CITOGENETICA Y

ENFERMEDAD

Gloria Osorio Sanabria

®
1. DESORDENES AUTOSOMICOS
1.1 TRISOMÍAS
1.2 POLIPLOIDIAS
1.2 MONOSOMÍAS PARCIALES
1.3 MICRODELECIONES
2. ANOMALIAS CROMOSOMAS SEXUALES
3. ANOMALIAS CROMOSOMICAS, DIFERENCIACION
SEXUAL E INFERTILIDAD
4. SINDROMES ASOCIADOS A AUMENTO DE
ROTURAS CROMOSOMICAS E INTERCAMBIO DE
CROMATIDES HERMANAS
5. ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y CANCER
6. RETARDO MENTAL Y FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

®
 ANOMALIAS CROMOSOMICAS
HUMANAS

NIVEL SOMICO
NUMERICAS
NIVEL PLOIDICO

ESTABLES
ESTRUCTURALES
INESTABLES

®
 TRISOMIAS

• TRISOMIA 21
• TRISOMIA 18
• TRISOMIA 13

®
Trisomía libre Trisomía por
o simple Translocación

Universal Mosaico

Universal
Mosaico

®
 TRISOMIA DEL CROMOSOMA 21

www.esmas.com

®
 47,XX,+21

1 2 3 4 5
SINDROME
DE DOWN

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 XX
http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

®
www.medicina.ufmg.br/ down/foto.jpg www.hcanc.org.br/acta/ sprits/acta0419_fig4.jpg

®
 TRISOMÍA 18:
SÍNDROME DE EDWARDS

®
 47,XY,+18

1 2 3 4 5

SINDROME
DE EDWARDS

6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

http://www.biologia.arizona.edu/human/act/kar
yotyping/karyotyping.html 19 20 21 22 XY
®
http://www.aeped.es/protocolos/genetica/5-edwards.pdf

®
 Trisomía 13
Síndrome de Patau

®
 47,XY,+13

SINDROME
DE PATAU

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/index.htmlx

®
®
®
• Trisomia 21: más frecuente, menos severa

• Trisomia 18: medianamente frecuente y

severa

• Trisomia 13: menos frecuente, más severa

®
 POLIPLOIDIAS

• TRIPLOIDIAS
• TETRAPLOIDIAS
• PENTAPLOIDIAS

®
Son células que tienen múltiples copias
de la dotación haploide (n).

3n = 69 Triploidía
4n = 92 Tetraploidía
5n = 115 Pentaploidía

Representan del 2 al 3% de los

errores en la fecundación.

®
 TRIPLOIDIA 69,XXX

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/index.htmlx

®
 CAUSAS DE LA TRIPLOIDIA
• Digínia: Un óvulo diploide por no
expulsión del segundo cuerpo polar
fecundado por un espermatozoide
haploide.
• Diandria: Un óvulo haploide fecundado
por un espermatozoide diploide debido a
una endoreduplicación.
• Dispermia: Fecundación de 1 óvulo
haploide por 2 espermatozoides
haploides.

®
 TETRAPLOIDÍA

• 4n = 92 cromosomas
• Es la causa de aproximadamente el 6%
de los abortos espontáneos.
• 92,XXYY o 92,XXXX.

®
®
 MONOSOMIAS PARCIALES

• SÍNDROME DE WOLF- HIRSCHHORN

• SÍNDROME DE MAULLIDO DE GATO

®
SÍNDROME DE WOLF HIRSCHHORN

®
 Deleción parcial del brazo
corto del cromosoma 4.
del(4)(p16.1)

®
®
®
 Comisuras labiales
descendentes
Retardo psicomotor severo
Fallas cardíacas congénitas
Infecciones bronco pulmonares
Anomalías en riñón y genitales
Glabella prominente (casco
griego)
Microcefalia

®
 SÍNDROME MAULLIDO DE GATO

®
Deleción parcial del brazo corto
del cromosoma 5.
del(5p14) o del(5p15.1)

®
®
 Microcefalia
Hipertelorismo
Micrognatia
Retardo mental severo
Defectos cardiácos
Mal desarrollo de la laringe

®
 MICRODELECIONES

• SINDROME DE PRADER WILLI

• SINDROME DE ANGELMAN
• RETINOBLASTOMA

®
 ISODISOMIA UNIPARENTAL
XX Meiosis I XX

X X X X
Meiosis II

I I II I I I I
Fertilización
III
Pérdida
Cromosómica
II
Isodisomia Uniparental
®
HETERODISOMIA UNIPARENTAL
XX Meiosis I XX

XX X X
Meiosis II

II II I I I I
Fertilización
III
Pérdida
Cromosómica
II
Heterodisomía Uniparental
®
 IMPRONTA GENICA

• Fenómeno por el cual los genes de un

locus presentan una expresión diferencial
en el organismo dependiendo del sexo del
parental

• Se realiza por metilación de bases

específicas de determinadas secuencias
del ADN.

®
 SÍNDROME DE
PRADER WILLI

®
 CAUSAS

• Deleción cromosoma 15 (q11.2-q13) paterno.

• Sin deleción del cromosoma 15 con disomía
uniparental (dos cromosomas de origen materno).
• Errores en la impronta génica. Normalmente la
impronta hace que sólo se exprese el alelo
heredado del padre del gen SNRPN, los genes
adyacentes son de impronta materna.
• En Prader- Willi no se encuentra el producto
funcional de este gen.

®
 CROMOSOMA 15

Normal Sitio de Deleción Deleción

®
®
 Hipotonía en recién nacido
Estatura baja
Obesidad
Hipogonadismo
Dificultad en el aprendizaje

®
SINDROME DE ANGELMAN

®
Normal Microdeleción Mutación Disomía Fallas de
cromosoma 15 UBE 3A uniparental Impronta
materno paterna

®
 CROMOSOMA 15

Normal Sitio de Deleción Deleción

®
 Epilepsia
Marcha inestable o atáxica
Estado de ánimo alegre
Dificultades severas de aprendizaje
Hiperactividad

®
 PRADER WILLI
• Disomía uniparental del
cromosoma 15 materno.
• Gen SNRPN inactivo por fallas
en la impronta génica.
• del (15q11 – q13) en el
cromosoma paterno en 50%
casos.
• Hipotonía neonatal, retraso del
desarrollo, hiperfagia y
obesidad infantil,
hipogonadismo, retardo
mental.
®
ANGELMAN
• Disomía uniparental del
cromosoma 15 paterno.
• Gen UBE 3A inactivo por
fallas en la impronta génica.
• del (15q11 – q13) en el
cromosoma materno en
50% casos
• Ataxia, hiperactividad,
epilepsia, risa sin control,
ausencia del habla, retardo
mental.
 RETINOBLASTOMA

®
 PROTEÍNA Rb

®
 del13q14

®
®
 Ca altamente maligno de células retinales en desarrollo.
Se presenta antes de los 5 años
5% de los niños presentan anormalidades relacionadas
con el desarrollo.

®
 ANOMALIAS CROMOSOMAS
SEXUALES

• SINDROME DE TURNER
• SINDROME DE KLINEFELTER
• SINDROME POLISOMIA DE X
• SINDROME POLISOMIA DE Y
• 48,XXYY
• 49,XXXXY

®
 SINDROME DE TURNER

®
 45,X

1 2 3 4 5

SINDROME DE
TURNER
6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 X
http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

®
 ƒ Baja estatura

ƒ Pterygum Colli

ƒ Pectum excavatum

ƒ Infertilidad

ƒ Amenorrea primaria

ƒ Implantación baja del

pelo

ƒ Cubitus Valgus

ƒ Riñones en herradura

®
 46,X,r(X)

¾ 70% 45,X
¾ 30% :
• 46,X,i(Xp)
• 46,X,i(Xq)
46,X,i(Xq) • 46,X,r(X)
• 45,X/46,XX
• Deleciones en X

®
 SINDROME DE
KLINEFELTER

®
 47,XXY

1 2 3 4 5

SINDROME DE
KLINEFELTER
6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20 21 22 X X Y
http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

®
• Testículos pequeños y vello
escaso

• Esterilidad

• Ginecomastia

• Estatura elevada

• Proporción corporal anormal

•Conteo de semen bajo

• Testosterona sérica baja

• Estradiol sérico alto

®
 POLISOMÍA DEL X
47, XXX
SÍNDROME DE SUPERHEMBRA
SÍNDROME DEL TRIPLE X
TRISOMÍA DEL X
SÍNDROME XXX

®
 47,XXX

1 2 3 4 5

SINDROME DE
SUPERHEMBRA
6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18

19 20
21 22 XXX
http://www.biologia.arizona.edu/human/act/karyotyping/karyotyping.html

®
®
 ƒ Estatura elevada

ƒ Espacio entre los

ojos aumentado

ƒ Retardo mental

ƒ Infertilidad

ƒ Alteraciones
anatómicas

®
 POLISOMIA DEL Y

®
 47,XYY

SINDROME DE
POLISOMIA DE Y

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/index.htmlx

®
 47,XYY

ƒ Dificultades aprendizaje
y habla

ƒ Elevada estatura

ƒ Tamaño dentario
aumentado

ƒ Disminución de crestas
dérmicas

®
 OTRAS POLISOMIAS

®
 48,XXYY

®
 • Retardo del
desarrollo
psicomotor

• Ulceraciones MI:
retorno venoso

• Estatura elevada

•Obesidad

• Ginecomastia

®
 49,XXXXY

®
49,XXXXY
•Sinostosis
radiocubital

•Deficiencia mental

•Hipogonadismo

•Problemas
comportamiento

•Cuello corto

•Hiperextensibilidad
de articulaciones

•Prognatismo

•Ginecomastia

®
 ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y
DIFERENCIACION SEXUAL
1. HERMAFRODITISMO VERDADERO
46,XX CON SECUENCIAS DERIVADAS DE Y
46,XX/46,XY QUIMERISMO
2. SEUDOHERMAFRODITISMO
2.1 MASCULINO
2.1.1 INSENSIBILIDAD A LOS ANDROGENOS
* Completa: Feminización testicular (Mujer 46,XY)
* Incompleta: Síndrome de Reinfenstein (Hombre 46,XY con
hipospadias, testículos pequeños y ginecomastia)
2.1.2 ERRORES INNATOS EN LA BIOSINTESIS DE LA
TESTOSTERONA
* Deficit de 5 α-reductasa
2.1.3 45,X/46,XY MOSAICISMO
2.1.4 Displasia campomélica. Mutaciones en el gen SOX9

®
 ANOMALIAS CROMOSOMICAS Y
DIFERENCIACION SEXUAL

2. SEUDOHERMAFRODITISMO
2.2 FEMENINO
2.2.1 HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA
Deficiencia de 21 hidroxilasa
2.2.2 INGESTION MATERNA DE ANDROGENOS O
TUMOR SECRETOR DE ANDROGENOS
3. DISGENESIA OVARICA ( Síndrome de Turner)
45,X – 46,X,i(Xq) – 46,del(Xp) – 46,X,r(X)
4. DISGENESIA DE TUBULOS SEMINIFEROS (Síndrome de
Klinefelter)
47,XXY – 48,XXXY – 48,XXYY – 49,XXXXY

®
 INFERTILIDAD

®
 CAUSAS DE INFERTILIDAD
MASCULINA
• Falta de producción de esperma o
producción deficiente

• Función anormal del esperma

• Varicocele

• Hipospadias
• Desórdenes hormonales

• Defectos cromosómicos

• Alteraciones génicas

• Defectos congénitos

• Problemas inmunológicos

®
 Patología Fenotipo Herencia/genotipo
Síndrome de - Anosmia Recesivo ligado al X
Kallman
- Pubertad retardada
-Azoospermia u
oligospermia
Fibrosis quística - Infecciones - Autosómico recesivo
respiratorias
- Insuficiencia - Gen CFTR, cromosoma 7
pancréatica
- Pobre desarrollo del
tracto de wolff
- Azoospermia
obstructiva
Síndrome de la cilia - Bronquiectasias - Autosómico recesivo
inmóvil - Situs inversus - Cromosoma 19
- Espermatozoides
® inmóviles
CAUSAS DE INFERTILIDAD FEMENINA
• Anovulación, Endometriosis
• Disfunción ovulatoria
• Hipogonadismo
• Hiperprolactinemia
• Ovarios poliquísticos
• Problemas anatómicos
• Defectos congénitos
• Infección
• Problemas inmunológicos
• Anomalías cromosómicas
• Anomalías génicas

®
Alteraciones en el cromosoma X - Síndrome de Turner
- Amenorrea primaria
- Irregularidades del ciclo menstrual

Alteraciones genéticas que afectan la reproducción femenina

ZFX (deleción) Vida reproductiva más breve,

simulando insuficiencia ovárica
temprana

FRAXA (síndrome de X Frágil, FMR1) Insuficiencia ovárica prematura

Gen Ngr. Síndrome de Kallman: Mutaciones

de los genes que codifican las
gonadotropinas y sus receptores.

®
OTRAS CAUSAS DE INFERTILIDAD
• Envejecimiento

• Enfermedad crónica

• Fumar, tomar bebidas

alcohólicas o usar drogas

• Exposición a la radiación y
a ciertos químicos

• Tratamiento para el cáncer

• Desequilibrio hormonal

®
SÍNDROMES ASOCIADOS A ROTURAS
CROMOSÓMICAS E INTERCAMBIO DE
CROMÁTIDES HERMANAS

®
 GENERALIDADES

• Alta fotosensibilidad a rayos gamma, UV,

solar, entre otras.
• Autosómicos Recesivos
• Inmunodeficiencias
• Pacientes propensos a desarrollar cáncer,
en especial de sangre y piel
• Causadas por dificultad en la reparación
del ADN

®
ATAXIA TELANGIECTASIA

®
 Causada por la mutación del gen ATM de
transmisión autosómica recesiva.

®
• Gen ATM localizado en
11q22-23
• Codifica para la proteína
ATM quinasa, involucrada
en el control del ciclo
celular y reparación del
DNA.
Tipos de daños
encontrados:
- GAP: interrupciones
acromáticas
- Fragilidad
- Grandes deleciones
®
 - inv(7)(p14q35)
- inv(14)
- t(14;14)(q11;q32)
- t(7;7)

Cambios cromosómicos
no clonales
Cambios cromosómicos
clonales (no malignos)

®
• Ataxia cerebelar
• Telangiectasias en ojos y
piel.
• Inmunodeficiencia primaria
• Predisposición a tumores
de piel y leucemia
• Sensibilidad anormal a las
radiaciones ionizantes:
causan translocaciones
cromosómicas que
implican casi
exclusivamente a los
cromosomas 7 y 14.

®
 • Dificultad progresiva
en el habla
• Envejecimiento
prematuro
• Problemas
endocrinos (diabetes)
• Pérdida progresiva de
coordinación de las
extremidades, la
cabeza, y de los ojos
• Riesgo del 10 – 20%
de padecer leucemia
o linfoma

®
XERODERMA PIGMENTOSO

®
 Incapacidad hereditaria de la piel para
reparar los daños producidos en el ADN por
la luz ultravioleta.
®
 XERODERMA
PIGMENTOSO TIPO A

GEN IMPLICADO
LOCALIZADO EN:
9q22.3

®
 CROMOSOMAS ASOCIADOS

®
 Herencia autosómica recesiva
Exantema pigmentado sensible a la luz
Muerte antes de los 20 años por malignización de la piel
Aumento en el Intercambio de cromátides hermanas
después de exposición a la luz ultravioleta

®
 ANEMIA DE FANCONI

®
• Herencia autosómica
recesiva
• Afecta la médula
ósea, disminuyendo
la producción de todo
tipo de células
sanguíneas.
• Conduce a falla
medular o Anemia
Aplásica
Pediatra que describió la enfermedad en 1927

®
• Incapacidad de las células para reparar el ADN
o remover los radicales libres de oxígeno.
Predispone a rupturas cromosómicas múltiples
• 11 genes responsables de la enfermedad: A, B,
C, D, E, F, G, H, I, J, L.
• Mutaciones en FA-A, FA-C y FA-G son las más
comunes (85% de los pacientes)
• Ocurre igualmente en hombres y mujeres de
todos los grupos étnicos

®
Anomalías en Pulgar y antebrazo.

Manchas
Café-au-lait

Baja estatura

®
 Anomalías en
esqueleto,
columna y cadera

•Retardo mental y problemas de

aprendizaje
•Bajo peso al nacer
•Problemas gastrointestinales, cardiacos y
renales, incluyendo riñón en herradura Cabeza y ojos
pequeños
•Riesgo de neoplasias particularmente
leucemias, linfomas y carcinomas
hepáticos

®
Cultivos Sin M ni DP Mitomicina Diepoxibutano

Paciente 50-100 50-100 50-100

Control 50-100 50-100 50-100

Las roturas y rearreglos cromosómicos en los

cultivos de Mitomicina y Diepoxibutano del
paciente deben estar aumentadas 7 veces más
con relación al control.

®
®
®
 SÍNDROME DE BLOOM

®
• Enfermedad autosómica recesiva
• Gen BLM (15q26.1)
• Mutación en Helicasa codificada por el
gen BLM, necesario para estabilidad
genómica
• Incremento en la actividad de intercambio
entre cromátides hermanas
• Sobreproducción crónica del anión radical
Superóxido
• Inestabilidad cromosómica

®
 Anomalías craneofaciales
Baja estatura
Fotosensibilidad
Niveles de inmunoglobulinas reducidos (IgA e IgM)
Infertilidad masculina
Miembros excesivamente largos con relación a la estatura.

®
 Eritema telangiectásico (manchas “café con leche”)

®
 Normal Bloom

®
ANOMALIAS CROMOSOMICAS
Y CANCER

®
 GENES INVOLUCRADOS

„Protooncogenes ONCOGEN

„Supresores de tumores

„Reguladores de la reparación del DNA

„Reguladores de apoptosis

®
 ALTERACIONES QUE ORIGINAN
CELULAS TRANSFORMADAS

• Cambios cromosómicos: aneuploidias,

pérdida de heterocigocidad.

• Translocaciones cromosómicas:
balanceadas, no balanceadas.

®
 CANCER DE OVARIO

®
 ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
FRECUENTES

• Anomalías numéricas
Pérdida de cromosomas X, 22, 17, 13, 14, 4, 11,
8 y 15.
Ganancia de cromosoma 20, 1, 2, 3, 6, 7, 9
• Anomalías estructurales
t(6;14)(q21;q32)
19p+

®
 CANCER DE UTERO

®
 ANOMALIAS CROMOSOMICAS

• i(5p) ó i(4p)

• Translocaciones:
t(1q;17p)
t(1q;11q)
t(1q;3p) – t(1q;3q)
t(2;6;9)

®
 CANCER DE MAMA

®
 MANIFESTACIONS CLINICAS
SINTOMAS

®
 GENES INVOLUCRADOS

• ONCOGENES
HER2 (17q 11-12)
BRCA1 (17q21)
BRCA2 (13q12.3)
• SUPRESORES DE
TUMOR
C-MYC (8q24)
TP53 (17p13.1)

®
 CANCER DE PROSTATA

®
 ANOMALIAS CROMOSOMICAS

• Monosomía de Y (secuencia para gen supresor)

– Inicio de la tumorigénesis

• +7 (trisomía) implicación patogenética

• Anomalías en el cromosoma 1
• del (8p)
• del(7)(q22)
• del(10q)

®
 HEMATONCOLOGIA

®
 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
M1
t(9;22),+8, del(5), del(7)
M2
t(8;21),+8, del(5), del(7)
M3
t(15;17)
M4
t(4;11), t(9;11),+8, del(5), del(7)
M5
t(9;11),+8, del(5),del(7)
M6
+8, del(5), del (7)

®
 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

46,XX,t(9;22),inv(16)(p13q22)en un paciente con LMC.

Merzianu M. et al. 2005

®
 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

®
 LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA
Trisomía 12 Deleciones 11q, 13q12-14

del(13)(q14)

®
 RETARDO MENTAL

®
®
 Ambientales Metabólicas

Infecciones Toxicas y
nutricionales

Trauma
prenatal y Inexplicables
postnatal
Anomalías genéticas y
Anomalías trastornos metabólicos
cromosómicas hereditarios

®
 FRAGILIDAD
CROMOSOMICA

®
• Defecto en la
condensación de la
cromatina durante la
formación del
cromosoma.
• Se genera una horquilla
no teñida susceptible a
romperse.

®
 SINDROME DEL X
FRAGIL

®
®
 fra(X)(q27.3)

THERMAN, E. and SUSMAN, M..,1993

®
 fra(X)(q27.3)

®
 46,Y,fra(X)(q27.3)

http://www.waisman.wisc.edu/cytogenetics/CaseOfTheMonth/CoMJanFeb97karyo.html

®
 ASPECTOS CLINICOS

• Frente y mandíbula prominentes

• Orejas grandes
• Cara alargada
• Macroorquidia (Testículos grandes)
• Articulaciones hiperextensibles
• Marcas acentuadas de la piel
• Prolapso válvula mitral
• Retraso mental de moderado a severo
• Hiperactividad y/ autismo
• Habla repetitiva y con pausas

®
 BIBLIOGRAFIA
1. CUMMINGS M.R., 1995. Herencia Humana. Principios y
Conceptos Interamericana. McGraw-Hill. Tercera edición.
2. GRIFFITHS, A., MILLER, J., SUZUKI, D., LEWONTIN, R. AND
GELBERT,W. 2000. An Introduction to Genetic Analysis. New
York. Séptima Edición. Editorial W. H. Freeman
3. ISCN. 1995. An International System for Human Cytogenetic
Nomenclature. Ed. Karger en colaboración con Cytogenetics and
Cell Genetics.
4. KING, ROBERT C. STANSFIELD. WILLIAMJ D. 1997. A
dictionary of genetics. New York: Oxford University Press 5th ed.
5. Organización mundial de la salud. 1994. Manual de bioseguridad
en el laboratorio. Segunda edición. Ginebra, Suiza.
6. ROONEY D. y CZEPULKOWSKI B. , Human Cytogenetics , 1987,
De. Practical Approach series, Oxford, IRL press.
7. ROONEY, D.E. And CZEPULKOWSKI, B.H. 1992. Human
Cytogenetics: Malignancy and Acquired Abnormalities. A practical
Approach. Volúmen II. Segunda edición. Oxford University Press.
New York. Tokyo.

®
 BIBLIOGRAFIA
8. ROONEY, D.E. 2001. Human Cytogenetics: Constitutional
Analysis. Volúmen I. Tercera edición. Oxford University Press.
New York. Tokyo.
9. ROONEY, D.E. 2001. Human Cytogenetics: Malignancy and
Acquired Abnormalities. A practical Approach. Volúmen II.
Tercera edición. Oxford University Press. New York. Tokyo.
10. SALAMANCA, F. 1990. Citogenética humana: fundamentos y
aplicaciones clínicas. Primera edición. México. Editorial Médica
Panamericana.
11. SOLARI, A. J. 2004. Genética Humana. Fundamentos y
Aplicaciones en Medicina. Tercera edición. Buenos Aires. Médica
panamericana.
12. THERMAN, E. And SUSMAN, M. 1993. Human Chromosomes:
Structure, Behavior and effects. Tercera edición. Editorial
Springer-Verlag. New York
13. VERMA, R.S. and BABU, A. 1995. Human Chromosomes:
principles and techniques.Segunda edición. Editorial Mc Graw
Hill. United States.