23/2/24, 0:09 Fármacos antimicóticos - Enfermedades infecciosas - Manual MSD versión para profesionales

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Versión para profesionales

Fármacos antimicóticos
Por Sanjay G. Revankar , MD, Wayne State University School of Medicine
Revisado/Modificado Abr. 2021

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Los fármacos para el tratamiento antimicótico sistemico incluyen los siguientes ( ver Algunos fármacos para las micosis
sistémicas):

Anfotericina B (y sus formulaciones lipídicas)

Varios derivados azólicos (fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol)

Las equinocandinas son la anidulafungina, la caspofungina y la micafungina.

Flucitosina

La anfotericina B, un medicamento eficaz pero relativamente tóxico, es desde hace tiempo el pilar del tratamiento de las
micosis invasoras y graves. No obstante, en la actualidad se cuenta con nuevos triazoles y equinocandinas menos tóxicos
y potentes que se recomiendan como terapia de primera elección para muchas micosis invasoras. Estos fármacos
modificaron significativamente el abordaje terapéutico antimicótico y a veces incluso permiten tratar las micosis crónicas
por vía oral.

(Véase también Generalidades sobre las micosis).

Anfotericina B CALCULADORA CLÍNICA:

Corrección del intervalo QT

La anfotericina B es considerada la principal terapia antimicótica para las
(ECG)
micosis invasoras graves, pero en la actualidad se cuenta con otros
antimicóticos (p. ej., fluconazol, voriconazol, posaconazol, equinocandinas), que
constituyen la terapia de primera elección en muchas de estas infecciones. Aunque la anfotericina B no tiene buena
penetración en el líquido cefalorraquídeo, es aún eficaz para ciertas micosis, como la meningitis criptocócica.

En las micosis crónicas, suele iniciarse la terapia con anfotericina B desoxicolato en dosis ≥ 0,3 mg/kg por vía intravenosa
1 vez al día, que se incrementa según tolerancia hasta la dosis buscada (entre 0,4 y 1,0 mg/kg; en general, no > 50
mg/día); muchos pacientes toleran la dosis que se desea administrar desde el primer día.

En presencia de micosis agudas peligrosas para la vida, puede administrarse anfotericina B desoxicolato entre 0,6 y 1,0
mg/kg por vía intravenosa 1 vez al día.

Fórmulas
Hay 2 fórmulas de anfotericina:

Desoxicolato (estándar)

Lipídica

La fórmula convencional, el desoxicolato de anfotericina B, debe administrarse en dextrosa al 5% porque las sales
pueden precipitar el fármaco. Suele administrarse en 2 a 3 horas, aunque pueden indicarse infusiones más rápidas
durante 20 a 60 minutos en pacientes seleccionados. No obstante, las infusiones más rápidas no suelen ofrecer
beneficiosos. Muchos pacientes presentan escalofríos, fiebre, náuseas, vómitos, anorexia, cefalea y a veces hipotensión
arterial durante la infusión y varias horas después de ella. Este fármaco también puede causar tromboflebitis química
cuando se administra a través de venas periféricas; puede ser preferible un catéter venoso central. Suele indicarse
pretratamiento con paracetamol o antiinflamatorios no esteroides; si estos fármacos no son eficaces, a menudo se
agregan 25 a 50 mg de hidrocortisona o 25 mg de difenhidramina a la infusión o se indican a través de un bolo
intravenoso separado. Luego, suele poder reducirse la dosis de hidrocortisona, para suspenderla más adelante, durante
los tratamientos prolongados. Los escalofríos intensos y la rigidez pueden disminuirse o prevenirse con 50 a 75 mg de
meperidina por vía intravenosa.

Varios vehículos lipídicos reducen la toxicidad de la anfotericina B (en particular, nefrotoxicidad y síntomas relacionados
con la infusión). Hay 2 preparados:

Complejo lipídico de anfotericina B

Anfotericina B liposómica

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Las fórmulas lipídicas se prefieren sobre la anfotericina B convencional porque causan menos síntomas relacionados con
la infusión y menos nefrotoxicidad.

Efectos adversos
Los principales efectos adversos de la anfotericina B son

Nefrotoxicidad (más frecuente)

Hipopotasemia

Hipomagnesemia

Supresión de la médula ósea

El compromiso renal es el principal riesgo del tratamiento con anfotericina B. Es importante controlar las concentraciones
séricas de creatinina y el nitrógeno ureico en sangre antes del tratamiento y a intervalos regulares durante la terapia:
varias veces a la semana durante las primeras 2 o 3 semanas, luego 1 a 4 veces al mes, según se considere necesario de
acuerdo con la evaluación clínica. La anfotericina B tiene la característica única entre los antibióticos nefrotóxicos de no
ser eliminada significativamente por vía renal y no acumularse si la insuficiencia renal empeora. No obstante, las dosis
deben disminuirse o debe usarse una formulación con lípidos si la creatininemia aumenta a > 2,0 a 2,5 mg/dL (> 177 a
221 micromoles/L) o el nitrógeno ureico en sangre se eleva > 50 mg/dL (> 18 millimoles/L). La nefrotoxicidad aguda puede
reducirse con hidratación intravenosa intensiva mediante la administración de al menos 1 L de solución fisiológica antes
de la infusión de anfotericina B. El compromiso leve a moderado de la función renal inducido por la anfotericina B se
resuelve gradualmente una vez finalizado el tratamiento. La lesión permanente se observa principalmente tras el
tratamiento prolongado; después de la administración de > 4 g de dosis total, alrededor del 75% de los pacientes
persenta una insuficiencia renal persistente.

Con frecuencia, la anfotericina B también inhibe la función de la médula ósea, lo que se manifiesta principalmente con
anemia. La hepatotoxicidad u otros efectos no deseados son infrecuentes.

Azoles antimicóticos
Los azoles bloquean la síntesis del ergosterol, un componente importante de la membrana de las células micóticas. Estos
fármacos pueden administrarse por vía oral para tratar micosis crónicas. El primer fármaco por vía oral de esta clase, el
ketoconazol, se sustituyó por otros derivados triazoles menos tóxicos y más eficaces, como fluconazol, isavuconazol,
itraconazol, posaconazol y voriconazol.

Todos los azoles pueden interactuar con otros fármacos, aunque estas reacciones son menos frecuentes con el
fluconazol. Las interacciones medicamentosas mencionadas a continuación no pretenden ser un listado completo; los
médicos deben consultar referencias específicas de la interacción farmacológica antes de utilizar medicamentos
antimicóticos azoles.

Fluconazol
Perlas y errores
Este fármaco hidrosoluble se absorbe casi completamente después de una
Las interacciones con otros
dosis por vía oral. El fluconazol se excreta principalmente por la orina; su vida
media es > 24 horas, lo que permite su administración 1 vez al día. Su medicamentos son comunes
penetración en el líquido cefalorraquídeo es elevada (≥ 70% de las para los antimicóticos azólicos;
concentraciones séricas) y resultó útil en particular para el tratamiento de las se deben revisar todos los
meningitis criptocócicas y por coccidios. También se considera uno de los medicamentos administrados
fármacos de primera elección para el tratamiento de la candidemia en
en forma concurrente antes de
pacientes no neutropénicos.
prescribirlos.
Las dosis oscilan entre 200 y 400 mg por vía oral 1 vez al día hasta 800 mg 1 vez
al día en algunos pacientes graves y en los infectados por Candida glabrata u
otras especies de Candida (no C. albicans o C. krusei); en estos individuos, se administraron dosis diarias de ≥ 1.000 mg,
con niveles de toxicidad aceptables.

Los efectos adversos más frecuentes con fluconazol son malestar gastrointestinal y exantema. La toxicidad más grave es
inusual, aunque se informaron las siguientes reacciones: necrosis hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia,
alopecia y, cuando se consumen por largos períodos durante el primer trimestre del embarazo, malformaciones fetales
congénitas.

i i f ló i f fl l l b l
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Las interacciones farmacológicas son menos frecuentes con fluconazol que con otros azoles. No obstante, a veces el
fluconazol aumenta las concentraciones séricas de los bloqueantes de canales de calcio, ciclosporina, rifabutina,
fenitoína, tacrolimús, anticoagulantes orales dicumarínicos, sulfonilureas (p. ej., tolbutamida) y zidovudina. La rifampicina
puede disminuir las concentraciones sanguíneas de fluconazol.

Isavuconazol
Isavuconazol es un triazol de amplio espectro para el tratamiento de aspergilosis y mucormicosis. Está disponible como
una formulación intravenosa y como una cápsula oral. No se requiere monitorización del nivel del fármaco.

Los efectos adversos del isavuconazol incluyen malestar gastrointestinal y hepatitis; el intervalo QT puede disminuir.

Las interacciones farmacológicas ocurren con muchos fármacos.

Itraconazol
El itraconazol se incorporó como tratamiento estándar de la esporotricosis linfocutánea y de la histoplasmosis, la
blastomicosis y la paracoccidioidomicosis leve o moderada. También puede ser eficaz para el tratamiento de la
aspergilosis invasora leve, algunos casos de coccidioidomicosis y ciertos tipos de cromoblastomicosis. A pesar de la baja
penetración en el sistema nervioso central, el itraconazol puede usarse para tratar algunos tipos de meningitis micóticas,
aunque no se considera de elección. Dada su elevada liposolubilidad y unión a proteínas, las concentraciones sanguíneas
de itraconazol tienden a permanecer bajas, pero las concentraciones tisulares típicas son elevadas. Los niveles del
fármaco son casi nulos en la orina y el líquido cefalorraquídeo. El uso del itraconazol ha disminuido a medida que
aumentó el uso del voriconazol y el posaconazol.

Los efectos adversos del itraconazol observados con dosis de hasta 400 mg/día son sobre todo gastrointestinales,
aunque se informaron algunos casos de disfunción eréctil en hombres. Las dosis más elevadas pueden causar
hipopotasemia, hipertensión arterial y edema. Otros efectos adversos informados incluyen exantema alérgico, hepatitis y
alucinaciones. Un recuadro de advertencia de la U.S. Food and Drug Administration de los Estados Unidos en relación con
la insuficiencia cardíaca, en particular con una dosis diaria total de 400 mg.

Las interacciones farmacológicas y alimentarias pueden ser significativas. Cuando se usa una formulación en
cápsulas, las bebidas ácidas (p. ej., cola, zumos de fruta ácidos) o algunos alimentos (en especial los que contienen alto
contenido de grasas) mejoran la absorción gastrointestinal de itraconazol. Sin embargo, la absorción puede reducirse si el
itraconazol se combina con fármacos que disminuyen la acidez gástrica, tanto los que se venden bajo receta como los de
venta libre. Varios medicamentos, como rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína y carbamazepina, pueden disminuir
las concentraciones séricas de itraconazol. A su vez el itraconazol inhibe la degradación metabólica de otros fármacos,
con incremento de sus concentraciones sanguíneas y potencial generación de consecuencias graves. Pueden aparecer
arritmias cardíacas graves, incluso fatales, si se administra itraconazol junto con cisaprida (no disponible en los Estados
Unidos) o con algunos antihistamínicos (p. ej., terfenadina, astemizol, tal vez loratadina). Se informaron casos de
rabdomiólisis asociada con elevaciones de las concentraciones sanguíneas de ciclosporina o estatinas inducidas por el
itraconazol. Las concentraciones sanguíneas de algunos medicamentos (p. ej., digoxina, tacrolimús, anticoagulantes
orales, sulfonilureas) pueden elevarse cuando se administran junto con itraconazol.

Una nueva formulación de itraconazol (SUBA-itraconazol, por la SUper Biodisponibilidad) ha mejorado su

biodisponibilidad sin la necesidad de un ambiente ácido en el estómago. SUBA-itraconazol se toma con alimentos y está
aprobado para histoplasmosis, blastomicosis y aspergilosis. Su dosificación es diferente de otras formas de itraconazol (
ver Algunos fármacos para las micosis sistémicas).

Posaconazol
El posaconazol triazol está disponible en forma de suspensión oral, de tabletas y de fórmula IV. El fármaco es muy activo
contra levaduras y mohos y es eficaz para el tratamiento de varias infecciones oportunistas por mohos, como por hongos
dematiáceos (de pared oscura) (p. ej., especies de Cladophialophora). Es eficaz contra muchas de las especies que causan
mucormicosis. El posaconazol también puede utilizarse como profilaxis antimicótica en los pacientes neutropénicos con
varios cánceres y en receptores de trasplantes de médula ósea.

Al igual que otros triazoles, los efectos adversos del posaconazol son la prolongación del intervalo QT y la hepatitis.

Se produce interación farmacológica con muchos medicamentos, entre ellos rifabutina, rifampicina, estatinas, varios
inmunosupresores, y barbitúricos.

Voriconazol
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Este triazol de amplio espectro se encuentra disponible en forma de tabletas y en una formulación intravenosa. Se
considera el tratamiento de elección para las infecciones por Aspergillus (aspergilosis) tanto en huéspedes
inmunocompetentes como en inmunocomprometidos. El voriconazol también puede indicarse para el tratamiento de las
infecciones por Scedosporium apiospermum y Fusarium. Asimismo, el fármaco es eficaz en la esofagitis candidiásica y las
candidiasis invasivas, aunque no se lo considera un tratamiento de primera línea; es activo contra un espectro más
amplio de especies de Candida en comparación con el fluconazol.

Los efectos adversos que deben controlarse son la hepatotoxicidad, los trastornos visuales (comunes), las alucinaciones
y las reacciones cutáneas. El voriconazol puede prolongar el intervalo QT.

Las interacciones farmacológicas son numerosas, sobre todo con algunos inmunosupresores administrados después
del trasplante de órganos.

Equinocandinas
Las equinocandinas son lipopéptidos hidrosolubles que inhiben a la glucano sintetasa. Solo están disponibles en una
formulación intravenosa. Su mecanismo de acción es exclusivo entre los fármacos antimicóticos, dado que actúa sobre la
pared de la célula micótica, lo que hace a esta clase farmacológica interesante por la falta de resistencia cruzada con
otros fármacos y porque su blanco sólo se encuentra en las células micóticas y no en las de los mamíferos. Las
concentraciones de fármaco en la orina y el líquido cefalorraquídeo no son significativas.

Las equinocandinas disponibles en los Estados Unidos son la anidulafungina, la caspofungina y la micafungina. Hay poca
evidencia que sugiera que un fármaco es mejor que otro, pero la anidulafungina parece interactuar con menos fármacos
que los otros dos.

Estos medicamentos son potentes fungicidas frente a la mayoría de las especies de Candida de importancia clínica (véase
tratamiento de la candidasis invasora) pero se consideran fungistáticos contra Aspergillus.

Los efectos adversos de las equinocandinas incluyen hepatitis y exantema.

Flucitosina
La flucitosina, un análogo de los ácidos nucleicos, es hidrosoluble y se absorbe adecuadamente tras la administración por
vía oral. La resistencia preexistente o nueva es habitual, de manera que casi siempre se indica con otro antimicótico, en
general anfotericina B. La flucitosina con anfotericina B se administra principalmente para el tratamiento de la
criptococosis, pero también es útil en algunos casos de candidiasis generalizada (incluso en la endocarditis), otras
infecciones por levaduras y en aspergilosis invasoras graves. La flucitosina asociada con los azoles antimicóticos puede
ser beneficiosa para el tratamiento de la meningitis por criptococos y algunas otras micosis.

La dosis habitual (entre 12,5 y 37,5 mg/kg por vía oral 4 veces al día) produce concentraciones elevadas del fármaco en el
suero, la orina y el líquido cefalorraquídeo.

Los efectos adversos principales de la flucitosina son la inhibición de la médula ósea (trombocitopenia y leucopenia), la
hepatotoxicidad y la enterocolitis, pero la magnitud de la inhibición de la médula ósea es proporcional a las
concentraciones séricas.

Dado que la flucitosina se elimina sobre todo por vía renal, las concentraciones sanguíneas aumentan si se produce una
nefropatía mientras se usa de anfotericina B, en particular cuando se administran dosis > 0,4 mg/kg/día. Las
concentraciones séricas de flucitosina deben controlarse y la dosis debe ajustarse para mantener niveles sanguíneos
entre 40 y 90 mcg/mL. También deben solicitarse un hemograma completo y pruebas de la función renal y hepática 2
veces a la semana. Si no es posible medir las concentraciones, el tratamiento debe iniciarse con 25 mg/kg 4 veces al día, y
la dosis debe reducirse si la función renal se deteriora.

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