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IMD006Cat  15/04/2008

Servicio  de  Farmacia
Centro  de  Información  de  Medicamentos Informe  CFT:  1/4   

complejo  de  protrombina
Corrección  rápida  del  déficit  de  factores  de  la  coagulación  dependientes  de  vitamina  K
Informe  de  evaluación  para  la  Comisión  Farmacoterapéutica  del  Hospital  Universitari  Vall  d'Hebron
Fecha  14/01/2010  Código  02/10

1.  SOLICITUD  Y  DATOS  DEL  PROCESO  DE  EVALUACIÓN

Facultativo  que  efectúa  la  solicitud:  
Servicio:  Anestesia  y  Reanimación
Justificación  de  la  solicitud:  ventajas  respecto  a  manipulación  y  velocidad  de  administración.
Fecha  de  recepción  de  la  solicitud:  26/08/2009  
Autores:  María  Eugenia  Palacio,  Juan  Carlos  Juárez  y  Lourdes  Girona.

2.  ÁREA  DESCRIPTIVA  DEL  MEDICAMENTO

Nombre  genérico:  Complejo  de  protrombina:  factores  de  la  coagulación  II,  VII,  IX,  X,  proteína  C  y  S.
Nombre  comercial:  Beriplex®
Laboratorio:  CSL  Behring  SA
Grupo  terapéutico:  Factores  de  la  coagulación  IX,  II,  VII  y  X  en  combinación  Código  ATC:  B02BD01  
Vía  de  administración:  Intravenosa
Dispensación:  Uso  hospitalario  
Vía  de  registro:  Reconocimiento  mutuo.

Presentaciones  y  precio
Envase  de  x   Coste  por  unidad  PVP   Coste  por  unidad  PVL  
Forma  farmacéutica  y  dosis Código  nacional
unidades con  IVA  (€)   con  IVA  (€)  
Beriplex®  500  UI  pulso  y  disolvente  para   Vial  1  +  1 6611111 266.15  € 218,40  €
solución  inyectable

3.  ÁREA  DE  ACCIÓN  FARMACOLÓGICA

3.1  Introducción  y  mecanismo  de  acción1  
Los  factores  II,  VII,  IX  y  X  de  la  coagulación,  que  se  sintetizan  en  el  hígado  con  ayuda  de  la  vitamina  K,  
se  denominan  comúnmente  complejo  de  protrombina  y  forman  parte  de  la  vía  extrínseca  de  la  coagulación,  
que  tiene  como  objetivo  la  formación  del  coágulo  (hemostasia  primaria).  La  carencia  de  alguno  de  estos  
factores  provocará  una  mayor  tendencia  al  sangrado.
Las  proteínas  C  y  S,  que  también  se  sintetizan  en  el  hígado,  inhiben  la  coagulación  por  inactivación  de  
los  factores  Va  y  VIIIa.  La  deficiencia  de  estas  proteínas  se  asocia  con  riesgo  de  trombosis.

La  deficiencia  adquirida  de  estos  factores  aparece  durante  el  tratamiento  con  antagonistas  de  la  vitamina  
K  y  puede  dar  lugar  a  hemorragias,  principalmente  retroperitoneales  o  cerebrales.

La  insuficiencia  hepática  grave  también  origina  niveles  notablemente  reducidos  de  estos  factores  y  una  
tendencia  al  sangrado  clínicamente  relevante  que  suele  ser  compleja  debido  a  la  coagulación  intravascular  
de  grado  menor  simultánea,  niveles  reducidos  de  plaquetas,  deficiencia  de  los  inhibidores  de  la  
coagulación  y  fibrinolisitera  altera.

3.2  Indicaciones  clínicas  formalmente  aprobadas  y  fecha  de  aprobación
AEMPS1 :  
Tratamiento  y  profilaxis  perioperativa  de  sangrados  en  deficiencia  adquirida  de  los  factores  de  la  
coagulación  del  complejo  de  protrombina,  como  la  deficiencia  causada  por  el  tratamiento  con  
antagonistas  de  la  vitamina  K,  o  en  caso  de  sobredosis  de  antagonistas  de  la  vitamina  K,  cuando  es  
necesaria  una  rápida  corrección  de  la  deficiencia  de  los  mismos.

1
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Tratamiento  y  profilaxis  perioperativa  en  casos  de  sangrados  en  la  deficiencia  congénita  de  alguno  
de  los  factores  de  la  coagulación  dependientes  de  la  vitamina  K,  cuando  no  se  dispone  de  productos  
purificados  del  factor  específico.

No  se  dispone  del  informe  EPAR  de  la  EMEA  ni  del  informe  CEDER  de  la  FDA.
1
3.3  Posología,  forma  de  preparación  y  administración
Posología  
La  posología  y  duración  de  la  terapia  de  sustitución  dependen  de  la  gravedad  de  la  deficiencia,  de  la  
localización  e  importancia  de  la  hemorragia  y  del  cuadro  clínico  del  paciente.

Tratamiento  y  profilaxis  perioperativa  de  sangrados  durante  el  tratamiento  con  medicamentos  
antagonistas  de  la  vitamina  K.
La  posología  dependerá  del  valor  del  INR  antes  del  tratamiento  y  del  INR  que  se  desea  conseguir.  
En  la  siguiente  tabla  se  dan  dosis  aproximadas  (ml  de  solución  reconstituida  del  producto/kg  de  peso  
corporal  y  UI  de  FIX/kg  de  peso  corporal)  que  se  requieren  para  normalizar  el  INR  (p.ej.<1.3)  a  
diferentes  niveles  iniciales  de  INR.
RIN  inicial 2,0  ­  3,9  1   4.0  –  6.0 >  6,0  
Dosi  aproximada  (ml/  kg  de  pes  corporal)    1.4  
Dosi  aproximada  de  factor  IX  (UI)/  kg  de  pes  corporal    25 35 2  50

La  dosis  máxima  recomendada  es  de  5000  UI  de  FIJO.
El  efecto  del  fármaco  aparece  a  más  tardar  30  minutos  después  de  su  administración  y  persistirá  
durante  6­8  h  aproximadamente.  El  efecto  de  la  vitamina  K  se  alcanza  normalmente  a  las  4­6  h,  por  
lo  que  normalmente  no  se  requiere,  si  se  administra  concomitantemente,  un  tratamiento  repetido  con  
el  complejo  protrombínico.
Es  obligatorio  monitorizar  el  INR  durante  el  tratamiento.

Tratamiento  y  profilaxis  perioperativa  en  casos  en  deficiencia  congénita  de  algunos  de  los  factores  
de  la  coagulación  dependientes  de  la  vitamina  K  cuando  no  se  dispone  de  productos  del  factor  de  la  
coagulación  específico.
El  cálculo  de  la  dosis  requerida  del  concentrado  del  complejo  de  protrombina  se  basa  en  datos  de  
ensayos  clínicos:  
1  UI  de  FIJO  por  kg  de  peso  corporal  incrementa  la  actividad  plasmática  del  FIJO  en  un  1,3%  
(0,013  UI/ml)  de  la  actividad  normal  (Prothromplex®  0,8%).
1  UI  de  FVII  por  kg  de  peso  corporal  incrementa  la  actividad  plasmática  del  FVII  en  un  1,7%  
(0,017  UI/ml)  de  la  actividad  normal  (Prothromplex®  2%).
1  UI  de  FII  por  kg  de  peso  corporal  incrementa  la  actividad  plasmática  del  FII  en  un  1,9%  (0,019  
UI/ml)  de  la  actividad  normal.  (Prothromplex®  1,5%).
1  UI  de  FX  por  kg  de  peso  corporal  incrementa  la  actividad  plasmática  del  FX  en  un  1,8%  (0,018  
UI/ml)  de  la  actividad  normal.  (Prothromplex®  1,5%).
Una  Unidad  Internacional  (UI)  de  actividad  de  un  factor  de  coagulación  es  equivalente  a  la  cantidad  
contenida  en  un  ml  de  plasma  humano  normal.
Por  ejemplo,  el  cálculo  de  la  dosis  requerida  de  factor  X  se  basa  en  que  1UI  de  factor  X  por  kg  de  
peso  corporal  incrementa  la  actividad  plasmática  del  factor  X  en  0,018  UI/ml.
La  dosis  requerida  se  calcula  mediante  la  siguiente  fórmula:  
Unidades  requeridas  =  peso  corporal  (Kg)  x  incremento  deseado  de  FX  (UI/ml)  x  56  On  56  
(ml/kg)  es  el  valor  recíproco  de  la  recuperación  estimada;  sin  embargo,  si  se  conoce  la  recuperación  
individual  se  utilizará  este  valor  en  el  cálculo.

Forma  de  preparación  y  administración
Se  reconstituirá  según  se  especifica  en  la  ficha  técnica  y  se  administrará  vía  intravenosa  (no  más  de  3  UI/
Kg/min,  máx  210  UI/min,  aprox  8  ml/min).

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3.4  Farmacocinética1  Los  
valores  de  semivida  plasmática  son  (valores  medios  y  rango):  Factor  II:  60  
(25  –  135)  horas  Factor  VII:  4  (2  –  
9)  horas  Factor  IX:  17  (10  –  
127)  horas*  Factor  X:  31  (17  –  44)  
horas  Proteína  C:  47  (9  –  122)  
horas*  Proteína  S:  49  (33  –  83)  horas*  
*vida  media  terminal,  modelo  
bicompartimental  La  administración  intravenosa  implica  
que  el  preparado  está  disponible  de  forma  inmediata  y  la  biodisponibilidad  es  proporcional  a  la  dosis  administrada.

3.5  Características  comparadas  con  otros  medicamentos  con  la  misma  indicación  disponibles  en  el  hospital  La  
deficiencia  adquirida  de  los  
factores  de  la  coagulación  dependientes  de  vitamina  K  se  puede  producir  como  consecuencia  de  un  daño  hepático,  
déficit  de  vitamina  ko  el  uso  de  antagonistas  de  la  vitamina  k  en  el  tratamiento  con  anticoagulantes  orales  (TAO)2 .

Las  hemorragias  graves  asociadas  al  TAO  con  antagonistas  de  la  vitamina  K  se  producen  con  una  tasa  de  2,4  ­  8%  por  
paciente­año3 .  De  hecho,  el  riesgo  de  una  hemorragia  intracraneal,  una  de  las  consecuencias  más  graves  del  TAO,  se  
asocia  con  una  tasa  de  mortalidad  de  aproximadamente  el  60%4 .

Las  opciones  terapéuticas  actuales  para  revertir  la  hemorragia  asociada  al  TAO  son  la  vitamina  K,  el  plasma  fresco  
congelado  (PFC)  y  los  concentrados  de  complejo  de  protrombina  (CCP).

El  efecto  de  la  vitamina  K  es  lento  (24h  vía  oral  y  4­8h  vía  ev)  e  imprevisible  para  revertir  la  anticoagulación  y,  aunque  
es  poco  frecuente,  puede  dar  reacciones  alérgicas5 .  Altas  dosis  de  vitamina  K  no  acortan  el  tiempo  de  reversión  de  la  
anticoagulación  y  pueden  disminuir  tanto  el  INR  que  producen  una  resistencia  al  TAO  que  puede  persistir  hasta  1  
semana6 .

El  uso  de  PFC  está  asociado  con  varios  inconvenientes  como  son  el  tiempo  necesario  para  descongelar  el  producto  y  
el  volumen  a  administrar  (15  ml/kg)  es  grande  y  debe  infundirse  rápidamente;  en  consecuencia,  puede  observarse  un  
retraso  en  la  corrección  de  la  anticoagulación,  una  sobrecarga  de  volumen  y,  en  muchos  casos,  una  corrección  
insuficiente  de  la  coagulación,  especialmente  en  aquellos  pacientes  con  un  INR  muy  alto  3,5,7 .  Hay  que  tener  en  
cuenta  que  el  PFC  contiene  isohemaglutininas  por  lo  que  se  debe  utilizar  el  del  grupo  sanguíneo  específico  y  además  
existe  un  riesgo  potencial  de  transmisión  de  virus.  Por  todo  ello,  las  guías  de  práctica  clínica  Europea,  Británica  y  de  
EEUU  recomiendan  el  uso  de  CCP  en  combinación  con  vitamina  K,  en  vez  de  PFC  como  primera  línea  para  la  reversión  
de  la  anticoagulación  de  emergencia  (RAE)  en  caso  de  hemorragia8­11 .

Los  preparados  de  CCP,  como  en  Beriplex® ,  contienen  los  factores  de  la  coagulación  dependientes  de  vitamina  K  (II,  
VII,  IX  y  X)  y  son  derivados  del  plasma  humano  que  han  sido  sometidos  durante  la  fabricación  a  etapas  de  inactivación/
eliminación  de  virus3  ,7.  La  presencia  de  al  menos  una  proteína  inhibidora  de  la  de  coagulación  (proteína  C,  proteína  S,  
proteína  Z,  antitrombina  III  y/o  heparina)  en  la  mayoría  de  preparados  de  CCP  puede  desempeñar  un  papel  clave  en  el  
mantenimiento  del  equilibrio  hemostático  en  el  momento  en  que  exista  un  aumento  de  los  factores  de  la  coagulación12,13.  
La  amplia  experiencia  clínica  ha  demostrado  que  CCP  se  asocia  con  una  reversión  del  TAO  más  rápido  que  el  PFC3 .  
Por  otra  parte,  el  riesgo  que  comporta  las  reacciones  transfusionales  y  la  sobrecarga  de  líquidos  se  reduce  notablemente  
con  el  CCP  con  una  reducción  del  volumen  necesario  para  normalizar  el  INR  30  veces  menor  con  un  CCP  que  con  PFC  
(60  vs  2.000  ml).13  Por  otra  parte,  el  tratamiento  con  CCP  se  asocia  con  un  riesgo  muy  bajo  de  eventos  adversos  
trombóticos  comparado  con  PFC3,13 .

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El  factor  VII  activado  (rFVIIa)  ha  sido  propuesto  como  otra  alternativa  para  la  RAE  de  la  warfarina14,15.  
Los  resultados  de  un  número  pequeño  de  series  de  casos  indican  que  el  bolus  de  rFVIIa  a  dosis  de  10­90  
µg/kg  revierte  rápidamente  la  toxicidad  con  warfarina  en  pacientes  con  INR  altos14  o  con  una  hemorragia  
cerebral.15  La  dosis  óptima  de  rFVIIa  todavía  no  se  ha  determinado;  además,  la  corta  semivida  del  rFVIII  
(aprox  3  h  en  adultos)16  puede  dar  lugar  a  la  necesidad  de  dosis  múltiples  y  puede  aumentar  su  riesgo  
de  trombosis.17  Preocupa  el  hecho  de  que  el  rFVIIa  pueda  disminuir  y  corregir  INRs  elevados  sin  corregir  
las  deficiencias  de  los  FII,  FIX  y  FX  ya  que  no  se  conoce  si  se  podrá  conseguir  una  hemostasia  clínica  
sostenida  en  caso  de  niveles  muy  bajos  de  los  factores  de  la  coagulación  dependientes  de  la  vitamina  K.  
Además,  no  existen  estudios  clínicos  prospectivos  y  aleatorizados  donde  se  compare  la  eficacia  y  
seguridad  del  rFVIIa  con  CCP  o  PFC  para  la  RAE  o  en  caso  de  hemorragia  aguda.

Características  comparadas  con  otros  medicamentos  similares
apellido Beriplex®1 Octaplex®18 Prothromplex®19
Presentación 500  UI   500  IU 600  IU
Dosis  1­2  ml/  kg  220­760  180­480  500  360­600  140­620
1­2  ml/kg   No  especificada   
FII  (UI/vial) 400­960   600   
FVII  (UI/vial) 200­500   500   
FIX  (interfaz  de  usuario/vial) 400­620   600   
FX  (interfaz  de  usuario/vial) 440­1200   600   
Prot  C  (UI/vial) 300­900 mín  400   
Composición Prot  S  (IU/vial) 260­520 140­640 DAKOTA  DEL  NORTE

AT­III  (UI/vial) DAKOTA  DEL  NORTE DAKOTA  DEL  NORTE 15­30

Prot  totales  (mg/vial) 120­280 260­820 300­750

Heparina,  albúmina   Heparina,  citrat  i  sodi    Heparina  sódica,  citrato  

excipientes trisódico  2H2O  y  NaCl
humana,  ATIII,  NaCl,  
citrato  sódico  y  HCl  o  NaOH  <  
Conservación 25ºC <  25ºC Entre  +2  y  +8  ªC
Mezclar  2  viales Set  de  transferencia   Set  de  transferencia  
Trasiegado
estándar estándar
Velocidad  de  administración 8  ml/min  (210  UI/min)  Inicio  1  ml/min  seguido  de  2­3  ml/min. Hay  que  templar  el  vial.  ≤  5  
ml/  min
Pasteurización  +   Solvente/  detergente  +   Calor  per  vapor,  60ºC­10h   a  
Desactivación  vírica  (inactivación  +   nanofiltración nanofiltración  +   190mbar,  luego  80ºC­1  h   a  
eliminación) 375mbar  +  nanofiltació   
precipitación  con  etanol

Kalina  y  col12  realizaron  un  estudio  in  vitro  donde  compararon  siete  presentaciones  comerciales  de  CCP,  
que  incluyen  las  presentaciones  comercializadas  en  el  Estado  Español  Beriplex® ,  Octaplex®  y  
Prothromplex® .  Miraron  los  niveles  de  los  factores  de  coagulación  (FII,  FVII,  FIX  y  FX)  y  de  los  inhibidores  
(proteína  C,  proteína  S  y  proteína  Z),  los  factores  de  coagulación  activados,  la  cantidad  de  heparina,  la  
capacidad  inhibidora  de  trombina  y  el  contenido  en  proteína  total.
Las  concentraciones  más  altas  de  FX  y  FIX  se  encontraron  en  Beriplex® ,  así  como  de  las  proteínas  
inhibidoras.  Ninguno  dio  positivo  en  la  detección  de  los  factores  de  la  coagulación  activados.  La  capacidad  
inhibidora  de  la  trombina  fue  similar  entre  Beriplex®  y  Prothromplex®  y  muy  inferior  por  Octaplex® .  
®
Beriplex®  y  Prothromplex®  contienen  concentraciones  similares  de  AT­III,  Octaplex  contiene  muy  poco  
AT­III  pero  heparina  es  lo  que  más  tiene.  Beriplex®  contiene  cantidades  similares  de  ATIII  y  heparina.  
Todos  ellos  contienen  albúmina  humana,  ya  sea  como  una  proteína  residual  del  plasma  o  como  aditivo  
para  la  estabilización  del  preparado.  Beriplex®  contiene  las  mayores  concentraciones  de  albúmina  y  fue  
el  más  puro,  con  una  media  del  42%  de  todas  las  proteínas  postreconstitución  terapéuticamente  activas.  
La  pureza  se  determinó  mediante  el  análisis  SDS  PAGE.  En  el  caso  de  Beriplex® ,  sólo  se  hallaron  dos  
bandas  de  proteínas  que  contienen  las  proteínas  terapéuticas  más  importantes  y  el  otro  lado  corresponde  
a  la  albúmina  humana.
Octaplex®  y  Prothromplex®  presentaron  un  gran  número  de  bandas  de  proteínas  con  pesos  moleculares  
más  altos  y  más  bajos  que  las  proteínas  terapéuticas,  lo  que  indica  mayor  cantidad  de  impurezas.  Cabe  
destacar  que  este  estudio  ha  sido  realizado  por  CSL  Behring,  laboratorio  fabricante  de  Beriplex® .

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4.2.a  Resultados  de  los  ensayos  clínicos

Autores  y  diseño  Nº  Pac. Objetivo/  Motivo  del  tratamiento Manejo Resultados  de  eficacia  y  seguridad

Pabinger  y  col  200820,   43 Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP  en   Dosis  25­50  UI/kg   Veloc  media  de  infusión  7,5  ml/min  (188  UI/min).  A  los  30  minutos  el  INR  disminuyó  ≤  1,3  en  el  

prospectivo   pac  con  TAO.   según  INR  al  inicio. 93%  de  los  pac  y  se  mantuvo  hasta  las  48  h.  Se  observó  un  rápido  incremento  y  mantenido  de  
multicéntrico   26  pac  con  un  INR>2  requiriendo  un   CT:  vitamina  K  (38  pac) los  factores  de  la  coagulación  y  de  las  proteínas  anticoagulantes  circulantes.
multinacional procedimiento  intervencionista  y  17  pac  con   Los  marcadores  de  trombogenicidad  F1+2  y  TAT  se  incrementaron  rápidamente  pero  de  forma  
hemorragia  aguda. transitoria  después  de  la  infusión  de  CCP,  aunque  los  niveles  disminuyeron  6  h  después  de  la  
infusión  y  se  mantuvieron  hasta  las  48  h.  Hay  cambios  mínimos  en  los  niveles  plasmáticos  de  
dímero­D  y  en  los  parámetros  hematológicos  (Hb,  recuento  plaquetario  y  Hto).  Un  caso  de  
muerte  por  embolismo  pulmonar.  Ninguna  transmisión  de  virus.
Lorenz  y  col  200321,   22 Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP  en   Dosis  y  duración   Dosis  media  inicial  1500  UI.  Veloc  media  de  infusión  150  UI/min  o  6  ml/min.  En  la  segunda  
prospectivo,   pac  con  afectación  hepática. del  tratamiento  según   infusión,  dosis  media  2000  UI.  En  total  27  infusiones.
multicéntrico Pac  con  IQ<50  y  hemorragia  aguda  o  que   intensidad  coagulopatía,   Un  incremento  medio  de  IQ  de  36,6%  a  70,2%  a  los  10min  de  la  infusión  de  CCP;  se  
requieren  un  procedimiento   grado  y  localización  del   observó  un  incremento  similar  después  de  la  segunda  infusión.
intervencionista. sangrado  y  por  aspectos   Un  caso  de  vómitos  se  asoció  con  el  tratamiento.
clínicos.  Se  permitieron  1   Se  observó  un  incremento  de  FVIIa,  F1+2  y  TAT  después  de  la  primera  infusión;  el  monómero  
o  2  infusiones  de  CCP. de  fibrina  permaneció  sin  cambios.  El  D­Dímero  se  incrementó  de  forma  transitoria  y  el  TTPA  
TC:  ATIII  (5  unidades) disminuyó  ligeramente  de  38s  a  33s.  El  resto  de  parámetros  (hematocrito,  recuento  plaquetar  y  
signos  vitales)  sin  cambios.  No  se  observó  ningún  suceso  tromboembólico  ni  ninguna  transmisión  
de  virus.
Preston  y  col  200222,   42 Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP  en   Dosis  25­50  UI/kg   La  corrección  completa  del  INR  (<1,3)  se  logró  a  los  20  min  en  33  pac;  los  9  pac  restantes  
prospectivo,   pac  que  requieren  una  urgente  reversión  de   según  INR  al  inicio. tenían  un  INR  entre  1,3  y  1,9.
multicéntrico su  TAO  (warfarina). TC:  blanco  K Los  niveles  de  AT  eran  bajos  en  18  pac  antes  del  tratamiento  con  CCP,  y  disminuyeron  algo  más  
en  4  pac,  de  los  que  1  pac  se  acompañó  con  disminución  del  fibrinogénico,  recuento  
plaquetario  y  dímero­D,  pero  este  pac  no  va  presentar  ningún  efecto  adverso.  Un  paciente  con  
enfermedad  vascular  periférica  grave,  sepsis  e  insuficiente  renal  y  cardíaca  murió  de  un  ataque  
cerebral  trombótico  tras  la  amputación  de  la  pierna,  48  horas  después  de  recibir  CCP.

ATIII:  antitrombina  III  CCP:  concentrado  del  complejo  protrombínico  (Beriplex®),  F1+2:  fragmento  F1+2  de  protrombina,  IQ:  índice  de  Quick,  pac:  pacientes,  REA:  reversión  de  la  anticoagulación  de  emergencia,
TAO:  terapia  anticoagulante  oral,  TC:  tratamiento  concomitante,  TP:  tiempo  de  protrombina,  TPPA:  tiempo  de  protrombina  parcial  activado,  TAT:  complejo  trombina­antritrombina

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Autores  y  diseño Nº  Pac  Objetivo/  Motivo  del  tratamiento
Staudinger  y  col  199923,   dieciséis
prospectivo,  unicéntrico
Schick  y  col  200924,   50
retrospectivo  y  unicéntrico
ATIII:  antitrombina  III  CCP:  concentrado  del  complejo  protrombínico  (Beriplex®),  F1+2:  fragmento  F1+2  de  protrombina,  IQ:  índice  de  Quick,  pac:  pacientes,  REA:  reversión  de  la  anticoagulación  de  emergencia,  TAO:  terapia
anticoagulante  oral,  TC:  tratamiento  concomitante,  TP:  tiempo  de  protrombina,  TPPA:  tiempo  de  protrombina  parcial  activado,  TAT:  complejo  trombina­antritrombina
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Informe  CFT:  6/4   
Manejo Resultados  de  eficacia  y  seguridad
Evaluar  la  trombogenicidad  de  CCP  en  pac   Dosis  2000  UI  (FIX)  a   TP,  proteína  C,  FII,  FVII,  FIX,  FX,  TAT  y  F1+2  mostraron  un  incremento  significativo  después  
críticos. 60  min. de  la  administración  de  CCP.  Todos  estos  parámetros  descendieron  hasta  los  valores  charcos  
Pac  con  TP<50%  y  hemorragia  aguda  o   a  las  24  h.  El  resto  de  parámetros  (TTPA,  fibrinógeno,  recuento  plaquetar,  AT­III,  dímero  
procedimiento  intervencionista  que  ocasione   D)  no  tuvieron  un  cambio  significativo  en  los  niveles.  No  se  observó  ningún  evento  
riesgo  de  sangrado. tromboembólico.
Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  en  pac  que   Dosis  de  CCP  (UI)  =  IQ   Las  características  basales  fueron  similares  en  ambos  grupos,  salvo  que  el  INR  medio  y  los  
requieren  RAE  (12)  o  con  hemorragia  grave   deseado  (%)  –  IQ  actual   niveles  de  Hb  al  inicio  fueron  significativamente  mayores  en  los  pac  que  requieren  
(38). (%)  x  peso  corporal  (Kg). RAE  que  los  pac  con  hemorragia.
Admo  en  10­20  min.  Se   Grupo  RAE  (12  pac):  el  INR  disminuyó  significativamente  (de  2,8  a  1,5)  después  de  una  
Grupo  RAE:  objetivo  alcanzar  un  INR  de  1,7   permitieron  dosis   infusión  de  CCP  (dosis  media  1.500  UI).  No  se  produjo  ninguna  hemorragia  
antes  de  la  cirugía. repetidas. perioperatoria.  Dos  pac  recibió  plaquetas,  eritrocitos  y  PFC  antes  y  después  de  la  
Grupo  hemorragia:  objetivo  llegar  a  un  INR  >   administración  de  CCP.  7  pac  recibieron  vitamina  K.
1,2.  Transfusión  sanguínea  si  Hb  ≤  9  o  ≤  7  g/dl   TC:  eritrocitos,  plaquetas,   Grupo  con  hemorragia  (38  pac):  la  infusión  de  CCP  (dosis  media  2000  UI)  redujo  
en  paciente  con  riesgo  cardíaco  o  no,   concentrado  de  fibrinógeno,   significativamente  el  INR  (de  1,7  a  1,4).  5  pac  recibieron  vitamina  K.  Se  administraron  terapias  
respectivamente. PFC,  desmopresina  y   conservadoras  adicionales  en  27  pac  dentro  de  las  6  horas  antes  y  22  pac  dentro  de  las  6  horas  
vitamina  K. después  del  tratamiento  con  CCP.  Veinte  de  estos  últimos  22  pac  recibieron:  eritrocitos  
solos  (8),  eritrocitos  y  PFC  (5);  PFC  solo  (4);  eritrocitos,  PFC  y  plaquetas  (2);  eritrocitos  y  
plaquetas  (1).  No  se  encontró  una  reducción  significativa  del  INR  entre  los  pac  que  habían  
recibido  PFC  o  vitamina  K.  Dejaron  de  sangrar  4/11  pac  con  sangrado  quirúrgico  y  26/27  pac  
con  hemorragia  difusa  después  de  la  administración  de  CCP.  Los  niveles  de  Hb  aumentaron  
significativamente  respecto  a  los  niveles  charcos  en  pac  con  sangrado  y  la  presión  arterial  se  
estabilizó.
Ningún  evento  trombótico  ni  ningún  cambio  en  la  función  renal  ni  hepática.
  
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Centro  de  Información  de  Medicamentos Informe  CFT:  7/4   

Autores  y  diseño Nº  Pac  Objetivo/  Motivo  del  tratamiento Manejo Resultados  de  eficacia  y  seguridad

Bruce  y  col  200825,   24 Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP  en  el   Cirugías:  si  el  pac  responde   El  83,3%  de  los  pac  no  recibió  más  de  1.500  UI;  las  dosis  más  altas  se  dieron  en  

retrospectivo,  unicéntrico
Lorenz  y  col  200726,   8
retrospectivo,   pac  en  TAO  (fenprocoumon).  7   según  intensidad   17  ml/min  (426  UI/min).  Dosis  segunda  infusión  1500  UI  y  3500  UI  (2  pac).
multicéntrico
tratamiento  de  hemorragias  graves  en   mal  a  PFC,  plaquetas  y   pac  sometidos  a  by­pass  coronario  o  que  requerían  RAE.
cirugía  cardíaca,  tratamiento  con   crioprecipitado). Reducción  considerable  en  la  administración  de  otros  productos  de  la  sangre,  con  la  
warfarina  y  otras  cirugías. RAE:  todos  los  pac  con   salvedad  de  las  plaquetas  en  pac  sometidos  a  by­pass  coronario,  durante  las  24  h  después  
hemorragia  grave. del  tratamiento  con  CCP.
La  mayor  reducción  porcentual  del  TP  se  observó  en  el  grupo  de  warfarina  y  del  TPPA  en  
el  grupo  de  reemplazo  de  la  valvular.  El  fibrinógeno  no  disminuyó  en  ningún  paciente  
después  del  tratamiento  con  el  CCP.
Los  resultados  de  hemostasia  se  obtuvieron  de  18  pac,  de  los  cuales  14  alcanzaron  una  
hemostasia  parcial  o  completa.  Ningún  evento  tromboembólico.
Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP  en   Dosis  y  duración  del  tratamiento   Primera  infusión:  dosis  media  3600  UI  (57,0  UI/kg),  duración  media  6  min  y  velocidad  media  
pac  requerían  RAE  y  1  pac  con   coagulopatía,  grado  y  
hemorragia  cerebelosa  pontina. localización  del  sangrado  y   A  los  10  minutos  de  la  primera  infusión,  INR  ≤  1,3  en  7  pac  y  de  1,4  en  1  paciente.  Se  
por  aspectos  clínicos.  Se   observó  un  aumento  rápido  estadísticamente  significativo  del  IQ  de  57%  a  84%  y  fue  
permitieron  1  o  más  infusiones  de   acompañado  por  una  reducción  media  significativa  de  31  s  en  el  tiempo  de  TTPA.
CCP.
TC:  5  pac  (REA)  recibieron   Ningún  evento  tromboembólico  ni  ninguna  transmisión  de  virus.
1000  UI  ATIII  y  2  de  éste  
también  heparina.  El  pac  con  
hemorragia  recibió  vitamina  K.

Evans  y  col  200127,   10 Evaluar  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP  en   30  UI/kg  a  10­15  min. Todos  los  INR  fueron  <1,3  a  los  30  min,  pero  a  las  48  h,  los  niveles  de  los  factores  

retrospectivo,  unicéntrico pac  con  INR>8  con  hemorragia  grave  o  que   CT:  5  mg  de  vitamina  K empezaron  a  caer  ligeramente,  y  cinco  pac  tenían  un  INR  de  1'6  y  uno  de  1'7.
requieran  cirugía  urgente. El  potencial  de  trombina  endógena  estaba  completamente  normalizado  a  los  30  minutos,  
pero  a  las  24  horas  estaba  cayendo  de  nuevo.  Esto  indica  que  5  mg  de  vitamina  K  vía  ev  
no  son  suficientes  para  mantener  la  corrección  completa  de  la  descoagulación  en  pac  
gravemente  descoagulados.
Ningún  evento  trombótico.
ATIII:  antitrombina  III  CCP:  concentrado  del  complejo  protrombínico  (Beriplex®),  F1+2:  fragmento  F1+2  de  protrombina,  IQ:  índice  de  Quick,  pac:  pacientes,  REA:  reversión  de  la  anticoagulación  de  emergencia,  TAO:  terapia  
anticoagulante  oral,  TC:  tratamiento  concomitante,  TP:  tiempo  de  protrombina,  TPPA:  tiempo  de  protrombina  parcial  activado,  TAT:  complejo  trombina­antritrombina

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Centro  de  Información  de  Medicamentos Informe  CFT:  8/4   

4.2.b  Evaluación  de  la  validez  y  de  la  utilidad  práctica  de  los  resultados  Aunque  los  
estudios  clínicos  publicados  concluyen  que  Beriplex®  es  un  fármaco  eficaz  y  seguro,  el  número  de  pacientes  en  los  
que  se  ha  estudiado  es  reducido.  En  todos  ellos,  Beriplex®  proporciona  una  normalización  rápida  y  sostenida  del  INR,  
con  una  baja  incidencia  de  eventos  tromboembólicos  y  sin  ningún  registro  de  transmisión  de  virus.

La  dosis  óptima  de  CCP  todavía  no  está  establecida  y  el  uso  concomitante  de  vitamina  K  dosis  de   , así  como  la
ésta,  varía  de  un  estudio  a  otro.

4.3  Revisiones  sistemáticas  publicadas  y  conclusiones  Leissinger  CA  y  
col3  realizaron  una  revisión  de  los  estudios  publicados  sobre  el  uso  de  CCP  en  la  reversión  de  la  anticoagulación  oral  
con  warfarina.  Incluye  14  estudios,  de  los  que  3  son  ensayos  clínicos,  aleatorizados,  prospectivos,  4  son  estudios  no  
aleatorizados,  prospectivos,  1  es  un  estudio  de  casos  y  controles  y  los  7  restantes  son  estudios  retrospectivos.  En  7  
estudios  se  demuestra  la  eficacia  y  seguridad  de  CCP,  consiguiendo  un  efecto  hemostático  inmediato  y  sostenido  en  
la  mayoría  de  los  pacientes  y  un  riesgo  bajo  de  efectos  trombóticos.  En  2  estudios  se  compara  CCP  vs  vitamina  K  y  
en  4  estudios  CCP  vs  PFC  consiguiendo  un  efecto  más  rápido  y  completo  con  CCP.  Esta  revisión  incluye  distintas  
presentaciones  comerciales  de  CCP  con  una  composición  cualitativa  y  cuantitativa  distinta  en  los  factores  de  la  
coagulación  dependientes  de  la  vitamina  K;  sólo  2  estudios  se  han  realizado  con  Beriplex®  (Evans  y  col27  y  Preston  y  
col22,  ya  mencionados  en  el  apartado  4.2.a)

4.4  Evaluación  de  fuentes  secundarias
La  guía  británica  sobre  anticoagulación  oral  (warfarina)8  recomienda  la  administración  de  CCP  en  vez  de  PFC  en  caso  
de  hemorragia  grave  conjuntamente  con  la  administración  endovenosa  de  vitamina  K.

La  guía  europea  para  el  tratamiento  de  la  hemorragia  después  de  un  trauma  grave9  recomienda  el  uso  de  rFVIIa  en  
caso  de  hemorragia  grave  que  persiste  a  pesar  de  los  intentos  por  controlar  el  sangrado  con  los  componentes  
sanguíneos  (eritrocitos,  plaquetas,  PFC,. .).  Recomiendan  el  uso  de  CCP  salamento  en  caso  de  RAE.

La  guía  de  American  Heart  Association  sobre  el  tratamiento  con  warfarina10  recomienda  el  uso  de  CCP  en  caso  de  
hemorragia  potencialmente  mortal  o  sobredosis  grave  con  warfarina  suplementado  con  10  mg  de  vitamina  K1  
intravenoso  lento.
La  guía  de  American  College  of  Chest  Physicians6  recomienda  en  pacientes  con  hemorragia  grave  o  potencialmente  
mortal  e  INR  elevado  dar  vitamina  K  (10  mg)  intravenoso  lento  complementado  con  PFC,  CCP  o  rFVIIa  dependiendo  
de  la  urgencia  de  la  situación.  En  caso  de  elevación  persistente  del  INR,  se  recomienda  repetir  la  administración  de  
vitamina  K  cada  12  horas.

5.  EVALUACIÓN  DE  LA  SEGURIDAD

5.1.  Descripción  de  los  efectos  adversos  más  significativos  (por  su  frecuencia  o  gravedad)1  Se  han  notificado  casos  
aislados  de  
síndrome  nefrótico  después  de  intentar  la  inducción  de  tolerancia  inmune  en  pacientes  con  hemofilia  B  con  
inhibidores  del  factor  IX  e  historial  de  reacciones  alérgicas .

Existe  un  riesgo  de  complicaciones  tromboembólicas  después  de  la  administración  del  complejo  de  protrombina  
humano.
En  casos  muy  raros,  se  ha  observado  aumento  de  la  temperatura  corporal.
Muy  raramente  se  ha  observado  hipersensibilidad  o  reacciones  alérgicas  en  pacientes  tratados  con  productos  que  
contienen  factor  IX.
En  casos  muy  raros  se  puede  producir  el  desarrollo  de  anticuerpos  frente  a  uno  o  varios  factores  del  complejo  de  
protrombina,  que  se  pone  de  manifiesto  a  través  de  una  escasa  respuesta  clínica.

Puede  desarrollarse  trombocitopenia  de  tipo  II  inducida  por  heparina  (TIH,  tipo  II).  Un  signo  característico  de  la  TIH  
es  un  descenso  del  recuento  plaquetario  superior  al  50  por  ciento  y/o

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la  aparición  de  nuevas  complicaciones  tromboembólicas  inesperadas  durante  el  tratamiento  con  heparina.

5.2.  Precauciones  de  uso  en  casos  especiales1
Precauciones  
En  pacientes  con  deficiencia  adquirida  de  factores  de  la  coagulación  dependientes  de  la  vitamina  K  sólo  debe  
utilizarse  cuando  sea  necesaria  una  rápida  corrección  de  los  niveles  del  complejo  de  protrombina,  como  son  las  
hemorragias  graves  o  la  cirugía  de  urgencia.
En  la  deficiencia  congénita  de  cualquiera  de  los  factores  dependientes  de  la  vitamina  K  deben  utilizarse  productos  
del  factor  de  coagulación  específico,  siempre  que  estén  disponibles.
En  caso  de  una  reacción  de  tipo  alérgico  o  anafiláctico,  debe  interrumpirse  inmediatamente  la  administración.

Se  debe  administrar  cuidadosamente  en  pacientes  con  antecedentes  de  enfermedad  cardíaca  coronaria  o  de  
infarto  de  miocardio,  a  pacientes  con  enfermedad  hepática,  a  pacientes  en  el  postoperatorio,  a  recién  nacidos  o  
pacientes  con  riesgo  de  fenómenos  tromboembólicos  o  de  coagulación  intravascular  diseminada  o  deficiencia  
simultánea  de  inhibidor  de  la  coagulación.
En  el  caso  de  una  coagulación  intravascular  diseminada,  sólo  se  pueden  administrar  después  de  que  finalice  la  
situación  de  consumo.
Debe  considerarse  la  administración  profiláctica  de  heparina  cuando  se  utilice  Beriplex®  para  normalizar  la  
coagulación  alterada.
No  se  ha  establecido  la  seguridad  de  Beriplex®  durante  el  embarazo  ni  la  lactancia  materna.
Seguridad  vírica  
Beriplex®  es  un  fármaco  derivado  de  plasma  humano,  por  lo  que  no  puede  excluirse  totalmente  la  posibilidad  de  
transmisión  de  agentes  infecciosos.  Las  medidas  aplicadas  se  consideran  eficaces  para  los  virus  envueltos  como  el  
VIH,  VHB  y  VHC.  Sin  embargo,  las  medidas  aplicadas  pueden  resultar  insuficientes  frente  a  los  virus  no  envueltos  
como  el  HAV  y  el  parvovirus  B19.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad  conocida  en  alguno  de  los  componentes  de  este  medicamento.
Antecedentes  de  trombocitopenia  inducida  por  heparina.
Interacciones  
El  complejo  de  protrombina  humano  neutraliza  el  efecto  del  tratamiento  con  antagonista  de  la  vitamina  K,  pero  no  
se  conocen  interacciones  con  otros  medicamentos.
Cuando  se  realizan  pruebas  de  coagulación  sensibles  a  la  heparina,  en  pacientes  tratados  con  altas  dosis  de  
complejo  de  protrombina  humano,  debe  tenerse  en  cuenta  la  heparina  contenida  en  el  producto  administrado.

6.  ÁREA  ECONÓMICA

A  continuación  se  indica  el  coste  por  dosis  de  CCP  según  INR,  suponiendo  un  peso  del  paciente  de  70  Kg.

EUR dosis/kg Beriplex®  500  UI   Octaplex®  500  UI   Prothromplex®  600  UI  

218,40€/  vial   218,40€/  vial   226,19€/  vial  
2.0­3.9  25  UI/  kg  873,6€  (4  viales) 873,6€  (4  viales)   904,76€  (4  viales)  
4.0­6.0  35  UI/  kg   1092€  (5  vials)   >6.0   50  UI/   1092€  (5  viales)   1.130,95€  (5  viales)  
kg  1528,8€  (7  vials)    1528,8€  (7  viales) 1.583,33€  (7  viales)

Nota:  Cálculos  realizados  con  PVL  con  IVA.  Como  no  se  especifica  en  la  ficha  técnica  la  dosificación  de  
Prothromplex® ,  se  ha  considerado  la  misma  dosificación  que  Beriplex®  y  Octaplex®  multiplicado  por  1,2,  ya  que  
1  UI/kg  incrementa  el  %  de  FIX  en  un  0,8  %.

Como  puede  comprobarse,  el  coste  del  tratamiento  es  similar  y  no  es  un  factor  decisivo.

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7.  ÁREA  DE  CONCLUSIONES

7.1  Puesto  en  terapéutica.  Condiciones  de  utilización  en  el  hospital.  Aplicaciones  de  los  datos  y  conclusiones  
en  el  hospital

Beriplex®  ha  sido  eficaz  y  seguro  en  estudios  clínicos  de  baja  calidad,  como  el  resto  de  CCP  (Prothromplex®  
y  Octaplex® ).  No  existe  ningún  estudio  clínico  que  compare  a  los  tres  preparados  entre  sí.  Existe  un  
estudio  in  vitro,  con  conflicto  te  interesas,  en  el  que  Beriplex®  muestra  la  mayor  capacidad  inhibitoria  de  
trombina  y  es  el  más  puro  de  todos  ellos.
En  cuanto  a  la  seguridad,  los  tres  preparados  han  sido  sometidos  a  métodos  de  inactivación  vírica,  y  nunca  
se  ha  notificado  transmisión  alguna  de  virus  en  pacientes  tratados.  En  todos  ellos,  el  riesgo  de  eventos  
tromboembólicos  es  bajo.
Desde  el  punto  de  vista  de  administración,  Beriplex®  se  puede  administrar  hasta  8  ml/min  y  no  es  necesario  
atemperar  el  vial  ya  que  se  puede  conservar  a  temperatura  ambiente.
Hay  que  tener  en  cuenta  que  el  cambio  del  preparado  actual  incluido  en  la  GFT  (Prothromplex® )  supondría  
un  cambio  en  la  pauta  de  dosificación  que  afectaría  a  todos  los  servicios  del  hospital  que  lo  utilicen  en  sus  
protocolos  (que  no  están  aprobados  por  la  CFT  y  creemos  que  deberían  revisarse).
Los  tres  preparados  pueden  considerarse  equivalentes  terapéuticos,  aunque  los  más  nuevos  (Beriplex® ,  
Octaplex® )  no  precisan  conservación  en  frigorífico  y  pueden  administrarse  a  velocidades  superiores.

8.  BIBLIOGRAFÍA

1
Ficha  técnica  de  Beriplex® .  Disponible  en  www.agemed.es,  acceso  18  de  diciembre  de  2009.
2
Ansell  J,  Hirsh  J,  Poller  L,  et  al.  La  farmacología  y  el  manejo  de  los  antagonistas  de  la  vitamina  K:  la  Séptima  Conferencia  ACCP  sobre  Terapia  
Antitrombótica  y  Trombolítica.  Cofre  2004;  126  (3  suplementos):  204­33S
3
Leissinger  CA,  Blatt  PM,  Hoots  WK.  Papel  de  los  concentrados  de  complejo  de  protrombina  en  la  reversión  de  la  anticoagulación  con  warfarina:  
una  revisión  de  la  literatura.  Am  J  Hematol  2008;  83  (2):  137­43
4
Appelboam  R,  Thomas  EO.  Warfarina  y  hemorragia  intracraneal.  Sangre  Rev  2009;  23:  1­9  Makris  M.  
5
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J,  Dalen  J,  et  al.  Manejo  de  la  terapia  con  anticoagulantes  orales.  Cofre  2001;119:22S–38S.
7
Lankiewicz  MW,  Hays  J,  Friedman  KD,  et  al.  Reversión  urgente  de  warfarina  con  concentrado  de  complejo  de  protrombina.  j
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8
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2006;  132  (3):  277­85  Comité  de  
9
Redacción  de  la  Iniciativa  Europea  sobre  Ictus  y  Comité  de  Redacción  del  Comité  Ejecutivo  de  EUSI.
Recomendaciones  para  el  manejo  de  la  hemorragia  intracraneal.  Parte  1:  hemorragia  intracraneal  espontánea.
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Hirsh  J,  Fuster  V,  Ansell  J,  et  al.  Asociación  Americana  del  Corazón/Fundación  del  Colegio  Americano  de  Cardiología.  Guiar  a
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IMD006Cat  15/04/2008

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