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Interacción génica y grupos sanguíneos 2011

Transcripciones Shimada, haciendo su estudio más fácil (?) desde 2010.

En genética se tiende a pensar en los genes individualmente. Pero en la mayoría de los casos los genes no actúan de esa
forma, sino que la acción conjunta de varios genes (su interacción) más la interacción de estos con el medio ambiente,
produce el fenotipo que nosotros vemos. A esto es lo que llamamos interacción génica.

Hay varios tipos de interacción génica. Tenemos:


- Interacción entre alelos: dominancia completa, incompleta y codominancia. Podemos tener no solo dos alelos
en los locus, sino muchos llamado alelos múltiples
- Interacción entre genes no alelos: una de las más estudiadas es la epistasis.
- Otros: entre alelos y el medioambiente, vamos a ver pleiotropía, penetrancia incompleta, expresividad variable.
- Sistemas de grupos sanguíneos: sistemas de grupo sanguíneo ABO, sistema de grupo sanguíneo Rh.

Interacción entre alelos:


La interacción entre alelos más básicos es la descrita por Mendel.
En cruzamiento como este tenemos un ejemplo de dominancia.
Lo más crucial es saber porqué se produce.
Lo más usual es que en un locus, el alelo dominante codifica para un enzima o producto
funcional y el recesivo codifica para una enzima que no es funcional.
Entonces si por ejemplo en un caso de semillas de color verde(a) y amarillo(A):
Tenemos como materia prima el sustrato de color verde. El gen A tiene la enzima funcional y
transformará el sustrato en producto de color amarillo. En el heterocigoto lo mismo. En
cambio en el recesivo como no tienen la enzima funcional no podrá transformar el sustrato y la semilla seguirá siendo
verde.

Dominancia incompleta o herencia intermedia:


Si se cruzan plantas de flores rojas con plantas de flores blancas, la F1 es rosada. No exhibe ningún fenotipo de los
padres, sino que uno intermedio En F2 tenemos proporción de 1 roja, 2 rosadas y 1 blanca.
Este tipo de dominancia incompleta se da habitualmente en caracteres que se miden en una escala cuantitativa. Lo que
ocurre es que tenemos un sustrato blanco, y un alelo dominante A que transformará el sustrato blanco en producto
rojo. El heterocigoto, en cambio tiene un alelo dominante y otro recesivo. Va a tener enzima funcional, sin embargo
tiene la mitad de la dosis que el homocigoto, y en este caso se va a producir una cierta cantidad de producto rojo pero
no totalmente. Por lo tanto el fenotipo de la semilla van a aparecer puntitos rojos y blancos que nosotros veremos
rosado. El homocigoto recesivo no tiene la enzima funcional y va a quedar el sustrato blanco.

Codominancia:
Aquí ambos alelos para un locus se expresan en el cigoto, los dos alelos codifican para productos funcionales.
Ejemplo: sistema sanguíneo de M y N que son codominantes. Se denotan de la forma Lm y Ln.
El aleo Lm codifica para un antígeno M y el alelo Ln codifica para un antígeno N.
Los glóbulos rojos con genotipo Lm Lm expresan en su membrana antígenos M. los glóbulos rojos con genotipo Ln Ln
presentan en su membrana antígenos N y el individuo con genotipo Lm Ln presentan glóbulos con antígenos M y N.

Si hacemos un cruzamiento mendeliano típico:


Lm Lm x Ln Ln en F1 tenemos Lm Ln .
En F2: Lm Lm , Lm Ln , Ln Ln en proporción 1:2:1.
Interacción entre genes no alelos:
Este tipo de interacción es fácil de entender cuando pensamos que los genes codifican para enzimas que van a participar
en vías metabólicas.
Estas vías constan de varios pasos que son controladas por enzimas que son codificadas por genes.
En una vía metabólica un compuesto A va a ser transformado en un compuesto B, y esto ocurre por tres pasos.

Por lo tanto necesitamos la acción conjunta de estos tres genes para tener el producto de esta vía metabólica. Esa
interacción es la más común y se da normalmente.
Un tipo de interacción que se estudia comúnmente es la epistasis, que es un tipo de interacción entre genes no alelos en
la cual un alelo de un locus impide la expresión de los alelos de otro locus. El alelo que impide la expresión de los alelos
de otro locus se llama epistático (el que bloquea). El que es bloqueado es hipostático.
Entonces, ej: tenemos locus A y locus B, cada uno con dos alelos. El locus A tiene un alelo A que codifica para una enzima
funcional y el alelo a codifica para una enzima no funcional. Para el locus B tenemos lo mismo.

Esta vía metabólica es una vía cortita para la producción de pigmento café.

La vía ocurre normal cuando tenemos un precursor incoloro que a través del gen A que codifica para la enzima funcional
A lo transforma en sustrato B que tiene pigmento amarillo, y este es transformado por un gen B que codifica para
enzima funcional y produce el pigmento café.
Si en el locus B está el alelo recesivo: Se para la vía metabólica y el producto será pigmento amarillo.
Si en el locus A se tiene el alelo recesivo (aa): no se cambia el precursor y queda el incoloro. Aún está el locus B pero
este no puede expresarse porque el paso previo de la vía no se dio, quedando el precursor incoloro igual.
En este caso se trata de una epistasis recesiva, del locus A. los genes hipostáticos son los alelos del gen B.

De modo que cualquiera sea el genotipo que tenga el locus B, va a expresar siempre el precursor incoloro porque se
bloqueó la vía metabólica con anterioridad.
Si hacemos un cruzamiento mendeliano AABB x aabb la F1 es café AaBb y en F2 se obtienen:
- Todos los que tengan al menos un genotipo A o B serán de color café (9)
- Los que sean Ab serán amarillos (3)
- Los que sean de genotipo aa serán incoloros (4).
La proporción fenotípica mendeliana cambia y será 9:3:4.1

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Por lo tanto podemos decir que en las interacciones génicas pueden darse cambios en las proporciones mendelianas.
Otros:
Interacciones génicas en las cuales se puede tratar de uno o más locus pero en interacción con el ambiente. Uno de
estos es la pleiotropia: que significa un gen: varios caracteres, o un gen: varios fenotipos. Característico de los síndromes
genéticos.
Ejemplo: Fibrosis quística, cuyo gen presenta efectos pleiotrópicos.
Esta patología recesiva autosomica se produce por varias mutaciones, siendo la más frecuente una deleción de un
triplete que codifica para fenialanina en el exón 10 del gen. Al producirse esa deleción, la proteína que codifica es
anormal, falla en el plegamiento y tiene dificultades para unirse a la membrana plasmática (es un canal de cloro).
Entonces se altera el transporte de iones y agua lo que hace que haya un aumento de electrolitos en el sudor. Por las
dificultades que tiene esta falla en el canal, aumenta la viscosidad de las secreciones, y produce muchos problemas en
los individuos: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, aplasia del conducto deferente, insuficiencia pancreática.
Muchos fenotipos asociados a un gen, corresponde a pleiotropía.

En la interacción genes-ambiente está también la penetrancia incompleta:


Los genes que hemos visto ahora son genes que si están presentes tenemos el fenotipo asociado al gen, y estos tienen
penetrancia completa. Sin embargo hay ejemplos de genes con penetrancia incompleta en el cual aunque todos los
individuos presentes tienen el mismo genotipo, no todos expresan el fenotipo asociado a ese gen. Estos conceptos de
penetrancia son poblacionales porque necesitamos un conjunto de individuo para calcular la penetrancia o no
penetrancia de un gen. Se refiere al % de individuos que teniendo un gen no exhibe el fenotipo asociado.

Expresividad variable: otro concepto poblacional. Si todos los individuos tienen el mismo genotipo deberían expresar el
mismo fenotipo, sin embargo hay casos en que teniendo el mismo expresan otro parecido, gradientes en la exhibición
del fenotipo. Si hay expresividad, tiene que haber penetrancia.
Un ejemplo de esto es la polidactilia, la que consiste en tener dedos supernumerarios. La cantidad de dedos
supernumerarios puede variar. Esta enfermedad tiene penetrancia incompleta y expresividad variable.

Grupos sanguíneos
Sistemas genéticos que codifican para antígenos que se expresan en la membrana de los glóbulos rojos y que se llaman
antígenos de grupo sanguíneos. Pueden ser proteínas, glicoproteínas o glicolípidos. Se heredan en un 100%. Aparte del
sistema ABO y Rh (que son los clínicamente más importantes), hay distintos sistemas en distintos cromosomas
(independientes genéticamente) y cada sistema va a codificar distintos antígenos según corresponda.

La clasificación ABO de la sangre se basa en la existencia de dos antígenos en la membrana de glóbulos rojos y dos
anticuerpos en el plasma cuando el antígeno no está presente. Es el único sistema en donde hay anticuerpos de forma
natural sin exponerse al antígeno.
Según esos antígenos y anticuerpos se clasifican en cuatro grupos básicos: el nombre del grupo es dado por el antígeno
de la membrana:
*ojo que ahora veremos que el sistema O si tiene antígeno.

¿Cómo se hereda este sistema? En base a 3 alelos para un locus autosómico en el cromosoma 9. Estos alelos se llaman
IA, IB e i. también de acuerdo a la terminología molecular se les denomina ABO * A (para grupo de sangre A), etc.
El alelo IA es responsable de la presencia del antígeno A en la membrana del glóbulo rojo, IB responsable de grupo
sanguíneo B, e i es responsable de O. tenemos codominancia entre alelo IA e IB.
Tenemos 3 alelos para un locus autosómico. Cada vez que tenemos este caso se habla de que ese locus corresponde a
una serie alélica o sistema de alelos múltiples (todos aquellos locus donde hay más de una serie alélica).
Con estos 3 alelos puedo tener en la población 6 genotipos posibles.

¿Cómo se determina el grupo sanguíneo?


La tipificación más clásica es una inmuno-hemaglutinación que consiste en poner glóbulos rojos en contacto con
anticuerpos anti A y anti B. si el individuo es O no va a reaccionar ni con A ni con anti B. si es A va a dar una reacción de
aglutinación con anti A. (eso significa que se unen antígeno-anticuerpo y precipitan)

Estos antígenos ABO son de dos tipos: glicolípido y glicoproteína.


Los antígenos ABO se encuentran unidos a membrana, y no están solo en glóbulos rojos sino que en todas las células del
cuerpo excepto en células de SNC. También se pueden encontrar solubles en saliva, jugo gástrico, ahí se encontrarían
como glicoproteína. Tanto la parte lipidica como proteica son iguales en todos los grupos. La parte lipidica y proteica son
las menos abundantes en el antígeno, dado que el Hidrato de Carbono corresponde al 85% y cualquiera de las otras dos
corresponde al 15% de la molécula. Al final los antígenos son Glicolípido o glicoproteínas ricas en Hidratos de Carbono.
La variabilidad se encuentra en la parte de Hidratos de Carbono de la molécula.
Los Hidratos de Carbono que participan en la estructura de los grupos sanguíneos son hexosas entre los cuales los más
importantes son acetilgalactosamina, galactosa y fucosa. Esta hexosa es responsable de la especificidad del grupo
sanguíneo en una parte especial.

Si estos antígenos de grupo sanguíneo son ricos en carbohidratos, podrán ser ellos el producto primario del gen? No.
Porque los genes codifican para proteínas, por lo tanto el antígeno de la membrana no corresponde al producto del gen.
Los productos primarios son enzimas transferasas cuya función es transferir monosacáridos específicos de un sustrato
a una molécula aceptora que corresponde el grupo sanguíneo en formación.

Alelo IA codifica para una acetilgalactosaminil transferasa.


Alelo IB codifica para galactosil transferasa.
Alelo i codifica para proteína sin actividad enzimática (y además tiene menos aminoácidos).
En la vía metabólica el locus ABO interactúa con otros locus, como el locus H ubicado en el cromosoma 19. Sus
productos participan en la misma vía. El locus H tiene dos alelos: H codifica para fucosil transferasa y h codifica para
proteína sin actividad enzimática.

Biosíntesis de los antígenos ABO.


Partimos de una molécula precursora que tiene todo el componente lipídico y proteico en cantidades constantes y una
secuencia invariable de Hidratos de Carbono. Aquí funciona el gen H que tiene una enzima funcional transformando la
molécula precursora en molécula H. Esta es reconocida por las enzimas codificadas por los genes ABO para
transformarla en los antígenos respectivos. Si el individuo por ejemplo tiene el gen IA, codificará para la enzima
acetilgalactosaminil transferasa y transformará la molécula H en el antígeno A, y así

.
El grupo sanguíneo O tendrá en su membrana la molécula H, y este no se detecta en las pruebas sanguíneas por eso se
dice que grupo O no tiene antígenos A ni B. Todos tienen molécula H, porque no toda se transforma en antígeno.

Si el individuo es homocigoto recesivo para el gen H, tiene una enzima no funcional, por lo tanto no puede transformar
la molécula precursora en la molécula H. Y dado que esta es la molécula que necesitan los genotipos ABO para
transformarla en grupos sanguíneos, pese a tener las enzimas funcionales no las pueden usar, y se expresa el mismo
fenotipo llamado fenotipo Bombay: (no tiene antígeno A, B, H) este tipo de interacción es un epistasis simple recesivo de
locus H con respecto al locus ABO.

¿Cómo se detecta la molécula H?


Se necesita un suero anti H. Existen lectinas que son sustancias que tienen la capacidad de aglutinar de manera
específica algunos monosacáridos. Existe una lectina con actividad aglutinante de anti H, sacada de las semillas de un
arbusto.

A nivel molecular, el precursor tiene un radical con parte lipidica y una secuencia de carbohidratos invariantes. Por
acción del gen H se adiciona una fucosa al monosacáridos terminal, y así estructurada conforma la molécula H. para que
se forme el antígeno A tiene que funcionar el gen IA que mediante su enzima A debe agregar un ACGAL2 al ultimo
monosacárido, formando la molécula de antígeno A.

a) b) c)
Imágenes: en a) se muestra la molécula precursora (gris) al adicionarle la fucosa(blanco) quedando como molécula H.
b) antígeno A al agregarle la ACGAL (blanco) a la molécula H (gris). C)Antígeno B al agregarle una galactosa (blanco) a
molécula H (gris).

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Acetil galactosamina.
Los individuos de grupo AB tienen dos moléculas adicionadas. Tienen una molécula con acetilgalactosamina y otra
molécula con galactosa.

Los genes del sistema ABO están secuenciados y se conocen perfectamente las secuencias entre ellos. Así la región
codificante de estos genes corresponde a 1065 pares de bases.
El alelo ABO * A (determina grupo A) codifica para una proteína de 353 aa.
Las diferencias con los otros grupos están dadas por cambios de 4 nucleótidos. En los nucleótidos 526, 703, 796 y 823.

El alelo A del alelo B difiere en esos 4 nucleótidos de


la figura: C, GCG en A de G AAC en B.

El alelo O en cambio, tiene una deleción de la


guanina 261. Cuando ocurre una deleción se corre el
marco de lectura, produciendo que se forme un
codón de termino anticipado entre los nucleótidos
353 y 354 por lo tanto esto codifica una proteína más
pequeña (como dijimos más arriba). Los nucleótidos
del alelo A son iguales a los alelos O. en términos
evolutivos, pese a que el alelo O es el más frecuente, se piensa que el primer alelo, el más antiguo, fue el alelo A.

En el caso de locus H, tenemos que la diferencia entre el alelo H y h es una sustitución de timina que cambia a guanina
en h, haciendo que cambie el aminoácido de leucina a arginina, provocando la inactivación de la enzima.

La compatibilidad se basa en que el receptor no reciba antígenos que no tiene. Lo más importante es que los glóbulos
rojos donantes no lleven antígenos que los receptores donantes no tienen.

Sistema Rh
Es el 2º sistema en importancia clínica después del grupo sanguíneo ABO.
Se requiere de compatibilidad entre dador y receptor para este sistema. Es responsable de la enfermedad hemolítica del
Recién nacido.
Los antígenos de grupo sanguíneo Rh son proteínas integrales de la membrana plasmática de los eritrocitos. Estas
proteínas Rh son indispensables para mantener la estructura de la membrana plasmática de estas células.
Ubicado en el cromosoma 1, codifica para proteínas integrales de membrana que son antígenos, que corresponden al
producto primario del gen.

Es muy importante este Rh porque los que no lo tienen sufren rupturas en la membrana. Por lo tanto alguna función
tiene que ayuda en la estabilidad de la membrana plasmática.
Hay otros antígenos asociados a Rh, por lo tanto hay más que Rh+ y Rh-.
Se hereda en base a dos loci que están fuertemente ligados en el brazo corto del cromosoma 1. Estos dos loci se
denominan el:
- locus RH D que tiene dos alelos D: dominante y d recesivo.
- Y el locus RH CE que tiene 4 alelos: CE, Ce, cE, ce. Todos ellos codominantes. En este caso las letras minúsculas
no indician recesividad.
Y ya que estamos hablando de cuatro alelos tenemos una serie alélica o sistema de alelos múltiples.
Estos dos loci están fuertemente ligados.
La condición Rh+/Rh- está dado por el locus D.
El locus D tiene alelos D y d. D codifica para proteína D o proteína RH que
corresponde al antígeno RH.
Si un individuo es Rh+ basta que tenga para el locus D un alelo D, por lo tanto va
a tener en su membrana antígeno RH.

Para el locus CE vamos a tener 4 proteínas que tienen los mismos nombres de
los alelos. Entonces el individuo va a presentar 2 de estas.

El RH- tiene una deleción total del locus D, por lo tanto no hay producto. A veces
puede encontrarse D no funcional, pero lo más frecuente es que esté ausente.
Por lo tanto los individuos RH- no tienen producto para locus D pero para locus CE tienen las 4 proteínas.

Ej: un individuo Rh+, tiene al menos un alelo D. De genotipo DdCEce. Dado que los genes se heredan ligados, cada
persona tiene 2 haplotipos. Este individuo tiene en un haplotipo DCE y en el otro dce. En el glóbulo rojo vamos a
encontrar entonces el antígeno D, el antígeno CE y el antígeno ce.
El genotipo de un individuo Rh- tiene que ser homocigoto dd. Este individuo para el locus CE puede tener cualquier de
los 4 alelos. En este caso digamos que tiene Ce y cE. En un haplotipo tenemos dCe y para el otro dcE. Encontrándose en
la membrana del glóbulo rojo solo antígenos dCe y dcE.

¿Qué anticuerpos tienen un individuo dd? ¡Ninguno! No hay anticuerpos naturales para sistema Rh, a menos que nos
hayamos puesto en contacto con el antígeno artificialmente. No se debiera encontrar anticuerpos para ningún genotipo
Rh. Se encuentran los antígenos solo en los glóbulos rojos.
La molécula está muy metida en la membrana y tiene una función transportadora (de amonio), tiene pequeños loops
hacia el medio extracelular. En el locus CE, la diferencia entre las 4 proteínas está dada por dos aminoácidos: el nº 103
(en segundo loop de la proteína) y nº 226 (en el cuarto loop)

Enfermedad hemolítica del Recién nacido


Los bebés sufren una hemolisis intravascular en el estado intrauterino debido a anticuerpos anti RH que atacan sus
glóbulos rojos. Ocurre cuando la madre es Rh- y el padre del niño es Rh+. Si la madre se embaraza por primera vez de
un Rh+ y en el post-parto estos glóbulos rojos salen hacia la circulación de la madre, se generarían anticuerpos anti
esos Rh. Si la madre se vuelve a embarazar de un Rh+ esos anticuerpos se meten en la placenta, destruyendo los
glóbulos del niño. Para evitar esta enfermedad, en los años ‘70 aprox se puso en práctica un procedimiento llamado
profilaxis Rh. Consiste en evitar que las madres RH- en el momento del parto tengan contacto con el antígeno D de los
glóbulos rojos Rh+. Si antes del parto, poco antes, inyectaban a la madre una dosis de anticuerpo alta de anti D, estos
glóbulos que salieran del feto iban a ser boqueados por anticuerpos anti D. Así esos glóbulos circularán como glóbulos
rojos alterados, porque tienen el anticuerpo, entonces no pondrán en marcha el sistema inmune de la madre.
Ahora se ha prácticamente eliminado esta enfermedad. Si y solo si las madres no han sido inmunizadas previamente. Si
la madre ya ha estado en contacto con glóbulos rojos Rh+ este sistema no sirve, pues consiste en que la madre no se
sensibilice.
C.S