METABOLISMO

Cátedra de Fisiología, FFyB, UBA

2020
¡Bienvenidos a la clase!

El objetivo de esta presentación es brindarles contenidos teóricos

sobre la unidad temática de Metabolismo. Con ella orientarán la lectura
de la bibliografía recomendada y podrán resolver actividades de la guía
de forma domiciliaria.

Todas las actividades de la guía de seminario y de trabajos prácticos son

de resolución domiciliaria.

Recuerden que cuentan con la bibliografía, los dos teóricos de

“Metabolismo basal y su regulación” y esta presentación para resolver
la guía de estudio y las actividades domiciliarias. Las dudas que surjan
pueden plantearlas en el foro de discusión del Campus.

¡A trabajar!

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Contenidos a abordar

✓ Síntesis y secreción de insulina

✓ Respuesta fisiológica ante la hipoglucemia severa

✓ Prueba de tolerancia oral a la glucosa

✓ Regulación del balance energético

¡Comencemos!

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SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE INSULINA

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INSULINA (I)
Cuando hablamos del metabolismo energético, hacemos referencia a todas aquellas
reacciones que les permiten a las células mantener sus funciones vitales. La regulación del
metabolismo energético en los humanos requiere una compleja interacción entre los
nutrientes ingeridos, las hormonas y los intercambios de sustratos entre los distintos
órganos. Entre las hormonas clave involucradas en dicha regulación, se encuentra la
insulina.

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INSULINA (II)
La insulina es una hormona sintetizada y secretada por las células beta del
páncreas como respuesta al incremento de glucosa postprandial, lo que
termina por reducir la movilización de los depósitos endógenos de combustible
y estimular la asimilación de hidratos de carbono, lípidos y aminoácidos por
parte de los tejidos diana sensibles a la ésta.
Gracias a su capacidad para regular
la movilización y almacenamiento
de energía, la insulina en sus
valores fisiológicos mantiene la
concentración plasmática de
glucosa dentro de unos límites
estrictos. Esta regulación permite
que el sistema nervioso central
(SNC) reciba un aporte continuo de
glucosa, necesaria para mantener
la función cortical.

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INSULINA (III)
BIOSÍNTESIS
La síntesis de insulina comienza a partir del ARNm en el retículo endoplásmico de las
celulas beta pancreáticas como preproinsulina, la cual se escinde cuando aún se está
sintetizando, quedando como resultado una proteína con tres subunidades (A, B y C): la
proinsulina. A la salida de las cisternas del Golgi, esta proinsulina se empaqueta en
gránulos secretores sufriendo allí, lentamente, su última modificación gracias a la
presencia de proteasas. Estas escinden a la molécula en dos lugares, liberando de ella al
péptido C. Quedan entonces, dentro de los gránulos, a la espera de la señal para su
secreción, fundamentalmente dos estructuras: la insulina, formada por dos cadenas
peptídicas (A y B) unidas por dos puentes disulfuro, generalmente asociada con zinc y el
péptido C en una proporción molar 1:1 con la insulina. Adicionalmente, puede
permanecer un pequeño porcentaje de proinsulina que no sufrió modificaciones.
Junto con estas estructuras, puede encontrarse también en los gránulos de secreción otra proteína,
la amilina. Si bien es codificada por otro gen y supone otro procesamiento proteico, es cosecretada
con la insulina en condiciones basales y en respuesta a los mismos estímulos secretagogos. En la
mayoría de condiciones, los cambios en la secreción de la amilina se producen de forma paralela a
los cambios en la secreción de insulina, constituyendo un 1-20% de la producción de insulina en
relación molar. Si bien su estructura sugiere que se trataría de una hormona con funciones
paracrinas, sus funciones exactas no han sido completamente elucidadas.

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INSULINA (IV)

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INSULINA (V)
SECRECIÓN
La liberación de los gránulos involucra
una serie de pasos. Todo comienza
con el ingreso de glucosa a las células
beta mediante difusión facilitada, a
través de los transportadores GLUT2.
Este transportador tiene la
característica de ser de baja afinidad,
lo cual quiere decir que requiere altas
concentraciones de glucosa en el
plasma para movilizarla hacia el
interior celular a favor de su
gradiente de concentración. Esto
asegura su participación en el
período postprandial, en donde esos
niveles de glucosa plasmática se
incrementan (no en valores
superiores a 200mg/dL!) y reduce su
participación cuando los niveles de
glucemia deben mantenerse en
niveles estrictos que aseguren su
disponibilidad para el SNC.
Imagen adaptada de Fisiología médica, 3.ª ed., de Walter F. Boron y Emile L. Boulpaep.
INSULINA (VI)
El péptido C no tiene ninguna función biológica conocida pero, al secretarse en una
proporción molar 1:1 junto con la insulina, constituye un valioso indicador de la
secreción de esta hormona. La mayoría de la insulina (∼60%) que se secreta a la
circulación portal es eliminada en un primer paso hepático; en cambio, el hígado no
capta el péptido C. Por ello, mientras que la medición de la concentración plasmática de
insulina no se corresponde cuantitativamente con la insulina secretada, sí lo hace la
medida del péptido C, lo cual lo hace analíticamente más adecuado. El péptido C se
elimina a través de la orina y la cantidad excretada lo largo de 24 horas es una medida
aproximada de la cantidad de insulina liberada en ese período de tiempo.
INSULINA (VII)
Si bien la determinación de los niveles de péptido C no se realiza de rutina en el
laboratorio bioquímico, puede llevarse a cabo en muestras de suero, plasma
heparinizado u orina. El estudio se basa en la determinación específica del péptido
mediante su unión con anticuerpos específicos que luego pueden ser detectados por
electroquimioluminiscencia, ensayos colorimétricos o radioinmunoanálisis.
Su determinación cobra relevancia en el diagnóstico de pacientes que poseen
enfermedades en donde la secreción de insulina se ve afectada, como la diabetes tipo I.
Su cuantificación permite diferenciar ésta de otros tipos de diabetes como la de tipo II, la
autoinmunitaria latente y la juvenil de inicio en la madurez. La prueba se emplea,
asimismo, para detectar la deficiencia absoluta de insulina.

En conjunto con los valores de insulina y glucosa plasmáticas, la

determinación del péptido C permite además diferenciar entre
una hipoglucemia artificial producida por una incorrecta
administración de la terapia insulínica de reemplazo y un
hiperinsulinismo endógeno causado por un insulinoma u otros
trastornos.
RESPUESTA FISIOLÓGICA
ANTE LA HIPOGLUCEMIA SEVERA

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RESPUESTA FISIOLÓGICA ANTE LA HIPOGLUCEMIA SEVERA (I)
SHOCK INSULÍNICO
Como ya fue explicado, la secreción de insulina dentro de rangos fisiológicos permite
disminuir los niveles de glucosa plasmática que se incrementan luego de la ingesta, esto
es, para mantener la glucemia dentro de un rango específico y favorecer el
almacenamiento de ésta en depósitos energéticos.
En algunas ocasiones, la administración exógena de insulina o ciertas patologías pueden
dar lugar a concentraciones plasmáticas suprafisiológicas de esta hormona, que pueden
llevar a una disminución excesiva de la glucemia, por debajo del mínimo valor esperado
en ayunas: 70mg/mL. Esta disminución es lo que llamamos hipoglucemia, y todos los
eventos, signos y sintomatología que advienen como consecuencia es lo que ocurre
durante el shock insulínico.

La sintomatología asociada a la hipoglucemia ocurre, en última instancia, debido a la

deprivación de glucosa en el sistema nervioso, que constituye un usuario obligatorio de
este nutriente.
Los signos y síntomas se pueden dividir en dos categorías: autonómicos (o neurogénicos)
y neuroglucopénicos. A su vez, estos aparecerán en distintos momentos según las
concentraciones en las cuales se encuentren los niveles de glucosa plasmática.

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RESPUESTA FISIOLÓGICA ANTE LA HIPOGLUCEMIA SEVERA (II)
Shock insulínico
Glucemia 50-70 mg/dL
Signos-Síntomas Neurogénicos
Esta respuesta autonómica está mediada por
la liberación noradrenérgica de terminales
postganglionares del sistema nervioso
simpático y por la liberación de adrenalina
desde la médula adrenal, que ocurre como
consecuencia de la hipoglucemia.
Se registra, entre otras consecuencias:
- Hipersensibilización de actividad cerebral
- Nerviosismo
- Palpitaciones
- Temblores
- Sudor frío
- Alucinaciones
Glucemia 20-50 mg/dL
Signos-Síntomas Neuroglucopénicos
Son el resultado de la privación de
glucosa en el cerebro. Incluyen
confusión, debilidad y fatiga, y también
alteraciones cognitivas más severas
como pérdida del conocimiento,
cambios de comportamiento,
convulsiones clónicas, coma y, en última
instancia, muerte.
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RESPUESTA FISIOLÓGICA ANTE LA HIPOGLUCEMIA SEVERA (III)
EXPERIMENTO
Si se plantea una situación experimental en la que a dos lotes de ratones, uno que fue
alimentado con normalidad y otro que fue sometido a 24h de ayuno (lo cual implica
un ayuno prolongado para el animal), se les administra una misma dosis de insulina (2
UI por ratón); en ambos casos, aparecerán los síntomas neurogénicos y
neuroglucopénicos del shock insulínico ya descriptos.

Ratones Ratones
alimentados ayunados

Administración insulina Administración insulina

¿En qué grupo de

animales
aparecerán
primero las
alteraciones?
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RESPUESTA FISIOLÓGICA ANTE LA HIPOGLUCEMIA SEVERA (IV)
Para resolver ese interrogante, es necesario tener en cuenta qué modificaciones
metabólicas ya tendrán puestos en marcha los organismos que sufren ayunos
prolongados. ¿Eso los prepara más o menos para resistir períodos de baja glucemia?
¿Acaso la desviación del metabolismo hacia la utilización de sustratos no glucosídicos por
parte de los tejidos facultativos favorece la disponibilidad de glucosa para usuarios
obligatorios?

En esta imagen se representan las

modificaciones metabólicas que se
manifestarán en seres humanos
luego de un ayuno de características
qe podrían asemejarse a las que
atraviesan los ratones de la actividad
(Obtenido del teórico “Metabolismo
intermedio y su regulación II”)
PRUEBA DE TOLERANCIA
ORAL A LA GLUCOSA (PTOG)

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (I)
La prueba se realiza en el laboratorio bioquímico y evalúa la capacidad del
organismo de regular los niveles sanguíneos de glucosa ante una sobrecarga
oral de este azúcar.
Se utiliza ampliamente para el diagnóstico de alteraciones en la tolerancia a
la glucosa, como sucede en la diabetes mellitus y gestacional.

¿CÓMO SE REALIZA LA PRUEBA?

✓ El paciente acude al laboratorio por la mañana, luego de un
ayuno nocturno de 8 h.

✓ Se toma una muestra de sangre para la determinación de la

glucemia basal antes de la administración de glucosa. La
muestra de sangre se coloca en un tubo seco sin
anticoagulante, se centrifuga y se toma el suero para medir sus
niveles de glucosa.
Valor de referencia de glucemia en ayunas: 70-110 mg/dL
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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (II)

Generalmente la PTOG se realiza a pacientes con glucemia en

ayunas elevada. Sin embargo, si la glucemia basal es mayor o
igual a 126 mg/dL no se continúa con la prueba porque se trata
de un paciente diabético en el cual es riesgoso realizar una
sobrecarga de glucosa.

✓ Si la glucemia basal es menor a 126 mg/dL se le solicita al

paciente que beba una solución que contiene una cantidad
estándar de glucosa (75 gramos de glucosa en 375 mL de
agua). La debe beber rápido, en menos de 5 minutos.

✓ El paciente debe permanecer en reposo por 2 h, durante las

cuales no puede deambular, fumar ni ingerir alimentos.

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (III)

✓ Se toma una segunda muestra de sangre para medir la

glucemia a las 2 horas post-sobrecarga. En condiciones
fisiológicas al finalizar la prueba los niveles de glucemia
resultan similares a los basales.
Valor de referencia de glucemia a las 2h: <140 mg/dL

¡Fin de la prueba!

Eventualmente el médico puede indicar la realización de

mediciones cada 30 minutos o cada una hora. En estos casos se
puede realizar un gráfico de glucemia en función del tiempo
que nos brinda mayor información sobre el manejo de sus
niveles ante la sobrecarga.

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (IV)

El gráfico de glucemia en función del tiempo tiene la forma de una curva, con
un aumento de la glucemia al inicio seguido de un descenso que llega a
niveles similares a los basales a las 2 horas.

A continuación analizaremos por qué la gráfica tiene esa forma, que en

definitiva es el resultado del transporte de glucosa entre 3 compartimientos:
desde la luz intestinal al torrente sanguíneo, y de la sangre a los tejidos.
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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (V)

El primer punto corresponde a la glucemia

a tiempo cero, es decir, la glucemia basal
antes de la sobrecarga.
(Valor de referencia: 70 - 110 mg/dL)

Glucosa

Intestino Sangre Tejidos periféricos

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (VI)

Cuando se bebe la solución, la glucosa

alcanza el intestino donde es absorbida
por los enterocitos para ser
transportada luego a la sangre. Es por
ello que se observa un aumento
paulatino de la glucemia. El incremento
de la concentración de glucosa en
sangre favorece el ingreso a los tejidos
a favor de su gradiente.

En la primera parte de la curva el nivel de glucemia estará definido por un

proceso dinámico con dos movimientos de glucosa entre compartimientos:
la absorción intestinal, que eleva la glucemia, y la captación por los tejidos,
que provoca un descenso de la glucosa en sangre.

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (VII)

Glucosa

Intestino Sangre Tejidos periféricos

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (VIII)

La glucemia continúa elevándose, alcanzando un máximo que en

condiciones fisiológicas siempre está por debajo de los 200 mg/dL.

A continuación, la captación de glucosa por los tejidos comienza a tomar

fuerza, en gran parte debido a la liberación pancreática de insulina por la
elevación de la glucemia.

Insulina

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (IX)

Glucosa

Intestino Sangre Tejidos periféricos

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (X)

Se alcanza un momento en el que no hay más glucosa disponible en el

intestino para ser absorbida por lo que los cambios en la glucemia
dependerán de forma exclusiva de la captación por los tejidos. El resultado
es una fase de descenso neto de la glucemia.

Si bien la mayoría de los tejidos no dependen

de la insulina para la internalización de
glucosa, los tejidos que expresan
transportadores GLUT4 y que son sensibles a
la insulina (músculo esquelético y cardíaco, y
tejido adiposo) representan una gran parte
de la masa corporal por lo que el descenso
de glucemia se relaciona de forma estrecha
con la acción de esta hormona.

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (XI)

Glucosa

Intestino Sangre Tejidos periféricos

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (XII)

Finalmente, a las 2 horas post-sobrecarga la glucemia alcanza los niveles

basales dado que la glucosa proveniente de la sobrecarga fue transportada
a los tejidos para incorporarse en diferentes rutas metabólicas.

En condiciones fisiológicas la glucemia al finalizar la prueba es menor a 140

mg/dL.

¡Fin de la prueba!

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (XIII)

Glucosa

Intestino Sangre Tejidos periféricos

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (XIV)

¿CÓMO SE ANALIZA LA CURVA OBTENIDA EN LA PTOG?

Debemos hacer foco en 3 aspectos.
1) Glucemia basal. Algunas hormonas como el cortisol producen una
elevación de la glucemia basal.
2) Absorción intestinal de glucosa que produce elevación de la glucemia.
Por ejemplo, las hormonas tiroideas aumentan la velocidad de
absorción de monosacáridos, obteniendo una pendiente más
pronunciada en la primera parte de la curva.
3) Captación de glucosa por los tejidos que produce un descenso de la
glucemia. En un ayuno prolongado, donde por el efecto Randle la
captación de glucosa por los tejidos usuarios no obligatorios es menor,
se observa que ante una sobrecarga se alcance un pico máximo con
niveles de glucemia mayores que los normales.

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PRUEBA DE TOLERANCIA ORAL A LA GLUCOSA (PTOG) (XV)

Glucemia (mg/dL)
200
Glucemia Captación por
basal los tejidos
100
Absorción
intestinal
0
60 120
Tiempo (min)

En el análisis no se debe dividir a la curva en dos fases independientes,

sino considerar que los niveles netos de glucemia dependen de la
absorción intestinal y de la captación de la glucosa por los tejidos. Se
trata de dos procesos que se dan en forma simultánea, predominando
uno u otro según el momento.
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REGULACIÓN DEL
BALANCE ENERGÉTICO

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REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICO (I)
La estructura central que participa en el control de la ingestión de alimentos es el
hipotálamo. Los núcleos laterales de éste actúan como centro de la alimentación, porque
cuando se estimulan favorecen un apetito voraz (hiperfagia).
Los núcleos ventromediales del hipotálamo actúan, en
cambio, como un importante centro de la saciedad y
se cree que confieren una sensación de placer
nutricional que inhibe el centro de la alimentación. Se
cree, asimismo, que los núcleos paraventriculares,
dorsomediales y arqueados del hipotálamo también
contribuyen decisivamente a regular la ingestión de
los alimentos. El hipotálamo recibe: 1) señales
nerviosas del tubo digestivo que portan información
sensitiva acerca del llenado gástrico, como la grelina;
2) señales químicas de los nutrientes de la sangre
(glucosa, aminoácidos y ácidos grasos) que indican la
saciedad; 3) señales de las hormonas
gastrointestinales como PYY y CCK, que también son
indicadores de saciedad; 4) señales de las hormonas
liberadas por el tejido adiposo, y 5) señales de la
corteza cerebral (visión, olfato y gusto); todas ellas, en Adaptado de Guyton & Hall, Fisiología Médica, 12°
su conjunto, modifican la conducta alimentaria. edición. Ed. Elsevier, 2011
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 REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICO (II)
Los núcleos arqueados del hipotálamo contienen dos tipos de neuronas muy importantes en
la regulación del apetito y del consumo energético:
1) las neuronas proopiomelanocortina (POMC) que producen la hormona estimulante α de
los melanocitos (α-MSH) junto con el transcrito relacionado con la cocaína y la anfetamina
(CART), y
2) las neuronas que producen las sustancias neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada con
agutí (AGRP).
La activación de las neuronas POMC reduce la
ingesta y aumenta el consumo energético, con lo
cual se las considera anorexigénicas. Mientras que
la de las neuronas NPY-AGRP tiene efectos
opuestos, al aumentar la ingesta y reducir el
consumo energético, por lo cual se las considera
orexigénicas. A su vez, estas neuronas constituyen,
los objetivos principales de diversas hormonas
periféricas que contribuyen a regular el apetito,
entre ellas la leptina, la insulina, la colecistocinina
(CCK) y la grelina. Estas, se liberan en distintos
tejidos del organismo y en distintas circunstancias.

Su participación determinará tipos de

regulación: inmediata, intermedia y tardía; Adaptado de Guyton & Hall, Fisiología Médica, 12° edición. Ed. Elsevier, 2011
¿en qué momento ubicaría cada una? Cátedra de Fisiología, FFyB-UBA
REGULACIÓN DEL BALANCE ENERGÉTICO (III)

Considerando su respuesta a la pregunta anterior, ¿qué hormona presenta la fluctuación de

niveles plasmáticos observados en el gráfico que se muestra a continuación en un individuo
con adecuado peso corporal?
(El gráfico correspondiente a la actividad 5b de la Guía de Trabajos Prácticos)

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Bibliografía

• Boron & Boulpaep, Fisiología médica, 3° edición. Ed. Elsevier, 2017

• Gannong, Fisiología Médica, 23° edición. Ed. McGraw-Hill
Interamericana, 2010
• Guyton & Hall, Fisiología Médica, 12° edición. Ed. Elsevier, 2011
• Tresguerres, Fisiología Humana, 4° edición. Ed. McGraw-Hill, 2010
• Silverthorn, Human physiology: an integrated approach, 6th edition.
Ed. Pearson Education, 2013.
• Cryer, P. E. (1999). Symptoms of hypoglycemia, thresholds for their
occurrence, and hypoglycemia unawareness. . Endocrinology and
metabolism clinics of north america, 495-500.
• Kuzuya, H., Petra, M., Horwitz, D., Steiner , D., & Rubenstein, A.
(1977). Determination of Free and Total Insulin and C-Peptide in Insulin-
treated Diabetics. Diabetes, 22-29.

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¡Gracias por tu atención!

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