Tema 1.5 Profarmaco 2019

Tema
•Profármacos
1.5
Prof. Marielba Morillo 1

Profármacos
Generalidades
El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el logro de una

buena actividad biológica, sino también la superación de una serie de
problemas (relacionados con la formulación, administración o la
farmacocinética) que podrían obstaculizar la utilidad práctica de un
compuesto.
PROFÁRMACO
Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por

un proceso químico o enzimático, para que se manifieste su efecto. Se
denominan también fármacos biorreversibles o latentes.

Profármacos
Clasificación
Se clasifican en dos grupos
 Profármacos con un grupo transportador
Resultan de la unión de un grupo transportador a la molécula activa
reacción
química
F + G F-G SIN ACTIVIDAD
proceso de hidrólisis
F: fármaco (activo) en el organismo
G: grupo transportador
F + G
HO
HO
HO
tBuCOO hidrólisis
NHCH3
NHCH3 HO
tBuCOO
Dipivaloiladrenalina Adrenalina
(Dipivefrina)
3
Prof. Marielba Morillo
Profármacos
Clasificación
 Bioprecursores
Provienen de la modificación química del principio activo. El compuesto
resultante (con estructura química diferente) es transformado
metabólicamente, en general por procesos no hidrolíticos, para producir el
fármaco activo.
Cl
NH Cl
oxidación NH
NH metabólica
N
H N NH
H
HN NH
HN NH
OH
Cloroguanida
-H2O
Cl Cl
NH2 NH
N N N NH
N NH2 N NH
H
Cicloguanilo
Prof. Marielba Morillo Especie activa 4
Profármacos
Profármaco ideal
1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente

2- La unión debe escindirse in vivo
3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo)
2- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones
metabólicas y que su eliminación
3- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser
tóxicos ni dar lugar a metabolitos tóxicos.

Profármacos
Procedimientos para la preparación de profármacos
 Profármacos de ácidos carboxílicos
- Ésteres
- Aciloximetil ésteres
O O
hidrólisis
F enzimática rápida F hidroximetil éster
O O O
O OH
R
aciloximetil éster -HCOH
no enzimático
O
F
OH

Profármacos
 Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles
- Ésteres o Tioésteres
- Aciloximetil éteres o tioéteres
F O Esterasa Esterasa
F O O
R F OH F O O
-HCOH OH
O R
Éster Fármaco activo aciloximetil éter
alcoholes, fenoles
Tioéster
Profármacos
- Carbamatos (para fenoles)
hidrólisis O N
O NHR Esterasa
OH
no enzimática
F
F F O
O
- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)
reductasa
F S F SH
S R
Fármaco activo
G-SH G-S-S-G tioles, tiofenoles

Profármacos
 Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos

NH ácidos
- Bases de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)
O O
H+
O F F
F NH - NH2
N
H +
N R
R R R
OH- R
Base de Mannich
N+ HO N HCOH + HN
H2C R R R

Profármacos
- Aciloximetil derivados
(Fármacos con grupos NH ácidos)
O O
O O
N O N
Esterasa no enzimática N- H+ NH
O OH
O R O
O O

Profármacos
 Profármacos de aminas
O O
O
Ar F N O O R
F N O H
H N-aciloxi metil carbamato
Carbamato
Esterasa Esterasa
-CO2 -HCOH
-CO2
O
O no
peptidasa enzimática
NH2 F NH2 F N N R
F N H H
H Base de Mannich
R
amida
hidrólisis no
enzimática
CH3
CH3
F N
CO2Et H
F N
O OEt
Enamina de un compuesto -dicarbonílico

11
Prof. Marielba Morillo
Profármacos
 Profármacos de aldehídos y cetonas
-Ésteres de enol
- Oxazolidinas y Tiazolidinas
- Carboximetiloximas
O O H2O OH O
F F F
CH2 R CH2 CH3

RCO2H
Enol éster

Profármacos
H+ ZH
R1 R1
z R1 + H2O
N O
R2
N R2 R R2
ZH
R
Z = O oxazolidina HN
Z = S tiazolidina
R
H H
O
O
O
R1 O
Carboximetiloxima
N
R2

Profármacos
Profármacos resolución de problemas
Formulación Regulación del

farmacéutica y paso a través de
administración membranas
Fármaco
Distribución Modulación del

selectiva metabolismo

Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
 Incremento de la hidrosolubilidad
a- Introducción de grupos
hidrófilos
Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, es decir
grupos ácidos o básicos
-fosfatos:
Se hidrolizan in vivo por acción de fosfatasas
Son estables in vitro

Profármacos
-hemisuccinatos
O O
O
OH
O HO
HO O-Na+
O
O
Hemisuccinato Prednisolona
O
O
F O H2O CO2 H
F OH + O HO2C
-O
Son poco estables in vitro

Profármacos
b-formación de sales de grupos amino
O R
R
+ Esterasa
F N F OH
O n R
F
O X- Esterasa F
OH
+ N
H
Profármacos
c.- Presencia de grupos fosfatos
Antirretroviral inhibidor de proteasas del virus HIV , presenta solubilidad en

agua 10 veces superior (0,31 mg/mL vs 0,04 mg/mL del amprenavir).

Profármacos
c.- Unión a un aminoácido
A pH fisiológico el profármaco se encuentra ionizado aumentando la solubilidad en

agua , es un antagonista selectivo del receptor de la neuroquinina NK1 (antiemético) .

Profármacos
c- Disminución de la estabilidad cristalina
HN NH
O O
O O
HN
O N HN HN
H N N
N N N
N
O O
Et
R N
O O
Et
Aciloximetil derivados del alopurinol

Profármacos
 Mejora de las características organolépticas
Resuelven problemas de administración
OH OH O
OH O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2 N O2 N
cloranfenicol palmitato de cloranfenicol

Profármacos
 Incremento de la estabilidad in vitro
O
9
COOH
10
11 CH3
HO
HO
Dinopostrona (PG E2)
O O
O R
O
COOH
CH3 CH3
HO HO
HO HO

Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al transporte
a- Transporte activo
BHE
transporte
HO CO2 H activo HO CO2 H HO
NH2 NH2 NH2

HO HO HO
CO2
L-dopa
L-dopa descarboxilación dopamina
L-dopa es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Profármacos
b- Difusión pasiva
Córnea
Difusión
pasiva
Esterasa
Ácido pivalico
Prof. Marielba Morillo Epinefrina 24

Profármacos
NH3+
H
C6 H5 N
S
O
N
O
O
O
Ampicilina
Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad
PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3
BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3
CH3

Profármacos
c- Acción dépot
Se asegura la acción sostenida del fármaco.
Se logra limitando la etapa de disolución desde su lugar de administración.
- Mediante la formación de sales con contraiones muy lipófilos.

H
C6 H5 N
S
O H2
N C6 H5 N +
+ N C6 H5
O
O H2
O
2 Bencilpenicilina benzatínica
- Por aumento de la lipofilia O

OH
O
(CH2)14CH3
O
O
Testosterona
forma de depósito de la testosterona
Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados a la distribución
 Bioactivación selectiva

Profármacos

Profármacos
 Nutrientes celulares como grupos transportadores

OH
HO2C NH2
O
R
HN O
R O N R O
H
Melfalán Uracilmostaza Estramustina
Cl
Fármacos de quimioterapia
R= N anticancerosos ("antineoplásicos" o
"citotóxicos")
Cl

Profármacos

Profármacos
 Retención en el sitio de acción
La activación transcurre a través de especies intermedias capaces de

formar enlaces covalentes con biomoléculas presentes en el lugar de
acción
H+
H N
N
EtO2C
EtO2C S
S
HO OH OH H+
hidrólisis
N
lenta EtO2C
S
S
O
proteinas
hidrocortisona de la piel

Profármacos
Manipulación orientada a resolver problemas asociados al metabolismo
 Retardo metabólico
-Compuestos de acción demasiado breve

-Fármacos que experimentan el efecto de “primer paso”
Se logra mediante la obtención de análogos en los que el grupo vulnerable

esté protegido a través de efectos estéricos o electrónicos.
O CH3 O CH3
+ +
N N
H3C O CH3 H2 N O CH3
CH3 CH3

Profármacos
Ejemplo de desaceleración del metabolismo de un fármaco
Profármaco del broncodilatador Terbutalina, presenta sus grupos fenólicos

enmascarados en forma de carbamatos, permite dar una sola dosis diaria al
paciente.

Profármacos

Profármacos
Tipos de Fármacos
FÁRMACOS DUROS
Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la toxicidad y,
además simplifican la farmacocinética y la posología.
FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma activa capaz de
experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y
controlada.
El concepto de fármaco blando se contrapone con el de

profármaco

Profármacos
Profármacos mixtos
Se han diseñado profármacos a los cuales se ha incorporado un fragmento
que actúa simultáneamente como modulador y bioprecursor
O BHE O
O F O F
N N
CH3 CH3
oxidación
O F
+N
CH3
hidrólisis
HO F

Profármacos
Profármacos mixtos
La dopamina y la fenitoína son dos ejemplos de fármacos sobre los

que se ha aplicado este tipo de modificación
OCOtBu
O O O
N OCOtBu O N
H
N N
N O H
CH3 CH3

Profármacos
Resumen
Profármacos con grupo

Bioprecursores
transportador
Principio activo No posee fragmento

Constitución + adicional.
Grupo transportador Es biotransformable
Hidrólisis Procesos redox

Bioactivación
(químico o enzimático) (Fase I)
Lipofilia Muy modificada Poco modificada

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Prof. Marielba Morillo 1

El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el logro de una

Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por

Prof. Marielba Morillo 2

Resultan de la unión de un grupo transportador a la molécula activa

1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente

Prof. Marielba Morillo 5

 Profármacos de ácidos carboxílicos

Prof. Marielba Morillo 6

 Profármacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles

- Aciloximetil éteres o tioéteres

- Carbamatos (para fenoles)

- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)

Prof. Marielba Morillo 8

 Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos

(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)

Prof. Marielba Morillo 9

(Fármacos con grupos NH ácidos)

Prof. Marielba Morillo 10

Enamina de un compuesto -dicarbonílico

 Profármacos de aldehídos y cetonas

CH2 R CH2 CH3

Prof. Marielba Morillo 12

Prof. Marielba Morillo 13

Formulación Regulación del

Distribución Modulación del

Prof. Marielba Morillo 14

Prof. Marielba Morillo 15

Son poco estables in vitro

Antirretroviral inhibidor de proteasas del virus HIV , presenta solubilidad en

Prof. Marielba Morillo 18

A pH fisiológico el profármaco se encuentra ionizado aumentando la solubilidad en

Prof. Marielba Morillo 19

c- Disminución de la estabilidad cristalina

Prof. Marielba Morillo 20

 Mejora de las características organolépticas

Resuelven problemas de administración

cloranfenicol palmitato de cloranfenicol

Prof. Marielba Morillo 21

 Incremento de la estabilidad in vitro

Prof. Marielba Morillo 22

NH2 NH2 NH2

L-dopa es eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Prof. Marielba Morillo 23

Prof. Marielba Morillo Epinefrina 24

Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad

Prof. Marielba Morillo 25

- Mediante la formación de sales con contraiones muy lipófilos.

- Por aumento de la lipofilia O

Prof. Marielba Morillo 27

Prof. Marielba Morillo 28

 Nutrientes celulares como grupos transportadores

Melfalán Uracilmostaza Estramustina

Prof. Marielba Morillo 29

Prof. Marielba Morillo 30

 Retención en el sitio de acción

La activación transcurre a través de especies intermedias capaces de

Prof. Marielba Morillo 31

-Compuestos de acción demasiado breve

Se logra mediante la obtención de análogos en los que el grupo vulnerable

Prof. Marielba Morillo 32

Ejemplo de desaceleración del metabolismo de un fármaco