RTICULO DE REVISION TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL Y RIESGO CARDIOVASCULAR: EVIDENCIA AL 2015 Dr. Carlos Escalante Gomez! Dr. ery Roldan Abellan, RESUMEN La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en las mujeres. Aungue historcamente se dice que incidencia de la enfermeded coronaria es relatvamente bi enlamujerantes delos 50 fos, sinembargo cuando ésta llega al petioda menopausice la muer tépidarrente iguela y le 4 superar la mortaldad presentada por los hombres. Aun ro ‘se conoce la razén exacta d ion cardiovascular incuuyen & papel de los estrégenos. Es gor ‘es0que se propuso @ la terapla de reemalaza hormonal como. luna medide efectiva oara disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, 2 partir de las publcacones h Iniiative (WHI) en el 2002 la terapia de reemplaze normonal tuvo una disminucén considerable en su preseripcién y aceotacién y eno en un elapa de confusién € incest ctualmente, més ce 10 aiies después parece que ci ala evidencia y al pretende resumir /a evidencia cient con la enfermedad coronaria y colaborar en ‘a evolucién del concepto actual en la prescripcién de la Terapia de R Hormonal yy play a role m the cardiac protection observed that age, and that is why hormone rep'acement therapy has, been proposed to be an effective primary cardopreventive measure in these women After the Women’s Health Intiative in 2002, hotmone ‘eplacement therapy witnessed @ notably decrease, out currently, more than 10 year late much of that doubt has been clanfed with evidence-based fe This article pretends le review some of the most information regarcing hormone replacement therapy and cardiovascular health, in order to establish an up to dale concept ofthis therapy Eepiata on Gi ay Cistoiica. Maser on Figolgia Humana, ‘laters yMenonasa FLASCYAN Unieread Lniverstadoe Cost Rica, Facutad se Melina Palabras claves: Terapa ce Ri Menapausia, Climates, Enferm: laze hormonal 1d Cardiovascular Abreviaturas: TRH, Terapia de Reemplazo Hormonal, EC. Enfermedad Coronaria, WHI, \Wornen’s Heath Initiative, JAM lafarto Agudo del Miovardie, EKG, Electrocargiograma, SCA Sindrome Corerario Agudo, ECV’ Evento Cereoro- Vascular, AHA, Asociacion Americana del Corazén, La enfermedad cardiovascular representa una de las principales causas de muerte a nivel mundial y segun datos dela Organizacion Mundial de la Salud consttuyé la cause ce ‘muerte del 30% de las personas en todo e! mundo en el 2012 Si se analzan solamente los paises considerados como de primer mundo, ja enfermedad cardovasoular es la causa rnimero uno de mortalted * En Costa Rica las enfermedades del sistema circulatorio representan a principal causa de muerle Con precominancia cen el grupo de personas mayores de 85 afios** Aunque la incidencia de enfermedad coronaria (EC) es mmuclo menor en mueres jovenes que en hombres de le misma edad, esta tendeno se mantiene tan solo hasta los 65 ailos de edad donde el riesgo de EC es similar para ambos, géneros! Mucho sehahablado acerca de esta diferencia princjpalmente poraue se consiceraba que la EC era una enfermedad de los homares y no de las muyeres, sin embargo la enfermedad cardiovasculares la pricigal causa de muerte en las mujeres Publicaciones recientes nan mastrado que las mujeres que ‘se presentan con un Infarto Agudo al Mocarcio (IAA tienen lun mayor resgo de no ser diagnosticadas adecuadamente ya que 2184% de las mujeres que fallecen de EC no presentaron sintamas prevics e inclusive lienen un alto riesgo de ‘all en el primer episodia® Debido @ los hallazgos antes mencionados, es paracigma ha variado ligeramerte y e! foco de atencion se ha colocado en la mujer, Hay caractetisticas que le hacen menos propensa ala EC antes de los 40 afos por la supuest proteccion cardiovascular’, sin embargo este desanares partir de los 60-65 fos. Incusive ia Msooiacion Amer cana Corazén (AHA, por sus siglas en inglés} publicé unas gui de manejo especificas para el proteccién de Ia enfermedad cardiovascular en las mujeres ® evista Conttoamericana de ObMeticie y Ginecclogia Vol 20, numero I enerownarto 2015, 13eos Esctenke y co ‘Aunque es un tema todavia controversial algunos estudios, han demostrada una asaciacién entre EC, ateroescerasis, y la menopausia®Y aunque los mecanismos por el cual los, estrégenos ejercen su efecto carcioprotector no han sido completamente expicados, se inoluye a la accién directa & indecta sobre células vasculares y cardiacas’, También $e ha demostrado en modelos animales que e! inicia temprano de terapia estrogenica disminuye la ateroesclerosis y la respuesta al dafo vascular® "Es por eso que se na propuesto, a la terapia reemplazo hormonal (TRH) como una mecida cerso en los niveles de estrégenos en la mujer ‘enopdusica ha susctado el inlerés del cuerpo médica desde hace muchos afios Desde el dasarralo del esttageno siietico altededor de los afios 20 y la primera utiizacién del mismo en el tratamiento de los Sinfomas vasomotores (cerca de 1920} hasta la puolcaccn del estudio de la Women's Healt Intiatve (WH) entre el 2002 y el 2008, pasando por la pubicacion del ibro Feminine Forever de! Doctor Robert A Wilson en 1966, donde se advertia que la meropausia era prevenivle y se aconsejaa el uso de estiogencs, mucho se ha deseubiert y nabiado acerca de la TRH y actualmente 1 posciones encontradas y antagonicas en relacién con su uso e indicaciones!" ? La controversia alrededor de la TRH no es nueva, con dos, caidas importantes en su prescripcién alo largo de la historia La primera se dio en los afios 79, cuande des estudios bien publictados demostraran que el tratamiento con estrogenos, aumentaba signiicativa el "esgo de cancer de endoretio"? La segunda ‘an ce TRH se cio despues de! 2002 con la publicacion del arimer estudio del WHI debido a sus inesperados resultados donde se asociaba al eslrégeno sintético en combinaciéa con una pragestina con un riesgo aurmentado de mama y Enfermedad Vascular Cerebral (EVC) entre ovos, Debido a la masiva repercusién ‘mediatica que tuvo la publicacion de este lima estudio se dio una caida de cerca de! §0% en la prescriocién de Premarin estregeros equinos coryugado: Previa al estudio WHI. tal vez el estudio més publctado la TRH, el campo médico se encortraba con algunos pos importantes la meropausia Diferentes estudias observ ban una disminucién de la moraidad de la EC con el uso de la TRH?" Estudios de evidencia epidemioligica, el estudio de las enfermeras, estudics de casos y conlroles demostratan reducciones significativas de la morlalidad y le incidencia de EC entre mujeres tomande TRH y aquelas que no la hicieron, con disminuciones de 20% o 30%, alcanzando inclusive 40% unos ales estudios "5 Pero e! primer estudio grande alestorzade y contiolado. de TRH y EC, el "Estrogen-progestin Replacement Stucy (HERS) en mujeres en promedio “8 afics post-mero: no demostraba reduccion del riesgo cardiovascular. Otro estudio, el “Estrogen Replacement and Atheroesclerosis (ERA) tampoco demostrd reduccion en la orogresion de la ateroesclerosis. Es decir, a pesar de mikiples estudios observacionales y telrospectivos lo a ‘TRH nosiempre mostraba esta rnaban,parecia cue \e Pero fue el estudio “Estrogen in the Prevention of Atheroescierosis Trial” (EPAT) el que podria decise que cambié esta ditima tendencia al descubrir una reduccién subclinica en la progresién de aleroesclerosis, Debido a que en el EPAT el grupo de mujeres estudiadas era mas joven (un {luge de estudio mas similar a los estudos observac onales, previos} en relacion con ei HERS y el ERA se propuso fentences que los resultados estaban asociados al momento de inicio dela TRH Posteriormente se realizé el WHI, un estudio grande y masivo y aunque compuesto de 4 diferentes estudies (Estudio ce ieta baja en grasas, suplementos vitaminicos ae calcio, terapia de estrogeno y progestina y terapie con estrageno solamente} generarmente se habla nada mas del estudio ce Intervencién de TRE (estrégeno con progestina) En relacién con la EC, definda en el estudio como IAM requiriendo hosptalizacién durante la roche, IAM silente derostrace por electrocardicgratia (EKG) 0 muerte oi EC, e! WHI demost-o un hazaids ratio (HR) de 1.28 i 064-2 56) para EC subsecuente para el grupo experimental en el subgrupo analizado de pacientes con EC establecda, yun HR idéntice ce 1 28 (IC 95%, 1 00-1 85) para pacientes, ‘sin histona previa de EC!" Estos resukados, que en principio resuitaban inesperades, varian ho. entre publicaciones"”, acemas de de sighificancia limitrafe EI WHI recbié muchas erticas debido a que tivo una alta tase de atandona (42% en el grupo experimertal y 38% en el controlj°", ademas incluyeron mujeres ce 105 (con una mrecia de edad de 63 ahs y 12 ahos postmenopausicas}”, mujeres cue no correiacionaba con los Grupos ce los estudios observacionaies que inspiraron en primera instancia la realizacion del W012 Con todo lo anterier se postulé entances “iz hipétesis del tiempo (the timing hypotesis' en ingles}, el cual sugiere que mujeres ras javenes, al inicio de la menopausa que reciten TRH podrian verse proteg das de la EC, mientras que mujeres ce mas edad lratadas por primera vez no tendrian este deneficio e inclusive podrian tener un aumento en el riesgo cardiovascular." Esto se determiné con base en los estudios observacionales y analisis mnuciosos de subgrupos del mismo WH, anudacos, @ estudios moleculzres que cemostraban a ci del estrégeno pata prevent la fomacion de la lesin aleroesclerdlica pero no para preven la trombosis coronaria y la oclusién en presencia de lesiones ya establecidas" Es decir, el Beneficio de ia terapia se perdia S| se iniciata hasta muchos afios despues de la menopausia También se propuse un coneepto intimamente relacionado que se cenomine “Ventana de oportunidad’ ("Window of Cpportunity’ en inglés} definico como las mujeres menores ce 60 afios o en las que ro ha pasado mas de 10 afios posterior 4 Revidla Centtoamericana de ObWelicie y Gnecologia Vol 20, nimero I, enerommarne 2018a la menopausia en las que si se observen benefcios en la reducoién del riesgo de EC. Lo antevir, gracias al mismo WHI cen su estudio de! calcio coronaria, y aun metanalisis grande de 23 estudios aleatorizados y controlados en los que se ‘observe una reduccion del 32% en EC para las mujeres que entraban dentro de la caracteristica poblacional de <60 af y <10 afios posterior a la menopausia E| mismo WHI, que combines datos de los grupos de TRH estratiicados por edad de inicio de la mengpausia. evden que as mujeres con men 0 aio de a menopausia tenian un HR para EC de 0 76 (05-1 16) y un HR de 0 70 (0 51-0.96) en mortalidad tot ‘Ademas un estudio de seguimiento a 10 afios plazo en el brazo de terapia solamente con estragenos (mujeres, histerectorizadas} del WHI demost:6, en el grupo de mujeres de 50 a 58 afios, un HR para IAM de 0.64 (0 34.0.86) EC de 059 (0.38-0-00) con un HR para motaldad total iprincpalmente cardiovascular) de 0 73 (0 59-1 0 (Otto estudio de importancia en el tema es el estudio KEEPS {Kronos Early Estrogen Prevention Study} inciado en el 2005 y-con publicacién de resultados provisionales en el 2012, Este ‘estudio no estaba dasignado para confirmar o desmentir ‘the liming hypothesis" sino para mecir el cambio en el grasar de iz intima y media de la artena cardtida (CIMT, por sus siglas fen inglés} medico per Uttrasonids ” El estusio se realizd fen mujeres con Utero y menopausia recente (<3 afies) las, cuales recibieron progesterona micronizada y se asignaron de manera aleatoria a tres gfupos placebo, estregenos, ‘equinas conjugados 0.45 mg o estradiol transdérmico 0-05 rg continuos por 4 af'os El CIMT fue similar para todos los {ghpos pero en lodes fue menor que el mostvrado en otros estud.es conde el estradiol demostraba ateruar la progresién del CIMT Otro nallazgo fue Ia tendenca en los grupas con estrégeno de una menor pragresién en el caleio corenario, pero esta terdencia se cailicd coma no signifcativa °2 Un estudio que merece un comentario especial es e! Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS, por sus siglas en Inglés} Este estudio inoluyo mujeres enlre 45-88 afos, recién menapausicas, las cuales se asignaron a tres grugos. uno fenel que reciblan estrada! y acetato de noretindrona, otro el gue solamente recibian estraciol (histerectorizadas} y otro en el que ro recibian tratamienta. La intervencién se dié a0r 10 afos y un seguimiento de 16 Se demostré una reduccién en Ia lasa de mortalidad y hospitalzacion por insuficienc cardiaca congestiva o IAM en el grupo asignaco e tratamiento y los datos acemés sugerian que enlre mas joven fuera ‘2 Mujer, mas seneficios mostraban® Este estudio na daco {gran peso cientiico y estadistico para valicar del concepto del “petiodo de ventana’ y establecer un conoepto protector para el inicie temprane Ge la TRH nar el estudio ELITE (Early Versus Late With Estradiol), miciado en el 2004 recluté mujeres y las alealorz6 en dos grupos basados en afios postmencpausia (menos de 6 afos y mas de 10 fafios posteriores a la menopausia) para recbir 17-beta el efecto dei estrageno en progresion de la ateroescleros's De momento solo se tienen resultados parciales pero en el grupo de mujeres que iniciaron tempranc la TRH en la postmenopausia después de 6 afos de tratamiento, se evidencio una reduceién cei 60% cen la progresion de ateroescleresis (medida como el grosor de CIMT) comparade con placebo, mientras que e! grupo que Inicidtarde l@ TRH ne hubo diferencia entre TRH y placebo Loqueen defintiva sipocemos inferirde los dferentes studios realizados en las ulimas dos décadas, pero principalmente del WHI, es que las mujeres de edad avanzada, lejos de 2 menopausia, con enfermedad ateroesclerética ‘eslablecida no se berefician de la TRH e inclusive presentan un riesgo aurrentado de ineslabilidad de la placa coronaria, uptura de la misma y trombosis"® Lo que vino a confrmar “the timing hypothesis’ y la ventana de oportunidad, es que el inicio, temprano ce la TRH mas bien llega 2 disminuit este msmo riesgo En forma complementaria a les estudios clinicos, hay evidence reciente que nos muestfa un efecto artiox dante protector 2 nivel vascular con la utlzacion de la TRH Se ha mostrado una disminucién signifcatva en la oxidacion de ‘cidos grasos y ADN, lo cual es un factor grmardial en le forrracién de las células espumosas y Ia fisiopatologia de la lesion aterosclerética Er resumen y como mensaje fin evidencia cientfca nos permite las paceentes que mostraran mayor berefcie con la utilzacién de la TRH El concepto del periade de ventana recomienda el inicio temprano de la terapia de reemplaza con el fin de. offecer un perfil cardiovascular favorable a la mujer que lo recite, y es este concepto lo que justifies utiizacion de la TRH en myeres asintornaticas, respetando siemate la relacién riesgo/benefco 2 favor de la paciente. La enfermedad cardiovascular es la principal causa ce muerte enlas mujeres, y si iniciamos la terapia de manera temprano poderos disminur mportantarente el resgo que enfentan hay que anotar que ls REFERENCIAS 1, World Health Orgarization WHO The top 10 causes of death 2012, Oisponble en np tlw iho intimediacentre! factsheetsifs3 1Dienfindex3 html, Revisado el 25 Noviembre 2014 2, Oniz A, La Salud Publica en Costa Rca: Estado actual Tetos y perspectivas Enfermecades créricas no vansmist bles en Costa Rica, Universidad de Costa Rica, Escuela de Salud Publica, 2010 3, INEC-Ministerio de Salud, Departamento de Viglancia de '2 salud, Unidad seguimiento de rdicadores de salud, 2008 Disponible en hip iv minsteriodesalud.go crisobre_m- risteriofmemorias/memeria2009ivist acion.edf Revisado el 25 Noviembre 2014 4 Edmunds E. Lip G.YH. Cardiovascular risk in women The Cardiologists aerspective. Q J Med. 2000,93:125-145 5, Becinghaus J, Leshan, Diehr § Coronary Artery Disease Prevention. 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