Manual CTO

de Medicina y Cirugía
1. ed.
a

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HEMATOLOGIA

Residentado PERÚ

Grupo CTO
Editorial
 Manual CTO
de Medicina y Cirugía
1. ed.
a

HEMATOLOGÍA
Residentado PERÚ

Autores
Gonzalo Obeso Ferná ndez

Grupo CTO
Editthjf
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante . A medida queja investigació n y la experiencia
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapí a.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mé dicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparación o !a publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaña a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la información
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de particular importancia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar
a su propio laboratorio para conocerlos valores normales.

No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informá tico, la transmisión
de ningún otro formato o por cualquier medio, ya sea electr ó nico, mecá nico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright .

© CTO EDITORIAL, S.L. 2018

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Pá gina Web: www.grupocto.es

ISBN Obra completa: 978-84- 17311-38-4

ISBN Hematología: 978-84-17311 - 50-6
Depósito legal: M-1863-2017
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HEMATOLOGÍA
Residentado PERÚ

Grupo CTO
Editona í
01. Introducción: fisiología del eritrocito. .
06 Anemias megalobiásticas 14
Anemia: concepto y evaluación 1 6 - 1. Concepto y caracteres generales 14

1.1. Fisiología del eritrocito 1 6.2. Anemia por deficiencia de vitamina 15

1.2. Concepto de anemia 1 6.3. Anemia perniciosa 15

6.4. Anemia por deficiencia de folato 16
6.5 . C ómo estudiar a un paciente
.
02 Aplasia de médula ósea 5 con anemia macrodtica 16

2.1. Concepto 5
2.2 .
2.3 .
Etiología
Patogenia
5
6
.
07 Anemias hemolíticas 18

2.4 . Clí nica 6 7.1. Generalidades 18

2.5 . Criterios de gravedad 6 7.2 . Anemias hemolíticas congénitas 18

2.6. Tratamiento 6 7.3. Anemias hemolíticas adquiridas 23

7.4. Hemoglobinuria parox ística nocturna
o enfermedad de Marchlafava -Micheli 25

.
03 Anemia mieloptísica 8
3.1.
3.2 .
Concepto y diagnóstico
Etiología
8
8
.
08 Síndromes mielodisplásicos 27
3.1. Definición 27
8.2 Epidemiología ... 27

.
04 Anemia ferropénica 9
3.3.
8.4.
Etiología
Cl ínica
27
27
4.1. Metabolismo del hierro ... 9 8.5 . Diagnóstico 27
4.2 . Etiopatogenia 9 8.6. Clasificaci ó n 28
4.3 . Clí nica 9 8.7 . Pronóstico 28
4.4 . Diagnóstico 10 3.8 . Tratamiento 29
4.5 . Tratamiento 11

.
09 Eritrocitosis 30
.
05 Anemia de enfermedad crónica o por
9.1. Concepto 30
mala utilización del hierro 12
9.2 . Clasificaci ón 30
5.1. Patogenia 12 9.3. Diagnóstico .... 31
5.2 . Diagnóstico 12 9.4. Tratamiento .. 31
5.3 . Tratamiento 12

VI
 Indice
HEMATOLOGÍA

Neoplasias .
13 Linfoma de Hodgkin 48
mieloproiiferativas crónicas 32 13.1. Anatomía patológica . Clasificación 48

10.1. Concepto 32 13.2. Diseminación del linfoma de Hodgkin 49

10.2. Clasificaci ó n 32 13.3. Estadificación 49

10.3. Alteraciones genéticas recurrentes 32 13.4. Clínica 50

10.4. Policitemia vera 32 13.5. Pruebas de laboratorio y té cnicas de imagen 50

10.5. Mielofibrosis primarí a 13.6. Tratamiento 50

con metap í asia mieloide 13.7. Pronóstico 51
o mielofibrosis agnogé ní ca 34
10.6. Trombocitosí s o trombocitemia esencial 35
10.7. Leucemia mieloide cró nica
( BCR/ABLl- posití va) 35
.
14 Linfomas no Hodgkin 53
14.1. Etiología 53
14.2. Alteraciones citogené ticas 53

Leucemia linfática cr ónica 38

14.3. Clasificaci ón 53
14.4. Cl ínica 55
11.1. Concepto 38 14.5. Tratamiento 56
11.2. Epidemiología 38 14.6. Linfoma de Burkitt 57
11.3. Cl í nica 38 14.7. Leucemia/lí nfoma de c élula T del adulto 57
11.4. Diagnóstico 38
11.5. Estadificación 39
11.6.
11.7.
Tratamiento
Tricoleucemí a, leucemia de c élulas peludas o
39 .
15 Mieloma múltiple y otras neoplasias
reticuloendoteliosis leucémica
de las células plasmáticas 59
40
15.1. Mieloma múltiple 59
15.2. Gammapatía monoclonal
Leucemias agudas 41 de significado incierto 61
.
15.3 Otros trastornos
12.1. Etiología 41 de las c élulas plasmáticas 61
12.2. Incidencia 41
12.3. Clasificaci ó n 41
12.4.
12.5.
Caracter ísticas citológicas e histoqu ímicas
Alteraciones citogené ticas
44 .
16 Hemostasia. Generalidades 64

en leucemias agudas 44 16.1. Fisiología de la hemostasia 64

12.6. Cl í nica 45
12.7. Pronóstico y tratamiento 45

Vil
 Indice
HEMATOLOGIA

Alteraciones plaquetarias 67 Trasplante de progenitores

17.1. Trombopenia o trombocitopenia 67
hematopoyéticos CTPH) 78
17.2. Trombocitopatías 68 20.1. Tipos de trasplantes 78
-
173 Otras enfermedades de la hemostasia primar í a . 69 20.2. Selección de pacientes 78
203 - Selección de donantes 78
20.4. Preparación del paciente 78
r| Alteraciones de la coagulación 20.5. Complicaciones 79
sanguínea 71 20.6. Fuentes de progenitores hematopoyéticos so
20.7. Uso clínico de factores
18.1. Hemofilia A 71
de crecimiento hematopoyéticos SO
18.2. Deficiencias de otros factores 21.1. Grupos sanguíneos 82
de la coagulación 71
21.2. Transfusiones sanguíneas 82
183. Trastornos congé nitos
protrombóticos 71
18.4. Síndromes de coagulaci ó n
intravascular diseminada 72
Transfusión sanguínea 82
213. Complicaciones transfusionales 83

AU O Terapia antitrombotica
m 75
19.1. Anticoagulantes 75
Bibliografía 86
19.2. Antiagregantes plaquetarios 76

VIII

Fisiología del eritrocito
Eritropoyesis
Los eritrocitos, al igual que el resto de las c élulas de la sangre, proceden de
una c é lula indiferenciada ( célula madre o primitiva pluripotencial). El proge-
nitor e ir litro i de má s primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad
formadora de colonias tempranas eritroides ( LIFCTe ) . Tras ella, se produce
otra m á s madura, la unidad formadora de colonias eritroides ( UFCe ) . Ambas
son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento . Luego, se
diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el
n úcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la medula ósea. En
el feto se produce en el hígado, el bazo y la mé dula ó sea a partir del cuarto
mes .
Incorporación de la hemoglobina
Para cumplir su función transportadora de ox ígeno, los eritrocitos necesi -
tan incorporar hemoglobina ( Hb) a su citoplasma . Para ello, van acumulando
cadenas de globí na progresivamente desde el estado de proeritrobí asto.
Adem á s, necesitan sintetizar el grupo hemo, donde está incorporado el
hierro ( cada hemoglobina tiene cuatro grupos hemo y cuatro cadenas de
globina ) . En los hematíes normales del adulto, la hemoglobina A ( ot2 - p 2)
constituye el 97%, casi un 3 % de hemoglobina A 2 ( ct. 2 - 52 ) y menos de un 1%
de hemoglobina fetal o F ( a 2 -y 2 ).
Metabolismo del eritrocito
El hematíe obtiene el ATP para hacer funcionar la Na +/ K ATPasa y mante -
4
nimiento/reparación de su membrana mediante la glucólisis o v í a de Emb-
den- Meyerhof, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de m í tocondrias.
Adem á s, por este ciclo, se genera NADPH, que evita la oxidación del hierro
ferroso ( Fe1+ ) de la hemogiobina ( el hierro fé rrico de la hemoglobina o meta -
hemoglobina impide el transporte adecuado de ox ígeno ). Ademá s, se produce
2 -3 DPG, que es una sustancia que disminuye la afinidad de la hemoglobina
por el ox í geno, con lo que el hematí e cede adecuadamente el ox ígeno a los
tejidos.
Mediante el ciclo de las hexosas-monofosfato, se consigue un m í nimo de
energí a para el metabolismo del hematíe, pero su utilidad fundamental es
la generació n de NADPFI, cuya finalidad es reducir el glutati ón, que a su vez
evita la oxidació n de los grupos sulfh í drilos de la hemogiobina ( la oxidaci ón
de los grupos sulfhidrilos produce tambi én metahemoglobí na, que preci -
pita en el interior del hematíe ocasionando los cuerpos de Heinz, que oca -
1
Introducción: fisiología
del eritrocito. Anemia:
concepto y evaluación
siona hemolisis intravascular y extravascular por lesión de la membrana del
hematíe).
La glucosa es pr á cticamente el ú nico combustible usado por el hematíe . É sta
se utiliza para:
* Ví a glucolítíca o de Embden- Meyerhof. Se metaboliza la glucosa hasta
lactato, produciéndose 2 moles de ATP por cada mol de glucosa . Se
metaboliza en esta v í a alrededor del 80-90% de glucosa .
* Ví a de la hexosa- monofosfato. Por la que se mantiene el glutatió n
reducido para proteger los grupos sulfh í drilos de la hemoglobina y la
membrana celular de la oxidaci ón. El 10% de la glucosa se metaboliza
en esta ví a .
Eritrocateresis
Los hematíes tienen una vida media aproximada de 120 días . Es posible que
su muerte fisioló gica se deba a una alteració n de la membrana, en concreto
su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la micro-
circulación del bazo. Éste, adem á s de eliminar los eritrocitos defectuosos,
tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de
los hematíes normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopo-
yesis extramedular, la eliminación de microorganismos y la regulació n de la
circulación portal.
Catabolismo de la hemoglobina
Tras la eliminaci ó n del hematíe, la hemoglobina que é ste contiene es
fagocitada r á pidamente por los macr ó fagos ( principalmente, deí h í gado,
bazo y mé dula ó sea ), que la catabolizan. Los amino á cidos son liberados
por digesti ón proteol í tica, el grupo hemo es catabolizado por un sistema
oxidante micros ómico y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos
biliares que son excretados casi en su totalidad por el hígado. El hierro
es incorporado a ia ferritina ( proteí na de dep ósito que se encuentra
principalmente en el h ígado y en la mé dula ósea ), y desde allí puede ser
transportado a la mé dula por la transferrina, segú n las necesidades del
organismo.
Concepto de anemia
La anemia se define por la disminució n de [ a masa erí trocitaria . En la prá c-
tica cl ínica, se habla de anemia cuando se produce una disminuci ón del
volumen de hematíes medido en el hemograma mediante el n ú mero de
hematí es, el hematocr í to y, mejor a ú n, la concentración de hemoglobina. La
 HEMATOLOGÍA

QMS define la anemia como un valor de hemoglobina inferior a 13 g/d! en
hombres y 12 g /dl en mujeres.
En el paciente anémico, se produce un aumento del 2 - 3 DPG eritrocitario.
Esta situación, al igual que la acidosis sanguí nea o el aumento de la tempera -
tura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el 02 ( desplazamiento de
la curva de saturación a la derecha ) .
Volumen corpuscular medio (VCM) del hematíe
Segú n el tama ñ o del hematíe, las anemias se dividen en ( Tabla 1):
* Anemias mícrocíticas (< SO fL). Se suelen acompa ñar de hipocrom í a,
ya que el tama ño del hematíe se encuentra reducido en aquellos casos
en los que disminuye la cantidad de hemoglobina ( cromía ) . Ya que la
hemoglobina está constituida por una mezcla de hierro, cadenas de
globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se produce
alteración de alguno de los componentes citados, en general, presen-
tan un tama ñ o peque ñ o. La causa m á s frecuente de microcitosls es
la ferropenia, pero la anemia de enfermedad cr ó nica, a pesar de que
habitua í mente es rormocítica, puede ser microc í tica, al igual que las
talasemias, las anemias sí derobl á sticas hereditarias y la intoxicaci ón
por plomo.
Tabla 1
También la hemolisis o el sangrado agudo debido a la respuesta retí-
cu locitarja pueden simular un falso aumento del VCM, puesto que los
reticulocitos son c é lulas de mayor tama ño que el hematíe .
Reticulocitos
Los reticulocitos son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre periférica tra-
duce la función de la mé dula ósea ( Figura 1). El porcentaje de reticulocitos en
referencia al total de hematíes en sangre periférica es del 1- 2%. Una medida
má s exacta de la producción de c élutas rojas por la mé dula ó sea se obtiene
mediante el índice reticulocitario corregido ( IC = % reticulocitos x ( Hermatoerito
paciente/ Hematocrito normai) / 2, cuyo valor es igual a 1(Tabla 2) :
* Anemias re generativas. Anemias que presentan elevaci ón en el n úmero
de reticulocitos. Su prototipo es la hemolisis o el sangrado agudo .
* Anemias hiporregenerativas. Anemias que no elevan el n ú mero de
reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido. Su prototipo es
la aplasia medular.
Figura 1
Anemia
Y
Hemograma
y reticulocitos absolutos

Disminuci ón superficie Esfera citosis hereditaria f }

de membrana (CHCIVl incrementada )
Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos
Disminuci ón contenido Anemia ferropénica < 40.000 > 90.000

Anemias mkrotíticas
del hematíe
Anemia de trastorno crdn ico
(ocasional)
Y i
LDH / Bilrr rubina
(VCM < 80 fL) VCM/CHCM
Sangrado activo
Alteración del grupo hemo
(sí derobl á sticas) T Y
T Y
Alteraciones en la globina Hiporregenerativa Hípomaduranva Hemorragia Hemolisis
Normodtica/ Mic roe í t i ca /Ma cvoóX ic a
( talasemias)
Normo er ómica
Anemias Anemia de trastorno cr ó nico
normocíticas Anemia hemolítica r i Y
(VCM = 80- 100 fl) * Infiltración Déficit de hierro D é ficit
- Traum á tica
Aumento retiojlocitario Sangrado activo
medular
* Aplasia
Talasemia
* Anemia
de á cido fólíco
D é ficit de B l - Defecto
metabólico
medular Mielotoxicidad
Anemia hemolítica
* Anemia
sideroblá sti ca •
(fá rmacos, RDT ) - de
Defecto
membrana
Disminuci ón de B p Anemia megaloblástica inflamatoria
Anemias macracíticas crónica
* Hemoglobinopatías
(VCM > 100 fL) y ácido folleo * Autoinmunidad
* Anemia
asociada
Otras Aplasia, SMD a IRC
Hipotiroidismo, hepatopatía Clasificación de las anemias en fundó n de sus caracterí sticas fisiológicas
Anemias en función del VCM del hematí e ( CHCM: concentraci ón
de hemoglobina corpuscular media; SMD: sí ndromes mielodispLá sicos) Tabla 2

Anemias re generativas Hemolisis

• Anemias normoc íticas (= 80-100 fL). La causa m á s frecuente es la
(TetkuI ocitos el evados) Sangrado agudo
anemia de enfermedad cr ó nica o por mala utilización del hierro [ esta
anemia, ocasionalmente, puede ser microcí tica ) .
Aplasia medular
* Anemias macroc ítícas [> 100 fL) - La mayor ía son megalobl á sticas. No Anemias hiporregenerativas
debe confundirse el concepto de macrocitosis (tama ño grande del (reticulocitos no elevados: disminuidos D éficit de Fe
hematíe) con el de megaloblastosís (tama ñ o grande de precursores o normales)
hematoló gicos en la mé dula ó sea ). Por supuesto, todas las anemias
,
D éficit de B ., o ácido fó tico

megaloblá sticas son macrocítí cas, pero no todas las anemias macroc ítí -
cas son de tipo megaloblá stico . Las anemias secundarias a tratamiento
qu í mioter á píco, la apilasia de mé dula ósea, el hipotiroidismo, la hepa -
topatía cr ó nica, los síndromes mielodispl á sicos ( SMD ) y las anemias
s í derobl á sticas adquiridas pueden tener un tama ño grande del hematíe.
Anemias en funci ón de los reticulocitos RN ( 1- 2% o 40 -90 H lOVmm1)
En general, un n úmero no elevado de reticulocitos suele traducirse en una
enfermedad de la propia m é dula ósea o bien un trastorno carencial, que
impide que la mé dula ó sea sea capaz de formar c é lulas sangu í neas.

2
 01 , Introducción: fisiología del eritrocito.
Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edición Anemia: concepto y evaluación

Figura 2

hf -nj; Aí aniotlto Itlpinot

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*

E^q j ‘iDti'. O i Effcr «iíoí , p iptocfcoi EstQfMlOíiW, amfot lo< Pila de foutoruuú
*

f qutnoí ITOS íer, fresal -

[ jianofi í a í Purtrjro na -í sfilo : urrpoí dcHemr Cuerpos de Ho ell Jolly
*
Diferentes tipos de células sanguíneas

Estudio de la extensión
de la sangre periférica
Figura 3
V> _*
Se trata del estudio de la morfología de Jas células sanguíneas, no solamente
de la serie roja, sino del resto de las otras series.
o 3o ° > °« í
t»
Ejemplos de hallazgos en la extensi ón de sangre periférica y su correlación
con algunas enfermedades [ Figura 2 }:
* Routeaux ( pilas de monedas) : disproteinemias ( p. ej., mieloma m úl-
tiple ).
* Acantocitos ( hematíes en espuela ) : insuficiencia renal, hepatopatía,
abetalipoproteinemia.
Dacr íodtos ( hematíes en lá grima ) : mieloptisis (Figura 3 ) * Dacriocitos o hematí es en lá grima en cuadro de mieloptisis
*
* Po í quí locitos ( variaciones en la forma del hematíe) : mielodisplasia .
* D íanocltos: ictericia obstructiva y hemoglobinopatías [ Figura 4), Figura 4

o os
* Punteado bas ófilo promí nente: intoxicación por plomo o anemias side -
roblá sticas, talasemias,
Policromatófilos: hemolisis.
*
* Esferocitos: esferocitosis hereditaria o inmunohemó lisis . J Me
* Cuerpos de Heinz ( se producen por desnaturalización de la hemoglo -
bina ) : hemolisis por oxidantes en deficiencia de glucosa -6-fosfato deshi-
O C » .
drogenasa o hemoglobinopatías y esplenectomizados . Q
*

*
Esqu í stocitos [ hematíes fragmentados) : hemolisis traum á tica
( Figura 5 ) .
Cuerpos de Howell- Jolly: hipoesplenismo.
oo O
Para concluir este primer capítulo, la Tabla 3 muestra los valores normales _
del hemograma . D í anocitos

3
 HEMATOLOGÍA

Figura 5
r Ideasclave
/ La causa m á s frecuente de anemia microc ítica es la ferropenia .

/ La causa m á s frecuente de anemia normoc ítica es la anemia de la en -

fermedad cr ónica.
O oo
& _o oO o c
V
y Anemia macroc ítica no es sin ónimo de anemia megalobt á stlca .

•
r La causa m á s habitual de macrocitosis es el alcohol .

)
o o / La causa má s com ú n de anemia megaloblá stica es e! d éficit de á cido

O C fólico.

Esquistocitos o hematí es fragmentados

Tabla 3 |
Hematíes 3
4 5 ,5 x 106/mm (x 10^/1)
-
Casoscl í nicos
En el estudio de una persona con anemia, con una hemoglobina de 8 g/dl
Hematocrlto 35 48% -
y VCM de 86 fL, aparecen en el frotí s sanguí neo abundantes esquistocitos.
Hemoglobina 12- 16 g/d! ¿ Cuá l es el diagnóstico menos probable ?

80- 100 fL
1} Pú rpura trombop énica trombótica.
HCM 26-34 pg 2) fnmunohemólisis por lupus sistémico.
CHCM 31-37 g/d! 3) Coagulaci ón í ntravascular diseminada.
4 } Hipertensió n maligna .
1 -2 %
Reticulocitos
40 90 x 107mm 3 ( x 1ü VI)
- RC: 2

4,5- 10,5 x 103 /mm3 (x 106/l)

Fórmula:
- Neutnóflos 40-70%
Leucocitos * Eosin ófilos 0-8%
- Basófilos 0-3 %
- Linfocí tos 20-40%
* Mcnocitos 4- 10%
Plaquetas 150 350 x 103 /mm3 (x 106/l)
-

0 20 mm/h
-

Valores normales del hemograma

4

Concepto
La aplasia es una enfermedad de la mé dula ó sea que se caracteriza por una
disminució n del tejido hematopoyétfco, en ausencia de tumor, fibrosis u
otros procesos como granulomas en la mé dula ósea, y que se acompa ña
de disminució n de células sangu í neas en la sangre perif érica ( una, dos o las
tres series ). Desde el punto de vista pr á ctico, hay que sospechar aplasia de
m é dula ó sea ante un paciente con pancitopenia y disminució n del n ú mero
de reticulocitos en sangre periférica.
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnó stico de apla -
sia idiop á tica, y debería orientar hacia otras patologí as como hepatopatía
grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, polic í temia vera
en fase gastada, kala -azar, enfermedad de Gaucher o síndrome de Banti.
El diagnóstico se confirma observando hipocelularidad en la m é dula ó sea
mediante biopsia y descartando otros procesos como síndromes mielodis-
pl á sicos y hemoglobinuria parodística nocturna .
Etiología
Se revisa seguidamente la etiología de las aplasias, distinguiendo las de
car á cter congénito y las adquiridas.
Aplasias congénitas
Anemia de Fanconi
Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5 -10
a ños. Se trata de un trastorno hereditario con car á cter autos ómico recesivo
motivado por mutaciones en los genes implicados en las v ías de reparaci ón
del ADN, lo que ocasiona fallo medular, sensibilidad incrementada a fá rma -
cos alquilantes y predisposició n a leucemia aguda mieloide y desarrollo de
tumores s ó lidos. Adem á s de la anemia, los ni ñ os con aplasia de Fanconi
presentan varias malformaciones, fundamentalmente cutáneas ( manchas
café con leche) y ó seas [ hipoplasia del pulgar y malformació n del radio) .
Malformaciones menos frecuentes son las renales, oculares, mi crocefalia,
'
sordera y retraso mental. El diagnó stico se realiza demostrando rupturas
cromos ómicas en linfocitos de sangre periférica expuestos a diepoxibutano
o mitomicina C y el tratamiento es el trasplante alogénico de precursores
hematopoyéticos .
5
Aplasta de médula ósea
Disqueratosis congénita
Enfermedad mucho má s infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene
una transmisión ligada af cromosoma X . Tambi én presenta alteraciones cutá -
neas asociadas [ u ñ as distróficas, hipopigmentacióo) y leucopí aquia lingual
Es una telomeropatí a y ribosomopatía causante de apoptosis celular y sus-
titució n grasa o fibr ótica en m é dula ósea, pulmón e hígado, que también
incrementa el riesgo de desarrollar leucemia aguda mieloide y neoplasias
s ó lidas. Se trata con trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.
Aplasias selectivas congénitas
Se denomina aplasia selectiva a la lesión de la mé dula ó sea que afecta a una
sola serie hematopoyética:
* Aplasia selectiva o aplasia pura de células rojas. Denominada tam bién eri-
trobí astopenia, es el s í ndrome de Díamond-Blackfan. Las eritroblastopenias
se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos en la sangre periférica.
Se produce por mutaciones en los genes de proteínas ribosómicas y se trata
con esteríodes y transfusiones y, si no hay respuesta, trasplante alogénico
de precursores hematopoyéticos.
* Agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca :
Síndrome de Schwachman . Se acompa ñ a de insuficiencia exocrina
del pá ncreas .
Síndrome de Kostmann.
Aplasia pura de los megacariocí tos. Recibe el nombre de trombocito
penia amegacarioc ítica .
Aplasias adquiridas
Son las má s frecuentes, y dentro de ellas se pueden distinguir :
* Aplasias adquiridas primarí as. La mayor ía ( hasta el 70% de los casos )
son de causa desconocida o idiop á ticas. Se trata de una enfermedad de
adultos jó venes, con un segundo pico a partir de 60 a ños .
• Aplasias adquiridas secundarias (Tabla 4 ):
Fá rmacos : cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiaz í das, antid í a -
b éticos orales, hidantoí nas, pirazolonas, quinidina, antitir óldeos,
quimioter ápicos ( como los agentes alquilantes: cidofosfamida, clo-
rambucilo, metfalá n, busulf á n... ) .
Tóxicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insectici -
das, pegamentos.
Radiaciones ionizantes.
Virus. Aplasias durante la infecci ón v írica o despu é s se han obje-
tivado en las infecciones por VHC, VHB, GV1V, VEB, virus herpes
(VHH- 6 ), togavirus, rubé ola, VIH y parvovirus B - 19 ( que ocasiona
crisis aplá sicas en pacientes con procesos hemolíticos cró nicos).
Enfermedades autoinmunitarias.
 HEMATOLOGÍA
Gestació n,
Timoma. El 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva adqui-
rida se asocian a la presencia de un tí moma [ pero s ólo el 5 % de los
timomas presentan eritroblastopenia asociada ) . La mayor ía de los
casos son mujeres de edad media, en la variante del tumor deno -
minado fusocelular. No siempre se produce la curación de la eritro -
blastopenia tras la extirpación del timoma .
Hemoglobí nuria parodí stica nocturna .
RECUERDA
El timoma tambié n se ha relacionado con la miastenia gravis
Tabla 4
Agente etiológico
Fá rmacos Clorante ni col, sutfamidas, sales de oro, tiacidas, antidiab éticos
.
orales, hidantoínas, pirazolonas qiinidí ia, ant i tiroideos,
quimioterá pkos como los agentes alquilantes: ddcfosfam ida,
dorambutilo, meifalán, busulfá n . . .
Tóxicos Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDTr insecticidas,
pegamentos
Radiaciones ionizantes
Virus
VHCr VHB, CIVIV,VEBr virus herpes (VHH-6), togavirus, rubéola,
VIH y parvovirus B-19
Enfermedades
autoinmunitarias
Gestación
Etiologí as m á s frecuentes de Las aplasias adquiridas secundarí as
Patogenia
Existen tres hip ótesis para explicar la lesión medular en la aplasia :
* Defecto intr ínseco de las células germinales de la m é dula ó sea ,
* Defecto del denominado microambiente de la m é dula ósea (tejido vas-
cular y conjuntivo de soporte ) .
* Anomalías en la regulaci ón inmunol ógica ( humoral y/o celular ] de la
hematopoyesis.
La mayor ía de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmunitar í o
por expansi ón oligoclonal de células T citotóxicas que secretan IF-y y FNT-ra
y causan muerte de cé lulas hematopoyé ticas por apoptosis.
Clí nica
Los pacientes con aplasia presentan manifestaciones cl ínicas derivadas de la dis-
minució n de las c élulas sanguíneas de las tres series hematopoyéticas. Así pues,
clínicamente, presentan sí ndrome ané mico, infecciones de repetición como
consecuencia de la neutropenia y fenómenos hemorrá gicos por la trombopenia.
6
Si bien desde el punto de vista pr á ctico conviene pensar en aplas í a cuando
un paciente presenta pancitopenia, esta puede ocurrir en otras enfermeda -
des, como la anemia megaloblá stica, la hemoglobinuria parox ística nocturna,
los síndromes mielodispl á sicos o incluso las leucemias agudas . Por eso, en el
diagnó stico diferencial de fas pancitopenias es fundamental el estudio de
m é dula ó sea.
Criterios de gravedad
Anemia apíá s íca moderada:
Hipocelularidad de la medula ó sea inferior al 30%.
*
* Ausencia de pancitopenia grave.
* Disminuci ón de al menos dos de las tres series por debajo de lo normal.
Anemia apíá s íca grave:
* Hipocelularidad de mé dula ó sea inferior al 25 % de la celularí dad total
hematopoyética normal.
* Ademá s, existen dos de los siguientes pará metros:
Disminuci ón de neutr ófí los por debajo de 500/ mm 3 .
Trombopenia inferiora 20.000/ mm3.
Disminuci ón de reticulocitos por debajo del 1% ( corregidos por el
hematocrito) .
Anemia apíá s íca muy grave:
* Si se cumplen los criterios para anemia apíá sí ca grave, y...
Disminuci ón de neutr ófí los por debajo de 200/ mm 3 .
*
Tratamiento
El tratamiento de elecci ón de la aplasia grave es el trasplante alogénico de
progenitores hematopoyé ticos de donante familiar, que consigue curacio-
nes en el 80% de los casos. Es la terapia de primera l ínea para pacientes
menores de 40 a ñ os con formas graves o muy graves, y se reserva como
segunda línea para mayores de 40 anos con formas refractarias a terapia
inmunosupresora .
En los pacientes en los que se plantea la posibilidad de trasplante de mé dula
ósea, es importante minimizar el nú mero de transfusiones para evitar la sen-
sibilización del paciente y la generación de anticuerpos frente a antígenos
eritrocitarios y anticuerpos anti-HLA plaquetarios .
La alternativa al trasplante es la administración de globulina antilinfocitaria o
antitimocítica, con ciclosporina como tratamiento inmunosupresor ( primera
l ínea para pacientes mayores de 40 a ños) .
Otros tratamientos son:
* Esteroides en dosis altas ( en eritroblastopenia congé nita ),
* Transfusiones ( como tratamiento sustitutivo en todos los casos) .
* Gammaglobulina intravenosa [ suele ser el tratamiento del parvovirus
B-19) .
* Eltrombopag ( factores de crecimiento hematopoyético) .
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 02 . Aplasia de médula ósea

Ideasclave
La causa m á s frecuente de aplasia medular es idiop ática . En la aplasia medular idiop á tica no hay espienomegal í a .

/ La clínica es la derivada de las dtopenias: s í ndrome an é mico, irfeccio El diagn óstico se obtiene mediante el estudio de la m é dula ósea, que
nes y hemorragias. ser á hipocelular.

Casoscl í nicos
Paciente de 28 a ños, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni 3 ) Prueba: test de Ham- d í agnóstico: aplasia medular:
radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/mm 3, trombopenia de 4 ) Prueba : estudio citogé nico -diagnó stico: linfoma con invasión de m é dula
25.000/ mnn3 y anemia de 7 g /dl de Hb, sin blastos en sangre perif é rica y ósea.
con aspirado de mé dula ósea muy hipocelular. Se ñaEe qué prueba de con-
firmaci ón est á indicada y cuá l es el diagnóstico m á s probable : RC: 1

1) Prueba : biopsia de m é dula osea - diagn óstico : aplasia medular.

2) Prueba : estudio citoquímico - diagnóstí co: leucemia aguda .

7

Concepto y diagnóstico
Se denomina mieloptisis a la ocupaci ón de la mé dula ó sea por cualquier pro-
ceso patol ógico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mé dula . Este
trastorno produce la salida hacia !a sangre perifé rica de células inmaduras
( normoblastos y reticulocitos entre las c é lulas rojas; cayados, mielocltos y
metamieloc í tos entre las células blancas y plaquetas gigantes ). La presencia
de estas células inmaduras en í a sangre periférica es conocida por el nombre
de reacción leucoeritroblá stica.
La mieloptisis no es la ú nica causa de reacción leucoeritrobl á stica ,, ya que
puede verse tambi é n en procesos como la hemorragia aguda, la hipoxemia
brusca y la hemolisis crónica grave. Lo que sí es caracter ístico de la mielopti-
sis es la asociació n de reacci ón leucoeritroblá stica y dacriocitos o c élulas en
l á grima . También pueden verse poiquilocitos y células rojas con ocasional
punteado bas ófí lo. Adem á s de anemia, puede haberotras citopenias sanguí-
neas por fallo medular.
RECUERDA
La combinación de reacció n leucoeritroblá stica y presencia
de dacriocitos en sangre periférica sugiere mieloptisis.
Etiología
La causa habitual de Ja mieloptisis suelen ser las micromet á stasis de carci-
noma en la m é dula ósea . Otras posibles causas son fa infiltraci ón neopllá sica
8
Anemia mieloptísica
de la propia medula por procesos malignos hematoló gicos como mielofibro -
sis primaria o secundar í a, procesos inflamatorios como vasculitis o granulo -
matosis, y anomal ías metab ó licas como enfermedades de almacenamiento
V osteopetrosis.
1 1:1:
La causa m á s frecuente de mieloptisis son las met á stasis de carcino
mas en mé dula ó sea .
La mielofibrosis produce un s í ndrome mieloptísico, pero adem á s se
acompa ñ a de importante esplenomegalia.
La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en lá grima .
V
Paciente de 55 a ñ os, fumador, con astenia reciente, incremento de la
tos cr ó nica y p é rdida de peso, con estos par á metros en sangre peri-
f é rica : Hb 10,5 g /dl, leucocitos 11.000/ pl con 40% segmentados, 10%
cayados, 5% metamieloc í tos, 4% mielocitos, 1% eosí nó filos y 1% basó -
filos. Normoblastos 5%. Plaquetas 300.000/ pl. Morfologí a de serie roja
en sangre : aniso -poiquilocitosis y dacriocitos. En exploración se palpa
una adenopatí a supraclavlcular derecha . ¿ Qu é diagnóstico le sugieren
estos datos ?
1} Mielofibrosis primaria .
2) Linfoma no Hodgkin.
3) Met á stasis de cá ncer de pulm ó n.
4 } Leucemia mieloide crónica .
RC: 3
y
 Anemia ferropénica

Se entiende por anemia ferrop é nica aquélla en la que existen pruebas evi- La perdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia de
dentes de déficit de hierro. La ferropenia es la causa m á s frecuente de ane- la descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario y de
mia, sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia llegan a desarrollar la piel . En situaciones como menstruaci ón, embarazo y lactancia, la p é rdida
anemia, consider á ndose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las de hierro se incrementa.
embarazadas la pueden presentar.
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10- 30 mg, de los que se absor-
ben aproximadamente 1mg en duodeno, yeyuno pr óxima! y yeyuno medio.
La absorción de hierro se incrementa en forma hé mica y por la acci ó n del
á cido g á strico, á cido ascó rbico ycitrato, y disminuye por los fita tos y cereales
Metabolismo del hierro (Figura 6) de la dieta . Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre
a travé s de la transferrina en forma férrica ( la absorció n se realiza en forma
ferrosa o reducida ) [P 02 ). El í ndice de saturació n de la transferrina es de
El contenido total de hierro del organismo es de aproximadamente 50-55 aproximadamente el 33%. Esto quiere decir que una de cada tres mol é culas
mg/kg de peso en el var ón, y de 35 -40 mg/kg en la mujer. El hierro forma de transferrina transporta hierro en un momento determinado. Una m í nima
parte de la molé cula de hemoglobina ( P 01), mioglobina y otros compuestos. cantidad se transporta en plasma por la acción de la ferrití na (P 03 ), que
presenta muy buena correlació n con los almacenes de hierro del organismo.
Figura 6
A trav é s de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando
V uoc ir . p í posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar
el pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda
0 nrrjL - ' d ; en forma de dep ó sito en los macr ó fagos en forma de ferrití na y hemosi-
Ingc
^ nO
J
* derina.

Etiopatogenia
MJíI'ó ' Jü ü í
C

HCI Disminución de aporte de hierro : dieta inadecuada.

Disminución de absorción: aclorhidria, gastrectomía, cirugía bar íá trica,
A enfermedad cel í aca y otras enfermedades malabsortivas .
Deficiencia congénita de transferrina.
incremento de pérdidas de hierro : gastrointestinal con sangrado cr ó -
nico [ causa m á s frecuente en el var ó n), menstruació n y pérdidas gineco -
ló gicas ( causa habitual en las mujeres), hemolisis intravascular.
Aumento de necesidades: embarazo, crecimiento .

[h moqlot>
Abí orCiOfl
(10 tt - l mq/ 0l

Clínica
Eliminación (1 mg/dj Síndrome an émico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones, mareos,
( 1 mg/d } i í> iel , intimo I *
cefalea, disnea.
* Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis anguiar, glosi -
Metabolismo del hierro tis, ocena ( atrofia cró nica de la mucosa nasal ), coiloniquia o u ñ as en

9
 04 » HEMATOLOGIA
cuchara, disfagia ( síndrome de Plummer -Vinson, tambié n llamado de donde su valor es normal ) . Aunque en la ferropenia no es habitual la necesi-
Patterson-Brown- Kelly, secundario a la presencia de membranas h í pofa - dad de realizar estudio de m é dula ó sea, en caso de realizarse, se encontrar í a
r í ngeas y esof á gicas }, neuralgias, s í ndrome de piernas inquietas y pares - disminució n o ausencia de los dep ó sitos de hierro.
tesias, ocasionalmente hipertensió n intracraneal benigna, tendencia a
comer tierra ( pica ), hielo (pagofagia) y otras sustancias no nutrientes, Figura 7
sobre todo en eí caso de ni ños.
Anemia microc í tica ( VCM < 80 ft)
RECUERDA
I
En las anemias megaloblá sticas también se produce glositis . Ferrittna sé rica

Baja Normal o devada

+
Ferropenia
I
Sideremia + Transferrina

Diagnostico ( Tabla 5 Y Figura 7) S: N o t

Disminuidas T: N
+ t
La anemia ferrop é nica es una anemia caracter ísticamente microcítica ( dis - Anemia
KbA 2 yHbF
minuci ón del VCM ) e hipocroma ( disminució n de hemoglobina corpuscular de trastornos cr ó nicos
media [HCM], concentración de HCM [ CHCM ] ) {P 04, P 05, P 06, P 07 ).
Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan disminució n de sidere - N Aumentadas
mia, incremento de la concentraci ón de transferrina del suero ( tambi é n
denominada capacidad ligadora de hierro) y de los niveles s éricos de recep -
I I
MO Talasemia B
tor soluble de transferrina, y disminuci ó n de la saturació n de transferrina,
adem á s de disminuci ón de la ferritina s érica . El descenso de la ferritina Sideroblastos Normal
s é rica es la primera alteració n analítica que aparece y el mejor par á me -
t |Estudio ADN
tro para detectar ferropenia, despu é s de la biopsia de mé dula ó sea (P 08.
Anemia sideroblá stiea Rasgo talasé mlco a
P 09 }, que en raras ocasiones es necesaria para el diagnóstico. Puede haber
descenso dei n ú mero de leucocitos e incremento de plaquetas ( la ferrope -
nia es una causa habitual de trombocitosis ) . Algoritmo diagnó stico de las anemias microciticas

Otros par á metros que tambi é n se alteran en la ferropenia son Ea protoporfi- Adem á s del diagn óstico de ferropenia ^ es necesaria í a realización del diag-
rina libre del hematíe ( que se encuentra incrementada como consecuencia nó stico etiol ógico ( P 10), que, como ya se ha comentado, suele ser la p é rdida
de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro ) y la anchura cr ónica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo ( P 11) [ com-
de distribució n eritrocitaria ( ADE, incrementado, a diferencia de la talasemia, pletar con panendoscopia oral y colonoscopia ).

Tabla 5
Ferropenia Anemia trastornos crónicos Anemia sideroblástica Rasgo talasemia 0 Rasgo talasemia a
Hematíes (4,15 -4,9 x 1OVmnr) i i i NoT NoT

Hemoglobina (H: 13-18 g/di) (M: 12-16 g/dl) i i i i i

Hierro sérico (50-150 |ig/dl) i i T N N

Ferritina (20-200 gg/l) i N oT T N N

Hierro en médula ósea i t t T t

Transferrina (TIBC) (250 -370 gg/dl) T Not N N N

Saturación transferrina (30-50%) i Not t N N

Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 gg/dt) t t N N N

Hemoglobina A (2%) i N i T N

ADE T N t N N

CHCM (33 ± 3%) i NQT Not No t Not

HCM (32 ± 2 pg) i Nol Not i i
VCM (80-100 fL) Microcitosis t NQT No Aot Microcitosis í Microcitosis t
Diagnó stico diferencial de las anemias microciticas

10
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n
Tratamiento
Se fundamenta en la administraci ón de hierro oral (100-200 mg/ d í a en
forma de sal ferrosa, para facilitar su absorci ón ] (P 12 ), que debe man-
tenerse hasta la normalización de los dep ósitos de hierro [ ferritina s é rica
entre 20- 200 pg / ml ), que ocurre de 4 -6 semanas a varios meses despu é s
de corregir la anemia . El tratamiento con algunos suplementos de hierro
oral puede producir intolerancia gá strica ( P 13 ). En caso de realizarse una
ideasclave
La causa m á s frecuente de ferropenia en el var ó n es el sangrado diges
tivo; en la mujer, las p é rdidas menstruales .
/ La primera manifestaci ón analítica es el descenso de la ferritina .
El mejor par á metro bioquímico para detectar ferropenia es el descenso
de la ferritina .
Mujer de 40 a ñ os que refiere astenia progresiva de meses de evolución,
acompañ ada ocasionalmente de mareosy palpitaciones. En la exploració n
física, presenta palidez como único hallazgo patológico. En el hemograma
aparece hemoglobina de 7 g/dl. La sideremia es de 20 pg /dl, concentra -
ción de transferrina 480 pg/dl, saturación de transferrina 6% . ¿Cu ál es el
diagnó stico ?
11
04 . Anemia ferropénica
colonoscopí a para completar el diagn ó stico etiol ó gico, los suplementos
de hierro oral deben suspenderse aproximadamente 10 días antes de la
prueba.
El primer signo de respuesta a ! hierro suele ser un incremento del porcentaje
de reticulocitos, con una m á xima respuesta a los 8 -1Q d ías de tratamiento.
La normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia los 2 meses ( P 14).
Ocasionalmente, es precisa la administraci ón intravenosa de hierro, que da
lugar a una respuesta eritropoyética m á s r á pida que la ví a oral [ fracaso o into-
lerancia a terapia oral, sangrado en cuantía que supera la absorció n oral de
La prueba m á s fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio directo
de la medula ósea .
El hemograma caracter ístico incluye microcitosis e hipocrom ía .
Otras alteraciones:iferritina, T concentraci ón de transferrina, i side
remia, + saturación de transferrina.
hierro, uso de estimulantes de eritropoyesis en insuficiencia renal cr ónica ).
1} Anemia siderobl á stica.
2 ) Talasemia intermedia.
3 ) Anemia ferrop énica .
4 ) Anemia de enfermedad cr ó nica
RC: 3
 Anemia de enfermedad
crónica o por mala
utilización del hierro

La anemia de enfermedad cr ó nica o por mala utilización del hierro repre- ¿Cómo estudiar a un paciente
senta, en orden de frecuencia, la segunda causa de anemia, tras la ferrope- con anemia microcítica hipocrómica?
ma .
Hay que tener en cuenta que las causas má s frecuentes de dicho tipo de
Generalmente, es una anemia normoc ítica y normocró mica, pero en ocasio anemia son, en primer lugar, la ferropenia; y, en segundo lugar, la ane -
nes puede ser microcítica e hipocroma, establecié ndose entonces la necesi mia de enfermedad cr ó nica . Se deberí an solicitar pruebas de laboratorio,
dad del diagnó stico diferencial con ta anemia ferrop é nica . tales como sideremia, transferrina y ferritina . La disminuci ón de hierro
s é rico no sirve, como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos.
Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferrope -
n í a. Una transferrina no aumentada y una ferritina s é rica incrementada
sugieren anemia de enfermedad cr ónica (Tabla 6 ). En ú ltimo caso, el
Patogenia estudio de la mé dula ó sea servir í a para diferenciar ambos procesos [ hie -
rro de dep ó sito incrementado en la anemia de enfermedad cr ó nica y
disminuido en la ferropenia ) .
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermedades cró -
nicas consiste en una disminución de í a utilizaci ón del hierro de los macrófagos Ta a6
de depó sito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasio - Ferrop«nia Enfermedad cr
ónica
n á ndose, como consecuencia, disminución del hierro plasm á tico ( hiposidere-
mia ) y falta de utilización del hierro por fos precursores eritroides. Este efecto es
VCM i Noi
mediado, fundamentalmente, por la hepcidina, un reactante de s íntesis hep á tica Sideremia i i
que también disminuye la absorci ón intestinal de hierro.
Concentració n transferrina t Noi
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades Saturación i i ( puede serM )
ser í an una disminución de la vida media de! hematíe y una inadecuada res-
Ferritina sé rica í Not
puesta de la mé dula ó sea, como consecuencia de una disminució n de la
eritropoyesis por la acción de sustancias producidas en situaciones de enfer- Ferropenia y enfermedad de trastornos crónicos
medades cr ónicas, tales como el interferón y el factor de necrosis tumoral, y
tambi én, ocasionalmente, inadecuada producció n de eritropoyetina. RECUERDA
* ^Sideremia y saturaci ón de transferrina ( igual que fe
rropenia).
* i' Concentraci ón de transferrina ( a diferencia de ferro
penia ),

Diagnóstico * T Ferritina s érica ( a diferencia de ferropenia).

Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad cr ó nica existe

hiposideremia . A diferencia de la situació n de ferropenia, existe disminución
de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina que Tratamiento
puede ser normal o disminuida .

Si se hiciera un estudio de m é dula ó sea, se encontrar ía un incremento del El tratamiento debe ser el de la enfermedad asociada [ procesos inflama -
hierro de dep ó sito. Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la torios, infecciones crónicas, procesos tumorales ). Ocasionalmente, se han
determinación de ferritina sérica, que se encuentra incrementada o normal, empleado hierro intravenoso y promotores de eritropoyesis. Se encuentran
a diferencia de la ferropenia . en estudio anticuerpos monoclonales anti-hepcidina.

12
 05 , Anemia de enfermedad crónica
Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición o por mala utilización del hierro

Ideasclave
/ H í posideremia no es sinónimo de ferropenia . Tambié n aparece en la El estudio de mé dula ó sea mediante microscop í a ó ptica y tinción de
anemia de trastornos cr ó nicos. Perls es m á s exacto que la ferritina para evaluar ios dep ó sitos de hierro;
sin embargo, se trata de una prueba diagn ó stica cruenta, por lo que su
/ El par á metro bioqu í mico de m á s ayuda para distinguir estas dos ane- uso se restringe a casos de difícil diagn óstico.
mias es la ferritina. Estará baja en la ferrop énica y elevada o normal en
la de trastorno cr ónico.

Casoscl ínicos
Mujer de 28 a ños, diagnosticada de artritis reumatoide, consulta por [ os 1} Anemia ferrop énica .
siguientes hallazgos analíticos: hemoglobina 8,5 g/d!, VCM 85 fL, bil í rrubi- 2) Anemia inflamatoria [ de proceso cr ónico ) .
na normal, hierro s é rico 10 pg/dl, capacidad de fijación total de hierro 200 3) Anemia hemolítica auto í nmunitaria.
pg /dl, í ndice de saturación de transferrina 15% y ferritina 150 pg/dl. ¿Qu é 4) Rasgo talas é m íco.
tipo de anemia pensar ía que tiene la paciente ?
RC: 2

13

Concepto y caracteres generales
Las anemias megalobl á sticas, causadas por deficiencia de folato o vita -
mina Euftienen en com ú n una alteració n en la s í ntesis del AON, ya que
tanto el fo í ato como la vitamina E> L, participan en una reacció n nece -
saria para la s í ntesis de ADN, la formaci ó n de timidilato a partir de urí-
di í ato ( Figura S ). Como se deduce de la figura, tanto la deficiencia de
folato como la de cobalamina ocasionan aumento de homociste ína . Por
otra parte, la cobalamina es coenzima tambi én de la metilmalonil- CoA
mutasa, implicada en la oxidaci ó n mitocondrial de á cidos grasos, por lo
que su carencia, adem á s, incrementa el metilmal ó nico, sustrato de la
reacción .
Figura 8
Tim id Hato
; Tirr c ¡la:o
L ' e -'- Ohi ' jnd alo
'
perifé rica . Los progenitores eritroí des megalobl á sticos tienden a destruirse
en la medula ó sea . De ah í que la celular í dad medular esté aumentada,
pero la producci ón de eritrocitos se encuentre disminuida; este trastorno
se denomina eritropoyesis ineficaz . Como el trastorno afecta también a
otras ser í es bematol ó gicas, es frecuente la pancitopenia. Hay que tener en
cuenta que, adem á s de la anemia mega í obl á stica, otros trastornos, como
los s índromes mielodisplá sicos, la aplasia o el hipotiroid í simo, pueden oca -
sionaranemia macroc í tica .
Hallazgos en sangre periférica
y médula ósea
Sangre periférica
En la extensión de sangre perif é rica se visualizan hematíes de gran tama ñ o
( macroovalocitos, con un aumento del VCM y también de la HCM ) y neu-
.
tr ó filos hlpersegmentados ( Figura 9 ) Los reticu í ocitos no se encuentran
aumentados en el momento del diagnó stico, pero s í tras instaurar trata -
miento en la fase de recuperación. En la bioquí mica s é rica ,, se observa

¡ con & Ticritr ce A3M

í intrlu
1

* ^ elevació n de lactato deshidrogenasa ( LDH ) s é rica, y ligera elevació n de

bí lirrubina indirecta, al igual que en las hemolisis, como consecuencia de
1
la destrucción de las c élulas hematopoyéticas en la m é dula ósea ( eritropo-
5- 10- mctllén 11 * dtofoUto (DHfJ yesis ineficaz ) .
-
H-

Figura 9
y
t
Serinj ^ idro. .ir> etil
* DHF red icrií a
trdn¿f«r <t } d

idfofolíto (THF )
Met or
1
Met o" ra i

1
P aj- ma S - rretil - Thr

*
Metabolismo de la cobalamina y del á cido f ólico

Etiopatogenia Anemia megaíoblá stica: macroovalocitos y neutrófilos hipersegmentados

A causa de la disminució n de velocidad de s íntesis de ADN, se produce M édula ósea

una multiplicación celular lenta , persistiendo un desarrollo citoplasm ático
normal, y esta alteración provoca los cambios morfoló gicos caracter ísticos Adem á s de un crecimiento en el tama ño de los precursores hematopoyéti-
de las anemias megaloblá sticas, consistentes en un gran tama ñ o de los cos ( maduraci ón megaloblá stica ), se produce un aumento de la poblaci ón
precursores de las c élulas sanguíneas en la m é dula ó sea y en la sangre hematopoyética, a consecuencia del retardo en la divisió n celular.

14
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 06. Anemias megaloblásticas

medular, en donde se producen alteraciones en los cordones latera -

Anemia por deficiencia
de vitamina B12
Metabolismo de la vitamina B12
La vitamina B , tambi é n denominada cobalamina por presentar cobalto
en su molé cula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes
de vitamina B se sit ú an fundamentalmente en el hígado, y su nivel es
tan elevado que la deficiencia tarda a ñ os en producirse. Mediante la
acción del á cido clorh í drico y la pepsina, se produce una liberaci ón de la
cobalamina de las prote í nas alimenticias que se une a la haptocorrina,
de la que se separa por el jugo pancre á tico A continuació n, la vitamina
, mina Bp, ( aunque no siempre está disminuida ) .. Se puede observar tambié n
se une al factor intrí nseco [ elaborado por las c é lulas parietales gá s -
tricas), que transporta la vitamina B12 a lo largo de todo el intestino del -
gado hasta el í leon terminal, donde, a partir de receptores espec í ficos
[ receptores cubilina ), se produce la absorci ó n de la vitamina Bu hacia
el plasma . En la sangre, el 80% de la vitamina 8 L2 está unida a la hapto -
corrina ( transcobalamina I) y el 20% a transcobalamina II, que aporta la
vitamina a las c é lulas.
les y posteriores de la mé dula espinal, manifestadas por alteraci ón de
la sensibilidad vibratoria y propioceptiva . En fases avanzadas, se puede
ocasionar demencia [ descartar siempre la deficiencia de cobalamina en
personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar,
al igual que en la demencia provocada por hipotiroí d ísmo). Cuando hay
deficiencia de cobalamina, la mé dula ósea y el sistema nervioso com-
piten entre s í para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caracter ís-
ticamente, las alteraciones neuroló gicas no siempre se presentan con
alteraciones hematol ógicas, e incluso los trastornos neurológicos má s
graves se suelen ver en pacientes con anemias poco importantes ,.
DiagnÓStiCO (Tabla 7)
La forma má s sencilla consiste en determinar la concentraci ón s érica de vita -
un incremento en la eliminación urinaria de á cido metilmalónico ( que no se
objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incremento de los niveles
s éricos de homoc í ste í na y á cido metilmalónico.
Tabla 7
Addo metilmalónico Homocisteína total
Diagnóstico
(RN:70-270 nmol/l) (ftN:5-14 fimoi/l)

Incrementado Incrementada Se confirma el d éfidt

Etiología de el de ácido fó lico
es aun posible
* Disminución de la ingesta. Dietas vegetarianas estrictas.
* Disminución de la absorción: Nominal Incrementada Probable d é ficit de á cido
Deficiencia de factor intr ínseco: gastrectomí a, cirugía bariá trica, fó lico < 5 % puede tener
anemia perniciosa { causa má s frecuente de malabsorción de déficit de B |2
vitamina BLJ de í a que se hablar á posteriormente) . Normal Norma! Se excluye el d éfidt deB 12
Alteració n intestinal, sobre todo del í leon terminal: esprue tropical,
Test de metabolitos
enfermedad celíaca, enteritis regional, resecci ón intestinal, neopla -
siasy procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple ( infecció n
por Tropheryma whipplei ) . Tratamiento
Bacterias y par á sitos que consumen cobalamina ( síndrome del "asa
ciega": sobrecrec í miento bacteriano, infestación por Diphyflobo - * Tratamiento de la causa subyacente .
thnum iatum [cestodo que se encuentra en el pescado] ). * Administraci ón de vitamina Bp (intramuscular u oral a dosis altas). Se
Deficiencia de receptores ileales para factor intr ínseco [ s índrome produce una respuesta retí culocitaria r á pida al cuarto o quinto día con
de Imerslund-Gr á sbeck ) . normalizaci ón de los pará metros en 1-1,5 meses. Es aconsejable la
Insuficiencia pancre á tica exocrina . Déficit o inactivaci ón de protea - administració n de á cido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina oca -
sas pancre áticas. siona, a su vez, un déficit intracelular de folato ( P 02).
F á rmacos ( biguanidas, anti- H 3, colchicina, neomicina, á cido p - ami-
nosalic í l í co, anticonceptivos, alcohol, colestiramina, isomacida,
inhibidores de lia bomba de protones [ IBP]).

Alteración en la utilización. Inactivaci ón de la vitamina B12 de almac é n Anemia perniciosa

mediante el óxido nitroso de la anestesia .

Clínica La anemia perniciosa ( o enfermedad de Addison-Biermer) es la causa má s fre-

Adem á s de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no s ólo a la
serie roja, sino tambi én al resto de las series hematopoyé ticas, se objetivan
los siguientes trastornos:
* Alteraciones digestivas ( glositis atr ófica de Flunter y malabsorción por
afectación de la mucosa intestinal ) { P 01).
* Alteraciones neurológicas motivadas por alteración en la mielinizaci ón
[ P 01), ya que la vitamina B1Z participa en la formación de una sustan-
cia imprescindible para la formació n de mielina [ la s - adenosilmetionina ) .
Las alteraciones neuroló gicas má s frecuentes son las polineuropatías. La
alteració n m á s caracter ística es la degeneración combinada subaguda
cuente de malabsorción de vitamina B . El defecto fundamental es una atrofia
^
cró nica de la mucosa gá strica ox í ntica [células parietales), de origen autoinmu-
nitario que conduce a una ausencia de secreción de factor intr ínseco ( FE ) y á cido
clorh í drico. Puesto que la cobalamina sólo se absorbe unida al Fl en e! íieon, se
produce una malabsorción de vitamina Bp dando lugar al déficit de B .
^
Distribución
Suele aparecer en mayores de 60 a ños, aunque existe una variante entre
los 10- 20 a ños ( anemia perniciosa juvenil ) . Se observa en razas del norte de
Europa y afroamericanos. Presenta agrupación familiar.

15
 oó» HEMATOLOGIA
Etiopatogenia
Se trata de una destrucció n autoinmunitaria de las c é lulas parietales gá s-
tricas, objetivá ndose en el suero dei 90% de los pacientes anticuerpos IgG
contra células parietales y Ac contra el Fl ( m á s espec í ficos ) en un 60%. Por
ello, se asocia a otros trastornos autoí nmun í tarios, sobre todo, tiroideos.
La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo que es necesario
el seguimiento del paciente para el diagnó stico precoz de cá ncer gá strico.
Clínica
Su clínica es superponible a la descrita en la del déficit de B1£ . La anemia
tiene un comienzo insidioso que empeora lentamente. Como consecuencia
de la aclorhidria, puede producirse una disminución de la absorción del hie-
rro de los alimentos.
Diagnóstico
* El mismo que para la deficiencia de cobalamina ( descrito en el apartado
anterior ).
* Determinación de anticuerpos anti- cé lula parietal gá strica y anti-factor
intr ínseco . Estas pruebas han sustituido at test de Schilling .
Tratamiento
Administració n de vitamina B parenteral u oral a dosis altas, que debe man-
^
tenerse de por vida. Estos pacientes está n predispuestos a presentar p ó lipos
gá stricos con una incidencia de adenocarcinoma gá strico de casi el doble de
un sujeto sano, por lo que es necesario el seguimiento endosc ó pico para un
diagnóstico precoz.
Anemia por deficiencia de folato
La anemia por deficiencia de folato representa la causa m á s frecuente de
anemia megaloblá stica.
Metabolismo del folato
El á cido f ólico, también denominado pteroil monoglut á mico, es una forma
inactiva que precisa activarse por la acción de fas folato reductasas del orga -
nismo, para transformarse en fa forma activa, también denominada á cido
tetrahidrofólico o á cido folínico. El á cido fó lico aparece no solamente en
productos cá rnicos, sino tambi én en verduras, legumbres, levaduras y fru-
tos secos. Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se almacena en el
h ígado ( las reservas de folato hep á ticas son útiles solamente para 3 -4 meses,
a diferencia de las de vitamina B , que pueden tardar hasta 3 -6 a ños en
^
agotarse ).
RECUERDA
La vitamina B12 se absorbe en e! íleon.
16
Etiologí a
Disminución de aporte: desnutrició n, etil ísmo .
Disminución de absorción: enteropatías y fármacos ( á cido acetilsalic í-
lico [ AAS ], anovulatorios, fenito í na, fenobarbital, quinina y derivados,
artemeter, suIfadoxi na -pirimetamina ).
Aumento de consumo: embarazo, infancia, hematopoyesis hiperactiva,
hipertiroidismo.
Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la
folato reductasa ( metotrexato, trimetoprim, triamtereno, pirimeta -
mina ).
Incremento de pérdidas: enteropatía pierde -prote ínas, hemodiá lisis.
clínica
La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neurológicos,
ya que el á cido fó fico no es necesario para la sí ntesis de mielina.
Diagnóstico
* Disminució n de folato s é rico (< 4 ng/ml).
* Disminució n de folato intraer í trocitario ( < 100 ng / ml ) .
Las concentraciones s éricas de folato pueden reflejar alteraciones recientes
en el aporte; sin embargo, la concentració n de folato en los eritrocitos no
est á sometida a esas fluctuaciones y es un í ndice má s fidedigno de los dep ó -
sitos de folato que el folato s érico .
Tratamiento
Administració n de á cido folleo por vía oral. Si se trata de una anemia por
alteraci ón en las folato reductasas, debe administrarse á cido folírico ( que es
la forma activa ) por vía oral o parenteral (1 mg / 24 h) . Se aconseja adminis-
trar á cido fólico a los pacientes con procesos hemolíticos cr ó nicos, ya que el
incremento de la hematopoyesis ocasiona hiperconsumo de á cido f ólico y
puede ocasionarse deficiencia ( crisis megalobl á stica ).
Cómo estudiar a un paciente
con anemia macrocítica |F¡guraio]
En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adem á s de la anemia megalo-
blá stica, otros trastornos, como los sí ndromes mielodisplá sicos, la aplasia o
el hipotiroidí smo, pueden ocasionar anemia macroc í tica . Es esencial el estu-
dio de la extensi ón de sangre periférica, en busca de hallazgos sugestivos de
anemia megaloblá stica, como la hlpersegmentaci ón de los neutró filos o los
macroovaloc í tos .
Deben solicitarse niveles s é ricos de vitamina B12 á cido fó lico, á cido metilma -
'
l ónico y homociste í na . En última instancia, si no existe respuesta en 10 días
tras iniciar tratamiento adecuado, se puede realizar un aspirado de mé dula
ó sea con el fin de obtener el diagn ó stico definitivo.
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 06. Anemias megaloblásticas

Figura 1Q

Anemia macroc ítita

VCM > 100 fL

T
Vitamina B12 ácido folleo, metabolitos
J

Frotis desangre periférica si procede (véase Tabla 7 ) r

hormonas tiroideas

T T T
Rasgos displá ceos Hi persegmentación B121 Test de mete bolitos + TSH trT3 4.
de neutróñlos Acido fólico v (sí se precisa) T4 i
> S segmentos

t t T

Mielodisplasia Anemia mega í obl á stica Hipotiroidismo

Procedimiento general para el estudio de La anemia macrocitica

IdeascEave
La causa m á s frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el al -
coholismo.
/ El d éficit de á cido f ólico es má s frecuente que el de vitamina B .
Una gastrectom ía dificulta la absorció n de B12, por la falta de factor
intr í nseco, pero tambié n la de hierro, por la ausencia de á cido clorh í -
drico.
Hemograma : aumento del VCM . Pueden coexistir otras citopenias.
Tanto el déficit de Bp como el de á cido f ólico aumentan la homocisteína
en plasma; en cambio, s ó lo el déficit de B12 aumenta el á cido metí lma -
lónico.
Al tratar una anemia por d éficit de B , es aconsejable añadir á cido fóli
^
co al tratamiento.

Las anemias megaloblá sticas son h i porregen erati vas ( descenso de los Ante una anemia con sospecha de megaloblá stica pero con reticulocitos
reticulocitos). incrementados, hay que descartar que se haya iniciado tratamiento.

Casoscl í nicos
Niño de 4 años, con antecedentes de leucemia aguda linfoblá stica B hace un 1} Reca ída leucémica - alotrasplante de progenitores hematopoyéticos
a ño. En su ú ltima revisión, estaba en remisió n completa y sigue tratamiento 2) Anemia megaloblá stica por déficit de folato - á cido folí nico oral.
de mantenimiento con metotrexato y mercaptopurina . Actualmente, pre- 3) Anemia megaloblá stica por déficit de cobalamina - vitamina B 12 '
senta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioquí mica, destaca 4 ) Sí ndrome mielodisplá sico secundario a quimioterapia - alotrasplante
LDH 2.730 Ul/I y bí lirrubina 1,7 mg /dl. En el hemograma, muestra 2,9 x 105 de progenitores hematopoyéticos.
leucocitos/l con recuento diferencial normal, hemoglobina 7,5 g/ dl, hema -
tocrito 22%, VCM 135 fLy 100 x 109 plaquetas/ !. El recuento de reticulocitos RC: 2
es 1% y en el frotis de sangre periférica se observan abundantes neutr ó filos
hipersegmentados. ¿Cuál ser ía su juicio diagnó stico má s probable y su acti-
tud terap éutica inicial?

17
 Anemias hemolíticas

que ésta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destrucció n de

hematí es, se produce una respuesta medular, que se traduce en un incremento
Generalidades de la cantidad de reticulocitos y policromat ófilos en sangre perifé rica.

Desde el punto de vista cl í nico, las anemias hemolíticas se suelen caracterizar por
Se denomina hemolisis a la destrucción patoló gica de hematíes. Si la des- la tríada anemia, ictericia y, frecuentemente, esplenomegaf ía.
trucci ón de hematíes es superior a la velocidad de regeneraci ón medular,
sobreviene la anemia.

Clasificación
Anemias hemolíticas congénitas
Según la causa de í a anemia hemol ítica corresponda a un defecto propio del
hematíe o a una acción externa al mismo, las anemias se clasifican en anemias
hemol íticas de causa intracorpuscular o extra corpus cular* Las hemolisis here- Se reconocen tres tipos :
ditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la * Defectos de membrana del hematíe .
hemoglobí nuria paroxística nocturna. En virtud de! lugar donde ocurre funda- * Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe .
mentalmente la hemolisis, se denomina hemolisis intr avascular a aquélla donde * Defectos de la hemoglobina.
la destrucción de hematíes ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio
y hemolisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo . Defectos de membrana del hematíe
RECUERDA La membrana del hematíe presenta una capa de l í pidos externa que tiene
Anemia hemolítica hereditaria: intracorpuscular. Anemia he como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad exce-
mol ítica adquirida : extracorpuscular. siva al agua . Por dentro de la capa lipíd íca se encuentra un citoesqueleto de
prote í nas, cuya finalidad es mantener los l í pidos en la membrana del hema -
tí e y facilitar la adaptaci ón de la morfología del hematíe en las diferentes
Características del síndrome zonas de la microcirculación (Figura 11) .
hemolítico
Figura 11
Como consecuencia de la destrucción de hema - G í icoforni A [
^o* onrtj < u
tíes, se produce un incremento de LDH s é rica p I

.
y de bil í rrubina indirecta en el suero (P 01) A
AGUí

causa del componente hemol í tico, la liberación

de hemoglobina al plasma provoca su uni ón a í a
haptoglobina y una disminución de la haptoglo -
bina libre. El pigmento hemo de la hemoglobina
puede unirse también a otra prote ína transpor-
tadora denominada hemopexlna .

Si la hemolisis intravascular es grave, se produce

un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo
que queda hemoglobina libre en el plasma, que
al llegar al gfomé rulo renal puede filtrarse en el
mismo y aparecer en la orina . Por tal motivo, la
presencia de hemoglob í nuria o hemosiderinuria
implica una hemolisis de predominio intravascular
y adem á s, de características graves. Lo que no se
encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya Esquema de La membrana del hematí e

1S
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n
Esferocitosis hereditaria
o enfermedad de Minkowski-Chauffard
Es la anemia hemolítica congénita má s frecuente en personas de ascenden-
cia europea, de transmisi ón autos ómica dominante, habitualmente .
* Etí opatogenia. Se trata de un trastorno en las prote í nas de membrana
[ ankirina en e! 50% de los pacientes, banda 3 en el 25 % y espectrina
en el 25% restante ) que ocasiona un anclaje defectuoso de los fosfolí-
pidos . Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipídica, se pierden fos-
fol í pidos de membrana y se produce un aumento de la permeabilidad
de la membrana ai sodio y al agua. Esto ocasiona una deformació n del
hematíe que adquiere una forma hiperesfé rica . Estos esferocitos son
c é lulas que carecen de capacidad de adaptaci ón a la microcirculaci ón,
con lo que, al llegar a los sinusoides espl é nlcos, no pueden atravesar-
los, quedan atrapados y son destruidos ( Figura 12 ) .
Figura 12
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Hip rpla < iJ Tillar
* del hematíe .
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Patogenia de La esferocitosis
• Clínica . La enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde
formas asintomá ticas hasta otras con grave anemia hemolítica congé-
nita , Como en gran parte de las anemias hemoií ticas, suele haber icte-
ricia y esplenomegalia. En situaciones especiales, se puede producir
un agravamiento de la hemolisis, las crisis hemoiíticas, generalmente
desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimu-
lació n del sistema mononuclear fagocítico. Los pacientes con pro-
cesos hemolí ticos cr ónicos pueden tener tambi é n un agravamiento
de la anemia como consecuencia de crisis aplá sicas, producidas por
infecci ón por el parvovirus B -19, y tambié n crisis megafobíá sticas,
que consisten en una carencia de á cido fó lico por consumo como
consecuencia de la regeneración medular. Otras complicaciones de
la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis ( cualquier paciente con
litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemolisis cr ó nica ), mielopa -
tía espinal similar a la esclerosis m ú ltiple, miocardiopatía y ú lceras
maleolares.
19
07 , Anemias hemoiíticas
Diagnó stico. Adem á s de las caracter ísticas generales citadas en las
generalidades de anemias hemoií ticas ( elevación de LDH s é rica y bili -
rrubina indirecta, incremento de reticulocitos y polí cromat ófilos en
sangre perifé rica ), en esta anemia se objetivan esferocitos (Figura
13 ) . Los esferocitos no son patognom ó n í cos de esta enfermedad, ya
que tambi é n pueden objetivarse en las anemias í n mu nohemol (ticas.
S í es caracter í stico de esta enfermedad que ios esferocitos presenten
un aumento de la CHCM, ya que la p é rdida de membrana del hematí e
ocasiona una disminució n de la superficie del mismo, y dado que no
existe trastorno en la formació n de hemoglobina, í a concentraci ón de
hemoglobina de cada hematí e se encuentra incrementada [ é sta es
una anemia donde caracter í sticamente, a pesar de que puede haber
microc í tosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada ). El
VCM del hematíe es normal o disminuido ( microesferocitos). Un estu-
dio diagn ó stico cl á sico es la prueba de hemolisis osmótica, que con-
siste en colocar los hematí es del paciente en un medio hipoosmolar,
y observar c ómo se produce la hemolisis por la alteració n de la per -
meabilidad citada de la membrana del hematíe , Esta hemolisis osm ó -
tica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las
hemolisis mediadas por enzimopatí as o trastornos del metabolismo
Tratamiento. En casos en los que exista hemolisis significativa o anemia
importante, se debe realizar esplenectom ía, que se aconseja retrasar
hasta los 5- 6 a ños, y siempre realizando previamente vacunación anti-
neumoc ó cica, antimeningocó cica y contra H. influenzae. La esplenecto -
m í a no cura la enfermedad, pero sí disminuye la hemolisis y puede hacer
desaparecer la anemia . Adem á s, como en todas las anemias hemolíti-
cas, es preciso administrar á cido f ólico para prevenir las crisis megalo-
bl á sticas.
Figura 13
>
i
Microesferocitosis
RECUERDA
En los pacientes con anemias hemoiíticas, es frecuente el
déficit por agotamiento de á cido fó lico, por lo que se reco -
mienda aportarlo de forma cr ónica .
Eliptocitosis hereditaria
Trastorno autos ómico dominante, m á s frecuente como rasgo que la esfero-
c í tosls hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no
produce manifestaciones cl ínicas. Consiste en un defecto de la espectrina,
que ocasiona una forma elíptica anormal del hematíe, pero no se acompa ñ a
de fragilidad osm ótica .
 o7 » HEMATOLOGIA
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene relació n con
la eliptocitosis hereditaria y que se caracteriza por hematíes microc íticos de
morfolog ía irregular que se rompen a 45°. Produce hemolisis intensa desde
la ni ñ ez y responde parcialmente a la esplenectomía.
Estomatocitosis hereditaria
Se trata de un trastorno parecido a la esferodtosí s hereditaria, pero mucho
má s raro, en el que existe también un trastorno en la espectrina y en la per-
meabilidad en la membrana, con lo que los hematíes se destruyen también
en el bazo.
* Hidroc í tosis. En algunos pacientes con estomatocitosis, los hematíes
est á n turgentes, con exceso de iones y agua por lo que disminuye la
HCM .
* Rh cero - Los hematíes que no expresan prote í nas del sistema Rh ( Rh
cero) tienen forma de estomatocito y su vida media est á acortada .
Xerocitosis
Consiste en una forma de hemolisis en donde existe una deshidratación del
hematíe como consecuencia de la p é rdida de potasio y agua . La hemolisis
suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos ( como, por
ejemplo, la nataci ón ) .
Enzimopatías o trastornos
del metabolismo del hematíe
Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe [ vé ase el apartado Fisio
logia del eritrocito del Capí tulo 01) .
Trastornos de la vía hexosa-monofosfato
La deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa es la causa m á s fre-
cuente de anemia hemolítica enzimop ática y se transmite mediante herencia
ligada al cromosoma X .
* Etíopatogenia . La utilidad fundamental del ciclo de las hexosas - mono-
fosfato es la generación de NADPH, cuya finalidad es reducir el glutatión,
que a su vez evita la oxidació n de los grupos sulfhidrilos de la hemoglo-
bina . La oxidación de los grupos sulfhidrilos produce metahemoglobma,
que precipita en el interior del hematíe ocasionando los denominados
cuerpos de Heinz, que causa hemolisis intravascular y extravascular por
lesión de la membrana del hematíe.
* Clínica - Al igual que en ta esferocitosis hereditaria, es muy variable,
desde casos asintom á ticos o con hemolisis compensada, hasta procesos
hemolítlcos neonatales graves . En situaciones especiales, se puede pro-
ducir un incremento de la hemolisis [ crisis hemolítica ), generalmente
secundario a infecciones. Otros factores productores de crisis hemol í tí-
cas son situaciones de acidosis, fiebre, favismo ( ingestió n o inhalaci ón
del polen de habas, guisantes o alcachofas) o fármacos como prima -
quina, dapsona, glibenclamida, nitrofuranto í na, á cido nalidíxico, sulfa -
midas, analgé sicos o vitamina K.
* Diagnó stico. Aparte de todas las alteraciones generales de [ os procesos
hemolítlcos, debe realizarse una dosificació n enzim á tí ca en e! hematíe,
objetivá ndose deficiencia de la enzima . Dicha dosificaci ón no debe reali -
zarse en sangre muy rica en reticu í ocitos ( durante las crisis hemolíticas ),
ya que los reticu í ocitos son hematíes que presentan mayor cantidad de
gIucosa -6 -fosfato deshidrogenasa .
* Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis hemol í tica
y administrar á cido fólico . La esplenectom í a no es curativa y está indi-
cada en pacientes con hemolisis cr ónica. Rara vez est á indicado trans-
fundir hematíes.
20
Trastornos de la vía giucolítica
o de Embden-Meyerhof
La deficiencia de piruvato-cinasa constituye la causa m á s frecuente de
trastornos enz í má tí cos de la v í a giucol í tica [ 90% de los casos de hemolisis
de dicho grupo) . Su frecuencia es, aproximadamente, !a d é cima parte de
la deficiencia de glucosa - 6 -fosfato deshidrogenase, y es un trastorno que
se transmite de forma autos ómica recesiva . No tiene peculiaridades espe -
cí ficas .
Trastornos del metabolismo de ios nudeó tidos
* Deficiencia de pirimídí na- S'-micleotidasa - La ausencia de esta enzima
evita la destrucció n de! ARIM degenerado, lo que ocasiona una preci-
pitació n del mismo que da lugar a un punteado bas ó fiio similar al del
saturnismo .
* Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Ocasiona
una disminuci ón de la formación de ATP del hematí e.
Defectos de la hemoglobina
La hemoglobina normal est á constituida por cuatro cadenas de globina y
cuatro n úcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97 % de la hemoglobina
est á constituida por la hemoglobina A, formada por dos cadenas a y dos
cadenas J3 ( ct2-p 2), un 2% está formada por la hemoglobina A 2 ( a 2 -52) y un
1% de hemoglobina fetal F ( ct 2 -y 2 ). Los genes de la cadena ct se encuentran
en el cromosoma 16 ( dos por cromosoma ), y los del resto, en el cromosoma
11 ( uno por cromosoma ).
Existen tres tipos de trastornos de la hemoglobina:
* Defecto cuantitativo de síntesis de cadenas de globina [ talasemias) .
* Formació n de cadenas de globina anormales [ hemoglobmopatías pro
pí amente dichas ) .
* Defecto mixto.
Defectos de la s íntesis de globina o talasemias
La disminución de sí ntesis de cadenas p (P-talasemias) es m á s frecuente en
el á rea mediterr á nea ( y, por tanto, en nuestro medio ), Oriente Pr óximo y
Á frica, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a ( a-talasemias)
es m á s frecuente en Asia y área mediterr á nea .
En las talasemias, el defecto hemolítí co es provocado por el exceso de
cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la
cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior
del hematíe, ocasionando lesión del mismo y hemolisis, ademá s de eritropo-
yesis ineficaz.
La herencia es autosómica recesiva.
* p-talasemias- Segú n la gravedad clínica y la forma genética, se reconocen:
Talasemia major (mayor ), o anemia de Cooley, o talasemia homo-
.
cigota (P°) La gran disminuci ón de sí ntesis de cadena p ocasiona
un descenso importante de sí ntesis de hemoglobina con un
consiguiente aumento de la formació n de hemoglobina Az y
hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de er í-
tropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperpiasia de
m é dula ó sea, que origina malformaciones ó seas en el ni ño, tales
como pseudoquistes en manos y pí es, y deformidad de crá neo,
como cr á neo "en cepillo" (Figura 14 }, alteració n de la neumatiza -
ció n de los senos y mala colocació n dentaria . Tambié n aumenta
la absorció n intestinal de hierro por la eritropoyesis ineficaz,
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1. edici ó n
gener á ndose hemosí derosis. Adem á s de la anemia hemof í tica,
los pacientes presentan organomegalias por hematopoyesis
extramedular ( hepatoesplenomegalia ) . Como consecuencia de la
hemosiderosis secundar í a, se producen anomalías en el funciona -
miento del hígado, gl á ndulas endocrinas y, sobre todo, del cora -
z ón, causante fundamental del mal pronó stico de la enfermedad
y la mortalidad de los ni ños . El diagn ó stico debe sospecharse en
un paciente con hemolisis congénita grave, microcitosis e hipo -
cromía. Se confirma mediante electroforesis de hemoglobina, que
objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglo-
bina A2 y hemoglobina R Otro detalle a tener en cuenta es que las
alteraciones clí nicas de las f>-ta !asemias no aparecen en el reci é n
nacido, sino hasta los 6-8 meses de vida . Es entonces cuando la
hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1del adulto,
pero el d éficit de cadenas p impide su sustitució n. El tratamiento
de elecció n, siempre que sea posible, debe ser el trasplante alo -
gé nico de precursores hematopoyé ticos, ya que se trata de una
enfermedad genética. En casos en los que no se pueda realizar
un trasplante, la esplenectom ía mejora la sintomatología de la
enfermedad. Dada la gravedad de ia anemia, se aconseja realizar
transfusiones sanguí neas. Las transfusiones evitan las malforma -
ciones ó seas, al disminuir el estí mulo de la hiperplasia medular
por la eritropoyetina . Deben administrarse con un quelante del
hierro ( como desferroxamina o deferasirox ), para evitar la sobre -
carga de hierro. No existen fá rmacos que incrementen la forma -
ció n de cadena p, pero se ha observado que los hematíes en los
que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal presentan una
vida media m á s prolongada y la anemia mejora. Fá rmacos que
incrementan la síntesis de cadenas y [ y, por tanto, hemoglobina
, tíe, ocasionando su destrucció n.
fetal ) son butirato, 5- azacitidina e hidroxiurea.
Figura 14
Talasemí a: cr áneo "en cepillo"
Talasemia minor o rasgo talas émico ( P +) ( heteroc ígotos sim-
ples ), Estas personas no presentan pr á cticamente anemia ni s í n-
tomatología, y corresponden a la variante cl í nica m á s frecuente.
Debe sospecharse un rasgo talas é mico en un paciente que pre -
senta microcitosis importante con un n ú mero normal o ligera -
mente incrementado de hematíes ( los í ndices corpusculares,
sobre todo el VCM, son el mejor mé todo de cribado en estos
pacientes ) . En el frotis sanguí neo, pueden aparecer c é lulas en
diana y punteado bas ó filo eritrocitario . También se detecta en la
electroforesis un aumento ligero de hemoglobina A2
21
07 , Anemias hemoiíticas
* a- talasemias. Son formas clínicas mucho má s raras en nuestro medio.
Su gravedad cl í nica también es variable, al igual que las p -talasemias,
variando desde formas congé nitas graves hasta rasgos a sintomáticos.
Segú n el n ú mero de deleciones gené ticas :
Portador silencioso o rasgo alfa+r ( alfa alfa / alfa - ).
Rasgo talas é mico alfa 0: ( alfa alfa / — ) o ( alfa - /alfa - ).
Enfermedad de hemoglobina H (p4) : ( alfa -/ — ) .
Hemoglobina de Bart (yj o hidropesí a fetal: ( — / — ).
La disminución de s íntesis de cadena a en formas graves produce
una formació n de tetr á meros de cadena y ( hemoglobina de Bart ) y
tetr á meros de cadena p ( hemoglobina
H ) . En el rasgo a, a diferencia
del rasgo p, no hay incremento de hemoglobina Az ni hemoglobina F
(Tabla 8).
Tabla 8
a-talasemia p-talasemia
P,(H) lk
y„(Bart) TAV F
Hemoglobina en Las talasemias ay p
Defectos estructurales de la hemoglobina
o hemoglobinopatias
Son trastornos gen éticos en los que, por mutació n, se ocasiona una forma -
ción de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa de
transporte de ox í geno y, habitualmente, precipitan en el interior del hema -
• Hemoglobinopaha SF anemia de c élulas falciformes o drepanoc í to-
sis. Consiste en una sustitución en la cadena p de á cido glut á m ico en la
posici ó n 6 por una molé cula de valina . La gravedad clí nica es variable,
desde formas asintom á ticas (rasgo falciforme ) hasta formas homo-
cigotas graves ( genotipos HbSS, HbSC, HbS/ p-talasemia ) . Cuando la
hemoglobina S pierde ox ígeno, o bien el hematíe se deshidrata, se
ocasiona una polimerización de la hemoglobina y una precipitaci ón
en el interior del hematíe, que adopta é l mismo una morfolog í a de
hoz [ cé lula falciforme). Estos hematíes colapsan la microc í rculaci ón
sangu í nea, ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que
producen isquemia de ó rganos m ú ltiples y, en situaciones prolonga -
das, infartos. Adem á s, la alteració n de la deformabilidad del hematíe
ocasiona la destrucci ón del mismo y, por tanto, su hemolisis intravas-
cular. Los infartos subclínicos suelen ser m á s frecuentes, fundamen -
talmente en la m é dula renal, ya que por ser un medio hipert ónico, se
produce extracci ón de agua del hematíe e infartos en la papila . Estos
microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparici ón
de isostenuria . Otros órganos en los que con frecuencia aparecen
infartos son huesos, cerebro, pulm ó n, riñó n, piel ( ú lceras maleolares)
y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repetici ón,
va perdiendo su función, ocasioná ndose un hipoesplenismo, también
denominado "autoesplenectom ía" { P 02), que favorece las infeccio -
nes por gérmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoc ó cica ha
sido la causa má s frecuente de mortalidad en estos ni ñ os. Los infartos
ó seos (Figura 15 ) pueden sobreinfectarse, y es tí pica la infección por
Sa í mone üct . Tambi é n forma parte de la clínica de los pacientes la insu-
ficiencia respiratoria aguda [ sí ndrome tor á cico agudo ).
El diagn ó stico se basa en la sospecha clínica, y se confirma por la
electroforesis de hemoglobinas. En el tratamiento, durante las crisis
vasooclusivas, es fundamental realizar analgesia ( incluyendo opiá ceos
si es preciso ) e hidratación ( los hematí es, al perder agua, facilitan la
falciformación ) .
 o7 » HEMATOLOGIA

Figura 15 Debe hacerse vacunació n contra gérmenes encapsulados, y a diferencia de

otras formas de hemolisis congénitas, la esplenectom ía tiene escasa utili-
dad en la mayor ía de los pacientes [ de hecho,, hay hipofunción esplénica) .
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en
los hematí es impide la polimerización de hemoglobina 5, En este sentido,
hidroxiurea y el uso de transfusiones perió dicas producen una disminución
de la hemolisis y de las crisis vasooclusivas . El trasplante de precursores
hematopoyéticos se realiza en algunos casos graves a edades precoces.
Otras hemoglobinopatí as, Hay multitud de procesos donde, por
mutación de amino á cidos de las cadenas de globina, se produce una
hemoglobina inestable que precipita en el interior del hematíe, ocasio -
nando los cuerpos de Heinz, que causan hemolisis que suele empeorar
con fá rmacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatías que
consisten en hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno,
lo que ocasiona una disminución de la cesión de ox ígeno a los tejidos
con la consiguiente hlpoxia ti su lar cr ó nica, que da lugar a un incremento
de entropoyeti na, y esto, a su vez, una poliglobulia secundaria. Curiosa -
mente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por anemia, sino por
poliglobulia [vé ase el apartado Eritrocitosis absolutas del Capí tulo 09 ) .

En la Tabla 9 se presenta un esquema de todos los tipos de anemias hemolí-

Drepanocitosis: infarto óseo ticas congá nitas que se han visto .

Tabla 9
Defectos de la membrana
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Esferocitosis hereditaria * Alteración de ankirina y otras * Esplenectomía
* i VCM con CHCM elevado * Ácido fólko
* Hemolisis osm óticas
* Complicaciones: crisis apl ásicas, hemof ítkas, megalob íá sticas
Enzimopatías
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Déficit de gl ucosa - 6 fosfato deshidrogenasa
-
* Ligada a X, vía hexosas- monofosfato * Evitar desencadenantes
* Crisis hemoliticas por agentes oxldativos * Ácido fó lico
* Hemolisis intravascular (favismo) * No esplenectomía
Déficit de piruvato - cinasa Herencia autosómica recesiva , vía glucolítica
Defectos de la hemoglobina
Talasemias
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Ta í asemia major (anemia de Cooley) - í i Cadenas p: i HbAq + 1HbA t HbF * Trasplante alog énico de m édula ósea
*

*
^
Hiperplasia de m édula ósea, malformaciones ó seas
t Absorción de hierro: hemosiderosis secundaria
* So porte transfus ion al

* Hidroxiurea ( T HbF)

* Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia , masas paravertebrales

Talasemia minar ( rasgo talas émico) - iVCM: diagnó stico diferencial con ferropenia
* Estudio del hierro normal, aslntomátka (rasgo talasé mico)
Alteración del % de Hb: ( t HbA 4- HbA
a- talasemia
*

- fiara
,

^ Según gravedad
* HbdeBartyHbH
Hemoglobinopatías
Patologí a Aspectos esenciales Tratamiento
Drepanocitosis * Presencia de HbS • Crisis: hidrataci ó n y analgesia
* Cé lulas faldformes • Hidroxiurea ( t HbF)
* Crisis vasooclusivas dolorosas • Profilaxis del esplenectomizado
- Autoesplenectomía (infecciones por microorganismos encapsulados)
* Infartos óseos (sobreinfecció n porSolmonella]
Anemias hemoliticas congénitas

22
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 07 , Anemias hemoiíticas

hemolisis mediada por complemento suele ser predominantemente intra

vascular {Figura 16).
Anemias hemoiíticas adquiridas
Figura 16

Hiperesplenismo Anemia í nrrumohemalitica por complemento

Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucci ón de

c élulas hematoló gicas en el! bazo o secuestro esplénico.

Hemolisis quí mica

Ars é nico, cobre ( también en la enfermedad de Wi íson), anfotericina B, vene-
nos de ara ñas, serpientes y toxina de clostridios producen lesi ón directa de
membrana del hematíe con la consiguiente hemolisis.

Alteraciones metabólicas
Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lí pidos plasmáticos.

Por alteraci ón de las lipoprote í nas plasmá ticas, se produce un aumento

de dep ó sito de lípidos en la membrana del hematí e, que ocasiona altera - Anemia í nmunoheniolíUca en macrófago espl é nico
ciones en la deformabilidad dei mismo y hemolisis. Una de estas variantes Esferocito
es el s índrome de Zieve, que aparece en pacientes con hepatopatías alco-
h ólicas.

Parasitosis
Malaria, babesiosis, bartonelosis.

Trauma eritrocitario
Existen varias formas cl í nicas, todas ellas caracterizadas por la presencia en
la sangre de hematíes fragmentados o esquistoc í tos :
* Hemoglob í nuria de marcha. Se produce hemolisis intravascular
como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar ( carreras,
marcha } .
Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia a órtica, bypass, pr ó- l- ormad ón de esferocitos Fagocitosis
*
tesis valvulares.
* Alteración de la microdrculación [ anemia microangiop ática ). Coagu-
laci ón intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante ( sín- Mecanismos de la anemia hemolí tica
drome de Kassabach -Merrit ), rechazo de injerto renal, hipertensi ón
maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, s í ndrome hemo- RECUERDA
lítico ur ém í co, p ú rpura trombop é nica tromb ótica .
IgG es la ú nica inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta .
Anemias inmunohemolíticas
Se denomina inmunohemó lisis a la hemolisis mediada por inmunoglobulinas La hemolisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmu-
y/o complemento . Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra aioantí- noglobulinas ( habitualmente, IgG ), tiene su lugar fundamentalmente en
genos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad el bazo, ya que los macr ófagos espf é nlcos presentan receptores en su
hemol ítica del reci é n nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con membrana para la fracción constante de la IgG . La captació n del hematíe
antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acció n directa de por el macr ófago da lugar a su destrucció n completa o bien parcial, pro-
agentes externos que modifican los antígenos del hematíe, por reacciones duciendo una disminució n de la membrana del hematíe por ta fagocitosis,
cruzadas con similitud antigé nica con agentes externos, o bien por defun- lo que ocasiona la aparició n de esferocitos en sangre perifé rica ( hay que
ción inmunol ó gica. recordar que los esferocitos no son patognom ó nicos de la esferocitosis
hereditaria ) .
En referencia a la patogenia de la inmunohemó lisis, si se produce activación
del complemento ( habitualmente por IgM y a veces por IgG ), se produce una La prueba típica de laboratorio para el diagnó stico de la anemia inmunohe-
destrucción inmediata de la membrana dei hematíe, ya que las ú ltimas frac- .
molítica es la prueba de Coombs Dicha prueba puede detectar inmunoglo-
ciones del complemento ( C5-C9 ) tienen acción lí tica de membrana . Como bulinas o complemento sobre la membrana del hematíe [ Coombs directo ) o
la mayor parte de ios hematíes se encuentran en la circulació n sangu í nea, la anticuerpos en el plasma (Coombs Indirecto ) (Figura 17 y Figura 18 }.

23
 o7 » HEMATOLOGIA

Figura 17 Anemias inmunohemolíticas

por anticuerpos calientes
Sangre del paciente Suero de toombs
Las anemias inmunohemol í ticas por anticuerpos calientes constituyen el
Ac. anti- FCde IgG
70 - 75 % del total de las inmunohem ó lisis, y son m á s frecuentes en mujeres.
Habit úa lorí ente, son secundarias a otros procesos o enfermedades, como
infecciones, procesos llnfop roliterativos ( fundamentalmente leucemia lin-
f á tica cr ónica ), colagenosis ( sobre todo, lupus er í tematoso diseminado) o
Ac. anti- Ag de hemat í e f á rmacos [ las anemias por f á rmacos se estudiar á n posteriormente ) . Los
pacientes pueden presentar una clí nica de hemolisis cr ó nica o en forma
de crisis hemoíí ticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmunitaria
asociada ( sí ndrome de Evans ) . El mecanismo de la hemolisis es por IgG
habitual mente, por lo que la mayor ía de las hemolisis ocurre, conforme
antes se ha explicado, en el bazo . Dicha IgG suele reaccionar con antígenos
del sistema Rh.

El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esferoides.

Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenec-
tom ía. Como tercer paso, se utilizar ían f ármacos inmunosupresores como
la azatioprina o ciclofosfamida . En el caso de que la hemolisis sea grave y
sea preciso administrar transfusiones, hay que tener en cuenta que dichas
transfusiones será n menos rentables como consecuencia de la acció n de
Prueba de Coombs directo los anticuerpos. El rituximab puede ser una opción terap é utica en estos
pacientes .
Figura 15
Anemias inmunohemolíticas
Separación de anticuerpos Identificació n de anticuerpos por anticuerpos fr íos
Ac del paciente
Ac. en e! paciente
Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y ocasio-
nan hemolisis cl í nica a temperaturas inferiores a las fisiol ógicas. Constituyen
aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemol í ticas y presentan
dos cuadros clí nicos diferentes:
* Enfermedad de las aglutin í nas frías. Casi siempre est á mediada por
IgM, por lo que habitual mente se activa complemento y, por tanto, la
Hemat í es conocidos hemolisis es predominantemente í ntravascular. Existe una proporci ón
importante de casos no asociados a otros procesos [ enfermedad de
las crioaglutininas idiop á tica, frecuentemente en personas de edad
H/
avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal ). Como otros
\
procesos asociados, se pueden encontrar infecciones ( mononucleosis
infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, s ífilis, endocarditis), s í n-
dromes IinfoproIterativos o sarcoma de Kaposi. La IgM de las crioa -
glutininas est á dirigida habitualmente a antígenos de la membrana
del hematíe, denominados l / í . Adem á s de la clí nica hemol ítica, los
Suero de Coofnbs
pacientes con enfermedad de crioaglutininas presentan acrociano-
sls por exposició n al fr ío . Para su tratamiento, es fundamental evitar
el fr í o, ya que es cuando se produce la hemolisis. A diferencia de la
Prueba de Coombs indirecto enfermedad por anticuerpos calientes, existe mala respuesta a esfe -
roides y a esplenectomía . Sin embargo, el tratamiento de elecci ón
Seguidamente, se repasan los principales tipos de anemias inmunohemolí- consiste en esferoides asociados a rituximab . En ocasiones, es útil el
ticas (Tabta 10 ) . tratamiento con clorambuc í l u otros quimioter á picos, fundamental-
mente en la forma idiop á tica . Si son imprescindibles las transfusiones,
Tabla 10 deben realizarse a temperatura fisioló gica ( 37 C ) para evitar la uni ón
Ü

Anticuerpos calientes Anticuerpos fríos del anticuerpo a la membrana del hematíe . Los hematíes se pueden
lavar para disminuir la cantidad de antígenos.
* IgG anti- Rh * Crioaglutininas
• Hemoglobinuria parodí stica a fr í gore ( enfermedad de Dona-
* Extravascular - IgM -h C anti -l/i
th- Landsteiner }. Enfermedad muy infrecuente, que se ve ía asociada a
- Intravascular
la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo
- Criohemoglobinum parox ística
fr í o, pero de tipo IgG, que activa complemento ( hemolisis intravascu-
-
IgG + C anti P
-

lary, por tanto, hemoglob í nuria ], con especificidad contra antígeno P

- Intravascular
del hematíe . Respecto al tratamiento, debe evitarse el fr í o y, en algu-
Anemias inmunohemolí ticas adquiridas ( C: complemento ) nos casos, existe respuesta a esferoides o ciclofosfamida .

24
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n
Anemias inmunohemolíticas
por fármacos
Constituyen el 10 - 20% de los casos de anemias hemoií ticas inmunitarias .
Existen tres mecanismos de hemolisis :
* Union del f á rmaco a la membrana del hemat íe o hemolisis tipo
hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del
hematíe, dando lugar a anticuerpos ant í penicilina que reaccionan
contra la membrana del hematí e. Son de tipo IgG y no activan com-
plemento. La hemolisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en
el bazo, y la prueba de Coombs directo es positiva para IgG, pero
no para complemento . Habitualmente, como ú nico tratamiento, se
requiere la suspensi ó n de la penicilina; ocasionalmente, deben aso-
ciarse esteroides.
* Mecanismo del espectador inocente o hemolisis por inmunocom-
plejos. Mecanismo habitual de la mayor í a de los medicamentos [ sul-
fam í das, fenotiazí nas, quinidina...). Los anticuerpos reaccionan con el
f á rmaco unido a prote í nas plasm á ticas, constituyendo inmunocom-
plejos [ de tipo IgG o IgM ) . Se produce activación del complemento,
que se fija a la membrana de! hematíe, ocasionando su hemolisis .
Por tanto, se trata de una hemolisis intravascular, que se caracteriza
porque la prueba de Coombs es positiva s ólo a complemento, ya que
sobre la membrana del hemat í e no existe inmunoglobulina ( la inmu-
noglobulina est á circulando en el plasma unida al medicamento) .
Respecto al tratamiento, suele precisarse únicamente la suspensión
del fá rmaco.
* Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a-met í ldopa.
Se trata, en esta ocasi ó n, de verdaderos autoanticuerpos, es decir,
inmunogí obulinas que reaccionan contra ant í genos de la membrana
del hematíe, y no contra el fá rmaco directamente . Suelen ser de tipo
IgG y no activan complemento, por lo que la hemolisis ocurre fun-
damentalmente en el bazo . Tras la suspensi ón de la a-met í Idopa,
desaparece la hemolisis en un periodo de 1- 3 semanas.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
o enfermedad de Marchiafava-Micheli
Aunque cursa con anemia hemolítica, la hemoglobinuria parox ística noc-
turna ( HPN ) constituye un proceso mucho má s complejo, ya que es un
trastorno de la c é lula madre piuripotencial de la medula ósea ( procesos
denominados panmielopatías cl ónales). Las células derivadas de esta
c é lula madre anormal tienen como caracter ística un exceso de sensibilidad
al complemento .
IFUtamll
La hemolisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta medular es
un aumento de la producció n de estas c é lulas [ anemias regenerativas,
con aumento de los reticu í ocitos) .
Las anemias hemoiíticas suelen ser normocíticas, con aumento de la
LDH y de la bilirrubina indirecta .
La hemolisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemoside
rinuria.
25
07 , Anemias hemoiíticas
Etiopatogenia
La HPN es el resultado de la mutació n del gen PIG -A ligado a X, lo que ocasiona
un bloqueo en la s í ntesis de glicosilfosfatidil inositol ( GPI), encargado de ligar
prote í nas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia parcial (tipo
II ) o completa (tipo III ) de proteínas ligadas a GPI [ CD55 y CD59) . La hemolisis
intravascular es consecuencia de la deficiencia de CD59, que bloquea la acción
del complejo de ataque de membrana del complemento. Al faltar dicha sus-
tancia, peque ñas activaciones del complemento, aun fisioló gicas, pueden oca -
sionar destrucción de la membrana, no s ólo de los hematí es, sino tambi én de
los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemolisis mediada por
el complemento, si esta hemolisis es grave, se acompa ñ a de hemoglobinuria ,
Su nombre se debe a que la crisis suele tener preferencia nocturna, pues por
la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activación del com-
plemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la c élula
madre de la medula ó sea, como la aplasia y Ja leucemia aguda .
Clínica
Ademá s de los procesos hemolíticos, es caracter ística de esta enfermedad la
presencia de trombosis venosas de repetición y, con menor frecuencia, arteria -
les, que aparecen en extremidades, cerebro, venas suprahep áticas ( sí ndrome
de Budd- Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis se ocasiona por activación
plaquetaria y depleció n de óxido nítrico por la hemoglobina libre en plasma .
Diagnóstico
La citometría de flujo sangu í nea, que demuestra la deficiencia de prote í nas
CD55 y CD 59 en al menos dos l íneas he mato l ógicas, es la t é cnica de elecci ón
y ha sustituido a la prueba de Ham clá sica . Debe sospecharse HPN en pacien-
tes con hemolisis de causa poco ciara, procesos que cursan con pancitopenia
o trombosis de repetició n.
Tratamiento
Dado que se trata de una enfermedad clonal de la célula precursora hemato-
poyétí ca, la única curación posible, como en el resto de panmielopatías cl ó-
nales, la ofrece el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos, reservado
para formas con fallo medular grave. El f á rmaco de elecci ón es eculizumab,
anticuerpo monoclonal anti- C5, y es precisa í a vacunación antimeningoc ó-
c í ca previa a su uso .
Tratamientos complementarios
Lo constituye la hemoterapia en las crisis hemoi í ticas. Ocasionalmente,
hay respuesta con Asteroides o andr ó genos. Tratamiento de trombosis y de
ferropenia por p é rdidas urinarias, si se precisa, y administració n de folato .
En nuestro medio, es mucho m á s frecuente la p -talasemia que la a.
Los anticuerpos fr íos suelen ser IgM; los calientes, IgG.
La hemoglobinuria paroxística nocturna produce hemolisis, pancitope -
nia y trombosis. Se diagnostica con citometr ía de flujo ( d éficit de CD 55
y CD 59) .
 o7 » HEMATOLOGIA

Casoscl í nicos
Mujer de 25 a ños, previamente diagnosticada de pericarditis aguda. Ac-
tualmente en estudio ambulatorio por artralgias, lesiones cutá neas y li-
gero deterioro de la fundón renal. Acude por presentar astenia, debilidad
en los días previos y disnea de moderados esfuerzos. La exploración de -
muestra ictericia conjuntival y esplenomegal í a a 4 cm del reborde costal.
En anal í tica destaca : vaior hematocrito 24%, hemoglobina 8 g/ dl, reticulo-
c í tos, así como el índice de producción reticulocitario, aumentados, y en
el frotis se observa pojicromatofilia, anisopoiquiiocitosis y esferocitosis.
Elevación de la biilirrubina de predominio indirecto y haptogiobina muy
disminuida . ¿ Qué prueba analítica solicitar ía para orientar y completar el
diagnó stico de la anemia de esta paciente ?
¿ Qué prueba solicitar ía a una paciente de 40 a ñ os que presenta ane -
mia cr ónica desde hace varios a ñ os, con episodios hemolí ticos agudos
en infecciones, ferropenia cr ó nica y que actualmente presenta un epi-
sodio de trombosis venosa profunda, con hemograma que demuestra
una hemoglobina de 9,3 g/ dl, reticulocitos = 18 x 109/1, leucocitos = 2,8
x 109/ J, neutr ófí los - 0,75 x 109/ l y haptoglobina = í ndetectable ?
1} Mutaciones JAK 2 .
2) Mutaci ón de factor V de coagulación.
3) Niveles de antitrombina .
4) Citometría de flujo sangu í nea .

1} Punción y biopsia de mé dula ósea . RC: 4

2) Test indirecto con suero de antiglobulina humana ( prueba de Coombs)
3) Test de autobem ólisis.
4) Dosificació n de vitamina B12 y á cido fólico en suero.

RC: 2

26

Definición
Los sí ndromes mieiodispl á sicos ( SMD) son un grupo de enfermedades
clónales de la c é lula madre hermatopoyetica, caracterizada por citope-
nia ( s ), dispí asia ( o anomalía morfológica ) en una o m á s l í neas celulares,
hematopoyesis ineficaz y riesgo elevado de desarrollar leucemia mieloide
aguda .
Epidemiología
Se trata de procesos m á s frecuentes en varones y en edades avanzadas
( mediana 70 a ños ) .
Etiología
Primarios (o de novo)
En el 80% de los casos no existen factores etnol ógicos conocidos, siendo por
tanto idiopáticos.
Se considera que el ac ú mulo de da ño genético relacionado con la edad,
con mutaciones en varias v ías celulares, sobre todo Ja regulación epigené-
tica (TET2, IDH1 y 2, DNMT3, ASXL1, EZH 2) y también en la maquinaria de
splicing de ARN ( SF 3 B1, SRSF 2, U 2 AF 35, ZRSR 2 ), respuesta al da ño de ADN
(TP 53 ) y señ alización de tí rosina - cinasa (JAK2, RUNX1, KRAS, NRAS, BRAF,
FLT3 ), conducen a la transformaci ón maligna.
Secundarios (de mal pronóstico)
En un 15 -20% de los casos, existen factores asociados :
* Adquiridos. Alquilantes e inhibidores de topoisomerasa II [ antracicl í nas,
mitoxantrona, etop ó sido ], radiaciones o tóxicos como el benzol.
* Hereditarios. Algunos trastornos hematoíógicos hereditarios ( anemia de
Fanconi, disqueratos ís cong én í ta, sí ndrome de Shwachman-Diamond y
síndrome de Diamond-Blackfan ) se asocian tambié n con un riesgo ele-
vado de SMD.
27
Síndromes
mieiodisplásicos
RECUERDA
Las antracidinas, como la adriamicina, producen importante
cardiotoxicidad.
Clínica
Generalmente, son enfermedades que comienzan con un curso cl í nico indo-
lente y progresivo. T í picamente, aparece en personas de edad avanzada.
Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva, aunque puede
presentarse como otra citopenia. En fases avanzadas, ademá s de la anemia,
existen síntomas relacionados con las otras citopenias ( menos frecuentes),
como infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por
la trombopenia. Las visceromegafias son infrecuentes . Puede habertambién sin-
tomatología relacionada con ac ú mulo excesivo de hierro (hemosiderosis ) . Hasta
en un tercio de los casos, la clínica final es de leucemia aguda ( metamorfosis
blá stica lenta ), que habitualmente es del tipo leucemia aguda mieíoblá stica.
Diagnóstico
Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citopenias
inexplicadas. También debe considerarse el diagn ó stico de SMD del tipo ane-
mia siderobl á stica en los casos en los que la anemia se acompa ña de exceso
de hierro en sangre y aumento de la saturación de transferrina .
Sangre periférica
Como datos caracter ísticos, se encuentran :
* Respecto 3 la serie roja, anemia normocítica o macroc ítica, con reticulo-
dtos disminuidos o al menos no elevados, junto con alteraciones funcio-
nales de dichos eritrocitos ( trastornos enzimáticos del tipo de deficiencia
de acetilcolinesterasa ). En un tercio de los pacientes sólo hay anemia .
* Respecto a la serie blanca, leucopenia, alteraciones en la morfología de
los leucocitos ( granu í ocitos hiposegmentados o anomalía pseudopelger
e hipogranu í ares ( Figura 19 ), dé ficits enzimáticos, como deficiencia de
fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras) .
* En Ea serie plaquetaría, habí tualmente hay trombopenia con anomal ías
morfoló gicas y funcionales de las mismas . Existe una variante de SMD
asociado a un trastorno citogenético, que es la delació n parcial del brazo
 o8 » HEMATOLOGÍA
largo del cromosoma 5, donde existe habitualmente trombocitosis y * Displasia en una o m últiples líneas; es tí pico el hallazgo de micromega -
que tiene buen pronóstico. carlocitos. En del( 5 q] se observan megacariocitos hipolobulados .
* En la anemia refractaria sideroblá stica, se producen trastornos en la bio -
RECUERDA s í ntesis del hemo y las porfí rí nas, lo que ocasiona incremento en la cap -
tación celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en
En las anemias megaloblá sticas, ¡os leucocitos suelen ser hi
persegmentados ( al revés que en los SMD ). medula ósea, como los sideroblastos en anillo, que se pueden observar
con la tinción de Perls.
* Hasta en el 50% de los casos, aparecen alteraciones citogenéticas, siendo
Figura 19 la m á s frecuente del( 5 q), seguida de trisom ía 8,-Y, del(20q) y monosomía 7.

> 9. r O
t

Clasificación

Clasificación de la OMS 2008 (revisada)

En la Tabla 11 se exponen las características generales de la clasificaci ón de
los SMD de la OMS .

O
-J

NeutrofiLo hiposegmentado: anomaLí a pseudopelger

Pronóstico
Médula ósea
Se puede encontrar: Existen varios sistemas de evaluaci ón del pronó stico . El International Prog-
* Mé dula normoceluí ar, hipercelular o hipocelular ( relació n con las apla ností c Scoring System ( IPSS ) revisado se expone en la Tabla 12. Se definen
sias), aunque habitualmente es hipercelular. cinco categor ías de riesgo, en funci ón de la citogenétí ca :

Tabla 11
Enfermedad Hallazgos en sangre Hallazgos en médula osea
SMD con displasia unilineal Unicitopenia o bicitopenia Displasia unilineal: 10% de fas células mieloides
No blastos o < 1% < 5% blastos
< 15% sideroblastos anillados
SMD con sideroblastos anillados Anemia > 15% sideroblastos anillados
No blastos Displasia solo eritroide
< 5% blastos
SMD con displasia multilineal Citopenia(s ) Displasia 10% de las células de > 2 líneas mieloides
No blastos o < 1% < 5% blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 109/I ± 15% sideroblastos anillados
SMD con exceso de blastos-1 (AREB -1) Citcpenia(s) Displasia unilineal o multilineal
Blastos < 5% 5-9% blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 1071
SMD con exceso de blastos- 2 (AREB -2) Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
Blastos 5 -19% 10 -19% blastos
Bastones de Auer± Bastones de Auer±
JVlonocitos < 1071
SMD inclasificable Citopenias Displasia < 10% de las células de > 1 líneas mieloides
< 1% blastos Anomalía citogenétí ca representativa para diagnóstico de SMD
< 5% blastos
SMD asociado a de!(5 q) Anemia Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados
Recuento de plaquetas normal o incrementado < 5% blastos
No blastos o < 1% de!(5 q) en ausencia de otras anomalías citogenéticas
No bastones de Auer
Hallazgos en sangre y en mé dula osea de Los sí ndromes mieiodispLá sTcos (clasificación de La OM5 , 2008 )

28
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 08 . Síndromes mielodisplásicos

Tabla 12
0,5 1 1,5
Citogen ética Muy bueno Bueno intermedio Malo Muy malo
% Blastos m é dula ósea <2 > 2 -< 5 5 -10 > 10
Hb (g/dl) > 10 8 - < 10 <8
Plaquetas ( x 107[jl) > 100 50 - < 100 < 50
Neutr ó filos (x 10 V|il) > 0,8 < Qr 8
¡mEa ES50Esa [E¡E¡IB u¡

Muy bajo < 1,5 No alcanzado 8,8

Bajo > 1,5 - 3 10 8
h 5,3
Intermedio > 3 - 4,5 3,2 3
Alto > 4,5 - 6 1,4 1,6
Muy alto >ó 0,73 0,8
IPS5 revisado para síndromes mietodispLá sicos

* Muy buen pronó stico . -Y, del ( llq) . mente en pacientes menores de 70 a ños con riesgo intermedio o alto. Trata -
* Buen pronóstico. Cariotipo normal, del ( 5 q ), del ( 20 q ), dei(12p) . mientos alternativos ser ían:
* Pronó stico intermedio. Trisom ía 8, del ( 7 q ) . * Agentes desmetilantes: azacitidina para todos los IPSS y decitabina, en
* Mal pronóstico. - 7, inv 3, cariotipo complejo con tres anomalías. formas con exceso de blastos o IPSS avanzados .
* Muy mal pronóstico. Cariotipo complejo con m á s de tres anomalías. * Fá rmacos antiangí ogé nicos-inmunomoduladores: lenalidom í da en
del ( 5 q ) .
Ademá s, se ha demostrado una disminución de la supervivencia con muta * Transfusiones de hematíes y plaquetas, si se requieren, para todos los
dones TP 53, TET2, DMMT 3A y EZ ÍH 2 . pacientes.
* Factores estimulantes de eritropoyesis, de trombopoyesis y de creci-
o miento de colonias granulomonocitarias, si se precisa.
4 4
* Terapia quelante de hierro, si se precisa .
* GAT y ciclosporina en variantes hipopl á sicas.
Tratamiento * DanazoL

Mo existe ningú n tratamiento definitivo para esta enfermedad que no sea

el trasplante alogénico de precursores hematopoy éticos, indicado especial-

Ideasclave
Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal o Las anemias que producen son hipoirregenerativas ( reticulopenia ) .
elevado. La mayor ía son idiop á tí cos. El resto suele estar en relación con
quimioterapia o radioterapia . La mé dula ó sea es hipercelular.

Cl ínicamente, producen citopenias ( anemia, infección, hemorragia ], pudien / El trasplante de m é dula ó sea no es posible en la mayoría de los casos
do evolucionar hacia leucemia aguda en las formas con exceso de blastos.

Un paciente de 72 años, con antecedentes de hipotiroid ísmo y diabetes me-
llitus, es ingresado por cuadro compatible con accidente cerebrovascular
agudo . La analítica hematológica muestra: VCM 103 fL, Hb 10 g/dl, leucocitos
2.100/ pl, plaquetas 50.000/mm3 . En el frotis de sangre, se aprecian neutr ó -
fí los de n úcleo bí lobulado ¿Qué diagnóstico sospechar ía en primer lugar?
Una paciente de 25 a ños, diagnosticada y tratada de linfoma de Mo -
dgkí n hace 5 a ñ os, consulta por debilidad progresiva en ios ú ltimos
meses. El hemograma presenta Hb 9 g / dl, VCM 106 fL, retí culocí tos
0,2%, leucocitos 2.500/ pl, plaquetas 45.000/|il. ¿Cuá l es el diagn ó stico
má s probable?

1} Anemia perniciosa. 1} Aplasia secundaria al tratamiento oncol ógico .

2) Anemia apl á sica. 2) Reca ída del linfoma .
3) Hemoglobinuria paroxista nocturna . 3) Anemia perniciosa .
4) Sí ndrome mielodisplá sico. 4) Sí ndrome mielodisplá sico secundario.

RC: 4 RC: 4

29

Concepto
El t érmino polígiobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria,
que habitualmente en cl í nica se puede estimar con gran precisi ón con
el incremento del hematocrito. La poliglobulia se sospecha en pacientes
con resultado anormalmente elevado en uno de los siguientes par á me -
tros:
* Hematocrito (Hct ). Se sospecha poliglobulia cuando:
Hct > 48%, en mujeres,
Hct > 52%, en varones.
• Concentración de hemoglobina (Hb ). Se sospecha poliglobulia
cuando :
Hb > 16,5 g / dl, en mujeres,
Hb > 18,5 g / dl, en varones.
• Recuento de c élulas rojas ( RBCc ). Es el par á metro menos usado
para sugerir policitemia, puesto que, por ejemplo, en pacientes con
talasemia minor puede existir un RBCc aumentado con Hct o Hb nor-
males o bajos debido a la presencia de hematíes microdticos e hipo -
cr ómicos .
Puesto que los tres par á metros anteriores ( Hct, Hb y RBCc ) son concentra
c í ones, dependen de:
* Volumen plasmático .
* Masa eritrocitaria.
Clasificación
Eritrocitosis relativas
Un descenso aislado del volumen plasm á tico puede elevar la Hb, el Hct y
el RBCc. Una situación cr ó nica de volumen plasm ático disminuido con Hb o
Hct elevados se puede ver en el seno de la hipertensió n arterial, ya que el
aumento de presió n hidrostática intravascular ocasiona una salida de plasma
al espacio intersticial. Esta situació n se agrava en aquellos pacientes con
hipertensió n que se tratan con diur éticos, y recibe el nombre de sí ndrome
de Gaisbock, policitemia espuria, eritrocitosis de estr é s, policitemia aparente
y pseudopolicitemia .
30
Eritrocitosis absolutas
Eritrocitosis primarias
Se deben a una mutación congé nita o adquirida que conduce a anomalías de
los progenitores erí troides no dependiente de erí tropoyetina ( ERO ) . Incluye la
policitemia vera y otras variantes familiares poco frecuentes ( mutaciones actí-
vadoras del receptor de ERO, potEcitemia de Chuvash, metahemoglobinemia,
policitemia idiop á tica familiar, ausencia o disminución de la 3 - 2 DPG mutasa ) .
Eritrocitosis secundarias
Pueden ser congé nitas o adquiridas. En ambas situaciones, el incremento de
EPO s érica representa una respuesta a la hipoxia.
* Fisioló gicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial ( satu-
ración de oxihemoglobina inferior al 92%), tales como EPOC, shunt
card í aco derecha -izquierda, SAOS, obesidad mórbida ( s í ndrome de Pic-
kwick ), altitud, intoxicación cr ónica por CÜ, incluido el tabaco ( que pro-
duce un aumento de la concentració n de carboxihemoglob ina, que no
'
es útil para el transporte de ox í geno, lo que ocasiona un aumento de
la formación de EPO), o hemoglobinopatías con exceso de afinidad de
hemoglobina por el oxígeno, lo que produce, a su vez, tambi é n hipoxia
tisular y aumento secundario de la EPO.
* Patológicas. Por aumento inapropiado de la EPO :
Neoplasias. Especialmente hipernefroma o carcinoma de c é lula
renal, hepatocarcEnoma y hemangioblastoma cerebeloso. Mioma
uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal
o prosté tico son otras neoplasias relacionadas.
Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosí s, trasplante renal,
estenosis de arteria renal.
Miscelánea:
Andr ó genos o esteroides anabolizantes.
Inyecció n de EPO sint é tica .
Eritrocitosis combinadas
Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, as í como
un volumen plasm á tico reducido, combinación frecuentemente observada
en fumadores.
Policitemia inaparente
Si la masa eritrocitaria y volumen plasm á tico est á n igualmente incremen-
tados, la Hb y el Hct permanecen normales y só lo se puede evidenciar por
estudios de masa eritrocitaria .
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 09. Eritrocrtosis

Diagnóstico Tratamiento

Se deben descartar antecedentes familiares y personales que se relacionen con
eritrocitosis. La evaluación de la poliglobuí ia queda reflejada en la Figura 20.
El tratamiento de la policitemia vera se estudiar á en el Cap ítulo 10, Neo-
plastas miefoproliferativas cr ó nicas.¡ En el tratamiento de las poliglobulias
secundarias, lo funda mental son las sangrí as, cuando el Hctse encuentra por
encima del 55 % en las mujeres, o del 60% en los varones . Las sangr ías son
necesarias para disminuir la hiperviscosidad s érica motivada por el aumento
de c é lulas rojas, lo que ocasiona trastornos circulatorios.

Figura 20

Evaluación inicial

f }
Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos
Elevado Normal Síndrome Gaisbock

+ < 92% Enfermedad cardiopulmonar

EPÜ
PulsíoxlTTietrí a / Hemoglobinas
Baja de alta afinidad
Y SatO, si < 92%

T Alta > 92% Fumador No

Normal + Normal
y
t Sí i
Baja
i Eritrocitosis
secundaria
I Buscar neoplasia productora de EPO

*
Orientar hada CÜHb
Descartar
policitemia vera
policitemia
Es necesario f }
repetir nueva Suspendida la exposici ón a CO,
vera < 5% > 5% debe normalizarse en 2 - 3 meses
dete rm¡¡naci ón

Evaluación de una potiglobutia

Casoscl í nicos
Una verdadera poliglobu í ia se caracteriza por el aumento de la masa Un paciente no fumador de 60 a ños consulta por cefaleas y mareos ocasio-
erí trocitaria . nales. En su estudio se obtienen los siguientes resultados: concentración
de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 55%. La masa er í trocitaria me-
La poliglobu í ia espuria produce un aumento del hematocrito por he dida por dilución de hematí es marcados con Cr 51y los niveles de erí tropo-
moconcentración, pero no es una verdadera poliglobu í ia . yetina s érica est án elevados. La saturació n arterial de oxígeno es del 95%.
¿Cuá l, entre los siguientes, es el diagnóstico má s probable?
La eritropoyetina se eleva en las poliglobul í as secundarias, a diferencia
de lo que ocurre en la policitemia vera. 1} Carboxihemoglobinemia .
2) Policitemia vera.
Las neoplasias que producen poliglobu í ia con má s frecuencia son el 3) Policitemia espuria .
hipernefroma, aunque tambi é n puede ocasionar anemia, como otros 4) Carcinoma renal.
muchos tumores, y el hemangioblastoma cerebeloso.
RC: 4

31

í Ofí
Concepto
Se denomina así a aquellas panmielopatías cl ó nales en las que la mutaci ón
de la célula germinal pluripotencial tiene como caracter ística la proliferaci ón
excesiva, dando lugar a un incremento de las serles he matopoy éticas, tanto
en sangre perifé rica como en mé dula ó sea, pero habitualmente con el pre-
dominio de una de ellas sobre las otras .
ím
Clasificación
Las neoplasias mieloproliferativas cró nicas ( NMPC) se clasifican en:
• Neoplasias mieloproliferativas cr ónicas cl á sicas:
Policitemia vera ( PV) . Neoplasma mieloproliferativa crónica en la
que predomina la serie roja.
Leucemia mieloíde o granulocítica cr ónica ( LMC), Neoplasia mie -
loproliferativa cr ó nica en la que predomina la serie blanca .
Trombocitemia esencial (TE ), Neoplasia mieloproliferativa cr ónica
en la que predomina fa serie megacar í ocítica -plaquetaria .
Mielofí brosis con metaplasía míelolde o mielofí brosis agnogáníca
(MF). Neoplasia mieloproliferativa cr ónica, con predominio de pro-
ceso formador de tejido fibroso colag énico.
• Neoplasias mieloproliferativas cr ónicas no clá sicas:
Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granuí ocitos maduros.
Leucemia eosinofílica crónica [ sin otra indicaci ón ) . Predominan los
eosinó filos.
Mastoc í tosis sistémíca. Predomina la infiltración por mastocitos.
Síndromes mieioproliferatí vos cr ónicos inclasificables.
CíM
Alteraciones genéticas recurrentes
Hay que referir [ as siguientes :
Mutación (JAK2 V617F ) de la í t rosina- cinasa JAK2. En m á s del 95 % de
los casos de PVy en el 50 - 60% de TE y MF, se ha descrito una mutación
del gen en el cromosoma de la tirosina - cinasa JAK2 en el cromosoma
9 p que permite un incremento de la proliferaci ón y diferenciación
32
Neoplasias
mieloproliferativas crónicas
celular hematopoyé tica e inhibe la apoptosis, con formació n espon-
t á nea de colonias erltroides ( espontá nea se refiere a que se produce
en ausencia de EPO ). Tambié n se ha descrito esta mutaci ó n en el 50%
de los casos de Budd-Chiari id í op á tí cos (probablemente, formas de
NMPC ocultas ), y rara vez en LAM ( aunque provengan de una NMPC).
En la TE, la existencia de la mutació n aumenta el riesgo de trombosis
arterial.
Gen de fusión BCR- ABL1 resultado de la t( 9;22 ) Cr Philadelphia .
Presente en el 90- 95 % de los casos de LMC. El cromosoma Phila -
delphia consiste en una traslocaci ón del material gen é tico entre los
cromosomas 9 y 22. Dicha traslocació n cromos ó mica da lugar a la
uni ón del oncogé n ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del
cromosoma 22 , originando un h í brido anormal BCR /ABL, causante
de la enfermedad, a trav é s de í a tí rosina - cinasa P- 210, que facilita
la proliferació n e inhibe la apoptosis celular. Este cromosoma Phila -
delphia aparece no s ólo en las c é lulas precursoras de la serie blanca,
sino tambi é n en precursores eritroides y megacariocitos, y hasta en
el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B .
Durante la fase acelerada o bt á stica ( que se tratar á má s adelante ), se
conserva el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos
cromos ómicos con frecuencia.
Mutaciones del receptor de trombopoyetina ( MPL ). En menos del
10% de pacientes con mielofí brosis y trombocitemia esencial con la
mutación JAK2V617 F-negativa se ha observado mutación de MPL. La
mutación MPL, presente en precursores hematopoyéticos y precursores
megacariocíticos, induce el crecimiento celular Independiente de atoci-
nas e hipersensibilidad a la trombopoyetina .
Mutación en la proteína del retículo endoplá smko CALR , En el 20- 25 %
de los casos de TE y MR Produce activación del receptor MPL.
í 0 J¿
Policitemia vera
Concepto
La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa cró nica caracteri-
zada por un aumento de la producción de tas c é lulas rojas independiente-
mente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal Casi todos
los pacientes son portadores de la mutación JAK2 V617F u otra mutación de
JAK2 que favorezca la proliferació n de granuí ocitos, megacariocitos y eritro-
citos, dando lugar a una situación de "panmielosis" La diferencia fundamen-
tal con el resto de situaciones en las que se incrementan los gló bulos rojos
( poliglobulia secundaria ) es que en estas ú ltimas entidades existe un exceso
sangu í neo de eritropoyetí na .
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 10 , Neoplasias mieloproliferatlvas crónicas

Es un proceso trif á sico, con una primera fase en la que predomina una eri-
trocitosis moderada o borderiine; una segunda, en la que existe una mar-
cada policitemla asociada a un aumento marcado de la masa erltrocitaria;
y una fase gastada, o pospolicitémica, en la que las c í topenias se asocian
a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e
hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad Incluye evolució n ( en
porcentajes bajos ] a una fase mielodisplá sica preleucémica o a LAM, que
puede incrementarse con el tratamiento citostático.
Epidemiología
Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa desconocida,
con una incidencia anual de 1- 3 casos/100.000.
Entre las anomal í as de laboratorio, se encontrar á ;
* Incremento del n ú mero de hematíes, disminució n del VCM (por dismi-
nución del hierro en cada hematíe) .
* En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neu-
tr ófilos, que, a diferencia de la LMC, presentan un aumento de la fosfa -
tase alcalina leucocitaria .
* Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina 8 sérica
^
( porel aumento de las transcobala mi ñas I y III derivadas de los neutrófilos).
* Trombocitosis con alteració n del funcionamiento plaquetario.
* En la m é dula ó sea, se encontrar á hiperplasia de las tres series, predomi-
nantemente de la serie roja.
* Detecci ón de JAK2V617 F u otras mutaciones función a Emente similares
(JAK2 Exon 121

Clínica RECUERDA

A diferencia de la PV, la HPN y la LMC, presentan cifras dis

Se desarrollan, seguidamente, las fases cl í nicas de ta policitemla vera minuidas defosfatasa alcalina leucocitaria.

Fase prodrómica o prepolicitémica

Los pacientes pueden estar asintom á ticos o presentar s í ntomas cl í nicos de
policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de c élulas rojas no sufi-
cientemente elevado para establecer el diagn óstico.
Fase policitémica
Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica
Se produce una disminución progresiva de proliferación doral, lo que se traduce
en una reducción progresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia,
y una tendencia progresiva a la fibrosis medular La transformación puede ocu-
rrir de varios meses a varios años después del diagnóstico de policitemia vera.

Se caracteriza por signos y s íntomas tales como rubicundez cut á nea o mucosa,
cefalea, acufenos, mareos, parestesias, trastornos neuroló gicos derivados de
la dificultad de la circulació n sangu í nea en el cerebro, hiperviscosidad, trom -
bosis, hemorragias ( por alteraci ón de la función plaquetaria por hipervis-
cosidad), s íntomas de hipermetabolismo tales como disminución de peso y
sudoració n nocturna, hipersensibilidad ó sea, prurito ( por incremento de la
secreci ón de histamina, al incrementarse la cantidad de bas ófilos ) e hiperten-
si ón arterial por ei aumento de la viscosidad de la sangre .
Como caracter ísticas propias de todos los s í ndromes mielop roliterativos, la
policitemia vera suele cursar con esplenomegalia ( 75 % de los casos ) y hepa -
tomegal í a ( hasta en la tercera parte) .
Diagnóstico
La Tabla 13 recoge los criterios diagnósticos de policitemia vera propuestos
por Ja QMS en 2016.
Pronóstico
Se trata de una enfermedad incurable, salvo que se realice un trasplante de
precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte infrecuente . La causa
má s frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis ( hasta un ter-
cio de los casos de muerte son provocados por trombosis ] sobre todo arteriales.
La mediana de supervivencia es de 14 años ( 24 a ños en menores de 60 a ños ).

Tabla 13
Criterios Policitemia vera
Criterios mayores 1. Hb > 16,5 g /dl ( H ) > 16 g/dl ( M);
o Hb > percentil 99 para edad, sexo o altitud
de residencia; o Hb 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M)
si está asociado con Incremento basa! de 2 g/d!
no atribuible a correcci ón de ferropenia;
o elevaci ón de Ea masa erltrocitaria > 25% sobre
valor de la media o Hct > 49% (H) > 43% (M)
2. Médula ósea hipercelular y panm ielosis
3. Presencia de mutación JAK2 V617Fo similar
Criterios menores 1. EPO sé rica baja
Combinaciones Los 3 criterios mayores
Trambodtemia esencial Mielofibrasís primaria
1. Recuento plaquetario mantenido > 450 x 10 Vdl 1. Proliferaci ón de megacariocitos y atipia
2. M édula ósea con proliferación de mega cariocitos: acompañ ando a fibrosis reticulínica o col á gena
aumentados en número, grandes y maduros. en mé dula ó sea; o en ausencia de fibrosis
Aumento de otras series no significativo reticulínica, los cambios megacariocíticos deben
3. No cumple criterios de la CMS para PV,MFP, LMC, estar acompañados por aumento de ceí ularidad
SMD u otra neop íasía mieloide medular, proliferació n granuíocítica y descenso
4. Presencia faJAK2 V617Ff mutación CALR o MPL de eritropoyesis
2. Mo cumple criterios de la ÜM5 para LMC, PV, 5MD
otra neoplasia mieloide
3 . Presencia á eJAK2 V617Fu otro marcador doral
o no evidencia de fibrosis reactiva
1. Presencia de otro marcador donal o ausencia 1. Leucoeritroblastosis
de evidencia de trombocitosis reactiva 2. Aumento de la LDH sérica
3. Anemia
4. Esplenomegalia palpable
5. Leucocitosis > 11 x 10VI
Los 4 criterios mayores Los 3 criterios mayores i
- 1 menor

para el diagnóstico o los 3 primeros criterios mayores + criterio menor

Los 2 primeros criterios mayores + criterio menor
Criterios diagn ó sticos de la OM5 2016, para Las neoplasias mieLoproLiferativas cr ónicas clá sicas

33
 >
1ri ) HEMATOLOGÍA

Tratamiento Etiopatogenia
Al referirse al tratamiento de la policitemia vera [Tabla 14 y Tabla 15), hay Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mié loproIterati -
que distinguir entre: vas cr ó nicas, ya que e í evento inicial en la enfermedad consiste en una
* Pacientes con PV de bajo riesgo. La base del tratamiento es la fleboto- proliferación de megacariocitos en la mé dula ó sea. La disregulaci ó n de
mía ( sangr ías ], cuyo fin es alcanzar un hematocrí to menor del 45 % en c élulas dendr í ticas medulares con producció n de citocinas causa infla -
hombres y menor del 42% en mujeres. mación y fibrosis. Cuando la fibrosls medular es extensa, se produce la
* Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielosupre- emigración de las c élulas germinales pluripotenciales de la mé dula ó sea
sor, en ocasiones asociado con flebotom ía . La h í droxiurea es el trata - a otros á rganos que albergaron tejido hematopoyético en e! desarrollo
miento de elección actual entre los citostáticos. ontogé nico, como hígado y bazo, donde se establecen formando colonias
hematopoyéticas.
Otros fármacos empleados en el tratamiento de la policitemia vero son:
* Ácido acetilsalícílíco. A dosis bajas, se usa en ambos grupos de riesgo, ya Es la neoplasia mieloproIiterativa cr ó nica m á s infrecuente y, como el resto de
que protege frente a eventos cardiovasculares asociados a la PV. procesos, suele tener una causa idiop ática y aparecer en personas de edad
* Interferón a. Agente no citotóxico preferible en pacientes menores de 5D media. En ciertas ocasiones, tiene una transformación leuc émica .
a ños, mujeres en edad fértil y, puesto que no atraviesa la barrera placen-
taria, en situaciones que precisen citorreducción durante el embarazo . clínica
* Anagrelida. Se utiliza en el control del recuento plaqueta río en pacientes
refractarios o que toleran mal la hídroxiurea y la medicación antitrombótica. La enfermedad cursa con s í ntomas progresivos de anemia e hipermetabo-
* Busulfá n . lismo, visceromegalias progresivas ( esplenomegalia casi siempre y hepato-
megal í a hasta en el 50% de los casos), y lesiones ó seas osteocondensantes
Tabla 14 por la fibrosis medular hasta en el 25 - 50% de los casos. Como consecuencia
Categoría Factores de la hepatomegalia, se suele producir hipertensión portal, lo que ocasiona,
TE
de riesgo de riesgo a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.
Bajo Edad < 60 y no eventos Flebotomí as Nada si ausencia
cardiovasculares previos + AAS a dosis bajas de mutación JAK2, Diagnóstico
o AAS a dosis bajas
Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medu í ary mieloptisis
Medio Factores de riesgo AAS a dosis bajas
( ocupació n de ta mé dula normal! ), en sangre periférica es caracter ística la
cardiovascular
presencia de reacció n leucoeritroblá stica [ formas jó venes de todas las series
Alto Edad > 60 y eventos Mielosupresión JVIielosupresi ó n hematopoyéticas ) y dacrioc í tos o hematíes en forma de l á grima .
cardiovasculares previos y flebotomías
o hemorragias El diagnó stico (vé ase Tabla 13) se confirma mediante el estudio de la médula
AAS a dosis bajas AAS a dosis bajas
o plaquetas superiores ósea : presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una biop-
a 1.500.000/pl sia (Figura 21) que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica como
Tratamiento en función del riesgo para potidtemia vera (PV ) colagénica. Hasta en la mitad de los pacientes existen alteraciones citogené-
y trombodtemia esencial (TE ) ticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.

Tabla 15 Figura 21
Categoría Edad > 60 años Factores de riesgo
de riesgo o historia de trombosis cardiovascular
Bajo No No

Intermedio No Sí
Alto Sí Irrdevante
Estratificación det riesgo en PV y TE

Mielofibrosis primaria con metaplasia

mieloide o mielofibrosis agnogénica
Mielofibrosis agnogénica: biopsia de mé duLa ó sea

Concepto
D jagnóstico diferendaIcon otras mielofibrosis
Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal
en la c é lula germinal pluripotencial de la medula ósea, que se acompa ñ a de Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular impor-
mielofibrosis reactiva . tante . Entre los má s frecuentes cabe destacar la leucemia aguda mega -

34
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición
carioblá stica ( LAM - M 7 ), la tricoleucemia o leucemia de c é lulas peludas,
sí ndromes mieloproliferativos y Ii nfop roliterativos ( fundamentalmente la
enfermedad de Hodgkin ), met á stasis medulares, tuberculosis, Paget óseo
y mastocitosis.
Tratamiento
No existe ningú n tratamiento curativo, excepto el trasplante alogén íco de
precursores hematopoyéticos en personas jóvenes . La mediana de supervi-
vencia es de 6 a ños. En fase prol iterativa, se emplea hidroxiurea; y, en fase
fibró tica, el inhibidor de JAK1 y JAK2 ruxolitinib reduce la esplenomegalia y
mejora los s í ntomas constitucionales. Danazol y talidomida o lenalidomida
con esteroí des pueden mejorar la anemia .
Trombocitosis
o trombocitemia esencial
Concepto
Se trata de í a neoplasia mieloproliferativa cr ónica m á s frecuente, en la que
predomina la proliferaci ón megacarioc ítica -piaquetaria . Es una enfermedad
muy similar cl í nicamente a la policitemia vera.
clínica
M á s de la mitad de los pacientes está n asintomá ticos y la tromboc í to -
sis se descubre de manera ocasional. En el resto de pacientes, se mani-
fiesta fundamentalmente por fen ó menos hemorrá gicos y/o trombóticos
( la manifestació n m á s frecuente de oclusió n microvascular es un dolor
urente en manos, pies y dedos, denominado er í tromelalgia ) .
Puede presentarse esplenomegalia, pero é sta es menos frecuente que en
otros s í ndromes mieloproliterativos cr ó nicos, como consecuencia de infar-
tos esplénicos de repetici ó n por la trombocitosis. Excepcionalmente, evo-
luciona hacia leucemia aguda, y un 10% de tos casos a mielofibrosis a los
10 a ñ os .
Diagnóstico
Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos
por la QMS en 2016 ( vé ase Tabla 13 ).
Tratamiento
En el tratamiento de la TE ( vé anse Tabla 14 y Tabla 15 ), hay que distinguir:
* Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin facto-
res de riesgo vascular y menores de 60 a ñ os, no precisan tratamiento.
AAS a dosis baja sí existe mutaci ón JAK2.
* Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielo -
supresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 4DD.DDQ -
450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de elecció n actual entre
los citostá ticos. AAS a dosis baja ( excepto en trombocitosis extremas,
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado) . Las indicaciones
de interferón a, anagrelida y busulf á n son las mismas que en la PV.
La mediana de supervivencia es de 20 a ñ os ( 33 a ñ os en menores de
60 a ñ os) .
35
10. Neoplosias mieloproliferatlvas crónicos
I
Leucemia mieloide crónica
(BCR/ABL1-positiva)
Concepto
Se trata de una neoplasí a mieloproliterativa cr ónica en la que predomina la
proliferaci ón de la serie mieloide.
Epidemiología
Aparece en personas de 50 - 60 a ñ os de media, con ligera predominancia en
el género masculino.
Etiopatogenia
La LMC est á claramente relacionada con un marcador citogen ético, el ero
mosoma Phií adelphia, t ( 9;22 ), que aparece hasta en el 95% de los casos .
Clínica
Entre un 20-40% de pacientes está n asintom á ticos en el momento del diag-
nó stico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un aná lisis
de rutina.
La sintomatoí ogí a típica comporta :
* Hipermetabolismo . Se presenta como astenia, p érdida de peso y sudo
ración nocturna .
* Hepatoesplenomegalia . Debido a la infiltració n por granulocitos en dis
tintos estadios de maduración.
* Sí ndrome an émico progresivo.
Diagnostico
Sangre perif érica :
Hemograma. Se encuentra con incremento de los gl ó bulos blancos
en todas sus etapas madurativas ( promielocitos, mielocitos y meta -
mieloc í tos, predominantemente neutró fí los, pero también eosinó -
filos, bas ófilos, algunos blastos e incluso monoc í tos ) . Respecto a
í a serie roja, suele existir anemia normocítica normocr ómica con
un n ú mero no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede
presentar desde trombopenia hasta trombocitosis .
Bioquímica . Es caracter ística la disminuci ón de algunas enzimas de
los neutrófilos, como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mielope -
roxidasa o lactoferrina .
Mé dula ósea. Cito morfología característicamente hipercelular, con incre-
mento de la relaci ón mieloide/eritroide.
Cí togenétíca. Al diagn ó stico, el 95% de los casos de LMC presentan la
traslocación caracter ística ( 9;22), que puede ser diagnosticada por hibri-
dación in situ por fluorescencia ( FI5 H ) que detecta la t ( 9;22 ), té cnicas de
PCR que detectan el gen de fusió n ( BCR /ABL1) .
RECUERDA
Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias agu-
das mieloide y l í nfoide, LMC y SMD con exceso de blastos
( AREB) y leucemia mielomonoc í tica cr ó nica .
 1 ri>) HEMATOLOGÍA

Fases mecanismo de resistencia al imatí nib suele ser la mutaci ón en la cinasa. En

estos casos, se utilizan inhibidores de segunda generación má s potentes, como
Se trata de una enfermedad bif á sica o trifá sica, con una fase inicial cr ónica n í lotinib, dasatinib o bosutinib; o de tercera generación, como ponatinib, que
indolente, seguida por una fase acelerada y una fase bl á stica, o ambas simul- vence algunas resistencias a todos los anteriores. El tratamiento de ia fase blá s-
tá neamente : tica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronó stico de la leucemia
1. Fase cr ónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferació n de aguda . Esta fase bl á stí ca tiene peor pronóstico si es de tipo miefoblá stico.
serie blanca, acompa ñada de desd í ferenciació n, o aparición de c élulas
inmaduras en sangre perifé rica . Todo ello se acompaña de anemia pro- Pronóstico
gresiva y hepatoesplenomegalia.
2 . Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoesplenome- Son factores de peor pronó stico: edad avanzada, recuento muy elevado de
galia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células leucé- c élulas blancas en sangre perifé rica, anemia grave, esplenomegaiia gigante,
micas y aumenta el porcentaje de c é lulas blá sticas, tanto en la mé dula alto porcentaje de blastos en medula y sangre, trombocitosis grave y apari-
ó sea como en la sangre perif érica. ción de nuevas alteraciones citogenéticas.
3 . Fase blá stica o fase de transformación a leucemia aguda* Definida
cuando el porcentaje de blastos en mé dula ósea o sangre perifé rica es La Tabla 16 resume los aspectos má s relevantes de las neoplasias mielopro
superior al 20%. Durante la fase de transformació n, que ocurre en el liferativas cr ónicas.
80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide
o mielobl á stica . En un 25 % de los casos, esta transformaci ón puede ser Tabla 16
en leucemia aguda l í nfobl á stica . Presenta peor pron ó stico que las leuce- PV MF TE LMC
mias agudas de novo . Aunque la fase bl á stica o transformaci ón en leu- Hematíes tt i N Hoi
cemia aguda ocurre casi siempre en la m é dula ósea, excepcionalmente
puede ser extramedular, originá ndose tumores que reciben el nombre
t tai f'J t tt
Leucocitos
o elevado
de sarcomas granuloc íticos o cloromas.
Plaquetas t tal ttt toi
Tratamiento Fosfataba alcalina tt toN t oN i
leucodtaría
Es curativo el trasplante a í ogé nico de precursores hematopoy éticos, que, en
Fibrosis de médula ósea + + +
general, no se emplea en fase crónica ,, a menos que haya resistencia a fá rma -
cos, y sí cuando hay progresión a fase acelerada o blástica bajo tratamiento. Esplenomegaiia + +
Imatí nib es el tratamiento inicial má s empleado. El mesilato de imatinib es un Cromosoma ph
inhibidor de la proteí na tí rosina -cinasa que produce un elevado porcentaje de
Mutación JAK2 + + +
respuestas hematoló gicas y citogenéticas ( 87% de remisiones c í togenéticas a
los 5 a ños de terapia continuada, con una supervivencia global del 89% }. El Neoplasias mielopratiferativas cr ónicas

IFUTURÍB
/ Los s í ndromes mielop roliterativos son neoplasias mieloides clónales por
mutación de la c é lula pluripotencí al. En funci ón de la célula predomi-
nante, existe policitemia vera ( eritrocitos }, leucemia mieloide cr ó nica
( leucocitos ), trombocitosis esencial ( plaquetas) o mielofí brosis agnogé -
nica [ fibrosis medular con mieioptisís ) .
/ Hay que pensar en ellos ante un aumento de c é lulas sanguíneas madu
ras ( como cualqu í ertrastorno "cr ó nico'') y esplenomegaiia.
/ Se deben a la mutació n de tirosina -cinasas (JAK2 en policitemia vera,
trombocitosis esencial y mielofí brosis agnogé nica; P- 210 dependiente
del gen BCR /ABL en la leucemia mieloide cr ónica ), que permiten proli-
feración y diferenciaci ón clonaf e impiden apoptosí s .
/ La policitemia vera cursa con aumento de las tres ser í es sangu í neas y
esplenomegaiia, SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de
cualquier poliglobulia secundaria .
/ El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangr í as. Se
dar án fá rmacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos mal
controlados con sangr ías o riesgo de trombosis, que es la principal cau-
sa de muerte.
/ El marcador má s caracter ístico de la leucemia mielioide cr ó nica es el
reordenamiento del gen BCR /ABL, en un 95% de casos patente a travé s
de la t( 9;22) .
/ El hemograma de ta leucemia mieloide cr ó nica muestra incremento de
c é lulas blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blastos,
con trombocitosis y anemia.
/ En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las c é lulas inmaduras y
blastos en sangre, siendo fase blá stica cuando cumple criterios de leu-
cemia aguda { > 20% blastos).
/ El tratamiento curativo es el alo -TPiH, aunque en fase cr ó nica se em-
plean inhibidores de tí rosina - cinasa.
/ El diagnó stico de trombocitosis esencial se realiza por exclusi ón.
/ La mielofí brosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de í a m é dula
ó sea, provocando un patró n mieloptísico con emigración de las c é lulas
hematopoyéticas a hígado y bazo.

36
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 10. Neoplosias mieloproliferatlvas crónicos

Casoscl í nicos
Un hombre de 55 a ños, asintom á tico, realiza su revisi ón rutinaria por
diabetes mellitus. En ia exploración física se detecta espienomegaEia . El
bemograma muestra 45 x 1QS leucoc í tos/l con neutrofí lia, basofilia, eosin-
ofifia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina 14 g/dl y
480 x 105 plaquetas/!. ¿Cuá l ser ía el estudio adecuado y el tratamiento si
se confirma et resultado ?
Mujer de 70 a ños, previamente bien, que acude al m é dico por episodio
breve y autolimltado del alteración del lenguaje. En la exploración física se
detecta esplenomegalia, siendo el resto normal. Antecedentes personales
y familiares sin inter é s. Hemograma: Hct 40%, leucocitos 13.000/ jj.l con
f órmula normal; plaquetas 725.000/ JJLI. ¿Qu é diagnó stico, de ios siguien-
tes, í e parece má s probable ?

1) Reordenamiento BCR /ABL y vigilancia peri ódica . 1} Leucemia mieloide cr ó nica

2 ) Reordenamiento BCR /ABL y alotrasplante de progenitores hematopoyé 2 } Policitem í a vera.
ticos, 3 } Leucemia linfá tica cró nica.
3) Reordenamiento BCR /ABL e imatinib. 4 } Trombocitemia esencial.
4) Mutaciones JAK2 e hidroxiurea .
RC : 4
RC: 3

37

ííiíi
Concepto
La leucemia linfática cr ónica ( LLC ) es una neoplasia monoclonal de linfoci -
tos B, funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, que se
van acumulando progresivamente . Presentan una menor concentración de
inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca secretan inmuno-
globulina a la sangre, por lo que, a pesar de que el paciente presenta una
gran cantidad de linfoc í tos B, cl í nicamente se caracteriza por inmunodefí-
c í encia humoral. Su etiología es desconocida.
La transformaci ón maligna ocurre a nivel de la c é lula progenitora por alte-
raciones genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra
parte, la supervivencia y proliferaci ó n de la c élula neoplá sica dependen de
estí mulos realizados sobre el receptor de la cé lula B ( BCR ) por c é lulas del
m í croambiente tisú la r [ macr ó fagos, linfocitos T, c é lulas dendr íticas) . La v í a
de se ñalización BCR act úa a travé s de diferentes cinasas ( de Bruton o BTK,
esplénica o SYK, ZAP7 Q, cinasas de la familia SrC y PI3K ), que facilitan super-
vivencia y proliferació n celular.
íí f£
Epidemiología
Constituye en torno al 25% de todas las leucemias, y es la forma m á s fre-
cuente de leucemia cr ó nica en los pa íses occidentales y de leucemia en
úM
ancianos. Suele manifestarse en personas con una mediana de edad al diag-
nó stico de 70 a ñ os, y es m á s frecuente en hombres (1,7 :1) .
Clínica
1. Inicialmente, los pacientes est á n asintomáticos y puede hacerse e! diag-
nó stico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre perifé rica .
2. Conforme progresa la enfermedad, se producen s í ndrome ané mico
( por infiltración de la mé dula ósea ), sí ntomas B (fiebre sin infección,
p érdida de peso, sudoració n nocturna. ), hepatoesplenomegalia e infil-
tración de órganos, fundamentalmente adenopatías .
3. En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e
infecciones de repetici ón como consecuencia de la inmunodeficiencia
humoral.
38
Leucemia linf ática crónica
Ocasionalmente, se pueden encontrar anemias inmunohemolificas o trom-
bopenias a uto i nm unitarias, dado que la LLC es un trastorno en el que apare -
cen con frecuencia fenó menos inmunoló gicos .
Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobuline -
mia progresiva que presentan los pacientes. Casi nunca aparecer á una gam-
mapatía monoclonal en la sangre, ya que la célula de la que deriva la LLC es
incapaz de secretar inmunoglobulinas al plasma.
A diferencia de la LMC, donde la fase de transformaci ón es la regla, la
transformació n en la LLC es poco habitual. La mayor í a de los pacientes
fallecen por el propio tumor y por la situació n de inmunodeficiencia humo-
ral. En algunos casos, sin embargo, existe transformació n de la LLC en otra
entidad, como l í nfoma difuso de cé lula grande ( situació n que recibe el
nombre de s í ndrome de Richter) . Otras transformaciones son a leucemia
prolinfoc í tica ( la má s frecuente ), leucemia aguda linfoblá stica y mieloma
m últiple, estas dos ú ltimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfoc ítica
primaria suele ser má s frecuente en personas ancianas, cursa con gran
espí enomegalia, con linfocitos de gran tama ño en sangre perif é rica y tiene
peor pron ó stico .
RECUERDA
Aunque en otros procesos leuc é micos cr ónicos pueden exis -
tir blastos en sangre [LMC y leucemia mielomonocítica cr ó -
nica ), la LLC JAM ÁS tiene blastos en sangre ( s ólo linfocitos
maduros ) .
Diagnóstico
Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeñ o
tama ño y morfolog ía normal . Una característica del frotis de sangre perifé-
rica es la presencia de las manchas de G ü mprecht [ P 01) o sombras nuclea -
res, generadas por la ruptura de lasfr á giles c é lulas leuc é micas con la té cnica.
Criterios diagnósticos
Linfocitosis de linfocitos peque ñ os maduros igual o superior a 5.000/p.l
con expresi ón CD19, CD5, CD 23, débil CD 20 y CD 79 b y monoclonalidad de
cadena ligera. No se requiere estudio de m é dula ó sea para el diagn ó stico .
La existencia de citopenias sangu í neas por infiltraci ó n de m é dula ó sea es
diagnó stica independientemente de la cifra de linfocitos sangu í neos. Una
cifra aislada de linfoc í tos menor de 5.000/ p.l se denomina linfocitosis B
monoclonal .
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edición 11 . Leucemia iinfática crónica

inmunofenotipo Las á reas de estadificacion sor circo: tres aderop á ticas ( cervical, axilar e
inguinal, sea la afectaci ón unilateral o bilateral), bazo e h ígado.
Las células B de la LLC expresan habitualmente:
CD5. Marcador "pan -T" expresado de manera aberrante en los linfoci- Tabla 17
*
tos B de la LLC. ( Linfocitos TCD5 +- también se observan en el linfoma del
manto ) . Mediana
Sistema Características dí nicas
* CD19. Marcador "pan-B", puesto que se trata de c élulas B . de supervivencia en años
* CD20. Marcador de cé lula madura 8 de marera débil .
0 Linio cifosis en sangre > 10
* CD 23 * Marcador de activació n. ( bajo riesgo) Linfocitosis en m édula ósea
* Expresión débil de í nmunoglobulinas de superficie. Habitualmente,
I y II Linfadenopatias 7
IgM o IgM + IgO que son de car á cter monoclonal.
(riesgo intermedio ) * Esplenomegaha
* .
ZAP-70 Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente en los
± Hepatomegalia
linfocitos B de Ea LLC . Predice mal pronóstico.
CD 38 * Se relaciona con la ausencia de mutaci ón en la región variable de III y IV Anemia 0,75 4 -

*
(alto riesgo) Trombopenia
la cadena pesada de Ig ( Ig VH) e indica mal pronóstico.

^ ÓÉH

Citogenética Mediana
Sistema Características dínicas
de supervivencia en años
Mediante estudio por FISH, se han descrito aberraciones genéticas en el 80% Meros de 3 á reas
A 12
de los casos. Las m á s frecuentes son: No anemia
* Delación del brazo largo del cromosoma 13 del{ 13q ) . La m á s frecuente No trombopenia
[ 55 %) . Indica buen pronóstico.
B Má s de 3 á reas 7
* Delación del brazo largo del cromosoma 11 del( llq). Presente en el
No anemia
25 % de los casos , indica mal pronó stico.
No trombopenia
* Delación del brazo pequeño del cromosoma 17 del [17p ), donde se
localiza el gen de p 53. Presente en el 5 -8% de los casos. Predice refrac- C Hemoglobina < 10 g /d í 2- 4
tariedad a Eos regí menes de pol í quimioterapia está ndar. Plaquetas < 100. GÜO /pl
Clasificación de Raí y estadificacion de Binet
* Trisom ía 12 y cariotipo normal. Presente en el 10-12%. Definen un pro-
nó stico intermedio .

Estadificacion
Se utilizan formas de estadificacion especificas para esta enfermedad. Exis-
ten fundamentalmente dos, basadas en la evolució n natural de la enfer-
medad, la clasificaci ón de Rai y la estadificacion de Binet o Internacional
( Tabla 17).
Clasificación de Rai
* Estadio 0 (bajo riesgo). Linfocitosis absoluta en sangre perif érica y /o
medula ósea .
* Estadio I (riesgo intermedio ). Linfocitosis con adenopatías.
* Estadio II [ riesgo intermedio ). Linfocitosis má s esplenomegalia y /o
hepatomegalia ( con o sin adenopatías ) .
* Estadio III ( alto riesgo ). Linfocitosis m á s anemia inferior a 11 g /dl de
hemoglobina en varones y 10 g/d! en mujeres.
* Estadio IV ( alto riesgo) . Linfocitosis má s trombopenia inferior a
100.000/ mm3 .
Estadificacion de Binet o Internacional
* Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres
á reas afectadas. Indica un pronóstico de vida med í a superior a 10 a ñ os.
* Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o m á s
á reas afectadas. Indica un pronóstico de vida med í a de unos 7 a ñ os.
* Estadio C Leucemia con anemia y/o trombopenia . Indica un pronó stico
de vida med í a de unos 2 a ñ os.
Tratamiento
En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin trata
miento, ya que la inmunoquim í oterapia no es curativa .
Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa, cumplié ndose, al
menos, uno de los siguientes criterios:
* Evidencia de enfermedad medular progresiva ( anemia o trombopenia
no autoinmunitarias) .
* Esplenomegalia, progresiva o sintom á tica .
* Adenopatí as masivas, progresivas o sintom á ticas.
* Linfocitosis progresiva con aumento de má s del 50% en 2 meses o dupli-
caci ón del n ú mero de linfocitos en menos de 6 meses.
* Anemia autoinmunitana y/o trombopenia que responde pobremente a
corticoides.
* Sintomatología constitucional.
Una vez activa la enfermedad, los reg ímenes que existen en la actualidad son:
* Regímenes de agentes quí mioterá picos en monoterapia. Se utilizan en
la actualidad en pacientes ancianos y con comorbilí dades. El agente de
elección es el dorambucilo, por su bajo precio, baja toxicidad y porque
se puede administrar por v ía oral. Puede asociarse a corticoides si desa -
rrollan procesos inmunol ógicos como anemia o trombopenia autoinmu-
nitaria, o rituximab . Bendamustí na o fludarabina a bajas dosis, asociados
ambos a rituximab, son reg í menes alternativos .
* Regímenes de polí quimioterapia . El r égimen de elección en pacientes
jóvenes es la polí quimioterapia con el esquema FCR ( fludarabina, c í clofos-
famida y rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD 2G).

39
 HEMATOLOGÍA

Los pacientes con enfermedad sintomática y con de í ( 17p ) o mutaciones de p 53
no responden bien a la fludarabina o FC (fiudarabina, ciclofosfamida ] y se tratan
con fá rmacos que interfieren la v í a de señalización BCR, como ibrutinib (inhibidor
de la tirosina -cinasa de Bruton) o idelalisib [ inhibidor PI3 K ) con o sin rituximab.
Pacientes con enfermedad refractaria deben ser tratados dentro de protocolos
experimentales y proponer un trasplante alogenico siempre que sea posible.
El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la medula
ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse -
cuencia de la intensa fibrosis medular acompa ñ ante al tumor. Por este
motivo, es imprescindible la realizació n de biopsia . Como características
cl í nicas especiales, hay que recordar que hasta el 30% de los casos de tri-
coleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarter í tis
nudosa, y que como complicación infecciosa frecuente aparece la neumo -
n ía por tegioneí ta .

RECUERDA
Tricoleucemia, leucemia de células Ante espí enomegalias masivas con fí brosis medular, recor -
dar la metaplasia agnogé nica y tricoleucemia; la primera
peludas o reticuloendoteliosis leucémica con reacció n í eucoeritrobíá stí ca, la segunda con pancito -
penia .

Se trata de una forma especial de leucemia B que presenta muchas caracte- En la Tabla 18 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver entre
rísticas especiales. Desde el punto de vista morfoló gico, las c é lulas presentan la tricoleucemia y fa leucemia prolinfoc ítica .
unas proyecciones c í topl á smicas en forma de pelos, que dan nombre a la
entidad ( c élula peluda o tricoleucoc í to ) . Tabla 18
Tricoleucemia Leucemia prolinfocítica
Desde el punto de vista citoquí mico, inmunológico y molecular, las cé lulas pre-
sentan como caracterí stica la tinció n para fosfatasa acida resistente al tartrato
Similitudes - Pocas adenopatías
- Esplenomegalia masiva
y marcadores "pan-B" ( CD19, CD 20, CD 22 ) y antígenos poco frecuentes en
linfocitos B como CDllc, CD 25, CD 103, CD123, y presentan mutación BRAR Diferencias * Pancitopenia - Hiperl enco cifosis
Desde el punto de v ísta clínico, se trata de personas de edad media que cursan * C025 R, FATR+
-
- Mal pronóstico
con pancitopenia ( a diferencia de la mayor ía de las leucemias, que cursan con * Asocia PAN y Legioneüo - Pocas manchas de Gumpnecht
incremento de células sanguíneas ], y esplenomegalia progresiva hasta hacerse Diferencias y similitudes entre La tricoleucemia y la Leucemia prolinfocítica
masiva con escasas adenopatías.
Tratamiento
RECUERDA
La tricoleucemia y el mieloma m ú ltiple no presentan ade - La cladribí na ( 2 - clorodesoxiadenosina ) es el f á rmaco de primera elecci ón
nopatí as, a diferencia de la LLC y enfermedad de Hodgkin actualmente, con m á s del 70% de remisiones completas mantenidas. Otros
(tí pico en su presentación ) . f á rmacos empleados son pentostatina, fludarabina, rituximab y vemurafenib .

Ideasclave
/ Hallazgo casual de linfocitosis sangu í nea : hay que pensar en leucemia
linf á tica cr ó nica ( LLC) .
La LLC es la leucemia crónica m á s frecuente en nuestro medio. Es una
neoplasia de c é lulas B maduras i n muno l ó gica mente defectuosas.
/ En el curso de la enfermedad, la primera fase es asintom á tí ca con linfo -
citosis sanguínea . Posteriormente aparecen adenopatías, hepatoesple -
nomegalia, anemia y trombopenia,- por ocupaci ón medular.
No precisa tratamiento en estadio asintomático.

Típicamente, la LLC presenta manchas de Gumprecht y marcadores CD 5 La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos "peludos". Su tinción
[ de c élula T), CD19 y CD 20 positivos [ marcadores célula B ) . tí pica es la fosfatasa á cida resistente ai tartrato y marcador CD 2S .

La disregulacíón inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral y fenó

menos autoinmunitarios ( anemia hemolítica por anticuerpos calientes ) .

Paciente de 62 a ños, que acude al hospital remitido por hallazgo en una débilmente + { cadenas p y A, ), CD19+, CD 2 Q +, CD 5 +, FMC7 , CD 2 . El ca
- - -

revisi ón rutinaria de un hemograma con leucocitos: 45.000/pl, con 10% riotipo no mostr ó anomalí as c í togenéticas en las metafases estudiadas.
segmentados y 90% linfocitos de peque ño tama ño, n úcleo redondeado ¿ Cuá l es e! diagn óstico ?
y cromatina grumosa, sin nuclé olos. Hb 12 g /dl, plaquetas 190.000/p!,
reticulodtos 1,5 %. El paciente no relataba sintomatología alguna, satvo 1} Leucemia prolinfoc ítica fenotipo B .
migra ñ as habituales. La exploraci ó n física no reveló anomal í as. Las prue- 2) Tricoleucemia.
bas bioqu ímicas b á sicas [incluyendo LDH ) se encontraban en l ímites nor- 3) Leucemia linfoide cr ó nica .
males. Una radiografía de tó rax y una ecografí a abdominal no mostraban 4) Linfoma centrofolicufar í eucemizado.
alteraciones significativas. En la c í tometr í a de flujo sangu ínea, el fenotipo
inmunológico de los linfocitos de sangre periférica era inmunogí obul í nas RC: 3

40

Las leucemias agudas son enfermedades clónales malignas de las cé lulas
hematopoyéticas de la m é dula ósea caracterizadas por la presencia de blastos,
que sustituyen progresivamente el tejido hematopoy étí co normal, por lo que
ocasionan un descenso progresivo de las células normales de las tres serles
hematopoyéticas ( serie roja, leucocitaria y plaquetaria ) . Esta panmielopatía se
caracteriza por la aparici ón de una alteración clonal de los progenitores hema -
topoyéticos que les confiere, por un lado, ventaja proliterativa o de superviven-
cia por distintos mecanismos; y, por otro, incapacidad para la diferenciaci ón
hematopoyetica normal, con la consiguiente persistencia de estadios inmadu-
ros en forma de blastos. Se considera diagnó stico de leucemia aguda la pre-
sencia de, al menos, 20% de bfastos en médula ó sea o sangre perifé rica fP 01).
íi
*
Etiología
Al considerar la etiologí a de las leucemias agudas, hay que tener en cuenta :
* Radiación ionizante. Tratamientos previos con radioterapia .
* Factores genéticos:
Gemelos univitelinos ( 20% de posibilidad en otro gemelo ) .
Inestabilidad cromos ómica :: anemia de Fanconi, ataxia -telangiecta -
sia, neurofí bromatosis.
Sí ndrome de Down. Incrementa el riesgo de leucemias agudas
entre 10- 20 veces respecto a la poblaci ó n normal .
Síndrome de Li-Fraumeni.
* Factores químicos:
Sustancias qu í micas : benceno, humo de tabaco.
Tratamientos previos con quimioterapia : agentes alquilantes ( ciclo-
fosfamida, melfalá n, busulf á n, cforambucilo...), inhibidores de
topoisomerasa ( antrac í clinas ) .
• Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales como
síndromes mielodispl á slcos, neoplasias mieloproliferativas cr ónicas, sín-
dromes mixtos mielodispl á sicos/ mieioproliferativos, anemia aplá sica,
hemoglobinuria parox ística nocturna.
ir#
Incidencia
Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neopí asias y el 50% de todas
las leucemias :
41
Leucemias agudas
Leucemia aguda llnfobiá stica (LAL). Es la leucemia má s frecuente en la
población pedi á trica, con un pico de incidencia entre los 2-5 a ñ os.
Leucemia aguda mleloblá stica (LAM). Es, en cambio, una enfermedad
de adultos, con una edad media al diagnó stico alrededor de 60 añ os, y
cuya frecuencia aumenta con la edad. Tambi é n es la leucemia m á s fre -
cuente en neonatos.
Clasificación
Desde el punto de vista etioló gico, las leucemias agudas se clasifican en:
*
*
Leucemias de novo.
Leucemias secundarias (tratamiento quimioter á pico/rad í oterá pico pre
vio o evolución clonal de otra enfermedad hematoló gica ) .
Segú n la l í nea hematopoyé tica de origen, las leucemias se subdividen en:
• Leucemias agudas m í eloblá sticas o no linfoides [ serie roja o eri -
troí de, serie leucocitaria o granulomonodtlca y serie plaquetaria ). La
presencia de mieloperoxidasa ( MPO ) positiva o bastones de Auer en
las c élulas son diagn ó sticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
leucemias agudas m í eloblá sticas tengan esta caracter ística .
* Leucemias agudas llnfoblá sticas ( l í nea linfoide B o T) .
RECUERDA
Dentro de las leucemias, linfobíá sticas, m á s del 80 - 85% son
de estirpe B .
En la Tabla 19 se pueden consultar los principales marcadores inmunofeno
típicos de cada lí nea.
Clasificación de las leucemias agudas
m í eloblásticas
Clasificación FAB/según criterios morfológicos
histoquímicos
La clasificación FAB, seg ún criterios morfol ógicos histoquímicos (Tabla 20 ),
distingue los siguientes tipos de LAM :
* .
M0 LAM m í nimamente diferenciada.
* MI. LAM con escasa maduraci ón.
* M2. LAM con maduració n.
+ M3. LAM promieloc ítica .
* M4. LAM mieEomonocítica . Variante con eosinofilia M4Eo.
 HEMATOLOGÍA

Tabla 19
Marcadores de línea (diagnóstico inicial de línea en leucemias)
MPQ {mieloperoxidasa) Línea mieloide
CD3 citoplasm átkü Línea linfoide T
CD19, CD22 citop íasmato Línea linfoide B
Marcadores inmaduros (diagnóstico de leucemia aguda)
TdT+ LAL- B y LAL-T
CD34+ LAL-B y LAL-T/LAM
Marcadores linfoides T/linfoproliterativos T
CD2, CD3,CD5,CD7 • Células linfoides T/linfomasT ocasionalmente pierden la expresi ón de alguno de ellos
• Hay que recordar que CD 5 se expresa de forma aberrante en dos procesos B: leucemia linfática cró nica y linfoma del manto
CD4 T cooperador
CD8 T supnesor

CD19, CD2 G, CD22 <

*
NJjrcadores linfoides B/lin foproIiferatlvos B
Células linfoides B/síndromes linfoproliferativos B
- CD 20 implica linfocito B maduro
CD23 Leucemia linfática cr ó nica
CD103 /CD11c /CD25 Tricoleucerní a
FMC- 7; CD79b Síndromes linfoproliferativos B; hay que recordar que son negativos en LLC- B
CD10 LAL- B común o CALLA+ y linfoma folicular
CD30 Linfoma de Hodgkin (tambié n GDI 5+) y linfoma anaplá sico ALK+
Marcadores nufura/ M/er/citotóxicos
CD16/CD56/CD57 • Céí ulas normales y procesos llnfoproliferatlvos
* MK /c¡totóxicos
«¡rcadores mieloides
la
CD117+ Marcador inmaduro. LAM-MO, MI, M2, M3
CD13TCD33 Todas las variantes de LAM
CD15 Marcador mieloide granulomonocitico maduro LAM-M2,M4,M5
CD11b, CD14 Marcador monocitiico maduro LAM - M4, IV15
Gliicoforina Marcador eritroide LAM-Mó
CD41, CD42 a, CD 61 Marcador megacariocítico LAM-M7
Marcadores de célula plasmática
CD38+, CD138+ Mieloma m últiple y linfoma linfopiasmocitoíde
LAL: leucemia aguda linfoide; LAM: leucemia aguda mieloide
Marcadores en Los síndromes Lí nfoproLitera tivos y mí e Lo pro[iterativos

* M5 * LAM monobl á stica . M 5 a sin diferenciación y MBb con diferencia - * Leucemia promielocítica aguda con t ( 15;17 ) ( prote ína
ci ó n monoc í tica . PML- RARA ) .
* M6* Eritroleucemia .
* M7 * LAM megacarioblá stica. Otras:
* LAM con t ( 9;ll).
Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las var í an * LAM con t ( 6;9) .
tes M 2 y M 3, y menos en la MI. + LAM con í nv( S) o t ( 3;3 ).
* LAM megacarioblá stica con t (l;22 ) .
Clasificación OMS/añade criterios citogenéticos
y cl ínicos con significación pronostica LAM con mutaciones génicas NPM/CEBPA.

La clasificaci ón ÜM5, que a ñade criterios citogenéticos y clí nicos con signifi-
cación pronostica, distingue:
* LAM con alteraciones genéticas recurrentes:
LAM con traslocaciones/inversí ones balanceadas .
> Las m á s importantes:
* LAM con t [ 8;21) ( proteí na AML/ETO o RUNX1/ RUNX1T1) .
* LAM con inv(lfr) o t ( 16;16) ( proteína CBFB-MYH11) .
LAM con displasia multilí neal, bien secundaria a s í ndromes mielo -
d í splá sí cos ( SMD) o mixtos mieloproliferativos/ m í elodispl á sicos [ SMP/
SMD ], o bien sin antecedentes.
LAM y SMD o SM P/SMD secundarios a tratamiento* incl uye cualquier neo-
plasia mieloide secundaria a tratamiento quimioter ápico o radioterápico .
LAM no incluida en otras categor í as * Incluye las variantes descritas en
la clasificación FAB que no entran en otras categor í as :

42
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 12 . Leucemias agudas

Tabla 20
Alteraciones
Bastones ísticas
Caracter
Subtipo LA (%) MPO Esterasas PAS Citometría de flujo dtogenéticas
de Auer clínicas
más frecuentes
MO 3 -5% tD34+, CD117+, CD 13+, CD33+
LAM mínimamente
diferenciada
MI 15-20% + + C034+r CD117+, CD 13+, CD 33+
LAM con escasa
maduración
M2 25-30% CD34+/-, CD117+, CD13+, CD33+, t{8;21} AML1/ET0
LAM con maduraci ó n CD15+
M3 10-15% CD34-, HLA -DR-, CD117+, CD 13+, t(15;17) PML/RAR CID
LAM promielocítica CD33++
M4 20-30% + + GDI 3+, CD33+, GDI 5+, CD14+, lnv(16), t(1ó;16 ) Infiltradón piel, encías y SNC
LAM mielomonocítica GDl 1b+
M5 2 -9% tDl 3+, CD33+, CD15+, CD14+, Reord enamiento * Infiltració n piel, encías
LAM monoblá stica CDIIb -i- MLL(11cf 23) y SNC
* CID

M6 3 -5% Glicoforina Cariotipo complejo

Eritroleucemia
M7 3 -5% CD41+r CD42 a -h, CDÓl-h t(1;22) Fiibrosis m é dula ósea
LAM megacaríoblá stica
L1 75% f ++ LAL pro- B, común,pre-B t(9;22) BCR / ABL
* Adenopat ías,
LAL de blastos pequeños
hepatoesplenomegalia
L2
LAL de bí astos grandes
20% f ++ LAL pro-B, común,pre-B t{9;22) BCR / ABL - Infiltració n SNC
ytesticuEar
* Masa mediastínica
L3 5% LAL madura t{8;14)
( LAL-T )
LAL tipo Burkitt
Clasificación FAB. Caracterí sticas de las Leucemias agudas

LAM mínimamente diferenciada . Figura 22

LAM sin maduraci ón.
LAM con maduraci ón.
LAM mielomonoc í tica.
LAM monoblá stica y leucemia monoc ítica .
Leucemia aguda eritroide.
Leucemia aguda megacarioblá stica.
Leucemia aguda basofííica.
Panmielosis aguda con m í elofibrosis.

* Sarcoma granulocítíco.
* Proliferaciones míeloides asociadas a síndrome de Down .
* Leucemia de células dendr íticas plasmac í toides.

Clasificación de las leucemias agudas

linfoblásticas
Leucemia aguda Linfobiá stica tipo Burkitt (vacuolas)

Clasificación morfológica
Clasificadón inmunológica (Tabla 2p
Atendiendo a un criterio morfol ógico ( v é ase Tabla 20 ), las leucemias agudas
linfobli á sticas se clasifican en: Segú n la existencia de determinados marcadores inmunológicos que definen
* Ll. LAL de blastos peque ños. la l ínea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de origen, las
* L2. LAL blastos grandes. leucemias agudas Lnfobl á sticas se subdividen en los siguientes grupos:
* L3. LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado (Figura 22 ] y típica ima - * Inmunofenotipo B/ leucemia linfobiá stica B ( definido por los marcado-
gen histoló gica '"en cielo estrellado". res CD 79 a citoplasmático, CD 22 citoplasm á tico, CD19 positivos) :

43
 12 HEMATOLOGÍA
Tabla 21
ato* CD79adto* II
B1; pro - B + + + +
B2; común + + + +
B3; pre - B + + + +
B4; B madura; IBurkití + + + +
* Marcador citoplasm ático
Cadena pesada de las inmunoglobulinas cltoplasmáticas
2
Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
eica de tas LAL
Clasificación inmunoLób
LAL-Blj pre-B o pro- B, Leucemia aguda linfobl á stica de precursor B
precoz . Se caracteriza por la positividad de marcadores inmaduros
(TdT+ y CD 34+) y negatividad de marcadores maduros ( CD 2G- ), Es
CD1Ü negativa ,
LAL- B 2 . Leucemia aguda linfoblá stica B com ú n. Se caracteriza por
tener, ademá s, positividad para el marcador CALLA o CD10.
LAL- B3, Leucemia aguda linfobl á stica pre - B . Sus c élulas presentan,
por su estadio algo mayor de maduració n, cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas intracitoplasm á ticas, que son negativas en los
estadios anteriores.
LALB4 o leucemia aguda linfoblá stica B madura o tipo Burkítt.
El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su madurez,
inmunoglobulinas de superficie positivas . Ademá s, son negativas
para TdT, a diferencia del resto de variantes de Enmunofenotipo
B. Son positivas tambié n para los marcadores m á s maduros ( por
ejemplo, CD 20+) .
LAL- B1, LAL-B 2 y LAL-B 3 segú n, la clasificación inmunológica, pueden
corresponder a variantes morfoló gicas L1 o L2 , mientras que la LAL- B4
o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la variedad morfo -
lógica L3 .
* Inmunofenotipo T/ leucemía linfoblá stica T ( definido por el marcador
CD3 citoplasm ático+) . Son TdT positivas y se corresponden con las for -
mas L1 y L2. Tambié n presenta cuatro variantes: LAL-T1 o pro -T, LAL-T2
o pre -T, LAL- T3 o cortical y LAL-T4 o madura.
Dentro de las leucemias agudas mieloblá sticas, las m á s habituales son MI,
M 2, M3, M4 y M 5 . Dentro de las leucemias linfobl á sticas, las má s frecuentes
son la L1 en ni ños y la L2 en adultos, y la menos frecuente es la L3,
Caracter ísticas citológicas
e histoquímicas
Respecto a las caracter ísticas citol ógicas, hay que recordar que los blastos
mieloides, en general, se caracterizan por tener granulació n y bastones de
Auer en las variedades MI, M 2, M 3 y M4. Los blastos finfoides, por el con-
trario, no tienen granulaci ón y segú n su tama ño y vacuolización dividen las
leucemias linfoblá sticas en L1 (blasto pequeño ), L2 (blasto intermedio o
grande) y L3 [ blasto con abundante vacuolización e imagen histol ógica "en
cielo estrellado'" ) .
Cada variante de leucemia tiene unas caracter ísticas citoquímicas propias,
ú tiles para el diagn óstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de mielope-
44
CD34 Í IWi cy Síg’
+ +
+ + I +
+ + + +
+ -i- +
roxidasa y Sud á n negro son propias de las variantes MI, M2 y M3; las este -
rasas inespec ífí cas, de las variantes con componente monocítico M4 y M 5; la
tinció n de RAS es má s caracter í stica de las leucemias agudas linfoblá sticas y
la erí troleucemia; y la fosfatasa á cida, de la M 5 y la LAL-T. Las vacuolas de la
L3 o Burkittson Oil Red positivas.
Alteraciones citogenéticas
en leucemias agudas
Elasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromos ó micas
en tas leucemias agudas, y lo má s frecuente son las traslocaciones que pro-
vocan activaci ón de protooncogenes y formaci ón de prote í nas quiméricas
con desregulació n de proliferación, diferenciación o apoptosis .
Leucemia aguda mieloblástica
Las traslocaciones má s características de las LAM son: t(8;2l), propia de la leu-
cemia aguda mieloblá stica M 2; t [15;17), propia de la leucemia aguda promie-
loc ítica M 3, y que afecta a los genes PMLy RAR; y la inv(16) o t ( 16;16), de la
LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen pron óstico.
Otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM, y que han cobrado
importancia en los últimos a ñ os, son las mutaciones génicas. Las m á s importan-
tes son la mutación con duplicació n interna en tá ndem del gen de la tirosina -ci-
nasa FLT3 ( FLT3 -ITD), la mutación de la nucleofosmina o NPM, y la mutación
CEBRA. Siempre en aquellos pacientes con cariotipo normal, la mutación FLT3
confiere mal pronóstico, la mutación NPM buen pronóstico en aquellos pacien-
tes con el FLT3 no mutado, y la mutación CEBPA buen pronóstico.
El cariotipo complejo (tres o má s alteraciones cromosómicas ] se asocia con
pronó stico adverso y muy alto riesgo de reca ída, igual que los cariotipos
monosóm ícos.
Leucemia aguda linfoblástica B
En cuanto a alteraciones citogen é ticas num é ricas en LAL, la hiperploidía
( m á s de 50 cromosomas) es la m á s frecuente, con pron ó stico favorable y
tí pica de la infancia . La hipoploidí a, sin embargo, se asocia con mal pro-
n ó stico.
Las traslocaciones m á s significativas son :
* t( 9;22 ) o cromosoma Philadelphí a. Produce la prote í na de fusión BCR -
ABL . Esta traslocació n, tí pica de la leucemia mieloide cró nica, es la alte-
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 12 , Leucemias agudas

ración genética que confiere peor pronó stico en la LAL y es típica de

adultos y muy infrecuente en ni ños.
* t (12;21). Origina el gen de fusió n TEL/AML-1 ( ETV 6 - RUNX1) . Es fre- Pronóstico y tratamiento
cuente en la LAL infantil y confiere buen pron óstico.
* t(4;ll). Tí picamente infantil, se corresponde con la LAL- B1 o pro-B
( reordenamiento del gen MLL), y es de mal pronó stico. Pronóstico
* .
t(l;19) También m á s frecuente en ni ños y de mal pronóstico.
* .
t(8;14) Reordenamiento OMYC. Es diagnó stica de la variedad LAL-B4 El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión
o tipo Burkitt o L3 . completa de la enfermedad. Se considera remisión completa la desaparici ón
de signos y sí ntomas de enfermedad, presencia de porcentaje de blastos
en medula ó sea normal ( < 5%) y recuperación de la hematopoyesis normal
sin bí astos circulantes, con neutr ófí los > 1.500/mm 3 y plaquetas > 100.000/
mm3 . Actualmente, se incorporan t é cnicas genéticas ( si hay alteraciones al
Clínica diagnóstico) e inmunofenotí picas para detectar la presencia de enfermedad
mí nima residual, que ha demostrado tener importancia pronostica y conlleva
decisiones en cuanto a una intensificació n del tratamiento.
Las manifestaciones clínicas de las leucemias agudas se deben, por una parte,
al desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los blastos en Factores pronó sticos desfavorables en la LAM son edad avanzada [ > 60 a ños),
la mé dula ósea; y, por otra, a la infiltración blastí ca de otros tejidos u órganos. mal estado general, leucocitosis al diagnó stico > 20.000/ mm3, alteraciones
El fracaso de la hematopoyesis produce citopenias periféricas, lo que conlleva c í togen é ticas de mal pronó stico, LAM secundarias y no alcanzar la remisi ón
síndrome anémico, neutropenia progresiva con infecciones de repetición y completa con el primer ciclo de Inducci ón.
trombopenia con hemorragias. En la variante M 3, o promieloc ítica, adem á s,
es caracter ística la aparición de coagulación intravascular diseminada ( CID), Por ser las alteraciones gen éticas y gánicas los principales factores pronósti-
que puede ser grave y conlleva un importante riesgo de hemorragia cerebral . cos en LAM, varios grupos han diseñado clasificaciones de riesgo a partir de
La GD responde de forma r ápida al inicio del tratamiento con á cido transre- ellas ( Medical Research Councii European Leukemia Net, National Compre-
tinoico especí fico de esta variante leucémica. Aunque de forma menos fre- hensive Cáncer NetWork ).
cuente, la variante M5 también puede asociarse con CID. La infiltració n blá stica
de otros órganos produce la SimpLficadamente, las conclusiones m á s significativas son las siguientes:
aparición de hepatoespleno - Figura 23 * Pronóstico favorable: t ( 15;17), t( 8;21), inv(16 ) o t (16;16); cariotipo
megalia, adenopatías, dolor norma ! con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva; cariotipo
óseo, infiltración del SMC norma ! con mutación CEBRA positiva. Con las terapias actuales, la super-
( fundamentalmente, en las vivencia a los 5 a ñ os de tos pacientes con LAM promieloc ítica es del
leucemias agudas llnfoblá sti - 90%, y del 80% para los casos del resto de alteraciones citadas.
cas y las variantes M4 y M5), * Pronó stico desfavorable: inv ( 3 ) ot ( 3;3 ), t ( 6;9 ), t ( v;ll) o reordenamiento
masa med íastínica por creci - del gen MLL diferente a la t [ 9;ll), alteraciones de displasia (- 5, 5 q-, - 7,
miento del timo ( sobre todo, 17p -, t ( 9;22)), y sobre todo el cariotipo complejo.
en la LAL-T), infiltración de * Pronó stico intermedio: para el resto de alteraciones.
piel y enc ías (Figura 23 ) ( b á si -
camente en las variantes M4 En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 22) se
y M5) e infiltración testicular establecen dos grupos de riesgo, está ndar y alto riesgo . La respuesta al tra -
en las LAL. Leucemia aguda: infiltración gingival. tamiento es la variable pronostica m á s importante. Son de alto riesgo las LAL
en los siguientes supuestos:
Datos de laboratorio
Tabla 22
Normalmente, se objetivan citopenias ( anemia, trombopenia, neutropenia) y
n T m 1 1jJ
H
Erna intirViilrinri

presencia de bí astos en sangre perif érica, aunque hay que tener en cuenta Edad * Niñ os 1- 9 a ñ os * Niños < 1 a ñ o; > 9 a ñ os
que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemo - * Adultos 15 - 30 a ñ os * Adultos > 30 a ños
grama s ólo con leves alteraciones y sin presencia de blastos (leucemia aleu- Leucocitos < 50.000/mnn3 > 50.000/mm 3
c émica ). El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o normal . Infiltració n SNC No 5í
Citogenética Hiperploidía > 501(12;21) Hipoploidía, t( 9;22 ), cariotipo
RECUERDA
de! 9p complejo, t(4;11), MLL,
Mientras que en las leucemias cró nicas siempre hay leuco - t(1;19 ), ' 7/H 8
-

citosis, en las leucemias agudas el n ú mero de leucocitos es

Respuesta al tratamiento Rá pida ( blastos < 5%) Lenta (blastos > 5%)
variable. en d ía + 14 inducción
Enfermedad residual Negativa despu és Positiva tras inducci ó n
Eí diagnó stico se basa en la punción medular, en í a que se objetiva infiltra mí nima de inducci ó n y consol ¡ daci ó n o en cualquier punto posterior
ción por blastos superior al 20% de la celularidad medular. '
rí tenos pronó sticos de La LAL

Como otros par á metros de laboratorio, se puede encontrar un incremento * Ni ñ os menores de 1 a ño o mayores de 9 a ños.
de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y M5, y de * Adultos mayores de 30 a ños.
LDH y á cido ú rico en suero en todas las leucemias agudas. * Leucocitosis superior a 50.000/ mm 3.

45
 HEMATOLOGÍA

* Alteraciones gen éticas t(9;22 }, h í poploidía, t( 4;ll) u otras con reordena -
miento del MLL ( llq23 ), t{l;19), cariotipo complejo, alteraciones IKZF1.
* Respuesta lenta en el día +14 y al final de la inducción.
* Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.
Tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica
Eí tratamiento de fa leucemia aguda mieJoblá stica contempla;
1. Inducción. Con antracidina y Ara - C ( arabin ósido de citosina ) ( r é gimen
"3+7" clá sico) o fludarabina, citarabina a dosis altas e idarrublc í na
( FLAG - lda ), con sorafenib si hay mutaci ón FLT3- ITD.
2 . Consolidación. Igual a la inducción o con Ara - C a altas dosis .
3. Intensificación:
LAM de buen pronó stico t ( 8;21) e inv [ 16) sin factores de mal pro-
nó stico ; Ara -C en altas dosis.
LAM en grupo de riesgo citogen é tico de pronó stico desfavorable:
trasplante alogénico de progenitores he mato poyéticos.
En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinación de á cido transretinoico
(ATRA ) y trióxido de arsé nico. En casos de alto riesgo { > 10.000 leucocitos/pl ),
hay beneficio en la asociaci ón a idarrubic í na o gemtuzumab ozogamicina ( AcMo
anti - CD 33 ). Debe hacerse monitorización molecular de enfermedad mínima
residual con PCR de PML/ RAR y si hay persistencia o recidiva, se puede emplear
trasplante autó logo de progenitores hematopoyétlcos.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
El tratamiento de la leucemia aguda linfobl á stica contempla :
1. Inducción. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de inducci ón
a la remisión, consistente en la asociació n de vincristina, prednisona,
L- asparaginasa y antracicl í nas.
2. Consolidación. Tras alcanzar la remisión completa, se realiza consolida -
ci ón con metotrexato, Ara - C y otros fá rmacos.
3. Mantenimiento. Posteriormente, se precisa un tratamiento de manteni-
miento, que consiste en la asociaci ón de 6- mercaptopurina y rmetotrexato,
y, ocasionalmente, vlncristina y prednisona durante un total de 2 años.
4. Otros aspectos:
Siempre, junto con cada ciclo de quimioterapia, se debe hacer neu-
roprofilaxis, ya que sin ella se produce recidiva meníngea hasta en
el 50% de los casos, al persistir las c é lulas leuc é micas dentro del
sistema nervioso por la dificultad de la quimioterapia para atrave -
sar ] a barrera hematoencefá lica . Realizando neuroprofilaxis, el por-
centaje de recidivas meníngeas baja hasta el 3%. La neuroprofilaxis
se realiza con quimioterapia intratecal con metotrexato, Ara - C y
esteroides.
En la LAL Philadelph í a positiva [t( 9;22)+], se debe asociar al trata -
miento el imatinib u otros inhibidores de tirosina -cinasa, ya que
mejoran la respuesta y fa supervivencia de estos pacientes. En los
casos de alto riesgo [especialmente en la LAL cromosoma Philadel-
phia o t ( 9; 22 ) positiva ] en los que se pueda realizar, está indicado el
trasplante alogé nico de progenitores hematopoy éticos .
Otros fá rmacos para el tratamiento de las leucemias agudas son AcMo
anti-CD 20 (r í tuximab ), anti-CD 22 ( epratuzumab), anti-CD52 ( alem-
tuzumab) en LAL, anti-CD33 ( gemtuzumab ), hipometilantes ( azac í-
tí dina, decitabina ), inhibidores de alteraciones FLT3-ITD ( sorafenib,
quizartinib }, y activadores deapoptosis ( venetoclax ) en LAM mieloides.
Se puede conseguir la curació n en el 80- 90% de ni ños y en el 35 -45% de
adultos.
En la Figura 24 se resume toda la información sobre los tipos de leucemia
que se han tratado en este capítulo.

Figura 24
Células tumorales: Células tumorales:
linfocrtos granulocitos

y T
Leucemias cr ónicas
T ípica de ancianos Hallazgos típicos: cromosoma Ph 't(9, 22], i FA
Asintom ática (a veces da clínica de ID humoral)
Relaci ó n con autoinmunidad (síndrome de Evans:
t BG% se transforma en leucemia aguda (LAM
sobre todo)
Ac. calientes que destruyen hemat íes y plaquetas) TratamientorTMO, imatinib
Leucocitosis a expensas
A veces se transforma en lí nfoma inmunoblástico
de células maduras (tambi én en MO)
(síndrome de Richter )
Tratar sólo si da síntomas
t
Típica de niñ os Proliferació n clonaI de células blancas en MO Típica de adultos a partir de 60 años
t (9;22) CR . Philadelphí a mal pronóstico Leucocitosis en sangre periférica* Pronóstico: principal factor citogenética
Tratamiento: Síndrome anémico t(8;21J, t(15;T 7 ) , inv(16), t {16;16} buen
- Inducció n - vincristina, prednisona, Trombo pení a pronóstico
antraciclínas, L-asparaginasa infecciones (porque los leucocitos T Mutaci ón FLT3 mal pron óstico/cariotipo
- Consolidaci ón: metotrexato, Ara-C pero no son funcionales) complejo mal pronóstico
- Necesario mantenimiento hasta 2 a ños Tratamiento:
- TMO alogénico si LAL de alto riesgo - Inducci ó n con arabinósido de citosina [ARA -Q
V
- Imatinib en t(9;22) + + antraciclí nas (daunorrubicina, idarrubicina )
- Neuroprofilaxis Leucocitosis a expensas de células bl á sticas - Consolidaci ón con ARA -C

y > 20% de blastos en MO - TMO si citogenética de alto riesgo

- LAM -M3: ácido trans retinoi co (ATRA)

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Leucemias agudas
más trióxido de arsénico

Células tumorales: Células tumorales:

Iinfoblastos mielobtastos

* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja
Leucemias agudas y cr ónicas (LAL: leucemia aguda tinfoblá stica; LAM: Leucemia aguda mieloblá stica; LLC: leucemia linf á tica cr ónica; LMC: Leucemia
mietoide cr ónica )

46
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 12 . Leucemias agudas

Ideasclave
/ Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es [ a célula hematopo - La clí nica viene dada por las citopenias ( anemia, infecciones, hemorra -
yética de la medula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se definen por gias) y por la infiltración tisular de los blastos ( organomegalias, disfun-
una proporció n de blastos en m é dula al menos del 20% . ció n orgá nica) .

Segú n la célula de origen, se dividen en mieloides ( LAM ), generalmente
de peor pronóstico, y linfoides ( LAL) .
Su etiología es idiop á tica; un 10% de LAM son secundarias a quimiotera -
pia y radiación. Hay que recordar que algunos s í ndromes como el Down,
Fanconi, implican riesgo superior.
/ El mecanismo subyacente m á s frecuente es Ja traslocaci ón cromos ó mi
ca con activación de protooncogenes asociados {véase Tabla 20 ).
/ En el hemograma se observa fa presencia de citopenias de células ma
duras ( anemia, neutropenia, trombopenia ) .
/ El tratamiento es trasplante alogénico de progenitores hematopoyéti-
cos en formas de mal pron óstico [ efecto antileucemico del injerto ) y
quimioterapia en el resto. El principal factor pronóstico es la respuesta
al mismo.
Otros factores pronó sticos son edad, citogené tica, masa tumoral y for
mas secundarias .
No se puede olvidar la leucemia promieloc ítica M 3, t ( 15,17) gen PML/
RAR y su tratamiento con á cido transretinoico ( AIRA ), mejor que el tras -
plante ( leucemia de buen pronó stico ). Es conveniente recordar su aso -
ciación con CID.

[ CUIDADO ! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde
leucocitosis a leucopenia ( 10% leucemias aleucém í cas ) .
En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos, sien -
do diagnóstico > 20% bJastos ( indica que en ía médula es igual o mayor).
Las leucemias monoc í ticas M4, M5 y linfoides son muy invasivas. M4
y M 5 infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo ( LAL-T) y
testículos y SNC .

Un paciente de 42 a ños consulta por cansando, glngí vorragías y pete - Un ni ño de 5 a ños ingresa por astenia reciente, cefaleas, vómitos y alte -
qu í as. Se realiza anal í tica en la que destaca : hemoglobina de 7 g/ dl, pla - ración de visión en ios últimos días. En la exploración física está afebr íl,
quetas de 5.000/ pj y leucocitos de 1.500/ pl con neutropenia absoluta. Se con tendencia al sue ño, p álido y no hay organomegalias. El hemograma
remite para estudio hematológico urgente, realiz á ndose un aspirado de presenta leucocitos 2.500/pl, hemoglobina 8 g /dl, plaquetas 60.000/ pl.
m é dula ó sea en el que se observa una infiltración masiva por elementos ¿Cuá l es eí diagn óstico m á s probable ?
inmaduros con n úcleo hendido y numerosas astillas y bastones de Auer
en el citoplasma. La citogené tica muestra t (15/17). ¿Cu á l es el diagnóstico 1} Leucemia aguda monoblá stica .
de este paciente ? 2) Leucemia aguda promieloc í tica .
3) Leucemia prolinfocítica .
1) Leucemia mieloide crónica . 4) Leucemia aguda linfobl á stica.
2) Leucemia aguda promieloc í tica.
3) Leucemia aguda linfoblá stica . RC: 4
4) Leucemia linfoide cr ónica.

RC: 2

47

Eí llnfoma de Hodgkin ( LH ), es una neoplasia linfoide monoclonal de origen
B, en donde la célula neopl á sica característica es la c é lula de Reed-Stern-
berg. Constituye el 1% de todas las neoplasiasy es má s frecuente en varones.
Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia
entre la segunda y la tercera d é cadas y un segundo pico hac í a los 60 a ñ os. La
variedad histológica de esclerosis nodular se presenta muy preferentemente
en el primer pico de incidencia y es m á s frecuente en mujeres.
La etiolog ía es desconocida . En la forma clá sica de linfoma de Hodgkin, el
virus de Epstein -Barr ( VEB) parece tener algú n papel etiopatogé nico, ya que
con frecuencia ( aproximadamente la mitad de los casos ) se demuestra infec-
ción por VEB de las células neoplá sicas mediante la tinció n inmunohistoquí-
mica de proteí nas del virus ( LMP1 y EBNA ) .
Anatomía patológica. Clasificación
Célula de Reed-Sternberg
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de c é lulas de Reed - Ster-
nberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celu-
lar no es patognom ó nica de fa enfermedad. La cé lula de Reed - Sternberg
se considera que es un linfocito 8 activado del centro germinal. Presenta
como marcadores caracter ísticos el CD 15 y el CD30 o Ki-1. Morfol ó gica -
mente, son células grandes, con abundante citoplasma y n úcleo bí lobu-
Célula de Reed 5ternberg ( A) y célula lacunar [ B ]
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4S
Unfoma de Hodgkin
lado con grandes nucl é olos que se tiñ en intensamente de azul con Giemsa
(Figura 25 ).
Como vanante de la c élula de Reed-Sternberg, se encuentran la c é lula de
Hodgkin, variante mononuclear de la anterior, y la c élula lacunar, variante
en la enfermedad de tipo esclerosis nodular Adem á s de estas células, en la
biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentra un fondo inflamatorio no
neopiá síco compuesto por linfocitos pequeños reactivos, histiocitos, c é lulas
plasmáticas, leucocitos neutr ófilosy eosin ófilos.
Clasificación de la OMS del linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin
variedad predominio lí nfocítico nodular
Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya c é lula
tumora í caracter ística es la célula L- H o "en palomita de ma í z". Esta c é lula
presenta fenotipo B ( CD 45, CD 20) y carece de marcadores CD15 y CD30,
situació n inversa a la c é lula de Reed-Sternberg de las formas clá sicas. Se pre-
senta, sobre todo, en varones entre 30 - 50 anos y habitualmente en estadios
localizados I y II. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento lento y fre-
cuentemente tiene recidiva local.
Linfoma de Hodgkin clásico
En la forma cl á sica, se reconocen cuatro variantes histol ógicas ( Figura 26 ):
1. Predominio lí nfocítico ( 5 - 15% de los casos ) . Es el de mejor pronó stico
y generalmente afecta a personas de edad med í a . Histoló gicamente, se
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 13 . Linfomo de Hodgkin

caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de Hodgkin salpi-

cadas sobre un fondo compuesto por linfoc í tos peque ños reactivos . No
se suele acompa ñar de s í ntomas B y se presenta en estadios localizados, Estadí ficación
2. Esclerosis nodular [40-75 % de los casos; la variedad histológica m á s
frecuente ) . Es la segunda variedad en mejor pronóstico, tras la de pre-
dominio linfocítí co . Se caracteriza por la presencia de bandas de fibrosis Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
rodeando nodulos tumorales. Son típicas de esta variedad histológica las
células lacunares . Es propio de mujeres jóvenes, con frecuencia afecta al En la Figura 27 y Tabla 23 se detalla la clasificación de Ann-Arbor- Cotswolds
mediastino y se acompa ñ a de prurito. del linfoma de Hodgkin . Adem á s del estadio, se a ñade la letra A o B, según
3. Celutarídad mixta ( 20-40% de los casos ). Como su nombre indica,, haya, respectiva mente ,, ausencia o presencia de síntomas B (presencia de fie-
existen proporciones similares de c é lulas reactivas inflamatorias ( neu- bre tumorai, sudoració n nocturna y p érdida de peso inexplicada > 10% del
tr ófilos, eosinófilos, etc.) y células neopl á sicas de Reed -Sternberg o de peso previo en los ú ltimos 6 meses; el prurito, que con frecuencia acompa ña a
Hodgkin. Es de pronó stico intermedio . Aparece sobre todo en personas los síntomas B, por sí solo no se considera s í ntoma B) . El sufijo X implica enfer-
de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y con enfer- medad voluminosa o Buiky ( rr\ asa > 10 cm o masa mediastínica que ocupe m á s
medad extendida . de un tercio del di á metro intratorá cico) . Se consideran á reas linfáticas; an í tlo
4. Depleclón linfocítica ( 5 -15 % de los casos). Es la variedad de peor pro- de Waldeyer, cervicail- supraclavicular-occipital y preauricular, infraclav í cular,
nó stico. Se caracteriza por presencia de abundantes células neoplá sicas axilar y pectoral, hiliar, mediastínica, epitroclear, paraa órtica, mesentérica,
de Reed-Sternberg y de Hodgkin, y escasos linfoc í tos peque ños reacti- ilíaca, inguinal y femoral, popl í tea, y, finafmente, el bazo.
vos acompa ñantes. Se suele acompa ñar de síntomas B, diseminaci ón y
edad avanzada. Figura 27

Las variantes 1 y 2 reciben el nombre de histologí as favorables, por su buen

pronóstico; las variantes 3 y 4, histologías desfavorables, por su mal pronóstico ,

Diseminación del linfoma de Hodgkin

La forma habitual de diseminación es porvía linfática, deforma que se extiende

desde el origen [ normalmente cervical ) hac í a zonas linfáticas vecinas, y de ahí
a las siguientes en vecindad . Este patr ón de diseminación por contigüidad es
caracter í stico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia de! resto de lin-
fomas . Adem á s, la enfermedad también puede diseminarse por contigü idad
a órganos o estructuras vecinas y, má s raramente, por vía hemató gena ( por
ejemplo, afectación de la mé dula ósea, nodulos pulmonares mú ltiples) . Linfoma de Hodgkin. Clasificació n de Ann- Arbor-Cotswolds

Figura 26
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Clasificación histoló gica en la enfermedad de Hodgkin

49
 1 3>) HEMATOLOGÍA

Tabla 23 Pueden existir síntomas B hasta en ei 40% de Jos pacientes (fiebre tumoral,
Estadio Areas afectadas sudoracíón nocturna y p é rdida de peso superior al 10%). El prurito es otro
I Una sola á rea ganglionar síntoma típico de esta enfermedad . Existe afectación espíé nica en el 30% de
los casos y hep ática en el 5%, siempre con afectació n espíénica previa { P 01).
IE Una foca liza don extralinfática (afectació n localizada)
Dos o m ás á reas gangl ionares en el mismo lado de í diafragma
Los pacientes con í infoma de Hodgkin tienen una ieve inmunodefí ciencia
ME Un órgano o localizaci ó n extralinfática (afectació n localizada), m ás una celular, pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas ( hongos,
o m ás á reas ganglionares a í mismo lado del diafragma Pneumocystís, Toxophsma) antes de iniciar tratamiento . Es una excepci ón
III * Á reas ganglionares a ambos lados del diafragma el herpes zó ster, que sí aparece con mucha frecuencia tanto en pacientes
* Limitado a abdomen superior (ganglios portales, te ííatos, esp í emeos tratados como no tratados. Puede haber síndromes paraneoplá sí cos, como
y bazo) colangití s esclerosante, síndrome nefrótí co, dtopenias autoinmunitarias,
1112 * Afectació n de ganglios abdominales inferiores ( paraaó rticos, ilíacos, alteraciones neurologí as o hipercalcemia inducida por calcitr í oL
inguinales, mesenté ricos), con o sin afectación de abdomen superior
RECUERDA
IIIE Un ó rgano o localizaci ó n extra linfática (afectació n localizada),
m ás afectación de á reas ganglionares a ambos lados de í diafragma í nmunodeficiencias:

IMS Afectació n esp íénica, m á s afectaci ó n de á reas ganglionares a ambos lados

* Celular: LH, tricoleucemia.
• Humoral: LLC, MM.
del diafragma
MISE Un ó rgano o localizaci ó n extra linfática (localizada ) y afectació n espíénica,
m ás afectación de á reas ganglionares a ambos lados del diafragma
IV Afecció n difusa o diseminada de uno o m ás órganos extralinfá ticos,
con o sin afectació n ganglionar, p. ej., hígado, m é dula ósea u otros sitios Pruebas de laboratorio
extranoda í es no contiguos a los ganglios
* A o B: según ausencia o presencia de síntomas B y técnicas de imagen
* E: en general, es afectación de una ú nica zona extranoda í de forma localizada y que es
contigua o proximal a la zona ganglionar afectada
* X: masa Bulky Segú n progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos cr óni-
Estadrficación de Ann- Arbor- CotswoLds cos. Otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con eosinofilia
o neutrofilia y, en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentación
globularse encuentra incrementada y es un par á metro ú til para la valoración
de recidivas.

Clínica
La mayorí a de ios pacientes se presentan con la aparición de adenopatías
perif éricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar, mediastí nicas
( Figura 28 ), no dolorosas, a veces incluso con fluctuació n espontanea . La
afectación mediastí nica es típica de la variedad esclerosis nodular mientras
que las afectaciones espíé nica y abdominal son má s frecuentes en el subtipo
de celularidad mixta . Es típico en el Iinfoma de Hodgkin que las adenopatías
se vuelvan dolorosas por la ingesta de alcohol.
Figura 28
RECUERDA
El LH no se expresa en el hemograma. Mo leucem í za. Cuanto
m á s avanzado, mayor linfopenia ( merman los linfoc í tos sa -
nos) . A diferencia del LNH [ sobre todo bajo grado): cuanto
m á s avanzado, mayor linfocitosis .
El diagnó stico se basa en la anatomía patol ógica del ganglio. Para el estudio
de extensión se utilizan distintas té cnicas complementarias : TC, KM, gam-
magrafí a con galio y PET. La TC y la RM presentan el inconveniente de que
los ganglios que no han aumentado de tama ño, pero que se encuentran infil-
trados, no son detectados, mientras que la gammagrafia con galio y la PET
detectan actividad tu moral, por lo que adem á s son útiles en la valoració n de
masas residuales y de la respuesta al tratamiento. La valoración de la mé dula
ó sea con PET/ TC hace menos necesaria la biopsia que en el pasado . La lapa -
rotom í a de estadificaci ón se realizaba antiguamente con gran frecuencia,
pero en la actualidad no está indicada.

Tratamiento dabia 24}

Tratamiento de estadios limitados (IA y HA)

En la actualidad, el est á ndar es el tratamiento combinado con 2 -4 ciclos de
quimioterapia con esquema tipo ABVD ( adriamicina, bleomicina, vinblas-
tina, dacarbacina ) m á s radioterapia de campo afectado en una dosis total de
Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastí meo 20- 30 Gy o s ó lo 4- 6 ciclos ABVD. Cl á sicamente, se realizaban tratamientos

50
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 13 , Linfoma de Hodgkin

con radioterapia sola en campos ampliados que irradiaban todas las estruc- Tratamiento de recidivas
turas linfá ticas afectadas, pero esta pr á ctica se ha abandonado por su gran
toxicidad. Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de pro
genitores he mato poyé ti eos de sangre perifé rica .
24
Estadios limitados IA y HA ABVD x 4 + RT campo afectado Complicaciones del tratamiento
(sin síntomas Bni masa Bulky)
ABVD x 6 -8 La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroid í simo, lesión pulmo-
*
Estadios avanzados III y IV; * RT campo afectado sobre masa Bulky nar y cardíaca, y aparición de segundas neopí asias. La quimioterapia puede
I y Ikon síntomas B * BEACOPP segunda opci ó n, sobre todo ocasionar esterilidad, fibrosis pulmonar ( bleomicina), lesió n cardíaca ( adria -
a masa Bulky en pacientes de mal pronóstico ( IPS > 4) micina) y también aparició n de segundos tumores . En general, existe un 1%
( régimen con > toxicidad) de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblá stica o sí ndromes
mielodispl á sicos tras una media de 5 a ños despué s de radioterapia o quimio-
Recidivas PoliQT intensiva + autotrasplante de m édula ósea
terapia . Otros tumores que pueden aparecer son distintos linfomas y tumo-
Tratamiento del linfoma de Hodgkin res de mama tras radioterapia .

Para la enfermedad limitada de predominio linfoc í tario nodular, hay varias

opciones terap éuticas: resecci ón ganglionar y vigilancia, radioterapia, qui-
mioterapia o rituximab.
Pronóstico
Otro esquema de quimioterapia que ha sido utilizado en el tratamiento del
linfoma de Hodgkin es el MGPP [ mostaza, vincristina, procarbacina y predni-
sona ), pero produce con gran frecuencia esterilidad ( azoospermia en el 100% Segú n el índice Pronó stico Internacional ( IPI ) para estadios avanzados, son
de los varones) y segundas neop í asias, por lo que se tiende a no emplearlo, factores pronó sticos adversos:
en favor del ABVD, que es el tratamiento de elecció n. * Sexo masculino .
* Edad > 45 a ñ os.
Tratamiento de estadios avanzados * Estadio IV.
(III y IV, o síntomas B, o masa Buiky) * Hemoglobina < 10,5 g/ dl.
* Leucocitos > 15.000/mm .
3

* Linfocitos < 600/mm .

El tratamiento está ndar para conseguir la remisió n completa mantenida es
de 6-8 ciclos de ASVD. Otro esquema utilizado con buenos resultados es la
quimioterapia tipo BEACOPP [ blieomicina, etop ó sido, doxorrublcina, ciclofos-
famida, vincristina, procarbacina, prednisona ). Es m á s t óxico que el esquema
ABVD, por lo que, en general, se reserva para los pacientes con peor pronós-
tico ( vé ase Apartado 13.7 ).
Se denomina gran masa tumoral, o enfermedad voluminosa, o masa Bulky, a
la presencia de una masa de m á s de 10 cm de diá metro, o la aparició n en la
radiografía de t órax de una masa que ocupe m á s de un tercio del diá metro
de la radiografí a . En este caso, se debe completar el tratamiento con radiote-
rapia de campo afectado sobre la masa .
El tratamiento de la enfermedad avanzada de predominio linfocitario nodu -
lar es quimioterapia ABVD, CVP [ ciclofosfamida, vincristina, prednisona ) o
CHOP [ ciclofosfamida, doxorrubteina, vincristina y prednisona ), todos ellos
con rituximab .
3
* Albúmina s é rica < 4 g/d!.
El IPi divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de riesgo
segú n su supervivencia esperada:
* Bajo riesgo . Puntuaci ón 0 -1.
* Riesgo intermedio. Puntuación 2- 3 .
* Alto riesgo. Puntuación > 4 ( 4 - 7) .
Factores de mal pronóstico en enfermedad limitada son: masa voluminosa,
elevaci ón de VSG, afectación extraganglionar o de tres o m á s localizaciones
ganglionares. Otros factores desfavorables generales son: histologí as de
celularidad mixta y depleción linfocitaria, síntomas B y prurito pertinaz.
La PET realizada al final del tratamiento parece tener implicaci ón pronostica.
Predice remisión prolongada si es negativa . Mucho m á s discutido es el valor
de la PET realizada a la mitad del tratamiento.

Ideasclave
Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinal linfoide [ céluEas El diagn óstico del linfoma se define por bí opsia ganglionar para ver la
Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin ). arquitectura y definir tipo.

Presentan marcadores CD15 y CD30 o Ki-1.
Cl í nica inicial: adenopatías ( generalmente supradiafragm á ticas ] en per-
sonas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegal í a y sí ntomas B ( p érdida
de peso, sudoració n profusa, fiebre tumoral ) .
Caracter ístico Hodgkin: diseminaci ón linfática por contigü idad ( a dife
renc í a de LNHÍ.
Esclerosis nodular: la má s frecuente. Es la segunda de mejor pron ó stico .
La ú nica m á s frecuente en mujer. Presentación de masa mediastínica .
"Esclerosis nodular = c élula lacunar".
Predominio linfocítico: mejor pronó stico . Depleción linfocitaria : peor
pronóstico.
Celularidad mixta: proporci ón similar de células neoplá sicas y reactivas
Estadios avanzados al diagnó stico .

51
 1 3>) HEMATOLOGÍA

Es conveniente aprenderse la clasificació n de Ann - Arbor- Cotswolds Tratamiento : QT con o sin RI Trasplante a uto logo [ a diferencia de leu
(Tabla 23 ) con la Figura 27. cern í as ) si no hay buena respuesta o en recidivas.

En el estudio de una adolescente de 16 a ños, asintom á tí ca, con adenopa - Enfermo de 32 a ños en estudio por fiebre prolongada y astenia . En la expi ó *

tías cervicales izquierdas, se realiza una biopsia gangl íonar que demuestra raci ón física se detectar adenopatfas cervicales bilaterales. La biopsia gan~
presencia de c é lulas mononucleadas y bí nudeadas con nuclé olo eviden - glionar muestra alteración de la arquitectura gangllonar por presencia de una
te, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas, se disponer numerosos linfocitos fibrosís birrefringente con luz polarizada, que forma nodulos y con células
CD 3+, así como numerosos eos í n ófilos, hlstiocitos y células plasm áticas. que presentan un espacio claro circundante con núcleos grandes, junto a al-
El estudio de extensión demuestra s óio adenopatfas cervicales izquierdas. gunas células grandes de n úcleo bí lobu íadoy nuclé olos eosí nófilos en espejo.
¿Cu ál es la actitud terap é utica adecuada? El resto corresponde a una población linfoide reactiva con eosí nófilos. En el
estudio de extensión se objetivan adenopatfas mediastín ícas, paraa órticas e
1) Poliquimioterapia CHOP y rituximab. ilíacas y esplenomegalia. ¿Cu ál es el estadio de la enfermedad del paciente ?
2) Poliquimioterapia ABVD y rituximab .
3) Vigilancia perió dica . 1} Í VBS.
4) Poliquimioterapia ABVD y radioterapia cervical. 2) IIIBS .
3) NIAS.
RC: 4 4) Í VBS.

RC: 2

52
Los linfomas no Hodgkin ( LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T y NK. Las
má s frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que Sos linfomas T son menos
habituales, excepto en la infancia, en la que es al revés. Constituyen el 2-3% de ClaSifiCaCi Ón (Figura 29)
todas í as neoplasias, y son cuatro veces m á s frecuentes que !a enfermedad de
Hodgkin. Predominan en varones de edad med ía . El subtipo histológico má s fre-
cuente es el difuso de cé lulas B grandes, seguido del folicular. En la actualidad la clasificaci ón má s usada es la de la QMS.

Clasificación de la OMS (versión 2016)

íú rí Se detalla, seguidamente, la clasificación de la OMS ( en su versió n del a ñ o
Etiología 2016) de los LNH.

I. Neoplasias de células B
Al considerar la etiologí a de los LNH, hay que tener en cuenta :
* Disfunción inmunológica previa. Inmunodefíciencia combinada grave, ata - Las neoplasias de células B pueden ser ( un asterisco * : agresivo; doble aste
xia -teíangiectasia, síndrome de Wiskott - Aldrich, inmunodefíciencia variable risco** : indolente):
comú n, trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni, sí ndrome de Bloom. a) De células precursoras::
* Radioterapia o quimioterapia prevías. Leucemia /linfoma linfobl á stico* .
* Virus:
VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, finfomas en inmunodefi- b) De c élulas maduras:
ciencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin. Predominantemente diseminadas y/o leucé micas* * :
HTLV- L Relacionado con leucemia /linfoma de célula T del adulto. > Leucemia linfática cr ónica / linfoma linfoc ítico de célula pequeñ a .
Virus de la hepatitis C ( VHC ). Relacionado con linfoma marginal > Linfocitosis B monoclonal.
espl énico o de c é lulas vellosas . > Leucemia prol í nfocítica *.
Virus herpes humano 8 ( VHH- 8). Relacionado con linfoma de cavi- > Tricoleucemia y variante.
dades. > Linfoma linfoplasmocítico ( macroglobulinemia de Waldenstr óm ).
> Enfermedades de cadenas pesadas .
Bacterias: > Neoplasias de c é lula plasmática:
Helicobacter pylori . En linfoma marginal gá strico asociado a muco - * Gamrmapatía monoclonal de significado incierto .
sas ( MALT) . * Mieloma m últiple.
Chiamydia psittaci. En linfoma de glá ndula lagrimal. * Plasmocitoma.
Borreíia burgdorferi. En linfoma 8 cutá neo. * Enfermedades pordep ósitode inmunoglobulina monoclonal .
Campyfobacterjejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de intes -
tino delgado. Procesos primarios extraga ngl ion ares**:
> Linfoma de la zona marginal extraga ngl ion a r, de tejido linfoide

ÍÚ&
asociado a mucosas ( MALT ).
> Linfoma de la zona marginal esplénica.
> Leucemia/ linfoma B esplénico inclasificable y de pulpa roja.
Alteraciones citogenéticas
Predominantemente ganglionares:
> Linfoma de células del manto * y vanante in situ.
Existen alteraciones citogené ticas caracter ísticas de algunos LNH: > Linfoma folicular * * [Figura 30) y variantes in situ, duodenal
* t ( 8;14), Afecta al oncogé n C-MYC, característica del linfoma de Burkitt. y pediátrico.
* t(ll;14 ). Propia del linfoma del manto. > Linfoma de ia zona marginal ganglionar ** .
* t(14;18 ). Caracter ística del linfoma folicular, afecta al oncog é n BCL- 2. > Linfoma difuso de células grandes*. Variantes má s comunes:
* t ( 2;5). Proteí na ALK, propia del linfoma T anaplá sico de células grandes * ALK -h
CD30+ o ALK positivo. * Subtipo rico en c é lulas T.

53
 HEMATOLOGÍA

Figura 29
Médula ósea Ganglio linfático

Precursores B Células linfoides B maduras

.f \ Zona interfolicular
.V
Progenitor linfoide B i Neoplasias linfoides B
V J Médula Tejido linfoide periférico
maduras de origen Timo
i Célula B Naive precent rogermina Ir
ósea ganglio, bazo, mucosa, piel...
1 L*
1 Célula pre -B linfoma del manto Leucemia /linfoma linfoblá stico T Leucemias y linfomasT y NK maduros
AG
i Célula del manto folicular
Zona folicular Células NK
Célula B inmadura Tlmocito
Neoplasias linfoides B
maduras de origen
Progenitor linfoideT; Linfoc í toTy-ñ
Neopíasí as de precursores B centrogerminal:
Protí mocito
Leucemia/linfoma linfobl ástico B Centroblasto linfoma folicular
CD4+ CD8+
Iinfom a/leucemia
de Burkitt
ap
AG
Linfoma B difuso Memoria
Naive CD8+
de cé lula grande
r CDB+
Sr<
©
\
Linfoma de Hodgkin CD8+

O Efecto r

-
Zona perifolicular CDS-J-
Centrocito
Neoplasias linfoides B AG
maduras de origen
poseen troger mina!:
linfoma de zona
CD4+
O Memoria
CD4+

margina! y MALT
Linfoma
Naive CD4+ “O Efecto r
CD4+

Célula B linfoplasmocitoide
Célula plasm ática
de memoria/ LLC-B
de zona Plasmocitoma
marginal Linfoma B difuso
A de cé lula grande
, B

(A) Estadios madurativos Linfoides B; relación con sí ndromes Linfoprotiferativos. (B ) Estadios madurativos Linfoides T; relació n con sí ndromes LinfoproLiferativos

Subtipo primaria del SNC.

Primario mediastínico.
Subtipo intravascular.
Linfoma plasmabf á stico [tí pico VIH ) .
Asociado a Castlennan mutticéntrico (típico VIH, VHH-S+) .
Primario de cavidades (típico VIH ) .
Cut á neo primario.
Asociado a VEB.
Con reordenamiento IRF 4 .

Linfoma de Burkitt* (Figura 31).

Linfomas de cé lula B inclasificables intermedios entre linfoma
B difuso de célula grande y linfoma de Burkitt * .

Linfoma de Burkitt: imagen "en cielo estrellado"

II. Neoplasias de células T

Las neoplasias de c élulas T pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble aste-
risco **: indolente):
a) De células precursoras:
Leucemia /linfoma linfobl á stico*.

b) De c élulas T/ NK maduras:
Predominantemente diseminadas, leuc émicas:
} Leucemia prolinfocítí ca T* .
> Leucemia linfoc í tica de células T grandes granulares * *.
> Linfoproliferativo cr ónico de células NK".
> Leucemia NK agresiva ( VEB positivo )* .
Linfoma fotkuLar > Leucemia /linfoma T de! adulto ( HTLV- I positiva)* .

54
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n
Procesos primarios extraganglionares *:
> Linfoma T/ NK nasal ( VEB positivo ) * .
> Linfoma asociado a enteropatía*.
> Linfoma hepatoesplénico y-5 * .
> Linfoma subcut á neo tipo pseudopan ícuUtico .
> Micosis fungoides/ síndrome de S é zary * * (Figura 32 ).
> Linfoma anapl á sico de células grandes CD30+ primario cutá neo*.
> Linfoma anapl á sico asociado a implante mamario,
i Linfoma y-Ó cutá neo.
Predominantemente ganglionares *:
> Linfomas T perif éricos*.
> Linfoma angioí nmunoblá stí co ( VEB positivo ) * .
> Linfoma T anaplá sico de células grandes CD30 +- o ALK positivo *.
Agresivo pero buen pronó stico. Alteración citogenética tí pica
t ( 2;5) ( proteí na ALK ) [ Figura 33 ).
> Linfoma T infantil EBV+.
Figura 32
Linfoma T cutáneo
Figura 33
Linfoma anapLá sico de c élula grande: positividad CD 30
En resumen, las neoplasí as indolentes má s importantes son:
* Linfomas B:
Linfomas de origen marginal ( espíé nico, ganglionar y MALT ) . Célu-
las de n úcleo hendido en el MALT g á strico y con linfocitos vellosos
55
14 , Linfomas no Hodgkin
en el esplén íco, positivas para CD 20 y antígenos de zona margina!
CD 21 y CD35.
Linfoma folicular. C é lulas pequeñ as de núcleo hendido ( centrocitos)
y células grandes ( certroblastos) CD 20, CD10, BCL- 2. Hay tres gra -
dos citoló gicos según la OMS: grado I ( 0-5 centroblastos por campo
de gran aumento o linfoma folicular de c é lula pequeñ a hendida ),
grado !l [ 6-15 o linfoma mixto ), grado III (> 15 o linfoma folicular de
c é lula grande, con peor pron ó stico ).
Linfoma linfoplasmoc í toide o macroglobulinemia de Waldens-
tr ó m.
Linfomas T:
Expansiones crónicas de linfocitos granulares o citot óxicos:
> Leucemia linfocítica de c élulas T grandes granulares.
> Lí nfoproliferativo cr ónico de células NK.
Micosis fungoide ( finfoma cut á neo ) .
Las neoplaslas agresivas má s importantes son:
* Linfomas B :
Leucemia / linfoma linfobl á stico ( c é lulas precursoras B).
Linfoma del manto . C é lulas pequeñ as de n úcleo hendido CD 20,
CD 5, CD43, BCL-1, cidina DI.
Linfoma B difuso de c é lula grande. Subtipo de origen centrogermi-
nal: CD 20, CD10, BCL-6 ( mejor pronó stico) . Subtipo activado : CD 20,
CD138, MUM1 ( peor pronó stico ).
Linfoma de Burkitt.
Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso de
c é lula grande y linfoma de Burkitt. Coexpresión C - MYC con BCL- 2 o
BCL- 6 o ambos ( muy mal pronó stico ) .
Linfomas T:
Leucemia /linfoma linfobl á stico ( c é lulas precursoras T ).
En general, todos los linfoproliferativos T de células maduras,
excepto la micosis fungoides.
A WFA
Clínica
Es muy similar a lia de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñ as diferencias
en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas ( Tabla 25 ):
* Má s frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: enfer-
medad extra linfá tica, adenopatías mesentéricas, infiltración hep á tica
sin afecci ón esplénica, infiltració n de m é dula ó sea, expresi ón leuc é mica
( células malignas en sangre periférica ), presencia de paraproteína ( de
todos los linfomas no hodgkinianos, el que presenta paraprote í na con
mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmocitoide o Enmunoc í toma, que
presenta de tipo IgM en el 30% de los casos ) .
* Menos frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin : sí nto-
mas B, enfermedad localizada, participación del mediastino.
RECUERDA
Masas mediastí nicas en hematología :
* Timoma ( asociado a eritroblastopenia ).
* EH esclerosis nodular [poco agresiva ).
* Leucemia/ linfoma linfoblá stico T [muy agresivo ) .
* Linfoma esclerosante mediastí nico ( muy agresivo: cé fula
grande B ).
 HEMATOLOGÍA

Aunque hay algunas caracter ísticas clínicas especiales en algunos subtipos his- * Linfoma T hepatoesplénico: hepatoesplenomegalia masiva .
tológicos determinados de linfomas ( que luego se desarrollar á n ), la clínica de * Linfoma T angioinmunoblá stico: hipergammaglobulinemia pol íclona í,
subtipos histológicos de la misma agresividad es bastante parecida entre sí. rash cut á neo, autoinmunidad y adenopatí as.

Tabla 25 Por tener r á pido crecimiento, el pronóstico es malo sil no se realiza trata -
LNH miento, pero con el tratamiento, en general, se consiguen remisiones com-
Enfermedad localizada pletas hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, algunos de ellos tienen mal
pronó stico a largo plazo por ia alta frecuencia de reca í da : llnfoma del manto,
Síntomas 8
leucemia /linfoma T del adulto, linfomas T periféricos, linfoma T angí oinmu-
Mediastino noblá stico, linfoma T hepatoesplé nico.
Ret ro p er ito neo m ese rite rio
-

Figura 34
M édula ósea
Enfermedad extralinfática
Leucemia
Paraprote ína
Caracterí sticas del linfoma de Hodgkin ( LH) y de Los linfomas no Hodgkin ( LNH )

Clínica general de los linfomas

de baja agresividad o indolentes
Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido
al de [ as c élulas benignas de las que derivan. Por dicha razó n, las c é lulas
recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la m é dula ó sea; de
ahí que el linfoma suele estar diseminado ( adenopatías perifé ricas, expre -
si ó n leuc é mica, esplenomegalia ] en el momento deí diagnó stico. Ya que se
trata de linfomas de lenta reduplicaci ón ( baja agresividad ), el tumor tiene
un crecimiento lento e historia clínica prolongada con escasez de síntomas Infiltració n del SNC por Linfoma
iniciales . Los síntomas B ( sudoración profusa, p é rdida de peso y fiebre ] son
infrecuentes y deben hacer pensar en una transformación a formas agresi-
vas . Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pron óstico
de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a ia
quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pueden progresar Tratamiento
a formas agresivas.

Es conveniente recordar que en el linfoma de la zona marginal extraganglio -
nar, de MALT, su presentació n m á s frecuente es la afectació n gá strica. La
micosis fungoides es un linfoma T de localizaci ón cut á nea; con el tiempo
evoluciona a su forma leuc é mica, que se denomina síndrome de S é zary.
Clínica general de los linfomas de alta agresividad
Dado que son tumores de r á pida proliferació n, los pacientes presentan his-
torias de corta evoluci ón y gran sintomatología general ( s í ntomas B ) . Se pue-
den presentar con s í ntomas dolorosos u obstructivos (p. ej., sí ndrome de
vena cava superior por afectació n mediastínica masiva ) . Asimismo, el creci-
miento de las adenopatías y las megaiias es muy r á pido. Adem á s, es bastante
frecuente la diseminació n extraiinfática .
Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los linfo-
mas B agresivos:
* Linfoma del manto. Frecuente afectación intestinal [ poliposis linfoma -
toide), gá strica, de gl á ndula lagrimal, anillo de Waldeyer.
* Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del SNC y
mediastí nica ( Figura 34) .
* Linfoma primarlo de cavidades con derrames serosos pleuropericárdicos.
En los linfomas T agresivos existen algunas manifestaciones cl ínicas típicas :
* Línfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia, lesiones óseas y eosinofí lia.
* Linfoma NK /T tipo nasal: afectación nasofar í ngea.
Tratamiento de los linfomas indolentes
o de baja agresividad
En pacientes a sintom áticos y en estadios no avanzados, una opción es la acti-
tud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan s í ntomas. En estadios
localizados, puede plantearse radioterapia local, con o sin quimioterapia.
Cuando, en estadios avanzados, se decide iniciar tratamiento, é ste suele ser
de quimioterapia, en monoterapia o combinaciones. En la actualidad, se rea -
lizan tratamientos con poliquimioterapia, siempre asociados en los procesos
de estirpe B con el anticuerpo monoclonal anti-CD 20 o rituximab, que ha
mejorado las respuestas frente a [ a quimioterapia sola en todos los subtipos
de linfoma . Los protocolos de quimioterapia má s usados son CHOP, COP o
CVP, y aquéllos basados en fludarabina ( FC, FCM ). Los linfomas gá stricos tipo
MALT estadio IE, asociados a infección por H . pylori, responden a la erradica -
ción del germen.
Tratamiento de los linfomas agresivos
El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva como, por ejem-
plo, CHOP, EPOCH, MACOP-B siempre asociada a rituximab o anti-CD 20 en
linfomas B, con o sin autotrasplante de progenitores hematopoyéticos. Fac-
tores desfavorables en el índice Pron óstico Internacional ( IPI ) para linfomas
agresivos son: edad mayor de 60 añ os, estadios III y IV, mala situaci ón general
( performance status ECOG > 2 o equivalente * ), dos o m á s localizaciones extra-
linfáticas y elevación de LDH s é rica ( riesgo bajo 0-1, intermedio 2-3 y alto 4-5) .

56
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n
En pacientes menores de 60 añ os ha demostrado ser m á s útil el IPI ajustado a
edad, que s ólo contempla las variables de estado general o performance sta-
tus > 2, estadio III o IV, y elevaci ón de la LDH ( riesgo bajo 0, intermedio-bajo 1,
intermedio -alto 2, alto 3).
ECOG - 2, tienen los pacientes con cama /sill ón < 50% de las horas despierto, capa -
cidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para cualquier trabajo.
Linfoma de Burkitt
Se trata de una variante de linfoma centrogerminal B que constituye el
30-50% de los LNH pediátricos . Citoló gicamente, se observan células de
tama ño intermedio-grande con citoplasma muy bas ófí lo y vacuolado que
expresan CD19, CD 20, CD1Q y BCL- 6. En su histología, es bastante caracte-
r í stica la denominada imagen de cielo estrellado (no patognomó nica de este
linfoma, pues se observa también en otros linfomas de alta agresividad ). Se
caracteriza por reordenamiento C-MVC y t{ 8;14), t ( 2;8) o t [ 8;22 ) .
Existen tres formas clinicoepidemioló gicas:
* Variedad africana o endémica. Con gran relació n con e ! VEB, con fre-
cuencia tumores extraganglionares, frecuentemente en la mand í bula y
también en visceras abdominales ( sobre todo, ri ñón, ovarios y retrope-
ritoneo) y meninges.
* Variedad no endémica u occidental. Tiene menos relación con el VEB,
con escasa frecuencia tiene participación mandibular y, sin embargo, es
habitual la afectación de visceras abdominales.
Ideasclave
Neoplasias de origen Irnfoide extramedular.
Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia, en la que son m á sfre
cuentes los linfomas T.
Recordar: t ( 8;14) linfoma de Burkitt; t(ll;14) ( oncogén BCL-1) linfoma
de c é lulas del manto; t [14;18 ) ( oncogén BCL-2) linfoma folicular.
En general, los linfomas de célula pequeña son indolentes. El má s fre-
cuente es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas de ori-
gen marginal y el linfoma linfoplasmodtoide . Clí nica larvada de larga
evolución. Mala respuesta a tratamiento por baja duplicació n, con po-
cas respuestas completas y tendencia a reca í das, pero pronó stico de
supervivencia largo.
Linfomas l í nfobiá sticos B y T, y linfomas B difusos de célula grande, son
agresivos.
Son tambié n agresivos el linfoma del manto y pr á cticamente todos los
linfomas T, excepto la micosis fungoides y las proliferaciones cr ó nicas
de linfocitos grandes granulares y NK ( leucemia linfocítica de c é lulas T
grandes granulares, y linfoproIiterativo cr ónico de c é lulas NK ) .
57
14 , Linfomas no Hodgkin
• Variedad epid émica asociada al SIDA . Es similar a la variante no ende
mica u occidental.
El linfoma de Burkitt es la forma m á s agresiva de linfoma, tiene un tiempo
de duplicaci ó n tumoral in vivo de 12- 24 h. Por este motivo, la respuesta
a la quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consi-
guiente s í ndrome de lisis tumoral { P 01) . Para evitar dicha situació n, se
aconseja hidrataci ón importante previa a la quimioterapia y administració n
de a í opurinol, para evitar la nefropatía por á cido úrico o mejor rasburicasa,
urato oxidasa recombinante que convierte á cido ú rico en alantoí na, m á s
fá cilmente eliminabfe por riñón. Se trata con regímenes de quimioterapia
intensiva como Hyper- CVAD en combinación con anti - CD 2G (rituximab ) y
quimioterapia intratecal, con muy buena respuesta y supervivencias de
hasta el 80% .
Leucemia/linfoma
de célula T del adulto
Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, end émico en
Jap ó n, Caribe e Hispanoamérica, con c élulas CD 4 y CD 25 de n úcleo polilobu-
lado, en ocasiones en forma de flor. Hay que recordar que es el Ünfoma má s
agresivo, tras el linfoma de Burkitt, y que presenta con frecuencia hipercal-
cemia y lesiones ó seas ( de forma similar al mieloma m ú ltiple ) . En el trata -
miento, se ha empleado zidovudina con interfer ón y poliquimioterapia tipo
CHOP.
/ Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral r á pido por su
gran replicaci ón, mal pronó stico sin tratamiento por su agresividad pero
buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El pro -
n óstico a largo plazo es variable segú n la frecuencia de reca í das.
/ Es frecuente la transformació n de linfomas indolentes a agresivos .
Cl í nicamente, se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente
participació n i nfradiafra gm á tica, extra linfá tica, leucé mica y ocasiona!
presencia de paraproteí na ( vé ase Tabla 25 ).
Recordar el linfoma Burkitt como forma má s agresiva de linfoma . Por
su alta duplicació n, tiene aspecto "en cielo estrellado" ( no patogno -
mó nico ) y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su tratamiento [tra -
tamiento: hidratar, a í opurinol ) . Relació n con VEB.
Leucemia /linfoma T del adulto: asociación con HTLV- 1. Segundo en agre
sividad. Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones óseas.
 HEMATOLOGÍA

Casoscl í nicos
Paciente de 55 a ñ os que ingresa por deterioro reciente del estado general, Un paciente de 25 a ñ os, inmigrante de la regió n del Caribe, ingresa por
acompañado de distensión y molestias abdominales Enespecíficas. En la deterioro general acompañ ado de la aparición reciente de lesiones cu-
exploración física, se objetivan mú ltiples adenopatías y abdomen disten- tá neas y dolores ó seos. En la exploración se aprecian ademá s m últiples
dido y con molestia difusa a la palpación, con dudosa asc í tis. El hemogra - adenopatías y esplenomegal ía . En el hemograma : leucocitos 35.QGQ /|JLI,
ma es eí siguiente : leucocitos I6.OOQ / 11I, hemoglobina 8 g/ dl, plaquetas hemoglobina 8 g/dl, plaquetas 80.000/pl, con frotis con células de núcleo
250.000/ pl, VSG 100 mm /h. La LDH sérica es de 1.500 Ul/I. La biopsí a gan- polilobulado. LDH s érica 850 Ul/I, calcemia 12,5 mg/ dl. ¿Cu ál es el diag-
gl í onar muestra una proliferación difusa de c é iulas de mediano tama ñ o no nó stico m á s probable ?
hendidas, con un citoplasma Intensamente bas ófí lo con vacuolas, C 019 y
CD 20 positivas, y reordenam í ento del protooncogé n C-MYC. De entre las 1} Leucemia/linfoma T del adulto.
siguientes entidades, ¿cu ál es el diagnóstico m á s probable ? 2) Mieloma m ú ltiple .
3) Linfoma de Hodgkin.
1} Linfoma folicular. 4) Linfoma de Burkitt .
2) Linfoma MALT gá strico .
3) Linfoma de Burkitt. RC: 1
4) Linfoma de células del manto .

RC: 3

58

ÍHTÍ
Mieloma múltiple
Concepto
El mieloma m ú ltiple ( MM) es una neoplasia de c é lulas plasm á ticas que deri
van de un mismo clon.
Epidemiología
La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el
momento del diagnóstico, 68 anos. Afecta m á s a varones que a mujeres y su
incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca . Representa el 1% de
todos los c á nceres y el 13% de las neoplasias hematoló gicas. Su etiología es
desconocida .
Patogenia y cl í nica
Entre el 20 - 30% de las personas con mieloma están as í ntom á ticas y su diag-
nó stico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o presencia
de una paraproteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no progresa
con el paso del tiempo, y se denomina, entonces, mieloma indolente o
quiescente.
* Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas . La
oste ó lisis se produce como consecuencia de la proliferaci ón de células
tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los osteoclastos
activados por la acción de factores estimulantes de los osteoclastos
segregados por las propias c é lulas tumorales . El dolor óseo, que apa -
rece en el 70% de los pacientes, es e :l sí ntoma má s frecuente del M 1V1.
Se manifiesta como dolores de espalda y costillas que empeoran con
los movimientos ( a diferencia de Jos dolores de las metá stasis de tumor
s ólido, que duelen por la noche ). Ante un dolor localizado y persistente
en un paciente con mieloma, hay que sospechar una fractura patoló gica.
Las lesiones osteolíticas del mieloma predominan en huesos hemato-
poyéticos, como cr á neo (Figura 35 ), costillas, vértebras, pelvis y epífi-
sis de huesos largos. Ocasionalmente, no existen lesiones osteol í ticas,
sino osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el diagnó stico
diferencial de las osteoporosis de causa desconocida . Como consecuen-
cia de las lesiones óseas, puede haber compresió n radicular o medular
por aplastamientos vertebrales. En ocasiones, puede existir lesió n ó sea
escler ótica, fundamentalmente en una variedad de mieloma que forma
parte del sí ndrome POEMS ( polineuropatfa, organomega lias, endocrino-
patía, pico monoclonal s érico, alteraciones cut á neas ).
* Infecciones. Como consecuencia de [ a alteración de la inmunidad
humoral, de la disminució n de la concentración de inmunoglobulinas
59
Mieloma múltiple
y otras neopíaslas
de las c élulas plasmáticas!
normales y del tratamiento con corticoides y agentes quimioter ápicos,
aumenta e! riesgo de padecer infecciones, generalmente por gé rmenes
encapsulados, sobre todo neumon ía y pielonefritis, siendo los pató -
genos habituales Streptococcus pneumoniae, Staphiiococcus aureus y
Klebsieifa pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia cot í y otros gram-
negativos, en el ri ñó n.
Figura 35
Mieloma múltiple. Lesiones osteolí ticas en cr á neo )
Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamental-
mente de:
Hipercalcemía. Produce hipercalciuria y diuresis osm ótica que con-
duce a depleción de volumen y a fallo renai prerrenal . También puede
producir dep ósitos de calcio y conducir a una nefritis intersticial.
Excreción de cadenas ligeras ( causa má s frecuente de insuficiencia
renal en MM ) . Proteinuria de Bence -Jones, su mecanismo de nefro-
toxicidad es desconocido.
Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperuricemia,
amiloídosis, pielonefritis de repetició n, síndrome de hiperviscos ídad,
consumo de AlNE e infiltración del riñón por células plasm á ticas.
Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal, que
constituye la segunda causa de muerte despué s de las infecciones. La
caracter í stica histoló gica de! mieloma en el ri ñó n recibe el nombre de
riñón de mieloma, que presenta cilindros eosinó fiios en los tubulos con-
torneados distales y colectores. Estos cilindros est á n compuestos por
cadenas ligeras monoclonales rodeadas por cé lulas gigantes . La mani-
festació n m á s precoz de la lesión tubular es el sí ndrome de Fanconi del
adulto ( acidosis tubular proximal renal tipo II ) .
 HEMATOLOGÍA
* Insuficiencia de m é dula ósea. Se produce anemia como consecuencia
del proceso mieloptí sico de ocupaci ón de la mé dula ósea por las c é lulas
plasmáticas.
* Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa
tumoraL La hipercalcemia produce síntomas tales como astenia, anorexia,
n á useas, vómitos, poliuria, polidipsia, estreñimiento y confusión.
* Hí perviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobulinemia .
Aparece especialmente en mielonnas IgM ( que son excepcionales), en
mielomas de tipo IgG 3 y, con menor frecuencia, en mieloma IgA. E!
sí ndrome de h í perviscosidad se caracteriza por la presencia de alte-
raciones neurologí as, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y
dilatadas), alteraciones hemorrá gicas, insuficiencia cardí aca y circu-
latoria.
* Píasmocitomas extra medulares. Masas tumorales que aparecen fuera
de la m é dula ó sea y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide
ORL. Hay que destacar que en el mieloma no suele haber adenopatías
ni otras organomega í ias.
RECUERDA
Hay dos formas de h í perviscosidad sanguínea:
* S é rica .
^ paraprote ína ( enfermedad de Waldestr ó m) :
diá tesis hemorr á gica . Tratamiento : plasrmaféresis.
* Celular. Eritrocitos [pol í citemia vera ): diá tesis tromb ótica .
Tratamiento : antiagregantes.
Pruebas complementarias
Hemograma y frotis de sangre periférica
Desde el punto de vista hematoló gico, es caracter ística la anemia normo-
cítica normocr ó mica, con una gran elevación de la VSG ( hay que recordar
que, en personas ancianas, anemia y VSG elevada tambi é n pueden signi-
ficar arter í tis de cé lulas gigantes) . En fases avanzadas, como consecuencia
de la mieloptisis, se producen leucopenia y trombopenia, y adem á s apare -
cen c é lulas plasmá ticas en la sangre perif é rica ( leucemia de c élulas plas-
m á ticas) .
Estudio de la hemostasia
Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como prolongació n del
tiempo de hemorragia por alteraci ón plaquetaria por la paraprote í na ( enfer-
medad de von Willebrand adquirida), y también un efecto antitrombina .
Aspirado/biopsia de médula ósea
La m é dula ósea presenta un porcentaje de c é lulas plasm á ticas clónales de,
al menos, el 10% .
Estudio del componente monoclonal
Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes:
• Estudios en sangre:
Electroforesis de proteínas s éricas. Se obtiene un proteinogranna
donde se objetiva una banda densa que corresponde a la parapro-
teína ( pico monoclonal) o componente M.
Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclonal. En
orden de frecuencia, en sangre, se objetiva IgG, en el 50% de los
casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en ei 20%; IgD [ el mieloma
IgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas ligeras), IgE,
IgM y biclonales en menos del 10%. Alrededor del 3% de ios mielo-
mas no son secretores de paraprote ína .
60
Cuantificación de las ¡ nmunoglobulinas. La nefelometr ía es el
m étodo má s utilizado; es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero
no es exacta en la cuantificación del componente M .
Cuantificaci ón de cadenas ligeras y componente morocloral libres
en plasma . Permite obtener valores cuantitativos de los picos
monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el campo del
diagnóstico y respuesta al tratamiento del MM en los ú ltimos a ños.
Estudios en orina:
Detecció n del componente monoclonal mediante electroforesis en
orina de 24 h.
Detecció n de cadenas ligeras ( lo que recibe el nombre de proteinu-
ria de Bence -Jones). Se realiza mediante electroforesis.
Cuantificaci ón de cadenas ligeras libres en orina .
Bioquímica sérica
Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperur í cemia y elevación de la vis-
cosidad s é rica . Un par á metro fundamental es la elevaci ón de la 132 -microglo-
bulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de mieloma
( dicha prote í na no es patognomó nica del MM, apareciendo también en otras
neoplasmas de! sistema linfático, como linfomas e, incluso, en procesos linfot-
des no neopl á sicos, como ocurre en el SIDA ) .
Estudio radiológico
* Serie ó sea. En el estudio de las lesiones ó seas del mieloma, es funda -
mental la realizació n de radiografí as.
* Gammagrafía ósea. Tiene menor utilidad, como consecuencia de la
supresió n de la formació n osteoblá stica de hueso nuevo asociada a mie -
loma, que impide la captaci ón de is ótopos por el hueso.
* RM. M é todo sensible para comprobar si existe compresió n medular o
de ra íces nerviosas en pacientes con síndromes dolorosos.
Diagnóstico
En la Tabla 2G, se pueden consultar los criterios diagnó sticos de MM del
International Myeloma Working Group /IMWG ) .
Tabla 26
Debe cumplir los 3 puntes:
1. Componente M sé rico < 3 g/dl
GMSI
2. P í asmo ütosis clona! m édula ósea < 10 %
3 . Ausencia de da ño org á nico atribuibie a ! proceso
Debe cumplir los 2 puntos:
Mieloma 1 . Componente sé rico > 3 g /dl o urinario > 500 mg/ 24 h y/o plasmocitosis
quiérante donal m édula ósea 10 60% -
2. Ausencia de eventos defin¡torios dem ídoma o amiloidosls
Debe cumplir los 2 puntos:
1 . Plasmocitosis clona! m édula ósea > 10 % o biopsia con piasmocitoma
2. Cualquiera de los eventos definitorios de mieloma:
- Evidencia de da ño orgá nico por el proceso:
> Hipercalcemia > 11 mg/dl o 1 mg/di por encima del limite normal
> Insuficiencia renal: CCr < 40 ml/min o Crs érica > 2 mg/dl
> Anemia: Hb < 10 g/dl o 2 g/dl por debajo del limite normal
> Lesiones óseas: una o m á s en Rx, TC o PET-TC
- Plasmocitosis donal m édula ósea > 60%
- Relaci ó n cadenas ligeras implicadas/no implicadas > 100
( implicadas debe ser > 100 mg /l)
-
Má s de una lesión foca I de al menos 5 mm en RM
Criterios diagn ó sticos del IMWG , 2014
 15. Mieloma múltiple y otras neoplasias
Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición de las células plasmáticas

Tratamiento Tabla 27
[Kllk

No requiere tratamiento e! mieloma quiescente.

Alto: t(4;14), del {17 p), ganancia f 1q 21 ) 60
RECUERDA intermedio: trisom ías 77
Está ndar: otras alteraciones 86
En hematología, de las enfermedades que no se tratan
en estadios a sintom á ticos, se ha visto el MM y Éá LLC. Bajo: sin alteraciones en FISH 112
Clasificación citogenética del mieLoma múltiple

En el tratamiento del MM, hay que considerar los siguientes puntos: Tabla 28
—LLLtZ
* Terapia de inducción. Hay varias opciones, y los regí menes con
j

ti rT

ES J. 1 T

bortezomib y dexametasona con talidom í da o lenalidomida son los I Todos ios siguientes: 82%
preferibles para la mayor ía de pacientes, con consolidación con auto-
- Albúmina sérica > 3,5 g /dl
trasplante de progenitores hematopoyeticos en pacientes menores
* (32 micmgi übulina s érica < 3 , 5 mg/l
de 70 anos. * No citogen ética de alto riesgo
Las reacciones adversas de estos fá rmacos pueden condicionar el
* LDH sérica normal
esquema de tratamiento, siendo las m á s conocidas : talidomida pro-
62%
duce trombosis y neuropat ía perif é rica; lenalidomida , trombosis y
citopenias; las complicaciones má s frecuentes asociadas al bortezo- III Los dos siguientes: 40%
mib son la neuropat í a perif érica y la diarrea . Es necesario instaurar - p 2 microglobulina sérica > 5,5 mg/l
tratamiento profil á tico con AAS o HBPM debido al riesgo tromb ó tico * Citogen ética de alto riesgo

inducido por talidomida y lenalidomida . Estadfficaci ón del mieloma múltiple ( Revised International Staging System
* Tratamiento de mantenimiento. Se realiza en todos los pacientes con [ RISS ] del IMWIG, 2015)
lenalidomida; y, en casos de riesgo intermedio y alto, con bortezomib.
* Prevención y manejo de la enfermedad ó sea. Se han demostrado úti-

*
les los bisfosfonatos, como el zolendronato .
Clínica derivada de compresión medular aguda por plasmocitoma
vertebral. Es indicaci ón de radioterapia urgente .,
ím
* Otros fármacos: melfal á n, ciclofosfamida y, má s recientes, general- Gammapatía monoclonal
mente reservados para mieloma refractario o en reca ída, pomalido-
mida, carfilzomib, panobinostat (inhibidor de deacetliasa ), elotuzumab, de significado incierto
daratumumab ( AcMo anti- CD33) .

Se considera remisión completa !a ausencia de paraproteí na en suero y
orina, determinada por í nmunofijación y mantenida un m í nimo de 6 sema -
nas, desaparici ón de plasmocitomas, existencia de menos del 5% de c é lulas
plasm á ticas en m é dula ó sea y estabilización del n ú mero y tama ño de lesio-
nes osteol í ticas.
Variantes clínicas
del mieloma múltiple
Otras variantes clí nicas del MM son las siguientes :
* Míeloma Smoldering [ quiescente o indolente ) . Forma poco frecuente
de mieloma, asintom á tico, de muy lenta evolució n y larguísima supervi-
vencia, que no requiere tratamiento, comportá ndose en este sentido de
forma parecida a la GMSI . ,
La gammapatí a monoclonal de significado incierto ( GMSI; monodonal gam-
mopothy of undeterminedsignificance [ MGUS ] ) afecta al 1% de la población
mayor de 50 a ñ os y al 3% de los mayores de 70 añ os . A diferencia del resto
de enfermedades por para proteínas, la persona se encuentra asintom á tica
y no hay signos de enfermedad ( anemia, insuficiencia renal, lesiones osteo-
líticas, hipercalcemia ). El componente monodonal en suero es escaso ( < 3
g/dl), la proteinuria de Bence -Jones es m í nima o negativa, y la plasmocito-
sis medular es inferior al 10%. Hay que recordar que hasta un 25 % de los
casos desarrollan otras enfermedades asociadas a para proteínas, como MM,
macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento . La Tabla 29 sin-
tetiza las principales diferencias entre MM y GMSI .

* Míeloma no secretor. Representa aproximadamente el 3% de los mielo-

mas. En ellos existe ausencia de proteí na M .
* Leucemia de células plasmáticas. Representa entre un 2 - 5% de los
casos de mieloma. Se caracteriza por 3 a presencia de m á s de un 20%
de células plasm á ticas ( del total de leucocitos ) en la sangre perifé rica .
Puede ser primaria o aparecer en la evoluci ón de un mieloma [ general-
mente IgD o IgE ) . Se trata de una enfermedad agresiva con corta super-
vivencia ( P 01).
Pronóstico
El pronó stico está ligado fundamentalmente al estadio del Revísed Interno
tionoiStaging System ( RISS ) del ¡ MWG ( 2015) (Tabla 27 y Tabla 28 ).
Otros trastornos de las células plasmáticas
Plasmocitomas
Representan el 3 - 5 % de las neoplasias de c é lulas plasmáticas. M á s frecuen-
tes en varones de mediana edad [ 55 a ños ), se suelen tratar, al menos inicial-
mente, con radioterapia local.
* Solitario del hueso. Se localiza en huesos con actividad hematopoyétlca
( por frecuencia, vértebras [ dorsales ], costillas, cr á neo, pelvis, fémur, claví-
cula y escá pula ) . Se presenta como dolor localizado en el lugarde la lesi ón
o secundario a fractura patológica . La mayoría presentan prote í na M.

61
 HEMATOLOGÍA

Tabla 29
TW
l¡ i r i i ]
.

Frecuencia +
Síntomas, signos y complicaciones Dolor óseo, lesiones óseas, compresión radicular o medular,polineuropatía,
infecciones, insuficiencia renal,insuficiencia de la médula ósea,h¡percalceniia,
- Asintomático por definici ón. No hay anemia, insuficiencia
renal, hipercalcemia ni lesi ón ósea
hiperviscosidad (alteraciones n eurol óg¡cas,visuales, hemorragias, ICC)
Proteinuria de Bence Jones
^
++ Menos frecuente e intensa
Celularidad plasm ática en m édula ósea > 10% < 10%
Epidemiología M ás frecuente en edad media o avanzada - 1% de la poblaci ón > 50 años
- 10 % de la población > 75 años
Componente M Pico monodonaí sérico de al menos 3 g/dl, o proteinuria de cadenas ligeras - Pico monodonaí sérico < 3 g/dl
de al menos 500 mg/día - Proteinuria de Bence -Jones en orina generalmente negativa
Pronóstico Mato Bueno
Tratamiento Asintomático y sin da ño org ánico,no requiere; resto de casos, sí * No requiere tratamiento
* 25 % evolucionan a mieloma
Diferencias entre MM y GMSI

* Extra óseo ( o extra medular ). La mayor ía aparece en el tracto respirato- Mieloma osteosclerótico (síndrome PÜEMS o síndrome de Crow -Fukase)
rio superior Otros lugares son tracto digestivo, ganglios linfá ticos, vejiga, (Tabla 30 ).
SNC, mama, tiroides, testículos y piel. Dan cl ínica relacionada con la ocu- Enfermedad de Waldenstróm . Se trata de un tumor l í nfoplasmocitario
pació n de espacio. Menos de la mitad expresan proteí na M. Diagnó stico secretor de IgM con infiltración de m é dula ó sea de al menos 10% de
diferencial con linfoma ( MALT) de la zona marginal. cé lulas linfoplasmáticas cl ónales. Presenta síndrome de hiperviscosidad
con má s frecuencia que el MM, así como adenopatías y esplenomega -
Enfermedades por depósito lia, rasgos que no presenta el mieloma . Tambié n puede existir anemia
de inmunoglobulinas monoclonales inmunohemol í tica por crioaglutininas . Respecto al tratamiento, se realiza
plasmaférests si existe hiperviscosidad y quim í otnmunoterapia ( ciclofos-
* Amiloidosis primaria . Dep ó sito de amiloide tipo AL, constituido por famida má s dexametasona má s rituximab) o an á logos de purinas como
cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción de rojo Congo. fludarabina ocladribina . Los casos asintomáticos no precisan tratamiento.
Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, riñó n
con síndrome nefr ótico, coraz ón y alteraciones de la coagulació n por Tabla 30
alteración del factor X. Criterios mayores Criterios menores
El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoy éticos.
* Enfermedad de las cadenas pesadas : * Polineuropatía (obligado)
Proliferación monodona í de células
- hepatomegalia
rganomegalia esplenomegaiia,
Ü (
adenopatí
, as}
Enfermedad de las cadenas pesadas y [ o enfermedad de Franklin ).
Se trata de un linfoma agresivo con frecuente participaci ón del ani-
plasmáticas (obligado) * Edema periférico, ascitis o derrame pleural
llo linf á tico de Waldeyer. * Lesiones osteoesder ótkas * Endocrinopatía (con exclusión

Enfermedad de las cadenas pesadas a [ o enfermedad de Selig- Enfermedad de Castleman de diabetes mellitus y tiroidea)
man). Denominado tambié n linfoma mediterr á neo, es dos veces * Elevaci ón plasm ática de factor
de crecimiento endotdial vascular
- Alteraciones cutáneas
( hiperpfgmentación, hiperfricosis,
m á s frecuente que la enfermedad de Franklin, también de curso
agresivo . Ocasiona malabsorción con frecuencia y no suele presen-
(VEGT) hemangí omas, acrocianosis, pl étora, rubor,
tar un pico monodona í llamativo en sangre, ya que la paraprote í na uñas blancas)
queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con lo * Edema de papila
que el diagnó stico suele ser difícil . - Trombocitosis o poliglobulia
Enfermedad de las cadenas pesadas Se trata de casos excepcio - Diagnóstico: criterios obligados y, al menos, otro mayor y uro menor
nales de leucemia linfática crónica B. Presenta cadenas ligeras en
Criterios diagn ó sticos del sí ndro ePOEMS
orina, a diferencia de los procesos anteriores.

62

Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición
Ideasclave
Neoplasia medular de células plasm áticas ( infiltración > 10%) .
/ Hay que pensar en mieloma ante una analítica de varó n de edad avan-
zada con anemia, t VSG ( diagn óstico diferencial: arteritis de c é lulas gi-
gantes ), fenó meno de rouleaux, hipercalcemia, pico monoclonal o hi-
pergammaglobulinemia .
Mo obstante, ante un paciente con paraproteína o pico monoclonal ais
lado, lo má s frecuente es GMSf ( plasmocitosis < 10%), que no se trata.
/ En el mieloma, a nivel cl í nico, el síntoma m á s frecuente es el dolor ó seo
( oste ó lisis en huesos hematopoy éticos, recordar las 3 "C": cr á neo, costi-
llas, columna ) . í i No sirve í a gammagrafía para localizar el mieloma M Hay
que hacer radiografía .
Casoscl í n i c o s
Un paciente de 75 a ños, sin antecedentes significativos excepto hiperten-
sió n arterial en tratamiento, consulta por un cuadro de malestar general,
astenia y dolores óseos generalizados. El cuadro se ha desarrollado de for-
ma gradual en los ú ltimos 2 meses. La exploraci ó n física no aporta datos
significativos. Hemograma : leucocitos 7.500 ( 69% neutrófilos, 1% cayados,
22 % linfocitos, 5% monocitos, 2% eosinófilos, 1% bas ófí los ), hemoglobina
7,5 g/dl, VCM 92 fL, plaquetas 125.000, VSG 140. En el autoanalizador,
destaca una urea de 150 mg /dl ( normal < 60 ), creatin í na 2,8 mg /dl ( nor-
mal < 1,5 ), proteínas totales 8,5 g/dl [ normal : 5,5-8 ), y albú mina 2,3 g / dl
( normal : 3,5-5, 5 ) . Las pruebas de función hep ática son normales. El í ono-
grama muestra Na 135 mEq/ l, K 5 ,3 mEq/!, Cl 101 mEq / l, Ca 10,8 mg /dl . En
ia orina elemental, se observa proteinuria de 4,0 g/l . ¿ Cuá l de ios siguien-
tes es el estudio inicial menos adecuado para este paciente ?
1) TC toracoabdominal y pé lvica .
2) Inmunofijació n en suero.
3) Inmunofijació n en orina.
4) Serie ó sea radioló gica .
RC: 1
63
15. Mieloma múltiple y otras neoplasias
de las células plasmáticas
La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la alteraci ón
de la inmunidad humoral (= LLC ) . La segunda causa de muerte es por
insuficiencia renal. Recordar proteinuria de Bence-Jones, ri ñó n del mie-
loma, síndrome de Fanconi.
El mieloma quiescente no se trata . El tratamiento ideal es el trasplante
a uto logo .
Principal factor pronó stico : respuesta al tratamiento. Recordar la |32-mi
croglobul í na como indicador de la masa tumora í.
Hay que pensar en enfermedad de Waldenstr ó m ante un tumor l í nfo
plasmocitario con infiltraci ón medular > 10%, secretor de IgM ( pen
tamérica = hiperviscosidad ), y que, a diferencia del mieloma, causa ade
nopatías y esplenomegalia .
En ía revisió n anual de una mujer de 67 a ñ os que padece hipotiroidismo y
diabetes meilitus, se objetiva un componente monoclonal IgG- í ambda de
2 g / dl . El hemograma es normal, así como la bioqu í mica sangu ínea , que
incluye calcio y creatinina . El estudio óseo radiológico no muestra lesiones
y la mé dula ó sea presenta infiltració n por c élulas plasmáticas clónales del
6%. ¿ Cuá l es la actitud terap éutica m á s correcta ?
1) Tratamiento con bortezomib, lenal í dom í da y dexametasona .
2) Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
3 ) Vigilancia sin tratamiento.
4) Al otrasplante de progenitores hematopoyéticos.
RC: 3
 Hemostasia .
Generalidades

ftM] Reordenamiento de fosfolipoprote í nas de membrana, con capaci-

dad de ligar el factor X y activar í a coagulació n sangu í nea.
Fisiología de la hemostasia Secreción de granulos plaquetarios ( ADP, PDGF, serotonina, calcio,
etc.), con capacidad de reclutar m á s plaquetas, aumentar la activi-
dad plaquetaria y reclutar c élulas inflamatorias y fibroblastos para
Hemostasia primaria (Figura 36 y Figura 37) el proceso de reparación.

Se trata de Fa respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia de la • Agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a alguno
acción del propio vaso sanguíneo y de [ as plaquetas. Comprende los siguien- de los agonistas que inician la activación ( ADP, TxA 3, trombina, colá -
tes fenómenos: geno), comienzan a expresar glucoproteína ( GR ) llb/llla en su superficie,
* Contracción vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo ner- que reconoce dos secuencias presentes en el fibrin ógeno y permite for -
vioso iniciado por el dolor y el traumatismo ( contracció n mió gena de la mar puentes entre plaquetas activadas .
pared vascular por lesió n directa ).
• Adhesión plaquetaria. Al colá geno subendotelial expuesto tras el trau- Figura 37
matismo, a travé s de la glucoprote í na de membrana plaquetaria Ib, y
|r>t«
mediado por el factor von Willebrand ( vW ) sintetizado en el endotelio . ^ rdina
infuül c pirlcU'Viol ADP Anti 11b / lia I jTTiifibjn

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Figura 3G L ^ T Tltiit dj
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* Adhesió n y activació n pLaquetarias
Hemostasia primaria: pruebas de Laboratorio
* Activación plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al
endotelio, se activan ( también lo hacen por la trombina ), ocurriendo
una serie de hechos trascendentales;
Cambio de forma . Pasan de discos apianados a esferas que emiten
m ú ltiples pseudópodos y, ai mismo tiempo, reorganizan el citoes -
queleto celular.
Liberaci ón y oxidación del á cido araquid ónico a travé s de la enzima
ciciooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A 3 ( TxA 3 ), que a
su vez induce a vasoconstricció n y agregaci ó n plaquetaria .
Hemostasia secundaria (Figura 38)
Llamada tambié n plasm á tica, coagulación propiamente dicha . Su finalidad es
la formación de un co á gulo estable de fibrina . Los factores de la coagulaci ón
se pueden subdividiir en los siguientes grupos:
* Factores dependientes de la vitamina K. Tienen s íntesis hep á tica,
actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la carboxi-
laci ón del á cido glut á m í co, imprescindible para reaccionar con el calcioy
con los fosfolípidos plaquetar í os y tí sulares. Son factores dependientes
de lia vitamina K la protrombina o factor II, Vil, IX, X, y las prote ínas C y S.

64
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 16 , Hemostasia. Generalidades

Figura 38

Via intrínseca Vía extrínseca

Factor tisular ( III )

íf
T. coagulación TP (Quidc)

\
TTPA \
X » VIII Vlla + Caldo
T. cefalina
'
•
.0 ,e
i
i
V - i"
i
i
i
i
Xa X Anticoagulantes
Proct. C + Pnoct . S
AT III Anticoag. lúpico
,h ' HEPARINA
- orales
\\

m
¡
1

vV\\ +
© ' mi ni imni IIII mi

\\\\
\\
©
\\ Va -f- FP 3 + Calcio X
v

w _

I0 x: m

PROTROMBINA e TROMBINA ( lia )

V

i
Y FIBRINA I
FIBRINÓ GENO
monó mero ( la )

T. trombina

r
Polímero fibrina
Solubilidad del coá gulo
con urea 5M

Xllla
t- PA, PC, XII
Estabiliza con enlaces cruzados
UKP SK X y
Ac. aminocaproico
(EACA ) 1
Tromba sten ina (p!a quetas)
Retracción coágulo

PLA5 MINÓGENO PLASMINA

. ©
PDF
« 2 antiplasmina
-

oí-macroglobulina
PAM ©
Inhibidores

Hemostasia secundaria

* Factores sensibles a la trombina. Fibrinó geno o factor I, y los factores V,
VIII, XI y XIII. Adem á s, activa la proteína C
* Factores del sistema de contacto ( cuando la sangre contacta con una
superficie elé ctricamente negativa ). Constituyen los primeros pasos de
la coagulación y son los factores XII, XI, cininó geno de alto peso molecu-
lar y precallcre í na .
Ademá s de estos factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas,
son necesarios fosfol í pidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que act úa
como puente entre ambos grupos .
Existen dos v ías de la coagulació n :
* Ví a intrínseca de la coagulación. Constituida por la activaci ón secuen
cial de los factores XII, XI, IX, VIH, X y V.
* Ví a extrínseca de la coagulación. Activació n secuencial de tromboptas
tina o factor tisular o factor III, Vil, X y V.
Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V, se produce poste-
riormente fa activación de la protrombina o factor II en trombina, que a su
vez dar á lugar a :
* Formaci ón de fibrina a partir de fibrin ógeno o factor I.
* Agregación piaquetaria y secreción de granulos piaquetarios [ es decir,
la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia primaria ).
* Activaci ón de los factores V, VIII, XI y XIII.
* Activaci ón de la prote ína C.
* Activaci ón del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI ) .
Sistema de la fibrinólisis
Tiene como finalidad í a destrucci ón de la fibrina, dando lugar a los llama -
dos productos de degradación de la fibrina . Esta acción se realiza por medio
del plasm í n ógeno activado a plasmina . La activació n del plasminógeno tiene
lugar fundamentalmente por los llamados activadores tisulares del plasmi-

65
 HEMATOLOGÍA
nó geno ( t- PA, de origen endotelial ), y también por otros factores, como el
factor XII activado, el sistema de las cininas y la calicre í na.
Inhibidores fisiológicos de la coagulación y fibrinólisis
El má s importante es la antitrombina III ( AT - lll ), que produce inhibició n de la
trombina, actividad que se acelera por la acció n de la heparina o de sustan-
cias heparinoides de las células endotefiales. Otros factores Inhibidores de la
coagulación son la proteí na C, la prote í na S y el inhibidor de la v ía del factor
tisú í a r. La proteína C se une a la proteína S y produce inactivación del factor V
y del factor VIII, y adem á s aumenta la liberació n del t- PA,
Estudio de la función hemostásica
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para el estudio de la funci ón
hemost á sica, destacan las siguientes:
* N úmero de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia es
la causa má s frecuente de trastorno hemorr á gico.
* Tiempo de hemorragia ( una de sus variantes es el denominado tiempo
de Ivy), Mide la actividad de la hemostasia primaria y, por tanto, se altera
en enfermedades del vaso sangu íneo, trombopenias y enfermedades de
la función plaquetaria .
irUnScffil
Hemostasia primaria: interacción vaso lesionado y plaquetas. Prueba :
tiempo de hemorragia, Ivy. Su alteració n : sangrado en piel y mucosas .
Hemostasia secundaria: coagulaci ón. Su alteraci ón: hemorragia tejidos
blandos ( hematoma psoas, hemartros, .. ) .
V ía intrínseca: factores XII, XI, IX y VIII . Prueba: TTPA, cefalina (incide la
heparina ).
V ía extr í nseca : VIL Prueba : TP o Quick ( inciden anticoagulantes orales
como warfarina ) .
En el estudio de hemostasia de un paciente, con motivo de una interven-
ción quir ú rgica, el tiempo de tromboplastina parcial ( TTPA ) es normal. En
virtud de este resultado, se pueden excluir alteraciones significativas de
los siguientes factores de coagulación excepto:
66
Test de funcionalismo plaquetarlo PFA 100. Sustituye all tiempo de
hemorragia y valora el tiempo de obturación ( en segundos ) de una ven-
tana en presencia de colá geno - epinefrina y col á geno-ADP ( COL-EPI/
COL- ADP) . El PFA 100 COL-EPI puede estar prolongado con el uso de
AAS, por lo que es necesaria una correcta anamnesis. La trombopenia
es la causa m á s frecuente de prolongaci ón del tiempo de hemorragia . Si
no existe trombopenia, hay que considerar la enfermedad de von Wille -
brand.
Tiempo de protrombina (TP) (una de sus variantes es el í ndice de
Quick) . Mide fa actividad en la coagulació n extr í nseca y sirve para el
control de la anticoagulación oral, ya que el primer factor que disminuye
al actuar los anticoagulantes orales es el factor VIL El INR es la relació n
entre el TP del paciente y el TP control elevado al índice de Sensibili-
dad Internacional ( ISI ), que indica la sensibilidad de la tromboplastina
empleada como reactivo.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA ) [tiempo de cefa -
lina -kaolin). Mide la actividad de í a coagulaci ón intr í nseca y sirve para
monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada .
Tiempo de trombina (TT) . Mide lia actividad del fibrinó geno.
Vía com ún: X, V, II y !. Pruebas: TTPA, TP y TT.
Factores vitamina K-dependientes: II, Vil, IX, X, proteí na C y S,
Fibrin ólisis : plasminógeno activado por t-PA fundamentalmente. Da PDF.
/ Inhibidores de la coagulació n: antitrombina III, el má s importante . Tam-
bién proteínas C y S.
1} Factor VIII.
2) Factor Vil .
3 } Factor X.
4 } Fibrin ógeno.
RC: 2

Trombopenia o trombocitopenia
Se considera trombopenia a la disminució n del n ú mero de plaquetas por
debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas/mm 3. Disminuciones inferio -
res a 50.000 plaquetas/ mm3 facilitan el sangrado postraum á tico, y por debajo
de 20.000 plaquetas/ mm3, se facilita la aparició n de sangrado espontá neo.
Debe descartarse, por medio del frotis sanguíneo, que la trombocitopenia
sea falsa por formació n de microagregados plaquetar í os.
Etiopatogenia de la trombopenia ( Tabla 31vTabla 32)
Hipoproducción de plaquetas
( trombopenias centrales)
* Disminución en el nú mero de megacariodtos. Infiltració n de la m é dula
ó sea, aplasia, enfermedad de Fancon É, síndrome TAR (trombopenia y
ausencia de radio ), trombopenia c íclica, rub éola congén í ta .
* Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott - Aldrlch, anemias
megaloblá sticas, s í ndromes mieiodisplá sicos .
Disminución de supervivencia plaquetaria
trombopenias periféricas)
* Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria
normal es de alrededor de 10 d í as ). Fá rmacos, pú rpura trombop énica
idiop á tica, pú rpura postransfusíonal, p ú rpura inmunol ó gica secundaria
( sobre todo en el lupus eritematoso sisté mico y los linfomas ), infecció n
por VIH.
Se produce una destrucción perifé rica de plaquetas, que ocasiona un
incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del
n ú mero de megacariodtos .
* Hiperconsumo plaquetario. Pú rpura trombop énica tromb ótica, coa -
gulació n intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndrome
hemolítí co ur é m íco ( SHU ), infecciones agudas.
* Secuestro plaquetario.
* Hiperesplenismo .
Tabla 31
Trombopenia central Trombopenia periférica
No aumentan los megacariodtos - S í aumentan Jos megacariodtos
en m édula ósea * Presenda de esquistodtos si es por consumo
Tipos de trombopenia
67
Tabla 32
Trombopenia Causa m ás frecuente de trastorno hemorragia)
i Producción de plaquetas - iN.° megacariodtos
- Trombopoyesis ineficaz
Etanol. Fá rmacos: tiaddas,
estr ógenos, QT
* t Destrucci ón: fármacos,
VIH, autoinmunitaria,
esplenomegalia
* t Consumo: CID, PTT, SHU
* Secuestro:
esplenomegalia
EtioLogí a de las trombopenias
Púrpura trombopénica inmunitaria (PTI)
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen inmuno-
l ó gico.
Formas cl ínicas
PTI aguda. Suele ser uina enfermedad infantil, que afecta a ambos
sexos y habitualmente aparece despu és de procesos víricos de v í a
respiratoria alta ( hasta en el 30% de los casos, tal es el antecedente) .
La mayor parte de los casos tienen una recuperación espont á nea y
existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia y
linfocitosis sanguínea . Generalmente no precisan tratamiento.
PTI cr ónica o enfermedad de Werlhof. Es tí pica de adultos jó ve-
nes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan
recuperación espontá nea y suelen existir recidivas de la enfermedad
( P 01). Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas,
tales como el lupus eritematoso sist é mico o los linfomas o infeccio-
nes por VIH, virus de las hepatitis B y C o Heticobacter pyf áír . S ó lo
en el caso de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia
inmunoló gica debe recibir el nombre de idiop á tica.
Patogenia
Se trata de í a aparición de anticuerpos de tipo IgG sobre lia membrana pla -
quetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales como
las glucoprote í nas Ib y llb/llla. La destrucció n de las plaquetas ocurre en los
macr ófagos esplénicos, como consecuencia de la presencia de receptores
para la fracci ón constante de IgG en í a membrana de dichos macr ó fagos
esplénicos. La acci ón de los anticuerpos sobre los megacar í ocitos provoca
disminució n de producción plaquetaria.
 HEMATOLOGÍA
Diagnóstico
Se basa en la demostraci ón de trombocitopenia tras descartar otras causas
posibles. No se requiere la detecció n de anticuerpos antiplaquetarios por su
escasa especificidad.
Tratamiento
Se inicia cuando existe sangrado activo independientemente del numero
de plaquetas, plaquetas < 20.000/mm3 sin sangrado. Entre 20.000-50.000
plaquetas/mm^, se valorara en función de la edad del paciente, preferen-
cias, ocupaci ón laboral y comorbilidades asociadas. Otra indicaci ón de tra -
tamiento es si > 30.000 piaquetas/mm* sin sangrado y el paciente necesita
terapia anticoagulante o antiagregación .
Eí tratamiento de primera l í nea consiste en la administració n de esferoides.
Suelen administrarse a razón de 1 mg/kg de peso y día de prednisona, con lo
que se produce una disminuci ón de la fagocitosis por los macr ófagos y una
disminució n de la s í ntesis de autoanticuerpos. A pesar de que se produce
respuesta entre el 70 - 90% de los casos, un porcentaje importante de perso-
nas presentan recidiva de la trombopenia cuando se disminuye progresiva -
mente la dosis de esferoides.
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe
administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la con-
siguiente aparici ón de efectos secundarios, está justificada ia realizació n
de esplenectomía como segunda lí nea terap é utica . Por la esplenectomí a
se produce eliminación del principal lugar de destrucció n plaquetar í a y
de s íntesis de anticuerpos . Hasta el 80% de los pacientes esplenectom í za -
dos tienen una mejor ía de la trombopenia . En pacientes que rechacen la
esplenectom í a o esté contraindicada por alto riesgo quir ú rgico y en aqu é -
llos que recaen tras í a esplenectom í a, pueden emplearse como terapia de
segunda línea agonistas del receptor de trombopoyetina como romiplos -
tí m o eltrombopag.
Como tercera l í nea, en formas refractarias a las dos primeras, se pueden
administrar fá rmacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina,
vincristina, ciclosporina, micofenolato, rí tuximab o bien danazol; es preferi-
ble rituximab .
En casos de sangrado grave est á indicada gammaglobulina intravenosa en
dosis elevadas. Realiza un bloqueo de los receptores de la fracció n cons-
tante de IgG en los macrófagos esplénicos, con lo que la plaqueta no puede
unirse al receptor macrofá gico y no es destruida. Puesto que [ a gammaglo-
bulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es duradero,
por lo que se asocia habí tualmente a esteroides . Sin embargo, es el fármaco
que consigue un aumento plaquetar í o má s r á pidamente.
La transfusió n de plaquetas se realiza en sangrados de especial gravedad.
Púrpura trombopénica trombótica (PTT)
o sí ndrome de Moschcowitz
Se trata de una trombopenia de causa desconocida y de diagn ó stico esen-
cialmente clí nico, que cursa con una caracter ística p é ntadai
1. Trombopenia con sangrado ocasional.
2 . Anemia hemoütica microangiop á tica [ presencia de esquistocitos en la
sangre perif érica ) .
3 . Fiebre .
4 . Afección neurológica transitoria y fluctuante .
5 . Disfunción renal.
6S
La enfermedad suele tener un comienzo brusco. Es má s frecuente en muje
res de edad media.
La etiologí a es desconocida, y debe diferenciarse de otras microangiopatías
tromb óticas relacionadas con el embarazo ( sí ndrome HELLP, consistente en
hemolisis, alteración de enzimas hep á ticas, trombopenia y preeclampsia ),
enfermedades autoinmunitarias ( lupus er í tematoso sisté mico, esclerosis
sist é mica, s í ndrome antifosfoüpido ), f á rmacos ( quinina, gemcitabina, c í clos -
porina, tacrolimus, qu í mioter á picos, dopidogrel, ticlopidina), hipertensió n
maligna, neoplasias o trasplantes de progenitores he mato poyéti eos u órgano
s ó lido y el SHU.
La patogenia está en relació n con la existencia de anticuerpos contra la
metaloproteasa que degrada multímeros trombogénicos de alto peso
molecular del factor vW ( prote í na ADAMTS-13 ) y hay tambi é n una forma
congenita por mutaci ó n gen é tica ( enfermedad de Upsbaw- Schulman ) .
Anatomí a patológica
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier tejido,
sin reacció n inflamatoria asociada ( no se trata de una vasculitis).
Tratamiento
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80-90% de las oca -
siones. El tratamiento de elecció n es el recambio plasm á tico, que, por una
parte, elimina los grandes multímeros de! factor vW, liberados por las c é lulas
endoteiiales y los anticuerpos; y, por otra parte, aporta ADAMTS-13. Suele
asociarse a esferoides.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenecto -
m ía, antiagregantes plaquetarios { dopidogrel y ticlopidina est á n con-
traindicados porque pueden ser causa de microangiopatía ), vincristfna,
r í tux í mab .
La transfusió n de plaquetas se reserva para sangrados de especial gravedad .
Trombocitopatías
Debe sospecharse una alteraci ón de la función plaquetar í a cuando el tiempo
de hemorragia se encuentra prolongado y el n ú mero de plaquetas es nor-
mal. Las trombocitopatías congé nitas son trastornos infrecuentes, y dentro
de los trastornos adquiridos de la función plaquetar í a, hay que recordar la
uremia .
Enfermedad
de Bemard-Soulier
También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un tras-
torno autos ó mico recesivo. Consiste en una alteración de las plaquetas para
adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína ib, que es el
receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vW.
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetar í a
con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no se
corrige tras administrar pfasma normal ( pues el problema está en la plaqueta
y no en el plasma ).
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 1 7 , Alteraciones plaquetarias

Trombastenia * Adquiridas * Anticuerpos contra ei factor vW en lupus eritematoso sisté-

o enfermedad de Glanzmann
Es un trastorno también autos ómico recesivo con morfología plaquetaria nor-
ma!, a diferencia de la enfermedad anterior Se trata de un fracaso de la agre-
gaci ón de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de membrana GP
llb/GP Illa, que es el receptor para el fibrinógeno. Existe adhesión plaquetaria
con ristocetina, pero no agregación con ADP, adrenalina otromboxano .
mico, garrimapatí as monoclonales, procesos linfoproIiterativos o hiper-
nefroma .
La expresión cl ínica má s frecuente de esta enfermedad es el sangrado oto-
rrinolaringoló gíco y las equimosis. En el tipo 3, por deficiencia severa de
factor VIII, hay sangrado articular y hematomas musculares como en la
hemofilia .

Tratamiento
Crioprecipitados y en la forma 1, acetato de desmopresina ( DDAVP), que
Otras enfermedades aumenta la¡ liberació n de factor vW.

de la hemostasia primaria Telangiectasia hemorrágica hereditaria

(enfermedad de Rendu-Osler- Weber)

Enfermedad Se trata de un trastorno autos ó mico dominante, que consiste en una malfor-
de von Willebrand mación vascular congé nita, con vasos reducidos a un simple endotelio, sin
soporte anat ómico ni capacidad contr á ctil.
Es la diátesis hemorr á gica hereditaria m á s frecuente. Se debe a anomalías
cuantitativas y/o cualitativas del factor vW ( sintetizado en el endotelio y los Como consecuencia, se pro -
Figura 39
megacaríoc ¡tos, es una glucoproteína que circula en plasma ligada al factor VIII ducen dilataciones vascula -
coagulante ) . En el laboratorio existe alteración de la adhesión plaquetaria con res, telangiectasias y fístulas
ristocetina,, pero que se corrige al administrar plasma normal. arteriovenosas, que sangran
espont á neamente o tras
Formas cl ínicas traumatismo mínimo.

En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras cirugía o traumatis- Aparecen lesiones en la
mos, siendo característico un tiempo de sangr ía prolongado con plaquetas nor- mucosa nasa !, labios, encías,
males, disminución de la concentración de factor vW y actividad reducida del lengua, boca ( a veces no visi-
factor VIII . Por descenso secundario del factor VIII se puede prolongar el UPA. bles hasta í a edad adulta )
* Congénitas : ( Figura 39 ), tracto gastroin-
Tipo 1* Autos ómica dominante. Es un defecto cuantitativo ( dismi- testinal, genitourinario, tra -
nuci ón de la cantidad de factor vW ), que se suele asociar a disminu- queobronquial.
ción del factor VIII. Constituye el 70% de los casos. Enfermedad de Rendu- Osler -Weber
Tipo 2 * Defecto cualitativo ( se sintetiza un factor vW que funciona La enfermedad se caracte -
de forma anormal ). Suele ser un trastorno autosó mico dominante. riza por sangrados m ú ltiples
Tipo 3 * Se trata de un trastorno de deficiencia severa, autos ó mico de repetición de todas estas diferentes localizaciones, que pueden man í fes
recesivo, a diferencia de los anteriores . Es la forma m á s grave. tarse como anemia ferrop énica si el sangrado no es aparente .

Ideasclave
La causa m á s frecuente de prolongaci ón del tiempo de hemorragia es la
trombopenia ( < 100.000 plaquetas; sangrado postraumatismo < 50.000;
espontá neo < 20.000 ) .
Tratamiento de PTI ( hemorragias o plaquetas < 20.000): corticoides es-
>
plenectomía - í nmunosupresores . Para un aumento agudo de plaquetas
(r á pido y transitorio ], se usa gammaglobulina ( casos graves y urgentes ).

Puede ser central o perif érica . Síndrome de Moschcowitz o p úrpura trombop énica tromb ótica ( PTT):
no degradació n de multímeros trombogén í cos del factor vW por altera -
Hay que recordar ios fá rmacos, como la heparina y el alcohol . ció n de ADAMTS-13.

La pú rpura trombop énica inmunitaria ( PTI ) se define como una trom- Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiop ática [esquisto
bopenia autoinmunitar í a periférica mediada por anticuerpos IgG contra citos ), fiebre y afectación neurológica y renal ( compromiso de la red capilar)
receptores Ib y Mb/ llla con destrucci ón en bazo. Alteración de í a hemos-
tasfa primaria ( hemorragia en piel y mucosas). / Si predomina HTA y afectación renal: SHU,

Existen dos tipos: aguda ( ni ños tras infección viral, autolimitada, buen
pronó stico) y crónica ( mujeres de edad media con recidivas) . Hay que
descartar procesos a utoinm unitarios como LES, linfomas y VIH.
La esplenomegal í a es un dato en contra de la PTI idiop á tica.
Tratamiento : recambio plasm á tico.
Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el n ú mero de plaquetas
es normal, hay que pensar en la enfermedad de von Willebrand, diáte -
sis hemorr á gica hereditaria m á s frecuente.

69
 HEMATOLOGÍA
Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quir ú rgicas,
traumatismos . Alteración en la agregación plaquetar í a con ristocetina
que corrige al administrar plasma . Tratamiento: crioprecipitados [DDA-
VP en forma I ) .
/ Enfermedad de Bernard-Soulier ( plaquetas gigantes ) : defecto glucopro
te ína ib. No agrega con ristocetina, sin corregir al a ñadir plasma.
Ií n i c o s
Una mujer de 32 a ñ os consulta porque tiene menstruaciones muy abun-
dantes, de duraci ón normal, y porque las heridas le sangran m á s de lo
habitual. Como antecedente refiere que, 2 a ños antes, tuvo una hemorra -
gia posparto copiosa que retras ó el alta hospitalaria. Como antecedente
familiar, destaca que su abuela materna tambié n tuvo hemorragias pos-
parto inusuales. El hemograma fue completamente normal y el tiempo de
hemorragia se prolongó hasta 10 minutos, estando también ligeramente
prolongado el tiempo de tromboplastina (TTPA } ¿Cuá l es el trastorno de
coagulació n que padece ?
1} Disfibr í nogenemia.
2) Enfermedad de von Willebrand tipo I.
3) Enfermedad de von Willebrand tipo III .
4) Hemofilia A ,
RC: 2
Una mujer de 42 a ños, sin antecedentes patológicos significativos, acude a
Urgencias con cuadro de cefaleas y disminució n del nivel de consciencia, aso-
ciado a un cuadro de petequí as y equimosis. En el hemograma se objetiva
una Hb de 8 g/ dl y plaquetas de 30.000/ mm3, reticuloc í tos 200.000/ JJI, con
abundantes esquistocitos en el frotis, junto con datos de insuficiencia renal.
70
A
Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia ) : defecto recesivo en gluco
prote í nas llb/ llla. Mo agregaci ón con ADP, adrenalina oTxAr
Enfermedad de Rendu - Osí er -Weber: telangiectasia hemorr á gica
hereditaria .. Malformació n vascular congé nita: vasos sin capacidad
contrá ctil. Hemorragia en región penoral, tractos respiratorio y di-
gestivo .
¿Cuál sería el tratamiento má s adecuado con la sospecha diagnó stica ?
1) Esteroides y gammaglobu í ina intravenosa.
2) Esteroides ,, gammaglobu í ina intravenosa y transfusió n de plaquetas.
3) Recambio plasmático y transfusión de plaquetas.
4} Recambio plasmático y esteroides.
RC: 4
Una mujer de 35 arios, diagnosticada hace 3 de purpura tromboc í top é nica
í nmunitaria primaria, actualmente sin tratamiento, consulta por aparición
reciente de sangrado gingival al cepillarse [os dientes y petequ í as dista -
les en extremidades inferiores. El hemograma es el siguiente : leucocitos
6.500/pil con fórmula normal, hemoglobina 13,5 g/d!, plaquetas 10.000/pl.
¿Cuál es el tratamiento m á s adecuado ?
1} Esteroides y gammaglobu í ina intravenosa.
2) Esteroides, gammaglobu í ina intravenosa y transfusió n de plaquetas.
3) Gammaglobu í ina intravenosa y transfusión de plaquetas .
4) Esteroides .
RC: 4
J

ífií
Hemofilia A
Concepto
Se trata de la diá tesis hemorr á gica hereditaria má s frecuente dentro de las
carencias de los factores de coagulación .
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los
genes para la s í ntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de factor IX o
enfermedad de Christmas, tambi én est á ligada al cromosoma X, a diferencia
de la deficiencia del resto de factores, que suelen sertrastornos autos ó micos
recesivos ) (P 01),
La gravedad clí nica de la enfermedad es variable segú n familias, pero cons-
tante en una familia dada. Se considera hemofilia leve cuando la actividad
en el factor VIII se encuentra en una concentració n del 5 - 25 % de lo nor-
mal, hemofilia moderada cuando se encuentra una concentració n del 1-5 % y
grave cuando la actividad es inferior al 1% (menor de 0,01 U l / ml ) .
Dado que las mujeres portadoras ( al tener 2 cromosomas X, uno de ellos
afectado ) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no
presentan sintomatología ( hace falta un descenso al 25% para presentar sín-
tomas ) .
clínica
La cl í nica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros,
hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras cirugía .
Diagnóstico
En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina
parcial activada ( TTPA) prolongado, con un tiempo de protrombina normal.
El diagnó stico se verifica con lia dosificaci ón del factor VIII .
Hay formas de hemofilia A adquirida en relación con autoanticuerpos antí-VIII
de origen idiop ático o secundario a f á rmacos [sulfamidas, penicilinas), enfer-
medades autoinmunitarias, periodo posparto o neoplasías. A diferencia de la
forma congénita, el TTPA no corrige con plasma normal en una mezcla 1:1.
Tratamiento
Consiste en la administración del factor deficitario en forma de concentrado
liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente .
71
Alteraciones
de la coagulación
Durante el tratamiento cr ónico pueden aparecer anticuerpos afiti-factpr VIH,
que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y dismi-
nuyen la rentabilidad del! tratamiento . En dicho caso se aconseja factor Vil
recombinante activado . En situaciones de emergencia, si no se dispone del
factor VIII, se puede administrar concentrado de complejo de protrombina,
o preferiblemente, factor Vil recombinante activado.
El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor VIIL
En situaciones de emergencia se puede utilizar tambié n á cido e-aminocaproico
o tranexá mico, que son antifibrinolíticos.
En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administraci ón
de AAS [ lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulació n sanguínea) .
Deficiencias de otros factores
de la coagulación
No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos y son muy poco
frecuentes excepto la deficiencia del factor XI y la del VIL
También hay deficiencia de factores de coagulación mediadas por autoanti-
cuerpos contra protrombina y factor V, fundamentalmente relacionados con
betalact á micos, enfermedades autoí nmunitarias, tumores s ólidos y gam -
mapatías monocionales.
Trastornos congénitos
protrombóticos
Casi todos ellos son autosómicos dominantes. Pueden ocasionarse pro-
cesos protromb óticos primarios en las d í sfibrinogenemias, deficiencia de
proteí na C y S, deficiencia de antí trombina III (ATMII }, factor V Leiden, h í per-
homocisteinemia, exceso de factores de coagulació n e inhibidores de fibri-
n óllisis y la alteración genética protrombina 20210. En la deficiencia grave
de AT-lll hay que tener en cuenta que la heparina no fraccionada realiza su
acci ón a travé s de la AT-lll, en cuyo caso habr í a que asociar concentrado de
AT- lll a la heparina .
 18 >> HEMATOLOGÍA
El factor V Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resis-
tente a la acción de fa prote í na C y puede justificar hasta un 25 % de casos de
trombosis de repetición.
Estos estados protromb ó ticos con frecuencia precisan un factor desencade-
nante adquirido ( embarazo, puerperio, anovulatorios ) para que se produzca
el evento tromboemb ólico que, generalmente, tiene lugar en territorios
venosos similares a los de la población general, aunque es típica su aparici ón
en localizaciones peculiares como, por ejemplo, las venas mesentéricas.
RECUERDA
Trombosis en sitios inusuales: trombofí lias hereditarias, he -
moglobinuria parox ística nocturna y neoplasias mieloproli-
ferativas cr ó nicas.
Habr ía que sospechar un estado de trombofilia coingénita en pacientes jóvenes
con trombosis, y má s si existen antecedentes familiares o recurrencia tromb ótica.
El tratamiento del episodio agudo tromboemb ólico es similar al de la pobla -
ción general; se mantiene antí coagulaci ón indefinida en casos de trombosis
grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia .
Eí manejo de la situació n de trombofilia en el embarazo se puede resumir en
las siguientes guías:
1. Con TEV previo: profilaxis posparto de 6 semanas.
Si existe riesgo moderado- alto de recurrencia de TEV ( episodio no
provocado, relacionado con embarazo o estr ógenos o m últiple):
profilaxis durante embarazo ( HBPM desde e ] primer trimestre ) .
Si existe riesgo bajo [ ú nico asociado con factor de riesgo transitorio
no relacionado con embarazo o estr ó genos): vigilancia.
2. Sin TEV previo:
Con historia familiar de TEV:
> Homocigotos V Leiden o mutaci ón II : profilaxis embarazo y
posparto.
> Resto : profilaxis posparto.
Sin historia familiar de TEV:
> Homocigotos V Leiden o mutaci ón II: profilaxis posparto.
> Resto : vigilancia .
RECUERDA
Algunos casos típicos de trombofí lias :
* Paciente que no responde a hepar í na : d éficit de AT-lll.
* Paciente con necrosis cutá nea tras toma de antí coagu
lante oral: déficit de prote í na C o S .
Síndromes de coagulación
¡ntravascular diseminada
Concepto
Consiste en trastornos en los que se produce una activació n excesiva
de la coagulaci ó n sanguí nea que ocasiona trombosis, consumo de pla -
72
quetas y de factores de la coagulaci ó n, favoreciendo ! a aparición de
hemorragias .
Etiología
Infecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos
Problemas obst étricos:
Abruptio.
Retención de feto muerto.
Embolismo de líquido amniótico .
Aborto séptico.
Toxemia del embarazo ,.
Neoplasias : fundamentalmente las leucemias agudas promielocíticas.
Hay que recordar la variedad de CID cr ó nica en el resto de neoplasias.
Fenómenos autoinmunitarios .
Traumatismos masivos.
clínica
Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagulación y
plaquetas tras la activació n, en las fases finales de la enfermedad se produce
el fenómeno opuesto, consistente en hemorragias generalizadas. En ocasio-
nes se observan trombos en vasos de gran calibre ,
Diagnóstico
Extensión de sangre perifé rica. Como consecuencia de la formació n
de co á gulos en la microcirculación, se produce una hemolisis microan-
giop á tí ca ( presencia de esquistocitos en sangre periférica ) , Tambié n se
objetiva trombopenia.
Desde el punto de vista del laboratorio, se pueden encontrar [ as
siguientes alteraciones:
Trombopenia.
Prolongación de los tiempos de hemorragia, protrombina, trornbo -
piastina parcial y trombina.
Descenso del fibrinó geno y de los factores de la coagulación.
Disminució n de la AT-lll ( que se consume en un intento de frenar el
exceso de coagulación ) .
Incremento de PDF ( productos de degradaci ón de la fibrina ) y
dímero D.
La CID suele ser un proceso agudo, aunque hay que recordar que, sobre todo
en neoplasias, las manifestaciones clínicas pueden ser cr ónicas .
Tratamiento
Puede administrarse HBPM para disminuir la coagulación sangu í nea exa -
cerbada en la forma de CID cr ónica y no en la aguda, por el riesgo de hemo-
rragia. Ya que se est á n consumiendo plaquetas y factores de coagulaci ón,
se aconseja administración de plasma o plaquetas cuando se produce un
descenso llamativo o hay hemorragias. Una medida imprescindible es el
tratamiento etnológico. Puede consultarse en la Figura 40, un algoritmo
que esquematiza el diagnóstico diferencia ! de los trastornos de la coagu-
laci ón.
 Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n 18 . Alteraciones de la coagulación sanguínea

Figura 4Q
Hemorragia

I
1.° Historia clínica
( antecedentes personales
y familiares, manipulación es
medicoquirürgicas)
Exploraci ón fí sica /
\
2 .a Pruebas analí ticas
Y
Defecto hemostasia primaria:
- Hemorragias piel y mucosas
Hemorragia en el momento del traumatismo o intervenci ón quirúrgica
Fácil control con medidas locales
Defecto hemostasia secundaria:
- Hematomas en tejidos blandosr hemartros, hematoma retro peritoneal
- Hemorragia horas-d ías después de la agresi ón
No hay respuesta a I trata miento IocaI

Tiempo de hemorragia
(tiempo de Ivy ) o PFA 100

Prolongado: tiempo de hemorragia > 10 s

o (PFA 100 > 155 s)
Número de plaquetas

Normal

Y
Normal (150-400 x 10Vmm 3 Disminuido ( < ISO.OOO /mm 3)
Tiempo de protrombma
Enfermedad
Trombopenia
devon Willebrarid

Tipo E: defecto cuantitativo

IProducción en médula ó sea:
(¿ F vWyi- FVII)
aplasta, ñbrosí s, infiltración
Secuestro: esplenomegalia por Normal Prolongado
Tipo II: defecto cualitativo
HTPotumoral (hepatopat ía)
t Destrucción o consumo:
CID
Feos, heparrina TTPA
Sepsis Tiempo de cefafina Tiempo de cefal á na
Pr ótesis valvulares
Autoinmunitaria

Prolongado
l
Normal
Prolongado

Y
1
Valorar ingesta
¿Administraci ón de heparína ? de dicuroarínicos
Y Otros efectos secundarios:
Sí NO Cuantificación - Necrosis cut á nea (sobre
de F VIII todo en pacientes con
Otros efectos Cuantificar déficit de proteínas C y S)
secundarios heparina: Malformaciones fetales
Trombopenia iniflunitaria Factores de coagulación Disminución grave Normal A dosis altas se prolonga
leve (15 -20% casos) I el TIPA
Osteoporosis l F VIII Hemofilia A
Trombosis paradójica
Y
Hipoaldosteronismo v F IX Hemofilia B
Puede prolongarse el Hepatopatia
tiempo de protrombína grave

Ademá s: Y
i Todos los factores de la coagulación Adem á s:
! ATIII
•
i Factores K dependientes II,
í Fibrinógeno y t PDF
Vil, IX, X, proteínas C y S,
Antecedentes de:
y tambi én de otros factores (V, XI)
- Tra umatí smos o bstétri eos (des prendim i ento prema t uro
Puede haber trombopenia
de placenta, aborto diferido..,)
por espíenomegaí ia secundaria
- Met á stasis tumoral
HTP
- I nfecció n diseminada sobre todo por gramnegativos
- Leuce mia pro tnie I oeítiea (M3 )
-
Síndrome de Kassabach-Mefrrt
Diagnóstico diferencial de Los trastornos de la coagulación

73
 18 >> HEMATOLOGÍA
Ideasclave
j Como prototipo de alteració n de la coagulaci ón, hay que recordar la
hemofilia A ( d éficit de factor VIII ) y la B ( dé ficit de factor IX ), ambas de
herencia recesiva ligada al X.
Hemorragia en tejidos blandos [ psoas, hemartros; ¡ no pundonarl ). Gra -
vedad variable, pero constante dentro de la misma familia .
/ Laboratorio: aumento TTiPA con TP normal. Descenso de concentració n
del factor.
Tratamiento con factores recombinantes . No administrar AAS. Emer-
gencias complejo de protrombina, á cido e- a mi noca proico, tranex á mico.
/ En las trombofilias, pensar en el factor V Leiden [ resistencia a prote í na
C activada ) como trastorno m á s frecuente.
Casoscl í nicos
Considerando los resultados que se exponen a continuación, ¿cuá l cree
que es el diagnó stico m á s probable ? Flemograma : leucocitos 2.500/pl,
hemoglobina 11 g/ dl, plaquetas 70.000/pl. Estudio de coagulació n: pro-
longación de tiempo de protrombina (TP), de tromboplastina ( TTPA ) y de
trombina (TT).
74
Se sospechar á ante historia familiar, trombosis en sitios usuales
e inusuales, recurrencias.
Hay que pensar en CIO ante trombopenia, anemia microangiopática,
prolongaci ón de todos los tiempos, descenso de fibrin ógeno y todos los
factores de la coagulaci ón y aumento de PDF y d í mero D.
M ú ltiples causas ( sepsis GN, leucemia M 3, abruptí o... ) . Las neopia -
sias dan CID cr ó nica. Tratamiento etiol ó gico ( el m á s importante } y de
soporte .
Hay que recordar que, en la hepatopatí a grave, la concentraci ón de fac
tor VIII es normal [ es de s í ntesis endotelial ) a diferencia de la CID ( don
de se consume).
1} Pú rpura tromboc í top énica trombótica .
2 ) Tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa.
3 ) Terapia con dicumar í nicos.
4 ) Coagulación intravascular diseminada aguda .
RC: 4
rw
Anticoagulantes
Heparina no fraccionada
y heparinas de bajo peso molecular
La heparina no fraccionada (HNF ) presenta un efecto anticoagulante en
relaci ón con la AT-lll . Se administra por ví a intravenosa y tiene vida media
corta, por lo que se administra en bombas de infusió n continua. Su actividad
se debe controlar mediante el TTPA ( P 01), que debe mantenerse entre 1,5-
2,5 veces el control .
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen caracter ísticas
similares a la HNF, pero con un menor riesgo hemorr á gico al no presentar
acción antitrombina, sino só lo anti-X activado . No pueden emplearse en la
trombopen í a inducida por heparina ya que presentan reactividad cruzada.
También tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoal-
dosteronismo. Se administran por vía subcutá nea, tienen una vida media
má s prolongada que las HNF y no necesitan control de tiempo de coagula -
ción, aunque su actividad puede ser controlada mediante la determinación
de actividad anti-factor Xa en aquellos pacientes con el volumen de distribu-
ción alterado, en embarazadas y en pacientes que presentan eventos trom-
b ó ticos a pesar del tratamiento con HBPM . Se pueden utilizar en gestantes.
RECUERDA
La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y
en insuficiencia renal avanzada. La prueba a realizaren estos
casos es la inhibició n del factor Xa ( anti- Xa ).
Contraindicaciones absolutas
para el tratamiento con heparina
Son las siguientes:
* Hipertensión arterial maligna .
* Sangrado activo.
* Hemorragia cerebral o subaracnoí dea .
* Cirugía ocular, cerebral o de mé dula espinal reciente.
* Alergia al fármaco.
* Trombocitopenia inducida por heparina con trombosis .
Efectos secundarios de la heparina
Hay que señ alar los siguientes :
* El m á s frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localizaci ón
peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo. É sta posee un cuadro
75
cl í nico caracter ístico con dolor lumbar, sudoración, signos de mala per-
fusión periférica, disminución de la presió n arteria!, palidez, taquicardia
V anemia que se corrige con transfusiones.
Trombopenía inducida por heparina (TÍ H). Es un trastorno inmunitario
producido por el desarrollo de anticuerpos IgG contra el complejo hepa -
rina -factor4 plaquetario que se presenta entre el 1-5% de los pacientes
tratados con heparina ( porcentajes menores con HBPM). La trombope -
nia suele ser moderada con una mediana de 50- 60 x lG3 /dl en el nadir,
aunque se han descrito casos de trombocitopenia grave . En estos casos
los niveles de anticuerpos son altos y se han observado complicaciones
graves tromb óticas venosas y arteriales. El momento en el que se pro-
duce la trombopení a en relaci ón con la heparina es de especial Interes,
pues el recuento plaquetario suele empezar a caer a partir de los 5 -10
días desde el inicio de la heparina . Se puede observar una ca ída má s
r á pida en el recuento de plaquetas en pacientes que han estado expues-
tos recientemente a la heparina ( en los 3 meses anteriores ), debido a
la presencia de anticuerpos anti- heparina /FP4 o incluso ca ída de los
recuentos d ías o semanas despu é s de haber finalizado el tratamiento
con heparina. La T Í H se caracteriza por un aumento de complicaciones
tromboemb ólicas ( sobre todo venosas) . Aparecen entre el 20 - 50% de
los casos . La unión del inmunocomplejo lgG-heparina - factor 4 al recep -
tor de trombina plaquetario activa las plaquetas, que liberan factor tisu-
!ary activan la coagulació n. Se trata retirando la heparina ( o productos
que la contengan), y administrando danaparo í de, un an á logo de hepa -
rina o inhibidores de trombina ( argatrob á n o fondaparinux ).
Osteoporosis,
Hipersensí b í lidad.
Necrosis cutánea.
Alopecia .
Hipoaldosteroní smo por disminución de s íntesis suprarrenal de aldos-
terona .
El antídoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razón
de 1 mg por cada 100 unidades de heparina recibidas en la ú ltima hora .
Fondaparinux
Es un aná logo sintético de una ú nica secuencia de pentasacá ridos que "imita"
interacció n heparina -antitrombina . Una vez que el complejo pentasac ári-
do - antitrombina se une al factor Xa, el pentasacá rido se disocia del complejo
antitrombina -Xa y puede ser reutilizado. Se administra por v í a subcutá nea y
puede ser usado en caso de TIH como alternativa . No tiene antídoto, por lo
que, si existe sangrado en el contexto de tratamiento con fondaparinux, hay
que emplear concentrados de factor Vil recombinante.
El factor Vil activa la coagulació n mediante activació n plaquetaria y de fac
tores tisulares.
 1 9>) HEMATOLOGÍA

Anti-vitamina K (Tabla 33) capilares en el tejido celular subcutá neo . Es m á s frecuente en perso-
nas con deficiencia de prote ína C y S, pero tambi é n aparece sin estos
Tabla 33 M defectos.
Potencian S/ACC Inhiben S/ACC Fármacos recomendados * Malformaciones fetales. Ó seas, microcefalia, ceguera, retraso mental
( denominada embriopatía por warfar í na ) .
Cimetidina Espiron ola otoña Almagato
Omeprazol Tiazidas Ranitidina
Amiodarona Colestiramina Famotidina
.
El antídoto es la administración de vitamina K (P 02 , P 03) Puesto que tarda
tiempo en revertir el efecto de los anti-vitamina K ( 12-24 h ), en situaciones
Quinidina Barbitúricos Pantoprazol
de extrema urgencia se administra complejo protrombí nico, plasma o factor
Mayoría diur éticos Carbamacepina Verapamilo
Vil recombinante ( revierte el efecto en minutos).
D í pirida mol Elaloperidol Diltiazem
Tidopidina Fenito ína Nitroglicerina Nuevos anticoagulantes orales
Fibratos Primidona Furosem í da
Estatinas Rifamp í dra Digoxina Son anticoagulantes de acci ón directa :
IMAO Antiserotonínicos Captopril * Apixab á n, rivaroxab á n y edoxab án . Son inhibidores directos del fac-
Esferoides Anticonceptivos Propranolol tor Xa.
Tiroxira orales Atenolo í * Oabí gatrán ex í lato. Profá rmaco del dabigatr á n, inhibidor d é la trombina
Antidiabéticos orales Antidepresivos Losartá n ( libre y unida al coá gulo ) .
Cefalosporinas tricí dicos Diazepam
AminoglLicós í dos Antihistam ínicos Imipram ina No requieren valoració n de laboratorio para control y carecen de antídoto, y
Eritromitina Vitamina K Levodopa ante sangrado se aconseja administrar complejo protrombínico o factor Vil

Isortiaclda Xantinas Amoxidlina recombinante .

Fluconazol Cloxacilina
Mitonazol No deben emplearse en embarazo, lactancia, pr ó tesis valvulares cardía
Ampidlina
cas e insuficiencia renal avanzada ( CCr menor de 30 ml /min para dabiga
Sulfamidas Paraceta mol
trá n y 15 ml /min el resto ) .
Tetraddinas Code ína
Cloranfenicol Didofenaco
Como antí dotos, se encuentran en proceso de aplicació n idarucizumab,
Quinolonas Ibjprofeno
anticuerpo monoclonal anti- dabigatr á n, y andexanet alfa, factor Xa modifi-
Metronidazol Difenhidramida
cado sin efecto coagulante, con alta afinidad con los inhibidores deí factor
Salicilatos Xa .
AINE (la mayoría)
Alcohol
Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K

Inhiben las reductasas de vitamina K, que reducen la vitamina oxidada tras la
gammacarboxilación de los residuos de á cido glutá m í co en los factores II, Vil,
IX, X, PC y PS ( la carboxilaci ón requiere vitamina K reducida como coenzima ).
La disminuci ón de residuos gammacarboxiglutamato altera la actividad de
los factores, que son incapaces de fijar calcio y experimentar cambios con-
formacionales necesarios para su función.
En el caso del acenocumarol, el efecto anticoagulante se demora entre 36 y
96 horas desde el inicio de su administraci ón.
El control de la medicació n anticoagulante se realiza por el tiempo de pro-
trombina . El INR es una medida de normalizaci ón del tiempo de protrombina
internacional, y debe mantenerse entre 2 - 3 .
El INR debe ser mayor en caso de vá lvulas proté sicas mec á nicas y embolias
de repetición en ei seno de tratamiento antí coagulante oral previo ( 2,5 -3,5 ).
Efectos secundarios de los anti-vitamina K
* El m á s frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
* Necrosis cutá nea. Tiene lugar entre el tercer y octavo día de trata -
miento, como consecuencia de una trombosis extensa de vénulas y
Antiagregantes plaquetarios
AA5. Inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria, acci ó n
que persiste durante toda la vida de la plaqueta (10 días ) . De esta forma
se produce una disminución de la s í ntesis de tromboxano A 2, que es un
agregante plaquetario .
D í piridamoL Inhibe la fosfodiestera sa, con lo que se produce una dismi-
nución de la conversi ón del AMR cíclico plaquetario en ADP ( que es un
agregante plaquetario ).
Tidopidina y dopidogrel. inhiben !a agregació n plaquetaria depen-
diente de ADP.
Inhibidores de la GP llb/ llla . Abciximab, tirofib á n, eptifibatida : su uso
cl í nico se circunscribe sobre todo al contexto de los síndromes corona -
rios agudos o intolerancia al AAS .
La suspensión de !a medicación antitromb ótica ante procedimientos inva -
sivos, con riesgo significativo de sangrado, debe hacerse 5 días antes en
el caso de anti-vitamina K , 6 horas para la HNF intravenosa, 24 horas para
HBPM, 2 días para a nticoagulantes de acción directa y 7 -10 días, en general,
para medicación antiagregante plaquetaria. En situació n de alto riesgo trom-
b ótico, se realiza terapia puente con HNF desde la suspensió n de! resto de
anticoagulantes.

76
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición 19, Terapia antitrombótica

Ideasclave
/ Hepar í na no fraccionada ( intravenosas) : acció n a travé s de AT-lll . Con
trol: TTPA ( entre 1,5-2,5), Vida media : aproximadamente 6 horas.
/ Efecto secundario m á s frecuente: hemorragia ( peculiar : retroperitoneal],
trombopenia que a veces implica trombosis ( cuyo tratamiento es aná -
logos de heparí na, inhibidores de trombina : fondapafinux, argatrob á n ).
Demora en alcanzar efecto y desaparición del mismo tras suspensi ó n
( 72 - 96 h ) . Por ello, ante trombosis agudas, se administra heparí na y lue -
go anticoagu í antes orales.
/ M ú ltiples interacciones medicamentosas: rifampic í na inductor de su
metabolismo, 4^ concentración .

Antídoto: sulfato de protamina / Efecto secundario m á s frecuente : hemorragia, necrosis cutá nea, mal
formaciones fetales.
Heparí na fraccionada o de bajo peso molecular [subcut á nea ): s ólo anti-fac-
tor Xa . Menor hemorragia y efectos secundarios. No precisa controles ge- Antídoto: vitamina K y plasma .
neralmente .
AAS: inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria irreversible durante el tiempo
Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel hep ático (fac de vida plaquetario (10 dí as ).
tores K dependientes : !lf Vil, IX, X, prote ína C y S ). Control TP/INR ( 2 - 3 ).

Casoscl í nicos
Un paciente de 70 a ñ os, portador de pr ótesis valvular a ó rtica metá tica, en Una paciente de 60 a ños, en tratamiento con heparina no fraccionada
tratamiento cr ó nico con acenocumarol, precisa ser sometido a cirugía pro- en perfusió n intravenosa por tromboembol í smo pulmonar m últiple, con
gramada por un problema abdominal . Ante e \ riesgo de sangrado durante buena evolución hemodiná m í ca y respiratoria, presenta al octavo d ía de
la intervenció n, lo m á s adecuado es: tratamiento una disminució n de la cifra de plaquetas. Se confirma ademá s
la presencia de anticuerpos IgG contra el complejo heparina- factor4 pla -
1) Disminuirla dosis de anticoagulante oral desde 1día antes de la operación. quetar í o. ¿ Cu á l es el tratamiento má s adecuado ?
2) Suspender el anticoagulante oral 6 horas antes de la operació n.
3) Poner transfusió n de plasma fresco inmediatamente antes de operar. 1) Cambiar a heparina de bajo peso molecular.
4) Suspender el acenocumarol 5 d í as antes y administrar heparina hasta el 2) Cambiar a dicumar í nicos.
día previo a la intervenci ón. 3) Cambiar a dabigatr á n.
4) Cambiar a fondaparinux.
RC: 4
RC: 4

77
 Trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH)
Tipos de trasplantes
* Sí ngénico. El donante y el receptor son genéticamente idénticos ( geme -
los id é nticos ),
* Alogénico. El donante y el receptor son genéticamente diferentes, aun-
que HLA compatibles ( donantes familiares o no emparentados ) .
* Autólogo. Del propio paciente .
y- m posibilidad entre 4 de ser HLA id é ntico .
Selección de pacientes
En general, no se realizan alotrasplantes por encima de [ os 60 a ñ os, por pre-
sentar mayor incidencia de complicaciones.
La edad se puede ampliar hasta 75 a ños, en casos seleccionados de tras-
plante autó logo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica,
con acondicionamiento no mieloablativo, en pacientes sin comorbilidades
importantes y enfermedades de alto riesgo.
Tipos de enfermedades
Gené ticas:
Inmunodeficiencias congé nitas, granulomatosis cró nica, síndrome
de Chediak-Higashi .
Enfermedades del hematíe: talasemia major, drepanodtosis .
Insuficiencias medulares congénitas: anemia aplá síca congénita o
anemia de Fanconi, s í ndrome de Blackfan-Diamond o eritroblasto-
penia congénita, síndrome de Kostmann o agranulocitosis congé nita.
Enfermedades metab ó licas de dep ó sito.
El trasplante en estos casos debe ser alogé nico .
* Anemia aplásica adquirida . Debe hacerse alotrasplante.
* Enfermedades malignas. Leucemias mieloides y í infoides, linfomas no
hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mleloma m últiple, s í ndromes
mielodisplá sicos y algunos s í ndromes mieloproliferativos como mielofi-
brosls. El trasplante puede ser alogé nico o aut ólogo.
* Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia, como tumo -
res germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Ewing y
tumor de Wilms. En estos casos se realiza trasplante aut ólogo.
7S
Selección de donantes
Personas histocompatibles con el paciente segú n el sistema HLA; no es nece-
saria la compatibilidad er í trocitaria .
Dentro de una familia, pueden existir 4 haplotipos ( conjunto de genes del cro -
mosoma 6 que codifican antígenos del sistema HLA ), 2 procedentes del padre
y 2 de la madre, por lo que, para un paciente dado, cada hermano tiene 1
La tipificación se realiza a nivel molecular para 6 Ag en cada haplotipo, los
3 de clase I { A, B y C ) y los má s polim órficos de la clase II ( DR, DQ. y DP ],
de forma que para que un donante sea idé ntico, debe compartir los 12
alelos.
Se pueden aceptar donantes no idénticos si las diferencias se limitan alo
2 ioci, aunque estas diferencias aumentan el riesgo de enfermedad injerto
contra hué sped.
El trasplante haploidé ntico utiliza la alorreactividad NK entre dorante y
receptor para Inducir efecto anti - leucemia del injerto y la depleción de l í nfo-
c í tos T disminuye la enfermedad injerto contra huésped ( EICH ) .
Preparación del paciente
Excepto en algunos casos de inmunodefí ciencia congé nita grave, es pre -
ciso realizar un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor para
evitar el rechazo del alotrasplante por parte del sistema inmunitario del
receptor.
Estos regí menes de acondicionamiento pueden ser:
* Míeloablatí vos. Eliminan í as c é lulas he matopoyéticas del paciente y
crean un espacio medular para ios nuevos progenitores hematopoyéti-
cos. Son má s intensos y t óxicos.
• No mí eloablatí vos o de intensidad reducida. Se administran í nmuno-
supresores potentes y se produce una sustitución progresiva de las célu-
las dei receptor por las del donante. Se utilizan por su menor toxicidad
en pacientes por encima de los 50 a ñ os o con comorbilidades.
 20, Trasplante de progenitores
Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición hennatopoyétic os (TPH)

En los tratamientos de acondicionamiento m í e loablatí vos se utilizan fá rma -
cos como el busuífá n, la ciclofosfamida y el melfalá n en m í elomas, y la irra -
diación corporal total.
Los regímenes no mieloablativos se basan, entre otros f á rmacos, en el uso
de fludarabina.
Tras el acondicionamiento í nmunosupresor, se realiza la infusi ón intrave-
nosa de los progenitores hematopoyéticos del donante, necesitá ndose entre
2 -4 semanas para que estos comiencen a funcionar adecuadamente; este
tiempo puede reducirse con el uso de factores de crecimiento granulocitario.
Fallo o rechazo del injerto
Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares con
génitas, probablemente por alteraciones del microambiente medular
Otras posibles causas son defectos o escasez de c é lulas pluripotenciates
infundidas, infiltración medular por la enfermedad de base, entre otras.
Infecciones (Tabla 34 )
Vé ase la Secció n de Enfermedades infecciosas.

Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sangu í neas que el receptor Tabla 34
recibe para evitar el riesgo de EIGH postransfusional por prendimiento de los Período postrasplante
l í nfocitos incluidos en la transfusió n en el paciente inmunodeprimido. Se debe Causas Gérmenes más frecuentes
irradiar la sangre y concentrados plaquetar í os desde antes del trasplante ( nor- de inmuno deficiencia
malmente el último mes) y posteriormente durante un periodo prolongado. Infecciones Periodo precoz . Rdadonado Grampositivos * S. aureus, incluido
En trasplante autólogo puede ser de 6 meses a 1 a ño , En trasplante alogénico bacterianas con neutropenia grave, coagulasa negativo
se debe mantener mientras exista tratamiento Í nmunosupresor; despu é s, no alteración de las barreras por St viridans
*
hay consenso y, en ocasiones, se mantiene indefinidamente. mucositisy catéteres * Enterococo

Se deben realizar transfusión es de plaquetas para mantener una cifra superior a

Gramnegativos - f. cof í
* P eruginosa
20.000/ mm3 y de hematíes para mantener el hematocrlto por encima del 25%. Klebsieila
*
Las transfusiones de granulocitos est án en desuso actualmente por su elevada
Periodo tardío. Primeros Encapsulados * Neumococo
complicació n. Se podrían utilizar potencialmente s ólo en casos de infecciones
refractarias a tratamiento antibiótico en pacientes neutrop énicos graves.
2 a ñ os. Hipoesplenia, - H. inffuenzae
déficit humoral leve
Infecciones Periodo precoz . Riesgo Levaduras Candida
fúngicas relacionado
con neutropenia
Complicaciones «u prolongada y uso
de antibi óticos
Periodo tardío. Riesgo Hongos « Aspergillus
Figura 41 porinmunosupresi ó n filamentosos (el m ás frecuente)
celular y humoral, 4 Otros: Fusorium,
Síndrome de hemorragia EICH cr ó nica
alveolar difusa (tóxica ) enfermedad injerto contra Scedosporium, Mucor
* Ojo seco
Insuficiencia hepá tica huésped
Exantema/ ca rubios
esc I e rodermifo rm es
Infecciones Inmunosupresió n celular Virus herpes - CMV, H 5, VVZ, VHH- 6
- Afectación pulmonar virales grave - VEB ( implicado
Neumonía
en s índromes
porCMV - linfoproliferativos
postrasplante}
Virus Virus respiratorio
Enfermedad respiratorios sincitial, influenzo
venoüdusiva y Parainfluenza
hep ática ^
Otros Relacionados Pneumocystis
r
con inmunosupresi ó n jimecii, tuberculosis,
celular + humoral toxoplasmosis, Nocardia,
Recidiva tumo ral
Usteriü, Legiondla
Rechazo trasplante
Gé rmenes má s frecuentemente implicados segú n el periodo postrasplante

Hay que recordar que, en términos generales, en e! autotrasplante la recons-

titució n inmunitaria es muy rá pida por la no necesidad de inmunosupreso-
res, y su principal factor de riesgo infeccioso es el periodo de neutropenia
i
EICH aguda precoz hasta el prendimiento.
- Alteración
de función hepát lea
* Diarrea En el trasplante alogé nico, por el contrario, es necesario mantener un tra -
Exantema tamiento Í nmunosupresor y la reconstitució n inmunitaria es mucho m á s
lenta, por lo que los pacientes está n sometidos adem á s a un alto riesgo
Complicaciones del trasplante de mé duLa ó sea infeccioso derivado de una inmunosupresió n celular grave prolongada.

79
 20 » HEMATOLOGÍA
Otras circunstancias como la Incidencia de la EICH producen aumento del miento se utilizan en primera lí nea asteroides y ciclosporina . Otras opciones
riesgo, fundamentalmente de infecciones f ú ngicas . son micofenolato, sirolimus, talidomida, tacrolimus.

En general, se realiza quimioprofilaxis: Recurrencia de la leucemia

* Antibacteriana - Con antibi óticos absorbi ó les, fundamentalmente qui-
nolonas, durante todo el per í odo de neutropenia . Es m á s frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de EICH,
* Antifúngica. Frente a Candida y Aspergií lus, fundamentalmente con lo que habla a favor de un efecto antileuc émico del injerto en trasplante
azoles, fluconazol, itraconazol, voriconazo! y posaconazoL Se debe reali - a í ogé nico .
zar durante todo el periodo de neutropenia y al menos 2 meses postras-
plante en alo -TPH. Se debe prolongar en el tiempo en aquellos casos de
alo-TPH con alto riesgo de EICH y en todos mientras esta complicaci ón
este activa, pues aumenta gravemente el riesgo de infecci ó n f ú ngica por
Aspergi í lus y otros filamentosos. Fuentes de progenitores
* Antiví ral con aciclovir Frente a reactivaciones de virus herpes. Al menos
1 mes postrasplante . hematopoyéticos
* Cotrí moxazol o pentamidí na - Frente a Pneumocystís. Se realiza de
forma muy prolongada en alo -TPH, y nunca se debe suspender mientras
exista tratamiento inmunosupresor o EICH activa . Médula ósea
Otros datos a tener en cuenta es que la reactivación de CMV se sigue de La extracci ón de m é dula ósea del donante se realiza, bajo anestesia general,
manera estrecha, para ello se realizan determinaciones de antfgenemia para mediante m ú ltiples aspirados de mé dula de cresta il íaca, hasta una cantidad
positividades de forma precoz con ganciclovir o foscarnet. Hay que
tratar las de 0,5 -1 litro.
recordar que el VEB produce síndromes linfopro!iterativos postrasplante.
Sangre perif érica
Enfermedad venooclusiva hepática
Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto y mayor frecuencia
También llamada s í ndrome de obstrucción sinusoidal hep á tico. Se produce de E í CH cr ónica. Con la utilizació n de quimioterapia y /o factores de creci-
por toxicidad hep ática debida a la quimioterapia ( sobre todo, la cidofosfa - miento se consigue movilizar precursores hematopoy éticos ( células CD34)
mida y el busulfá n ) y a la irradiación empleadas en el acondicionamiento de la m é dula ósea a la sangre perifé rica, que pueden crio preservarse durante
pretrasplante. Se caracteriza por la aparici ón de ictericia e hiperbilirrubine- a ños tras su extracción. Es la modalidad de trasplante de progenitores hema -
mia > 2 mg/dl, aumento de peso, hepatomegalia doiorosa y ascitis . Es una topoyéticos que se realiza con má s frecuencia.
complicación con frecuencia grave y se trata con defibrotida .
Cordón umbilical
Enfermedad injerto contra huésped aguda
Su principal aplicaci ón es para pacientes que precisan trasplante a í ogé nico y
Se produce por acci ón de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de EICH.
en el trasplante a í ogénico. Se manifiesta inicialmente por afecció n cutá nea
( rash ) y luego intestinal ( diarrea ) y hep á tica, y sucede casi siempre antes del
d ía +100 postrasplante.

Los medicamentos utilizados frente a esta complicació n deben ser inmuno- Uso clí nico de factores
supresoresy, entre ellos, destacan:
* Profilaxis de EICH- Los m á s utilizados son metotrexato y ciclosporina. de crecimiento hematopoyéticos
Otras opciones son gamma globulina antitimoc ítica y tacrolimus.
* Tratamiento de la EICH aguda . Se basa fundamentalmente en el uso
de esteroí des. Otras opciones en refractariedad son el micofenolato, la G-CSF (factores de crecimiento granulocitario)
gammaglobulina antitimoc ítica y tratamientos en investigació n como los
anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la fotofé resis extracorp ó rea y las * Movilizació n de c é lulas madre de m é dula ó sea a sangre periférica para
células mesenquimales. uso en trasplante de progenitores hematopoyéticos.
* Neutropenia posquimioterapia y otras (neutropenia c íclica, síndrome de
Esta complicaci ón se observa aproximadamente en la mitad de los casos. La Kostmann, SMD ) .
depleción de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y gravedad de * SIDA.
la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de reca ída ( por la falta del efecto
injerto contra leucemia ) y de fallo de injerto y produce un empeoramiento Eritropoyetina
de la reconstituci ón inmumtaria postrasplante.
Anemia de la insuficiencia renal.
Enfermedad injerto contra huésped crónica Anemia del cáncer.
Anemia por quimioterapia.
Aparece en el 30- 80% de los pacientes y afecta a la piel, ojos, boca, esófago, SMD.
intestino, h ígado, pulm ón, aparato locomotor, derrames de serosas, cora - Para disminuir la necesidad transfusional ( cirugía, pacientes en UCI,
zón, con alteraciones histoló gicas similares a las conectivopatí as. En su trata - enfermedades cr ónicas...).

80
 20, Trasplante de progenitores
Manual CTO de Medicina y Cirugí a, 1.a edici ó n hennatopoyétic os (TPH)

Factores trombopoyéticos
Actualmente está iniciá ndose su uso en la pr á ctica clí nica . S ólo est á n apro-
bados en purpura trombocitop énica idiopá tica. De forma experimenta ] se
utilizan en s í ndromes mielodispl á sicos, recuperación de tromboperias pos-
quimioterapia o en trasplantes.

Ideasclave
Se realiza trasplante alogénico en aplasia y enfermedades genéticas he La principal complicación del TPH alog énico es la EICH ( afectación de piel,
reditarlas (talasemia mctjor, drepanocitosis grave...) . mucosas, intestino, hígado y pulm ón].

Preferiblemente alogé nico en leucemias por efecto injerto contra leuce Existen otras fuentes de precursores hematopoyéticos al margen de la mé
mia. dula ó sea, como células de cordón umbilical, y aisladas de sangre periférica

Preferiblemente autó logo en linfomas y mieloma por menores compli- / Hay que recordar el uso clínico de factores de crecimiento hematopoyé -
caciones. tico : G-CSF ( uso en neutropenias), EPO ( anemia secundaria a insuficien-
cia renal, quimioterapia, c á ncer... ) .

Casoscl í nicos
Mujer de 32 anos, diagnosticada de leucemia mielobiá stica aguda, so- 1) Enfermedad injerto contra hué sped aguda .
metida a trasplante alogénico de una hermana HLA idé ntica, tras acon- 2) Enfermedad venoodusiva hep ática .
dicionamiento con clclofosfam í da e Irradiación corporal total. El d ía +20 3) Enfermedad por citomegalovirus.
postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes acompa ñadas de 4) Enfermedad injerto contra hué sped cr ónica.
dolor abdominal, presenta un eritema en palmas, antebrazos y t órax, y en
!a analítica se detecta un aumento de transaminasas discreto, con eleva - RC: 1
ción importante de la bilí rrubina. ¿Cuá l es el diagnó stico má s probable?

31

Grupos sanguíneos
Aunque se conocen m á s de 400 Ag erí trocitarios, los má s importantes corres
ponden a los sistemas ABO y Rh.
Sistema ABO
Los Ag del sistema ABO se encuentran no s ó lo en la membrana de los hema -
tíes, sino tambi é n de leucocitos y plaquetas, aunque en menor cantidad,, y en
c élulas epiteliales y endoteliales . Los genes A, B y 0 se encuentran en el cro-
mosoma 9 . Los dos primeros producen enzimas que a ñ aden az ú cares a una
sustancia presente en la membrana de todos los hematíes [ sustancia H], que
así se transforma en el Ag A o B. El gen 0 no ocasiona ninguna enzima, por lo
que en personas de grupo 0 permanece el Ag H como tal en la membrana.
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en los
hematíes y, por tanto, tienen Ac naturales anti- A, antí - B y antí-H, que reac-
cionan contra los hematíes de personas tanto de grupo A, B como 0, todas
aqué llas que no tengan también fenotipo Bombay.
En Espa ñ a por ejemplo, las frecuencias aproximadas de los grupos sanguí-
-
neos son: A y 0 alrededor del 40% cada uno de ellos, B ( 9%) y AB { » 3%) .
Sistema Rh
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito má s de 40 Ag asocia -
dos ai sistema, el má s importante es el D, que es positivo en el 85% de las per-
sonas ( Rh+), y negativo en el 15 % ( Rh - ). Los genes del sistema se encuentran
en el cromosoma 1. Los Ac antí-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino
que se forman tras estímulo antigé nico, como un embarazo o transfusión ).
Suelen ser !gG, no activan complemento y producen, por tanto, hemolisis
extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad
hemolítica neonatal.
Transfusiones sanguíneas
Se deben transfundir hematí es del mismo grupo ABO del receptor y, sí esto
no es posible, hematíes contra los que el plasma del receptor no tenga Ac
(P 01). Para asegurar la compatibilidad, se realizan pruebas cruzadas pre-
82
Transfusión sanguínea
transfusionales, que mezclan in vitro hematíes del donante con suero del
receptor. Las personas de grupo 0, al carecer de Ag A y B, son donantes "uni-
versales" y los de grupo AB, receptores "universales"
Sangre completa
Una unidad contiene 450 mi de sangre. Se utiliza poco en la actualidad;
puede estar indicada en exanguinotransfusiones y en la anemia hemorr á gica
aguda grave, aunque habí tualmente en este contexto se usan concentrados
de hematíes y expansores de volemia .
Concentrados de hematíes
Dado que la adaptación de los pacientes a la anemia var í a en función de la
edad, la rapidez de la aparici ón de la anemia y la coexistencia de otras pato-
logí as, es preferible valorar la transfusió n en funció n de la clínica má s que del
valor de la hemoglobina.
En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera nece-
sario transfundir es 7 g/di, o siempre que haya cl í nica anémica grave como
insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, disminució n del nivel de
consciencia ...
Algunos pacientes especiales, como aqu éllos con cardiopatía de base o insu-
ficiencia respiratoria crónica, pueden precisar transfusión para mantener la
hemoglobina en 10 g/dl.
Situaciones especiales en las que la transfusión no está indicada, salvo que
aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clí nica anémica muy grave,
son la anemia megalobl á stica y la anemia hemolítica . Cada concentrado de
hematíes incrementa la hemoglobina en 1 g / dl y el hematocrito en un 3 %.
Leucocitos
Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neutrop éni
eos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobianos.
La infusi ón de l í nfocitos del donante ( ILD) se emplea en pacientes leuc é mi-
cos con reca í da tras trasplante alogé nico de progenitores hematopoyéticos
por su efecto injerto contra leucemia . También se han empleado l í nfocitos
NK sensibilizados para neoplasias sólidas como el melanoma y el carcinoma
renal como í nmunoterapia .
Plaquetas
Se utilizan con finalidad terap éutica en hemorragias graves por tromboc í to-
pen í as o tromboc í topatías, y con intenció n profil á ctica en tromboc í topenias
 Manual CTO de Medicina y Cirug í a, 1 .a edición
.
centrales graves ( por debajo de 10 x 1O9 plaquetas/1) En general no est á indi-
cada la transfusi ón profilá ctica de plaquetas en trombocitopenias perifé ricas
de origen inmunitar í o [PTI y PTT). La dosis habitual es de 1 U por cada 10 kg
peso del receptor.
Plasma
Fundamentalmente se utiliza para tratamiento o profilaxis de hemorragias
en situaciones como la CID,, exceso de anticoagulación oral o hepatopatías
graves, y como reposició n en recambios plasm á ticos en la PTT.
Concentrados de factores de coagulación
Procedentes del plasma o recombinantes, los hay de fibrin ógeno, factor Vil,
VIII!, IX, XI, antitrombina, proteína C, plasminó geno . Para el tratamiento de las
hemofilias se emplean sobre todo concentrados de factor VIII o IX recombi
nante y, si hay inhibidor plasmático de ellos, factor Vil recombinante.
Inmunoglobulinas inespecíficas
Se emplean como acci ón sustitutiva en inmunodefidenc í as humorales
congé nitas o adquiridas . Como acci ó n í nmunomoduladora en enferme -
dades autoinmunitarias como la p úrpura trombop é nica inmun í taria . El
mecanismo de acción no es completamente conocido, pero incluye efec-
tos como el bloqueo de receptores Fe de los macr ófagos, la disminució n
de sí ntesis de Ac, incremento de linfocitos T supresores y acci ón de Ac
anti-idiotipo.
mA-
Complicaciones transfusionales
La causa m á s frecuente de complicaciones es el error transfusionaL Siempre
que haya una reacci ó n transfusional, debe detenerse la transfusió n de forma
inmediata, mantener la vía para expandir la volemia y revisar si hay errores
en la sangre administrada .
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prueba de
Coombs y recomprobació n del grupo sanguí neo def paciente y muestra.
Complicaciones agudas
Reacción hemolítica aguda
La má s grave es la incompatibilidad ABO. Cursa con fiebre, escalofríos, lum-
balgia, hemolisis intravascuiar con hemoglobinuria, hipotensión, fracaso renal
agudo y CID. Se trata con hidratación, aumento de volemia, alcaiinización urina -
ria para evitarla precipitación de la hemoglobina en lost ú bulos renales y en su
caso, medicamentos presores y manejo de la CID.
Reacción febril no hemolítica
Cursa con fiebre y escalofr í os, y es í a complicaci ón transfusional m á s fre-
cuente. Está motivada por la sensibilizació n del paciente a antígenos leucoci-
tarios o plaquetarios, o existencia de citocinas en la muestra transfundida. El
tratamiento es sintom á tico.
83
21 . Transfusión sanguínea
Reacción alérgica
En forma de prurito, urticaria, broncoespasmo o incluso reacció n anafil á c-
tica. Se produce por alergia a prote í nas del plasma . Ocurre fundamental-
mente en pacientes con deficiencia de IgA y Ac- anti- lgA.
Lesión pulmonar
Es la causa má s frecuente de mortalidad secundaria a transfusión y est á
motivada por Ac, generalmente del donante, antigranulocitarios que oca -
sionan ac ú mulo leucocitario con degranulación y liberación de citocinas en
la circuJación pulmonar, que produce aumento de permeabilidad vascular y
edema pulmonar. El tratamiento es de mantenimiento.
Infecciones agudas por bacteriemia
por sobrecrecimiento bacteriano
en las unidades sanguíneas
Para este tipo de complicaciones agudas es necesario remitirse a la Secci ón
de Enfermedades infecciosas .
Complicaciones retardadas
Reacción hemolítica retardada
Por incompatibilidad Rh o de otros antígenos eritrocitarios menores, como
el Keli en pacientes inmunizados que desarrollan respuesta inmuní taria
secundaria tras la transfusió n. La hemolisis suele ser extravascular y leve.
Enfermedad injerto contra huésped
postra nsfusional
Por transfusió n en las unidades de linfocitos T de í donante que pueden pren-
der en pacientes inmunodeprimidos. No tiene tratamiento eficaz y, para su
prevenci ón, se realiza irradiaci ón gamma de las unidades transfundidas.
Está indicada la Irradiaci ón de los componentes sanguíneos celulares en los
pacientes con inmunosupresión celular T extrema :
* Trasplante autó logo y alogé nico de progenitores hematopoyéticos .
* Neonatos preté rmino o con bajo peso . Exanguinotransfusiones y trans-
fusiones intra útero .
* Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor
T como fludarabina ( tratamiento LLC ), gammaglobulina antitimocítica,
etc. Esta ú ltima indicación es m á s discutida .
* Pacientes con linfoma de Hlodgkin .
Enfermedades infecciosas
Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos { paludismo, babesio-
sis, enfermedad de Chagas y sí filis se pueden transmitir por vía transfu-
sional ), virus ( hepatitis B y C, retrovirus como VIH, parvovirus, CMV, VEB)
y priones.
Hemosiderosis
Por ac ú mulo de hierro en pacientes con transfusiones m ú ltiples de forma
cr ónica . Se trata con quelantes del hierro como desferroxta mi na ( subcut á -
nea ) o deferasirox [ oral ).
 HEMATOLOGÍA

Ideasclave
Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente ( hematíes, La reacción hemolítica aguda postransfusional grave es motivada por
plaquetas, plasma o sus componentes), casi nunca sangre completa . incompatibilidad ABO.

/ La necesidad transfusional depende, en las anemias, má s de la situación La fiebre es la complicación postransfusional m á s frecuente .
clínica que del valor de hemoglobina del hemograma .
La lesión pulmonar es la causa m á s habitual de mortalidad secundaria
/ En transfusiones de hematíes hay que utilizar hematíes del mismo gru- a transfusi ón.
po sangu í neo del receptor, o al menos, que el receptor no tenga anti-
cuerpos contra los hematí es transfundidos ( ios del grupo ABO son natu-
rales, los de Rh precisan contacto previo con el antígeno ) .
J

Casoscl í nicos
Un paciente drr ótico de 42 a ños ingresa por hematemesí s masiva, por la 1) Reacci ón hemolítica por incompatibilidad Rh .
que precisa transfusió n de concentrados de hematíes. Durante la adlmi- 2) Reacci ón hemolítica por incompatibilidad ABO.
n í stración de la transfusión comienza con fiebre, escalofr íos, lumbalgia 3) Reacci ón febril no hemol í tica.
e hipotensió n arterial y la orina es oscura . ¿Cuá l es la explicación má s 4) Reacci ón alérgica.
probable ?
RC: 2

84
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