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Red de Revistas Cientficas de Amrica Latina, el Caribe, Espaa y Portugal

Sistema de Informacin Cientfica

Roberto Barriales-Villa, Diego Garca-Giustiniani, Lorenzo Monserrat


Gentica del sndrome de Marfan
Cardiocore, vol. 46, nm. 3, 2011, pp. 101-104,
Sociedad Andaluza de Cardiologa
Espaa
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=277022004012

Cardiocore,
ISSN (Versin impresa): 1889-898X
cardiocore@elsevier.com
Sociedad Andaluza de Cardiologa
Espaa

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Ms informacin del artculo

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c a r d i o c o r e . 2 0 1 1;4 6(3):101104

Cardiocore
www.elsevier.es/cardiocore

Preguntas y respuestas

Gentica del sndrome de Marfan


Roberto Barriales-Villa a, , Diego Garca-Giustiniani a y Lorenzo Monserrat b
a

(INIBIC)-Complejo Hospitalario Universitario A Coruna


(CHUAC), A Coruna,
Galicia,
Instituto de Investigacin Biomdica de A Coruna

Espana
b Servicio de Cardiologa, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruna
(CHUAC), A Coruna,
Espana

informacin del artculo

r e s u m e n

Historia del artculo:

En 1896 el mdico francs Antoine Bernard-Jean Marfan present el caso de una nina

Recibido el 2 de mayo de 2011

5 anos
en la Sociedad Mdica del Hospital de Pars, con extremidades y dedos despro

Aceptado el 3 de mayo de 2011

cionadamente largos. Denomin a esta patologa dolichostnomlie. En 1986 se identic

brilina 1 como el principal componente de la matriz extracelular presente en todos


Palabras clave:

tejidos con manifestaciones fenotpicas de la enfermedad, y en 1991, tras varios estud

Sndrome de Marfan

previos de ligamiento, se relacion el gen de la brilina (FBN1) con el sndrome de Mar

Gentica

(SM), describiendo dos pacientes con una mutacin en el mencionado gen (R239P). Este ac

Mutacin

tecimiento permiti integrar la gentica en el estudio de los pacientes con SM, llegando

Fibrilina 1

1996 a incluir la identicacin de una mutacin en FBN1 como criterio mayor en el diagn

tico del sndrome. Recientemente, en los nuevos criterios diagnsticos publicados en 2

se asign un peso todava mayor a los estudios genticos en el diagnstico del SM y de

sndromes relacionados. Desde entonces se han detectado ms de 1.700 mutaciones e

gen FBN1 relacionadas con el SM, se han identicado otros genes relacionados con la en

medad y se han diferenciado, en base a otros genes implicados, fenotipos muy similare
SM con los que es necesario realizar un exhaustivo diagnstico diferencial.

2011 SAC. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reserva

Genetics of Marfan syndrome


a b s t r a c t
Keywords:

In 1896 the French physician Antoine Bernard-Jean Marfan presented the case of a 5 ye

Marfan syndrome

old girl in the Medical Society of the Paris Hospital, with disproportionately long limbs

Genetics

ngers. He called this condition as dolichostnomlie. In 1986, the brillin-1 is identied as

Mutation

major extracellular matrix component presents in all tissues with phenotypic manife

Fibrillin 1

tions of the disease and in 1991, after several previous linkage studies, the Marfan syndro

is related with the brillin gene (FBN1), describing two patients with a mutation in that g

(R239P). This event allowed the integration of genetics in the study of patients with Mar

syndrome, including in 1996 the identication of a mutation in FBN1 as a major criterio

the diagnosis of the syndrome and recently, in the new diagnostic criteria published in 2

Autor para correspondencia.


Correo electrnico: rbarrialesv@gmail.com (R. Barriales-Villa).

1889-898X/$ see front matter 2011 SAC. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.carcor.2011.05.001

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even a greater weight is assigned to genetic studies in the diagnosis of Marfan syndrom

and other related syndromes. Since then, over 1700 mutations have been identied in t

brillin-1 gene associated with Marfan syndrome, other genes related with the disease ha

been discovered and other disease-related genes with phenotypes very similar to the Marf
syndrome (which need a thorough differential diagnosis) have been also identied.

2011 SAC. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserv

Genes relacionados con el sndrome de Marfan


La mayora de los pacientes diagnosticados de sndrome de
Marfan (SM) presentan mutaciones en el gen de la brilina 1
proporcin de pacien(FBN1). Sin embargo, hay una pequena
tes en los que se han detectado mutaciones en los genes
TGFBR 1 y 2 (receptor del factor de crecimiento transformante
beta 1 y 2)1-5 .

Gen de la brilina 1 (FBN1)


El gen de la brilina 1 consta de 65 exones y est localizado en
el cromosoma 15q-21.1. Codica la protena brilina 1, que es
un componente importante de los tejidos conectivos elsticos
y no elsticos y es la principal protena de un grupo de microbrillas del tejido conectivo que son esenciales para una normal
brilognesis elstica. El gen FBN1 se caracteriza por tener
varias secuencias ricas en cistena, homlogas al factor de crecimiento epidrmico (EGF). Cuarenta y siete exones codican
un dominio completo EGF y cuarenta y tres de estos incluyen
la secuencia consenso para la unin al calcio Asp/Asn-xAsp/Asn-Glu/Gln-xm-Asp/Asn*-xn-Tyr/Phe (donde x representa
cualquier aminocido, * representa posible beta-hidroxilacin
de este residuo y m y n representan un nmero variable de
residuos). Cada uno de los dominios EGF-simil contiene seis
residuos altamente conservados de cistena que forman tres
puentes disulfuro (entre C1 y C3, entre C2 y C4 y entre C5 y C6),
dando lugar a una estructura de lmina qu est implicada
en la unin al calcio. El calcio juega un papel muy importante
en la estabilidad del dominio y conere una mayor resistencia
a la degradacin proteoltica5,6 .

Mtodos de estudio
En la actualidad pueden emplearse varias estrategias en el
estudio gentico del gen FBN15 :
Secuenciacin directa de los exones y regiones intrnicas
anqueantes (patrn oro).
DHPLC o cromatografa lquida desnaturalizante de alto
rendimiento, con conrmacin posterior por secuenciacin
directa.
Cuando no se identica una mutacin y existe una alta
sospecha clnica de la presencia de la enfermedad, pueden
buscarse grandes delecciones/duplicaciones (imposibles de
detectar por los mtodos anteriores) utilizando MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplication).
Anlisis de ligamiento. Puede ser utilizado para determinar si un individuo ha heredado un alelo del gen FBN1 que
est asociado con el sndrome en varios miembros de la

familia. Sin embargo, existen limitaciones en famili

pequenas
o en presentaciones atpicas de la enfermeda
Adems, su coste y su efectividad son limitadas, compar
das con la secuenciacin.

Criterios para establecer la patogenicidad de una


mutacin relacionada con el sndrome de Marfan

Para que la mutacin identicada sea considerada como ca


sal, evaluaremos una serie de criterios4 :

Si la mutacin ha sido previamente descrita debe demo


trarse cosegregacin familiar (es decir, que en una fami
con SM, los que tengan la mutacin estn afectados y l
que no la tengan estn sanos).
Si la mutacin no est descrita previamente, hay que ten
en cuenta:
Cierto tipo de mutaciones tienen una alta probabilidad
ser patognicas:
a) Mutacin sin sentido (nonsense), que crea un codn
terminacin prematuro.
b) Insercin/delecin que afecta a un nmero de bas
que no es mltiplo de tres y consecuentemente alte
la pauta de lectura, creando habitualmente un cod
de terminacin prematuro.
c) Mutacin que afecta al splicing o al corte y empalm
de la secuencia de referencia o que altere a nivel d
cADN/mARN (splice site mutations); mecanismo q
forma parte de la maduracin del ARN que consiste
la eliminacin de los intrones de forma que se obtie
una secuencia codicante y sin interrupciones q
puede ser traducida a protena.
d) Mutacin missense que crea o sustituye residuos
cistena.
e) Mutacin missense que afecta a un residuo conserva
de la secuencia consenso EGF.
La mutacin debe afectar a un residuo conservado
la evolucin (se considera que los aminocidos que
han sufrido cambios a lo largo de la escala evolutiva s
importantes para la funcin de la misma).
Para demostrase la patogenicidad de la mutacin pued
utilizarse modelos bioinformticos que pueden prede
si el cambio que provoca la mutacin puede conllev
efectos deletreos o no en la protena.
Debe demostrarse cosegregacin en la familia (si
posible) y ausencia de la mutacin en al menos 400 cr
mosomas de la misma etnia (200 individuos).
La patogenicidad es muy probable en las mutaci
nes identicadas mediante anlisis de ligamiento, q
implica la existencia de cosegregacin de la mutacin c
la enfermedad en la familia.

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Sensibilidad clnica
La posibilidad de encontrar una mutacin cuando se estudia a un paciente con el SM es alta, aunque puede depender
de varios factores como son la edad, la historia familiar o el
mtodo utilizado para el diagnstico gentico. En los estudios
publicados vara entre el 76 y el 93%5 .

Es evidente que se necesita recopilar informacin sobre


consecuencias clnicas y el fenotipo asociado a las diferen
mutaciones, ya que mutaciones con un mismo mecanis
pueden tener consecuencias clnicas muy diferentes, com
demuestra en otras patologas de causa gentica.

Indicaciones del estudio gentico


Modo de herencia
Se hereda siguiendo una herencia autosmica dominante; de
esta manera, el riesgo de que el hijo de un padre afectado o de
una madre afectada tenga la enfermedad es del 50%. Aproximadamente el 75% de los pacientes con SM tiene a uno de
sus padres afectado y slo en un 25% el afectado presenta
una mutacin de novo (la mutacin aparece espontneamente
durante la replicacin celular previa a la divisin celular en el
oocito o aparece en un gameto).

Penetrancia
Se dene como el porcentaje de portadores de la mutacin
que maniestan el fenotipo a una determinada edad. La penetrancia de las mutaciones en FBN1 es en general elevada
y se considera cercana al 100%. Se han comunicado casos
excepcionales en los que la penetrancia ha sido incompleta.
Hay que tener en cuenta que muchas de las manifestaciones
puede ser
del sndrome son edad-dependientes; as, un nino
portador de la mutacin y slo desarrollar rasgos de la enfermedad cuando llegue a la edad adulta5 .

Correlaciones genotipo-fenotipo
La identicacin de las mutaciones asociadas con el SM es
el paso inicial para evaluar las manifestaciones clnicas y la
severidad del fenotipo asociado a cada una de las variantes o
a un determinado tipo de variantes. As7,8 :
Los pacientes con las formas ms severas y ms progresivas de la enfermedad (lo que en ocasiones se denomina
sndrome de Marfan neonatal) suelen presentar mutaciones en la parte central del gen, entre los exones 24 y 32.
Sin embargo, esta no es una norma general, ya que hay
individuos con esta forma neonatal que presentan mutaciones en otros exones, e individuos con formas ligeras de la
enfermedad que s presentan alteraciones en estos exones.
Como regla general, las mutaciones que producen inserciones o delecciones con cambio o desplazamiento del marco
de lectura o errores en el corte y empalme (splicing) se
asocian con formas ms severas de la enfermedad. Sin
embargo, mutaciones que crean un codn prematuro de terminacin y pueden provocar una rpida degradacin de los
mutantes transcritos pueden asociarse con formas ligeras
de la enfermedad que en ocasiones no cumplen los criterios
diagnsticos.
Los pacientes con mutaciones que alteran el procesado del
propptido C-terminal han sido relacionadas con afectaciones predominantemente esquelticas de la enfermedad.

El diagnstico del SM puede realizarse sin necesidad de


estudio gentico, pero:

Es de gran relevancia en pacientes que no cumplen los


terios clnicos, en particular pacientes con ectopia le
aislada y pacientes con rasgos cardiovasculares sugesti
combinados con hallazgos esquelticos o en casos espo
dicos en gente joven.

Es muy til en familiares (ninos)


de pacientes afectad
para saber si ellos han heredado la mutacin de sus pad
y necesitan seguir controles peridicos.
Debe realizarse en pacientes en los que el diagnstico ge
tico puede inuenciar su estilo de vida (deportistas)
iniciacin del tratamiento o la programacin de contro
o seguimiento clnico.
Puede utilizarse en el diagnstico prenatal, analizand
ADN extrado de clulas fetales obtenidas de las vellosi
des corinicas entre la 10 y 12 semanas de gestacin. Pod
hacerse si previamente se ha identicado una mutac
causal en la familia (siempre que esa mutacin tenga
patogenicidad claramente demostrada) y se evite la con
minacin con ADN materno de la muestra estudiada, en
casos en los que la madre sea la afectada.
En el diagnstico preimplantacional, en tratamientos
fecundacin in vitro y consiste en estudiar si los embrio
son portadores o no de la mutacin patognica e impl
tar en el tero los que no la tienen. El uso del diagns
prenatal y el preimplantacional es controvertido en muc
pases, con aspectos ticos y legales que deben ser teni
en cuenta.

Genes TGFBR 1 y 2 (receptor del factor de


crecimiento transformante beta 1 y 2)

En algunos pacientes diagnosticados o con sospecha de


drome de Marfan se han encontrado mutaciones en es
genes. Estos pacientes presentan una forma ms agresiva
la enfermedad vascular con disecciones y roturas a eda

ms tempranas y con dimetros ms pequenos.


Inicialme
fueron identicados con el nombre de SM tipo 2, dejan
el tipo 1 para los que tenan mutaciones en el gen FB
Posteriormente, estos pacientes con caractersticas ma
noides, enfermedad vascular agresiva y presencia de o
caractersticas morfolgicas como el hipertelorismo, v
bda, tortuosidad arterial, etc., fueron agrupados dentro
sndrome de Loeys-Dietz, por lo que en ocasiones podem
encontrar ambas nomenclaturas5 .

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Otros genes relacionados

Conicto de intereses

Los nuevos criterios diagnsticos recalcan que antes de hacer


un diagnstico denitivo del SM debemos de haber descartado
rasgos de estos sndromes relacionados (sndrome de LoeysDietz, sndrome de Shprintzen-Goldberg, forma vascular del
Ehler-Danlos, etc.) con estudio gentico de los genes relacionados si estuviese indicado4 .

RBV y DAG forman parte del Comit Cientco de Healt


incode ; LM es promotor y director cientco de Healt
incode .

Conclusin
Como hemos visto en esta revisin, los estudios genticos han ganado peso no slo en el diagnstico del SM,
sino tambin en el pronstico, al permitirnos realizar un
diagnstico diferencial ms preciso con otros sndromes relacionados. Con el tiempo y el mayor conocimiento de la
enfermedad se irn estableciendo correlaciones genotipofenotipo ms precisas y robustas. El diagnstico gentico
se incluye ya como criterio de inclusin de pacientes en
ensayos clnicos, donde se emplean tratamientos en pacientes portadores de mutacin con fenotipo leve o incluso
sin fenotipo. Podremos en denitiva tratar de adelantar
el diagnstico y mejorar el pronstico de esta enfermedad.
En una revisin retrospectiva del caso presentado por el Dr.
realmente padeca el sndrome de
Marfan se vio que la nina
Beals (aracnodactilia contractural congnita), que recuerda al
de Marfan y que se debe a una mutacin en el gen FBN21 . De
todos modos, fue la descripcin inicial del Dr. Marfan la que
dio nombre al sndrome.

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