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Nefrología

10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10889

Genética y enfermedad. Concepto de genética médica

Suplemento

Extraordinario.2011;2:3-10

doi:

b Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría, Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, , ,

Key words:

Palabras Clave: Polimorfismo genético, Ley de Hardy-Weinberg, Genética poblacional, Herencia mendeliana, Enfermedades

renales genéticas, Asesoramiento genético, Dismorfología, Genética médica

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades genéticas constituyen un problema de salud de primer orden en general y, en particular, en nefrología, al representar una causa importante de morbimortalidad. Las anomalías congénitas renales y del tracto urinario constituyen el 20-30% de todas las anomalías identificadas en el neonato, ocurren en 1-3 de cada 500 recién nacidos y son la causa de hasta el 50% de los casos de fallo renal en la infancia 1,2 . Los factores genéticos desempeñan un papel predominante en aproximadamente un tercio de los trastornos crónicos en la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos con enfermedad renal crónica tienen una enfermedad genética hereditaria de base, aunque esta cifra se considera muy inferior a la real ya que las enfermedades genéticas subyacentes están infradiagnosticadas 3 . Las enfermedades genéticas se consideran en su mayoría enfermedades raras (ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser difíciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud pública y en investigación 4 .

Las enfermedades genéticas pueden ser cromosómicas, monogénicas o multifactoriales. Las enfermedades renales hereditarias más conocidas son las monogénicas, por alteración de un solo gen, pero las más frecuentes son las complejas, como las nefropatías asociadas a la hipertensión, a la diabetes o a las enfermedades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas multifactoriales o complejas, se heredan varios alelos de genes diferentes que proporcionan un riesgo genético o predisposición individual a su desarrollo, manifestándose sólo en ciertas condiciones ambientales. 5 . Actualmente la epigenética intenta explicar las interacciones génicas y ambientales y estudia los cambios en la expresión génica mediados por mecanismos diferentes a los cambios de secuencia de sus nucleótidos. Estos cambios epigenéticos incluyen la metilación del ADN, la modificación de las histonas y el ARN de interferencia. Las alteraciones epigenéticas se asocian con inflamación y enfermedad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica. Los

resultados de la investigación del papel de estos cambios sobre el proceso de enfermedad podrían ser muy valiosos en el diseño de estrategias terapéuticas futuras 6 .

La genética médica (GM) se define como la especialidad médico-sanitaria que aplica los conocimientos de la genética a la práctica médica, ocupándose de las enfermedades de origen genético, incluyendo patologías hereditarias y malformativas de la especie humana 7 . El campo de acción de la GM son los individuos afectados por enfermedades genéticas y sus familias, incluyendo los aspectos diagnósticos (clínicos y de laboratorio), pronósticos, preventivos y de tratamiento de las distintas patologías, así como los aspectos éticos, legales y sociales de la genética. Las acciones abarcan no sólo desde la etapa preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino también el seguimiento intergeneracional.

La GM proporciona los conceptos fundamentales de la genética a los procesos vitales básicos, cohesiona la práctica médica y está reconocida como especialidad en la mayoría de los países desarrollados. España junto con Grecia son los dos únicos países de Europa donde no se reconoce. Últimamente se están produciendo avances en este sentido 8 y es deseable que en los próximos años esta situación quede definitivamente resuelta.

El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este siglo, está permitiendo una mejor aproximación

a

las enfermedades a través del desarrollo progresivo de herramientas diagnósticas, de medidas preventivas

y

más lentamente de estrategias terapéuticas 9 . Actualmente existe una apreciación creciente del papel de la

epigenética en la regulación de la expresión génica y el origen de la enfermedad que ha dado lugar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en genética se suceden a un ritmo muy rápido y los genetistas clínicos lo deben tener en cuenta para aplicarlo a la práctica médica adecuadamente. Es necesaria la colaboración estrecha con los laboratorios de citogenética, genética molecular y bioquímica, así como la conexión con otras especialidades médicas, ya que las enfermedades genéticas son multisistémicas y pueden aparecer a cualquier edad.

Muchas de las enfermedades genéticas se manifiestan a través de síndromes polimalformativos o dismórficos donde el papel del médico genetista es clave para su reconocimiento a través de las habilidades desarrolladas en dismorfología, término acuñado por David W. Smith en 1960. La dismorfología se ocupa del estudio de las malformaciones congénitas humanas. Como disciplina científica, combina conceptos, conocimientos y técnicas de embriología, genética clínica y pediatría 10 , con el objetivo de reconocer distintas enfermedades genéticas por la combinación característica de sus manifestaciones clínicas (síndromología). El tratado clásico que recopila los distintos rasgos clínicos de los síndromes malformativos más frecuentes y su etiología (Smith´s Recognizable Patterns of Malformation Syndromes), ya en su sexta edición, es un libro

básico de consulta en este ámbito 11 . En los últimos 10-15 años se han desarrollado además, distintas bases de datos informatizadas como herramientas de apoyo al diagnóstico sindrómico: London Dysmorphology Database 12,13 , Possum 14 y la que proporciona de forma pública Orphanet 15 , entre otros.

El avance en la capacidad diagnóstica no ha ido paralelo al desarrollo terapéutico en las enfermedades genéticas. El tratamiento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado manejo y seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los últimos años, se están produciendo avances muy importantes en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, principalmente metabólicas, como la Enfermedad de Fabry 16 .

La evolución de la genética desde la década de 1960 hasta nuestros días se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), catálogo público, actualizado periódicamente y disponible en Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades genéticas 17 , de extraordinaria utilidad para el médico genetista.

Un aspecto muy importante en la práctica médica genética es el asesoramiento genético (AG). El AG es un proceso de comunicación, no directivo, en el que se informa del riesgo de producción de un defecto congénito

o enfermedad genética en un individuo, pareja o su familia, de la forma en que este riesgo puede evitarse o

minimizarse y, en caso de producirse, cómo mejorar su pronóstico 18 . Este proceso es de una importancia creciente en la medicina moderna y debe ser un acto sanitario de categoría superior que, siempre que sea posible, debe proporcionarse por personal especializado en este campo 19 . Para ofrecer un asesoramiento genético correcto se debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una evaluación clínica y complementaria adecuada y una historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada uno de los componentes implícitos de este proceso. Además, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a cada

situación específica, como la etapa prenatal o la posnatal, y en esta última el diagnóstico en un niño o adulto,

el diagnóstico de portadores, el diagnóstico presintomático o de predisposición. Tener en cuenta todos estos

factores precisa una alta especialización, además de habilidades de comunicación y respeto por las normas éticas vigentes y las diferentes culturas. El respeto a la autonomía en las opciones reproductivas es la piedra angular en la ética del asesoramiento genético.

De cara al futuro, la genética está experimentando un desarrollo extraordinario desde su visión fenotípica a

la genotípica o molecular, promoviendo la importancia del pronóstico y la predicción (transición de la genética

médica a la medicina genética o genómica). Estos avances se irán transfiriendo a la atención sanitaria médica,

y la salud pública tendrá que integrarlos en sus medidas preventivas 20 . La posibilidad de analizar los genomas

de los individuos se acompaña del riesgo del mal uso y abuso de la información. El genetista clínico tiene el

privilegio de vivir de cerca todos estos avances científicos señalados, pero también la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener el derecho individual de la no discriminación por causa genética.

MENDELISMO

Las enfermedades genéticas monogénicas que siguen el patrón de herencia clásico descrito por Mendel (1865) se denominan mendelianas. Un trastorno monogénico es el que está determinado por los alelos de un solo locus génico. Los alelos son las distintas copias de un gen o las variantes alternativas de la información genética en un determinado locus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son idénticos, se dice que el individuo es homocigoto y cuando son distintos es heterocigoto.

Los modelos clásicos de herencia mendeliana van a depender básicamente de dos factores: a) la localización cromosómica del locus génico, pudiendo ser autosómico, si está localizado en uno de los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si está localizado en el cromosoma X, y b) las características del fenotipo, si es dominante (la presencia de un solo alelo mutado en el gen es suficiente para que la enfermedad se manifieste) o recesivo (se expresa solo cuando ambos alelos están mutados). Así vamos a obtener los diferentes patrones de herencia mendeliana: autosómico o ligado al X, dominante o recesivo 21-24 . No se ha descrito ninguna enfermedad renal con herencia ligada al cromosoma Y.

La elaboración de un árbol genealógico 25 permite identificar en muchos casos un patrón de herencia monogénico que va a ser de gran ayuda en la orientación diagnóstica de muchos pacientes. Para su interpretación hay que tener en cuenta determinados factores que modifican la expresión clínica y transmisión de algunas enfermedades 18 , así como los modelos atípicos de herencia que no se ajustan a los patrones clásicos de herencia mendelianos (impronta genómica, disomia uniparental, expansión de tripletes, herencia digénica, mosaicismo). Para la realización del árbol genealógico se utilizarán los símbolos estándar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales en el campo del asesoramiento genético 23,26 (figura

1).

Herencia autosómica dominante

Este tipo de herencia corresponde a más de la mitad de los trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana más frecuente es la poliquistosis renal autosómica dominante 27 , que afecta a 1/1.000 individuos 2 .

El patrón de herencia autosómica dominante se caracteriza por:

1. Transmisión vertical, al tener miembros afectados en cada generación (salvo en mutaciones de novo).

2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la enfermedad a su descendencia.

3.

Afectación por igual de hombres y mujeres (existe transmisión hombre-hombre).

Los factores que pueden modificar la expresión clínica de las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimiento son:

1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga expresión fenotípica. Es el porcentaje de personas

con un genotipo mutante determinado que están afectadas. Si es del 100% se dice que es completa y todo el que recibe el alelo mutado estará afectado de forma más o menos grave (p. ej., esclerosis tuberosa); si es menor del 100%, es incompleta y en este caso puede haber individuos con la mutación, no afectados, que

puedan transmitirla a su descendencia (p. ej., en el síndrome hemolítico-urémico atípico asociado a mutaciones en los genes CFH, CFI, MCP y FB, en el que se estima una penetrancia del 50%).

2. Expresividad. Gravedad de la expresión fenotípica. Si personas con el mismo genotipo presentan distinta

gravedad se dice que hay expresividad variable. La expresividad variable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos menores en los progenitores de los individuos afectados para intentar detectar fenotipos más

leves que puedan pasar desapercibidos.

3. Inicio de los síntomas. Puede ser muy variable para algunas enfermedades y es muy importante conocer ese período

en cada caso a evaluar. Así, algunos pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante pueden no presentar quistes

en la ecografía hasta la tercera década 3 .

4. Mutaciones de novo. Una mutación de una enfermedad dominante puede ocurrir en un individuo de novo, sin tener

ningún progenitor afectado, y transmitirse de forma dominante a partir de él a las generaciones posteriores. Dos tercios

de los pacientes con esclerosis tuberosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante son el

resultado de mutaciones de novo 3 .

5. Pleiotropía. Un gen produce efectos fenotípicos diversos, como afectación de varios sistemas u órganos y aparición de

diferentes signos o síntomas, por ejemplo, en el síndrome de Marfan se produce una afectación esquelética, cardíaca y

ocular.

Herencia autosómica recesiva

La enfermedad autosómica recesiva se produce en individuos con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el

afectado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (portadores obligados). Se caracteriza por:

2.

Transmisión horizontal, es decir, si aparece más de un individuo afecto en la familia, se suele producir en hermanos del

probando.

3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada hermano del probando es del 25%.

4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de estar afectados.

Las enfermedades recesivas suelen manifestarse más precozmente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y

adolescencia, y presentan penetrancia completa.

Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrón son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta última es la

causa genética más frecuente de enfermedad renal crónica en las tres primeras décadas de la vida, asociada a mutaciones

en 9 genes hasta la fecha (de NPHP1 a NPHP9) 2 .

Es muy importante para el asesoramiento genético de una enfermedad autosómica recesiva conocer la frecuencia de

portadores de una enfermedad en la población. Otros factores que deben considerarse son la consanguinidad y la

endogamia, que aumentan la probabilidad de que los miembros de una pareja sean portadores de un alelo mutante en el

mismo locus.

Herencia ligada al cromosoma X

En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que

solamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.

Es importante también conocer el fenómeno de la inactivación del X, que se refiere a la inactivación al azar de uno de los

cromosomas X de la mujer durante la primera semana del desarrollo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de

forma aleatoria, pero permanente. La proporción de células con el gen mutado activo es, por tanto, variable. Este

fenómeno justifica la expresión variable de los fenotipos ligados a genes del cromosoma X en mujeres heterocigotas, como

ocurre en la enfermedad de Fabry. Otras enfermedades renales con patrón ligado al X son el síndrome de Alport o la

enfermedad de Dent 28 .

Las características de la herencia ligada a X son:

1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.

2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.

3. No hay transmisión hombre-hombre.

4. Puede haber transmisión generacional por mujeres portadoras, los hombres afectados estarán emparentados siempre

a través de mujeres.

GENÉTICA POBLACIONAL

La genética de poblaciones es el estudio de la distribución de los genes en las poblaciones y de la manera en que las

frecuencias de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocupa tanto de los factores genéticos (como la

mutación y la reproducción) y de los factores ambientales y sociales (como la selección y la migración) que conjuntamente

van a determinar la frecuencia y distribución de las enfermedades genéticas en las familias y en la comunidad 21 .

La especie humana tiene más de 6.000 millones de individuos, que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos

étnicos. Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los cromosomas presentes en la población humana son

idénticos en todos los seres humanos, existen pequeñas variaciones en la secuencia de ADN entre individuos de una

determinada población 22 . La mayoría de las variaciones se dan en todas las poblaciones humanas con frecuencias

similares, mientras algunas variantes alélicas están restringidas a determinadas poblaciones, aunque no por eso están

presentes en todos los individuos de ese grupo. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre distintas

poblaciones pueden ser marcadores genéticos neutrales desde el punto de vista de la selección, proporcionando un modo

de trazar la historia humana mediante el seguimiento de las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de

enfermedades genéticas, un ejemplo de estos es la mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9

asociado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%)

frente a los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales causantes de enfermedad son de gran

importancia, ya que confieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades genéticas en grupos específicos de

población (el riesgo de presentar glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los americanos de origen

africano que en los de origen europeo) 2 .

En genética de poblaciones debemos hablar del índice de heterocigosidad. Este índice promedio para el ADN genómico

humano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada 270 varía entre dos individuos 22 . Muchos de estos cambios

son de un solo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP) y la mayoría son neutrales, ya que no originan ningún

efecto fenotípico. Otros pueden comportarse como factores de riesgo de enfermedad o ser de por sí causa de enfermedad.

FRECUENCIAS ALÉLICAS EN LA POBLACIÓN. LEY DE HARDY-WEINBERG

Uno de los postulados centrales de la genética de poblaciones es la Ley de Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias

genotípicas están determinadas por las frecuencias alélicas de la población y permanecen estables de generación en

generación, siempre que la población sea grande, aislada y que los emparejamientos entre individuos se produzcan al

azar 29 .

Así, para un rasgo autosómico recesivo debido a homocigosidad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo

normal A con una frecuencia p), si éstos son los únicos alelos en el locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo

similar, la suma de las frecuencias del homocigoto normal (AA, frecuencia p x p o p 2 ), del heterocigoto (Aa, frecuencia 2

x p x q o 2pq) y del homocigoto afectado (aa, frecuencia q x q o q 2 ) debe ser del 100% o 1 (p 2 + 2pq + q 2 =1).

El exponente 2 de la fórmula binomial representa el par de alelos de cualquier locus autosómico o ligado al X en mujeres.

La principal aplicación de esta ley en genética médica es la estimación de la frecuencia de portadores en la población

general cuando se asesora genéticamente en una enfermedad autosómica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal

autosómica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200) 17 presenta una frecuencia (q 2 ) de 1/10.000 en la población general,

entonces q es la raíz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; p se aproxima a 1 (p = 1 - q = 0,99) y por tanto, la frecuencia

de portadores (heterocigotos) en la población general es de 1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).

Es frecuente en la práctica clínica diaria que un paciente adulto sano, con hermanos fallecidos afectados por una

enfermedad recesiva, acuda a consulta para saber qué probabilidad tiene de tener hijos enfermos. Dado que la

enfermedad se manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%, sabemos que el consultante no es

homocigoto para la mutación, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%). Para su pareja, no consanguínea y

sin antecedentes familiares de interés, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual al de la población general

(tomaremos 1/75 como media). De este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al consultante:

2/3 (riesgo de ser portador) x 1/2 (probabilidad de que siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (probabilidad

de que la pareja del consultante sea portadora) x 1/2 (probabilidad de que siendo portadora su pareja transmita el alelo

mutante) = 1/450 será el riesgo de tener hijos afectados en este caso 30 .

Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-Weinberg:

1. Que la población sea pequeña, de manera que los acontecimientos al azar puedan alterar de manera radical una

frecuencia alélica. En una población de tamaño reducido, efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la

supervivencia de portadores de una mutación, pueden originar que la frecuencia alélica se modifique de una generación

a la siguiente. Este fenómeno se conoce como deriva genética 29 . Puede ocurrir en supervivientes de una catástrofe que

actúan como repobladores de una población o por el efecto fundador donde unos pocos individuos migran hacia una zona

previamente despoblada.

2. Que la población contenga subgrupos con emparejamientos no aleatorios, por estratificación (subgrupos con una

relativa separación genética, como los indios americanos); por emparejamiento dirigido (por semejanza, p. ej., pareja con

problemas médicos similares) o por consanguinidad/endogamia (por aislamiento genético, p. ej., judíos askenazíes o

gitanos). El efecto genético global será un incremento de la proporción de genotipos homocigotos a expensas del

heterocigoto.

3. Que existan inmigración y emigración de grupos con frecuencias alélicas diferentes a las de la población general. Esta

difusión lenta de genes a través de una barrera (racial, cultural, geográfica) se denomina flujo génico.

4. La existencia de mutación y selección, si bien estos cambios en la frecuencia alélica suelen ser lentos, ocasionando

desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg 29 .

POLIMORFISMO GENÉTICO

Cuando un alelo de un determinado locus está presenta en más del 1% de la población general se denomina polimorfismo

genético 22 . La proporción total de posiciones en las que existen pares de bases polimórficas se ha estimado en alrededor

de uno de cada 1.000 pares de bases de cualquier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen diversos tipos de

polimorfismos. Los SNP o polimorfismos de nucleótido único, mencionados previamente, están distribuidos a lo largo del

genoma y son los más frecuentes, por lo que son excelentes marcadores para generar mapas genéticos. A través del

proyecto Genoma Humano se han identificado más de 6 millones de SNP, catalogados en bases de datos accesibles 21 .

Los RFLP’s (Restriction Fragment Length Polymorphism) o polimorfismos del tamaño de los fragmentos de restricción son

fragmentos variables de ADN generados tras el corte con una enzima de restricción que reconoce una secuencia específica

de nucleótidos. Un cambio puntual en una diana de restricción puede alterar el tamaño de los fragmentos resultantes 31 .

Son polimorfismos que presentan normalmente un número bajo de alelos y por lo tanto su utilización en el diagnóstico

genético indirecto es limitada. El diagnóstico indirecto es independiente del conocimiento previo de la naturaleza

molecular de la mutación a diagnosticar y para llevarlo a cabo solo es preciso conocer la localización cromosómica del

locus implicado. Dicha estrategia consiste en estudiar, en la familia del probando, la segregación conjunta de la

enfermedad y secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al locus de la misma. Otros polimorfismos son

los VNTR (Variable Number of Tandem repeats) o polimorfismos

de repetición en tándem de número variable que se

caracterizan por la inserción en tándem de múltiples copias de una secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatélites y

microsatélites. Los VNTR-minisatélites corresponden a secuencias de ADN de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas

en tándem (de 10 a 100 pares de bases). No están distribuidos por todo el genoma y por lo tanto sólo pueden ser utilizados

en el diagnostico de un número muy reducido de enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios de paternidad.

Estos marcadores han sido superados por los VNTR-microsatélites (más frecuentes y polimórficos). Corresponden a la

repetición en tándem de secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos. Los microsatélites están distribuidos de forma casi

homogénea por todo el genoma y presentan un número elevado de alelos con frecuencias similares entre sí, de forma

que la probabilidad de que un individuo sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta heterozigosidad, superior al

70%). Su detección se realiza normalmente mediante la técnica de PCR o reacción en cadena de la polimerasa, básica en

genética molecular. Son por excelencia los marcadores utilizados en el análisis de ligamiento genético. Los diferentes

alelos de los marcadores polimórficos en un segmento cromosómico o en un gen forman el haplotipo, que se hereda en

bloque a través de generaciones. En el estudio genético indirecto o de ligamiento se identifica el haplotipo de riesgo

asociado a la enfermedad en una determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen. En la poliquistosis renal

autosómica dominante se aplica este tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la familia está ligado al

gen PKD1 o PKD2.

En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clínica en genética, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un

gen en una determinada región cromosómica, para la detección de heterocigotos portadores de enfermedades genéticas

y para el diagnostico prenatal de enfermedades genéticas (en caso de no disponer de la posibilidad del estudio directo de

la enfermedad y siempre que se haya confirmado previamente su informatividad en la familia), para evaluar riesgos de

predisposición en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de paternidad, para la tipificación de tejidos en

trasplantes de órganos y en medicina forense.

PUNTOS CLAVE

1. Las enfermedades genéticas renales representan una causa importante de morbimortalidad.

2. El objetivo de la genética médica es aplicar los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades

genéticas a la práctica clínica, incluyendo el asesoramiento genético como un elemento clave en el proceso asistencial y

en la prevención.

3. Un asesoramiento genético correcto debe partir de un diagnóstico exacto que conlleva una anamnesis cuidadosa, una

historia familiar exhaustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico) y una evaluación clínica y complementaria

adecuada, incluyendo la estrategia más racional para la confirmación molecular de la enfermedad o la detección de

portadores en los casos pertinentes.

4. Es muy importante conocer los factores que pueden modificar la expresión clínica de las enfermedades genéticas y

dificultar su reconocimiento. El conocimiento de la causa primaria de la enfermedad renal es esencial para su adecuada

clasificación, pronóstico y tratamiento, además de su asesoramiento.

5. Las secuencias polimórficas en el genoma son muy útiles para el diagnóstico genético indirecto, además de tener otras

muchas aplicaciones en medicina.

Referencias Bibliográficas

2. Song R, Yosypiv I V. Genetics of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Pediatr Nephrol 2010; Aug 27.

[Epub ahead of print].

3. Hildebrandt F. Genetic kidney diseases. Lancet 2010;375(9722):1287-95. [Pubmed]

4. Joosten H, Strunk ALM, Meijer S, Boers JE, Ariës MJH, Abbes AP et al. An aid to the diagnosis of genetic disorders

underlying adult-onset renal failure: a literature review. Clin Nephrol 2010;73(6):454-72. [Pubmed]

5.

Guillén-Navarro E. Genética Clínica y Dismorfologia: generalidades. Rev Esp Pediatr 2009;65(1):12-4.

6. Ars E, Torra R, Oliver A. Diagnóstico molecular de las enfermedades hereditarias. Nefrologia 2003; 23(Supl. 1): 2

[Pubmed] 7.Dwivedi RS, Herman JG, McCaffrey TA, Raj DS. Beyond genetics: epigenetic code in chronic kidney disease. Kidney Int 2010 Sep 29. [Epub ahead of print]. 8.Asociación Española de Genética Humana (AEGH): http://www.aegh.org

9.«Boletín Oficial de las Cortes Generales», Senado, Serie I, nº 703, de fecha 7 de Mayo de 2007. (Núm. Exp.

662/000176).

10.Guillén Navarro E. Aplicaciones del genoma humano y su futuro. An Esp Pediatr 2002;56(Suppl. 6):167-71.

11. Aase JM. Diagnostic Dysmorphology. New York and London: Plenum Medical Book Company; 1990. p.1-4.

12. Jones KL. Smith´s Recognizable Patterns of Malformation Syndromes (6.ª ed.) Philadelphia: WB Saunders Company;

2005.

13.Winter RM, Baraitser M, Douglas JM. A computerised data base for the diagnosis of rare dysmorphic syndromes. J

Med Genet 1984;21(2):121-3. [Pubmed]

14. London Dysmorphology Database: http://www.lmdatabases.com/

15. Possum: http://www.possum.net.au

16. Orphanet: http://www.orpha.net

17.Schwartz IV, De Souza, Giugliani R. Treatment of inborn errors of metabolism. J Pediatr (Rio J) 2008;84(4 Suppl):S8-19

18. OMIM: http://www.ncbi.nih.gov/omim

19.Harper PS. Practical genetic counselling (6.ª ed.). Oxford: Butterwoth-Heinemann Ltd., 2004.

20. Delgado Rubio A, Galán Gómez E. Consejo genético en la práctica médica. Monografías de la AEP. N.º 6. Bilbao:

Imprenta Boan, S.A., 2005.

21. Brand A, Brand H, In den Baümen TS. The impact of genetics and genomics on public health. Eur J Hum Gen

2008;16:5-11.

22. Nussbaum RL, MacInnes RR, Willard HF. Capítulo 5: Modelos de herencia monogénica. En: Thompson & Thompson.

Genética en Medicina (5.ª ed.). Barcelona: Elsevier-Masson, 2005;53-82.

23. Oliva R. Capítulo 6. Patrones de herencia monogénica. En: Oliva R, Ballesta F, Oriola J, Clarià J (eds.). Genética Médica

(1.ª ed.). Madrid: Editorial Díaz de Santos Ediciones, 2008;93-111.

24. Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, O´Sullivan CK, Resta RG, Lochner-Doyle D, et al. Recommendations for

standarized human pedigree nomenclature. Pedigree standardization Task Force of the National Society of Genetic

Counselors. Am J Hum Genet 1995;56:745-52.

25. Ballesta F, Cruz-Hernández M. Capítulo 3.1. Conceptos Básicos. El Genoma Humano. En: Cruz-Hernández M

(ed.). Tratado de Pediatría (9.ª ed.). Madrid: Editorial Ergón, 2006; 205-211.

26. Ballesta-Martínez MJ. Realización e interpretación del árbol genealógico. Rev Esp Pediatr 2009;65(1):15-9.

27. MDICampus: http://mdicampus.com/doc.php?op=glosario2&id=171

28. Pei Y. Practical genetics for autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephron Clin Pract 2011;118(1):c19-30.

Epub 2010 Nov 11. [Pubmed]

29. Ramos-Trujillo E, González-Acosta H, Flores C, García-Nieto V, Guillen E, Gracia S, et al. A missense mutation in the

chloride/proton CLC-5 antiporter gene result in increased expression of an alternative mRNA form tha lacks exons 10

and 11. Identification of seven new CLCN5 mutations in patients with Dent´s disease. J Hum Genet 2007;52:255- 61. [Pubmed]

30. Nussbaum RL, MacInnes RR, Willard HF. Capítulo 9: Variación genética en los individuos y las poblaciones. En:

Thompson & Thompson. Genética en Medicina (7.ª ed.). Barcelona: Elsevier-Masson, 2008; 175-203.

31. Oliva R. Capítulo 8: Los genes en las poblaciones. En: Oliva R, Ballesta F, Oriola J, Clarià J (eds.). Genética Médica (1.ª

ed.). Madrid: Editorial Díaz de Santos Ediciones, 2008; 113-24.

32. Guillén E, Glover G. Técnicas diagnósticas mediante ADN. An Pediatr Contin 2004;2(6):360-4.