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15 Interrupción endocrina
15.1 INTRODUCCIÓN
La alteración endocrina es uno de los problemas ambientales más urgentes que enfrenta la toxicología ambiental. En
general, se percibe que la exposición a ciertos productos químicos antropogénicos que pueden interactuar con el sistema
endocrino y alterarlo puede causar algún tipo de mal funcionamiento y, en última instancia, plantear graves problemas de
salud en los seres humanos, la vida silvestre, la pesca o sus progenies (Pickering y Sumpter 2003; Fossi 2001) . Las
sustancias químicas que pueden inducir alteraciones endocrinas se denominan disruptores endocrinos
(DE) o sustancias químicas que alteran el sistema endocrino EDC).
Según una definición amplia, los DE son agentes químicos exógenos que interfieren con la
síntesis, secreción, transporte, unión, acción, metabolismo o eliminación de hormonas naturales
(Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos [USEPA] 1997). Son un grupo de productos
químicos con estructuras diversas e incluyen aquellos ampliamente utilizados en el pasado en la
industria y la agricultura, como los plaguicidas organoclorados y los bifenilos policlorados (PCB), y los
que se utilizan actualmente, como plastificantes y tensioactivos. Muchos de los DE conocidos son
estrogénicos y afectan las funciones reproductivas en particular. Además, ciertos DE son capaces de
imitar las acciones de la progesterona, mientras que otros son antiestrogénicos o capaces de actuar
sobre la tiroides. Debido a la naturaleza persistente y lipofílica de la mayoría de los estrógenos
xenobióticos y sus metabolitos,
15.2 REVISIÓN DE LA FUNCIÓN HORMONAL
Antes de discutir aspectos más específicos de los DE, es importante revisar brevemente cómo funcionan las hormonas en
el cuerpo. Las hormonas son sustancias orgánicas específicas producidas por el sistema endocrino. Son transportados
por los fluidos corporales y producen efectos específicos sobre la actividad de las células alejadas de sus puntos de
origen. Las hormonas que han recibido una gran atención en los últimos años son los estrógenos y los andrógenos. La
mayoría de las hormonas están compuestas por esteroides y generalmente se las conoce como hormonas esteroides.
Estas hormonas se forman a partir del colesterol a través de una compleja vía bioquímica. La figura 15.1 muestra los
principales pasos involucrados en la ruta.
El estrógeno es una de las hormonas esteroides. Es una hormona sexual, como estradiol, estriol y estrona. El
estrógeno generalmente se considera una hormona femenina, pero se produce tanto en hombres como en mujeres, aunque
las cantidades producidas en las mujeres son mucho mayores que en los hombres (Eubanks 1997). El estrógeno producido
especialmente en los ovarios se caracteriza por su capacidad para promover el estro y estimular el desarrollo de
características sexuales secundarias en la hembra. El estrógeno también se refiere a una sustancia que se encuentra
naturalmente en las plantas o que se produce sintéticamente (como DES [dietilestilbestrol]) que tiene una actividad
biológica similar. Andrógeno, también una hormona sexual (como androsterona y
281
282 Toxicología ambiental: efectos biológicos y sobre la salud de los contaminantes
Colesterol Progesterona Testosterona Estradiol-17β Estriol
Aldosterona Estrona
FIGURA 15.1 Pasos principales implicados en la síntesis de hormonas esteroides.
testosterona), se produce especialmente en los testículos y la corteza suprarrenal y generalmente se caracteriza por su
capacidad para estimular el desarrollo de características sexuales en el hombre. Andrógeno también se refiere a un
compuesto sintético que tiene una actividad biológica similar. La figura 15.2 muestra la estructura de algunas hormonas
esteroides.
La producción de hormonas está regulada por una complicada vía de retroalimentación negativa que se enciende y apaga
en respuesta a cambios en los niveles hormonales. Cuando la producción de hormonas alcanza su punto máximo, la hormona
actúa como un inhibidor y hace que se cierre la vía que conduce a la producción de la sustancia (Eubanks 1997). Una vez que
se producen las hormonas, viajan a través del torrente sanguíneo hasta las células objetivo, donde se unen a la proteína
receptora, formando un complejo hormona-receptor que luego ingresa al núcleo celular y se une al ADN. El transporte del
complejo hormonal y receptor hormonal al ADN de una célula puede ocurrir de una de tres formas, dependiendo del tipo de
hormona. Una hormona puede unirse a una proteína receptora que la lleva al citoplasma de la célula. Una hormona puede
moverse directamente al núcleo, donde se une a su proteína receptora e inicia la transcripción del ARN mensajero. Con
andrógenos y estrógenos, su lipofilia debería facilitar su paso a través de las membranas celulares hasta el citoplasma. En el
caso de una hormona hidrófila, como un péptido que no puede atravesar la membrana plasmática, la molécula se une a las
proteínas receptoras en la superficie de la célula (Eubanks 1997). La unión del receptor de la proteína provoca un cambio en
la forma de la proteína e induce una serie de eventos en el citoplasma. Por ejemplo, el receptor de proteínas a menudo se
compone de varias subunidades. Como forma un complejo con una hormona entrante, el receptor puede liberar algunas de
sus subunidades (Figura 15.3). En el caso de una hormona hidrófila, como un péptido que no puede atravesar la membrana
plasmática, la molécula se une a las proteínas receptoras en la superficie de la célula (Eubanks 1997). La unión del receptor
de la proteína provoca un cambio en la forma de la proteína e induce una serie de eventos en el citoplasma. Por ejemplo, el
receptor de proteínas a menudo se compone de varias subunidades. Como forma un complejo con una hormona entrante, el
receptor puede liberar algunas de sus subunidades (Figura 15.3). En el caso de una hormona hidrófila, como un péptido que
no puede atravesar la membrana plasmática, la molécula se une a las proteínas receptoras en la superficie de la célula (Eubanks 1997). La unión
Los productos químicos pueden activarse o desactivarse a medida que la señal pasa de un
receptor molecular a otro. Las hormonas inician cambios celulares y fisiológicos al alterar la
transcripción de genes específicos dentro del núcleo celular. En algunos casos, el complejo
hormona-receptor puede inhibir la transcripción. Cabe señalar que solo se necesitan pequeñas
cantidades de hormonas para inducir respuestas celulares y fisiológicas vitales. Por lo tanto, un
organismo será sensible a cualquier cambio en la cantidad de hormona que se produce o que
ingresa al citoplasma. Además, la interacción entre la hormona y el receptor es precisa y
constituye la recepción de un mensaje químico por una célula en particular. La reacción a la
interacción de la hormona y el receptor es específica del tipo de células involucradas (Landis y
Yu 2004). Figura 15.
15.3 CARACTERÍSTICAS DE LOS DISRUPTORES ENDOCRINOS
Se ha identificado una variedad de DE. Incluyen pesticidas (incluidos herbicidas y fungicidas),

plastificantes, tensioactivos, organometales, poliaromáticos halogenados
Interrupción endocrina 283
O
OH
H3C H3C
H3C H3C
O HO
Testosterona Progesterona
OH
H3C CH 2 OH
O
O CH
HO
H3C
HO
17β-estradiol
O
Aldosterona
O
OH
H3C H3C
OH
HO
HO
Estrona Estriol
FIGURA 15.2 Estructuras de algunas hormonas esteroides.
Hormona
CITOPLASMA
Complejo receptor Proteína
Receptor
XXXXXXXXXXXXXX
ADN
Mayor transcripción de
genes sensibles
NÚCLEO
Proteinas
FIGURA 15.3 Papel regulador de la hormona esteroidea.

TABLA 15.1
Ejemplos de plaguicidas que alteran el sistema endocrino
y similares al estrógeno
Plaguicidas que alteran el sistema endocrino Plaguicidas similares al estrógeno
Herbicidas
2,4-D Atrazina
2,4,5-T
Alaclor
Amitrol
Atrazina
Metribuzin
Nitrofeno
Triflurafina
Insecticidas
i-Hexaclorociclohexano i-Hexaclorociclohexano
Carbarilo Kepone
Clordano 1-hidroxiclordano
DDT y sus metabolitos páginas ′ - DDT
Endosulfán o, p ′ - DDT
Heptacloro o, p ′ - DDE
Epóxido de heptacloro páginas ′ - DDE
Lindano DDT
Metomilo DDE
Metoxicloro Endosulfán
Mirex Heptacloro
Oxiclordano Metoxicloro
Paratión Toxafeno
Piretroide sintético
Toxafeno
Otro
Nonilfinol (NP)
Fuente: Adaptado de Enciclopedia Británica en línea.
hidrocarburos y fitoestrógenos. En el cuadro 15.1 se presentan ejemplos representativos de elementos de estas

categorías. Una característica importante de las hormonas ambientales es la falta de similitud estructural con el
propio estrógeno. Kepone (Figura 15.4), por ejemplo, no tiene un parecido estructural con 17 β- estradiol (Figura
15.2), un estrógeno representativo, pero manifiesta un potente efecto de alteración endocrina. En segundo
lugar, a diferencia de muchos otros tipos de contaminantes ambientales, las hormonas ambientales no alteran
los genes en sí mismas, pero pueden cambiar la forma en que se expresan (McLachlan y Arnold 1996).
La exposición a los DE ambientales se ha asociado con una variedad de anomalías en la vida silvestre y los
peces. Algunos ejemplos incluyen la función tiroidea anormal en aves y peces; disminución de la fertilidad en aves,
peces y mamíferos; disminución del éxito de eclosión
en peces y aves; desmasculinización de machos y aves y mamíferos; defeminización y masculinización de

hembras de pescado, gasterópodos y aves; y alteración de la función inmunológica en aves y mamíferos.
Como se mencionó, la interacción hormona-receptor es bastante específica. Se cree que la especificidad

manifestada es el resultado de dos factores básicos: la conformación del receptor y la estructura tridimensional
del xenobiótico y su parecido con un ligando natural. Por ejemplo, se llevaron a cabo estudios para probar el
efecto inhibidor de los isómeros DDT y DDD sobre la unión del estradiol tritiado ([ 3 H] -17 β- estradiol) al receptor
de estrógeno de cocodrilo. Los resultados mostraron que tanto o, p ′ - DDT y o, p ′ - DDD manifestó un potente
efecto inhibidor, pero los isómeros cercanos páginas ′ - DDT y páginas ′ - DDD no lo hizo (Landis y Yu 2004).
Tres características están asociadas con la toxicidad de los DE: (a) su alta lipofilicidad, lo que significa que los
DE pueden acumularse en componentes celulares ricos en lípidos, como las membranas; (b) su capacidad para
unirse irreversiblemente a macromoléculas como el ADN; y (c) su capacidad para reaccionar de forma reversible en
sitios específicos de los receptores y enzimas. Presumiblemente, la toxicidad general de los DE es el resultado del
efecto combinado de estos factores (Landis y Yu 2004).
15.4 MODO DE ACCIÓN
Se sabe que los tóxicos que son DE actúan de varias formas básicas. Primero, el tóxico puede imitar a la
hormona natural, provocar un cambio estructural del receptor e iniciar una respuesta (figura 15.4a). La toxicidad
puede surgir de un exceso de productos génicos productores de hormonas o de la inhibición de la transcripción
en momentos inapropiados.
Tóxico A
Respuesta hormonal
Receptor
(a) Imitador hormonal
Hormona
Tóxico B
Respuesta bloqueada
Receptor
(b) Bloqueo hormonal
FIGURA 15.4 Mecanismos propuestos de las acciones de (a) imitador de hormonas y (b) bloqueo hormonal.
Como resultado, los hombres, por ejemplo, pueden feminizarse en presencia de un imitador de estrógenos. En
segundo lugar, el xenobiótico puede unirse a un receptor de hormonas, induciendo cambios en la transcripción
del ARN mensajero, seguidos de una expresión génica alterada. Al unirse a los receptores de hormonas, los DE
pueden bloquear la acción de una hormona natural, impidiendo que se una al receptor. En este caso, el
xenobiótico puede unirse al sitio activo del receptor y evitar que la hormona natural se adhiera al sitio activo. De
esta manera, el xenobiótico no solo ocupa el sitio activo del receptor de proteína, sino que también evita que se
produzcan los cambios conformacionales necesarios para una respuesta hormonal correcta (Figura 15.4b). Los
xenobióticos que actúan de esta manera se llaman antagonistas de los estrógenos. Un ejemplo del resultado de
tal alteración es la masculinización de la mujer (Landis y Yu 2004). Como se señaló en el Capítulo 13, un
disruptor endocrino como 2,3,7,8-TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) puede interactuar con un receptor
de aril hidrocarburo (Ah), alterando la función hormonal natural. en la celda.
Otros mecanismos incluyen la alteración en la síntesis, el metabolismo y el transporte de hormonas, así

como los efectos mediados por cambios en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (Landrigan et al. 2003). Por
ejemplo, un informe indicó que algunos DE pueden causar alteraciones endocrinas al mejorar el estrógeno
endógeno a través de la inhibición de las enzimas involucradas en la biotransformación e inactivación del
estrógeno (Figura 15.5) (Song 2001). Según el informe, ciertos PCB hidroxilados (OH-PCB) son potentes
inhibidores de la sulfotransferasa de estrógeno (EST) en humanos. EST es una enzima citosólica y cataliza
la conversión de estrógenos como 17 β- estradiol en 3-sulfonil estradiol (Figura 15.6). La conversión da como
resultado la inactivación de la hormona. El grupo sulfonilo necesario para la conversión es proporcionado por
3 ′ - fosfoadenosina-5 ′ - fosfosulfato (PAPS). La enzima (EST) tiene una alta afinidad por los estrógenos y se
expresa en varios tejidos diana de estrógenos, incluidos los sistemas reproductivos masculino y femenino
(Landrigan et al. 2003).
La observación de que EST sirve como objetivo para OH-PCB tiene una implicación significativa. El hallazgo
demuestra que una sustancia química ambiental no tiene que interactuar con el receptor de estrógeno en sí mismo para
causar una alteración endocrina. En otras palabras, un
CH 3 CH 2 CH 3
HO C OH HO OH
HO CH 2 ( CH 2) 7 CH 3
CH 3 CH 2 CH 3
nonilfenol El bisfenol A dietilestilbestrol
Cl
Cl Cl
Cl Cl H
Cl C
Cl Cl
Cl Cl Cl C Cl
m (Cl) n (Cl)
O
Cl Cl Cl
tarjeta de circuito impreso
Kepone o, p'-DDT
FIGURA 15.5 Estructuras de varios disruptores endocrinos.

OH OH
H3 C H3 C
Estrógeno sulfotransferasa
+ PAPS + PAP
HO OH-PCB ENTONCES 3 O
17β-estradiol Estradiol-3-sulfato
FIGURA 15.6 El PCB hidroxilado (OH-PCB) inhibe el catabolismo del estradiol por el estrógeno sulfotransferasa.
PAPS, 3 ′ - phosoho-adenosine-5 ′ fosfosulfato. (Adaptado de Song,
BAÑO. Bioquímica y endocrinología reproductiva de la estrógeno sulfotransferasa. Ana. NY Acad. Sci. 948, 43,
2001.)
Los xenobióticos como el OH-PCB pueden inhibir la enzima EST en los tejidos diana de los estrógenos e inducir un aumento
de la actividad y la toxicidad de los estrógenos endógenos (Landrigan et al. 2003). Por lo tanto, el hallazgo proporciona un
nuevo paradigma para explicar el potencial de alteración endocrina de las sustancias químicas ambientales que tienen
afinidades de unión bajas o nulas para los receptores de hormonas esteroides (Song 2001).
Según algunos estudios, los estrógenos arrojan agua fría sobre el comportamiento de cortejo de los peces (Hileman
1994; Reinar. Sci. Technol. 2010). El estrógeno sintético en las píldoras anticonceptivas que llega al medio ambiente a través
de las aguas residuales puede producir cambios sutiles en el comportamiento de cortejo de la hembra del pez cebra, lo que
podría alterar la composición genética del pez con el tiempo. Desde principios del siglo XXI, los científicos han informado de
los efectos de estos contaminantes hormonales en el desarrollo de los peces machos, como la feminización de los testículos.
Pero Charles R. Tyler de la Universidad de Exeter, Inglaterra, y sus colegas querían determinar si los estrógenos también
podrían afectar a las hembras. Los investigadores expusieron al pez cebra de 20 días al etinilestradiol durante 40 días y
luego compararon las acciones de los peces con las de los peces no expuestos cuando todos alcanzaron la edad adulta. Las
mujeres expuestas al estrógeno abandonaron los comportamientos normales de cortejo, como perseguir pretendientes.
Evitando a los hombres interesados, estas hembras afectadas produjeron un 70% menos de embriones viables que las
hembras no expuestas. Las hembras expuestas al estrógeno también se aparearon con menos frecuencia con machos
dominantes y más a menudo con peces menos viriles. Eventualmente, los genes de estos machos menos dominantes
podrían volverse más comunes, dijeron los investigadores, lo que podría frustrar la capacidad de la población para adaptarse
a los cambios ambientales (Harris et al. 2011).
15.5 EJEMPLOS DE INTERRUPCIÓN ENDOCRINA
La presencia generalizada de estrógenos ambientales y la posibilidad de que sus productos de degradación persistan
en el medio ambiente, junto con la posibilidad de exposición inadvertida de seres humanos y vida silvestre a los DE,
plantean problemas de seguridad importantes. Aunque la mayoría de los pesticidas muestran una débil actividad de
alteración endocrina, algunos investigadores consideran que aún es posible que la exposición crónica a esos
pesticidas pueda provocar toxicidad. Se ha informado de un gran número de hallazgos en los últimos años sobre los
xenobióticos que causan alteraciones endocrinas. Varios ejemplos se revisan brevemente en las siguientes
secciones.
15.5.1 I nducción de re desarrollo t oxIcIdad
Muchos investigadores consideran que la inducción de la toxicidad del desarrollo es la acción más importante de los DE.
Las clases químicas que han demostrado inducir toxicidad para el desarrollo incluyen pesticidas, herbicidas, fungicidas,
plastificantes, tensioactivos e hidrocarburos poliaromáticos halogenados. Por ejemplo, es necesaria una proporción
específica de estrógeno a andrógenos para la diferenciación sexual. Los disruptores endocrinos pueden alterar la
proporción específica de estrógeno a andrógenos en el feto en desarrollo de humanos y animales (McLachlan y Arnold
1996; Landrigan et al. 2003; Song 2001). Esta perturbación puede resultar en una descendencia con dos conjuntos de
órganos sexuales parcialmente desarrollados, denominados intersexual, o con un solo conjunto que está desarrollado de
manera incorrecta o incompleta (Fossi 2001).
El episodio del caimán del lago Apopka ha proporcionado un ejemplo único, lo que sugiere que
los tóxicos ambientales pueden potencialmente inducir toxicología del desarrollo en la vida
silvestre (McLachlan y Arnold 1996; Ladrigan et al. 2003; Song 2001). El lago Apopka, en el centro
de Florida, está situado en un área adyacente a una planta química. El área se contaminó con
altos niveles de DDT y sus metabolitos, que se filtraron de la planta química entre 1970 y 1980.
Estudios comparativos posteriores mostraron que los caimanes juveniles machos del lago Apopka
tenían órganos reproductivos significativamente más pequeños, así como concentraciones más
bajas de testosterona en plasma que los caimanes. de varios otros lagos menos contaminados.
Aunque estos hallazgos no pudieron relacionarse cuantitativamente con los niveles actuales de
pesticidas en el lago Apopka,
15.5.2 e estroGen metro ImIcs
Imita el estrógeno son un grupo diverso de productos químicos que no tienen una similitud estructural obvia. Ejemplos
de imitadores de estrógenos incluyen DDT, DDE, kepone, dieldrin, dicofol, PCB y metoxicloro. Estos productos
químicos tienen varias características, como persistencia, alta lipofilicidad y acumulación en el tejido adiposo de
animales y humanos durante un largo período de tiempo. La mayoría de estos productos químicos parecen adherirse
a los receptores de estrógeno e imitar la acción del estrógeno natural del cuerpo o bloquear la acción del estrógeno
natural del cuerpo, como se mencionó anteriormente. Además, los imitadores del estrógeno pueden interferir con el
metabolismo normal del estrógeno en el cuerpo.
La mayoría de los imitadores de estrógenos pueden atravesar la barrera placentaria y así pasar de la madre al
feto en desarrollo. Es importante señalar que la cantidad de estrógeno natural en la madre suele ser mucho mayor
que la cantidad de imitadores de estrógeno. Sin embargo, debido a que la mayor parte de la proteína de unión a
homones sexuales en la sangre se usa para unir el estrógeno natural, no puede unirse a los imitadores de estrógeno,
lo que conduce a aumentos en la dosis efectiva de los imitadores y, por lo tanto, a su toxicidad (Landis y Yu 2004;
Hileman 1994).
15.5.3 I nducción de s terIlIdad
Muchos informes han indicado que el recuento de espermatozoides en los hombres ha disminuido alrededor del 50% en
todo el mundo desde 1940, y se sospecha que los estrógenos ambientales
involucrado. Una disminución significativa en el recuento de espermatozoides masculinos coincide con un mayor uso de
sustancias químicas estrogénicas desde aproximadamente 1960 (McLachlan y Arnold 1996; Hileman
1994). Por ejemplo, en 1975 se produjo un derrame de kepone, uno de los ciclodienos (Figura 15.5). El derrame provocó una
disminución del recuento de espermatozoides en los hombres expuestos a la sustancia química. Estudios posteriores
demostraron que la kepone, que no tiene una similitud estructural con el estrógeno natural, es de hecho un estrógeno débil.
Según un informe de los medios de comunicación, los científicos del King's College de Londres han informado de un
vínculo directo entre la capacidad fertilizante de los espermatozoides y la presencia de disruptores endocrinos, incluido el
nonilfenol (Figura 15.5), en el medio ambiente. Los investigadores indicaron que su estudio con ratones fue el primero en
proporcionar evidencia tanto directa como indirecta de que los estrógenos ambientales afectan significativamente la
capacidad de fertilización de los espermatozoides. Según los investigadores, el efecto estrogénico identificado en el esperma
de ratón se replicará en humanos.
Se ha demostrado que la exposición al DES (Figura 15.5) induce malformaciones y alteraciones funcionales
adversas del cerebro y de los tractos reproductivos masculino y femenino. En animales de experimentación, la
exposición a niveles más altos de DES (10 a 100 µg / kg) resultó en la esterilidad total de la descendencia
femenina. Esto se debió en parte a anomalías estructurales del oviducto, útero, cuello uterino y vagina, y al
agotamiento y anomalías de los folículos ováricos.
Se demostró que las ratas recién nacidas tratadas con DES (10 µg / animal) postnatalmente en días alternos
desde el día 2 al día 12 retrasan el establecimiento de la barrera hemato-testicular durante varias semanas.
Además, el diámetro del túbulo seminífero en ratas tratadas con DES fue la mitad del de los animales de control. El
mecanismo involucrado en el retraso observado no está claro (Toyama 2001).
El impacto de los DE en humanos se demostró primero mediante la observación del cáncer inducido por DES
en mujeres jóvenes. Ocho casos de adenocarcinoma de células claras (CCA) de la vagina ocurrieron en mujeres
que habían estado expuestas al DES en el útero una o dos décadas antes. El DES es un estrógeno sintético y se
recetó a mujeres embarazadas en las décadas de 1950 y 1960 para prevenir el aborto espontáneo. Según un
informe del Consejo Nacional de Investigación, se han demostrado más de 300 casos de CCA con el mismo
problema de salud causado por la exposición en el útero al DES. Se observaron anomalías del tracto reproductivo
en varones expuestos al DES en el útero. Es interesante notar que no se observaron anomalías en las mujeres
embarazadas que habían recibido DES (Landrigan et al. 2003).
15.5.4 a ntIandroGens
Las sustancias químicas que pueden unirse al receptor de andrógenos sin activarlo y al mismo tiempo prevenir la
unión de los andrógenos verdaderos se denominan antiandrógenos. Las principales manifestaciones de la exposición
del desarrollo a un antiandrógeno generalmente se restringen a los varones e incluyen hipospadias (una anomalía del
pene en la que la uretra se abre en la superficie inferior), pezones retenidos, testículos reducidos y peso de las
glándulas sexuales accesorias y disminución de la producción de esperma. Hay indicios de que los defectos
congénitos en el aparato reproductor masculino han aumentado en las últimas décadas. Ejemplos de antiandrógenos
son el fungicida vinclozolina y el metabolito DDT. páginas ′ - DDE,
o, p ′ - El DDT tiene una actividad estrogénica débil (USEPA 1997).

15.5.5 I nducción de yo mPosex
Imposex es una afección en la que las mujeres desarrollan parte del sistema reproductivo masculino, incluidos el pene y los
conductos deferentes. Esto previene efectivamente la reproducción de los animales. Por ejemplo, los compuestos de
tributilitina (TBT) han provocado la desaparición o reducción del caracol buccino a lo largo de la costa británica. Los
caracoles marinos en el Pacífico nororiental se han mostrado con signos de imposexo causado por la contaminación por
TBT (Bright y Ellis 1990; Howell et al. 1980). Los peces cerca de las plantas de tratamiento de aguas residuales en el Reino
Unido desarrollan características hermafroditas, que se cree que son causadas por el uso generalizado de píldoras
anticonceptivas y la posterior liberación de etinilestradiol (a través de las plantas de tratamiento de aguas residuales).
Estudios anteriores encontraron que los peces mosquito hembras aguas abajo de las fábricas de pulpa y papel en Florida
estaban masculinizados y desarrollaron el órgano sexual masculino (Bright y Ellis 1990).
La naturaleza precisa del imposex como manifestación de la alteración endocrina sigue siendo objeto de
discusión, pero se cree que implica la supresión de la enzima aromatasa. La aromatasa cataliza la conversión
de andrógenos en estrógenos. El efecto neto de la supresión de la aromatasa es un cambio en el equilibrio
hormonal de estos animales hacia los andrógenos.
15,5,6 horas yPotiroidismo
La glándula tiroides produce hormona tiroidea, que es responsable del metabolismo basal. El hipotiroidismo se refiere
a una actividad deficiente de la glándula tiroides o un estado anormal resultante marcado por una tasa metabólica
reducida y una pérdida general de vigor. El hipotiroidismo provoca, por tanto, retraso del crecimiento, déficit cognitivo,
retraso en la apertura de los ojos, hiperactividad y defectos auditivos en roedores. Los PCB pueden actuar en varios
sitios para reducir los niveles de la hormona tiroidea durante el desarrollo y causar deficiencias auditivas y de peso
corporal (Bright y Ellis 1990).
15.5.7 c colgando si ehavIor
Los estudios indicaron que los estrógenos pueden arrojar agua fría sobre el comportamiento de cortejo de los peces (Hileman,
1994; Reinar. Sci. Technol. 2010). El estrógeno sintético en las píldoras anticonceptivas que llega al medio ambiente a través
de las aguas residuales puede producir cambios sutiles en el comportamiento de cortejo de la hembra del pez cebra, lo que
podría alterar la composición genética del pez con el tiempo. Durante la última década, los científicos han informado sobre los
efectos de estos contaminantes hormonales en el desarrollo de los peces machos, como la feminización de los testículos.
15.6 CÁNCERES HORMONALES
15.6.1 I introducción
Se sospecha que los disruptores endocrinos causan varios tipos de cáncer humano, incluido el cáncer de mama, el
cáncer de próstata y el cáncer de testículo. En los últimos 50 años, la incidencia de cáncer de próstata en algunos
países se ha duplicado, mientras que la de testicular
el cáncer se ha triplicado. Asimismo, se ha demostrado que, desde 1940, la incidencia de cáncer de mama
femenino ha aumentado en Europa Occidental y Estados Unidos (Hileman
1994). Varios estudios han demostrado la presencia de residuos de DDT y otros plaguicidas organoclorados
en la leche materna y el tejido adiposo. La exposición a estos pesticidas se ha relacionado con el riesgo de
cáncer de mama.
Después de aumentar de 1994 a 1999, la tasa de incidencia de cáncer de mama femenino disminuyó de 1999 a 2006 en
un 2,0% anual. Se esperaba que ocurrieran 39,840 nuevos casos de cáncer de mama invasivo entre mujeres en los Estados
Unidos durante 2010. El cáncer de mama ocupa el segundo lugar como causa de muerte por cáncer en las mujeres
(después del cáncer de pulmón). Las tasas de mortalidad por cáncer de mama han disminuido constantemente en las
mujeres desde
1990, con mayores disminuciones en mujeres menores de 50 años (una disminución del 3.2% por año) que en las de
50 años o más (2.0% por año) (American Cancer Society 2010).
Se estima que entre el 60 y el 70% de los cánceres de mama humanos están asociados con la exposición a hormonas
sexuales. Aproximadamente el 60% de todas las pacientes con cáncer de mama tienen cáncer de mama
hormonodependiente, que contiene receptores de estrógeno y requiere estrógenos para el crecimiento del tumor (Bright y Ellis
1990). Los posibles roles de los estrógenos en el desarrollo del cáncer de mama aún no están claros.
DES es un DE potente. Se ha demostrado que es un carcinógeno transplacentario, es decir, una sustancia

química que, cuando se administra a la madre, provoca cáncer en su hija. Como se mencionó, el DES se asoció
con el cáncer de vagina en algunas de las hijas adolescentes de mujeres que habían tomado el estrógeno sintético
para prevenir un aborto espontáneo. Además, provocó cambios celulares en la vagina o las trompas de Falopio de
la descendencia femenina, así como cambios estructurales en el útero. Por tanto, los estrógenos sintéticos son
capaces de afectar el desarrollo del sistema reproductivo y la subsiguiente salud del adulto.
Otra observación es el aumento de la prevalencia de la endometriosis, el crecimiento fuera del útero de las células que
normalmente recubren el útero. Anteriormente, la endometriosis era una afección poco común, pero, según se informa, ahora
afecta a 5 millones de mujeres estadounidenses. Esta es una enfermedad dolorosa que afecta a las mujeres en sus años
reproductivos y que con frecuencia conduce a la infertilidad. La USEPA ha informado que los PCB pueden estar involucrados
en la inducción de endometriosis (McLachlan y Arnold 1996; Hileman 1994).
15.6.2 horas ormonal C Ancers en F armadores
Varios estudios epidemiológicos han demostrado que los riesgos de cáncer entre los agricultores
aumentan en comparación con los de la población en general (Pearce y Reif 1990; Blair y Zahm
1991). Los agentes más sospechosos de esta tendencia son los pesticidas, pero hay una falta de
datos que muestren que los productos químicos agrícolas individuales están involucrados en el
desarrollo de cánceres entre los agricultores. La mayoría de los estudios que muestran una
asociación entre la exposición a plaguicidas y el cáncer se han realizado entre aplicadores de
plaguicidas o trabajadores en plantas de fabricación de plaguicidas. Por ejemplo, en un estudio
epidemiológico de cohorte retrospectivo de agricultores canadienses vinculado a la Base de datos
de mortalidad nacional canadiense, se encontró una asociación débil pero estadísticamente
significativa entre acres rociados con herbicidas y muertes por cáncer de próstata (USEPA 1997).
Además, en varios estudios epidemiológicos y en animales, existe alguna evidencia de un papel del cadmio de metal
pesado en la etiología del cáncer de próstata (USEPA 1997).
Además del cáncer de próstata, otros tipos de cánceres que se han asociado con los agricultores
incluyen los cánceres de testículo, ovario, mama, tiroides y endometrio. Sin embargo, muchos tipos de
exposición están involucrados en la agricultura, lo que dificulta saber qué exposición está asociada con el
cáncer. Evidentemente, se necesitan más estudios para aclarar el tema. Es alentador observar que el
Departamento de Salud y Servicios Humanos y el Departamento de Agricultura de EE. UU. Han asignado
fondos para un estudio extenso sobre la relación entre los agricultores y los cánceres.
15,6,3 toneladas él t oxIc s posición C ontrol una Connecticut
Los problemas reproductivos asociados con la exposición humana a sustancias químicas

tóxicas están aumentando en los Estados Unidos, según un informe de la organización sin
fines de lucro Center for American Progress (CAP) (American Chemical Society 2009). El
director de política regulatoria y de información de CAP mostró que desde 1979 se ha
producido un aumento del 30% en el número de productos químicos registrados para uso
comercial y un número creciente de problemas de fertilidad, nacimientos prematuros y
defectos de nacimiento. En particular, el informe relacionó dos químicos plásticos —ftalatos y
bisfenol A — y difenilo polibromado con efectos sobre la salud reproductiva. El director de CAP
instó al Congreso a actuar para reformar la Ley de Control de Sustancias Tóxicas (TSCA),
diciendo que “las agencias reguladoras carecen de la autoridad y capacidad para evaluar
adecuadamente la seguridad y establecer estándares sólidos contra químicos peligrosos.
15.7 PRUEBA DE ESTROGENICIDAD
Ha habido una creciente preocupación por la alteración endocrina desde la década de 1990. Muchos productos
químicos sintéticos, como polietoxilatos de alquilfenol (APE), PCB, DES,
y etinilestradiol (EE 2), han sido liberados de plantas de tratamiento de aguas residuales, fábricas industriales y
plantas de celulosa en ambientes acuáticos. Algunos de estos químicos
tienen potencia estrogénica actuando a través de receptores de estrógenos específicos e imitando acciones
estrogénicas. Se les llama estrógenos ambientales. Además, cantidades considerables de estrógenos naturales
(p. Ej., Estrona, estradiol y estriol) que se originan en humanos y animales agrícolas también se liberan en los
ambientes acuáticos. La alteración del equilibrio hormonal en un animal puede alterar el desarrollo, la
determinación del sexo, el crecimiento, el desarrollo gonadal, la fertilidad, el momento del desove o el éxito
reproductivo. Por lo tanto, es esencial determinar el grado de contaminación de un medio ambiente por esos
productos químicos y su impacto en los animales que habitan este medio (Purdom et al. 1994).
Se han desarrollado y utilizado varios métodos para estudiar la presencia y acción de los DE. Uno de estos
métodos es el uso de vitelogenina (Vg). La vitelogenina es una proteína femenina típica y es el precursor de
fosfolipoglicoproteína compleja de la yema de huevo sintetizada por el hígado en respuesta a la estimulación
estrogénica. Ha dibujado
mucha atención como biomarcador de la exposición de los peces a los estrógenos ambientales. Se incorpora al hacer crecer
los ovocitos a través del torrente sanguíneo y se escinde en tres proteínas principales de la yema. Se puede detectar muy
poco Vg en machos y peces juveniles. La inducción de esta proteína típicamente femenina en los machos se ha utilizado
ampliamente como un biomarcador sensible de los efectos estrogénicos (Fossi 2001). La Vg se puede medir usando ensayos
de inmunoabsorción ligados a enzimas (ELISA) o técnicas de radioinmunoensayo (RIA).
El método se ha utilizado ampliamente en muchos países en el estudio de la alteración endocrina. Por

ejemplo, se detectó una alta inducción de Vg en el pez espada macho adulto del Mediterráneo, lo que sugiere
que estas especies están expuestas a un alto riesgo toxicológico en el Mediterráneo (Sumpter y Jobling 1995).
De manera similar, un estudio, el proyecto Endocrine Disruption in the Marine Environment (EDMAR) y un
proyecto similar anterior se han realizado en el Reino Unido desde 1996. Los resultados de estos estudios
mostraron que las concentraciones plasmáticas de Vg en platija macho se han mantenido elevadas en varios
Estuarios del Reino Unido durante el período cubierto por el estudio (Kirby et al. 2004).
La vitelogenina se incorpora al hacer crecer los ovocitos a través del torrente sanguíneo y se escinde en tres
proteínas principales de la yema. Los peces machos o inmaduros generalmente tienen poco o ningún Vg en su
circulación. Sin embargo, cuando los peces machos o inmaduros se exponen a estrógenos exógenos, se induce Vg en
su circulación y, por lo tanto, es un buen indicador de los estrógenos ambientales. Un trabajo pionero fue realizado por
Purdom et al. (1994), quien colocó jaulas que contenían truchas arcoíris macho ( Oncorhynchus mykiss) en efluentes
de plantas de tratamiento de aguas residuales en el Reino Unido. Demostraron que el Vg fue inducido por efluentes de
las plantas de tratamiento de aguas residuales. La incidencia de alteraciones endocrinas se extendió aún más a otros
ríos interiores de los Estados Unidos. Posteriormente, muchos estudios han utilizado Vg de pescado como
biomarcador de estrógenos ambientales.
Entre muchas especies de peces, la carpa común ( Cyprinus carpio) es uno de los peces de prueba más
utilizados para estudios de campo debido a su amplia distribución y capacidad para tolerar ambientes contaminados.
En Japón, el primer estudio de posible alteración ambiental en un sistema fluvial metropolitano, el río Tama, se llevó
a cabo en 1997. En este estudio, se detectó Vg en carpas macho capturadas aguas abajo del efluente de una planta
de tratamiento de aguas residuales, y se detectó una anomalía en los testículos. encontrado histológicamente (Blair y
Zahm 1991). El informe llevó al gobierno japonés a iniciar amplias encuestas para evaluar el estado actual de la
alteración endocrina en Japón.
Más recientemente, Hara et al. (2007) estudiaron carpas macho y hembra capturadas en puntos de descarga de
efluentes de una planta de tratamiento de aguas residuales conectada a un río en Japón, donde posteriormente se
detectaron compuestos estrogénicos. Luego se examinó la presencia de Vg en su circulación. Se detectó Vg en carpas
macho y hembra a nivel de miligramos / mililitro, lo que sugiere que los estrógenos como la estrona y el estradiol eran lo
suficientemente altos como para inducir Vg en carpas macho que habitaban esta área.
PREGUNTAS DE REVISIÓN
1. ¿Qué es una hormona? Cual es su funcion?

2. ¿Cuáles son las diferencias entre andrógenos y estrógenos?
3. ¿Cuál es la función de los andrógenos? ¿De los estrógenos?
4. Definir disruptores endocrinos.

5. ¿Cuáles son las características generales de los disruptores endocrinos?
6. Explique los mecanismos básicos asociados con la toxicidad de los DE.

7. ¿Qué se entiende por imitadores hormonales?
8. ¿Qué se entiende por imposex?

9. Explique la toxicidad del DES.
10. ¿Qué es la vitelogenina?
11. ¿Cómo se usa la vitelogenina en estudios de laboratorio y de campo?
REFERENCIAS
Sociedad Americana del Cáncer. 2010. Datos y cifras sobre el cáncer 2010. Sociedad Americana del Cáncer,
Atlanta, GA, 9.
Sociedad Química Americana. 2009. Impulso de disruptores endocrinos. C&EN 27 de julio. Blair, A. y SH
Zahm. 1991. Cáncer entre agricultores. Ocupar Medicina. 6, 335.
Bright, DD y DV Ellis. 1990. Un estudio comparativo de imposex en el Pacífico nororiental
los negastrópodos Prosobranchid) relacionados con la contaminación por tributilestaño y elección de un bioindicador adecuado. Poder.
J. Zool. 68, 1915.
Reinar. Sci. Technol. 2010. DOI; 10.1021 / es101185b. http://www.cen.online.org, 9 de agosto de 31. Eubanks, MW
1997. Hormones and health. Reinar. Salud Persp. 105, 482.
Fossi, MC 2001. ¿Están los principales depredadores mediterráneos expuestos a riesgo lexicológico debido a
disruptores endocrinos? Ana. NY Acad. Sci. 948, 67.
Hara, A., K. Hirano, M. Shimizu, H. Fukada, T. Fujita, F. Ito, H. Takada, M. Nakamura y
T. Iguchi. 2007. Carpa ( Cyprinus carpio) vitelogenina: caracterización de proteínas de la yema, desarrollo de
inmunoensayos y uso como biomarcador de exposición a estrógenos ambientales. Reinar. Sci. 14 (2), 95.
Harris, CA, PB Hamilton, TJ Runnalls, V. Vinciotti, A. Henshaw, D. Hodgson, SC Tobias,

S. Jobling, CR Tyler y JP Sumter. 2011. Las consecuencias de la feminización en grupos reproductores de peces
silvestres. Reinar. Perspectiva de salud. 119, 306.
Hileman, B. 1994. Estrógenos ambientales vinculados a anomalías reproductivas, cáncer.
C&EN, 31 de enero de 19.
Howell, WM, DA Black y SA Bortone. 1980. Expresión anormal del sexo secundario.
características en una población de peces mosquito, Gambusia affinis holbrooki: evidencia de masculinización
inducida por el medio ambiente. Copei 4, 476.
Kirby, MF, YT Allen, RA Dyer, SW Feist, I.Katsiadaki, P. Matthiessen, AP Scott, A.
Smith, GD Stentiford, JE Thain, KV Thomas, L. Tolhurst y MJ Waldock. 2004. Encuesta de vitelogenina plasmática
e intersexualidad en platija macho ( Platichthys flesus) como medidas de alteración endocrina por contaminación
estrogénica en los estuarios del Reino Unido: tendencias temporales, 1996 a 2001. Reinar. Toxicol. Chem. 23, 748.
Landis, WG y M.-H. Yu. 2004. Introducción a la toxicología ambiental, 3ª ed. Luis,

Boca Ratón, Florida, 142.
Landrigan, P., A. Garg y DBJ, Droller. 2003. Evaluación de los efectos de los disruptores endocrinos
en el estudio nacional de niños. Reinar. Persp. De salud, Ill, 1678. McLachlan, JA y SF Arnold. 1996.
Estrógenos ambientales. A.m. Sci. 84, 452. Pearce, N. y JS Reif. 1990. Estudios epidemiológicos del cáncer en
trabajadores agrícolas. A.m.
J. Indust. Medicina. 18, 133.
Pickering, AD y JP Sumpter. 2003. Alteradores endocrinos en ambientes acuáticos.
Reinar. Sci. Technol. 37, 331A.
Purdom, CE, PA Hardiman, VJ Bye, NC Eno, CR Tyler y JP Sumpter. 1994.
Efectos estrogénicos de los efluentes de las obras de depuración. Chem. Ecol. 8, 275.
Song, W.-C. 2001. Bioquímica y endocrinología reproductiva de la estrógeno sulfotransferasa.

Ana. NY Acad. Sci. 948, 43.
Sumpter, JP y S. Jobling. 1995. Vitelogénesis como biomarcador de contaminación estrogénica
del medio acuático. Reinar. Salud Persp. 103, 173.
Toyama, Y. 2001. El dietilestilbestrol (DES) administrado neonatalmente retrasa el desarrollo de
la barrera hemato-testicular en la rata. Reinar. Sci. 8, 121.
Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos. 1997. Informe especial sobre enfermedades endocrinas ambientales
ruptura: una evaluación y análisis de efectos. EPA, Washington, DC.
dieciséis Contaminantes mutagénicos
16.1 INTRODUCCIÓN
La mutación es un proceso en el que se altera la constitución hereditaria de una célula, lo que en última instancia
conduce a una población de células u organismos alterada genéticamente. El agente que causa la mutación se llama mutageno.
Aunque pueden ocurrir mutaciones en el ARN de los virus y en el ADN de los orgánulos citoplasmáticos, las mutaciones
de mayor interés ocurren dentro de los genes en el núcleo de la célula.
Se estima que el cuerpo humano contiene más de 10 billones de células y, en alguna etapa de su ciclo de vida,
cada célula contiene un complemento completo de los genes que necesita todo el organismo. Los genes,
compuestos de ADN en el núcleo, están agrupados en cromosomas. En los cromosomas de todos los organismos
menos los más primitivos, el ADN se combina con proteínas. El ADN, la base molecular de la herencia en
organismos superiores, está formado por una doble hélice que se mantiene unida por enlaces de hidrógeno entre
las bases de purina y pirimidina, es decir, entre la adenina (A) y la timina (T) y entre la guanina (G) y la citosina.
(C). La figura 16.1 muestra las estructuras de las cinco bases en el ADN y el ARN, y el apareamiento de bases en
el ADN se muestra en la figura 16.2. La complementariedad altamente específica de estas bases permite que el
ADN actúe como plantilla para su replicación por las ADN polimerasas, así como la síntesis de transcritos de ARN
por ARN polimerasas. Para que la información contenida en el ADN se exprese biológicamente, la secuencia de
nucleótidos de un gen se convierte en la secuencia de aminoácidos de una proteína. La secuencia de aminoácidos
determina las propiedades enzimáticas y estructurales de la proteína así formada.
El ADN claramente juega un papel fundamental en la expresión y perpetuación de la vida. Sin embargo, también es
un objetivo crítico para la acción de muchas sustancias químicas ambientales mutagénicas; las lesiones en el ADN
pueden ocurrir por la acción de agentes físicos o químicos que se encuentran en el medio ambiente. Sin embargo, la
aparición de mutaciones depende de la naturaleza de la lesión inicial y de la respuesta de las células al daño del ADN. Si
el daño es intermedio, las mutaciones resultantes de él pueden ser una preocupación inmediata porque las mutaciones
están implicadas en la patogénesis de muchas enfermedades humanas somáticas hereditarias. Sin embargo, si el daño
es lo suficientemente grave, puede interferir con el funcionamiento esencial del ADN y provocar la muerte de las células.
16.2 TIPOS DE MUTACIÓN
Las mutaciones a menudo se dividen en dos categorías amplias: aberración cromosómica y mutación genética. Mutación
cromosómica se refiere a la mutación que es citológicamente visible, mientras que mutación genética significa una
que ocurre a nivel submicroscópico y es citológicamente invisible.
297
NUEVA HAMPSHIRE 2 O NUEVA HAMPSHIRE 2 O O
norte norte CH 3
norte HN norte HN HN
norte norte H 2 norte norte norte O norte O norte O norte

H H H H H
Adenina (A) Guanina (G) Citosina (C) Uracilo (U) Timina (T)
Base
ADN ARN
UNA UNA
Purinas
GRAMO GRAMO
T U
Pirimidinas
C C
FIGURA 16.1 Estructuras de bases en ácidos nucleicos.
H H
CH 3 O HN norte
NUEVA HAMPSHIRE
O norte
norte norte
NUEVA HAMPSHIRE
norte norte HN
norte N Azúcar norte norte Azúcar
O O HN
Azúcar Azúcar
Timina Adenina Citosina Guanina
FIGURA 16.2 Emparejamiento de bases en el ADN.
16.2.1 c cromosómico una berratIones
Una célula humana normalmente tiene 23 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales. En la
aberración cromosómica, la mutación produce un cambio en el número de cromosomas o un cambio en la estructura de
los cromosomas individuales. Los cambios que involucran conjuntos completos de cromosomas se denominan euploidía, mientras
que las variaciones que involucran solo cromosomas individuales dentro de un conjunto se denominan aneuploidía.
La alteración en la estructura cromosómica ocurre cuando los cromosomas se fracturan y los extremos rotos se vuelven a
unir en nuevas combinaciones. Los principales cambios estructurales en los cromosomas incluyen eliminaciones,
duplicaciones, inversiones, y translocaciones. En la deleción, se pierde una parte de un cromosoma; por ejemplo, en un
cromosoma ABCDE, la porción C se pierde, resultando en ABDE, mientras que en la duplicación, una copia adicional de
una porción C de
Contaminantes mutagénicos 299
se inserta el cromosoma, convirtiéndose en ABCCDE. Tanto las deleciones como las duplicaciones alteran el
equilibrio metabólico de un organismo al alterar la cantidad de producto génico que se forma. En una inversión,
el orden de los genes en un cromosoma se invierte en un área, por ejemplo, ABCDE se convierte en ACBDE. Si
una porción rota de un cromosoma se adhiere a un segundo cromosoma, se denomina translocación, por
ejemplo, ABCDE. → ABDE + C (una porción rota) y C se adhiere a un segundo cromosoma ABCD para
convertirse en ABCDC. Debido a que la posición de un gen afecta su regulación y actividad, tanto las inversiones
como las translocaciones pueden ser perjudiciales.
16.2.2 G ene metro utaciones
En una mutación genética, que no se puede observar microscópicamente, se produce una alteración en la secuencia de
nucleótidos de un gen. Hay dos subclases de mutaciones genéticas; uno se llama mutaciones puntuales y el otro deleciones
intragénicas. Las mutaciones puntuales pueden implicar el desplazamiento de una base de ácido nucleico por otra
(sustitución de pares de bases) y dar como resultado la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico final, lo
que alterará la función celular. Alternativamente, pueden implicar la inserción o deleción de un nucleótido o nucleótidos
dentro de una secuencia de polinucleótidos de un gen (mutaciones de cambio de marco). Esto conduce a una alteración en
la secuencia de nucleótidos, produciendo así un producto génico incorrecto. Una deleción intragénica ocurre cuando ocurre
una deleción más extensa dentro de un gen, de modo que el material informativo de ese gen se pierde esencialmente.
16.3 EFECTOS DE LA MUTACIÓN
Las mutaciones a menudo inducen efectos deletéreos en los individuos o poblaciones involucradas. (Si bien los efectos
de varios mutágenos individuales se analizan con más detalle en este capítulo, aquí se aborda un concepto general).
Una de las preocupaciones sobre los agentes mutagénicos es su relación con el cáncer. Como es ampliamente
reconocido, la mayoría de los cánceres humanos parecen estar relacionados con factores ambientales, y se ha
demostrado que muchos mutágenos son carcinógenos o agentes causantes de cáncer. Sin embargo, a largo plazo, la
capacidad de diferentes agentes ambientales para causar mutaciones (y efectos teratogénicos) puede crear una carga
mayor en la sociedad que el cáncer debido a la mayor incidencia de enfermedades genéticas y defectos de nacimiento.
Se desconoce el impacto total de las enfermedades genéticas en la salud nacional. Se ha demostrado que los
trastornos autosómicos dominantes ocurren en 8 de cada 10,000 nacimientos (Stryer 1988). Un periódico de la Columbia
Británica, Canadá, informó que 9,4 personas de cada 100 nacidos vivos padecen enfermedades o discapacidades
genéticas, y que 2,7 de cada 100 nacidos vivos tienen trastornos de etiología desconocida que pueden ser en parte
genéticos.
Pueden producirse consecuencias graves si se produce una mutación de tal manera que, en una proteína resultante,
un aminoácido hidrófilo se sustituye por un residuo hidrófobo o viceversa. Un ejemplo típico es la anemia de células
falciformes, una enfermedad hereditaria. Esta enfermedad es el resultado de una lesión bioquímica causada por la
sustitución del ácido glutámico (un aminoácido hidrófilo) por valina (un aminoácido hidrófobo) en una cadena de
aproximadamente 140 aminoácidos en la hemoglobina humana. Este cambio aparentemente menor provoca la
producción de glóbulos rojos de forma anormal que ya no pueden transportar oxígeno de manera eficiente, lo que
conduce a una anemia perjudicial.
Por el contrario, las mutaciones pueden no producir necesariamente efectos deletéreos en un organismo. Por
ejemplo, si las mutaciones ocurren de tal manera que solo se especifica incorrectamente un aminoácido a lo largo de
la columna vertebral de una proteína, la estructura tridimensional de la proteína puede no verse muy alterada, lo que
le permite funcionar correctamente. Este suele ser el caso cuando un residuo de aminoácido hidrofílico en una
proteína se reemplaza por otro aminoácido hidrofílico o se produce un reemplazo hidrofóbico-hidrofóbico.
Ocasionalmente, puede ocurrir una mutación que resulte en una mayor capacidad de supervivencia de una célula o
especie. Sin embargo, los humanos son organismos altamente desarrollados, por lo que cuando ocurre una mutación,
es probable que sea perjudicial.
16.4 INDUCCIÓN DE MUTACIÓN
Los mutágenos comúnmente encontrados que son de mayor preocupación para los humanos incluyen la luz ultravioleta (UV),
la radiación ionizante, las microtoxinas y las sustancias químicas orgánicas e inorgánicas. Algunos mutágenos ambientales
comunes y sus fuentes se enumeran en la Tabla 16.1.
16.4.1 uv l IGht
La región del espectro electromagnético con longitudes de onda entre 200 y 300 nm es de importancia biológica primaria. La
razón principal de esto es que el ADN se absorbe con mayor intensidad a 260 nm. Se ha demostrado que las mutaciones en
microorganismos pueden ser causadas por la irradiación del medio de crecimiento con luz ultravioleta. Sin embargo, la
producción de mutaciones por luz ultravioleta está fuertemente influenciada por los procesos de reparación que revierten o
eliminan los fotoproductos inducidos en el ADN.
Una de las formas más importantes en las que la actividad biológica del ADN se ve alterada por la irradiación
ultravioleta es la dimerización de timina, una reacción en la que dos moléculas de timina se fusionan para formar un
dímero (figura 16.3a). Esta dimerización puede ocurrir entre residuos de timina adyacentes o entre dos residuos de
timina a través de las cadenas (dimerización entre cadenas). La dimerización da como resultado la ruptura del
hidrógeno
TABLA 16.1
Mutágenos ambientales comunes
Mutageno Fuentes
luz ultravioleta Luz del sol
Radiación ionizante Rayos cósmicos, radiografías médicas.
Nitrosaminas Productos de pirólisis de triptófano, carne asada, cerveza y whisky Cigarrillos y
Benzo [a] pireno humo de leña
Bencidina Tintes textiles, fabricación de papel y cuero Aleaciones
Cr (VI), Hg metálicas, minas
Hidracina Cigarrillos y humo de leña

Malonaldehído Ácidos grasos poliinsaturados peroxidados Plásticos
Cloruro de vinilo
Aflatoxina B1 Granos y cacahuetes contaminados con hongos

(una) O O O
CH 3 CH 3
CH 3 UV
HN HN HN
O norte O norte norte O

H H H
Timina Dímero de timina
(si) PAGS PAGS

S C GRAMO
S
S C UNA S
PAGS PAGS
PAGS PAGS
S T UNA S
S T T S
PAGS PAGS
PAGS PAGS
S UNA T S
S UNA C S
PAGS PAGS
S C
GRAMO S
FIGURA 16.3 ( a) formación de un dímero de timina iniciada por radiación UV; (b) la dimerización entre cadenas altera los
enlaces de hidrógeno entre las bases del ADN.
UV
NUEVA HAMPSHIRE 2 NUEVA HAMPSHIRE 2

H
norte Agua norte OH
H
Ácido o
O norte O norte OH
calefacción
H H
FIGURA 16.4 Hidratación de citosina.
enlace entre las bases en la molécula de ADN (Figura 16.3b). La rotura de cadena (P-SP-S) es otro resultado posible.
La irradiación ultravioleta también puede provocar la hidratación de la citosina (Figura 16.4), que también puede
provocar la ruptura del enlace de hidrógeno. El efecto de la irradiación UV no se limita al ADN. Las proteínas y el ARN
fuera del núcleo y otros componentes celulares también pueden verse afectados.
16.4.2 I onIzInG r adIacIones
Ejemplos de radiaciones ionizantes incluyen rayos X, γ- rayos α- partículas, neutrones de alta energía y electrones.
La radiación ionizante produce varios tipos de daños en el ADN, como la alteración de las bases del ADN, o
produce roturas de cadena simple o doble en las cadenas de fosfodiéster de la molécula de ADN, lo que conduce a
la fragmentación del ADN. En consecuencia, tales daños cambiarán las propiedades de codificación del ADN, lo que
provocará la inducción de mutaciones (Breimer y Lindahl 1985).
TABLA 16.2
Mecanismos de acción de varios agentes mutagénicos
Acción química Mecanismo de acción
Alquilación Adición de un grupo alquilo (CH 3 CH 2 CH - 2, etc.) a un nucleótido

Arilación Enlace covalente de un grupo arilo
Intercalación Inserción de compuesto en el ADN, alterando la dimensión o propiedades de la
hélice.
Incorporación de base analógica Errores de emparejamiento de bases debido a un emparejamiento incorrecto de incorporación
Venenos en metafase Interferencia con la formación del huso y alteración de la migración y segregación de
cromosomas.
Desaminación Eliminación de un grupo amino (NH 2) de adenina, citosina o guanina Interferencia con la
Inhibición de enzimas biosíntesis de purinas o pirimidinas e interferencia con la reparación
16.4.3 c hemIcal metro utaGens
En los Estados Unidos se utilizan más de 80.000 productos químicos comerciales y este número aumenta en 1.000
nuevos compuestos al año (Ames 1979). También hay muchos productos químicos ambientales que son motivo de
preocupación. Algunos de estos se derivan de los productos químicos comerciales, mientras que otros se producen a
partir de fuentes antropogénicas. Las fuentes antropogénicas incluyen procesos industriales que involucran la
combustión de combustibles fósiles; transporte; emisiones de la quema a cielo abierto de llantas de caucho de
desecho; combustión de desechos agrícolas (como caña de azúcar, podas de huertos y paja de granos); lodos de
aguas residuales municipales (Babish et al. 1983); herbicidas como el sulfallato; y fabricación textil. Los compuestos
mutagénicos se han clasificado en siete categorías principales según sus acciones sobre el ADN. Estas categorías
son (Graedel et al. 1986) como sigue:
• alquilación
• arilación
• intercalación
• incorporación analógica base
• venenos en metafase
• desaminación
• inhibición enzimática
La Tabla 16.2 resume los mecanismos involucrados en estas categorías. En las siguientes secciones se muestran
algunos ejemplos.
16.4.3.1 Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes representan el grupo más grande de mutágenos. Pueden llevar un solo grupo reactivo, los
agentes alquilantes monofuncionales, o dos o más grupos alquilo reactivos y, por tanto, se denominan agentes alquilantes
bi o polifuncionales, respectivamente. Estos compuestos pueden causar alquilación de bases, depurinación, rotura de la
columna vertebral o alquilación.
CH 3 CH 2 -
+ + NNO
NNO CH 3 CH 2
CH 3 CH 2 CH 2
CH 3
Covalente
-
alquilación
C 2 H 5 NNO
de base de ADN
FIGURA 16.5 La dietilnitrosoamina es un agente alquilante.
de grupos fosfato. Por ejemplo, el dimetilsulfato puede producir CH + 3( Reacción 16.1),

que puede atacar la posición N-7 de la guanina (G) o la posición N-3 de la adenina (A).
O O
CH -OSO-CH
3 3→ CH -OSO-
3 + CH + 3
(16,1)
O O
Sulfato de dimetilo
Además, la mayoría de los compuestos nitrosos son altamente mutagénicos (y cancerígenos) debido a su
capacidad para formar especies electrofílicas. La figura 16.5 ofrece un ejemplo que muestra cómo la
dietilnitrosamina, un compuesto nitroso, puede actuar como agente alquilante. En este caso, la dietilnitrosamina se
convierte en dos especies, una de las cuales es
carbonioCH 3 CH + 2 ion. Este ion puede buscar sitios nucleofílicos como –N– o –S– en
macromoléculas informativas, que dan como resultado la alquilación covalente de una base de ADN. Por ejemplo, el N-2
y el N-3 de la guanina (G) son muy susceptibles al ataque electrofílico. Es posible que una G alquilada no se empareje de
bases correctamente o que el contenido de información de la molécula se vea alterado de alguna manera por la
mutación. Por ejemplo, el G alquilado ahora se empareja con T en lugar de con C, provocando así mutaciones de tipo
transicional. También es posible que el grupo alquilo de N-7 labilice el β- enlace glucósido, que da como resultado la
depurinación y conduce a la transición o transversión.
Algunos mutágenos químicos, como el HNO 2, puede reaccionar directamente con bases nitrogenadas de
ADN (Figura 16.6). Otros mutágenos tienen estructuras similares a las
de una de las bases; estos se llaman análogos de base. Es posible que estos análogos de base
NUEVA HAMPSHIRE 2 NN OH OH
norte 2 norte
norte + EN OH norte
O norte O norte
O norte
R R R
(Citosina) (Uracilo)
FIGURA 16.6 Formación de uracilo por reacción de HNO 2 con citosina.

NUEVA HAMPSHIRE 2
ENTONCES 2–
. 4. H 2 O
+
H 2 norte norte NUEVA HAMPSHIRE 2
norte
Panecillo en Escocia 5-aminoacridina Pro avin
FIGURA 16.7 Ejemplos de agentes intercalantes.
para incorporarse a una molécula de ADN. Por ejemplo, el 5-bromouracilo en su forma normal (ceto) forma enlaces de
hidrógeno con la adenina (como lo haría U o T) pero en su forma enol forma pares de bases con G.
16.4.3.2 Agentes intercaladores

Se cree que muchos hidrocarburos aromáticos planos pueden posicionarse (intercalarse) entre las capas planas
de pares de bases con enlaces H en el interior de la doble hélice del ADN, lo que obliga a desenrollarse
parcialmente. Estos compuestos a menudo se denominan agentes intercalantes. Como resultado de su acción, se
producen errores en la transmisión del código genético. Ejemplos de tales agentes intercalantes incluyen BaP
(benzo [a] pireno), 5-aminoacridina y proflavina (Figura 16.7).
16.4.3.3 Metales
Varias sales metálicas pueden inducir efectos citotóxicos, lo que conduce a la desnaturalización de macromoléculas. Ciertos
metales son particularmente importantes en este aspecto porque algunos de sus iones pueden reaccionar con ácidos
nucleicos, iniciando mutagénesis y carcinogénesis. Como se señaló en el Capítulo 12, la exposición al mercurio (Hg) resultó
en una disminución del contenido de ADN en las células. El mercurio también afecta negativamente a los cromosomas y la
mitosis, lo que conduce a la mutagénesis.
Los factores cruciales en la acción tóxica de metales como el mercurio pueden involucrar reacciones específicas
con ciertos grupos químicos en biomoléculas o con ciertos sitios en tejidos u orgánulos. En el capítulo 12 se ofrecen
ejemplos que muestran la interacción del mercurio y el plomo (Pb) con el grupo –SH en las proteínas. Un ejemplo
específico que muestra la interacción del cliente potencial con δ- Se presenta ácido aminolevulínico deshidratasa
(ALA-D) en la biosíntesis del hemo. Como ya se señaló, algunos metales tóxicos pueden competir con metales
esenciales como el magnesio (Mg), calcio (Ca) o zinc (Zn). Estos metales son necesarios como cofactores en varios
sistemas enzimáticos o pueden contribuir a estabilizar la estructura de las biomoléculas. La investigación ha
demostrado que diferentes iones metálicos reaccionan con diferentes ligandos (Jacobson y Turner 1980). Mg 2+ y Ca 2+
Los iones, por ejemplo, se unen a los grupos fosfato en los nucleótidos y tienden a estabilizar la doble hélice del
ADN, mientras que el mercurio y la plata (Ag) se unen a las bases, lo que reduce la estabilidad de la hélice.
Varios estudios han demostrado que los compuestos de cromo [Cr (VI)] inducen aberraciones cromosómicas y
mutaciones en células de mamífero cultivadas (Majone y Levi 1979; Tsuda y Kato 1977). También se ha informado
de la inducción de roturas de ADN de una sola hebra y enlaces cruzados de proteínas de ADN por compuestos de
Cr (VI) (Sugiyama et al.
1991). Los compuestos Cr (VI) también pueden inhibir la actividad de enzimas como la glutatión reductasa en células
cultivadas. Después de que ingresa a la celda, Cr (VI) se reduce a Cr (III)
a través de los intermedios Cr (V) y Cr (IV). Este proceso de reducción se acompaña de la formación de
especies de radicales como el oxígeno activo (Kawanishi et al. 1986), así como radicales glutatiónilo (Shi y
Dalai 1989). Se considera que estos son los responsables del daño observado en el ADN inducido por
cromato. Se ha demostrado que el pretratamiento con α- el tocoferol (vitamina E) redujo las aberraciones
cromosómicas causadas por el cromo. Se cree que debido a que la vitamina E es un eliminador de radicales
libres eficaz, puede eliminar el Cr (V) y los radicales libres (Sugiyama et al. 1991).
1. Defina el término mutación.

2. ¿En qué se diferencian las aberraciones cromosómicas de las mutaciones genéticas?
3. Haga coincidir el elemento de la columna de la izquierda con un elemento de la columna de la
derecha: (1) Inversión (a) Se pierde una parte de un cromosoma.

(2) Eliminación (b) El orden de los genes en un cromosoma es
invertido en un área.
(3) Translocación (c) Una copia adicional de una parte del
se inserta el cromosoma.
(4) Duplicación (d) Una porción rota de un cromosoma se adhiere
sí mismo a un segundo cromosoma
4. ¿Cuál de los siguientes es más perjudicial para un animal o una persona?
a. Sustitución de un aminoácido hidrofóbico por otro aminoácido hidrofóbico
si. Sustitución de un aminoácido hidrofílico por un aminoácido hidrofóbico

5. ¿Cómo afecta la radiación ultravioleta al ADN?
6. ¿Cómo afectan las radiaciones ionizantes a las bases del ADN?
7. ¿Qué es la dimerización? ¿Qué agente (s) ambiental (s) pueden causarlo?

8. Describa la forma en que la alquilación puede inducir la mutación.
9. Da un ejemplo para explicar el término. intercalación.
10. ¿Cómo interactúa el mercurio con la hélice del ADN?
11. ¿Qué es más tóxico, Cr (III) o Cr (VI)?
12. ¿Por qué el cromo es mutagénico?
13. Explique por qué la vitamina E parece reducir la toxicidad causada por el Cr (VI).
REFERENCIAS
Ames, B. 1979. Identificación de sustancias químicas ambientales que causan mutaciones y cáncer. Ciencias
204, 387.
Babish, JG, BE Johnson y DH Lisk. 1983. Mutagenicidad de los lodos de depuradora municipal
de las ciudades americanas. Reinar. Sci. Technol. 17, 272.
Breimer, LH y T. Lindahl. 1985. Lesiones de timina producidas por radiaciones ionizantes en dos
ADN bicatenario. Bioquímica 24, 4018.
Graedel, TE, DT Hawkins y LD Claxton. 1986. Compuestos químicos atmosféricos:
fuentes, ocurrencia y bioensayo. Academic Press, NewYork, 35. Hutchinson, F. 1985. Cambios químicos
inducidos en el ADN por radiación ionizante. Prog. Nucleico
Acid Res. Mol. Biol. 32, 115.
Jacobson, KB y JE Turner. 1980. La interacción del cadmio y algunos otros iones metálicos.
con proteínas y ácidos nucleicos. Toxicol. 16, 1.
Kawanishi, S., S. Inoue y S. Sano. 1986. Mecanismo de escisión del ADN inducida por sodio.
cromato (VI) en presencia de peróxido de hidrógeno. J. Biol. Chem. 26, 5952.
Majone, F. y A.G. Levi. 1979. Aberraciones cromosómicas e intercambios cromáticos hermanos en
Células de hámster chino tratadas in vitro con compuestos de cromo hexavalente. Mutation Res. 67, 231.
Shi, X. y NS Dalai. 1989. Formación de radicales de cromo (V) e hidroxilo durante la

Reducción catalizada por glutatión reductasa de cromo (VI). Biochem. Biophys. Res. Comun. 163, 627.
Stryer, L. 1988. Bioquímica, 3ª ed. Freeman, San Francisco, 1988, 675.

Sugiyama, M., X. Lin y M. Costa. 1991. Efecto protector de la vitamina E contra cromo-
aberraciones sómicas y mutación inducida por cromato de sodio en células V79 de hámster chino. Mutation Res. 260,
19.
Tsuda, H. y K. Kato. 1977. Aberraciones cromosómicas y transformación morfológica.
en células embrionarias de hámster tratadas con dicromato de potasio in vitro. Mutation Res.
46, 87.
17 Cáncer ambiental
17.1 INTRODUCCIÓN
El cáncer es un grupo de enfermedades que se caracterizan por el crecimiento descontrolado y la diseminación de células
anormales. En la comunidad científica o médica, el término neoplasma maligno ( tumor) se usa a menudo en lugar de cáncer.
Los tumores malignos se desarrollan con mayor frecuencia en los órganos principales, como los pulmones, el hígado, el
estómago, los intestinos, la piel, las mamas o el páncreas, pero también pueden desarrollarse en los labios, la lengua, los
testículos o los ovarios. El cáncer también puede desarrollarse en los tejidos de la médula ósea que forman las células
sanguíneas (las leucemias) y en el sistema linfático o los huesos.
En las últimas décadas, ha habido una creciente preocupación por los posibles efectos de una gran cantidad de
tóxicos ambientales sobre la carcinogénesis. Como se señaló en capítulos anteriores, la incidencia y la mortalidad por
cáncer han aumentado drásticamente durante el siglo pasado. Los investigadores consideran que hay dos razones
principales para el aumento observado: el envejecimiento de la población y un aumento de la contaminación por
carcinógenos presentes y liberados al medio ambiente a través de actividades humanas. Los estudios mostraron que
casi el 30% de la mortalidad total en muchos países industrializados se atribuye al cáncer. En los Estados Unidos, el
cáncer sigue siendo la segunda causa de muerte y representa casi una cuarta parte de todas las muertes. A pesar de
la reciente disminución de la tasa de mortalidad, el número total de muertes por cáncer sigue aumentando a medida
que aumenta la población anciana. Por ejemplo, el número de muertos en los Estados Unidos en 1980 fue de 416.509;
en 1995, era de 538.455 (Centro Nacional de Estadísticas de Salud 1997), y se estimó en
569,490 en 2010, más de 1,500 personas al día (American Cancer Society 2010). Una de las características más
comunes del desarrollo de una neoplasia en un organismo es el largo período de tiempo entre la aplicación inicial
de un carcinógeno (agente cancerígeno) y la aparición de una neoplasia. El período de latencia varía según el
tipo de carcinógeno, su dosis y ciertas características de las células diana dentro del huésped. En los seres
humanos, es posible que el cáncer no se manifieste hasta al menos 10 años o más después de que se produzca
la exposición inicial a un carcinógeno.
17.2 CAUSAS DEL CÁNCER
El cáncer puede ser causado por muchos factores, y varios factores, tanto dentro como fuera del cuerpo,
contribuyen al desarrollo. Los científicos generalmente dividen esos factores en dos categorías: los que están dentro
del cuerpo y los que están fuera del cuerpo o factores ambientales. Ciertos factores dentro del cuerpo hacen que
algunas personas sean más propensas a desarrollar cáncer que otras. Por ejemplo, algunas personas pueden haber
heredado o adquirir las afecciones, como genes alterados en las células del cuerpo, niveles hormonales anormales
en el torrente sanguíneo o un sistema inmunológico debilitado. Cada uno de estos factores puede hacer que un
individuo se vuelva más susceptible a la inducción de cáncer. Incluyen dieta, alcohol, tabaquismo, comportamiento
sexual y reproductivo, riesgos laborales,
307
TABLA 17.1
Proporción especulativa de muertes por cáncer atribuidas a diversos
factores
Factor o clase de factores Porcentaje de todas las muertes por cáncer
Dieta 35
Tabaco 30
Comportamiento sexual y reproductivo 7
Riesgos laborales 4
Factores geofísicos 3
Alcohol 3
Contaminación 2
Productos industriales 1
Medicina y procedimientos médicos Infección 1
10?
Desconocido ?
Fuente: Adaptado del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.
Informe del cirujano general sobre nutrición y salud. Oficina de Imprenta del Gobierno de
los Estados Unidos, Washington, DC, 1988, 177.
factores y agentes ambientales. En el cuadro 17.1 se presenta una estimación de la contribución de varios agentes o estilo
de vida a la causa del cáncer. Es de destacar que la dieta y el tabaquismo representan aproximadamente dos tercios de
todos los cánceres. El tabaquismo está particularmente implicado en los cánceres de pulmón y vejiga.
Aunque existen muchas teorías sobre las causas del cáncer, el principio fundamental que
subyace a estas teorías es la alteración del material genético de la célula, el ADN. Las
diversas teorías intentan explicar cómo se produce este cambio. El ADN de una célula
cancerosa es ligeramente diferente al de una célula normal. Esto significa que la secuencia de
las bases, adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C), en una hebra dada de ADN no es
la misma que la de las bases en una célula normal. Como se mencionó en el Capítulo 16,
estas secuencias dictan las secuencias del ARN mensajero transcrito (ARNm), que a su vez
especifica los tipos de proteínas que se sintetizan en una célula. La alteración de la secuencia
de bases del ADN en las células cancerosas conduce a la producción de proteínas anormales.
Como se mencionó, pueden ocurrir varios tipos de daño al ADN. Los tipos más comunes son (a) roturas de
cadena simple y doble en la cadena principal del ADN; (b) formación de enlaces cruzados entre bases de ADN
y entre bases de ADN y proteínas; y (c) adición química a las bases de ADN. Estas alteraciones pueden
resultar de la exposición a la radiación y a factores químicos, biológicos y genéticos (cuadro 17.2). Por ejemplo,
radiaciones ionizantes como rayos X y λ- los rayos pueden producir roturas de hebras simples y dobles de ADN
y diversas formas de cambios en las bases. La luz ultravioleta (UV), que es una radiación no ionizante, puede
provocar la producción de dímeros, donde dos ADN
Cáncer ambiental 309
TABLA 17.2
Clasificación general de agentes cancerígenos
Clase Ejemplo
Radiación Radiaciones ultravioleta e ionizante
Químico Hidrocarburos aromáticos policíclicos, aminas y haluros aromáticos, benceno, cloruro de vinilo, aflatoxina B1,
uretano, amianto, ciertos metales, dieta y humo de tabaco Virus
Genético
Biológico Transgénesis por construcciones potenciador-promotor-oncogén
las bases están unidas entre sí. Una variedad de sustancias químicas pueden dañar el ADN a través de alteraciones de
bases. La alteración puede inducirse directamente mediante la formación de aductos o indirectamente mediante la
intercalación formada por una sustancia química entre dos bases (Capítulo
dieciséis). Muchas sustancias químicas electrofílicas pueden reaccionar con el ADN, formando productos adicionales
covalentes denominados aductos. Por ejemplo, los agentes alquilantes pueden producir un grupo alquilo reactivo que puede
reaccionar con el material base, como la guanina, para producir un aducto.
17.3 TRES ETAPAS EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER
En general, se acepta que la vía que conduce a la carcinogénesis incluye tres etapas: inicio, promoción y
progresión (Figura 17.1) (Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. [USDHHS] 1988). La
iniciación resulta de una simple mutación en uno o más genes celulares que controlan las vías reguladoras
clave de la célula. Requiere división celular para la fijación del proceso. A diferencia de la promoción o
progresión, la iniciación es irreversible en una célula viable (Pitot y Dragan 2001). La eficacia de la iniciación es
sensible a los xenobióticos y otros factores químicos, y el estadio puede verse alterado por factores tanto
endógenos como exógenos. Por ejemplo, una variedad de sustancias químicas en diferentes tejidos pueden
inhibir el metabolismo de una determinada sustancia química a un carcinógeno final, bloqueando así el proceso
de iniciación. Los iniciadores también pueden producir células transformadas que pueden persistir durante la
vida de un individuo sin producir cáncer. En tales casos, el gen dañado en las células transformadas
permanece recesivo porque el gen no expresa una proteína anormal.
La promoción resulta de la mejora funcional selectiva de las vías de transducción de señales inducidas en la
célula iniciada y su progenie por la exposición continua al agente promotor (Pitot y Dragan 2001). La promoción
implica la activación de genes, lo que conduce a la síntesis de la proteína anormal. Se produce una división
celular rápida, seguida de la interrupción del funcionamiento normal o de la salud del organismo. La promoción
conduce entonces a la expresión de cambios genéticos como malignidad, lo que implica la pérdida de control
sobre la proliferación celular. Los ejemplos de agentes promotores incluyen sacarina, hidroxitolueno butilado,
2,3,7,8-tetraclorodibenzo- pags- dioxina (TCDD) (ver Capítulo
13), andrógenos y estrógenos. A diferencia de la iniciación, la promoción es reversible. Por lo tanto, si el

agente promotor se retira mucho antes de que se manifiesten los tumores, se puede retrasar o prevenir la
aparición de tumores. Además, la promoción puede estar modulada continuamente por diversos factores
ambientales, como la frecuencia con la que se administra el agente promotor, la edad y el sexo del sujeto,
hormonas
Carcinógeno directo Procarcinógeno
Metabólico
activación
Carcinógeno definitivo
Iniciación
Alteración genómica
Reparar Replicación celular
Fijación de la promoción de la etapa I del
genoma alterado Dedi ﬀ erentación
Conversión Promoción
Actividad genética específica

Promoción de la etapa II
Proliferación celular
Propagación
Maligno
Segundo evento genómico
transformación Progresión
Cáncer
FIGURA 17.1 Tres etapas de carcinogénesis. (Adaptado del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. Informe
del cirujano general sobre nutrición y salud. Imprenta del Gobierno de EE. UU., Washington, DC, 1988, 177.)
equilibrio y factores dietéticos. Los investigadores han demostrado que muchos agentes promotores ejercen sus efectos
sobre la célula a través de la mediación de mecanismos receptores (Pitot y Dragan 1991). Ciertos productos químicos actúan
tanto como iniciadores como como promotores. Un ejemplo es el benzo [a] pireno (BaP; Capítulo 16). En pequeñas dosis,
esta sustancia puede iniciar un daño genético; en dosis más altas o repetidas, potencia la promoción.
Los agentes promotores involucrados en el inicio de la promoción no causan cáncer por sí mismos; más bien, solo tienen
un cierto impacto en una célula iniciada. El proceso de promoción es gradual y algunos de los pasos anteriores son
reversibles. En la etapa de promoción, ocurre una proliferación anormal de la célula afectada, presumiblemente por la
presencia de altas concentraciones de factores de crecimiento o receptores modificados de la superficie celular. Si el daño al
gen no es drástico, la mayoría de los componentes normales de la célula se producirán y responderán a los factores
inhibidores del crecimiento normales. Los experimentos con animales sugieren que el lapso de tiempo entre la iniciación y la
promoción no es crítico. Durante la etapa tardía de la promoción, sin embargo, se producen cambios genéticos acumulativos
que conducen a una transformación neoplásica irreversible. La progresión es el resultado de la evolución continua de un
cariotipo inestable. Esta etapa generalmente se desarrolla a partir de células en la etapa de promoción, pero en ciertas
condiciones, puede desarrollarse directamente a partir de células normales. La característica molecular crítica de esta etapa
es la inestabilidad cariotípica y se producen cambios morfológicamente discernibles en la estructura celular o genómica (Pitot
y Dragan 2001). Además, en esta etapa se pueden formar tumores benignos o malignos. El crecimiento de células alteradas
es sensible a factores ambientales durante la fase inicial de progresión. y ocurren cambios morfológicamente discernibles en
la estructura celular o genómica (Pitot y Dragan 2001). Además, en esta etapa se pueden formar tumores benignos o
malignos. El crecimiento de células alteradas es sensible a factores ambientales durante la fase inicial de progresión. y
ocurren cambios morfológicamente discernibles en la estructura celular o genómica (Pitot y Dragan 2001). Además, en esta
etapa se pueden formar tumores benignos o malignos. El crecimiento de células alteradas es sensible a factores ambientales durante la fase inicia
17.4 METASTASIS
Metástasis es la diseminación de células malignas desde el sitio primario a otras partes del cuerpo. Este es el aspecto
más temible del cáncer y ocurre en la etapa tardía de la enfermedad. Se caracteriza por una actividad invasiva y la
aparición de una variedad de tipos de células cancerosas. Algunas de las células que tienen la capacidad inherente
de desprenderse del sitio primario eventualmente viajan a través de los vasos sanguíneos o la linfa para iniciar un
tumor secundario en otro sitio. La metástasis que ocurre en pacientes con cáncer es la causa principal del fracaso de
su tratamiento. El grado de diseminación de las células malignas está determinado por la condición fisiológica del
huésped. Durante la metástasis, se producen cambios continuos en el tumor, y la función y el comportamiento de las
células tumorales en la etapa tardía son bastante diferentes de los de la etapa inicial. Más frecuentemente la
ubicación de la metástasis es el órgano o los órganos que son abastecidos por los vasos sanguíneos del sitio original
del cáncer. En particular, el crecimiento y la supervivencia de un tumor requieren nutrición, que es proporcionada por
nuevos vasos sanguíneos cerca del sitio del tumor.
17.5 CLASIFICACIÓN DE LOS CARCINÓGENOS
Como se señaló anteriormente, los carcinógenos son agentes cancerígenos. De acuerdo con la lista preparada por el
Programa Nacional de Toxicología (NTP) de EE. UU., Los carcinógenos se dividen en dos grupos: Parte A y Parte B
(ver Apéndice 2). La Parte A incluye aquellos agentes que "se sabe que son carcinógenos humanos", mientras que la
Parte B se refiere a aquellos que "se prevé razonablemente que sean carcinógenos humanos". Ejemplos de
carcinógenos pertenecientes a la Parte A incluyen aflatoxinas, compuestos de arsénico inorgánico, benceno, asbesto,
berilio, alquitranes de hulla, dioxina, dietilestilbestrol, humo de tabaco, estrógenos esteroides, compuestos de níquel,
radón, bromuro de vinilo, cloruro de vinilo y radiación UV. Casi 200 agentes se incluyen en la tabla (Apéndice 2).
Según un informe preliminar de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, por sus siglas en inglés) muy esperado
publicado el 21 de mayo de 2010, las dioxinas son cancerígenas y pueden causar otros efectos sobre la salud. El borrador
dice que no existe un umbral por debajo del cual las dioxinas no presenten riesgo de cáncer. Para protegerse contra los
efectos no cancerosos, el borrador, por primera vez, establece una dosis diaria segura de 7 × 10 −10 mg por kg de peso corporal
por día para TCDD, la forma más tóxica de dioxina. Una vez finalizada, la reevaluación influirá en muchas decisiones
reglamentarias que afectan al grupo de compuestos denominados colectivamente dioxinas. El borrador del informe actualiza
las primeras estimaciones de riesgo oficiales de la EPA para las dioxinas establecidas en 1984 y basadas únicamente en las
preocupaciones sobre el cáncer. La EPA ha estado reevaluando los riesgos de las dioxinas desde 1991 (Pitot y Dragan 2001).
Un informe en Noticias de química e ingeniería indicó que el director de la EPA dio instrucciones a la agencia para finalizar su
reevaluación de dioxinas para fines de 2010 (USEPA 2010).
Como se señaló, los cambios básicos en el ADN que pueden provocar cáncer (es decir, mutación) pueden ser
causados por muchos agentes. Estos agentes se dividen generalmente en cuatro categorías: radiación, químicos,
biológicos y genéticos (Tabla 17.2) (USDHHS 1988). Aunque la mutación no necesariamente produce cáncer, el
cáncer ocurre si las proteínas que se producen después de la mutación afectan los mecanismos de control del
crecimiento celular. La siguiente sección analiza con cierto detalle los agentes que pueden causar daño al ADN, con
énfasis en la radiación y los agentes químicos.
17.5.1 r adIacIón
El proceso involucrado en el daño del ADN inducido por la radiación es complejo y ha recibido mucha atención durante
muchos años. Como se mencionó, la radiación ionizante produce una amplia variedad de lesiones en el ADN, como
modificaciones de bases, roturas de cadenas y enlaces cruzados entre ADN y proteína (Pitot 1986). En el capítulo 16
se mencionó que la absorción de la radiación ultravioleta de onda corta por el ADN provoca la rotura de la doble hebra,
la apertura de los anillos de las bases del ADN y la formación de dímeros de timina (dos moléculas de timina unidas).
La radiación ultravioleta es la principal causa de cáncer de piel. El aumento de la exposición a la

radiación ultravioleta, en gran parte causada por tomar el sol o broncearse bajo una lámpara ultravioleta, es
el principal factor que contribuye al aumento de la incidencia del cáncer de piel en todo el mundo. La
radiación UV induce la formación de radicales libres, especialmente radicales de oxígeno reactivos. De los
tres tipos de radiación UV (UV-A, UV-B y UV-C), la UV-B es la más dañina. El UV-B tiene una longitud de
onda de 280 a 320 nm y está atenuado por la capa de ozono de la tierra. Varios otros factores modulan la
cantidad de radiación ultravioleta a la que están expuestas las personas. Estos incluyen la hora del día, la
estación, la humedad y la distancia desde el ecuador. El riesgo de cáncer de piel también se ve afectado por
el tipo de piel; La piel clara con pecas o moretones con facilidad tiene más riesgo que la piel de pigmentación
muy oscura.
Entre las reacciones fotoquímicas que tienen lugar cuando los rayos UV-B penetran en la piel se encuentra la mutación
del ADN en las células de la piel. Los seres humanos tienen enzimas reparadoras que pueden corregir este daño, pero las
mutaciones se acumulan a medida que el individuo envejece. El estilo de vida de una persona también puede hacer que el
sistema de reparación se sobrecargue, lo que resultará en cáncer de piel. La mayoría de los investigadores enfatizan que el
daño comienza a acumularse en la niñez; en la edad adulta joven, alrededor del 50% de la exposición a la luz solar durante
toda la vida puede haberse acumulado.
17.5.2 c hemIcal C arcInoGens
La asociación entre la exposición a sustancias químicas y la incidencia de cáncer fue descrita por primera vez
en 1775 por el médico inglés Percivall Pott, tras la observación de cáncer escrotal en deshollinadores (Cole y
Goldman 1975). Con un aumento en el desarrollo industrial europeo durante el siglo XIX, la alta Se observaron
tasas de cáncer de piel entre los trabajadores de las industrias del petróleo de esquisto y el alquitrán de hulla.
En 1915, un grupo de científicos japoneses realizó experimentos en los que los científicos pintaron conejos con
alquitrán de hulla e indujeron tumores. Esto llevó al conocimiento de que los compuestos contenidos en el
alquitrán de hulla podrían producir cáncer en animales. Varios grupos de compuestos orgánicos se han
reconocido ahora como cancerígenos para los animales de experimentación. Estos incluyen benceno,
hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH), aminas aromáticas, tintes aminoazo, compuestos nitrosos,
También se sabe que muchos agentes químicos que se pueden encontrar en los alimentos causan cáncer. Por ejemplo,
la aflatoxina B1, que causa cáncer de hígado en varias especies de animales de prueba, es producida por Aspergillus flavus, encontrado
en harina de maní o semilla de algodón contaminada. También hay sustancias producidas naturalmente que son
cancerígenas.
También se ha demostrado que varias sustancias inorgánicas inducen cáncer. Estos incluyen algunas
sales de arsénico (As), plomo (Pb), cadmio (Cd), cromo (Cr) (VI), níquel (Ni) y berilio (Be). También se
sabe que el cadmio es embriotóxico. Ya que
1994, el cadmio ha sido aceptado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) como
carcinógeno humano, basándose principalmente en su asociación con tumores pulmonares. Cabe señalar que
algunos de los metales enumerados son nutrientes esenciales para humanos y animales. El cromo trivalente Cr (III)
es uno de estos metales. Como parte del "factor de tolerancia a la glucosa", el cromo juega un papel importante en
el mantenimiento del metabolismo normal de la glucosa en los mamíferos.
Como se mencionó en el Capítulo 2, se encontró un vínculo inusual entre el carbón y el cáncer en la provincia china
de Yunnan (Bhanoo 2010). Las mujeres no fumadoras de un área de la provincia mueren de cáncer de pulmón a una tasa
20 veces mayor que la de sus contrapartes en otras regiones del país y en cualquier otro lugar del mundo.
Posteriormente, científicos de Estados Unidos analizaron muestras de carbón. Encontraron que el cuarzo, cuyo
componente principal es el silicio (Si), constituía el 13,5% de las muestras de carbón tomadas del condado de Xuanwei en
la provincia de Yunnan. Los altos niveles de cuarzo en las muestras de carbón son excepcionales en el sentido de que, en
muestras normales de carbón, el cuarzo y otros minerales se encuentran solo en cantidades mínimas. Las altas tasas de
cáncer en Xuanwei han atraído la atención de los científicos durante décadas.
Un grupo de científicos está diciendo ahora que una posible explicación es la quema de carbón formado durante
las erupciones volcánicas hace cientos de millones de años. Se encontró que el carbón en esa parte de China contiene
altas concentraciones de sílice, un carcinógeno sospechoso. Al igual que otros habitantes de la China rural, las familias
del condado de Xuanwei utilizan carbón para calentar y cocinar. A medida que el carbón se quema, se liberan
partículas de silicio con el vapor y se inhalan. Las mujeres, que cocinan, se enfrentan a la mayor exposición. Un
epidemiólogo del Instituto Nacional del Cáncer en Rockville, Maryland, está completando dos estudios que involucran a
cientos de mujeres y familias en el condado de Xuanwei. Si bien su equipo confía en que la quema de carbón está
causando las altas tasas de cáncer, no están seguros de que se deba a la sílice.
17.6 METABOLISMO DE LOS CARCINÓGENOS QUÍMICOS
Como se muestra en la Figura 17.1, los carcinógenos químicos normalmente se dividen en dos grandes clases:
carcinógenos directos y procarcinógenos. Los carcinógenos directos suelen ser electrófilos, como H +, C + y N +,
y pueden reaccionar fácilmente con nucleófilos, como proteínas y ácidos nucleicos. Los sitios principales en estas
moléculas donde pueden ocurrir tales reacciones son S, = N–, –C – OH o –P – OH. Los ejemplos de nucleófilos
celulares incluyen algunos aminoácidos, como metionina, cisteína, histidina, triptófano y tirosina y bases de
ácidos nucleicos como adenina (Nl, N-3) y guanina (C-8, N-7, O-6). .
Los procarcinógenos son aquellos agentes que requieren activación biológica antes de convertirse en carcinógenos
finales. En comparación con los carcinógenos directos, los procarcinógenos son lo suficientemente estables como para que
muchas personas puedan estar expuestas a ellos en el medio ambiente u ocupacional. Es posible que las personas ingieran o
absorban algunos procarcinógenos, que luego pasan por conversión enzimática en el hígado, pulmones u otros órganos a sus
metabolitos activados.
Se cree que la mayoría, y probablemente todos, los carcinógenos químicos se convierten por metabolismo en
reactivos electrofílicos que ejercen sus efectos biológicos por vía covalente.
Carcinógenos químicos Ejemplos
Agentes alquilantes
C 2 H 4 Cl CH 3 ENTONCES 2 OCH 3
CH 3 norte
C 2 H 4 Cl
Mostaza nitrogenada Metilmetanosulfonato
Compuestos nitrosos
NO NO
Enfermera Ŕ H 3 CN COOC 2 H 5
(R, R´ = CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7-) Nitrosometiluretano

Dialquilnitrosamina
Hidrocarburos aromáticos policíclicos
Panecillo en Escocia Benz (a) antraceno
CH 3
CH 3
Dibenzo (a, h) pireno 7,12-dimetilbenz (a) antraceno
FIGURA 17.2 Ejemplos de carcinógenos químicos.
interacción con el ADN. En la Figura 17.2 se muestran algunos ejemplos de estos reactivos. Varios de estos
productos químicos se analizan con más detalle en las siguientes secciones.
17.6.1 f ree r adIcales
Las especies reactivas de oxígeno, como los radicales hidroxilo (OH ·), se producen durante las reacciones enzimáticas y
químicas del oxígeno molecular en las células. Los radicales hidroxilo también se producen cuando las células se
exponen a radiación ionizante, promotores de tumores y carcinógenos químicos. Como se mencionó, las especies
reactivas de oxígeno pueden causar diversas lesiones en el ADN, al inducir daño a los ácidos nucleicos y alterar sus
estructuras y funciones. Las lesiones de ácidos nucleicos inducidas por oxígeno incluyen roturas de hebras (Floyd
1990) y productos de modificación de base. Alternativamente, el OH · radical libre, formado

a través de la reacción entre superóxido radical libre (O 2 · -) y H 2 O 2 ( Ecuación
17.1), es único y puede inducir roturas en los enlaces fosfodiéster. Tanto solteros como
Pueden ocurrir roturas de doble hebra. Además, el radical libre puede abstraer átomos de hidrógeno de la hélice
del ADN (Cardenas 1989).
O 2· -+ H 2 O 2 → O 2 + HO - + HO· (17,1)
17.6.2 ddt
El DDT es uno de varios pesticidas que se han agregado a la larga lista de agentes cancerígenos presentes en el
medio ambiente. Según un informe del Instituto Nacional del Cáncer, las mujeres con una alta exposición al DDT
pueden tener un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los investigadores del monte. El Hospital Sinai de la
ciudad de Nueva York descubrió que las mujeres con niveles en sangre de DDE [etileno 1,1-dicloro-2,2-bis
(p-clorofenilo)] (consulte el Capítulo 13) a 19 ng / ml tienen cuatro veces más riesgo de cáncer de mama que las
mujeres con niveles de DDE de 2 ng / mL.
Se sugiere que la DDE puede causar cáncer de mama de dos maneras: puede inducir las enzimas del citocromo
P450, alterando así el metabolismo de los tóxicos, o puede actuar como un imitador de estrógenos que puede alterar el
sistema endocrino a través de la interacción con los receptores de estrógenos (ver Capítulo 15). ).
17.6.3 f ormaldehído
En un borrador de evaluación toxicológica publicado en mayo de 2010 por la EPA, el formaldehído es

cancerígeno cuando es inhalado por humanos (Wajert 2010). Según el borrador, "hay evidencia suficiente
de una relación de cáncer entre la exposición al formaldehído y el cáncer de las vías respiratorias
superiores, con la evidencia más sólida de cánceres nasofaríngeos y sino-nasales". También hay
evidencia suficiente de una asociación causal entre la exposición al formaldehído y los cánceres
linfohematopoyéticos, con la evidencia más fuerte de linfoma y leucemia de Hodgkin, particularmente
leucemia mieloide, según la EPA.
17.6.4 v Inyl C hlorIDe
Cloruro de vinilo, el nombre común del monocloroeteno (CH 2 = CHCl), es uno de los productos químicos
orgánicos más fabricados en los Estados Unidos. Es un gas en el ambiente
ent re temperatura, con un punto de ebullición de 14 ° C, y presenta una baja solubilidad en agua. Si bien el monómero de
cloruro de vinilo en sí mismo rara vez se usa, se polimeriza consigo mismo y otros compuestos orgánicos para formar muchos
productos, lo que lo convierte en una sustancia química importante para la industria y los consumidores.
Entre los muchos polímeros que se derivan del cloruro de vinilo, el cloruro de polivinilo (PVC) es el más común. El
PVC, como material sólido, es extremadamente adaptable y rentable, y se utiliza en numerosos materiales de
construcción, muebles para el hogar, materiales de embalaje, productos para automóviles, etc. Algunos ejemplos de
productos hechos de PVC son tuberías de agua, impermeables, tarjetas de crédito, revestimientos de alambre y envases
de alimentos.
La producción de PVC comprende tres etapas: síntesis de monómero de cloruro de vinilo a partir de productos
petroquímicos y cloro, polimerización de cloruro de vinilo en resina de PVC y fabricación de PVC. La contaminación
ambiental se produce a partir de estos procesos, aunque su alcance varía con cada etapa. La contaminación
incluye la emisión de cloruro de vinilo a la atmósfera y la contaminación de las aguas superficiales y subterráneas
como resultado de la descarga de lodos y aguas residuales.
Se ha demostrado que el cloruro de vinilo es tanto mutagénico como cancerígeno. Está clasificado como
carcinógeno de la Parte A porque existe evidencia suficiente de que el compuesto es
O
Citocromo P450 + GS
H 2 C = CH - Cl H 2 C - CH - Cl Cl– CH 2 - CHO GS - CH 2 - CHO
FIGURA 17.3 Metabolismo del cloruro de vinilo por el sistema del citocromo P450.
cancerígeno para los seres humanos. Esto es muy importante porque sólo unas 40 sustancias químicas o mezclas químicas
se clasifican como tales (Van Duureen 1989). El cloruro de vinilo causa cáncer de hígado tanto en humanos como en
animales de laboratorio. Sin embargo, los experimentos de laboratorio con ratones mostraron la inducción no solo de cáncer
de hígado, sino también de cáncer de hueso, piel, pulmón, cerebro, nefrona y tejidos mamarios (Van Duureen 1989; Moss
1985). En humanos, la exposición al cloruro de vinilo puede ocurrir de manera ocupacional y no ocupacional.
El cloruro de vinilo es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 hepático a la forma
carcinógena epóxido. Los estudios demostraron que este metabolito es un carcinógeno final. Reacciona
con el ADN, provocando que cambie su función. En el hígado, el epóxido activo puede convertirse en
aldehído de cloroetano. Una molécula de glutatión puede conjugar el aldehído y el conjugado resultante
puede luego excretarse (Figura 17.3).
17.6.5 a alquilando una Caballeros
Los agentes alquilantes son aquellas sustancias químicas que pueden reaccionar con el ADN para producir
aductos de ADN alquilado (capítulo 16). Se pueden metabolizar varios grupos de compuestos orgánicos a
agentes alquilantes. Un ejemplo son los compuestos N-nitrosos, que consisten en nitrosaminas y nitrosamidas.
Los compuestos nitrosos se encuentran en varios tipos de alimentos, particularmente carne y productos cárnicos
(por ejemplo, productos cárnicos fritos y curados) y queso. Se ha demostrado que se producen pequeñas
cantidades de los compuestos en la cerveza y el humo del tabaco también contiene cantidades variables. La
exposición industrial a N-nitrosaminas representa otra fuente ambiental. Las ocupaciones o actividades
industriales que potencialmente pueden conducir a la exposición incluyen el corte y laminado de metales; curtido
de cuero, fabricación de caucho, manipulación de fluidos hidráulicos y producción o uso de aminas en la
industria química. En estas actividades,
La importancia de las nitrosaminas como carcinógenos ambientales se postuló por primera vez en
1962. Estudios posteriores demostraron la formación endógena de tales compuestos a partir de aminas precursoras y
nitrito in vivo. La formación endógena de compuestos N-nitrosos a partir de aminas precursoras y agentes nitrosantes,
particularmente nitritos, es única entre los diversos carcinógenos químicos. Los precursores de aminas nitrosables, como
las aminas secundarias y terciarias, son constituyentes naturales de los alimentos o contaminantes de los alimentos,
como algunos plaguicidas que pueden nitrosarse. El nitrito es el agente nitrosante más importante y está presente en
algunos productos alimenticios. Sin embargo, el nitrito también se puede formar a partir del nitrato en la saliva y
posiblemente en los intestinos. La ruta que conduce a la formación de un agente alquilante a partir de dimetilamina se
presenta en la Figura 17.4. El primer paso es la nitrozización, en la que la dimetilamina reacciona con el nitrito para
formar dimetilnitrosamina. un compuesto nitroso. El metabolismo de la dimetilnitrosamina conduce a la formación de una
CH +3 radical, que puede reaccionar con el ADN, formando ADN metilado.

H3 C H3 C HO H 2 C
NH + NO - 2+H + NNO + H 2 O NNO
H3 C H3 C H3 C
Dimetilamina Dimetilnitrosamina
H
H+ + OH– +-
NNO + HCHO H 2 CNN: OH H 2 CNN
H - H2 O
H3 C Diazometano
+-
H 2 CNN CH +3 + norte 2
Alquilante
agente
FIGURA 17.4 Mecanismo de activación de dimetilamina.
17,6,6 toneladas ricloroetileno ( tce)
La Academia Nacional de Ciencias ha informado que se sabe mucho más sobre los riesgos de cáncer y otros
peligros para la salud de la exposición al tricloroetileno (TCE) que en 2005, cuando la EPA tomó medidas para
regularlo más estrictamente. Se sabe que el TCE, que también se usa ampliamente para eliminar la grasa de las
partes metálicas de los aviones y para limpiar las líneas de combustible en los emplazamientos de misiles, causa
cáncer en algunos animales de laboratorio. El Departamento de Defensa, el Departamento de Energía y la NASA
impidieron que la EPA elevara su evaluación de los riesgos de los productos químicos en las personas, todos los
cuales tienen sitios contaminados con el producto químico. Su informe de 379 páginas recomendó que la EPA
revisara su evaluación de los riesgos de TCE utilizando “datos actualmente disponibles”, para que no se pierda
más tiempo. Ese es un paso que podría conducir a regulaciones más estrictas.
17.6.7 P olicíclico una romático h hidrocarburos
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) son un grupo de compuestos compuestos por dos o más
anillos aromáticos fusionados. Se emiten al medio ambiente a través de procesos de combustión tanto
naturales como antropogénicos. Las dos fuentes principales de producción natural de PAH son las
erupciones volcánicas y los incendios forestales. Las fuentes antropogénicas incluyen la combustión de
combustibles fósiles por parte de automóviles y otros sistemas de transporte, procesos de refinación de
petróleo, plantas de coque, producción de asfalto, instalaciones industriales que utilizan combustibles
fósiles, eliminación de efluentes, derrames de petróleo y quema de desechos. Por lo tanto, los HAP están
ampliamente distribuidos en todas las partes del medio ambiente: aire, suelo, agua y sedimentos. Son de
gran preocupación porque representan un peligro potencial para la salud humana debido a la
contaminación de los alimentos y el agua potable.
TABLA 17.3
Contenido estimado de PAH de varios medios
ambientales
Medio ambiental Contenido de PAH
Aire exterior 2,6-13,0 ng / m 3
Aire interior 1,5–13,0 ng / m 3
Superficie del agua 8.0 ng / L
Agua subterránea 1,2 ng / L
Agua potable 2,8 ng / L
Suelo rural 0,07 mg / kg de peso seco
Suelo urbano 1,10 mg / kg
Polvo de la carretera 137 mg / kg
Carne de cerdo ahumada o asada al carbón 35 µg / kg
26 µg / kg
Aves de corral 12 µg / kg
Pescados / mariscos 0,10 µg / kg
Pescado / marisco ahumado 36 µg / kg
Vegetales de hoja verde 46 µg / kg
Granos 9 µg / kg
Frutas 2,4 µg / kg
Leche fluida 0,09 µg / kg
Grasas y aceites 66 µg / kg
Queso 1,70 µg / kg
Bebidas alcohólicas 0,08 µg / kg
17.6.7.1 Benzo (a) pireno

Entre los muchos PAH, el benzo (a) pireno (BaP) (Figura 17.5) es probablemente el más conocido. En 1775, el
cirujano británico Percivall Pott informó por primera vez sobre la relación entre la incidencia de cáncer de escroto
entre los deshollinadores y la exposición al hollín. Desde entonces, muchos investigadores demostraron
repetidamente el potente efecto cancerígeno de BaP. Las fuentes de emisión de BaP incluyen la quema de carbón
y desechos, hornos residenciales, producción de coque, eliminación de vehículos (quema al aire libre), quema de
madera y quema de desechos agrícolas y forestales. El BaP se encuentra en la mayoría de los aceites de motor
comerciales, techos de asfalto y otros materiales de construcción, y en el humo del tabaco (Tabla 17.4). Como la
mayoría de los HAP, el BaP es omnipresente en el medio ambiente; ocurre en el aire, el agua, el suelo y los
alimentos. Según Menzie et al. (1992), las concentraciones de BaP en 58 comidas preparadas promediaron 0,15 µg
/ kg,
0,005 a 1,17 µg / kg.

BaP puede causar varias formas de cáncer, particularmente cánceres de pulmón, intestino, riñón e
hígado. Se ha informado que la forma carcinogénica final de BaP es benzo (a) -7,8-diol-9,10-epóxido
(Weinstein et al. 1976). Esta forma activa de BaP se forma a través de la activación dependiente del
citocromo P450 seguida de varios pasos enzimáticos. El metabolito BaP resultante luego forma un aducto
con la base guanina en el ADN, alterando su función. La figura 17.5 resume el proceso de activación.
Enzima MFO
OH HO
[O] H H
O OH H HO H
Panecillo en Escocia BaP-7,8- BaP-7,8-diol BaP-7,8-diol-9, 10-

epóxido epóxido
O
norte
NUEVA HAMPSHIRE
O
norte
norte norte norte norte
NUEVA HAMPSHIRE H
H R
norte NN
Guanina
R HO
HO
HO H
Aducto de BaP-guanina
FIGURA 17.5 Formación de aducto de benzo (a) pireno-guanina.
TABLA 17.4
Sustancias químicas, grupos de sustancias químicas, mezclas complejas y procesos industriales
relacionados causalmente con el cáncer en humanos
4-aminobifenilo Estrógenos conjugados
Mezclas de analgésicos que contienen fenacetina Arsénico Ciclofosfamida

y ciertos compuestos de arsénico Amianto Dietilestilbestrol
Fabricación de muebles (polvos de madera) Alcohol
Fabricación de auramina isopropílico
Azatioprina Melphalan
Benceno Metoxsaleno con terapia UVA Aceites
Bencidina minerales (algunos)
Betel quid con tabaco Gas mostaza
Bis (clorometil) éter y clorometilmetiléter de grado Minería subterránea de hematites (con exposición al radón)
técnico
Fabricación y reparación de botas y calzado N, N-Bis (2-cloroetil) -2-naftilamnie
Dimetilsulfonato de 1,4-butanodiol 2-naftilamina
Ciertos productos de quimioterapia combinados Refinado de níquel
Clorambucilo Caucho
Cromo y ciertos compuestos de cromo Gasificación del carbón Aceites de esquisto
(procesos más antiguos) Tabaco sin humo

Alquitrán de hulla Hollines
Producción de coque (determinadas exposiciones) Humo de tabaco
brea de alquitrán de hulla Industria del treosulfán (determinadas ocupaciones)
Fuente: Monografías de la IARC sobre la evaluación del riesgo carcinogénico de las sustancias químicas para los seres humanos.
Suplemento No. 4 (actualizado). (IARC: Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer).
17.6.7.2 Hidrocarburos aromáticos halogenados

Como se discutió en el Capítulo 13, los hidrocarburos aromáticos halogenados, incluidas las dibenzodioxinas
policloradas (PCDD), los dibenzofuranos policlorados (PCDF) y los bifenilos policlorados (PCB), son
sustancias tóxicas de gran interés público y científico debido a su amplia distribución en el medio ambiente y
al potencial de exposición humana de numerosas fuentes. Como se señaló anteriormente, los ejemplos de
las fuentes incluyen procesos de combustión, pesticidas contaminados, accidentes industriales o descargas
ambientales incontroladas. Los seres humanos pueden estar potencialmente expuestos a estos tóxicos por
vías tales como la inhalación de vapores, aerosoles o partículas respirables; la ingestión de leche, carne,
pescado, agua y vegetación contaminados; y la absorción dérmica de contaminantes en el suelo o de
plaguicidas.
Se ha demostrado que los PCDD y algunos otros hidrocarburos aromáticos halogenados son
cancerígenos en ratas y ratones (NTP 1980, 1982). Los carcinomas hepatocelulares se
produjeron en ambas especies después de la exposición a dioxinas, pero sólo las ratas hembras
desarrollaron carcinomas de células escamosas del pulmón, cornetes nasales y paladar duro
(NTP 1982). La ingestión de 0,1 µg / kg por día en la dieta resultó en un aumento de la incidencia
de estos tumores. Además de los carcinomas hepatocelulares, los adenomas de células
foliculares de la tiroides aumentaron significativamente en ratas macho y ratones hembra (NTP
1982). Otros estudios también informaron un aumento dependiente de la dosis en los tumores de
órganos sensibles a los estrógenos, incluidos el seno, el útero y la hipófisis (Kochiba y Schwetz
1982). Esto sugiere que los PCDD pueden estar actuando a través de un mecanismo similar a las
hormonas.
Los PCB son cancerígenos en roedores y producen carcinoma hepatocelular en ratas y hepatomas en ratones
(Kimbrough et al. 1975). La producción de tumores hepáticos en estas especies está relacionada con el grado de
cloración de la mezcla de PCB.
Se cree que los hidrocarburos aromáticos halogenados producen sus efectos tóxicos a través de un
mecanismo de acción común (Poland y Knutson 1982). Estos compuestos son capaces de inducir sistemas
enzimáticos microsomales del citocromo P450 hepático, especialmente actividad aril hidrocarburo
hidroxilasa (AHH). Generalmente se acepta que la actividad tóxica de estos químicos está relacionada con
su interacción con un receptor celular, el Ah receptor, que regula la síntesis de una serie de proteínas
celulares. Como se discutió en los capítulos 13 y 14, el receptor es una proteína intracelular que se une a
estos compuestos bifenólicos en base a características estereoespecíficas. Aunque se desconoce el
mecanismo exacto involucrado en la toxicidad, se cree que la toxicidad resulta de la interferencia con el
control de genes estructurales para varias proteínas a través de la unión de Ah receptor (ver Figura 13.12).
17.7 ÍNDICES DE MUERTE POR CÁNCER RESPIRATORIO
Como se señaló en el Capítulo 2, después de la Revolución Industrial, las tasas de mortalidad por cáncer en los Estados
Unidos aumentaron constantemente hasta mediados de la década de 1990, cuando comenzaron a disminuir (Figura 2.4). Los
aumentos fueron particularmente pronunciados para las tasas de mortalidad por cáncer respiratorio. Por ejemplo, utilizando la
tasa total de mortalidad por cáncer de 1950 como base de comparación, el aumento de la tasa total de mortalidad por cáncer
fue del 20%,

TABLA 17.5
Tasas de mortalidad por cáncer en Estados Unidos entre 1950 y 2006 una
Tasas de mortalidad ajustadas por edad por 100.000 habitantes, por año 1950
1960 1970 1980 1990 2000 2006
Muertes por todas las causas 1.410 1.311 1,193 1.012 909 849 764
Muertes totales por cáncer 194 193 196 204 211 197 171
% 13,7 14,7 16,4 20,1 23,2 23,2 22,3
Porcentaje en comparación con 100 107 120 146 169 169 162
1950 tasa
Muertes por causas respiratorias 15 24,1 37,1 49,9 59,3 56,1 51,5
cáncer de sistema
% 1 1.8 3.1 4.9 6.5 6.6 6,7
Porcentaje en comparación con 100 180 310 490 650 660 670
1950 tasa
una Datos del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.: Salud, Estados Unidos, 2009. Oficina de Imprenta del Gobierno de EE.
UU., Washington, DC.
46% y 69% para 1970, 1980 y 1990, respectivamente. Sin embargo, la tasa de mortalidad por cáncer del
sistema respiratorio aumentó 310%, 490% y 650% en 1970, 1980 y
1990, respectivamente (cuadro 17.5).
Muchos investigadores consideran que los aumentos observados son el resultado de la contaminación ambiental. De
manera similar, las dramáticas disminuciones en las tasas de mortalidad mostradas en las últimas décadas se atribuyeron a
mejores medidas y prácticas de control de la contaminación observadas en el país.
17.8 REPARACIÓN DEL ADN
17.8.1 adn d amaGe
En las células humanas, tanto las actividades metabólicas normales como los factores ambientales pueden causar
daño al ADN, lo que resulta en hasta 1 millón de lesiones moleculares individuales por célula por día (Lodish et al.
2004). Los factores ambientales incluyen diferentes agentes químicos y físicos, como la luz ultravioleta, la radiación
ionizante y una variedad de productos químicos. Estos factores pueden provocar la alteración o pérdida de las bases
del ADN, la rotura de los enlaces fosfodiéster en la columna vertebral o la inducción de enlaces cruzados covalentes de
las hebras. Es importante señalar que gran parte del daño sufrido por el ADN se puede reparar porque la información
genética se almacena en ambas hebras de la doble hélice; por lo tanto, la información perdida por una rama puede
recuperarse de la otra (Stryer 1988).
17.8.2 s fuentes de re amaGe
El daño del ADN se puede dividir en dos tipos de dominio: daño endógeno y daño exógeno. El daño endógeno puede
ocurrir como resultado del ataque de especies reactivas de oxígeno producidas a partir de subproductos metabólicos
normales, especialmente el proceso de oxidación.
desaminación. El daño exógeno, por otro lado, puede ser causado por una variedad de agentes externos, como la
radiación UV (200-300 nm) del sol; otras frecuencias de radiación, incluidos rayos X y λ- rayos hidrólisis o alteración
térmica; sustancias químicas mutagénicas de origen humano, especialmente compuestos aromáticos que actúan
como agentes intercaladores del ADN; quimioterapia y radioterapia contra el cáncer; y virus (Roulston et al. 1999).
17.8.3 toneladas yPes de re amaGe
Se producen cinco tipos de daños en el ADN como resultado de procesos celulares endógenos:
• Oxidación de bases y generación de interrupciones de cadenas de ADN a partir de especies reactivas de oxígeno
• Alquilación de bases (generalmente metilación), como 7-metilguanina y 1-metiladenina
• Hidrólisis de bases, como desaminación y depurinación.

• "Formación de aductos voluminosos", como aducto de BaP diol epóxido-d-guanina Discrepancia de
• bases, debido a errores en la replicación del ADN, en los que la base de ADN incorrecta se une en su
lugar en una cadena de ADN recién formada o se omite una base de ADN o insertado por error
Ejemplos de daño causado por agentes exógenos incluyen
• La luz UV-B provoca entrecruzamiento entre las bases adyacentes de timina y citosina, creando dímeros
de pirimidina. Se llama directo Daño en el ADN. La luz UV-A crea principalmente radicales libres. El
daño causado por los radicales libres se llama indirecto Daño en el ADN.
•
• La radiación ionizante, como la creada por la desintegración radiactiva o en los rayos cósmicos, provoca roturas
en las cadenas de ADN. La radiación ionizante de bajo nivel puede inducir daños irreparables en el ADN, lo que
conduce al envejecimiento prematuro y al cáncer (Acharya 1976).
• La interrupción térmica a temperatura elevada aumenta la tasa de depurinación (pérdida de bases de purina
de la cadena principal del ADN) y roturas de una sola hebra.
• Productos químicos industriales como cloruro de vinilo y H 2 O 2 y productos químicos ambientales como los
hidrocarburos policíclicos que se encuentran en el humo, el hollín y el alquitrán
crean una gran variedad de aductos de ADN.
El daño por rayos UV, la alquilación o metilación, el daño por rayos X y el daño oxidativo son ejemplos de daño
inducido. El daño espontáneo puede incluir la pérdida de una base, desaminación, arrugamiento del anillo de azúcar
y cambio tautomérico (http: //www.ncbi.nlm.nih. Gov / books / bv.fcgi?).
17.8.4 adn r ePaIr
17.8.4.1 Introducción
Las células no pueden funcionar si el daño del ADN corrompe la integridad y accesibilidad de información esencial
en el genoma. Pero, permanecen superficialmente funcionales cuando
faltan o están dañados los denominados genes no esenciales. Dependiendo del tipo de daño infligido a la estructura de
doble hélice del ADN, se han desarrollado una variedad de estrategias de reparación para restaurar la información
perdida. El daño al ADN altera la configuración espacial de la hélice, y la célula puede detectar tales alteraciones. Una
vez que se localiza el daño, las moléculas de reparación de ADN específicas se unen en o cerca del sitio del daño, lo que
induce a otras moléculas a unirse y formar un complejo que permite que tenga lugar la reparación real.
17.8.4.2 Inversión directa

La reparación del ADN generalmente se refiere a una colección de procesos mediante los cuales una célula
identifica y corrige el daño a las moléculas de ADN que codifican su genoma. Se sabe que las células eliminan
tres tipos de daño a su ADN revirtiéndolo químicamente. Estos mecanismos no requieren plantilla ya que los
tipos de daño que contrarrestan solo pueden ocurrir en una de las cuatro bases. Tales mecanismos de inversión
directa son específicos del tipo de daño incurrido y no implican la rotura de la columna vertebral del fosfodiéster.
La formación de dímeros de pirimidina por irradiación con luz UV da como resultado un enlace covalente
anormal entre bases de pirimidina adyacentes. El proceso de fotorreactivación revierte directamente este daño
mediante la acción de una enzima llamada fotoliasa, cuya activación depende de la energía absorbida de la luz
azul / ultravioleta (longitud de onda de 300 a 500 nm) para promover la catálisis (Sancar 2003). Otro tipo de
daño, la metilación de las bases de guanina es revertida directamente por la proteína metil guanina metil
transferasa. El tercer tipo de daño del ADN revertido por las células es cierta metilación de las bases citosina y
adenina.
17.8.4.3 Daño de una sola hebra

Cuando solo una de las dos hebras de una doble hélice tiene un defecto, la otra hebra se puede utilizar como
plantilla para guiar la corrección de la hebra dañada. Existen varios mecanismos de reparación por escisión que
eliminan el nucleótido dañado y lo reemplazan con un nucleótido no dañado complementario al que se encuentra
en la cadena de ADN no dañada. Los mecanismos incluyen
1. Reparación por escisión de la base (BER): repara el daño a una sola base causado por
oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación. La base dañada es eliminada por una ADN
glicosilasa. (El "diente faltante" es luego reconocido por una enzima llamada AP endonucleasa,
que corta el enlace fosfodiéster. La parte faltante es luego resintetizada por una ADN
polimerasa, y una ADN ligasa realiza el último paso de sellado).
2. Reparación por escisión de nucleótidos (NER): reconoce lesiones voluminosas que distorsionan la hélice, como
los dímeros de pirimidina.
3. Reparación de desajustes (MMR): corrige errores de replicación y recombinación del ADN que dan como
resultado nucleótidos mal emparejados (pero no dañados).
Como se señaló, una variedad de procesos enzimáticos funcionan para reparar el ADN dañado, protegiendo a las
células de los efectos potencialmente mutagénicos y letales de los agentes químicos y del daño inducido por el oxígeno.
Según Pitot y Dragan (2001), en los sistemas de mamíferos existen dos tipos básicos de respuestas al daño:
mecanismos de reparación y mecanismos de tolerancia. Los mecanismos de reparación implican la eliminación del
daño del ADN,
mientras que los mecanismos de tolerancia constituyen la elusión del daño sin repararlo. Existen varios sistemas
enzimáticos que facilitan la reparación. Se identifican cuatro pasos principales en el proceso de reparación en el que
participan los sistemas enzimáticos:
1. Reconocimiento de la lesión por endonucleasas.

2. Eliminación de la porción dañada por exonucleasa.
3. Reemplazo de la sección dañada de ADN por polimerasas.
4. Reincorporación de las partes ilesas mediante ligasas.
Aunque el proceso de reparación es bastante eficiente, pueden producirse errores. Algunos de los errores pueden
expresarse como anomalías cromosómicas visibles, como roturas, deleciones, translocaciones, cromosomas en anillo e
intercambios de cromátidas hermanas. También se considera probable que la reparación defectuosa del ADN pueda provocar
algunas mutaciones y cáncer.
1. ¿Qué es el cáncer?
2. ¿Cuáles son las dos causas más importantes de cáncer?

3. ¿Cuáles son las tres etapas de la carcinogénesis? ¿Cuáles de estos se consideran reversibles?
4. ¿Cuál es el principio fundamental que subyace a las muchas teorías sobre las causas del cáncer?
5. ¿Cuál es la principal causa de cáncer de piel?

6. ¿Cómo afecta la radiación ultravioleta de onda corta al ADN?
7. ¿Cuál es más dañino: UV-A, UV-B o UV-C?

8. Enumere cinco metales que pueden inducir cáncer.
9. ¿Qué es la metástasis? ¿Cómo ocurre?

10. ¿Qué son los procarcinógenos?
11. ¿De qué manera los radicales libres superóxido afectan al cáncer?
12. ¿Cómo se convierte el cloruro de vinilo en carcinógeno?
13. ¿Qué son los compuestos nitrosos? Explique la forma en que los compuestos nitrosos pueden inducir la
carcinogénesis.
14. Explique cómo el BaP se puede convertir en su carcinógeno final.
15. ¿Cómo se puede relacionar el DDE con la carcinogénesis?
16. Explique el mecanismo sugerido por el cual las dioxinas actúan como carcinógeno.
17. Explica el mecanismo que poseen los sistemas de mamíferos para reparar el daño del ADN.
REFERENCIAS
Acharya, PVN 1976. Implicaciones de la acción de la radiación ionizante de bajo nivel en la inductancia.
mención del daño irreparable del ADN que conduce al envejecimiento de los mamíferos y la carcinogénesis química. X
Congreso Internacional de Bioquímica, Hamburgo, Alemania. Resumen No. 01-1-079, julio de 1976.
Sociedad Americana del Cáncer. 2010. Datos y cifras sobre el cáncer 2010. Sociedad Americana del Cáncer.
Rochester, Nueva York.
Bhanoo, SN 2010. El carbón está relacionado con el cáncer en la provincia de China. New York Times. 11 de enero.
D6.
Cardenas, E. 1989. Bioquímica de la toxicidad del oxígeno. Annu. Rev. Biochem. 58, 79. Cole, P. y Goldman, MB 1975.
Occupation. En Personas con alto riesgo de cáncer. Un acercamiento
a la etiología y el control del cáncer, JF Fraumeni Jr., Ed. Prensa académica, Nueva York, 1674.
Floyd, RA 1990. Papel de los radicales libres de oxígeno en la carcinogénesis y la isquemia cerebral. FASEB
J. 4, 2587.
Kimbrough, RD, RA Squire, RE Linder, JD Strandberg, RJ Montali y VW Burse.
1975. Inducción de tumores hepáticos en ratas hembra de la cepa Sherman por bifenilo policlorado Aroclor 1260. Natl.
Cancer Inst. 55, 1453.
Kochiba, RJ y BA Schwetz. 1982. Toxicidad de la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
(TCDD). Drug Metab. Rdo. 13, 387.
Lodish, H., A. Berk, P. Matsudaira, CA Kaiser, M. Krieger, MP Scott, L. Zipursky y J.
Darnell. 2004. Biología molecular de la célula, 5ª ed. Freeman, Nueva York, 963.
Menzie, CA, BB Potocki e I. Santodonato. 1992. Exposición a HAP cancerígenos en el
ambiente. Reinar. Sci. Toxicol. 26 de diciembre de 1278.
Moss, AR 1985. Exposición ocupacional y tumores cerebrales, J. Toxicol. Reinar. Salud 16, 703. Centro Nacional de
Estadísticas de Salud. 1997.
Programa Nacional de Toxicología (NTP). 1980. Bioensayo de 1,2,3,6,7,8- y 1,2,3,47,8,9-hexacloruro
rodibenzo-p-dioxina por posible carcinogenicidad. Publicación del DHHS (NIH) 80-1754. USDHHS,
Washington, DC.
Programa Nacional de Toxicología (NTP). mil novecientos ochenta y dos. Bioensayo de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
por posible carcinogenicidad (estudio por sonda). Publicación del DHHS (NIH) 82-1765. DHHS, Washington. CORRIENTE
CONTINUA.
Pitot, HC 1986. Fundamentos de oncología, 3ª ed. Dekker, Nueva York.

Pitot, HC y YLP Dragan. 1991. Hechos y teorías sobre los mecanismos de
cinogénesis. FASEB J. 5, 2280.
Pitot, HC y Y.P. Dragan. 2001. Carcinogénesis química. En Toxicología de Casarett & Doull,
6ª ed., CD Klaassen, Ed. McGraw-Hill, Nueva York, 2001, 241. Polonia, A. y JC Knutson. 1982.
2,3,7,8-tetraclorodibenzo- pags- dioxina y halo relacionado
hidrocarburos aromáticos generados: examen del mecanismo de toxicidad. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22,
517.
Preussmann, R., G. Eisenbrand y B. Spiegelhalder. 1979. Ocurrencia y formación
de compuestos N-nitrosos en el medio ambiente e in vivo. En Carcinogénesis ambiental, P. Emmelot y
E. Kriek, Eds. Elsevier / North-Holland Biomedical Press, Ámsterdam, 51.
Roulston, A., RC Marcellus y PE Branton. 1999. Virus y apoptosis. Annu. Rdo.

Microbiol. 53, 577.
Sancar, A. 2003. Estructura y función de la fotoliasa de ADN y la foto de luz azul de criptocromo.
toreceptores. Chem. Rdo. 103 (6), 2203.
Shu, HP, DJ Paustenbach y FJ Murra. 1987. Una evaluación crítica del uso de mutaciones
datos de génesis, carcinogénesis y promoción de tumores en una evaluación del riesgo de cáncer de
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina. Regul. Toxicol. Pharmacol. 7, 57.
Stryer, L. 1988. Bioquímica, 3ª ed. Freeman, Nueva York, 694.
Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. 1988. El informe del cirujano general sobre nutrición
ción y salud. Imprenta del gobierno de EE. UU., Washington, DC, 177.
Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos. 2010. Reanálisis de la EPA de cuestiones clave relacionadas con la toxicidad de
las dioxinas y respuesta a los comentarios de NAS (borrador de revisión externa). Agencia de Protección Ambiental de los Estados
Unidos. Washington DC.
Van Duureen, BL 1989. Comparación de la potencia de carcinógenos humanos: cloruro de vinilo clo-
rometilmetil éter y bis (clorometil) éter. Reinar. Res. 49, 143.
Wajert, SP 2010. La EPA publica una evaluación de la toxicidad del formaldehído. Centro Cira, Filadelfia,
PENSILVANIA.
Weinstein, IB, AM Jeffrey, KW Jennette, SH Blobstein, RG Harvey, C. Harris, H.
Autrup, H. Kasai y K. Nakanishi. 1976. Epóxidos de benzo (a) pireno diol como intermediarios en la unión de ácidos
nucleicos in vitro e in vivo. Ciencias 9, 592.

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15 Interrupción endocrina

(DE) o sustancias químicas que alteran el sistema endocrino EDC).

15.2 REVISIÓN DE LA FUNCIÓN HORMONAL

Colesterol Progesterona Testosterona Estradiol-17β Estriol

FIGURA 15.1 Pasos principales implicados en la síntesis de hormonas esteroides.

15.3 CARACTERÍSTICAS DE LOS DISRUPTORES ENDOCRINOS

Se ha identificado una variedad de DE. Incluyen pesticidas (incluidos herbicidas y fungicidas),

FIGURA 15.2 Estructuras de algunas hormonas esteroides.

Complejo receptor Proteína

FIGURA 15.3 Papel regulador de la hormona esteroidea.

Plaguicidas que alteran el sistema endocrino Plaguicidas similares al estrógeno

Fuente: Adaptado de Enciclopedia Británica en línea.

hidrocarburos y fitoestrógenos. En el cuadro 15.1 se presentan ejemplos representativos de elementos de estas

en peces y aves; desmasculinización de machos y aves y mamíferos; defeminización y masculinización de

Como se mencionó, la interacción hormona-receptor es bastante específica. Se cree que la especificidad

15.4 MODO DE ACCIÓN

(a) Imitador hormonal

(b) Bloqueo hormonal

Otros mecanismos incluyen la alteración en la síntesis, el metabolismo y el transporte de hormonas, así

nonilfenol El bisfenol A dietilestilbestrol

FIGURA 15.5 Estructuras de varios disruptores endocrinos.

15.5 EJEMPLOS DE INTERRUPCIÓN ENDOCRINA

15.5.1 I nducción de re desarrollo t oxIcIdad

15.5.2 e estroGen metro ImIcs

15.5.3 I nducción de s terIlIdad

o, p ′ - El DDT tiene una actividad estrogénica débil (USEPA 1997).

15.5.5 I nducción de yo mPosex

estaban masculinizados y desarrollaron el órgano sexual masculino (Bright y Ellis 1990).

15,5,6 horas yPotiroidismo

15.5.7 c colgando si ehavIor

15.6 CÁNCERES HORMONALES

DES es un DE potente. Se ha demostrado que es un carcinógeno transplacentario, es decir, una sustancia

15.6.2 horas ormonal C Ancers en F armadores

15,6,3 toneladas él t oxIc s posición C ontrol una Connecticut

Los problemas reproductivos asociados con la exposición humana a sustancias químicas

15.7 PRUEBA DE ESTROGENICIDAD

El método se ha utilizado ampliamente en muchos países en el estudio de la alteración endocrina. Por

1. ¿Qué es una hormona? Cual es su funcion?

4. Definir disruptores endocrinos.

6. Explique los mecanismos básicos asociados con la toxicidad de los DE.

8. ¿Qué se entiende por imposex?

Harris, CA, PB Hamilton, TJ Runnalls, V. Vinciotti, A. Henshaw, D. Hodgson, SC Tobias,

Landis, WG y M.-H. Yu. 2004. Introducción a la toxicología ambiental, 3ª ed. Luis,

Song, W.-C. 2001. Bioquímica y endocrinología reproductiva de la estrógeno sulfotransferasa.

16.2 TIPOS DE MUTACIÓN

NUEVA HAMPSHIRE 2 O NUEVA HAMPSHIRE 2 O O

norte norte H 2 norte norte norte O norte O norte O norte

FIGURA 16.1 Estructuras de bases en ácidos nucleicos.

Timina Adenina Citosina Guanina

FIGURA 16.2 Emparejamiento de bases en el ADN.

16.2.1 c cromosómico una berratIones

16.2.2 G ene metro utaciones

16.3 EFECTOS DE LA MUTACIÓN

16.4 INDUCCIÓN DE MUTACIÓN

comunes y sus fuentes se enumeran en la Tabla 16.1.

luz ultravioleta Luz del sol

Radiación ionizante Rayos cósmicos, radiografías médicas.

Nitrosaminas Productos de pirólisis de triptófano, carne asada, cerveza y whisky Cigarrillos y

Benzo [a] pireno humo de leña

Bencidina Tintes textiles, fabricación de papel y cuero Aleaciones

Cr (VI), Hg metálicas, minas

Hidracina Cigarrillos y humo de leña

Aflatoxina B1 Granos y cacahuetes contaminados con hongos