ACTUALIZACIÓN

Glomerulonefritis crónicas
M. Pérez Fernándeza,*, C. Castillo Torresb y J. Mancha Ramosa
Servicios de aNefrología y bAnatomía Patológica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Glomerulonefritis Las glomerulonefritis (GN) crónicas son un conjunto de patologías basadas en la alteración estructural
- Síndrome nefrótico del glomérulo, debidas a la acción de un agente causal cuya etiología es muy diversa (anticuerpos frente
a antígenos propios o frente a antígenos externos, daño secundario a fármacos o infecciones, con poten-
- Hematuria cial riesgo de evolución hacia la enfermedad renal crónica. Se manifiestan en forma de alteraciones del
sedimento urinario, es decir, síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, proteinuria y/o hematuria aisladas.
Algunos pacientes pueden asociar hipertensión y deterioro de la función renal, que suelen aparecer en
algún momento durante el seguimiento, junto con las alteraciones en el sedimento, por lo que es necesa-
rio evaluar periódicamente a estos pacientes. Los hallazgos clínicos y analíticos pueden orientar hacia el
diagnóstico, pero será mandatorio disponer del diagnóstico histológico para poder dirigir el tratamiento
inmunosupresor en aquellos casos en los que esté indicado.

Keywords: Abstract
- Glomerulonephritis Chronic glomerulonephritis
- Nephrotic syndrome Chronic glomerulonephritis (GN) encompass a group of disorders characterized by structural impairment
- Hematuria of glomerulus caused by a wide range of etiologies (autoantibodies, antibodies against external antigens,
secondaries to drugs or infections), and show a high risk to progress to chronic kidney disorder. Urinary
sediment abnormalities, nephrotic and nephritic syndromes, proteinuria and/or isolated hematuria are its
clinical manifestations. At some point during the follow-up, some patients may show hypertension and
deterioration in renal function, being necessary to assess periodically these patients. Diagnosis can be
guided by clinical and laboratory findings. Nevertheless, for those patients in whom immunosuppressants
are indicated, pathological diagnosis is mandatory.

Introducción que en la edad adulta, en la que prevalecen el resto de GN

crónicas. Se han propuesto diferentes formas de clasifica-
ción en función de la clínica, según los hallazgos del sedi-
El término glomerulonefritis (GN) crónica hace referencia
mento urinario y la caída del filtrado glomerular, pudiendo
al conjunto de patologías glomerulares que pueden tener
distinguir un gran grupo de GN crónicas que se manifiestan
como consecuencia la progresión a enfermedad renal cróni-
en forma de síndrome nefrótico de manera predominante,
ca. La etiología de estas entidades es muy variada, pudiendo
como son la enfermedad por cambios mínimos, la GN focal
ser causadas por alteraciones genéticas secundarias a la acti-
y segmentaria y la GN membranosa. Para el diagnóstico de
vación de la respuesta inmune tras infecciones, o en el con-
estas entidades es fundamental la biopsia renal, ya que las
texto de neoplasias por la acción de anticuerpos frente a
manifestaciones clínicas no permiten diferenciar entre
antígenos propios o frente a antígenos externos, o daño se-
las distintas GN. Suponen más de la mitad de las biopsias
cundario a fármacos, entre otros. La prevalencia es diferente
renales según datos del registro español de GN.
en función de la edad de aparición, ya que la enfermedad por
El curso de estas entidades es muy variable, así como el
cambios mínimos es más frecuente en la población infantil
grado de evolución hacia la enfermedad renal terminal que
vendrá marcado por diferentes aspectos, fundamentalmente
*Correspondencia por la severidad del cuadro, la presencia de deterioro de fun-
Correo electrónico: perezfdez.mariapf@gmail.com ción renal y la respuesta al tratamiento, pero también depen-

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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

derá de la coexistencia con otras alteraciones añadidas que TABLA 1

Entidades nosológicas asociadas a nefropatía por cambios mínimos
influyan en el mantenimiento o disminución del filtrado glo-
merular. Neoplasias Hematológicas
En lo referente al tratamiento, las formas más graves Linfomas Hodgkin
precisan tratamiento inmunosupresor específico para cada Linfomas no Hodgkin
etiología, debiendo instaurar, además, tratamiento sintomá- Leucemias
tico en cada caso, dependiendo de las manifestaciones clíni- Tumores sólidos
cas. Para facilitar el control de la tensión arterial y de la Adenocarcinoma de colon
proteinuria está indicada la dieta baja en sal y el tratamiento Carcinoma broncogénico

con inhibidores del sistema renina angiotensina como pri- Timoma

mera elección farmacológica para estos pacientes. Podría Tumores urológicos: carcinoma renal, vejiga, próstata
Infecciones Sífilis
estar indicado también el tratamiento con estatinas en pa-
Tuberculosis
cientes con hipercolesterolemia secundaria al aumento en la
Mycoplasma
síntesis hepática de lípidos, así como diuréticos (fundamen-
VHC
talmente diuréticos de asa) en situaciones de edema impor-
VIH
tante.
Fármacos AINE
Antibióticos: ampicilina, cefalosporinas, rifampicina
Bifosfonatos
Enfermedad por cambios mínimos Litio
Sulfasalazina
La enfermedad por cambios mínimos es la principal causa de Alergias Alérgenos alimentarios
síndrome nefrótico en niños1 (aproximadamente, el 90% en Pólenes
menores de 10 años) y la tercera en adultos (tras la GN VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana;
membranosa y la GN focal y segmentaria) suponiendo en AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

torno a un 15-20% de los casos de síndrome nefrótico idio-

pático. Su prevalencia varía también con la raza, siendo más
frecuente en la población asiática y caucásica. En la mayoría
de los casos se trata de una enfermedad idiopática, aunque
existen una serie de entidades nosológicas con las que se ha
relacionado (tabla 1)2.
Patogenia
Su patogenia no es bien conocida, ya que en gran medida su
conocimiento ha derivado de los resultados obtenidos con
las diferentes líneas de tratamiento, como esteroides y ci-
clofosfamida, y con su asociación con otras patologías in-
tercurrentes como linfomas de Hodgkin y pacientes con
alergias. Por ello, la enfermedad por cambios mínimos se ha
relacionado con una regulación anormal de linfocitos T y la
producción de factores circulantes1 que tienen como conse-
cuencia la alteración de la permeabilidad capilar y la conse-
cuente pérdida de proteínas a través de la orina. En la ac-
tualidad, el hecho de haber empleado rituximab con cierto
grado de éxito en determinados pacientes conduce a asociar
esta enfermedad también con la disfunción de linfocitos B.
Anatomía patológica
En la biopsia renal, es característica la ausencia de alteracio-
nes con la microscopía óptica y con inmunofluorescencia.
Junto a esta ausencia de alteraciones, es la microscopía elec-
trónica la que sugiere el diagnóstico, poniendo de manifiesto
la desaparición o fusión de pedicelos en un elevado porcen-
taje de la superficie glomerular sin presencia de depósitos.
A pesar de que la biopsia renal es obligatoria en la edad
adulta, para el diagnóstico y posterior inicio de tratamiento,
en la población pediátrica, puesto que la enfermedad por
cambios mínimos es la principal causa de síndrome nefróti-
co, está indicado el tratamiento inmunosupresor de entrada,
sin necesidad de confirmación histológica, que se llevará a
cabo únicamente en situaciones de mala respuesta al trata-
miento.
Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
Característicamente se manifiesta con el inicio brusco (días o
semanas) de un síndrome nefrótico florido. La coexistencia
con otras alteraciones del sedimento urinario no es habitual,
pero un pequeño porcentaje de pacientes presentará también
microhematuria. Es poco frecuente pero también pueden
asociar fracaso renal agudo generalmente por hipovolemia e
hipoperfusión, en ocasiones secundario al tratamiento con
diuréticos y otros nefrotóxicos. Los principales factores de
riesgo para desarrollarlo son la hipertensión, la edad (mayor
en ancianos), el sexo masculino y la severidad del síndrome
nefrótico.
El diagnóstico diferencial hay que hacerlo fundamental-
mente con otras GN que cursan con síndrome nefrótico,
como son la GN focal y segmentaria y la GN membranosa,
cuyo inicio, especialmente el de esta última, es menos abrup-
to, así como otras entidades que cursan con síndrome nefró-
tico como la amiloidosis.
Pronóstico y tratamiento
Como primera línea de tratamiento inmunosupresor se em-
plean dosis altas de esteroides (1 mg/kg/día, máximo 80 mg)

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o 2 mg/kg a días alternos (máximo 120 mg) durante un mí-
nimo de cuatro a ocho semanas, con un máximo de 16 sema-
nas3, consiguiendo unas tasas de remisión del 90% en niños
y de hasta un 70-80% en adultos. Una vez conseguida dicha
remisión, se iniciará la retirada lenta de esteroides durante
aproximadamente 6 meses. Al igual que el inicio del cuadro,
la respuesta al tratamiento también suele aparecer de forma
brusca.
Aquellos pacientes sin respuesta tras 16 semanas de tra-
tamiento serán considerados corticorresistentes, aunque de-
bido a la alta tasa de respuesta a los esteroides comunicada,
habrá que sospechar la posibilidad de un diagnóstico inco-
rrecto, sobre todo en aquellos casos en los que la muestra
anatomopatológica es poco representativa. En estos casos, el
tratamiento con ciclofosfamida aporta pocos beneficios y se
beneficiarán de una segunda línea de tratamiento con ciclos-
porina3 en dosis de 3-5 mg/kg al día, pero la tasa de recaídas
después de la suspensión es frecuente.
La tasa de recaídas tras el tratamiento esteroideo es fre-
cuente, comunicándose que hasta un 30-70% de los pacien-
tes presentan una recaída, mientras que un 40% tienen re-
caídas frecuentes durante los dos primeros años. En casos de
recaídas infrecuentes, el tratamiento es similar al del primer
episodio. En pacientes corticodependientes o con recaídas
frecuentes (tres o más al año), está indicado el tratamiento
con dosis bajas de esteroides (0,2 mg/kg/día) durante al me-
nos 6-12 meses4, o en pacientes que no los toleran o han
experimentado toxicidad a los mismos estaría indicado el
tratamiento con ciclofosfamida5 o anticalcineurínicos6,7 ,
consiguiéndose en ambos casos tasas de respuesta en torno
al 50%, pero con mayor porcentaje de recaídas en aquellos
que reciben tratamiento con anticalcineurínicos. Para los
pacientes no respondedores a estas líneas, rituximab puede
ser efectivo.
En cuanto al pronóstico de los pacientes, como se ha in-
dicado previamente, es generalmente bueno, consiguiéndose
en la mayoría de los pacientes la remisión completa. Se han
comunicado casos de evolución a enfermedad renal crónica
en el grupo de pacientes corticorresistentes, si bien pudiera
tratarse de pacientes mal diagnosticados, y de ahí la mala
respuesta al tratamiento. Sin embargo, debido a la severidad
del síndrome nefrótico, la ausencia de tratamiento inmuno-
supresor supone un importante aumento de la morbimorta-
lidad secundaria al aumento en la incidencia de infecciones y
trombosis.
Además, todos los pacientes deben recibir el tratamiento
general del síndrome nefrótico, basado en la restricción de la
ingesta de sal, inhibidores de la enzima de conversión de
la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la
angiotensina II (ARA II) para el manejo de la proteinuria, tra-
tamiento con estatinas para la dislipiemia y diuréticos para el
control de los edemas.
Glomerulonefritis focal y segmentaria
La GN focal y segmentaria, llamada también focal esclero-
sante o hialinosis segmentaria y focal, es una de las principa-
les causas de síndrome nefrótico en el adulto8. Dentro de la
GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS
clasificación de la GN focal y segmentaria se han distinguido
casos genéticos, otros primarios o idiopáticos y un gran gru-
po de casos secundarios a otras condiciones que dañan el
podocito y que constituyen en la actualidad la mayoría. El
pronóstico y tratamiento varían ampliamente para cada uno
de los grupos, por lo que los esfuerzos para tratar de diferen-
ciar su origen son fundamentales.
Patogenia
En las formas genéticas, es necesario sospecharlas cuando el
cuadro se inicia en la infancia o la adolescencia y cursa con
corticorresistencia o cuando aparece en varios miembros de
una familia. Algunas de las mutaciones más frecuentes se pre-
sentan en los genes NPHS1, NPHS2, ACTN4 y WT1, todos
ellos implicados en mantener la arquitectura normal del po-
docito y la barrera de filtración.
Los casos idiopáticos se han relacionado con la presen-
cia de factores circulantes que resultan tóxicos para el po-
docito, produciendo en ellos una disfunción generalizada8.
Diferentes estudios han descrito una relación con el recep-
tor soluble de uroquinasa (suPAR), pero los datos no son
concluyentes9. Estudios más recientes relacionan el desa-
rrollo de GN focal y segmentaria con la expresión de miR-
NA-193ª, involucrado de forma negativa en la transcrip-
ción de WT-1 que parece estar elevada en glomérulos de
pacientes con esta patología.
Los cuadros secundarios (tabla 2) generalmente se deben
a un proceso adaptativo secundario a una disminución de
masa nefronal o situaciones que conllevan vasodilatación
de la arteriola aferente que condicionan un aumento de la
presión intraglomerular (e hiperfiltración secundaria) y una
hipertrofia compensadora que no se acompaña de un aumen-
to del número de podocitos, quedando así áreas denudadas
que permiten el paso de proteínas a su través. También se
han considerado formas secundarias a toxicidad podocitaria
directa por fármacos o infecciones víricas, sin poder descar-
tar afectación por citoquinas relacionadas con la activación
de la respuesta inflamatoria.
Anatomía patológica
La GN focal y segmentaria se caracteriza por la presencia de
lesiones glomerulares de esclerosis distribuidas focalmente
(no en todos los glomérulos), afectando solo a una parte y no
a toda la extensión glomerular (segmentaria) (fig. 1). En es-
tadios poco avanzados, estas lesiones aparecen a nivel yuxta-
medular, por lo que biopsias superficiales pueden conllevar
un diagnóstico erróneo, generalmente al de una nefropatía
por cambios mínimos. A nivel intersticial, puede asociar
atrofia tubular y fibrosis. La inmunofluorescencia es negati-
va, aunque pueden observarse depósitos de IgM y C3 en las
zonas escleróticas. A nivel del microscopio electrónico, des-
taca la fusión y desprendimiento pedicelar, que suele ser di-
fuso en las formas idiopáticas y con distribución focal en las
secundarias, siendo esta la primera manifestación a nivel his-
tológico. Además de una entidad propia, no es infrecuente
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ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

TABLA 2
Entidades nosológicas asociadas a la glomerulonefritis focal
y segmentaria

Neoplasias Linfomas Hodgkin

Linfomas no Hodgkin
Infecciones CMV
VEB
VHC
VIH
Parvovirus B19
Fármacos Anabolizantes
Anticalcineurínicos
Bifosfonatos: pamidronato
Inhibidores de mTOR
Interferón: alfa, beta, gamma
Litio
Respuesta a Agenesia renal o situaciones de disminución de masa nefronal
hiperfiltración
Bajo peso al nacer
Nefropatía por reflujo
Enfermedades metabólicas
Obesidad extrema
Diabetes mellitus
Hipertensión arterial
CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de
la inmunodeficiencia humana.
encontrar hallazgos de glomeruloesclerosis en biopsias rena-
les de otras glomerulopatías, sin que este sea el diagnóstico
predominante.
Se ha tratado de clasificar la GN focal y segmentaria en
diferentes tipos según los hallazgos de la microscopía óptica
(Clasificación de Columbia, 2003)10, distinguiendo 5 varian-
tes histológicas: lesión tip (al menos una lesión segmentaria
que afecta a la región adyacente al origen del túbulo proxi-
mal), lesión perihiliar (al menos un glomérulo con lesiones
de hialinosis perihiliar), lesión celular (al menos un gloméru-
lo con hipercelularidad segmentaria endocapilar ocluyendo
la luz), lesión colapsante (al menos un glomérulo con colapso
capilar segmentario o global rodeado de podocitos hipertró-
ficos) y lesión clásica o no especificada en las anteriores
(NOS, not otherwise specified; al menos un glomérulo con au-
mento de matriz obliterando la luz capilar).
Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
La presentación clínica de la GN focal y segmentaria nos
puede orientar al diagnóstico etiológico ya que, en mayor
medida, los cuadros idiopáticos se manifiestan en forma de
síndrome nefrótico florido11, asociando en algunos casos hi-
pertensión arterial, deterioro de la función renal y microhe-
maturia (en un 50% de los pacientes), si bien existen casos de
GN focal y segmentaria primaria con inicio más insidioso.
La hipertensión arterial es relativamente común en pacientes
adultos frente a la población infantil, habitualmente asociada
a un deterioro de la función renal; este, si aparece, es gene-
ralmente secundario a una necrosis tubular aguda en el seno
de una proteinuria e hipoalbuminemia severas. En los casos
secundarios es más frecuente encontrar una proteinuria que
puede alcanzar el rango nefrótico, pero es rara la asociación
Fig. 1. Glomerulonefritis focal y segmentaria. Tinción de Masson, 20x. La imagen
muestra un glomérulo con esclerosis segmentaria del ovillo, con adherencias a
la cápsula de Bowman. En el intersticio circundante se observa una inflamación
crónica con afectación tubular (tubulitis).
con síndrome nefrótico y el deterioro de función renal apa-
recerá durante los años de seguimiento.
El diagnóstico diferencial en pacientes adultos hay que
hacerlo fundamentalmente con la GN membranosa y otras
glomerulopatías secundarias como la amiloidosis, así como
cambios mínimos por el inicio brusco del cuadro. En aque-
llos casos que cursan con microhematuria, es importante
descartar la nefropatía IgA y GN membranoproliferativa,
puesto que en un grado variable asocian también síndrome
nefrótico.
Pronóstico y tratamiento
En las formas idiopáticas, solo una minoría de pacientes (me-
nos del 5-10%) logran la remisión espontánea y la ausencia
de tratamiento inmunosupresor supone el deterioro de la
función renal hasta estadios terminales. Se han establecido
una serie de factores pronósticos, entre los que se encuentran
el grado de proteinuria, el filtrado glomerular, los hallazgos
anatomopatológicos (confiriendo el mejor pronóstico a las
lesiones tipo tip y el peor pronóstico cuando presenta lesio-
nes colapsantes; grado de fibrosis intersticial y atrofia tubu-
lar) y la respuesta al tratamiento, siendo los más importantes
la proteinuria y la tasa de respuesta al tratamiento, observán-
dose una evolución rápida hacia la enfermedad renal avanza-
da en pacientes con proteinuria nefrótica frente a aquellos
con proteinuria inferior.
En aquellos pacientes con síndrome nefrótico estaría in-
dicado el tratamiento con esteroides12 como primera línea,
consiguiendo un 40-80% de remisiones completas o parcia-
les, aunque la duración y la dosis no están claramente esta-
blecidas. Se aconseja iniciar el tratamiento con dosis de
1 mg/kg/día (máximo 80 mg/día) y mantenerlo durante 8-12
semanas, máximo 16, considerando al paciente corticorresis-
tente si persiste sin mejoría tras este período. Una vez con-
seguida la remisión, comenzará un descenso progresivo de
esteroides, cuya duración dependerá del grado de remisión

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(completa o parcial), oscilando entre 3 y 9 meses, respectiva-
mente. En pacientes no candidatos a recibir altas dosis de
esteroides, corticodependientes o corticorresistentes, está
indicado el tratamiento con anticalcineurínicos13 (ciclospori-
na 3-5 mg/kg/día o tacrolimus 0,05-1 mg/kg/día, repartidos
en dos dosis) aislados o asociados con bajas dosis de esteroi-
des durante largos períodos de tiempo, con tasas de remisión
de hasta el 70% de los pacientes. Sin embargo, en aquellos
pacientes con disminución de filtrado glomerular por debajo
de 30 ml/minuto se prefiere usar micofenolato asociado a
esteroides14, por el efecto nefrotóxico de los anticalcineuríni-
cos. Otras líneas de tratamiento menos demostradas en pa-
cientes no respondedores son las basadas en rituximab15 y
ciclofosfamida, que parecen ser más efectivas en pacientes
corticodependientes que en los cuadros de resistencia. En
pacientes con recaídas tardías, el tratamiento de elección es
el mismo que en los episodios iniciales.
El pronóstico en las formas secundarias depende de su
etiología, mejorando el cuadro en la gran mayoría de los ca-
sos relacionados con fármacos tras el cese del medicamento
responsable y variando de forma muy amplia en los casos de
hiperfiltración, determinado por el grado de parénquima re-
nal funcionante y la conjunción con otras patologías involu-
cradas con la pérdida de masa nefronal. En cualquier caso, en
todas ellas, tanto primarias como secundarias, está indicado
el tratamiento con las medidas habituales del control de la
proteinuria. El pronóstico de las formas genéticas es malo,
evolucionando a la enfermedad renal crónica terminal en
edades tempranas.
Glomerulonefritis membranosa
La GN membranosa o nefropatía membranosa constituye la
causa más común de síndrome nefrótico en adultos después
de la nefropatía diabética, suponiendo en torno a un tercio de
los casos de síndrome nefrótico. Se trata de una entidad rara
en niños y jóvenes, con un pico máximo de frecuencia en
torno a los 40 años. Se distinguen dos tipos de GN membra-
nosa, la idiopática o primaria y la secundaria, con manifesta-
ciones clínicas similares en ambos casos (tabla 3).
Patogenia
Los mecanismos patogénicos responsables de la GN mem-
branosa se caracterizan por la presencia de anticuerpos IgG
dirigidos contra antígenos endógenos expresados en o cerca
de los podocitos, frente a agentes catiónicos circulantes o
frente a antígenos de bajo peso molecular que han atravesado
la membrana basal glomerular, formándose inmunocomple-
jos in situ. Estos depósitos inmunes producen una activación
del complemento que induce cambios a nivel podocitario
responsables de la proteinuria y expansión de la membrana
basal glomerular, característicos de esta patología16.
Se ha demostrado asociación entre el desarrollo de GN
membranosa idiopática y la presencia de anticuerpos frente
al receptor de la fosfolipasa A2 tipo M (PLA2R), expresado
en podocitos, en un 75% de los casos. Incluso hay resultados
GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS
TABLA 3
Entidades nosológicas asociadas a glomerulonefritis membranosa
Neoplasias Tumores sólidos
Gastrointestinales
Mama
Próstata
Pulmón
Vejiga
Hematológicas: leucemia
Infecciones Paludismo
Sífilis
VHB
VHC
Fármacos AINE
Anti-TNF
Mercurio
Penicilamina
Sales de oro
Enfermedades sistémicas Enfermedades del tejido conectivo
Enfermedad por IgG4
Lupus
Sarcoidosis
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus de la
hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.
que muestran una correlación entre sus niveles séricos y la
evolución de la nefropatía (tasas de remisión y respuesta al
tratamiento)17, aunque no son exclusivos de la GN membra-
nosa primaria. Recientemente se ha identificado otra proteí-
na transmembrana podocitaria, la Thrombospondin type-1 do-
main-containing 7A (THSD7A), que genera una respuesta
autoinmune similar a la de PLA2R, que puede ser responsa-
ble de un 10% de los casos de GN membranosa primaria
negativos para anti-PLA2R.
En las GN membranosas secundarias los inmunocom-
plejos van dirigidos a antígenos de origen infeccioso o tumo-
ral, entre otros; identificar la causa responsable es funda-
mental, puesto que el tratamiento de la GN membranosa
será el tratamiento de la enfermedad de base, sin precisar
medidas inmunosupresoras.
Anatomía patológica
La lesión histológica característica de la GN membranosa es
el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular en
estadios tempranos, en ausencia de aumento de matriz me-
sangial e hipercelularidad. Este engrosamiento es debido a la
presencia de depósitos de inmunocomplejos a lo largo de
la pared capilar (fig. 2). Conforme progresa la enfermedad,
los hallazgos histológicos también lo hacen, por lo que en
estadios posteriores estos inmunocomplejos se encuentran
rodeados de proyecciones de la membrana basal (spikes) hasta
finalmente quedar englobados por la misma. Sin embargo,
esta diversidad de hallazgos histológicos no se ha correlacio-
nado con la severidad de la clínica18.
En el estudio de inmunofluorescencia, se observan depó-
sitos granulares y difusos de IgG (fig. 2), predominantemen-
te IgG4, asociados en algunos casos a C3. La presencia de
Medicine. 2019;12(80):4725-34 4729
 ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
A no, la ausencia de deterioro de función renal y la edad (me-
B La primera línea de tratamiento inmunosupresor se basa
Fig. 2. Glomerulonefritis membranosa. A. Tinción de PAS, 40x. La imagen muestra
un glomérulo con ligera rigidez de las membranas capilares y con presencia de
agujeros (holes) resultado de un aspecto apolillado de la membrana basal, co-
rrespondientes a lesiones de glomerulonefritis membranosa estadio I. B. Inmu-
nofluorescencia. El estudio de inmunofluorescencia directa muestra positividad
granular en asa parietal para IgG (+++).
otros marcadores de activación de la vía clásica del comple-
mento, inmunoglobulinas adicionales, subclases de IgG dife-
rentes a IgG4 o depósitos mesangiales o subendoteliales ade-
más de los típicos subepiteliales pueden orientar hacia el
diagnóstico de GM secundaria. Igualmente, la presencia del
antígeno PLA2R asociada al resto de características histoló-
gicas apoya el diagnóstico de GN membranosa primaria19.
En pacientes con contraindicación de biopsia renal, un resul-
tado positivo de anti-PLA2R podría ser suficiente para el
diagnóstico20.
Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
En la mayoría de los pacientes con GN membranosa (en tor-
no a un 80%), la presentación clínica es en forma de síndro-
me nefrótico18 de lenta evolución. Menos frecuentemente
podemos encontrar niveles de proteinuria en rango nefrótico
sin hipoalbuminemia. No es característico de esta glomeru-
lopatía, pero puede asociar hematuria microscópica y, en un
menor número de casos, fracaso renal agudo, sobre todo en
situaciones de depleción de volumen. El inicio del cuadro es
lento, acorde con la formación progresiva de los inmuno-
complejos y del paralelo daño podocitario, lo que la diferen-
cia de otras glomerulopatías que cursan también con síndro-
me nefrótico.
Pronóstico y tratamiento
La evolución de la GN membranosa es variada, un tercio de
los pacientes desarrollan remisión espontánea sin trata-
miento (generalmente aquellos con menos proteinuria),
mientras que el resto mantiene un síndrome nefrótico per-
sistente que precisa inmunosupresión. Junto con el grado de
proteinuria, existen otros parámetros asociados a mejor pro-
4730 Medicine. 2019;12(80):4725-34
nóstico y posibilidad de remisión como son el sexo femeni-
jor pronóstico los pacientes jóvenes). Del grupo de pacientes
que precisan tratamiento inmunosupresor, aproximadamen-
te un tercio responde favorablemente al tratamiento, mien-
tras que el resto desarrolla enfermedad terminal durante el
seguimiento. Por ello, tras el diagnóstico de GN membra-
nosa, está indicada la observación junto con el inicio de me-
didas antiproteinúricas durante los primeros meses y en
pacientes que no mejoran iniciar el tratamiento inmunomo-
dulador.
en el uso combinado de corticoides y agentes alquilantes
(pauta de Ponticelli)21, administrándose dosis de prednisona
de 0,5 mg/kg/día los meses 1, 3 y 5 de tratamiento (precedi-
do por metilprednisolona 1 g intravenoso los primeros tres
días de cada mes), alternado con ciclofosfamida (preferida en
la actualidad por tener menos efectos secundarios que clo-
rambucilo) en dosis de 2-2,5 mg/kg día los meses 2, 4 y 6,
con una tasa de remisiones completas y parciales de hasta el
80%. En determinados pacientes en los que se quiere evitar
los efectos secundarios de los alquilantes, está indicado el
tratamiento con anticalcineurínicos asociados también a es-
teroides, con igual eficacia en el tratamiento con ciclospori-
na22 (3-5 mg/kg/día en dos dosis, junto con prednisona 10 mg
al día) y tacrolimus23 (0,05 mg/kg/día dividido en dos dosis
sin prednisona), con descenso lento de ambos tras la conse-
cución de la remisión. En cualquier caso, el tratamiento de-
berá ser discontinuado si tras 6 meses no se ha conseguido
respuesta. En situaciones de recaída de la enfermedad, se
deberá elegir entre cualquiera de las dos líneas de tratamien-
to, valorando cada caso de forma individual en función de la
tolerancia al tratamiento previo y los riesgos asociados a re-
cibir un segundo ciclo de agentes alquilantes. En pacientes
no respondedores a estos tratamientos, se ha administrado
rituximab24 con datos limitados aún sobre su eficacia. El tra-
tamiento con micofenolato queda únicamente reservado a
pacientes con múltiples recaídas.
Nefropatía IgA
La nefropatía IgA o enfermedad de Berger es la GN primaria
diagnosticada con más frecuencia a nivel mundial25, aunque
su prevalencia geográfica varía ampliamente, reflejando con
ello principalmente las diferencias en la práctica clínica, os-
cilando entre el 30-45% de las glomerulopatías primarias.
Puede aparecer en cualquier grupo de edad, con un pico de
incidencia en la segunda y tercera décadas de la vida, con
mayor predominancia en varones. Su etiología es desconoci-
da en la mayoría de los casos, planteándose una posible pre-
disposición genética por su prevalencia aumentada en grupos
familiares, pero sin haberse demostrado la presencia de un
gen responsable. Se considera también, en parte, una enfer-
medad autoinmune, por su relación con la disregulación de
la respuesta inmune mediada por IgA y se ha detectado ma-
yor prevalencia en pacientes con cirrosis, enfermedad celíaca
e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH).

Patogenia
El estímulo inicial para el desarrollo de la nefropatía IgA es
el depósito a nivel mesangial de dicha inmunoglobulina.
Además, son pacientes en los que la IgA adquiere caracte-
rísticas especiales que favorecen la formación de inmuno-
complejos y su depósito, tratándose predominantemente de
una IgA polimérica con bajo contenido en galactosa26 y/o
bajo contenido de ácido siálico, por lo que un simple au-
mento en los niveles de IgA no es suficiente para producir
la nefropatía. Se cree que esta IgA polimérica es responsa-
ble de la transformación fenotípica de las células mesangia-
les y la producción de moléculas proinflamatorias y profi-
bróticas, actuando de forma secundaria en el desarrollo del
daño intersticial y podocitario27. Diferentes estudios de-
muestran también relación directa entre niveles de anti-
cuerpos frente a esta IgA pobremente galactosilada con
actividad y progresión de la enfermedad renal, sin haberse
demostrado una clara asociación con el aclaramiento hepá-
tico de IgA.
Anatomía patológica
El hallazgo anatomopatológico patognomónico de esta en-
fermedad es la presencia de depósitos mesangiales predo-
minantes de IgA en la inmunofluorescencia (fig. 3), que
pueden aparecer aislados o asociados a depósitos de C3,
IgM e IgG25, confiriendo estos últimos un peor pronóstico.
Es importante destacar que la presencia de depósitos de
IgA no es exclusiva de esta entidad. Estos mismos depósitos
mesangiales aparecerán también en el estudio ultraestruc-
tural. A nivel de la microscopía óptica, destaca la aparición
de hipercelularidad y proliferación mesangiales (fig. 3), con
diferentes grados de atrofia, fibrosis y presencia de semilu-
nas, todos ellos con un importante valor pronóstico renal
(clasificación de Oxford)28,29.
Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
La nefropatía IgA tiene dos grandes formas de presenta-
ción30. Aproximadamente en la mitad de los pacientes se
manifiesta como episodios de hematuria macroscópica re-
currente (orina color «coca-cola») que coincide con una
infección respiratoria, pero también con infecciones gas-
trointestinales o del tracto urinario. Esta forma de presen-
tación es más frecuente en los pacientes jóvenes. En otro
gran porcentaje de pacientes (un 30-40%), se manifiesta
por la presencia de proteinuria y hematuria microscópica
asintomáticas. Es menos frecuente el comienzo en forma de
síndrome nefrótico o insuficiencia renal aguda rápidamente
progresiva. Durante la evolución de la enfermedad, destaca
ya en fases tempranas su asociación con la hipertensión.
Cabe destacar el hecho de que los niveles séricos de IgA
están elevados únicamente en el 50% de los pacientes, en-
contrándose también elevada en otras glomerulopatías, por
lo que no es patognomónico de nefropatía IgA ni tampoco
está asociado con el pronóstico del paciente.
GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS
A B
Fig. 3. Nefropatía IgA. A. Tinción de PAS, 20x. Se observa un glomérulo con am-
pliación mesangial focal leve a expensas de células y matriz. B. Inmunofluores-
cencia. El estudio de inmunofluorescencia directa refleja positividad mesangial
para IgA.
El diagnóstico diferencial de la nefropatía IgA debe ha-
cerse fundamentalmente con otras entidades que cursan
con microhematuria aislada, como es el síndrome de Al-
port, por lo que la presencia de antecedentes familiares pu-
diera orientarnos, y la enfermedad por membrana basal
fina. En los casos de presentación en forma de hematuria
macroscópica en pacientes jóvenes y adultos, el principal
diagnóstico diferencial hay que hacerlo con la GN mem-
branoproliferativa.
Pronóstico y tratamiento
El curso evolutivo de la nefropatía IgA es muy variable.
Aproximadamente, un tercio de los pacientes consigue la re-
misión de la enfermedad, mientras que otro 30% evoluciona
a la enfermedad renal terminal. El porcentaje restante de
pacientes evoluciona hacia diferentes grados de enfermedad
renal crónica sin conseguir la remisión. Los hallazgos clíni-
cos que clásicamente se han relacionado con peor progresión
de la enfermedad son la presencia de niveles de creatinina
elevados, hipertensión, hematuria aislada persistente y la
permanencia de proteinuria por encima de 1 g/día.
En cuanto al tratamiento, todos los pacientes se benefi-
ciarán de medidas para el control de la proteinuria, reservan-
do el tratamiento inmunosupresor a aquellos con afectación
más severa, como son los que presentan datos de actividad en
la biopsia renal y progresión de la enfermedad (disminución
del filtrado glomerular, proteinuria mayor de 1 g al día tras
la bloqueo del sistema renina angiotensina), que deberán re-
cibir esteroides en dosis altas (prednisona 0,8-1 mg/kg/día31
los dos primeros meses, seguido de descenso progresivo du-
rante 4 meses más o bien esteroides 0,5 mg/kg cada 48 horas
durante seis meses con administración de metilprednisolona
1 g intravenoso los primeros tres días de los meses 1, 3 y 5.
En los pacientes con evolución más agresiva, con mayor de-
terioro de la función renal y presencia de semilunas en la
biopsia, está indicada la asociación de esteroides (0,5 mg/kg
Medicine. 2019;12(80):4725-34 4731
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
de peso al día) con ciclofosfamida (1,5 mg/kg al día) los pri-
meros tres meses, seguido de bajas dosis de azatioprina (1,5
mg/kg/día), junto con los esteroides descendentes durante
un mínimo de dos años32. Otras opciones terapéuticas han
optado por el tratamiento con omega 3 y, en algunos casos,
amigdalectomía, tratando con ello de evitar los brotes de he-
maturia macroscópica, sin grandes resultados.
Glomerulonefritis
membranoproliferativa
También conocidas como GN mesangiocapilares, son un
conjunto de glomerulopatías poco frecuentes en nuestro en-
torno (aproximadamente se corresponden con el 5% de las
biopsias renales), destacando una mayor prevalencia de
las formas idiopáticas en la población infantil y en la adoles-
cencia, frente a una mayor frecuencia de formas secundarias
en la edad adulta. El pronóstico varía en función del subtipo
de GN membranoproliferativa, pero se ha observado una
progresión hacia enfermedad renal crónica terminal en un
50% de los casos en un plazo de 10-15 años.
Patogenia
En los últimos años, se ha profundizado en el conocimiento
fisiopatológico de estas entidades, demostrándose una clara
relación entre su desarrollo y la activación en las diferentes
vías de activación del complemento, lo que ha permitido es-
tablecer una clasificación en función del mecanismo respon-
sable, con diferentes implicaciones pronósticas y terapéuti-
cas33. Así, en la actualidad se distinguen las enumeradas a
continuación.
Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por
inmunocomplejos
El mecanismo fisiopatológico subyacente es la activación de
la vía clásica del complemento. Son secundarias a la presen-
cia de una antigenemia mantenida o de complejos inmunes
circulantes. Por ello, es frecuente su asociación con infeccio-
nes crónicas como hepatitis B y sobre todo hepatitis C, en-
fermedades autoinmunes como el lupus y gammapatías mo-
noclonales y otras enfermedades hematológicas como
linfomas y mieloma múltiple.
Glomerulonefritis membranoproliferativa mediada por
complemento
Secundaria a la activación del mismo a través de la vía alter-
nativa. Es una entidad menos común que la anterior, que
engloba fundamentalmente las glomerulopatías C334, siendo
este el depósito más observado en la inmunofluorescencia,
distinguiéndose a su vez dos entidades:
1. Enfermedad por depósitos densos, correspondiente a
la GNMP tipo II de la antigua clasificación. En un elevado
porcentaje de pacientes se detectan anticuerpos conocidos
como C3Nefs, que estabilizan la enzima C3 convertasa, aun-
que también se han demostrado alteraciones a otros niveles
de la vía alternativa, como por ejemplo del factor H.
4732 Medicine. 2019;12(80):4725-34
2. Glomerulonefritis C3, debida a mutaciones o presen-
cia de anticuerpos frente a las proteínas reguladoras de la
activación del complemento y frente al factor H.
Igualmente, se incluyen también dentro de este grupo las
glomerulopatías C4, con depósito predominante de C4, mu-
cho menos frecuentes; también se relacionan con gammapa-
tías monoclonales.
Glomerulonefritis membranoproliferativa sin depósito de
inmunoglobulinas ni complemento
Se trata de la presencia de lesiones histológicas al microsco-
pio óptico compatibles con GNMP, sin depósitos en la in-
munofluorescencia. Se consideran secundarias al proceso de
daño endotelial y regeneración del mismo, y puede verse, por
ejemplo, en fases de recuperación de microangiopatías trom-
bóticas, síndrome antifosfolípido, nefropatía asociada al tras-
plante de medula ósea, nefropatía crónica del injerto renal,
nefritis por radiación hipertensión maligna.
Anatomía patológica
Las diferentes técnicas empleadas nos permitirán clasificar el
subtipo de GN membranoproliferativa, ya que la microsco-
pía óptica de todas ellas es muy similar. Esta entidad se ca-
racteriza por la presencia de hipercelularidad y el aumento
de matriz mesangiales, con un engrosamiento de la pared
capilar y el desdoblamiento de la membrana basal, secunda-
rio al depósito de inmunocomplejos y/o complemento, e in-
terposición de células mesangiales entre la membrana basal y
la célula endotelial, confiriendo un aspecto lobulado a los
glomérulos (fig. 4). En algunos casos, pueden detectarse tam-
bién semilunas. Los hallazgos característicos distintivos apa-
recerán a nivel de la inmunofluorescencia35, con depósitos de
inmunoglobulinas y complemento en aquellas secundarias a
la activación de la vía clásica, a diferencia de la presencia
aislada de complemento (C3 o C4d en función del subtipo)
y ausencia o muy débil depósito de inmunoglobulinas en el
grupo de GN membranoproliferativa mediada por comple-
mento. Igualmente, la inmunofluorescencia puede ofrecer
información fundamental para diagnosticar las formas se-
cundarias como, por ejemplo, inmunoglobulinas kappa o
lambda en la gammapatía monoclonal. Sin embargo, para
diferenciar la enfermedad por depósitos densos del resto es
necesaria la microscopía electrónica que demostrará la pre-
sencia de material electrodenso en la membrana basal glo-
merular, hallazgo no presente en el resto, en las que los
depósitos se localizarán a nivel subendotelial, mesangial y
menos frecuentemente subepitelial.
Clínica, diagnóstico y diagnóstico diferencial
La manifestación clínica de todas las GN membranoprolife-
rativa es similar, existiendo tres formas clásicas de presenta-
ción. Aproximadamente, en un 50% de los pacientes comien-
zan en forma de síndrome nefrótico, generalmente asociado
a microhematuria, mientras que en otros casos se manifiesta
en forma de síndrome nefrítico, con una disminución de los

A dad renal crónica a los 10 años del diagnóstico. Se han trata-
B
Fig. 4. Glomerulonefritis membranoproliferativa. A. Tinción de PAS, 10x. B. Tin-
ción de Plata, 20x. Se muestran diferentes glomérulos con patrón lobular debido
a la proliferación mesangial difusa y global a partir de células y matriz, con en-
grosamiento de asas capilares y colapso de las mismas por hipercelularidad
endotelial, con múltiples imágenes de doble contorno (marcadas con una flecha
en la imagen B).
niveles de complemento (que se mantienen descendidos du-
rante más de 12 semanas, lo que permite el diagnóstico dife-
rencial con la GN postinfecciosa), y un pequeño porcentaje
lo hace con proteinuria y hematuria asintomáticas. Es fre-
cuente su asociación con hipertensión de novo o empeora-
miento de la misma en aquellos pacientes bien controlados.
En ocasiones, la enfermedad parece precederse de infeccio-
nes, generalmente respiratorias. El grado de deterioro de la
función renal es variable, así como la velocidad de progre-
sión.
A nivel analítico, la hipocomplementemia es frecuente en
ambos tipos de GN membranoproliferativa, siendo más fre-
cuente el descenso de C4 con C3 normal o mínimamente
disminuido en aquellas mediadas por inmunocomplejos
frente al mayor descenso de C3 con niveles normales de C4
en las glomerulopatías C3, no pudiendo excluir el diagnósti-
co de GN membranoproliferativa en pacientes con niveles
normales, especialmente en casos de enfermedad por depó-
sitos densos. En los pacientes con GN membranoprolifera-
tiva mediada por complemento, es recomendable la detec-
ción de la mutación genética o déficit que presenta el
paciente.
El diagnóstico diferencial de esta patología deberá hacer-
se con otras que cursan con hipocomplementemia como la
GN postestreptocócica (en la que la hipocomplementemia
será transitoria) y el lupus (que está más relacionado con la
GN membranosa), así como con otras entidades que cursan
con síndrome nefrótico con complemento normal (funda-
mentalmente cambios mínimos, GN focal y segmentaria y
GN membranosa).
Pronóstico y tratamiento
El pronóstico de estos pacientes a largo plazo no es bueno,
especialmente en las glomerulopatías mediadas por comple-
mento, con un elevado porcentaje de pacientes con enferme-
GLOMERULONEFRITIS CRÓNICAS
do de establecer factores predictores de mal pronóstico,
entre los que figuran la presencia de síndrome nefrótico, el
deterioro de la función renal, hipertensión y presencia de
semilunas a nivel histológico36.
Debido a la escasa existencia de ensayos clínicos aleatori-
zados, la evidencia en el tratamiento de estas GN es muy
baja. En los casos de menor severidad (filtrado glomerular
normal, proteinuria no nefrótica) estaría indicado únicamen-
te el tratamiento conservador con medidas generales como
los IECA o ARA II.
En las GN membranoproliferativa mediadas por inmu-
nocomplejos, se sugiere el tratamiento con esteroides (dosis
de 1 mg/kg/día) para aquellos pacientes con síndrome nefró-
tico, durante aproximadamente 12-16 semanas. En casos de
ausencia de respuesta o que no toleran dosis altas de esteroi-
des, es posible emplear anticalcineurínicos. Para aquellos
pacientes en los que existe un deterioro de la función renal
(asociado o no a síndrome nefrótico e hipertensión) sin semi-
lunas, se iniciará un tratamiento con prednisona en las mis-
mas dosis que en el supuesto anterior pero, en caso de falta
de respuesta, sería necesaria la asociación con ciclofosfamida
(1,5-2 mg/kg/día) durante 3-6 meses y si, a pesar de ello,
persiste, estaría indicado el tratamiento con rituximab. En el
grupo de pacientes con enfermedad rápidamente progresiva
está indicado desde el inicio el tratamiento combinado de
esteroides y ciclofosfamida.
Los pacientes con GN membranoproliferativa mediadas
por complemento que cursen con síndrome nefrótico o pro-
teinuria importante, sin deterioro de la función renal, el tra-
tamiento dependerá de la etiología. Así, los cuadros secunda-
rios a la formación de autoanticuerpos podrían beneficiarse
del recambio plasmático, rituximab o eculizumab, mientras
que en el grupo de pacientes con GN membranoproliferati-
va secundaria a déficits genéticos (por ejemplo de factor H)
estaría indicada la infusión de plasma fresco congelado y, en
aquellos pacientes con mutaciones activadoras de C3, podría
indicarse la plasmaféresis. Sin embargo, los pacientes con
enfermedad rápidamente progresiva y deterioro de la fun-
ción renal deberán recibir corticoides orales acompañados de
ciclofosfamida37 o micofenolato38. El uso de eculizumab que-
da reservado para pacientes con curso grave, principalmente
en aquellos con niveles elevados del complejo de ataque de
membrana. En la actualidad, el tratamiento con antiagregan-
tes y anticoagulantes no está indicado en estos pacientes.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Medicine. 2019;12(80):4725-34 4733
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)

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