ( P04, POS, P06, PD7, P08). Por ejemplo, se sigue
a un grupo de fumadores y a otro de no fumadores a lo largo del tiempo,
observando el nú mero de casos nuevos de c á ncer de pulm ó n que apare -
cen en cada grupo de pacientes .
* Caracter ísticas:
Son estudios longitudinales, de seguimiento.
Es prospectivo ( excepto en los estudios de cohortes históricas ] (PÜ9 ) .
Va de la causa al efecto ( enfermedad ).
* Ventajas:
Es el mejor estudio para comprobar hip ótesis previas de causalidad
cuando, por razones eticas, no es posible realizar un estudio expe -
rimental .
Es el mejor para el estudio de la "muInefectividad del factor de
riesgo" ( todos los efectos del factor de riesgo ).
La posibilidad de sesgos es baja (PIO) . los que ha estado expuesto un grupo de individuos sanos
Sirve para el estudio de exposiciones raras .
Inconvenientes:
No es bueno para el estudio de enfermedades raras.
No es adecuado para el estudio de enfermedades de largo periodo
de incubació n.
El coste es alto .
No sirve para el estudio de la " multicausalidad de la enferme-
dad".
Es difícilmente reproducible .
Aná lisis de las medidas de la enfermedad. Los estudios de cohortes
son los que permiten saber cuá l es la incidencia de la enfermedad. Las
medidas que se obtienen son:
Riesgo relativo. Es la medida de la fuerza de Ea asociación.
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible. Informa sobre el
exceso de riesgo de enfermar.
Fracción atribuible. Estima la proporció n de la enfermedad entre
los expuestos que es debida al factor de riesgo.
Figura 1
Enfermos
FR ©
(expuestos)
Sarros
Sanos
Es necesario darse cuenta de que como en un estudio de co -
hortes todos los sujetos est á n sanos en el momento inicial,
los enfermos que vayan apareciendo ser á n nuevos; es decir,
incidentes. Por ello, la medida de frecuencia es Ja incidencia
y la de asociación, el riesgo relativo
Estudio de cohortes históricas (retrospectivas)
El investigador identifica, mediante registros, una cohorte expuesta en el
pasado a un factor de riesgo, y otra cohorte no expuesta . Mediante dichos
registros ( p . ej,, historias clí nicas ) sigue la evolució n de ambas cohortes, com -
parando los resultados.
Por ejemplo, se selecciona una muestra de 100 historias clínicas de un hospital
que se divide en dos grupos en función del antecedente de tabaquismo o no.
Se observa en cada grupo la frecuencia de cá ncer de laringe.
Estudio de casos-controles (Figura 2 }
Partiendo de un grupo de Individuos enfermos ( casos), y de otro comparable
a ellos en todo, pero que no tienen la enfermedad [ controles), se estudia la
exposici ón, en ambos casos, a distintos factores de riesgo (Pll, P1Z, P13, P14,
P15, P16 ). Por ejemplo, se comparan ios factores de riesgo a los que ha estado
expuesto un grupo de pacientes con cá ncer de p á ncreas frente a los factores a
.
* Caracterí sticas:
Es un estudio longitudinal.
Es retrospectivo.
Va del efecto ( enfermedad] a la causa .
Ventajas:
Es de corta duraci ón.
Es ideal para el estudio de enfermedades raras.
Es el mejor para el estudio de enfermedades de largo periodo de
inducción.
El coste es bajo.
Es el má s adecuado para el estudio de la multicausaí idad de la enfer-
medad ( ios posibles factores de riesgo de una determinada enferme-
dad ) .
Es el mejor para formular nuevas hip ótesis etí oló gicas.
Inconvenientes:
No es adecuado para comprobar hip ó tesis previas de causali-
dad.
No permite el estudio de la "multiefectividad del factor de
riesgo".
La posibilidad de sesgos es muy alta, su control difícil.
Figura 2
FR © Enfermos
(casos)
FR O

Enfermos
FR ©
(no expuestos) FR © Sanos
Sanos (controles)
FR ©

Inido
* Inicio

Estudio de cohortes Estudio de casos - controLes

15
 06 » ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Análisis de las medidas de la enfermedad. En los estudios de En la Tabla 6 se exponen las diferencias fundamentales entre los dos tipos de
casos -controles no es posible obtener informació n sobre la incidencia estudios analíticos observacionales.
de la enfermedad, ya que se parte de una poblador seleccionada .
Tabla 6
Tampoco se tiene Informació n acerca de la prevalencia, pues el
n úmero de pacientes s ólo depende de los que se elijan . Debido a ello, Características Cohortes Casos-controles
la fuerza de la asociaci ón no se puede calcular directamente, como en Poblaci ó n en riesgo Definida Indefinida
el estudio de cohortes, sino de forma indirecta mediante la odds ratio.
Cá lculo de íaintidenda Sí No

casos-controles anidados NT de efectos medi ó les Varios Uno

NT de exposiciones posibles a estudiar Una Varias
Es el tipo de estudio de casos- controles en el que la serie de controles
Enfermedades raras Paco útil Muy útil
est á muestreada aleatoriamente de la cohorte que da origen a los casos.
De esta forma, al originarse tanto casos como controles de una cohorte Exposiciones raras Muy útil Poco útil
com ún, se minimiza la probabilidad de sesgos.
Sesgos posibles Pocos Muchos
/ NT de sujetos en estudio Muchos Pocos
Diferencia casos -controles vs. Coste Elevado Bajo
cohortes
Duraci ó n Larga Corta
Evidencia causal Regular Mala
Diferencias entre Los estudios de cohortes y los de casos-controles

del profesor

Ideasclave
Los estudios experimentales son aquellos en ios que el investigador
forma parte "activa" del estudio al asignar el factor de estudio. La
aleatorización de la muestra es otra condici ón indispensable.
Los estudios observacionales son aquellos en los que el investigador
se limita a "observar" a los sujetos enfermos-sanos ( estudio de ca -
sos - controles), a sujetos expuestos -no expuestos ( cohortes ), o a obser-
var cuá ntos sujetos est á n enfermos en una comunidad [ transversal ) .
Los estudios de cohortes son prospectivos porque se empieza a partir del
factor de riesgo ( FR hacia enfermedad). Es decir, que a tiempo 0, nadie pre-
senta el evento final de estudio. Son los mejores estudios de entre ios ob -
servacionales para verificar la causalidad. La medida de asociación es el RR .
Los estudios de casos - controles son retrospectivos porque la se -
lecci ó n de pacientes se hace en funci ó n de si est á n enfermos o no
( enfermedad hacia FR ). En este estudio a tiempo 0, ya hay sujetos
portadores del evento final de estudio. Son los mejores para enfer-
medades raras y su principa ! limitaci ó n es la relativa validez por la
facilidad para cometer sesgos . La medida de asociaci ó n es la OR .
Los estudios transversales o de prevalencia se caracterizan por la au
sencia de seguimiento. En estos estudios solamente "se ve" a los suje
tos una ú nica vez . La medida de frecuencia de enfermedad es la pre
valencia.

r
Casoscl í nicos
Para tratar de establecer una relació n causal entre el consumo de tali- Se realiza un muestreo aleatorio de historias clí nicas para estudiar fa
domida durante el embarazo y el riesgo de focomelia, se seleccionaron relació n entre tabaco y cá ncer de pulmó n. Dichas historias clasifican ini-
madres de recién nacidos con focomelia y se compararon con madres de c í a í mente segú n ei antecedente personal de tabaquismo . ¿ De qué estu-
recié n nacidos sanos, en cuanto a los antecedentes de toma de tal í domi- dio se trata?
da. ¿Cuá l es el tipo de diseño de estudio empleado ?
1) Casos-controles.
1} Casos - controles. 2) Estudio de cohortes.
2) Estudio de cohortes. 3) Ensayo clí nico aleatorizado .
3) Ensayo cl í nico aleatorizado. 4) Estudio ecológico .
4 } Estudio ecol ógico.
RC: 2
RC: 1

16

Cuando se realiza un estudio de investigación clí nica, casi nunca se trabaja
con poblaciones completas. Lo que se hace es, partiendo de observaciones
realizadas en un grupo reducido de personas ( 3 a llamada muestra), generali-
zar o extrapolar los resultados obtenidos a colectivos m á s amplios . El hecho
de que no se trabaje con poblaciones completas, sino con muestras, puede
introducir en las observaciones errores producidos por el azar, a los que se
les llama errores aleatorios. Existen adem á s otros tipos de errores no rela -
cionados con el hecho de trabajar con muestras, y que son conocidos como
errores sistemáticos o sesgos .
Tipos de error
Los tipos de error son Eos siguientes:
* Error aleatorio. Es el error que puede atribuirse a la variabilidad alea -
toria que conlleva siempre un proceso de muestreo . El azar hace que la
muestra con la que se va a trabajar no sea representativa . El error alea -
torio no afecta a ta validez interna de un estudio, pero reduce la posibili-
dad de elaborar conclusiones sobre la relación exposición-enfermedad,
aunque no altera el sentido de la asociaci ón. Los errores aleatorios, a
diferencia de los errores sistem áticos, se pueden minimizar aumen-
tando el tama ño de la muestra .
* Errores sistemá ticos o sesgos. Son los errores producidos cuando
hay un fallo en el diseñ o, o en la ejecuci ó n del estudio, que hace que
los resultados de la muestra sean diferentes de la población de 3 a que
proceden. No se relacionan con el tama ño de la muestra y, cuando
no se controlan, tienden a invalidar las condiciones de un estudio; es
decir, la existencia de sesgos conduce a la elaboraci ón de conclusio-
nes incorrectas sobre la relaci ó n entre una exposició n y una enfer-
medad.
RECUERDA
La mayor ía de los sesgos acontecen habitualmente en los
estudios de casos- controles ( retrospectivos) .
Tipos de errores sistemáticos
Sesgo de selección
Se produce cuando se asignan sujetos al grupo control que difieren signifi-
cativamente, en alguna caracter ística clave, del grupo problema . Este tipo
de sesgos se puede controlar mediante un proceso de aleatorización en la
constitución de Eos distintos grupos de estudio.
17
Validez y fiabilidad
de los estudios
epidemiológicos
Son ejemplos de este tipo de sesgo los siguientes :
* Sesga de autoselección o de! voluntario. La participación o autoderiva -
ci ó n del individuo al estudio compromete su validez.
* Sesgo diagnóstico o sesgo de Berkson. Es el que se produce cuando, para
saber qué ocurre en í a población, se elige una muestra hospitalaria de esa
población y el factor de riesgo que se est á estudiando se asocia a una mayor
probabilidad de hospitalización. También se incluye en este tipo de sesgo
aquel que puede surgir al seleccionar como control a pacientes con alguna
enfermedad que también se asocia al factor de exposici ón estudiado.
* Sesgo del obrero sano. La salida del trabajador enfermo del mercado
labora! compromete la validez del estudio.
* Falacia de Neyman. Se produce en los estudios de casos - controles al
seleccionar casos prevalentes ( ya existentes ) en vez de casos incidentes
( casos nuevos). Esto conlleva que en los casos sea menos frecuente la
exposici ón a aquellos FR que disminuyen la supervivencia; esto es, los
casos representar ían a individuos con rasgos de mayor resistencia a la
enfermedad o formas menos graves de é sta .
Por ejemplo, se quiere estudiar si 3 a actividad í f sica tiene algú n efecto
sobre la frecuencia de la insuficiencia coronaria. Se compara a perso -
nas con actividad y a personas sedentarias . Un sesgo de selecci ó n ser ía
cuando la inactividad de los sedentarios fuese a consecuencia de pade -
cer la enfermedad cardí aca .
Sesgo de información
Tiene lugar cuando hay un error sistem á tico en la medici ón de alguna varia -
ble clave del estudio. La clasificación incorrecta puede o no afectar de igual
manera a todos los grupos de estudio. Los sesgos de información debidos al
investigador o a los participantes en el estudio se controlan mediante té cni-
cas de enmascaramiento.
* Clasificación incorrecta diferencial. La probabilidad de clasificación
erró nea de la exposici ón ( en un estudio de casos-controles) afecta de
forma desigual a sanos y enfermos o la clasificación de enfermo o no
enfermo ( en un estudio de cohortes) se hace de manera distinta, segú n
se está o no expuesto al factor de estudio. Este tipo de sesgo produce
una subestimación o sobreestimación del efecto del factor de exposi-
ci ón en la enfermedad. Dentro de este grupo cabe destacar :
Sesgo de memoria. Se produce en ios estudios de casos - controles.
El hecho de padecer la enfermedad hace que se esté má s motivado
para recordar posibles antecedentes de exposici ón.
Sesgo de atención o efecto Hawthorne. Los participantes en un
estudio pueden modificar su comportamiento si saben que está n
siendo observados.
* Clasificación incorrecta no diferencial . La probabilidad de clasificaci ón
errónea ocurre en todos los grupos de estudio de forma similar. Et error
de clasificación no diferencial ocasiona una infraestimacíón (hace que la
 >
07> ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

medida de asociació n tienda a 1) del efecto Tabla 7

del factor de exposici ón estudiado en la Afecta
Tipo de error Características Solución o control
enfermedad. Por ejemplo, se quiere estu- ata validez interna
diar el efecto del tabaco sobre la aparició n
Error aleatorio Simétrico No t tamaño muestra!
de bronquitis cr ónica, compar á ndose a un Incorregible
grupo de fumadores y a otro de no fumado - Impnededble
res. Existe la posibilidad de que los fumado - Estimable por estadística
res sean diagnosticados m á s fá cilmente de
bronquitis cr ó nica que los no fumadores, Sesgo o errar Asim étrico Sí • Sesgo de selecció n: aleatorizaci ó n
simplemente por el hecho de que fumar se
sistem ático Corregible • Sesgo de clasificaci ó n: enmascaramiento
Predecible • Factor de confusió n:
considera que est á asociado a esta patolo -
Prevenci ó n y control - Aleatorización
gía (Tabla 7],
por epidemiología -
Apareamiento
-
Restricción
Factor de confusión - Estratificació n
{confounding) j -
Aná lisis muitivariante

Un factor de confusión ( FC ) es una variable

Tipos de error
extra ña al estudio que modifica los resultados
que se obtienen. Todo FC debe cumplirtres con- Figura 3
diciones :
* Ser un factor de riesgo para la enfermedad. Cáncer No cá ncer
* Estar asociado con la exposici ón.
Fuma
* No ser un paso intermedio entre la exposi-
ci ó n y la enfermedad. No fuma
100
Para prevenir los sesgos de confusión, existen
OR cruda: 2,5
distintas té cnicas: Toma alcohol No toma alcohol

* Fase de diseño. Aleatorización ( estudios

experimentales), apareamiento y restricción.
Y i
* Fase de análisis estad ístico. Aná lisis estra - Cá ncer No cáncer Cáncer No cáncer
tificado ( se dividen los datos globales en
Fuma Fuma
dos grupos, segú n la presencia o no del fac-
tor de confusi ón ) y aná lisis muitivariante . El
No fuma No fuma
an á lisis muitivariante será desarrollado en 30 70
la parte de Estadístico cuando se expliquen OR toma alcohol OR no toma alcohol
los modelos de regresión.

2,5 Alcohol no FC 2,5

A continuació n se expone un ejemplo de an á lisis
estratificado en el que se estudia la relación entre 1,3 Alcohol FC 1,3
el tabaco y el cá ncer de esófago, pero se sospe- 3,6 Alcohol F modificador
. 1 ,3
cha que el alcohol puede ser un factor confusor.
Se estratifica según los sujetos tengan o no el
supuesto FC (alcohol en el ejemplo ) . Tras la estra -
Interpretació n detaná lisis estratificado
tificación pueden obtenerse las tres situaciones
que se muestran en el gr á fico (Figura 3 ).
* Fiabilidad. Es el grado de reproductibilidad de un estudio, esto es, el
grado de similitud que presentar ían los resultados si se repitiese e! estu-
dio en condiciones similares. En otras palabras, es el grado de ausencia
de error aleatorio.
Validez y fiabilidad

Se definen los siguientes conceptos :

* Validez. El estud io cua ntifica lo que realmente se propone medir. Es el grado
de ausencia de error sistemático. También recibe el nombre de exactitud.
Validez interna. Consiste en el grado de validez del resultado para
los pacientes del estudio . Se dice que un estudio tiene validez
interna cuando los resultados del mismo son aplicables a los indivi-
duos del citado estudio.
Validez externa. Un estudio tiene validez externa cuando los resultados
del mismo son aplicables a otros individuos distintos de los del estudio .
Validez de un test diagnóstico
Para conocer si una prueba diagn ó stica es útil, se comparan sus resulta -
dos con los de otra prueba que act ú a como patr ón de referencia fgo í d
standard ). E í grado en el que las medidas de la prueba evaluada se corre-
lacionan con las medidas de referencia, se denomina validez de criterio
( Figura 4 ).

18
 07 , Validez y fiabilidad ET/EPI
Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 . edición a
de los estudios epidemiológicos

Figura 4

Fiabilidad (precisión) / Los errores aleatorios son errores producidos por el azar. Son una falta
de precisión, no afectan a la validez interna y se corrigen aumentando
O el tama ñ o de la muestra .

/ Los errores sistemáticos o sesgos no se deben al azar, afectan a la va -

lidez de los estudios y no se corrigen aumentando el tama ño de la
muestra.
©
N
/ Los sesgos de selecció n se deben al hecho de elegir maE la muestra del
CU
-* - estudio, bien por escoger controles hospitalarios ( Berkson), por dis-
poner de pocos casos enfermos af estudiar enfermedades de rá pida
mortalidad ( Neyman ), o por seleccionar voluntarios.

/ Los errores de clasificación se deben a un error al incfuir a los pacientes

J9¡r
¥ « 1

V « »-
Validez o exactitud
Grado de ausencia de sesgos
No aumenta al crecer n
Validez y fiabilidad
/
en los diferentes grupos de estudio, ya sea porque los sanos ( contro-
3i
.- * -
les) no recuerdan el antecedente de la exposición ( sesgo de memoria ),
í
*>
o porque var ían su comportamiento al sentirse observados.
Fiabilidad o precisión
Grado de ausencia de error aleatorio
Aumenta al crecer n / En los ensayos clí nicos se pueden controlar los sesgos de clasificaci ón
mediante las té cnicas de ciego o enmascaramiento; y los de selección,
por medio de la aleatorizaci ón.

/ El sesgo de confusió n se debe a la existencia de un factor de confu-

La prueba de referencia debe haber sido aceptada como tal por la comu-
si ón, que es esencialmente un factor que est á desigualmente distribui -
nidad cientí fica; se ha de aplicar a toda la serie de casos estudiados y no
do entre los dos grupos de pacientes del estudio, y que se relaciona
puede incorporar informaci ón procedente de la prueba que eval úa . El valor
ecol ógicamente con la enfermedad final . Los sesgos de confusión se
real de la prueba só lo podrá ser establecido si el estudio se lleva a cabo en controlan mediante asignación aleatoria, apareamiento, restricción,
condiciones semejantes a la pr á ctica clínica habitual; es decir, incorporando an á lisis multivariante y an á lisis estratificado.
un amplio espectro de pacientes a los que en condiciones normales se les
aplicar ía dicho procedimiento diagnó stico .

r Casoscl í n i c o s
En un estudio de casos - controtes se encontr ó una asociació n entre la in- En un estudio de cohortes se compara la eficacia de dos terapias antirretro-
gesta de alcohol y el desarrollo de cá ncer esofá gico. Dado que el consumo vlrales en la reducción de la carga viral de VIH. Para saber si !a coinfección
de tabaco se encontr ó asociado tanto a la ingesta de alcohol como al de- por virus C puede ser un factor que determine la respuesta antí rretroviral,
sarrollo de cá ncer de es ó fago, el consumo de tabaco en este estudio debe usted NO deber á hacer :
considerarse como :
1} Aleatorización.
1) Un factor ( sesgo ) de confusión. 2) Apareamiento,
2) Un sesgo de informaci ón. 3) Restricción,
3) Un sesgo de memoria . 4) An á lisis multivariante.
4) Un sesgo de selección .
RC: 1
RC: 1

19

introducción
Un ensayo clí nico ( EC ) es un experimento cuidadosa y éticamente diseñ ado
con el fin de dar respuesta a preguntas que tienen que ver con la utilidad de
procedimientos diagnó sticos, terap éuticos y profilá cticos en el ser humano
(P01). La autorización de la Agencia Espa ñola de Medicamentosos necesaria
para el desarrollo de cualquier EC con medicamentos en un centro sanitario,
junto con un informe favorable del Comité Ético de investigación Cl ínica del
centro sanitario.
Los EC son estudios prospectivos y experimentales (P02 ) en los que, una vez
seleccionada la muestra, se divide aleatoriamente en dos grupos de pronó s-
tico comparable que idealmente s ólo se diferencian en la intervención tera -
p éutica que van a recibir.
Teniendo en cuenta los objetivos perseguidos en el desarrollo de un medica -
mento, se distinguen cuatro fases {Tabla 8 ):
* Ensayo en fase I. Es la primera vez que un fá rmaco se administra a huma-
nos. Generalmente, se realiza con voluntarios sanos {n = 20- 80] y sin grupo
control. Suelen ser EC abiertos, no aleatorizados y muchas veces, no com-
parativos. El principal objetivo es evaluar la toxicidad y conocer la dosis
ú nica aceptable no tóxica . Se limitan al terreno experimental y/o a sus efec-
tos farm a COCí néticos y farmacodiná micos.
* Ensayo en fase II. El principal objetivo es aportar información sobre la
Tabla 8
Característica principal
Fasel Primeros pasos en la investigación de un fá rmaco
en seres humanos
Fase II* Ensayo terap éutico, pero s ólo exploratorio
Fase III - El m ás frecuente en publicaciones m édicas
- Dirigido a lograr la aprobaci ó n o comercializaci ó n
del fá rmaco
Fase IV Vigilancia poscomercializació n y a largo plazo
^ Algunos autores dividen la fase II en lia y llb. En general, durante 3a fase lia se realizan estudios piloto con pocos participantes y criterios de inclusi ón/ exclusió n muy estrictos. Se evalú a el efecto
farmacológico, y pueden participar tanto individuos enfermos como sanos. En la fase llb se incluye un mayor número de participantes; ej objetivo es medir el patrón dosis- res puesta y lo fundamental
es valorar !a eficacia,por lo que só lo se incluyen sujetos enfermos
Tipos de ensayos clí nicos según La fase de investigación
Ensayo clínico
relació n dosis-respuesta, proporcionando una información preliminar
acerca de la eficacia . Se lleva a cabo en pacientes [ n = 100 - 200 ) . No
necesariamente tienen que ser comparativos . Generalmente, este tipo
de EC es controlado y con asignación aleatoria del tratamiento. Algunas
clasificaciones distinguen a su vez una fase lia [ estudios piloto realizados
en pocos pacientes con criterios de inclusi ón / exclusión m á s estrictos ) y
una fase IIb ( que evalú a la eficacia y la seguridad en un mayor n úmero
de pacientes y representa una demostració n má s rigurosa de la eficacia
del nuevo compuesto) .
Ensayo en fase HE. Es el prototipo del EC. Suele ser comparativo con
la terap éutica de referencia o con un placebo. Es la investigaci ón clí-
nica m á s extensa y rigurosa sobre un tratamiento m é dico. Sirve para
establecer la eficacia de un nuevo fá rmaco y la existencia de efectos
adversos frecuentes. Un paciente debe conocer que probablemente
ha recibido placebo, pero no si lo ha recibido con certeza o no. Lo
ideal es comparar frente a í mejor tratamiento, a la mejor alternativa
existente . Se realiza en un grupo mayor de pacientes ( varias decenas
de miles ), seleccionados con unos criterios de inclusi ón /exclusión m á s
laxos, que normalmente se encuentran polimedicados y que permi-
tan hacer una extrapolació n de los resultados al resto de la poblaci ón
[ validez externa ) . Es posible, a su vez, distinguir tas fases Illa y lllib.
La primera incluye los EC que se llevan a cabo una vez determinada
la eficacia terap éutica, pero antes de ser enviada a las autoridades
reguladoras la solicitud de aplicació n del nuevo compuesto, y cons-
tituyen la evidencia de efectividad terap éutica que se exige para la
tramitació n del expediente del nuevo compuesto . Con frecuencia son
considerados como pivotal tri áis. La segunda fase ( IIIb ], comprende
Objetivo
- Estimaci ón inicial de tolerancia, seguridad, * Habltus ímente sólo pocos vol úntanos sa nos
farmacocinética y farmacodiná mica ( n = 20 - 80)
- No estimaci ó n de eficacia * No suelen tener grupo control ni enmascaramiento
Información preliminar sobre eficacia, patr ó n * Ensayos peque ñ os ( n = 100 - 200) en pacientes
dosis-respuesta, tolerancia y a mpliación de los datos con la enfermedad de inter és
de seguridad obtenidos en fase I * Preferentemente con grupo control
* Demostrar un efecto terapé utico [eficacia) * Muestra má s a mplia de pacientes con una única
* Valorar la seguridad de] nuevo fá rmaco enfermedad concreta
frente a alternativas disponibles * Controlados y aleatorizados
Evaluar seguridad y efectividad, nuevas indicaciones, Preferentemente controlados y aleatorizados
efectos secundarios, morbilidad y mortalidad a largo plazo
20

Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n a
estudios que se realizan una vez aceptada la tramitaci ón y antes de la
aprobació n y comercializació n del nuevo compuesto.
* Ensayo en fase IV. También se denomina farmacovigilancia (P03 ), y
consiste en el seguimiento, posterior a la comercialización del fá r-
maco, de un n ú mero muy elevado de pacientes con el fin de detectar
efectos adversos poco frecuentes o de aparició n tard ía . La fase IV tam -
bié n sirve para evaluar interacciones entre medicamentos y sugerir
nuevas indicaciones de fá rmacos ya aceptados para otro fin .
As í, la farmacovigilancia es la recogida de datos sobre seguridad de
fá rmacos una vez que se autoriza su comercializació n. Su objetivo es
detectar reacciones adversas poco frecuentes que no han sido identi-
ficadas durante e! desarrollo del ensayo, dado que é ste se ha realizado
en una població n limitada ( generalmente n < 2.000) .
Pero los EC fase IV no son la ú nica forma de evaluaci ó n poscomerciah-
zaci ó n. Se entiende por ERA ( estudio postautorizaci ón ) cualquier estu-
dio realizado con medicamentos seg ú n su ficha t é cnica, en condiciones
normales de uso . Como se ha comentado en ocasiones, son EC, pero lo
habitual es que se trate de estudios observacionales en los que el inves -
tigador se limita a observar la realidad del f á rmaco en condiciones habi-
tuales de uso .
Los objetivos fundamentaos de los ERA persiguen lograr, en condiciones reales:
* Determinar la efectividad del fá rmaco.
* Conocer la efectividad percibida por ei paciente.
* Identificar factores de riesgo.
* Establecer nuevas indicaciones.
El Sistema Espa ñ ol de Farmacovigilancia recibe información de diferentes
fuentes, entre ellas, y principalmente, de la notificación espontá nea de reac-
ciones adversas.É sta supone la recogida y la notificación, mediante las tarjetas
amarillas, de las reacciones adversas que aparecen durante la pr á ctica clínica .
En general, se acepta cualquier reacción adversa. Sin embargo, las de mayor
inter é s son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras y aqué llas
de f á rmacos de comercializació n reciente ( menos de 3 añ os ). El programa
de notificación espont á nea está dirigido especialmente a mé dicos, aunque
incluye a otros profesionales sanitarios.
Etapas en la realización
de un ensayo clínico
En los siguientes apartados se desarrollan los pasos a seguir para la realiza
cíón de un EC en fase III con dos grupos de intervención.
Selección de la cohorte de estudio
Consiste en la elecci ó n de un grupo de sujetos adecuados para la eva -
luaci ón del medicamento, de los cuales se extrapolar á n los resultados
del EC. Mediante la formulaci ón de los criterios de inclusi ó n, se esta -
blecen las caracter ísticas cl í nicas y sociodemogr á ficas de los pacientes
en los que se emplear á el fá rmaco . Los criterios de exclusi ó n se usan
para rechazar a aquellos pacientes con criterios de inclusi ó n pero que
presentan alguna contraindicaci ó n, condiciones que pueden afectar a
la variable resultado o alguna caracter í stica que haga complicado su
estudio.
21
ET/EPI
08 , Ensayo clínico
En funci ón de los criterios de inclusió n, los EC se pueden dividir en dos gran-
des grupos :
* EC pragmáticos. Se acercan \ o má s posible a la población general . Los
criterios de inclusión son muy taxos ( pr á cticamente los ú nicos son los
diagnó sticos).
* EC explicativos. Los criterios de inclusión son muy estrictos, por lo que
ia muestra no es exactamente igual a la pobfacióri general.
Si los criterios de inclusi ón son muy estrictos, el EC presenta una muestra
má s homogénea y se necesita menor tama ño muestral para detectar ias
diferencias . Adem á s, hay mayor validez interna . Sin embargo, existe una
clara limitación a la hora de generalizar los resultados y de reclutar a los
pacientes. Se utilizan, sobre todo, en las fases II y III . En cambio, cuando no
son estrictos, el reclutamiento se ver á facilitado, se podr á n generalizar los
resultados con mayor facilidad y tendr á mayor validez externa. No obstante,
la muestra ser á heterogé nea, por lo que se necesita un mayortama ño mues-
tral y los resultados son confusos si s ólo es eficaz en subgrupos de pacientes.
Se emplean en las fases III y IV.
En esta etapa, tambié n hay que determinar el tamañ o muestraf . É ste ha de
ser suficiente para obtener un IC deli 95% de la eficacia cuyos lí mites sean
clínicamente relevantes.
Medición de variables básales
Consiste en determinar una serie de variables en los sujetos que cumplen los
criterios de inclusión y que han aceptado participar en el estudio ( consenti-
miento informado ), con los siguientes prop ósitos:
* Definir las caracter ísticas de la població n a la que podra extrapolarse el
resultado del ensayo cl í nico .
* Aportar una serie de datos que permitan posteriormente verificar que
la aleatorización ha sido eficaz y hacer el an á lisis estratificado [p . ej ., por
edad ), en caso de diferencias entre los dos grupos.
* Demostrar que el evento resultado, cuya frecuencia se pretende dis-
minuir con el fá rmaco estudiado, no está presente al comienzo del
estudio.
+ Registrar posibles predictores del evento inter és, de modo que se
pueda evaluar su interacció n con el fá rmaco estudiado, si la aleatoriza -
cíó n no los ha distribuido homogéneamente entre los distintos grupos
de estudio.
Aleatorización
La aleatorización consiste en asignar por azar, sin que influya ningú n factor,
los pacientes de la muestra a ios dos grupos de intervenció n, de modo que,
si el tama ñ o muestral es suficientemente grande, se consiga una distribución
homogé nea de las variables predictoras en ambos grupos. Se puede realizar
de tres formas diferentes:
* Aleatorización simple .. Cada paciente tiene la misma probabilidad de ser
asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Con este método,
existe riesgo de desigualdad numérica entre grupos.
* Aleatorización por bloques. Se establecen bloques de aleatorizació n,
de modo que en cada uno de ellos la mitad de los pacientes reciba el
tratamiento experimental y la otra mitad, el control . Con este tipo de
aleatorizaci ón se evita la desigualdad num é rica entre los distintos gru-
pos, por lo que es especialmente útil cuando el tama ñ o muestra ! no es
muy grande .
* Aleatorización estratificada. Los pacientes son divididos en grupos
( estratos) homogéneos respecto a alguna variable de inter é s pronóstico
y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos
de intervenci ón (Figura 5 ).
 o8>; ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
En general, la aleatorizaci ó n debe conseguir asignar los tratamientos de
forma desconocida e impredecible, tiene que ser un proceso reprod ú-
cele y estar documentado; ha de basarse en propiedades matem á ticas
conocidas, no debe ser prevista la secuencia de los tratamientos y, final-
mente, ha de ser posible detectar los fallos de la asignaci ó n. Para evitar
sesgos en la aleatorizaci ón, es importante que quien decide la inclusió n
de los pacientes en e ! ensayo y la persona que lleva a cabo la aleatoriza -
ci ón desconozcan la secuencia de aleatorizació n hasta que se aplique a
cada uno de los pacientes reclutados . En caso de no hacerse ocultaci ó n
de la secuencia de aleatorizaci ó n, existe la posibilidad de seleccionar
incorrectamente a los sujetos del ensayo y perder la comparabil í dad de
los dos grupos de tratamiento . La ocultaci ó n de la secuencia de aiea -
torizaci ó n se puede conseguir mediante un sistema de aleatorizaci ó n
centralizado en un lugar distinto a aqu é l en el que se lleva a cabo el
ensayo, o mediante sobres numerados secuencialmente, opacos y lacra -
dos, que contengan el tratamiento y que s ólo se abran tras la incius íó n
del paciente en el EC.
Figura 5
Pacientes totales
Y i
Obesos No obesos
Y I Y Y
Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento A Tratamiento B
Aleatorización estratificada
ApIicatión de la intervención
Es importante evitar que tanto investigadores como otros proveedores
de cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervenci ó n.
Para evitar este hecho, llamado sesgo de cointervenci ó n, y que la medi-
ci ó n de la variable - resultado pueda estar sesgada por e ! mismo motivo,
se utiliza el enmascaramiento. Los tipos de enmascaramiento son los
siguientes :
• Simple ciego. El paciente desconoce el grupo de tratamiento al que
está asignado.
• Doble ciego. Paciente, personal sanitario - evaluador de [ a variable resul-
. aunque no hayan finalizado el estudio o hayan cambiado de grupo.
tado lo desconocen.
• Triple ciego. Ademá s de los anteriores, el analista de los datos no sabe
el tipo de tratamiento de cada uno de los grupos.
En los casos en los que no se puede enmascarar, no queda má s remedio que
hacer un estudio abierto, aunque se puede intentar recurrir a un evafuador
ciego . Esto quiere decir que, aunque investigadores y participantes conozcan
la asignaci ón al grupo de intervención o de placebo, la persona que analiza
las variables desconoce esta asignación.
Tanto las reacciones adversas espec í ficas como la falta de eficacia y los
cambios anal íticos espec íficos pueden desenmascarar un EC. Otro aspecto
a considerar en esta fase del ensayo cl í nico es que siempre que exista un
tratamiento eficaz, hay que administrarlo al grupo control, así que lo que se
determinará con el EC ser á la eficacia relativa del nuevo f á rmaco . En caso de
no existir alternativa terap éutica previa, se medir á la eficacia en t érminos
absolutos.
Análisis de los resultados aabiagj
En este punto se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:
* Las p érdidas de sujetos incluidos en el EC ocurridas antes de la aleatori-
zación van a afectar a la capacidad de generalizaci ón de los resultados,
mientras que las pérdidas postaleatorizaci ón pueden afectara fa vaJidez
interna .
* El aná lisis estadístico de los EC es muy parecido al de los estudios de
cohortes, pero es m á s frecuente el uso de métodos no param étricos y, a !
tener importancia no s ó lo que ocurra la variable-resultado, sino cuá ndo
ocurre, es frecuente el empleo de aná lisis de supervivencia .
Tabla 9
Pragmáticos Muestra heterog énea, validez externa
Explicativos Muestra homogénea, validez interna
Cruzado Cada grupo toma ambos fármacos con periodo de lavado
Paralelo Cada grupo toma un único fármaco
Por intención de tratar Todos los sujetos incluidos son analizados
Por protocolo Soto se analizan los que terminan el estudio
De tamaño Tamañ o muestral conocido a prior!
predeterminado
Incorporaci ón progresiva de pacientes al estudio
De superioridad Demostrar que un fármaco es mejor que otro
De no inferioridad Se supone una eficacia similar, el nuevo
fá rmaco tiene otras ventajas
Enmascarados Empleo de té cnicas de ciego para evitar sesgos
Abiertos No enmascarados
Clasificación de tos ensayos clí nicos
* Comparaciones m ú ltiples. Al aumentar el n ú mero de comparaciones, se
incrementa la posibilidad de resultados falsamente positivos.
* Aná lisis de subgrupos. Puede ocasionar problemas, especialmente cuando
no se tiene previsto desde el principio. Produce comparaciones m últiples,
aumenta la probabilidad de resultados espurios y, por tanto, sus resultados
deben interpretarse con precaució n.
* Aná lisis por intenció n de tratar frente a an á lisis por protocolo:
Por protocolo. Incluye ú nicamente a aquellos pacientes que han
cumplido los requisitos del protocolo y/ o han finalizado el estudio .
Por intención de tratar. El an á lisis incluye a todos los pacientes que
han sido seleccionados y en el grupo en el que fueron asignados,
* Los aná lisis intermedios se realizan durante las fases III y IV del estu-
dio. Está n justificados para evitar que los pacientes del grupo control no
se beneficien del tratamiento. Sin embargo, e! realizar muchos aná lisis
intermedios, aumenta el riesgo de cometer un error tipo !; debe estar
previsto en el protocolo del estudio, se ha de mantener la confidencia -
lidad de los resultados y tiene que haber una pena íí zació n estadística
porque, de nuevo, se está n realizando comparaciones m ú ltiples. {
* La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos cl í nicos se puede
expresar de varias formas:
Riesgo relativo ( RR ) . Cociente entre el riesgo de sufrir un determi-
nado evento en el grupo expuesto a un determinado tratamiento
y el de sufrir el mismo evento en el grupo control ( no expuesto al
tratamiento ).
Reducción absoluta del riesgo ( RAR ) . Es la diferencia entre el por-
centaje de eventos en el grupo control y el mismo porcentaje en el
grupo experimental.
22
 \
ET/EPI
Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n a
08 , Ensayo clínico

Reducción relativa del riesgo ( RRR ). Se define como la diferen-
cia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el mismo
porcentaje en el grupo experimental, dividido por el porcentaje de
eventos en el grupo control.
Nú mero necesario de pacientes a tratar ( NNT ) . Se obtiene como
el inverso de la RAR multiplicado por 100, y es el n ú mero de
pacientes que se deben tratar para prevenir un suceso indeseable
adicional.
Este diseñ o no es posible cuando la nueva terapia es quir ú rgica o el pri-
mer trata miento está dirigido a curar definitivamente la enfermedad ( p.
ej., en enfermedades agudas).
Resulta difícil adjudicar los efectos secundarios tard í os.
El aná lisis estad ístico es m á s complejo que para grupos paralelos y
requiere el uso de m é todos apareados o de medidas repetidas.
Figura 7

Participantes

+
Asignación aleatoria
Tipos de ensayos clínicos t
Grupo 1 Grupo 2

Los tipos de ensayos cl ínicos se exponen en los siguientes apartados.

Intervención A intervención B

Diseño clásico o en paralelo

El grupo control recibe el tratamiento a la vez que el grupo experimental, con
Periodo de blanqueo *I
el fin de controlar el efecto de factores pronó sticos que pudieran cambiara intervención B intervenció n A
lo largo del tiempo. Ef an á lisis de los datos consiste en comparar la diferencia
Comparación
en la variable -resultado entre ambos grupos con fa variabilidad esperable
dentro de cada grupo por el mero efecto del azar. Es muy apropiado en los
casos de enfermedades agudas [Figura G) .
Ensayo clí nico cruzado
Figura 6

Participantes
Diseño secuencial
í
Asignación aleatoria Consiste en introducir pares de pacientes a í eatorfzados a los dos tratamien-
T
tos basta que la diferencia entre los distintos tratamientos favorezca a uno
Grupo 1 Grupo 2
u otro ( exceso de preferencias ), momento en el que el ensayo cl ínico se
i
Intervenci ón A
t
Intervención B
detiene.

i i Diseño factorial
Resultado 1 Resultado 2
En ese tipo de diseñ o se eval úan simult á neamente dos tratamientos dis-
Comparación tintos en una misma muestra de sujetos, asign á ndose aleatoriamente los
sujetos a uno de los cuatro grupos posibles: A, B, A + B y placebo [ Tabla
10].
Ensayo clí nico paralelo

Diseño cruzado o intrapaciente
Consiste en que un mismo paciente va a recibir los dos tratamientos
objeto de comparación en dos momentos distintos, de modo que el propio
paciente sirve de control a si mismo, lo que permite llevar a cabo el estudio
con un tama ñ o muestral menoral del diseñ o cl á sico al reducir la variabilidad
(Figura 7 ),
La principal ventaja del ensayo cruzado es eliminar la variabilidad entre-indi-
viduos en la respuesta a la intervenció n, pues estos ensayos valoran el efecto
intra-individuo. Sus inconvenientes son:
* Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efec-
tos residuales del tratamiento anterior ( carryover ). Debe existir un
periodo de blanqueo o lavado suficientemente largo como para asegu-
rar que no permanecen los efectos residuales del primer tratamiento
asignado .
* La secuencia con la que se administran los diferentes tratamientos
puede asociarse a respuestas diferentes ( efecto periodo).
En los ensayos factoriales, los placebos que se utilizan tienen que pare -
cerse externamente al tratamiento activo asignado en cada secuencia. Es
la razón por la que se habí a de "placebo de A" y "placebo de B" para los
dos tratamientos, A y B respectivamente .
El dise ñ o factorial habitualmente se utiliza cuando se quiere estudiar la
eficacia de terapias combinadas. En este caso, ios medicamentos utiliza -
dos pueden tener efectos diferentes cuando se combinan, y al final intere -
sar á comparar por separado los tres grupos con algú n tratamiento activo
frente a ! que s ólo recibe placebos (Figura 8 ) , {
Tabla 10 U
Tratamiento A Placebo
B A+B B
Placebo A Placebo
Cada paciente se asigna a uno de los 4 grupos resultantes
Ensayo clí nico de diseño factorial

23
 o8>; ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Figura 8
Alegorizados
}
i
| .
i i ji
r 1 i ni
+
Tratamiento B
( Ay B)
Placebo B
( no tratamiento)
Tratamiento B
(solo B)
*
Placebo B
(no tratamiento)
( solo A ) ( ni A nt B )
Ejemplo de asignaci ón de tratamiento en eL ensayo clí nico factorial
Diseño de no-inferioridad
Habitualmente los EC se realizan con el fin de demostrar la superioridad de
un f á rmaco con respecto a otro. Sin embargo, puede ser útil probar que dos
f á rmacos son al menos igualmente eficaces, con lo cual se podrá emplear,
por ejemplo, el m á s barato. Es decir, importa que NO sea inferior, de manera
que si es igual o superior se considera que el fá rmaco experimental es " no-in-
ferior" comparado con el grupo control.
Se denomina equivalente terap é utico a un fá rmaco diferente en su estruc-
tura qu í mica del original, pero del que se espera un efecto terapéutico y un
perfil de efectos adversos similares cuando se administra a un paciente .
Los ensayos de equivalencia valoran si dos terapias son iguales y se basan
en este margen de mínima diferencia clí nicamente importante ( MGD o
delta ) que se fija a priori. Se considera que é ste es el l í mite a partir del
cual una diferencia tendr á importancia desde el punto de vista pr á ctico
o cl í nico.
El objetivo es demostrar que la diferencia entre la nueva terapia y la con-
vencional estar á completamente dentro de ese margen. Se calcular á un
intervalo de confianza al 95 % para la diferencia entre ambos grupos, y se
demostrar á la igualdad siempre y cuando ese intervalo de confianza de
la diferencia entre tratamientos est é totalmente incluido dentro del mar-
gen delta, que suele ser muy pequeñ o . Debido a este planteamiento, los
ensayos de equivalencia requieren mayortama ñ o muestral, pues a mayor
tama ño muestral m á s estrecho será el intervalo de confianza.
Los ensayos de equivalencia intentan probar que una nueva terapia
obtiene un resultado similar al tratamiento est á ndar, esto es, que el
efecto del nuevo tratamiento est á entre - delta y +delta. Los ensayos de
no -inferioridad intentan probar que la nueva terapia es igual, o si fuese
peor que el tratamiento habitual, la diferencia entre ambos ser í a muy
pequeña e inferior a delta.
Tal y como se ha comentado, la equivalencia terap éutica se define a partir
de los estudios de no -inferioridad. En estos estudios es importante tener en
cuenta dos aspectos [ Figura 9 ):
* Valor delta. Es la m á xima diferencia: clínica que se acepta para definir
dos tratamientos como equivalentes, que es distinta para cada tipo de
fá rmaco analizado.
* Aná lisis de las variables. El aná lisis que suele realizarse es "por pro-
tocolo". Este an á lisis permite aumentar fas diferencias entre los tra -
tamientos, lo que dificulta poder concluir que dos tratamientos son
equivalentes, manteniendo la posición má s cauta en la interpretaci ón
de los resultados.
Figura 9
1,5
Tratamiento experimental superior
Tratamiento experimental superior
Tratamiento experimental no inferior
Tratamiento experimental no inferior
Tratamiento experimental no inferior
No demostrada í a no-inferioridad
del tratamiento experimental
0 0,25 0, 5 0,75 1 2 4
Riesgo relativo (IC 35 %)
Interpretación de los resultados del estudio de no -inferioridad
#s / V i tu J
interpretación de la no-inferioridad
y de la equivalencia terapé utica
del profesor
O
Estudios de bioequivalencia
Son EC en los que su objetivo es la demostraci ón de la similitud en biodis-
ponibilrdad de dos formulaciones de un mismo principio activo a partir de
la comparación de sus caracter ísticas farmacocinéticas . En la mayor ía de los
casos, el diseño de los estudios de bioequivalencia es el de un EC cruzado y
con asignación aleatoria de dos secuencias de tratamiento.
Con el fin de reducir la variabilidad de la muestra, se suelen elegir para par-
ticipar en el estudio voluntarios sanos ( no persiguen, por tanto, comparar
la eficacia de dos formas de tratamiento .
La demostraci ón de bioequivalencia se obtiene mediante la comparació n de
los perfiles farmacocinétieos de los fá rmacos estudiados. Para ello, despué s
de la administración de cada formulación, es necesario saber qué cantidad
de fá rmaco existe en el organismo y c ómo va variando a lo largo del tiempo.
El procedimiento m á s habitual consiste en la obtenció n de sucesivas mues-
tras de sangre . Es mucho menos frecuente que sea necesaria la determina -
ción del f á rmaco en orina o en otras muestras biológicas.
Como medida de la cantidad de fá rmaco absorbido se utiliza el á rea bajo la
curva concentración-tiempo (AUC, del inglés oreo under curve ) , y como indi-
cador de la velocidad de absorci ón se mide la concentración máxima [ Cmax )
alcanzada en la curva concentració n -tiempo y el tiempo que tarda en alcan-
zarse (Tmax ). Se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando
presentan una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales
apropiadas.
De acuerdo con las normas de consenso ( EMEA , FDA ), se considera que
dos formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velo -
cidad y la magnitud de la absorción entre ellas es inferior al 20% ( dife-
rencias medias entre formulaciones comprendidas entre 0,8 -1,2 ], en
t érminos del intervalo de confianza ( IC 90%) para la proporció n entre las
medias de las dos formulaciones comparadas { AUC test /AUC referencia y
Cmax test /Cmax referencia ) ( Figura 10 y Figura 11) .
24
 ET/EPI
Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 . edición a
08 , Ensayo clínico

Figura 1Q Es necesario que la condición estudiada sea cr ó nica, con s í ntomas repetidos
pero reversibles y con respuesta a í tratamiento evaluable por el paciente
Bioequivalencia
( cefalea tensional ). Se eval úa, por tanto, un tratamiento sintom á tico y no
curativo .
Y
Formulació n
Formulación test Por las caracter ísticas del estudio es evidente que las conclusiones obteni-
de referencia
das no son generalizadles a todos los pacientes con la misma enfermedad o
Y
s í ntoma .
Velocidad de absorción Velocidad de absorción
Cantidad absorbida Cantidad absorbida
Á

I t
Perfil concentraci ón-tiempo Perñl concentradón-tí empt> Recomendaciones para la publicación
140
120
140
130 de ensayos clínicos
100 ico -
80 80
£ 60
Ci
£ 60 (recomendaciones CONSORT)
40 40
20 20
0 0
0 4 e 12 16 20 24 23 32 0 4 3 12 16 20 24 23 32
Tiempo (h ) Tiempo ( ti} Los estudios aleatorizados representan el patr ón de referencia para conocer
la eficacia de un determinado tratamiento. Sin embargo, la calidad de los
Efecto referencia Efecto test estudios puede no ser óptima . La declaraci ón CONSORT [ ConsolidatedSton-
dards of Reporting Tri áis [Normas consolidadas para las publicaciones de
Principios para un estudio de bioequivalencia EC ] } persigue mejorar la metodología de los ensayos clínicos, ya que permite
presentar de forma sistematizada y con total transparencia los resultados
Figura 11 para mejorar su validez,

Tratamiento R Tratamiento R Se basa en el seguimiento de una lista de variables en función de í a evidencia

c=X
(Tabla 11) y un diagrama de flujo [ Figura 12) durante el proceso de escritura,
P. basal
revisió n y aná lisis de los EC. Los puntos de la lista de comprobación concier-
nen al contenido del tí tulo, resumen, introducción, mé todos, resultados y

Tratamiento T Tratamiento T
comentarios ( discusió n ).

Los pacientes son sus controles

Se ha demostrado que la implementaci ón de los criterios CONSORT mejora
Cada sujeto vecibe rodos los tratamientos
Se aleatoria el orden en que se reciben los tratamientos (secuencia) la calidad de la informació n publicada en los estudios aleatorios.

Figura 12
Dise ño de un ensayo de bioequivalencia

Ensayo clínico de tama ño único (n: 1)

Valorados: elegibilidad (n = ...]
i
I
1 Excluidos (n = . )„
Se basa en modificar el tratamiento de una enfermedad de un paciente a lo Sin criterios de inclusi ó n í n = •
largo de una serie determinada de periodos de tiempo . El fin del estudio es Rechazan participar (n - ...)
confirmar la eficacia o no del tratamiento en un ú nico paciente. Otras razones (n = ... }

Como en este caso hay un ú nico paciente, no es posible compararlo con otros, Aleatorizados fn = . ) ,

por lo que aquí se comparan periodos de tratamiento para el mismo paciente.

Por ejemplo, el paciente L.G. recibe durante un tiempo el tratamiento Ay luego
I
2 Asignados a la intervención ( ir = ... )
el B. Es decir, en un ensayo n: 1, la unidad experimental es eí periodo de tra- Reciben intervenció n asignada (n =
tamiento y no eí paciente . Se compara la eficacia del tratamiento A frente al B No reciben intervención asignada ( raz ón) ( n = - ) J i

en el señor L.G . Por supuesto, la secuencia de tratamientos puede hacerse al

azar y con té cnicas de enmascaramiento. El ensayo clínico n: 1es muy útil para: 3 Perdidos seguimiento (razón ) (n = , , .)
* Evaluar el tratamiento sintomático en enfermedades en las que no se Intervenci ón no continuada ( razó n) (h = m

haya encontrado una intervención eficaz en ensayos convencionales

como, por ejemplo, en enfermedades raras.
I
4 Analizados (n =
* En aquellas situaciones en las que exista una gran variabilidad interindi- Excluidos del an á lisis ( razón ) (n = r E i }
vidual en la respuesta al tratamiento, como en el caso del tratamiento
con dicumarí nicos.
Diagrama de flujo de ios sujetos participantes en Las diferentes fases
* Tratamiento sintomático de enfermedades con importante componente de un estudio aleatorizado: (1) periodo de inclusió n, ( 2 ) asignación
subjetivo como, por ejemplo, migra ñ as, dolores articulares en la artro-
a la intervención, ( 3 ) seguimiento, (4) an á lisis
sis, fibromialgia...

25
 o8>; ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Tabla 11

A [ble (número)
Título y resumen (1) Cómo se asignaron a los pacientes a la intervenci ón ("'asignaci ón a leatorizada" "a leato riza dos" o "asigna dos aleatoria mente")
Introducció n Antecedentes (2) Antecedentes científicos y explicaci ó n de la hipótesis
M étodos Participantes (3 ) Criterios de elegibil idad de los participantes, así como situaci ó n y lugar donde se obtuvieron los datos
Intervenciones ( 4) Detalles precisos de las intervenciones planeadas en cada grupo, y cómo y cu á ndo se realizaron finalmente
Objetivos (5 ) Objetivos e hip ótesis específicos
Resultados (6) Definició n clara de los objetivos de valoración de resultados primarios y secundarios y, en su caso, de los m étodos utilizados para
mejorar la calidad de las mediciones ( p. ej., observaciones múltiples, entrenamiento de los va íoradores )
Tama ñ o de muestra ( 7) Cómo se determinó el tama ñ o muestral y, en su caso, explicaci ó n de cualquier an á lisis intemo y de las reglas para la finalizació n
det estudio
Aleatorizaci ón Generación M étodo utilizado para generar la secuencia de asignaci ó n aleatoria , incluyendo los detalles de cualquier restricción
de la consecuencia (8) (p. ej., bloques, estratificació n)

Ocultaci ó n M étodo utilizado para implementar la secuencia de asignaci ó n a í eatoria (sistemas cerrados numerados, central telefó nica )
de la asignación (9) especificando si la secuencia permaneció oculta hasta el momento de la asignaci ó n a la intervenció n
Implementaci ón (10] Qui én gener ó la secuencia de asignaci ó n, quié n incluyó a ios participantes y qui é n asign ó a los participantes a sus grupos
respectivos
Cegamiento (enmascaramiento) ( 11) Especificar si los participantes, las personas que realizaron o asignaron la intervención y las que valoraron los resultados
conoc ían a qué grupo estaban asignados los pacientes. En caso contrario, có mo se valor ó el éxito del enmascaramiento
Métodos estadísticos (12) M étodos estadísticos utilizados para comparar la variable de valoració n de resultado primaria entre los grupos. Mé todos
empleados en los aná lisis adicionales, como los aná lisis de subgrupos y ajustes
Resultados Flujo de participantes ( 13 ) Flujo de participantes en cada fase del estudio (se recomienda encarecidamente usar un diagrama). De forma específica se debe
detallar en cada grupo e í número de pacientes asignados a cada tratamiento, los que recibieron el tratamiento previsto, los que
completaron e! protocolo de estudio y los que fueron analizados para la variable principal de resultado. Describir las desviaciones
del protocolo inicial y sus razones
Setecclón (14) Fechas que definan ios periodos de selecci ó n y seguimiento
Datos bá sales (15) Características demográficas y cl ínicas b á sales de cada grupo
Números analizados (16) N úmero de participantes (denominador) de cada grupo incluido en cada aná lisis, especificando si el an á lisis se realizó
por "intencíón de tratar" Si es posible, indicarlos resultados con números absol utos (p. ej., 10/20 , no 50%)
Resultados y estimaciones (17) Para cada variable de valoraci ó n de resultado primaria y secundaria, indicar resumidamente los resultados en cada grupo
y la estimaci ó n de la importancia del efecto y de su precisión ( p. ej., fC del 95 % )
Aná lisis secundarios (18) Valorar la presencia de multiplicidad presentando cualquier otro an á lisis realizado, incluyendo an á lisis de subgrupos y ajustes,
indicando los que fueron preespecificados y ios de car á cter exploratorio
Acontecimientos adversos (19) indicar todos los acón te cimientos adversos importantes o ios efectos secundarios en cada grupo de intervención
Discusi ó n Interpretación (20 ) Interpretaci ón de resultados en la que se tenga en cuenta la hipótesis del estudio, las posibles fuentes de sesgos o imprecisiones
y los peligros asociados con la multiplicidad de aná lisis y de resultados
Generabilidad (21) Generabilidad (validez externa ) de tos resultados del estudio
Evidencia global (22) interpretaci ón general de los resultados en el contexto de la evidencia actualmente disponible
Lista de variables CONSORT

26

Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n a
h
Ideasclave
/ El objetivo de la fase l del EC es determinar las propiedades farmacodi
n á micas del f á rmaco, así como la dosis tóxica del mismo.
/ En una fase It se establece la dosis eficaz del fá rmaco.
/ La fase III se caracteriza porque se compara Ea eficacia de otro f á rmaco
con la del que se está investigando . Tras esta fase, el f á rmaco se intro-
duce en el mercado.
/ La fase IV es la de farmacov í gilancia . En este caso, se registra la aparición
de efectos secundarios infrecuentes. La notificació n en la pr á ctica cl í ni -
ca de posibles eventos adversos se realiza mediante la tarjeta amarilla.
/ La secuencia correcta en un ECes:
1. Los pacientes cumplen los criterios de inclusió n y exclusión.
2. Firman el consentimiento informado [ sabiendo que posiblemente
rec í ban placebo, si uno de los tratamientos lo es ).
3. Sean asignados a uno u otro grupo de intervenció n ( preferiblemente
mediante aleatorizació n) .
Un aspecto importante es manejar las p é rdidas que se producen en un
EC . Lo mejores tenerlas previstas a priori . Si aun as í se produjeran, se -
r í a conveniente realizar un nuevo estudio con el tama ño apropiado. Sin
Casosclínicos
Un equipo de investigadores realiz ó un estudio prospectivo para evaluar
la eficacia de dos alternativas terapéuticas ( té cnica A frente a t é cnica B )
en el tratamiento de las fracturas subcapitales de cadera. Los pacientes
fueron asignados a uno u otro grupo de tratamiento de manera aleatoria .
¿ De qu é estudio se trata ?
1} Cohortes.
2) Casos y controles.
3) Transversal.
4) Ensayo cl í nico .
RC: 4
27
ET/EPI
08 . Ensayo clínico
embargo, no todas Jas perdidas afectan de igual manera al EC. Si las
p érdidas se producen antes de la asignaci ón del factor de estudio, no
necesariamente se ve afectada la validez del mismo, ai contrario que si
se producen despu é s de tal asignaci ó n.
/ Los EC se dividen en:
- Pragmáticos ( muestra heterogénea) y explicativos ( muestra homo -
génea) .
- Cruzados ( cada grupo de sujetostoma los dos fá rmacos con un tiem -
po de lavado ) y paralelo ( cada grupo de tratamiento toma un ú nico
f á rmaco ).
- Por intenció n de tratar ( todos los sujetos incluidos en el estudio
son analizados) y por protocolo ( s ó lo se analizan los que finalizan
el estudio) .
- De tama ño predeterminado ( se conoce a priori el tama ño de la
muestra ) o secuencia í es ( los pacientes van incorpor á ndose al estu-
dio progresivamente).
De superioridad ( interesa demostrar que un fá rmaco es mejor que
otro ) y de no - inferioridad ( se supone una eficacia simiiar, la ventaja
del nuevo fá rmaco es ser má s barato, tener una administraci ón
m á s fá cil... ) .
- Enmascarados ( se han realizado té cnicas de ciego para evitar ses -
gos ) o abiertos ( no enmascarados ).
En un ensayo cl í nico se evalúa la no inferioridad de dopidogrel ( exper í *
mental ) frente a AAS ( control ). El f ímite clí nicamente relevante es - 5 %
en la incidencia de ictus isquémico en pacientes con estenosis carotídea
severa. Los resultados mostraron una diferencia absoluta de eficacia de
+1%; IC 95% ( -8% a +12%). Señ ale la respuesta correcta :
1} Clopidogrel es superior a AAS.
2 ) AAS es no inferior a dopidogrel.
3 ) El estudio no es concluyente.
4 ) Clopidogrel es no inferior a AAS.
RC: 3

introducción
El objetivo de una revisión sistem ática es presentar un resumen imparcial y
exhaustivo de las investigaciones { publicaciones ) existentes, permitiendo la toma
de decisiones acerca de una determinada intervención o tratamiento, basada en
todos los estudios relevantes y de adecuada calidad existentes acerca del tema .
Algunas revisiones sistem á ticas asocian adem á s un an á lisis estad ístico
nuevo, combinando los diferentes estudios incluidos en la revisi ón: esto es
un metan á lisis.
Análisis de la heterogeneidad
Un metan á lisis consiste en un aná lisis estadístico que combina o integra
los resultados de varios ensayos cl í nicos independientes entre sí pero
que el analista considera"combinables". Una de las mayores dificultades
y limitaciones consiste en decidir que es o no combinable . Claramente
resultar í an combinables s ó lo aquellos estudios en los que la hip ótesis
de investigación coincide por completo . Pero, desafortunadamente, los
estudios difieren en los tipos de pacientes estudiados, gravedad de la
enfermedad, etc. Es por ello que todo metan á lisis debe analizar la can-
tidad de heterogeneidad existente entre ios estudios incluidos, esto es,
debe contar con un an á lisis de heterogeneidad. Existen varios m étodos
estadísticos y gr á ficos para evaluar el grado de heterogeneidad.

M é todos estad ísticos

Prueba Q de Cochrane. Es un estad ístico basado en un test de chi-cuadrado

Etapas del metanálisis que evalúa directamente la heterogeneidad entre los estudios incluidos.
Una de sus limitaciones es su baja potencia, lo que hace, por un lado, que se
utilice poco, y por otro, que se tienda a compensar consider á ndolo estad í s -
En la Figura 13 se exponen las diferentes etapas que conforman un metanálisis. ticamente significativo a partir de valores de p por debajo de 0,10. Se podrí a
resumir su interpretación de esta manera :
Figura 13 Si el valor de p correspondiente a la Q, de Cochrane es estadística -
mente significativo, existe alta probabilidad de heterogeneidad .
formulación dr lof objrtrvor
Si no es estadísticamente significativo, la interpretació n se realiza
i haciendo un cociente entre el valor de la Q y sus grados de libertad.
Si este cociente es menor de 1, la heterogeneidad es poco proba -
ble, si es mayor de 1, fa heterogeneidad es posible.
Criterios Vdlor <t ÜDn tic N t J ú dd
de tndllSlófl/ «X(IU *ón d los É S'MCiOi * Estad í stico I1. Mucho má s utilizado que el anterior. Expresa el porcen-
* *
taje de heterogeneidad existente en el metan á lisis, con valores entre el
0% ( no hay heterogeneidad, luego los estudios son homogé neos) y el
ftrcopilactóri
100% ( el metaná lisis es completamente heterogéneo ) . En general, se
i considera que valores por debajo del 25% indican baja heterogeneidad,
f )i sis e \ é
* * y por encima del 75 %, elevada.

Corra ^acFÓn cc los efectos

Rp;> frsenticidr Análisis de heterogeneidad
Medida c e heteroge reic jd con I y Q
*

Ani identificaci ón
de ib lid d
* crl .r
icií jflr aplicación

del profesor
Core v .^
FPCOnr r’idac

Seguimiento general de Las etapas det metanálisis

28
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edición 09 . Metanálisis

M étodos gráficos Identificación del sesgo de publicación

El an á lisis visual ó e \ forest p fot permite valorar r á pidamente la presencia de
heterogeneidad : si los intervalos de confianza de la medida de asociaci ón
empleada en los diferentes estudios se solapan entre sí, se puede considerar
que e metaná lisis incluye estudios homogéneos.
Combinación de los efectos
A la vista de los resultados del an á lisis de heterogeneidad, la presencia o
ausencia de ésta determina el subsiguiente m étodo de an á lisis :
* Si no existe heterogeneidad o é sta es muy baja, el an á lisis debe utilizar
un modelo conocido como modelo de efectos fijos. Este modelo asume
que existe un ú nico efecto en la població n un efecto fijo poblacional
que estar á presente en todos los estudios, de manera que si existen
resultados dispares entre ellos, ser á simplemente por el papel del azar.
Así, el tama ño del estudio y su propia var í anza ( variabilidad intra - estu-
dio ) son los ú nicos determinantes del peso de cada estudio individual
dentro del metaná lisis .
* Si existe heterogeneidad, deber á emplearse ell modelo de efectos alea-
torios. Este modelo tiene en cuenta que los efectos de la exposición /
intervenció n en í a poblaci ón son diversos y que los estudios incluidos en
la revisi ón son sólo una muestra aleatoria de todos los posibles efectos.
Así, la ponderaci ón de los estudios bajo este tipo de modelos considera
no sólo su propia varianza [ variabilidad intra - estudio), sino también la
que pueda existir entre los estudios ( variabilidad entre-estudios) . Este
modelo tiene dos limitaciones fundamentales: Ea primera, tiende a
aumentar la varianza del resultado del metaná hsis, haciendo que la posi-
bilidad de encontrar un resultado significativo disminuya ( disminuye la
potencia ) y generando intervalos de confianza m á s amplios; la segunda,
concede un peso excesivo a los estudios con pequeñ o tama ño muestral.
Siempre que se detecte la presencia de heterogeneidad, debe investi-
garse su causa. Para ello se emplea una t é cnica denominada metarre-
gresi ón. Esta té cnica permite, por ejemplo, explorar si las características
de [ os pacientes incluidos en los distintos estudios, o el diseñ o de los
mismos, ha podido generar heterogeneidad .
Representación gráfica de ios resultados
(forest plot o diagrama de bosque)
La representaci ón gr á fica de los resultados de un metan á lisis contribuye a
una f á cil y r á pida interpretaci ón. Para ello, se construye una gr á fica en la
que en el eje de abscisas ( eje X ) se representa la medida de efecto conside-
rada [ odds ratío, riesgo relativo ... ) y a lo largo del eje de coordenadas ( eje
Y ) se sit ú an los diferentes estudios, generalmente ordenados por el a ñ o
de publicación o cualquier otro criterio de ordenació n. Para cada estudio
y para la estimació n global del efecto ( resultado del metaná lisis ), se repre-
senta su estimaci ón puntual y tambié n el intervalo de confianza ( IC ) que le
corresponde [ asumiendo un modelo de efectos fijos y /o efectos aleatorios) .
Si es importante detectar si existe o no heterogeneidad, tambié n lo
es determinar s í el metan á lisis ha tenido en cuenta todos los estudios
importantes relativos a í a hip ótesis que se quiere analizar, y esto incluye
tanto los estudios publicados como los no publicados. En general, se
sabe que existe una tendencia a no publicar los estudios con resultados
negativos ( sesgo de publicaci ó n ) . Se han propuesto varios m étodos para
la exploraci ó n de la posibilidad y la cuantía del sesgo de publicaci ó n :
* El má s simple consiste en realizar un análisis de sensibilidad y calcu-
lar entonces el nú mero de estudios negativos realizados y no publi-
cados que deberí a haber para modificar el sentido de una eventual
conclusi ó n " positiva", obtenida con un metan á lisis .. Si este n ú mero
es muy elevado, se considera que la probabilidad de que el sesgo de
publicaci ón haya modificado sustancialmente los resultados es baja,
y se acepta la existencia de las diferencias sugeridas por el metaná -
l í sis.
Aclaración del aná lisis
de sensibilidad
del profesor
Tambi é n se puede examinar la posibilidad de sesgo de publicació n
con el m étodo conocido como gráfico en embudo (funnet plot )
( Figura 14 ). Ef funneí plot representa los resultados de ios diferentes
estudios incluidos en el metaná lisis en un gr á fico frente a su tama ño
muestral . Se parte del supuesto de que los estudios que tendr ían
mayor probabilidad de no ser publicados ser í an los que no muestran
diferencias ( estudios "negativos"), sobre todo si eran de peque ñ o
tama ñ o . Inversamente, si hubiera sesgo de publicació n, entre los
estudios peque ñ os ( en los que hay mayor probabilidad de que se
alteren los resultados por azar ), se tender ía a publicar los que mos-
traran diferencias . Desde un punto de vista visual, si el gr á fico es
simétrico y muestra la forma de un embudo invertido, se puede asu-
mir que no existe sesgo de publicaci ón . Si el gr á fico es asim é trico, el
metan á lisis puede haber obviado los resultados de algunos estudios
no publicados y existir sesgo de publicació n .
Figura 14
Magnesio intravenoso Estneptocinasa
10E -i 10;
4 ISIS-4 ^

un
1 0 1-
> Metaná lisis un
OI
1 CP -
!S!S-2
Metaná lisis
•»¡; GiSSI t
Diagrama de bosque o forest plot ül
u 103 - u 103 -
CL _
¡U
~
o D
"

. i O2 i ! = . 1 G2 -
*
*
O
.«
*
10 r 10 r
0,1 1 10 0,1 1 10
del profesor Odas ratio Odds milo
Asim étrico Sim étrico

Gr á fico en embudo ofunnel pí ot: simé trico frente a asim é trico

29
 O9 » ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Ideasclave
El metaná lisis es una t é cnica estad ística que combina los resultados de La vafidez de un metaná lisis depende, entre otros, de la calidad de la
estudios independientes, en general, ensayos clínicos aleatorlzados. revisión sistem á tica que lo acompa ña .

/ Los metaná lisis se utilizan, en general, para evaluar la efectividad de de - Un buen metan á lisis pretende incluir todos los resultados de los estu-
terminadas intervenciones -tratamientos, generando estimaciones m á s dios relevantes sobre un tema, buscar ta presencia de heterogeneidad
precisas que los estudios incluidos de forma individual y contando con en ellos y explorar La robustez de los hallazgos principales mediante un
mayor potencia estadística que ellos. an á lisis de sensibilidad .

asoscíínicos
A continuación se muestran los resultados de un metaná lisis.

.
Cilost izol Contiol RisK Diffet ettce Risk Diftaeuce
Stutly o í SiilMjioup Eveots Totol Events Tot¿ WeitjhT M-H, Fixeil, 95* * Cl .
M-H FiXttl, 95% C í
Lida 2008 12 63 20 64 32.1% - 0.12 ( 0.27 , 0.03
Lida. 2013 14 93 34 98 48.2% .
- 0.20 ¡- 0 32 - 0 08]
Soga . 2009 5 39 12 39 19.7% - 0.181- 0 36 , - 0.00]
Total < 95% C 0 195 201 100.0 % -0.17 [ 0.25, -0.09]
Total events 31 66
Helerogeneity: ChP = C. 60 , df = 2 (P = 0.74); P = 0% i i + 1
-1 - 0.5 0 0.5 1
Test for overall effect : Z = 4.01 (P < 0.0001) FavorsCilostazol Favorsbetter

A la vista de ellos, se puede concluir lo siguiente:
1} Presumiblemente se ha utilizado un modelo de efectos aleatorios, al
contar con estudios muy heterogéneos.
2 ) El resultado del metaná lisis no es estadísticamente significativo .
3 ) El estad ístico I indica que existe un 0% de heterogeneidad
4 ) Los estudios incluidos no pueden combinarse entre sí.
RC: 3

30
 Niveles de calidad
de la evidencia científica

ííijí * Mala (grado C). Existe insuficiente evidencia cientí fica para recomendar
o desaconsejar la adopci ón del procedimiento m é dico .
Factores determinantes de la calidad Tabla 13

de la evidencia cientí fica Niveles de evidencia

Grado I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo cl ínico aleatorizado
Los aspectos del dise ño de un estudio epidemioló gico que est á n asociados a y controlado bien diseñ ado
una mayor calidad y rigor cientí fico son los siguientes:
Grado II - 1 Evidencia obtenida a partir de ensayos clínicos no aleatorizados y bien diseñados
* El sentido prospectivo del estudio [ secuencia t émpora!].
La asignació n aleatoria a los grupos experimental y control. Grado II -2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohortes (2a: prospectivo y 2 b:
*
La existencia de un grupo control concurrente . retrospectivo)
*
* Ef enmascaramiento de pacientes e investigadores participantes. Grado II -3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo,
* La inclusi ón en el estudio de un nú mero suficiente de pacientes como con o sin grupo control incluye resuliados "dramá ticos" producid os
para detectar, en caso de haberlas, diferencias estadísticamente signifi- por experimentos no controlados (p. ej., penicilina en los a ñ os cuarenta )
cativas entre los distintos grupos del estudio .
Grado III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos
o informes de comit és de ética

íüfr Gradació n de La evidencia cientí fica

Escalas de gradación
Tipos de estudios y evidencia
de la evidencia cientí fica asociada

Todas las escalas de gradación son muy similares entre sí y presentan al meta -
ná lisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados como el estudio m á s
riguroso y que aporta mayor evidencia causal. La medicina basada en la evi-
dencia persigue la integraci ón de la maestría clínica individua! con las mejores del profesor
evidencias científicas disponibles (Tabla 12 y Tabla 13 ).

Tabla 12
Fuerza de la recomendación
A Existe adecuada evidencia científica para adoptar una prá ctica Ul- H4:
6 Existe cierta evidencia para recomendar la pr áctica La mayor evidencia cientí fica se obtiene de los diseñ os experimentales.
C Hay insuficiente evidencia para recomendar o no recomendar la práctica III
Se considera que un metaná lisis de ensayos clí nicos no sesgado es el
D Existe cierta evidencia para no recomendar la prá ctica I estudio que aporta un mayor nivel de evidencia .
E Existe adecuada evidencia científica para no adoptar la prá ctica I
En cuanto a calidad del estudio, el orden es ( de mejor a peor ) : expe
Fuerza de recomendación clí nica basada en los niveles de evidencia
rí mental, observacional prospectivo, observacional retrospectivo, des
criptivo.
La calidad de la evidencia cientí fica se clasifica en tres grados de recomenda -
ción para, la adopci ón de una medida sanitaria:
* Buena {grado A ). Existe adecuada evidencia cientí fica para recomendar
o desaconsejar la adopció n del procedimiento mé dico.
* Regular (grado B), Hay cierta evidencia científica ( no concluyente ) para
recomendar o desaconsejar la adopción del procedimiento m é dico .

31
 10>> ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Casoscl í nicos
Indique cu á l de los siguientes dise ñ os epidemioló gicos se asoc í e con una 3 ) Ensayo de campo,
peor calidad en la relaci ó n causa efecto entre una exposici ón y un evento:
- 4 ) Estudio de tendencias temporales.

1} Ensayo cl í nico . RC: 4

2) Estudio de casos y controles anidado .

32

Se define Ea estad ística como el método de razonamiento que permite inter-
pretar un conjunto de datos cuyo car á cter esencial es la variabilidad.
Tipos de estadística
Existen dos tipos de estadística:
* Estadística descriptiva. Organización, presentaci ón y síntesis de los
datos de una manera científica y lógica .
* Estadí stica inferencial. Bases ló gicas mediante las cuales se establecen
conclusiones relacionadas con poblaciones, a partir de los resultados
obtenidos en muestras; trabaja con los datos que le proporciona la esta -
dística descriptiva yes la parte de la estadística esencial para la medicina
clínica . Se fundamenta en dos pilares b á sicos, que son el contraste de
hip ó tesis y la estimació n de intervalos de confianza.
íítf
Población y muestra
La población es el conjunto de todos los individuos, generalmente inaccesi-
ble, que tienen en com ú n alguna caracter ística observable y del que se pre-
tende obtener una serie de conclusiones. Se denomina muestra al conjunto
menor de individuos, accesible y limitado, sobre el que se realiza el estudio
con idea de obtener conclusiones generalizables a la poblaci ón.
Población y maestra
del profesor
El proceso de selección de los individuos se puede realizar mediante distintas téc-
nicas de muestreo que se detallan a continuación. Es fundamental conocer que e\
tipo de muestreo má s importante es el probabil í stico, en el que todos los elemen-
tos de la població n tienen la misma probabilidad de ser Incluidos en la muestra.
* Mué streos probabilístí cos. En ellos se conoce la probabilidad de que un
individuo sea elegido para la muestra. Son interesantes para usar esta -
33
Estadística .
Generalidades
dística matemática con ellos. La elecció n de la muestra se hace aleatoria -
mente . La estadística inferencial exige este tipo de muestreo.
Muéstreos no probabil ístkos. En ellos no se conoce la probabilidad .
Son muéstreos que muy posiblemente esconden sesgos . En principio,
no se pueden extrapolar los resultados a la població n.
Los muéstreos con la menor posibilidad de sesgo ( probabil ístí cos ) son los
siguientes : aleatorio simple, aleatorio estratificado, sistem ático, y por grupos
o conglomerados :
* Muestreo aleatorio simple. Es aquél en el que cada individuo tiene las
mismas posibilidades de ser elegido para formar parte de la muestra (PD1).
* Muestreo aleatorio estratificado. En este tipo de muestreo la pobla -
ció n se divide en estratos. La muestra se obtiene seleccionando de cada
estrato un n ú mero proporcional a la població n que representa . Con este
tipo de muestreo se asegura que la muestra tenga la misma proporció n
de una ( s ) variable ( s ) que la población de la que procede y que podría
tratarse de una variable -pron ó stico diferente en los grupos de estudio
* Muestreo sistemático. El proceso de selección empleado se basa en alguna
regla sistem ática simple como, por ejemplo, elegir uno de cada n individuos.
* Muestreo por conglomerados. En este tipo, la selección se realiza fun-
damentalmente con el objetivo de reducir costes, utilizando como base
del muestreo al grupo de sujetos.
Por último, individuo ser á cada uno de los componentes de la población y
de la muestra. Al n ú mero de individuos que forman la muestra se le llama
tamaño muestra! { /? ) .
íí#
Variables
Una variable es una caracter ística observable que se desea estudiar en una
muestra de individuos, pudiendo tomar diferentes valores . Los diversos tipos
de variables está n recogidos en IB Tabla 14 (P02 ).
Tabla 1«
Variable
Cualitativa - Nominal dicot ó mica - Sexo
- Nominal no dicotcmica - Raza
- Ordinal - Nivel sodoecon ó mico
Cuantitativa * Discreta * Nep isod i os de asma /sema ira
* Continua (P03J
- Uricemia
Tipos de variables
 11 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Ideasclave
La obtención de una muestra a partir de la poblaci ón puede hacerse de
forma probabílístí ca ( mediada por el azar ) y no probabilísima.
Los tipos de muestreo probabilístico son el aleatorio simple, el aleatorio
estratificado, el sistemático y por grupos o conglomerados .
El estratificado debe realizarse cuando haya en la muestra una hip óte
tica variable pronostica que pudiera influir en el desarrollo de la enfer
medad.
Las variables son caracter ísticas observables. Pueden ser cuantitativas o
cualitativas, en funció n de que la variable analizada pueda cuantificarse
o expresarse en funci ón de una caracter ística.

Ií n i c o s
Sí se identifican las á reas sanitarias de una provincia, se eligen tres de 1} Aleatorio simple.
ellas al azar, y a partir de cada una de las elegidas se selecciona un n ú- 2 ) Aleatorio estratificado.
mero determinado de sujetos, también al azar, se estar á realizando un 3 ) Sistem á tico.
muestreo: 4 ) Por conglomerados.

RC: 4

34
 Estadística descriptiva

Se puede considerar í a estad í stica descriptiva como el conjunto de t é cnicas Figura 16

que facilitan la organizaci ón, resumen y comunicaci ón de datos . Octano

ím furopa
7%

Representación gráfica Antá*t da

La representació n gr áfica de los datos obtenidos en cualquier estudio facilita

un an á lisis visual. Segú n la naturaleza de las variables estudiadas, se utilizan
diferentes tipos de representación.

Variables cualitativas Af * tu

Se emplean: An'rric J
• Diagrama de barras {Figura 15 ) . - m

* Diagrama sectorial (pastel ] (Figura 16 ).

Diagrama sectorial.
En ambos casos, se debe cumplir el principio de proporcionalidad de las
á reas a las frecuencias absolutas. En los diagramas de sectores, el á ngulo Variables cuantitativas discretas
central es proporcional a la frecuencia absoluta correspondiente por lo que
/

tambi én lo es su área . * Diagrama de barras. En un diagrama, sobre el valor que puede tomar
la variable, se levanta una barra cuya altura mide exactamente la fre -
Los diagramas de barras tienen una base constante y una altura proporcional cuencia absoluta del valor. También es posible representar la frecuencia
a la frecuencia absoluta correspondiente [ tambié n su á rea lo es a la frecuen- relativa y /o los porcentajes.
cia absoluta) .
Variables cuantitativas continuas (Figura n)
Figura 15
Figura 17

0,S - 14 -

C.4 -
U-

U-
-
10

H
-i *
6H

o,i H 4 -
2 -i
O Y i

S D ú
1 M X J V

Diagrama de barras Histograma y polígono de frecuencias

35
 12 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

* Hí stograma. Es un gr áfico que está formado por rectá ngulos adyacen- En consecuencia, es siempre recomendable calcular la media y la mediana,
tes que tienen por base cada uno de los intervalos, y por altura las fre - puesto que ambas medidas diferir án mucho cuando la distribución sea muy
cuencias absolutas. La superficie de cada rectá ngulo es proporcional a asim étrica ( Figura 18 ), lo que sugiere heterogeneidad en los datos.
la frecuencia de cada una de las clases, y el á rea total lo ser á al n úmero
de individuos en la muestra . Figura 18
* Polí gono de frecuencias. Es una lí nea quebrada que une los puntos
medios de las barras superiores de los rect á ngulos del histograma.

Síntesis de los datos Moda ¿ Media

Mediana
Medidas de localización o tendencia central Distribuci ón asimétrica

Las medidas de centralización indican alrededor de qué valores se agrupan

los datos observados. Se distinguen las siguientes : Medidas de dispersión o variabilidad
* Media aritmética. Es la medida de centralizació n m á s com ú n. Se calcula
sumando los valores numéricos de todas las observaciones y dividiendo Junto a las medidas de tendencia central (Tabla 15 ), las medidas de disper-
el total por el nú mero de observaciones ( P01, P02, P03 ). si ón o variabilidad completan la información sobre la distribución de la varia -
ble ( indican si los valores de la misma est á n muy dispersos o se concentran
Ix, alrededor de la medida de centralización ) .
X=
n * Rango o recorrido. Diferencia entre el valor má ximo y el mí nimo obser-
vado en una serie .
La media aritmé tica verifica la propiedad de equilibrar las desviaciones
positivas y negativas de los datos respecto a su valor, es decir, 2 ( x - x ) - 0. R = Máx, - Mín.
Act úa, por tanto, como centro geom étrico o centro de "gravedad" para
el conjunto de puntos. * Desviación medí a. Es la media de las desviaciones respecto a la media
* Mediana . Es el valor num é rico que divide al conjunto de datos orde - aritm é tica .
nados en dos partes iguales, es decir, el 50% de los datos ser á menor
que ella y el resto, mayor. En una distribuci ó n sim é trica, la mediana K x - x)
Dm —
coincide con la med í a aritm é tica, pero no as í en una asim é trica ( P04). n
* Moda. Es el valor m á s corriente o el valor de la variable que se pre -
senta con mayor frecuencia . Pueden existir distribuciones con m á s de
una moda. Varianza. Se define como la med í a del cuadrado de las desviaciones de
* Par á metros de posición . Cuartiles, deciles, percentiles. Son valores que los elementos respecto a la media aritm ética .
dividen el conjunto de las observaciones en 4, 10 o 100 partes iguales,
respectivamente. Ejemplo:
s2 =
n
Q 2 = D5 = Pc 5 Q = mediana

El 50% de las observaciones ser á inferior al segundo cuartil, quinto decil * Desviación típica o estándar. Se define como la ra í z cuadrada positiva
o percentil 50. de la varianza. Es, junto con ésta, la medida de dispersió n má s utilizada.
• Medí a geom étrica. Muy utilizada en microbiología y serologí a, cuyos
datos tienen una marcada asimetr í a positiva [ hacia la derecha ) . Por
i
ejemplo, títulos de anticuerpos. é- s)
It
s= s n
V
Comparación de medidas de centralización

Aunque desde un punto de v í sta puramente descriptivo, estas medidas pro-
porcionan información complementaria, sus propiedades son muy distintas:
la media utiliza todos los datos y es, por tanto, preferible si los datos son
homogé neos; tiene el inconveniente de que es muy sensible a observa -
ciones atípicas, y un error de datos o un valor anormal puede modificarla
totalmente . Por el contrario, la mediana emplea menos informaci ón que la
media, ya que s ólo tiene en cuenta el orden de los datos y no su magnitud,
pero, en contrapartida, no se ve alterada si una observación ( o, en general,
una peque ña parte de observaciones) es extrema o contiene errores grandes
de medida o de transcripció n.
La desviaci ón típica es una medida complementaria de í a media aritm é-
tica; mientras que é sta da una idea de la magnitud general de la distri-
bución, la desviación está ndar muestra c ómo se distribuyen los valores
alrededor de la med í a .
* Rango intercuartílico. Es la diferencia entre el percentil 75 y el 25 . Es,
junto con el rango, la medida de dispersió n que se utiliza para los datos
asimétricos.
* Coeficiente de variación ( CV). Es una medida de dispersión adimensio-
nal. Se define como el porcentaje que representa la desviació n est á ndar
sobre la media . Es el método de elecci ón para comparar la variabilidad

36
 \
X

ET/EPI
Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 . edición a
12 . Estadística descriptiva \

o dispersió n relativa de variables que est é n expresadas en las mismas o Curtosis (apuntamiento)
en diferentes unidades.
Esta medida determina el grado de concentración que presentan los valores
s en la región central de la distribució n. Por medio del coeficiente de curto-
CV = x 100
x sis es posible identificar si existe una gran concentració n de valores ( lepto-
c ú rtica), una concentración normal ( mesocurtica ) o una baja concentraci ón
{ platic ó rtica) (Figura 20).
Tabla 15
Medida Medida Figura 20
de centralízadón de dispersión Leptoc ú rtica

Distribución homogénea Media Desviaci ó n típica o está ndar Mesocúrtica

Distribución asim étrica Mediana Rango intercuart ílico /

-
’V.V
Platic úrtica
\
/
Formas de medida \
/ V /

/
/ \ \
y r
/
/ X
V

\ \ X.
Propiedades de la media y la varianza
/
/ /
y /

Coeficiente de curtosis
* Si a todos los valores de una distribuci ón se tes suma una constante, su media
queda aumentada en ese valor, mientras que su varianza no se modifica .
* Si a todos los valores de una distribución se les multiplica por una constante, El valor g2 representa el coeficiente de curtosis . Si g2 = 0, entonces la distri-
su media y su desviaci ón típica quedan multiplicadas poria constante, mien- buci ón es mesocurtica. Al igual que en la asimetr í a, es bastante difícil encon-
tras que su varianza queda multiplicada por el cuadrado de esa constante. trar un coeficiente de curtosis de cero ( 0), por lo que se suelen aceptar los
valores cercanos ( ± 0,5 aproximadamente).
* Si g2 > 0, la distribució n será leptoc ú rtica.
* Si g2 < 0, la distribució n será platicúrtica.
* Si g2 = 0, í a distribución será mesoc úrtica .
Asimetría y curtosis
Cuando la distribució n de datos tiene un coeficiente de asimetr ía ( gl = ± 0,5)
y un coeficiente de curtosis ( g2 = ± 0,5), se denomina curva normal.
Asimetrí a
Para calcular la asimetr ía, una posibilidad es utilizar el llamado coeficiente
de Fisher que se representar á como gl. Segú n sea el valor de gl, se dirá que
La forma de representació n grá fica va a depender del tipo de variable.
la distribució n es asimétrica a derechas o positiva, a izquierdas o negativa, o
Para las cualitativas y las cuantitativas discretas, se emplea el diagrama
simé trica, es decir ( Figura 19 ):
sectorial y el diagrama de barras . Para tas cuantitativas continuas, se
* Si gl > 0, la distribuci ón ser á asim é trica positiva o a derechas ( despla - utiliza el histograma y el polígono de frecuencias.
zada hacia la derecha ).
* Si gl < 0, la distribució n será asimétrica negativa o a izquierdas ( despla - Para definir correctamente una variable en una muestra, se necesitar á
zada hacia la izquierda ). un par á metro que sirva para aglutinartodos los valores de dicha mues -
* Si gl = 0, la distribución ser á simétrica . tra [ par á metro de tendencia central) y otro que sirva para informar de
lo agregados o no que está n ios valores ( par á metro de dispersión ) .
Figura 19
El tipo de distribuci ón m á s frecuente es la normal o de Gauss, que es
Curva da asimetr ía simétrica. En distribuciones sim é tricas se usar á como pará metro de
negativa
tendencia central la med í a, y de dispersión, la desviaci ón tí pica .
J- XX
Curva sim é trica
En distribuciones asimé tricas, se emplea la mediana como pará metro
v Curva de asimetr í a de tendencia central y el rango como par á metro de dispersió n.
V
/ \ positiva
V
V X En la distribución de Gauss, media, mediana y moda coinciden en el
mismo valor.
Eje de simetr ía
1\ El coeficiente de variación es el par á metro que se emplea para decir
Eje de simetrí a
y
\ si una distribución es homogénea o dispersa . Adem á s, informa de cu á l
de entre dos distribuciones tiene una mayor variabilidad ( dispersión ).
Eje de simetr í a
La asimetr ía de una distribució n mide la desviació n "horizontal" desde
Estados de La asimetrí a la curva normal.

La curtosis mide el apuntamiento de una distribución.

37
 12 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Casoscl í n i c o s
De los siguientes estadísticos de tendencia central y dispersió n, indique Las medidas de tendencia central informan sobre los valores centrales hacia
aqu él que puede tomar varios valores diferentes dentro de una misma los que tiende la distribución, mientras que ías medidas de dispersión dan
distribución : una idea de cómo de agrupados o dispersos está n los valores de la muestra
respecto a tos pará metros centrales. Un estudio pretende comparar la dis-
1} Media aritmética . persión relativa del peso y talla de un grupo de ancianos. ¿Qu é medida de
2) Mediana. dispersión emplearía ?
3) Moda .
4} Varianza . 1) Varianza.
2) Desviaci ón tí pica .
RC: 3 3) Rango.
4) Coeficiente de variación.

RC: 4

38
 Principales leyes
de distribución
de variables aleatorias

Una vez que se ha elegido la muestra y recogido los datos, el siguiente paso i §

es inferir las propiedades de ia población a partir de la muestra . Distribució n normal

El instrumento conceptual que permitir á esta generalización es un modelo de

la población, es decir, una representació n simb ólica de su comportamiento.

Existen tres leyes te ó ricas que tienen la particularidad de ser seguidas por una Apuntes
inmensa mayor í a de los fenómenos biológicos habituales; estas leyes son:
* Distribució n binomial ( distribuciones discretas).
del profesor -
fO
* Distribució n de Poisson o de los sucesos raros ( distribuciones discretas).
* Distribució n normal o de Gauss ( distribuciones continuas ) .
Caracterí sticas
Í Ffí Las caracter ísticas de la distribuci ón normal ( Figura 21) o de Gauss son las
siguientes :
Distribución binomial * Corresponde a variables cuantitativas continuas.
* Se caracteriza por dos medidas : media y desviació n típica .
* Es unimodal .
Es una ley te ó rica de aplicaci ón siempre que se conozca, de entrada, la pro- * Es sim étrica alrededor de la media . Por tanto, media ,, mediana y moda
babilidad de aparici ón de un fen ómeno bioló gico (p). El resultado es dicot ó- coinciden.
m íco y puede ser evaluado como "éxito o con fracaso". La variable de inter é s * Tiene forma acampanada, sin un pico excesivo.
es el n ú mero de éxitos alcanzados en n pruebas. * Va desde -co a +® ( as í nt ótica al eje de abscisas ).
+ El área bajo la curva tiene un valor igual a 1.
La distribució n binomial constituye siempre un diagrama de barras discontí
nuo que se aplica a variables discretas. Figura 21

Distribución de Poisson

En general, se emplear á ia distribución de Poisson como aproximació n de

experimentos binomiales donde el n ú mero de pruebas es muy alto, pero la
probabilidad de éxito muy baja . Es, por consiguiente, la ley adecuada para los
"sucesos raros", cuando p < 0,1Yn x p < 5.

Distribución normal o de Gauss

Distribuci ó n normad o de Gauss

Este tipo de distribución es seguida por una inmensa cantidad de variables

biológicas cuyas medidas se agrupan alrededor de un valor central, y que pre- El 50% de las observaciones se encuentran por debajo de la media aritmética y
sentan una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de dicho valor el 50% por encima . El 68% de las mismas están dentro dei intervalo x ± s; el 95%
(PCI, P02). dentro del intervalo x ± 1,96 s y el 99% dentro del intervalo x ± 2,57 s ( P03)*

39
 1 3>> ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Ideasclave Casoscl í nicos

La distribución normal o de Gauss es una curva de probabilidad conti
nua con forma de campana .
Los tres pará metros de tendencia central son: media, mediana y moda,
y coinciden en el mismo valor.
Los l ímites de dicha campana son ± oo y su á rea es 1.
Siempre se cumple que en el intervalo media ± 1,96 s está incluido el
95% de la muestra .
Las edades de una muestra de 300 pacientes siguen una distribució n
normal con media de 50 a ños y desviación tí pica 10 a ños. Esto implica
que :
1} Aproximadamente el 95% de los pacientes tienen edades entre 40 y 60
a ños.
2) Existe un 95% de probabilidades de que la verdadera edad media se
sit úe entre 40 y 60 a ñ os.
3) Existe un 95% de probabilidades de que la verdadera edad media se
sit úe entre 30 y 70 a ñ os.
4) Aproximadamente ef 95% de los pacientes tienen edades entre 30 y 70
a ños.

RC: 4
J

40
 Estimación de parámetros.
Estadística inferenciaI

ET/EPI

La tarea fundamental de la estadística inferencial es hacer inferencias acerca Figura 22

\
de la poblaci ón a partir de una muestra extra ída de la misma . ••
«
L
H

J
1 I '
l

i
i
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r1
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Estimación de medias
p

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i >
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I >

r
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i
r
i
( a
I
I L
!

'i
En este caso, se quiere conocer la media poblacional a partir de la media
I
i
!
i
I
¡ g

muestral. Para ello, se puede aplicar : !

eem
* Estimación puntual * La media muestral es un buen estimador de la X
media poblacional ( p) . V
* Estimación por intervalos. El valor num érico de los estimadores pun - 4

tuales determinados en muestras diferentes puede variar. Es decir, si Xi Xc a

-
se repiten los c á lculos con otra muestra distinta de la misma pobla -
ci ón, el resultado de la media muestral podr ía ser diferente . Por J
i
j i
14
I
/
1
i
i
tanto, ser ía mejor que, adem á s, se aportase un intervalo que presu -
I 1
I
I I
6

p'
'
ti
'I
- v
miblemente incluya tambié n el par á metro de la població n. Por ello, ' I I

w
I"

V
es preferible la estimaci ó n por intervalos, ya que entonces se indican
X Xca
3
l í mites de valores dentro de los cuales el par á metro poblacional tiene
la probabilidad de estar. Al intervalo alrededor del estadístico mues- C á lcuLo deí error está ndar de la media
tral se le denomina intervalo de confianza, y a sus lí mites, l í mites de
confianza. El cá lculo de ios l í mites de confianza ( IC ), comprende et Si se construye un IC del 95%, se concluye que en el 95% de las ocasiones la
empleo del error est á ndar de la media y los principios de la distribu - media poblacional estará entre:
ci ón normal.
El nivel de confianza 1- a indica la probabilidad que hay de que la s
x ± 1 ,96 x
media poblacional, p, pertenezca a ese intervalo; es frecuente expre -
sarlo en porcentajes. Son equivalentes las expresiones "nivel de con - 'i n
fianza 1- a" y "significaci ó n a"; así, suele hablarse de obtener un
intervalo con un nivel de confianza del 95% o para una significación Mientras que en un 5% de las ocasiones estar á equivocado. Si se establece
a = 0,05 ( este valor de a indica la probabilidad que hay de errar en la el nivel de confianza en el 99%, la media poblacional se situar á en un 99% de
estimación. A veces, esa probabilidad se indica con la letra P ). las ocasiones entre:

Error está ndar de la media s

x ± 2 ,57 x

De una població n pueden extraerse infinitas muestras, cada una de ellas con n
su med í a . Este conjunto de medias se distribuye seg ún una curva normal
cuya media, la media de las med í as, es la media poblacional ( p) y cuya des- En el caso de n < 30, los l ímites de confianza se calcular ían siguiendo la fórmula:
viació n tí pica se conoce como "error está ndar de la media"; por tanto, es la
dispersión de í as medias mué strales con respecto a la media poblacional. Se s
X ±tX
calcula con la siguiente fó rmula ( Figura 22 ):
n
o
eem =
r Donde el valor t corresponde a los valores tabulados de la distribución te ó
< n rica t de student .

41
 14 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

< i i
Ideasclave
La estadística inferencial o anal í tica se encarga de, a partir de la mués
Distribución normal, muestral
tra, extrapolar datos a la población.
y distribución de medias muéstrales
/ El par á metro de dispersi ón que siempre se emplea para el c á lculo
de los intervalos de confianza de medias es eí error está ndar de la
media .
Apuntes
del profesorr / La curva de probabilidades de los intervalos de confianza sigue otra
JO curva de Gauss, por lo que se puede decir que, en el intervalo media
T
± 2 eem, estar á incluida la media poblacional con una probabilidad
del 95 %.
RECUERDA
Los intervalos así obtenidos se denominan intervalos de confianza del 95%.
No tiene nada que ver í a desviación típica de los valores de la
variable de la muestra o en la población con el error est á ndar
/ El 5% restante es la probabilidad de que el intervalo esté mal estimado.
de las medias mué strales alrededor de la media poblacional.
A este error se le llama a.

Estimación de medidas de asociación

Casoscl í nicos
En la estimación estadística de una med í a poblacional para una determi
nada variable:

Independientemente del tipo de estudio epidemiol ó gico y del par á metro uti-
lizado para medir la fuerza de asociaci ón ( RR, Ü R, RP ), la estimación de las
medidas de asociación h a d e ser extrapolada a la población general mediante
la construcció n de un IC. Si el IC incluye el 1( efecto neutro del factor de estu-
dio), se habla de un resultado no significativo.
1) Los intervalos de confianza que se calculan para la media poblacional
son independientes de la variaci ón en el muestreo .
2) El error está ndar de la media es independiente del tama ño de la muestra.
3) La distribución de medias mué strales tiende a ser una distribución nor-
mal siempre que las muestras sean todas del mismo tama ño, procedan
aleatoriamente de la misma población y se mida una variable cuantita -
tiva continua.
4) Un intervalo de confianza del 99% supone un nivel de significació n de
p < 0,05.

RC: 3

42

íM
Hipótesis nula, hipótesis alternativa
y grado de significación estadística
Para la comprensió n de este concepto, se partir á de un caso pr á ctico . Se
compara un tratamiento nuevo ( N ) contra la hipertensi ón arterial con uno
tradicional (T ) en dos series de individuos. Tras cierto tiempo, N controla al
70% de los individuos y Tal 30% . El problema consiste en saber si este hecho
es debido a una mayor eficacia real de N o lo es simplemente por diferencias
que el azar puede establecer ( variaciones aleatorias del muestreo), sin que
existan diferencias reales en el control de hipertensos entre ambos trata -
mientos.
Para abordar este problema, se consideran dos hip ótesis:
Hip ótesis nula ( : no existen diferencias entre los dos tratamientos
* IHJ
N =T .
* Hipótesis alternativa (Hj: sí existen diferencias entre los dostratamien
tos (N t T).
Estas dos hipótesis son mutuamente excluyentes, de forma que s ólo hay dos
decisiones posibles:
• Rechazar H0 — x aceptar H.^
* No rechazar H0 — x no poder aceptar H1.
Previamente al ensayo de una hip ó tesis, se fija la probabilidad m á xima de
que los resultados diferentes observados entre los dos grupos puedan ser
debidos simplemente al azar (H0 cierta ), que suele ser por convenio del
5%. A continuaci ó n, se calcula cu á l es la probabilidad de que las diferen-
cias que se han observado puedan ser explicadas por azar. Esta probabi-
lidad es el valor de la p o "grado de significación estadística ". As í, cuanto
menor sea p, esto es, cuanto má s baja sea la probabilidad de que el azar
sea el responsable de las diferencias, mayor ser á la evidencia contra H y
a favor de H .
De tal forma, si:
* p < 0, 05 — » diferencias reales. Existe poca probabilidad de que se deban
al azar..
Se acepta Hr El resultado es estadísticamente significativo . Se rechaza HD.
* p > 0,05 — > no existe suficiente evidencia como para decir que ambos
tratamientos son distintos. Las diferencias pueden deberse al azar, con
una probabilidad mayor al nivel de exigencia . No se rechaza H0.
43
Contraste de hipótesis
El valor p es, por tanto, la probabilidad de observar los resultados de un estu-
dio ( u otros m á s alejados de H 0) sí la H0 fuese cierta .
Es rmuy habitual caer en el error de considerar que la p es la probabilidad
de que H0 sea cierta. Se parte de la hipó tesis de que H0 es cierta para poder
calcular despué s el valor de la p ( p. ejv si se tiene un estudio en el que la p
es 0,03, no se podr á decir nunca que hay una probabilidad del 3% de que los
dos grupos sean iguales).
La caracter ística que má s influye en el cá lculo de los valores de la p es el
tama ño de la muestra . Con muestras de peque ño tama ño ( /? < 30) es muy
probable que aparezcan valores de p no significativos. Sin embargo, con
tama ños mu é strales muy grandes es frecuente encontrar diferencias por
pequeñ as que é stas sean.
lint
Errores a y p
* .
Error tipo I Se rechaza Hü siendo cierta ( se acepta que hay diferen -
cias y, de hecho, no las hay ). Es como un falso positivo: dar como
significativo algo que no lo es . Se denomina a a la probabilidad
de cometer el errortipo I. Eí valor de p coincide con la probabilidad de
cometer el error tipo i.
Cuando entre los distintos grupos de estudio se compara m á s de una
variable de resultado, aumenta la posibilidad de resultados falsamente
positivos . Para evitarlo, se incrementa la exigencia del nivel de signifi-
cación como sigue:
0,05
P=
r \ P de comparaciones
* Error tipo II. No se rechaza : y é sta es falsa ( no se aceptan las diferen -
HD
cias y s í las hay ). Ser ía como un falso negativo : se da como no significa-
tivo algo que lo es. Se denomina (3 a la probabilidad de cometer un error
tipo II .
• Poder o potencia del test . Lo complementario del error (3 es la "poten -
cia o poder estadístico de un test" (l- (3 ), que se define como la capa -
cidad que tiene un test de detectar una diferencia cuando é sta existe
en realidad; es decir, corresponde a la probabilidad que se tiene de
demostrar la hip ótesis alternativa, siendo cierta (Tabla 16 ).
 15 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

Tab a 16
Realidad
Existe diferencia HCifalsa No existe diferencia H cierta
^
Resultados del test * Hay diferencias significativas 1-B Error tip o l o error a
* Rechazo H o * Poder estadístico o potencia del test
* No hay diferencias significativas Error tipo II o error p 1- a

Contraste de hip ótesis

- No rechazo Ho

Datos apareados. En una única muestra se estudia si existe una diferen-

cia significativa en la variable-resultado antes y despu é s de alg ú n acon-
Pruebas de significación estadística (TabEa 17) tecimiento relevante.
Variable-resultado cualitativa de 2 o má s categor ías: test de McNemar.
Variable - resultado cuantitativa: t de student apareada .
Tabla 17 Variable - resultado cuantitativa ( varias medidas repetidas ): ANOVA
Variable para medidas repetidas.
Variable final
pronostica Observaciones
o dependiente
o independiente Test no paramétricos. Son pruebas que no dependen de la distribución
Cualitativa Cualitativa Chi-cuadrado Muestras grandes de la variable y no precisan condición previa de normalidad (Figura 23 ).
Estas pruebas no manejan los valores cuantitativos que toma la variable en
Test exacto de Fisher Muestras pequeñ as
cuesti ón, sino únicamente sus rangos. Son pruebas de menor precisi ón que
Test de McNemar AP las paramétricas, por lo que solamente demostrará n como significativas
Regresión logística Multiva rí ante diferencias mayores. Por tanto, generalmente se prefiere utilizar pruebas
Cualitativa Cuantitativa t de student Cuantitativa paramétricas ( t de student, an álisis de la varianza, etc.) y el uso de los test
en 2 grupos no paramé tricos se limita a estudios con tama ñ os muéstrales menores de
30, en los que las poblaciones no puedan ser consideradas como normales,
ANOVA Cuantitativa
o bien cuando la variable represente ú nicamente una medida aproximada
en > 2 grupos
del cará cter, sin una valoración exacta . Si las muestras son mayores de 30,
Mann -Whitney Cuantitativa 2 grupos.
no existe inconveniente en utilizar pruebas param étricas.
NP
Wikoxon Cuantitativa 2 grupos. Figura 23
NR AP
Kruskal-Wallis Cuantitativa Cualitativa ton cuantitativa si n < 30
> 2 grupos. NP Cualitativa ton ordinal

Friedman Cuantitativa I
> 2 grupos. NP. AP 2 categorí as
Más de 2 categor í as
{ variables dkotóm kas)
Cuantitativa Cuantitativa Regresión lineal
Correlaci ó n de Pearson T
U de Mann-Whitney
I
Test de Kruskal Wallis
-
Correlaci ó n NP Test de Wilcoxon Test de Friedman
de Spearman ( tanto para datos apareadas ( si datos apareados)
como no apareados)
Regresión müí tipfe Muftivariante
Cualitativa Tiempo hasta KaplaivMeier Método descriptivo Ordinal con ordinal
cualitativa
(supervivencia)
Log-Rank Compara curvas
de supervivencia
I
Rho de Spearman
+
Tau de Kendall
Breslow Compara curvas
de supervivencia
Test no para m é tricos
Regresión de Cox Muftivariante
AP: datos apareados. NP : no paramétrico
Análisis multivariante. Pretende establecer la relació n entre dos varia -
Pruebas de contraste de hip ótesis má s habituales en medicina bles teniendo en cuenta la influencia de otras. Tiene sentido utilizar este
an á lisis en medicina, al encontrarse muchas caracter ísticas relacionadas
Las pruebas de significació n estad ística o test de contraste de hip ótesis pre- unas con otras . Por ejemplo, si se quiere valorar la existencia de asocia -
tenden demostrar o no la asociación estadística entre dos variables obser- ci ón entre la hipertensi ón arterial y el riesgo de ACV, habr á que contro -
vadas en una muestra, generando un valor de p . Obviamente, dependiendo lar ( o analizar ] el efecto que pueda tener la presencia o no de diabetes,
del tipo de variables que se tenga que analizar, se debe utilizar un test de dislipidemia, el sexo o í a edad . Se desarrollar á m á s ampliamente este
contraste de hip ótesis u otro. concepto en ei Capítulo 16.

44
 ET/EPl
Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n a
15. Contraste de hipótesis

* Aná lisis de supervivencia. En ocasiones, para saber si, por ejemplo, La Figura 25 resume los test estadísticos que má s se emplean y que se han
un fá rmaco es mejor que otro se necesita conocer la idea dinámica comentado anteriormente.
de cómo fallecen los pacientes incluidos en uno u otro grupo de trata -
miento a lo largo del tiempo . Es decir, no só lo importa si fallecen o no, si Figura 25
no el tiempo en el que se produce el evento. Cualitativa con cualitativa
Esta ¡ dea es extrapolable a otras situaciones como, por ejemplo, tiempo
t
hasta que se produce la curació n, tiempo hasta que desaparecen los s í n-
Chi-cuadrado Test exacto de Fisher
tomas ... Uno de los an á lisis estadísticos má s frecuentemente empleados ( si datos apareados, ( si pequeño tamañ o
.
es el de Kaplan- Meier ( Figura 24) La caracter í stica distintiva de! an á lisis test de McNemar) muestral)
con este m étodo es que la proporci ón acumulada que sobrevive se cal-
cula para el tiempo de supervivencia individual de cada paciente. Para Cualitativa con cuantitativa
saber si existen diferencias en el tiempo en e! que se produce el evento
para los dos grupos de tratamiento, hay que usar test específicos para
i T
2 categor í as
tal fin, como son el de Breslow o el Log -Rank (Tabla 18) . ( variables dí cotó micas)

Figura 24 \ \
t de student (si datos apareados, ANOVA [an á lisis de la varianza]
1,0 t de student para datos (si datos apareados A NOVA
m: m
apareados) para datos apareados)
"
O

E Cuantitativa con cuantitativa

Y"!
0,8 -
Ot

u
jc
\
Oí
> Coeficiente
> 0,6 - Regresíón
Of
de correlación de Pearson
CL
3 h
Test estadí sticos m á s empleados
a 0,4 -
T3
ffl
T3
_Q
_o
ü
0,2- Edad < 60
O
- 60 Edad < 69
70 Edad < 79

0,0 -
— Edad SO Pruebas a una cola y a dos colas
I I r r r
0,0 2,0 4 rG 6,0 8,0
Tiempo de supervivencia (años)
Lo habitual de la pr á ctica clínica es que cuando se comparan, por ejemplo,
EjempLo de test de KapLan-Meier (KM) que evalúa la probabilidad dos tratamientos, pueda ocurrir que A es mejor que B, pero tambié n que B
de supervivencia según La edad de Los pacientes es mejor que A [hip ótesis alternativa bilateral) . En determinadas circunstan-
cias, sin embargo, casi con toda probabilidad solo cabe la opción A mejor que
l 1 \ B ( p. ej ., al comparar un antihipertensivo con placebo, hip ótesis alternativa
Aná lisis de supervivencia unilateral).

Los test estad í sticos a dos colas ( en el casos de HL bilateral ) dan siempre
valores de p mayores [ en consecuencia menos significativos) que los de
a una cola [ en caso de H1 unilateral ). Por tanto, cuando una prueba bila -
teral es significativa, tambi é n lo ser á la unilateral . Hacer un test a una
del profesor . -O
o dos colas depende fundamentalmente de los conocimientos previos
( se comparan dos tratamientos o se comparan con placebo); si se tienen
dudas de qu é test ser í a conveniente emplear, se deber ían usar pruebas
a dos colas.
Tabla 18
Chi-cuadrado Sig.
Log Rank
-
15,572 3 0 ,001
Breslow ( Wikoxon generalizado) 12,298 3 0,006
Test estadí sticos para comprobar diferencias en KM tai y como
se muestran en el programa SPSS

45
 15 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA
Ideasclave
/ El contraste de hip ótesis se basa en intentar rechazar H,. ( no hay diferen
cias ) para así aceptar Hi ( sí existen diferencias ).
Cualquier resultado observado en un estudio puede atribuirse al azar. El
valor de pf o nivel de significaci ón, se refiere a la probabilidad de que el
azar explique un resultado obtenido.
Si p < 0,05, se admite poca probabilidad de azar, y entonces se habla de
que hay diferencias estad ísticamente significativas. Si p > 0,05, la proba -
bilidad de azar es demasiado grande como para que se afirme que hay
diferencias significativas en los resultados obtenidos.
La probabilidad que existe de que se afirme que hay diferencias, cuando
en realidad no las hay, equivale a la probabilidad p y se llama error a o
tipo I.
Por el contrario, si verdaderamente existen diferencias y no se detectan,
se estar á incurriendo de nuevo en un error, que en este caso es el p o
tipo II.
Se realiza un estudio para comparar el efecto de dos nuevos antih í perten-
sivos, Ay B, sobre la tensió n arterial. Para ello se dise ña un ensayo cl ínico,
correcto en su ejecución, y se realiza un contraste de hipótesis, partiendo
de la hip ótesis nula de igualdad . Despu é s de aplicar el modelo estad ístico
necesario, se concluye con la aceptación de la hip ótesis nula . Anos m á s
tarde, y después de revisiones exhaustivas de í ensayo, nos percatamos de
la existencia de errores en los cá lculos, que seguramente ocurrieron por
azar, siendo en realidad cierta , en aquel escenario, la hip ó tesis alternativa .
El error que se cometi ó en aqué l entonces fue :
1} Un error tipo I.
2) Un error tipo II .
3) Un sesgo de selecci ó n.
4) Un sesgo de confusió n.
RC: 2
Ambos errores ct y p son dos formas diferentes de errores aleatorios,
por lo que se podr á n reducir si se aumenta el tama ño de la muestra.
Si verdaderamente hay diferencias reales en los resultados obtenidos
y estas diferencias son detectadas por el test, entonces se está en la
situación de acierto, que se conoce como poder o potencia del test..
Los test estadísticos que se van a emplear depender án del tipo de varia -
ble que se haya utilizado :
- Cuali + cuali : chi-cuadrado,
Cuanti -rcuali dicot ómica: t de student ( equivalente no paramétrico:
Wilcoxon, U de Mann-Whitney).
Cuanti + cuali no dicot ómica: ANOVA [equivalente no param é trico:
Kruskal-Wallis; Friedman) .
Cuanti + cuanti: correlació n de Pearson ( equivalente no param étri-
co : Spearman ) .
Los test paramétricos son preferibles, pero ú nicamente pueden reali
zarse cuando la distribución de estudio sea la normal.
En un ensayo cl ínico se comparan cifras de glucemia al final de un estudio
con tres brazos de aleatorizadon, cada uno de ellos utilizando un tipo di-
ferente de insulina ( detem í r frente a glargina frente a NPH ) . SI se quiere
contrastar la hipótesis de la diferencia entre las medias de los tres grupos,
asumiendo que la variable glucemia se distribuye de forma normal en to-
dos ellos, se utilizar á :
1) Coeficiente de correlación í ntracllase.
2) Coeficiente de correlación de Pearson .
3) Prueba de la t.
4) An á lisis de la varianza .
RC: 4
46
 Análisis de correlación
y de regresión

Tabla 19 |
Tipo de variable
Cualitativa Cuantitativa Supervivencia
Análisis multivariante dependiente
Ejemplo IAM sí/no Carga viral Tiempo hasta
oclusi ó n
Es un conjunto de test estad í sticos que se aplica cuando se intenta establecer
deunsM/BP
la asociación estadística entre dos variables, pero controlando el efecto de ( datos de
terceros factores que podr ían actuar como factores de confusió n o modifi-
supervivencia )
cadores del efecto .
Test estad í stico Regresión log ística Regresión lineal Regresi ó n de Cox
Por ejemplo, se desea saber si existe una relación entre la infecci ón de múltiple
herida quirú rgica y el tipo de cirugía, controlando que la profilaxis antibi ótlca
Medida Odds rotio Hozardratio
empleada no act ú e como factor de confusión . Para ello se tratar ía de esta -
de asociaci ó n Riesgo relativo
blecer una expresi ón l ó gica como la siguiente :
Tipos de análisis muLtivariantes
* El riesgo de infección de herida quir ú rgica DEPENDE DE tipo de profilaxis
Y tipo de cirugía.
Incluso se podrían a ñadir otras muchas variables [ de ahí el nombre de
multivariante ) como las siguientes .
• El riesgo de infecci ó n de herida quir ú rgica DEPENDE DE tipo de profi-
mm
laxis Y tipo de cirugía Y edad del paciente Y tiempo de cirug í a J I B Regresión lineal tF¡gUra 26»
Se debe expresar esta relació n de forma matemá tica, resultando
algo así:
La ecuación de regresión lineal m á s sencilla ( o regresi ón lineal simple ) tiene
Probabilidad (INFECCIÓN DE HERIDA) = Profilaxis + Tipo cirugía 4- la forma siguiente :
+ Edad + Tiempo de cirugía
y = a -\- fix
Siempre que se relacione matemá ticamente, en forma de una ecua -
ci ó n, una variable con otra u otras, se est á generando una ecuació n de Donde a y |3 son los llamados coeficientes de regresi ón, y es la variable
REGRESI Ó N. La variable que se coloca antes del igual ser á la variable dependiente y x la variable independiente .
DEPENDIENTE, puesto que sus valores depender á n de los valores que
tomen las variables que está n despu é s del signo igual, o variables INDE - El coeficiente a representa el punto en el que la l ínea corta el eje vertical
PENDIENTES. ( valor de y para x = 0) . El coeficiente p es la pendiente de la recta ( puesto que
la figura que genera la ecuación es una recta ) que muestra la cantidad que
Existen muchos tipos de regresiones que vienen determinados por la natu- var ía y por una unidad de cambio de y.
raleza de la variable dependiente, esto es, si es cuantitativa, cualitativa, etc.
( Tabla 19). Por ejemplo, se quiere plantear la existencia de asociaci ón entre el índice de
masa corporal ( IMG) y la colesterolemia plasm ática. Se generar á una ecua -
Al final, lo que se consigue al formular una ecuaci ón de regresió n con los ción como é sta :
datos de un estudio es generar un modelo matemá tico que pretende expli-
car el comportamiento de las variables incluidas. IMG = a + p x Colesterolemia

Al terminar el an á lisis, el modelo de regresió n proporcionará una estima - Imagínese un resultado hipotético como este : IMG = 0,25 + 1,36 xColesterolemia.
ció n del riesgo asociado a cada una de las variables, y este riesgo ( en forma El coeficiente pse interpretaría de esta forma : cada unidad que aumenta la coles-
de OR, RR o HR ) es independiente para cada una de ellas. terolemia ( p. ejv de 200 a 201 mg/dl) el IMG aumentar ía 1,86 puntos [Figura 27).

47
 Figura 26

A B
Regresión logística
4

*
m

4-
4
é

* *
. *
J
- '
*
f

4 É
4
* m i
La ecuación de regresió n logística es matem á -
- -i . a *
*
»
¥
* * #
4
V
»

a
*
* 4
4
4
a
* #
4
4 m
ticamente mucho m á s compleja, pero desde
*
y y 4
y
#

* * \ T* *m
J
; f a *
4
'4
un punto de vista conceptúa !, es exactamente
#
a 4

4
a
* * a-
4
* Relació n lineal 4
4 * * 4 a Falta igual a la regresió n lineal salvo por el tipo de
a 4
4
* -
s
4
4
a 4 positiva 4 * de relaci ón variable dependiente, que es cualitativa dico -
m
i

t ó mica . El final de un an á lisis de regresión

logística, como se ha comentado anterior -
X X mente, da lugar a una cuantificació n del riesgo
asociado a cada una de las variables indepen -
dientes incluidas. En la Tabla 20 se muestra un
Relació n lineal 9 , m
* Relació n cuadro semejante a como estar í an presenta -
* « * i * * no lineal
negativa
.
4

dos los resultados de un aná lisis de regresión

4
4
-* *
¥

4
I

4
*
-
*
a

4
-
3
^
H * . *
4

logística. En esa tabla interesan los valores de

4
4 4
a - 4
a-
* 4 a *
- *
4 < a
4
a
4
4
v

4
*
4
4 9i
4
4
4 -
K 4 4
4
* » 4 Exp ( B) y sus IC, puesto que representar í an el
y “
T < y 4
4

4
a
r 4

4 valor del RR u OR y su IC, respectivamente.

4
4
* 4
ai
4
4
4
4 4
4
4
4 -
4
i
4
4
4
* 4
* 4
a

Así, el riesgo de infecci ón de herida ser í a de 1,03

a
4 a
a 4
4
C D
a 4

( IC 1,021- 1,041) si se hace profilaxis ( es una OR

o un RR, en función del diseñ o del estudio), de
X X 1,024 ( IC 0,733 - 1,034) por cada a ñ o que se
aumenta la edad ( no significativo ) y de 4,118
( IC 1,740 - 9,650) por cada hora que aumenta el
Distintos tipos de relació n entre Las variabtes
tiempo quirú rgico.

Figura 27
J J
f £ M

y = u + fií x Explicación de los coeficientes

de regresión

-> r (i
|

m W
i

del profesor*
O

Recta de regresi ón Lineal Tabla 20

IC 95 % Exp (B)
Otra forma de analizar la posible asociaci ó n entre dos variables continuas es
Inferior Superior
utilizar un aná lisis de correlació n por medio del coeficiente de correlación
de Pearson. Profilaxis 1,021 1,041

Éste mide la intensidad de la relación lineal entre fas dos variables cuanti- Edad - 2,156 ,211 , 225 1,024 0,733 1,034
tativas. Las caracter ísticas del coeficiente de correlaci ón son las siguientes:
Tiempo de cirugía 4, 109 ,537 , 000 4, 118 1,740 9,650
* Var í a entre -1 y +1 — > - l < r < +1.
Para r - ± 1, hay una relació n perfecta entre x e y , es decir, todos los
Modelo de presentació n de tos resultados de un aná lisis de regresió n logí stica
puntos (x, y ) está n en una l ínea recta .
* Un valor positivo de r indica que a medida que aumenta una variable, lo
hace la otra, o que conforme disminuye una, tambié n lo hace la otra . Un
coeficiente de correlació n negativo denota que a medida que disminuye
una variable, aumenta la otra o viceversa .
r = 0 indica que no hay correlació n lineal. Regresión de COX
En general, si se tiende a realizar primero un aná lisis de correlaci ón, y de
é ste resulta una asociació n fuerte entre variables, se intentar á formular una Podr ía considerarse un caso particular de regresión logística en la que la varia-
ecuación de regresi ón lineal. ble dependiente incluye el tiempo hasta que se produce un evento de í nteres

48
 \
ET/EPI
Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n a
16. Análisis de correlación y de regresión
Jr
( datos de aná lisis de supervivencia ) . Su resultado ser í a eí mismo que el expre- anterior en la que los valores de Exp ( 8 ) corresponderí an a hazard ratí o ( HR ),
sado para la regresión logística, esto es, podr í a ser una tabla semejante a la una medida de asociaci ón que se puede interpretar igual que una OR .

Los test de correlación y de regresi ón sirven para establecer asociaci ón Una r de 1 o de -1 implica una correlació n cuya nube de dispersi ón se
entre dos variables cuantitativas. aproxima a la l í nea recta.

Eí aná lisis del test de correlación se basa en la interpretació n del coefi-
ciente r. El valor de r est á comprendido entre -1 y +1.. Un valor positivo
significa que si la variable n aumenta, la variable m lo har á también. Eí
valor absoluto de í a r establece lo fuerte o débil de la correlación, con -
sider á ndose fuerte cuando é sta es mayor de 0,7 .
Cuando la correlación es fuerte, podr á entonces hacerse el: test de re -
gresió n lineal, cuya fórmula es y = a + px, donde [3 es la pendiente de la
recta y a el punto de corte de ésta en el eje de ordenadas.

En un ensayo clí nico que estudió el riesgo de infarto agudo de miocardio 1) t de student.
asociado a fá rmacos se pretende valorar la influencia de la edad, el sexo y 2) Correlació n de Pearson .
el há bito tabá qu í co en este desenlace. 3) Regresi ón lineal m ú ltiple
4) Regresi ón logística.
¿Qué test estadí stico emplear í a para tal efecto ?
RC: 4

49

Tamaño muestral
Para realizar un estudio sobre una població n, es necesario trabajar con una
muestra, ya que abarcar a todos los miembros de una comunidad es prá cti-
camente imposible.
El tama ño de la muestra se determina en el diseñ o de! estudio, de modo
que sea apropiado para los objetivos buscados en el mismo y con los con-
dicionamientos que se está dispuesto a asumir. Un n ú mero insuficiente de
participantes impedir á encontrar las diferencias buscadas, concluyendo
err óneamente que no existen, mientras que un n ú mero excesivo, aumenta
innecesariamente eí coste.
Manejar muestras es m á s barato, r á pido, f á cil y suficientemente preciso y
exhaustivo que manejar poblaciones. Los datos obtenidos en la muestra se
generalizar á n a la poblaci ón original utilizando ciertas pruebas estadísticas
con una mínima probabilidad de error ( < 5% habitualmente ).
Hay dos campos en la inferencia estadística donde se va a desarrollar el c á l -
culo del tama ñ o muestral: estimació n de par á metros y contraste de hip ótesis.
Estimación de pará metros
El tama ño depender á de la variabilidad del pará metro que se desea estimar
( é sta ha de ser previamente conocida, o bien aproximarse a partir de datos
preexistentes o estudios pilotos), de la precisión con que se pretenda obtener
la estimación ( amplitud deseada del IC, teniendo en cuenta que a mayor pre-
cisión, se necesitar á un número má s alto de sujetos ) y del nivel de confianza .
Para estimar una proporció n se debe conocer:
* El nivel de confianza o seguridad (l-ot ) . Para una seguridad del 95% = 2;
para una seguridad del 99 % = 2,6.
* La precisión que se desea para el estudio.
* Una idea del valor aproximado del par á metro que se quiere medir,
revisando la literatura o los estudios previos. En caso de no tener
dicha informaci ó n, se emplear á el valor p - 0,5 ( 50%) . En este caso,
se necesita mayor nr pero garantizar á una mejor estimació n.
Por ejemplo, ¿a cuántas personas se tendr ía que estudiar para conocer la
prevaienc í a de esquizofrenia en un á rea residencial de Madrid ?
Seguridad = 95%; precisión 5%; proporción esperada = pr óxima af 10%
rt = ( 22 x p x q ) f cf2 = ( 4 x 0,1 x 0,9) / 0,05 ^ = 144
Tamaño muestral
Donde:
* 2?t ya que la seguridad es del 95%.
* p = proporció n esperada ( en este caso 10% = 0,1) .
* q = 1- p ( en este caso 1- 0,1= 0,9 ) .
* d = precisió n ( en este caso se desea un 5% = 0,05 ) .
Para estimar una media se debe conocer:
* El nivel de confianza o seguridad (1- ct), habítualmente 95%.
* La precisi ón con que se desea estimar el pará metro .
* Una idea de la varianza de la variable cuantitativa que se supone existe
en la población.
Por ejemplo, si se desea conocer la media de la colesteroiemia basal de una
población, con una seguridad del 95% y una precisión de ± 4 mg /dl, y se
tiene informació n por un estudio piloto o revisió n bibliográ fica de que la
varianza es de 300 mg /dl:
n = { 22 X 3Q0) / 42 = 75
RECUERDA
La precisi ón est á en el denominador y al cuadrado, lo que
significa que cuanto m á s preciso se pretenda ser, má s pe -
queño ser á el n ú mero del denominadory, por ello, el tama -
ño muestral requerido ser á m á s grande.
RECUERDA
En la estimació n de par á metros, NO se necesita conocer ef
error p para estimar el tamañ o muestral .
Contraste de hip ótesis
Se utiliza para estudios comparativos y, en é l, el tama ño de la muestra indica
el n úmero aproximado de sujetos que se necesitan para detectar una dife-
rencia determinada, si existe, con unos m á rgenes de error previamente defi-
nidos. Los factores a tener en cuenta para determinar el tama ñ o muestral
son los siguientes:
* La magnitud de la diferencia a detectar que tenga inter é s clínicamente
relevante. Se pueden comparar dos proporciones o dos medias.
* Tener una idea aproximada de los par á metros de la variable que se estu-
dia (bibliografía, estudios previos }.
* La variabilidad de la variable principal.
* La seguridad del estudio ( riesgo de cometer un error a: 5%) .
* El poder estadí stico (1 ¡3: 80% al menos) ( riesgo de cometer un error f>:
0,1-0,2 ) .
* La proporció n de pacientes en los distintos grupos que responder á a
cada tratamiento.
50

Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n a
* La proporci ón de p érdidas ( d ) : se deber á multiplicar el tama ñ o calculado
por 1 / (1- d) .
* La definición de si la hip ó tesis va a ser unilateral o bilateral.
Bilateral, Cualquiera de los dos par á metros a comparar ( medias o
proporciones) puede ser mayor o menor que ell otro. No se esta -
blece direcció n. H0 diferente de H1.
Ideasclave
Lo primero que se debe hacer cuando se pregunte sobre tama ñ o rmues -
tral, es conocer si se trata de una estimación de pará metros o de un
contraste de hip ótesis, para as í saber qué es lo que se necesita en el
estudio a realizar.
Si se trata de un intervalo de confianza, entonces se debe conocer si
se trata de una variable cualitativa ( proporci ón ) o de una cuantitativa
( media). En ambos casos es preciso conocer el nivel de confianza y la
precisión con la que se desea el estudio . Evidentemente, en el caso de
Casoscl í nicos
Se quiere realizar un estudio para estimar la prevalencia de diabetes melli-
tus en ía población joven de Barcelona . Para determinar el n ú mero de su -
jetos necesario a estudiar, se tendr á en cuenta todo lo siguiente, excepto :
1} Prevalencia estimada de diabetes mellitus en la poblaci ón.
2) El nivel de precisió n que se desea para ta estimació n.
51
ET/EPI
1 7 , Tamaño muestra!
Unilateral. Cuando se considera que uno de los par á metros debe
ser mayor que el otro, indicando, por tanto, una direcció n de las
diferencias. Só lo H0 > o < H1.
La hip ótesis bilateral es una hip ótesis m á s conservadora y disminuye el
riesgo de cometer un error de tipo I.
[a proporci ón, se necesitar á conocer la proporció n esperadle y en el de
í as medias, la varianza esperable.
En los casos de contraste de hip ótesis, los aspectos m á s importantes a
tener en cuenta son los errores a y 3 del estudio, la magnitud de la dife-
rencia a detectar clínicamente relevante, la proporci ón de pacientes en
los distintos grupos que responder á n a cada tratamientoy la proporción
de perdidas .
3 ) La variabilidad de la diabetes melfitus en ta población.
4 ) La potencia necesaria .
RC: 4
 Bibliografía

Bibliograf í a 1 ESTADÍSTICA Y EPIDEMIOLOGÍA

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