CR Biologies 339 (2016) 284–288

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Trayectorias de la genética, 150 años después de Mendel / Trajectoires de la genetics, 150 ans après Mendel

Más allá de la sencillez de la herencia mendeliana

Detrás de la sencillez de la herencia mendeliana

Joseph schacherer
Departamento de Genética, Genómica y Microbiología, Universidad de Estrasburgo, CNRS, UMR7156, Estrasburgo, Francia

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Historia del artículo: Elucidar las reglas subyacentes que gobiernan la diversidad fenotípica observada en las poblaciones naturales es un
Recibido el 11 de marzo de 2016 objetivo antiguo pero aún no cumplido en biología. En 1865, Gregor Mendel allanó el camino para la disección de la base
Aceptado después de la revisión el 12 de abril de 2016 Disponible en genética subyacente de los rasgos al comenzar a comprender los principios de la herencia. Hasta la fecha, todavía
Internet el 22 de junio de 2016
carecemos de una descripción global del espectro y el continuo existente entre los rasgos mendelianos y complejos dentro
de cualquier población natural. En este sentido, recientemente realizamos un estudio de toda la especie de rasgos
Palabras clave: mendelianos en una gran población de aislamientos utilizando la levadura Saccharomyces cerevisiae. Al analizar la
Genotipos distribución y los patrones de herencia del rasgo, hemos demostrado claramente que las mutaciones monogénicas pueden
Fenotipos mostrar una expresividad significativa, variable y continua a través de diferentes antecedentes genéticos. Nuestro estudio
Expresividad también demostró que la combinación de la elegancia de la genética clásica y la genómica de alto rendimiento es más que
Penetrancia
valiosa para analizar la relación genotipo-fenotipo en poblaciones naturales.
Herencia
Mutaciones monogénicas
Levadura

2016 Academia de Ciencias. Publicado por Elsevier Masson SAS. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia
CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/
4.0 / ).

ABSTRACTO

Palabras clave : La elucidación de las reglas que gobiernan la diversidad fenotípica observada entre individuos de una misma especie es un
Genotipos antiguo objetivo en biología, pero aún lejos de lograrse. En
Fenotipos En 1865, Gregor Mendel sentó las bases teóricas de la herencia, permitiendo la exploración actual de los orígenes
Expresividad genéticos de los fenotipos. Sin embargo, todavía no tenemos una visión integral del espectro y el continuo que existe entre
Penetrante
los rasgos mendelianos y complejos dentro de las poblaciones naturales. En este contexto, recientemente iniciamos un
Herencia
estudio a gran escala de los rasgos mendelianos utilizando levadura Saccharomyces cerevisiae como organismo modelo. Al
Mutaciones monogénicas
analizar la distribución y herencia de los rasgos, pudimos mostrar claramente que las mutaciones monogénicas pueden
Levadura
tener una expresividad variable y continua en diferentes antecedentes genéticos. Nuestro estudio también muestra que la
combinación de genética clásica y genómica de alto rendimiento es más que valiosa para diseccionar la relación
genotipo-fenotipo.

2016 Academia de Ciencias. Publicado por Elsevier Masson SAS. Este artículo se publica en Open Access bajo la
licencia CC BY-NC-ND ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/
4.0 / ).

Dirección de correo electrónico: schacherer@unistra.fr.

http://dx.doi.org/10.1016/j.crvi.2016.04.006
1631-0691 / 2016 Academia de Ciencias. Publicado por Elsevier Masson SAS. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND ( http: // creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
 J. Schacherer / CR Biologies 339 (2016) 284–288
1. Variación de rasgos y poblaciones naturales
Las poblaciones naturales se caracterizan por una asombrosa diversidad fenotípica.
Observar, explorar y diseccionar la biodiversidad ha mejorado claramente nuestro
conocimiento en biología. Las variaciones observadas entre individuos de la misma
especie representan una evidente y poderosa materia prima para diseccionar y tener una
mejor comprensión de la relación existente entre variantes genéticas y fenotipos.
Además, los avances de las tecnologías de genotipado y fenotipado de alto rendimiento
han mejorado enormemente el poder de determinar la base genética de los rasgos en
organismos modelo y no modelo.
[1] . La secuenciación del genoma de un gran número de individuos ya no representa un
cuello de botella. En consecuencia, una disección completa de los mecanismos
genéticos que subyacen a la diversidad fenotípica natural parece ser de fácil acceso. En
la era de los "grandes datos", podríamos pensar que todo está unido para mapear
sistemáticamente los orígenes genéticos de los rasgos dentro de cualquier especie
mediante el uso de enfoques de mapeo clásicos, como el análisis de ligamiento y los
estudios de asociación del genoma. Brevemente, en el mapeo de ligamiento, los loci
causantes se mapean utilizando la progenie de cruces entre individuos genéticamente
divergentes, en los que las variantes genéticas que contribuyen a la variación fenotípica
se segregan en la descendencia recombinante. Por el contrario, Los estudios de
asociación de todo el genoma utilizan una gran muestra de individuos no relacionados de
la misma especie y buscan directamente correlaciones entre fenotipos y genotipos. Estas
estrategias de mapeo se utilizan masivamente y en su mayoría son fructíferas en muchos
organismos, incluido el ser humano.
Sin embargo, junto con estos importantes avances, cabe señalar que existen
algunas limitaciones. Y esto se muestra claramente en todos los estudios de correlación
genotipo-fenotipo en humanos y otros eucariotas modelo como Arabidopsis thaliana y Caenorhabditis
los rasgos son más complejos y muestran una desviación de lo que ahora se llama una
elegans, donde los loci causales identificados por GWAS (Genome-Wide Association
Studies) explicaron relativamente poco de la heredabilidad de la mayoría de los rasgos
complejos. Se han sugerido múltiples justi fi caciones para esta parte inexplicable, que se
llama '' heredabilidad faltante '', incluida una gran cantidad de variantes con efectos
pequeños, variantes raras, variantes estructurales mal detectadas y baja potencia para
estimar gen - gen y gen - interacciones ambientales [2.3] . Como resultado, hoy tenemos
una visión ligeramente mejor de la arquitectura genética de los rasgos ( es decir
número, tipo, tamaño del efecto y frecuencia de las variantes involucradas (rasgos), pero
está lejos de ser exhaustivo.
2. Siguiendo los pasos de Gregor Mendel y Hermann Joseph Muller
Una mejor comprensión de la arquitectura genética de los rasgos requiere un
conocimiento más profundo del efecto de las variantes genéticas a nivel de población.
Esto es decir lo obvio, pero la pregunta es cómo podemos lograrlo. Los estudios de
mapas más profundos por vinculación o asociación, como se mencionó anteriormente,
definitivamente traerán una idea de este problema, pero serán insuficientes. Las
estrategias adicionales y nuevas son esenciales y necesarias. En tal contexto, a veces es
útil detenerse y mirar por el espejo retrovisor. Al hacerlo,
285
obviamente podemos ver mucho más atrás que un fraile científico moravo Pisum
sativum, la planta de guisante común
[4] . De hecho, las poblaciones naturales se utilizaron por primera vez para observar los
patrones de herencia de rasgos es decir observar la segregación de rasgos en la
descendencia y realizar la genética clásica. De hecho, tendemos a olvidarnos de esta
forma poderosa y elegante de investigar rasgos entre la multitud de posibilidades de
secuenciación y fenotipado de alto rendimiento, rápidas y en constante crecimiento.
Obviamente, tal estrategia per se Es difícil, si no imposible, de aplicar a rasgos humanos
tales como enfermedades cuando el origen genético es complejo y no monogénico.
Obviamente, no es posible simplemente elegir a los padres y obtener los mejores cruces
que serán informativos. Sin embargo, los estudios de patrones de herencia condujeron a
descubrimientos notables durante el siglo pasado en organismos modelo como plantas,
levaduras, gusanos y mamíferos.
Todo comenzó alrededor de 1865 cuando Gregor Mendel introdujo elegantemente el
concepto de diseccionar cómo se transfieren los rasgos de generación en generación. [4] .
Claramente se propuso comprender los principios de la herencia. La originalidad de
Mendel estuvo presente en muchos aspectos de sus estudios. En primer lugar, la
elección del sistema modelo - las plantas de guisantes - permitió controlar su fertilización
y, en consecuencia, la posibilidad de disponer varias combinaciones parentales, entre las
que se encuentran las informativas. Además,
Pisum sativum al ser autofecundados, los rasgos permanecen invariables y las líneas
parentales de guisantes podrían ser fácilmente reproductores puros u homocigotos. En
segundo lugar, Mendel seleccionó y diseccionó profundamente rasgos muy simples,
como el color y la forma de los guisantes. Cuando Mendel fertilizó plantas de guisantes
arrugados con plantas lisas, no obtuvo progenie con semillas semiarrugas, por ejemplo.
Finalmente, llevó a cabo sus experimentos de manera cuantitativa y contó con precisión
el número de diferentes tipos fenotípicos en la progenie directa. Fue el primero en pensar
y creer que el mecanismo de la herencia se refleja en la proporción o proporción de cada
rasgo de la descendencia. Obviamente, rápidamente se hizo evidente que la mayoría de
herencia mendeliana. En 1920, Edgar Altenburg y Hermann J. Drosophila como
organismo modelo
[5] . En un magistral análisis genético, identificaron las unidades individuales, que
afectaron la deformación de la forma de las alas de las moscas, llamada "truncar". Se
realizaron conjuntos de cruces adecuados, informativos y elegantes para seguir el patrón
de herencia y finalmente identificar los tres loci involucrados en el rasgo. Señalaron que
los rasgos dependen de variaciones genéticas de todo tipo - locus principal y sus
modificadores - y descubrieron cómo interactuaban las unidades. También han
demostrado que la variabilidad a veces es ambiental. Es importante destacar que
validaron y proporcionaron evidencia concreta sobre la naturaleza de los elementos
hereditarios, lo que llevó a la integración del darwinismo y el mendelismo, es decir la
síntesis evolutiva moderna.
3. Mutaciones monogénicas, penetrancia y expresividad
Más allá de la simplicidad de la herencia mendeliana, existe la complejidad oculta de
cómo las variantes genéticas ejercen una influencia
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impacto funcional. De hecho, en lugar de clasificarse como monogénico o complejo, se
pasa por alto el nivel potencialmente continuo de la complejidad genética subyacente de
los fenotipos. Es evidente que las mutaciones monogénicas no siempre siguen
estrictamente una herencia mendeliana dentro de las poblaciones naturales. [6] . Primero,
una mutación puede exhibir una penetrancia incompleta, lo que significa que los
individuos pueden tener esta mutación en particular, pero pueden no expresar el fenotipo
esperado debido a modificadores, interacciones epistáticas o supresores presentes en el
genoma o debido al ambiente. Un ejemplo es el BRCA1
alelos, que predisponen al cáncer de mama y de ovario en las mujeres. Individuos con
una mutación en el BRCA1 Los genes tienen un 80% de riesgo de desarrollar esta
enfermedad, por lo que muestran una penetrancia incompleta. En segundo lugar, la
penetrancia de una mutación es a veces del 100%, es decir todos los individuos
presentan el fenotipo esperado. Pero se observan diferentes grados de expresión entre
los individuos. El rango de expresión del rasgo, llamado expresividad, puede deberse a
factores genéticos o ambientales. La neurofibromatosis tipo I es un trastorno mendeliano,
que es un ejemplo notorio de expresividad variable. La enfermedad es causada por
mutaciones dominantes en el NF1 malestar. Los individuos portadores de una mutación
muestran una heterogeneidad clínica significativa y manifiestan varios niveles de
gravedad, que van desde la discapacidad leve a la extrema. Pero, de nuevo, si se piensa
en el continuo de expresión de los rasgos, la distinción entre penetrancia y expresividad
parece artificial. También señala la dificultad y el límite que a veces tenemos para definir,
medir y cuantificar con precisión un rasgo, sobre todo cuando es un rasgo
antropocéntrico.
Además de los ejemplos clásicos en enfermedades humanas, también se
observaron variaciones de penetrancia y expresividad de mutaciones monogénicas en
organismos modelo a escala de todo el genoma. Como ejemplo, se obtuvieron
colecciones sistemáticas de deleción de genes para dos S. cerevisiae aislados de
laboratorio (S288c y S 1278b) [7] . La comparación de mutantes por deleción reveló genes
esenciales específicos de fondo (aproximadamente 1%), es decir genes cuya deleción
solo es letal en cualquiera de los aislamientos. De manera similar, también se generaron
mutantes con pérdida de función en C. elegans a través de la caída inducida por ARNi,
para cientos de genes también condujeron a rasgos específicos de fondo en diferentes
aislados [8,9] . Por lo tanto, tal variación en la penetrancia y expresividad puede sugerir
que un rasgo dado podría ser monogénico en un individuo y complejo en otro. En este
contexto, la inferencia directa de las variantes genéticas subyacentes para cualquier
fenotipo dado dentro de una población, asumiendo que la complejidad genética de los
rasgos está en estasis, obviamente estaría sesgada.
4. Continuidad entre rasgos mendelianos y complejos
En última instancia, la clave para una mejor comprensión de la arquitectura genética
de los rasgos podría beneficiarse de una disección completa de los patrones de herencia
de los fenotipos dentro de grandes poblaciones utilizando análisis genéticos clásicos.
Mediante el uso de estas estrategias, podríamos tener información sobre el nivel
continuo de complejidad genética de los rasgos, que es imposible de obtener por otros
medios. Más precisamente, exploración de toda la especie de la variación de
penetrancia, expresividad y complejidad.
entre un gran número de rasgos a través de considerables antecedentes genéticos sería
muy valioso. Estudio de casos genéticos simples ( es decir Rasgos mendelianos o de
baja complejidad) primero permitiría sentar las bases para la disección de rasgos
complejos. La caracterización de los patrones de herencia mediante la selección de los
mejores y más informativos cruces indudablemente conduciría a algunas inferencias
interesantes. En algún momento, tal estrategia probablemente llenaría algunas de las
grandes lagunas dejadas por el análisis de mapeo de vínculos y asociaciones de todo el
genoma. Entre los organismos modelo, la levadura S. cerevisiae es especialmente
adecuado para este enfoque [10] . Grandes colecciones de aislados, originados a partir
de insectos, exudados de árboles y diversas fermentaciones ( p.ej,
vino, cerveza, sidra) en diferentes continentes, están disponibles. Abarcan una amplia
diversidad genética y fenotípica. Té
S. cerevisiae especie presenta un alto nivel de diversidad genética, mucho mayor que la
encontrada en humanos
[11] . Debido a sus genomas pequeños y compactos, cientos de genomas están
completamente secuenciados y pronto estarán disponibles más ( http:
//www.1002genomes. u-strasbg.fr/ ). Además, la levadura es un modelo poderoso para la
genética. De hecho, la particularidad de su ciclo celular nos permite examinar con
precisión los patrones de herencia.
[12.13] . Una característica única es la posibilidad de analizar tétradas, lo que ofrece la
oportunidad de examinar el producto completo de cualquier evento meiótico. Finalmente,
se pueden seguir patrones de herencia para cientos de rasgos. Usando nuevas
estrategias de alto rendimiento, se pueden determinar cientos de fenotipos para el mismo
conjunto de padres y su descendencia.
Como banco de pruebas, por lo tanto, realizamos un estudio de toda la especie de
los patrones de herencia de un gran número de rasgos utilizando el S. cerevisiae sistema
de modelo de levadura [14] . Cruzamos sistemáticamente la cepa de laboratorio ( S 1278b)
con 41 diferentes aislamientos naturales que abarcan una amplia gama de ecológicos ( p.ej,
exudados de árboles, Drosophila, aislados clínicos y diversas fermentaciones) y orígenes
geográficos ( p.ej,
Europa, América, África y Asia), y cubren una alta divergencia genética (hasta 0,6%).
Para cada uno de los cruces, se obtuvo descendencia y 10 tétradas completas ( es decir un
total de 40 descendientes por cruce) se retuvieron sumando un conjunto de 1640
descendientes de varias combinaciones parentales. Medimos cuantitativamente la
variación de aptitud física en la descendencia a través de un gran panel de 30
condiciones de cultivo (incluidas varias fuentes de carbono, temperaturas y sustancias
químicas que afectan varios procesos celulares). Este conjunto de datos condujo a un
análisis exhaustivo de los patrones de herencia de más de 1100 combinaciones cruzadas
/ de rasgos (un total de 41 combinaciones parentales únicas en 30 condiciones).
Analizando la distribución y la segregación de cada fenotipo para cada cruce, obtuvimos
la primera estimación de los casos que muestran un patrón de herencia mendeliano ( es
decir mostrando una distribución bimodal, así como una segregación mendeliana) dentro
de una población natural. Nuestros resultados mostraron que el 9% son rasgos
monogénicos con una herencia mendeliana. Utilizando una estrategia de mapeo de
ligamiento junto con la secuenciación del genoma completo, identificamos con precisión
los loci genómicos involucrados en los diferentes casos que muestran una herencia
mendeliana. Para evaluar la variación de expresividad ( es decir rango de expresión del
rasgo) dentro de una población, seguimos el
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Higo. 1. Ilustración de la complejidad oculta de una mutación monogénica en levadura. Los patrones de herencia y distribución de la resistencia de la descendencia a la cicloheximida (1 metro g / ml) se determinaron para
híbridos originados a partir de un cruce entre aislados sensibles y la cepa resistente YJM326. El efecto de la mutación monogénica (presente en YJM326 y que conduce a la resistencia) a través de múltiples
antecedentes genéticos reveló la complejidad oculta de los rasgos monogénicos, donde se observaron desviaciones significativas de la herencia mendeliana en múltiples casos (30%), que van desde complejidades
bajas a altas. .

efecto de una mutación monogénica identificada del PDR1
gen presente en el aislado clínico YJM326 ( PDR1 YJM326),
que confieren resistencia a cicloheximida y anisomicina. La proteína Pdr1p es un factor
de transcripción que regula la expresión de varios transportadores de casete de unión a
ATP (ABC) de resistencia a múltiples fármacos. En YJM326, la presencia de una
mutación no sinónima en la secuencia del dominio inhibidor de Pdr1p conduce a una
expresión constitutiva de los genes codificantes del transportador aguas abajo, lo que
confiere el rasgo de resistencia al fármaco. Para probar el efecto de
PDR1 YJM326, Cruzamos YJM326 con 20 cepas naturales sensibles y evaluamos la
distribución de aptitud física de la resistencia a fármacos en la descendencia ( Higo. 1 ). La
mayoría de los casos probados (70%) mostraron una herencia mendeliana clásica. Pero
lo más interesante es que se observó una mayor complejidad genética en el 30% de los
casos, con desviaciones significativas de la expectativa mendeliana ( Higo. 1 ). En cinco
casos de los 20, se observó una ligera desviación de la herencia mendeliana. El nivel de
complejidad genética fue bajo y la variación de expresividad observada en estos casos
se debe a la presencia de modificadores y / o interacciones genéticas. Por último, la
distribución de aptitud física en la progenie pareció ser normal para un cruce
determinado. En este caso, el rasgo no
siguen más una herencia mendeliana y los determinantes genéticos subyacentes son
seguramente complejos, e involucran múltiples genes.
5. Conclusión y perspectivas
En general, nuestro estudio reciente reveló la presencia de un continuo en términos
de expresividad en poblaciones naturales. Las mutaciones monogénicas pueden tener
diferentes resultados fenotípicos con varios patrones de herencia que van desde una
herencia mendeliana a una compleja, incluidos los casos con niveles intermedios de
complejidad. [14] . Este caso particular basado en un PDR1 El alelo ilustra elegantemente
hasta qué punto los antecedentes genéticos pueden afectar el patrón de herencia de los
rasgos de manera continua con respecto a la complejidad. La disección más profunda de
la transición entre rasgos simples y complejos es una posible puerta de entrada para
tener una nueva visión de la arquitectura genética de los rasgos. Obviamente, el caso
presentado anteriormente es un primer ejemplo, pero hay mucho más que aprender al
investigar la distribución y los patrones de herencia de las grandes combinaciones
cruzadas / características que ya generamos. Además, para tener una visión más amplia
de la complejidad genética, así como de
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la expresividad, este banco de pruebas debe ampliarse. En primer lugar, cada cruce se
realizó con una cepa de laboratorio de referencia y, por tanto, estamos lejos de haber
aprovechado al máximo la diversidad genética presente en el conjunto.
S. cerevisiae especies todavía. En segundo lugar, una exploración más completa del
paisaje fenotípico también sería indudablemente útil. En conjunto, acoger los datos de la
genómica de alto rendimiento con la elegancia de la genética clásica definitivamente
agregará una nueva dimensión a la comprensión de la relación genotipo-fenotipo en
poblaciones naturales.
Divulgación de interés
El autor declara que no tiene intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Estoy agradecido con Anne Friedrich y Jing Hou por la lectura crítica del manuscrito.
Estoy financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIHGrant R01GM101091-01) y
la '' Agence nationale de la recherche '' (Beca ANR 2011-JSV6004-01).
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