EL BISMUTO EN CIENCIA FARMACÉUTICA

Hasta el siglo XVII el bismuto se confundía con otros minerales, tales como antimonio,

plomo y, especialmente estaño. Un noble francés, Claude Geoffrey «el Joven»,

demostró que el bismuto era una sustancia única. Enseguida se comenzaron a vender

preparaciones farmacéuticas con bismuto, de calidad y fiabilidad muy dudosa.

Louis Odier (1748-1817), un médico ginebrino, comenzó la elaboración y dispensación

de subnitrato de bismuto [4Bi (NO3) (OH)2. BiO (OH)]. Prescribía esta sal como

antiácido porque se creía que la sal no se absorbía, y aliviaba la irritación de las

mucosas. Al subnitrato de bismuto le siguieron otras sales: subcarbonato de bismuto se

introdujo en 1857; y el subsalicilato de bismuto en la primera década del siglo XX.

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Esta última se descompone en el estómago formándose ácido salicílico, y varias sales

insolubles de bismuto que forman una

capa protectora de la mucosa gástrica. De

ahí su eficacia anti-ulcerosa, a pesar del

efecto ulcerogénico del otro componente

de la disociación de la sal, ácido

salicílico.

La historia del subsalicilato de bismuto es

la historia del Pepto-Bismol®. A

comienzos del siglo XX 4 de cada 10 niños morían antes de cumplir los 4 años víctimas

de una enfermedad denominada «Cólera Infantum», que cursaba con profusas diarreas y

trastornos estomacales. Todos los intentos por atajar esta enfermedad se habían

mostrado fútiles.

Habiendo tenido conocimiento del uso en Europa de subsalicilato de bismuto en el

tratamiento de diversas alteraciones gastrointestinales, un médico de New York formuló

un preparado extemporáneo que denominó «Mixture Cholera Infantum», que contenía

subsalicilato de bismuto, sales de cinc (como astringente), salol (fenil-salicilato) [como

antiséptico], extractos oleosos de gaulteria (como saborizante), y un tinte rojo que

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otorgaba a la preparación un color rosa, a fin de hacerlo más aceptable por los niños.

Este preparado se usó con bastante éxito en el tratamiento del «Cólera Infantum».

Las ventas de «Mixture Cholera Infantum» aumentaron a tal punto que la fabricación no

podía realizarse manualmente. El fabricante Norwich Pharmacal Company (asentada en

Norwich, New York) lo preparaba industrialmente, envasándolo en frascos de 20

galones, que eran vendidos directamente por los médicos. Si bien al principio

comercializó el preparado con el nombre de Bismosal®, el fabricante se vio impelido a

cambiar su nombre por Pepto-Bismol® porque el nombre de Bismosal® ya estaba

registrado.

Muy pronto los médicos se dieron cuenta que este preparado era efectivo frente a un

grupo de patologías denominadas de manera genérica e inespecífica «patologías

veraniegas», bajo el que se encuadraban diversos procesos clínicos gastrointestinales,

tales como diarreas de diverso origen, espasmos (calambres) estomacales y vómitos.

Subsalicilato de bismuto es una sal insoluble de bismuto trivalente (Bi3+). Cada

molécula de subsalicilato de bismuto contiene 58% de bismuto 42% de ácido salicílico.

Tras su toma per os, subsalicilato de bismuto se hidroliza casi por completo en el antro

gástrico, para formar oxicloruro de bismuto y ácido salicílico. Tras la ingestión de 30ml

de Pepto-Bismol®, conteniendo 525mg de subsalicilato de bismuto, tanto la sal sin

disociar como bismuto se asocian con firmeza a la pared mucosa del estómago, durante

no menos de 6 horas (estudios experimentales en perros).

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Si bien la disociación del subsalicilato de bismuto tiene lugar en el estómago, la

absorción del ácido salicílico se lleva a cabo mayoritariamente en el duodeno,

alcanzándose las concentraciones máximas al cabo de entre 1 y 2 horas de la

administración de subsalicilato de bismuto. La cantidad de subsalicilato de bismuto sin

disociar que llega al duodeno depende de la velocidad de vaciamiento gástrico.

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El subsalicilato de bismuto que alcanza íntegro el duodeno reacciona con otros aniones

(bicarbonato y fosfato) para formar subcarbonato de bismuto y varios fosfatos de

bismuto. Todas estas sales son insolubles por lo que su absorción intestinal es residual.

Una vez en el colon, el subsalicilato de bismuto y otras sales de bismuto reaccionan a su

vez con el sulfuro de hidrógeno producido por bacterias anaerobias para formar sulfuro

de bismuto (Bi2S3), otra sal insoluble, responsable del oscurecimiento de las heces que

se observa durante los tratamientos con subsalicilato de bismuto, sin trascendencia

clínica, ni interfiere con las determinaciones de sangre oculta en heces. A veces también

se observa un oscurecimiento de la lengua durante los tratamientos.

Entre los años 1973 y 1980 se produjeron aproximadamente 1.000 notificaciones de

neurotoxicidad en Francia, 40 en Australia y 26 en Bélgica, Suiza y España, que se

relacionaron con los tratamientos con sales de bismuto. En muchos de los casos los

pacientes habían ingerido dosis elevadas (entre 700mg y 2g diarios) de subnitrato de

bismuto o subgalato de bismuto (3, 4, 5 -trihidroxibenzoato de bismuto) durante

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periodos prolongados. Estas sales se administraban para afecciones gastrointestinales

banales (vómitos y diarreas), así como para contrarrestar el olor en pacientes

ostomizados. Un estudio epidemiológico realizado en Francia no consiguió hallar una

relación entre los cuadros de neurotoxicidad y la cantidad de bismuto ingerido o la

duración de los tratamientos. El único caso confirmado de neurotoxicidad por bismuto

se notificó en un paciente australiano de 60 años que ingería 4,2g diarios de

subsalicilato de bismuto, el doble de la dosis máxima recomendada. Los casos de

neurotoxicidad eran tan esporádicos y la información tan inconsistente que resultaba

difícil establecer una relación causal indubitada, sobre todo si se considera que, solo de

Pepto-Bismol® se habían usado en todo el mundo más de 10 billones de dosis.

Se realizaron estudios epidemiológicos en animales para intentar establecer una relación

entre tratamientos con sales de bismuto y neurotoxicidad. Los animales que

experimentaban toxicidad neurológica manifestaban un cuadro de hidrocefalia,

asociado a veces con mioclonias (espasmos musculares), ataxia (incoordinación),

temblor y convulsiones. Hillemand et al. (Traitment bismuthique et bismuthemie.

Semaine de l’Hôpital de Paris 1977; 53: 1663-9), recopilaron toda la información

disponible, a veces contradictoria, sugiriendo una guía de prescripción del bismuto en

función de los niveles hemáticos del metal: si los niveles de bismuto en sangre

>100ng/g, el tratamiento ha de interrumpirse; si los niveles se hallan en el rango 50 a

100 (ng/g), el tratamiento puede mantenerse, pero monitorizando al paciente ante el

riesgo de neurotoxicidad; si los niveles de bismuto en sangre <50ng/g, no se considera

necesaria la monitorización del paciente. [1ng = 10-9g)].

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 Dicitrato bismutato tripotásico

(Gastrodenol®) es una mezcla coloidal,

soluble en agua pero que precipita a pH ≤

5, obteniéndose óxido de bismuto y citrato

de bismuto. Cuando dicitrato bismutato

tripotásico se administra por vía oral,

precipita en el estómago asociado a una

glucoproteína generándose una capa que

protege la mucosa gástrica del ataque por

ácidos y por pepsina. A partir del año 1982 (cuando se comercializó la Ranitidina, un

anti-H2) se introdujo una Ranitidina-bismuto-citrato, pero su éxito fue muy limitado.

Durante el siglo XVIII las sales de

bismuto fueron estudiadas para el

tratamiento de la sífilis (ver

microfotografía de Treponema pallidum,

germen etiológico de la sífilis) y la

gonorrea (Neisseria gonorrheae). Tras la observación de que el bismuto mostraba

actividad frente a Spirochaeta gallinarum en pollos, Constantin Levaditi y Robert

Sazerac, a la sazón en el Instituto Pasteur de París, iniciaron la terapia con bismuto para

el tratamiento de la sífilis en la década de 1920. Representaba una mejora frente a los

compuestos con arsénico usados hasta entonces. El mejor de los preparados fue

etilcanforato de bismuto, una preparación oleosa. Durante algunos años etilcanforato de

bismuto se administró conjuntamente con sales arsenicales contra la sífilis. A partir de

la mitad de la década de 1940, la entonces reciente descubierta Penicilina (redescubierta

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20 años después del aislamiento por Alexander Fleming) continúa siendo el tratamiento

de elección de la sífilis 70 años más tarde.

Zaragoza, a 6 de febrero de 2017

Dr. José Manuel López Tricas

D. ª Ángela Álvarez de Toledo Bayarte
Farmacia Las Fuentes
Zaragoza