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REVISTA DE PSICOFARMACOLOGÍA NIÑOS Y ADOLESCENTES Volumen 31, Número 1,

2021 ª Mary Ann Liebert, Inc.
Artículos originales
Páginas. 46–
52 DOI: 10.1089/cap.2020.0030

Tiempo hasta la respuesta clínica en el tratamiento del inicio temprano

Estudio de los trastornos del espectro de la esquizofrenia

Jerome H. Taylor, MD,1,2 Scott Appel, MS,3 Matthew Eli, BA,1,2 Aaron Alexander­Bloch, MD, PhD,1,2 Lawrence Maayan, MD,1
Raquel E. Gur, MD, PhD ,1,2 y Michael H. Bloch, MD, MS4

Abstracto

Objetivos: Investigamos la evolución temporal de la respuesta clínica en el Estudio sobre el tratamiento de los trastornos del espectro de la
esquizofrenia de inicio temprano (TEOSS).
Métodos: TEOSS aleatorizó a 119 jóvenes predominantemente ambulatorios de entre 8 y 19 años con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo a 8
semanas de tratamiento con molindona, risperidona u olanzapina. Utilizamos la regresión de riesgos proporcionales para determinar si estos tres
antipsicóticos diferían en el tiempo hasta la respuesta clínica, definida como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el punto de lograr una
puntuación de 1 en la escala de Impresiones­Mejora Clínica Global (CGI­I) ("muy "muy mejorado'') o 2 ("muy mejorado'') que se mantuvo hasta la
semana 8.
Resultados: De los 116 jóvenes que iniciaron el tratamiento, 56 (48%) lograron respuesta clínica. Entre los pacientes que respondieron clínicamente,
la mediana (rango intercuartílico) del tiempo hasta la respuesta clínica fue de 4,0 (–4,0) semanas para olanzapina, 4,5 (–4,0) semanas para
risperidona y 6,0 (–4,0) semanas para molindona. No hubo diferencias significativas en el curso temporal de la respuesta clínica entre los
medicamentos (p = 0,84). Los jóvenes sin mejoría de los síntomas (CGI­I ‡ 4) después de 3 semanas tenían más probabilidades de no responder
clínicamente en la semana 8 (cociente de riesgo relativo = 1,98; intervalo de confianza del 95 %: 1,29–3,05), en comparación con los jóvenes con
síntomas al menos mínimos. mejora después de 3 semanas cuando se analizan todos los antipsicóticos combinados.
Conclusión: Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el primero en investigar las diferencias de medicación en el momento de la respuesta al
tratamiento en los trastornos del espectro de la esquizofrenia de aparición temprana. Los tiempos de respuesta clínica para molindona, risperidona y
olanzapina no fueron significativamente diferentes. Además, si bien la falta de mejoría temprana predijo la falta de respuesta clínica, la continuación
o no del tratamiento antipsicótico después de 3 semanas o más sin mejoría de los síntomas debe basarse en el juicio clínico después de sopesar los
riesgos, beneficios y alternativas potenciales. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT00053703

Palabras clave: psicosis, niños y adolescentes, pediatría, ensayo controlado aleatorio, intervención temprana, antipsicótico

Introducción considerado de inicio temprano (McClellan et al. 2007), un subconjunto del cual
se considera de inicio en la niñez (inicio antes de los 13 años) (Driver et al.
2020). La evidencia es contradictoria sobre si los trastornos del espectro de la
Los trastornos del espectro
factores mentales de la esquizofrenia
y genéticos y pueden serson causadosincapacitantes
gravemente por el entorno. esquizofrenia de inicio temprano tienen una presentación más grave y un peor
(Cloutier et al. 2016; Taylor et al. 2019). Cuando la esquizofrenia y los trastornos pronóstico en comparación con los trastornos del espectro de la esquizofrenia
esquizoafectivos comienzan antes de los 18 años, se de inicio en la edad adulta (Vourdas et al. 2003; Schimmelmann et al. 2007; Amminger

1
Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento Infantiles y Adolescentes, Hospital Infantil de Filadelfia, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.
2
Departamento de Psiquiatría, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.
3
Centro de Epidemiología Clínica y Bioestadística, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania, EE.UU.
4
Departamento de Psiquiatría, Centro de Estudios Infantiles, Universidad de Yale, New Haven, Connecticut, EE.UU.
Financiamiento: Los autores desean agradecer el financiamiento del Premio Piloto de la Academia Estadounidense de Psiquiatría Infantil y Adolescente (JHT), el Instituto Nacional
de Salud Mental del NIH 5T32MH019112 (JHT), el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales del NIH KL2TR001879 (JHT). , la Brain and Behavior Research
Foundation (JHT, MHB), el Fondo de Estudios de Lesbianas y Gays de Yale (MHB) y la Patterson Foundation (MHB, JHT). Este trabajo también fue apoyado por el Lifespan Brain
Institute del Hospital Infantil de Filadelfia y la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Las organizaciones financiadoras no tuvieron ningún papel en el
diseño y realización del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de los datos; preparación, revisión o aprobación del artículo; y decisión de enviar el artículo para su
publicación.
Los datos utilizados en la preparación de este artículo se obtuvieron de los conjuntos de datos de acceso limitado distribuidos del "Estudio sobre el tratamiento del espectro de los
trastornos de la esquizofrenia de inicio temprano" (TEOSS, por sus siglas en inglés) respaldado por los NIH. Este es un ensayo clínico multicéntrico de jóvenes con trastornos del
espectro de la esquizofrenia que compara la eficacia de un tratamiento con medicamentos asignados al azar a largo plazo. El estudio contó con el apoyo de los contratos NIMH U01
MH62726, DDTR B2­NDS, R01 MH61528, R01 MH61355, R01 MH62726 y R01 MH61464 de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill.

46
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TIEMPO DE RESPUESTA EN TEOSS 47

et al. 2011; Conductor y col. 2020). Sin embargo, trabajos previos sugieren que
la estratificación de la respuesta al tratamiento con diferentes antipsicóticos
los medicamentos pueden diferir en el inicio temprano en comparación con el inicio en la edad adulta
esquizofrenia y trastornos esquizoafectivos (Kasoff et al. 2016;
Conductor y col. 2020).
El Estudio sobre el Tratamiento de los Trastornos del Espectro de la Esquizofrenia de Inicio
Temprano (TEOSS, por sus siglas en inglés) es el estudio aleatorizado doble ciego más grande
ensayo controlado en esquizofrenia de inicio temprano (Frazier et al. 2007;
Sikich et al. 2008) y tiene el potencial de abordar problemas de larga data
preguntas sobre la respuesta al trato diferencial. TEOSS aleatorizó a 119 jóvenes
con trastornos del espectro de la esquizofrenia de aparición temprana
a 8 semanas de tratamiento agudo con molindona (una primera generación
antipsicótico), risperidona (un antipsicótico de segunda generación), o
olanzapina (un antipsicótico de segunda generación). TEOSS descubrió que
los jóvenes asignados al azar a molindona tuvieron las tasas más altas de acatisia
y que los jóvenes asignados al azar a olanzapina tuvieron el mayor peso
ganancia (Sikich et al. 2008; Taylor et al. 2018), pero las tasas de respuesta
para molindona, risperidona y olanzapina fueron similares (Sikich
et al. 2008; Findling et al. 2010; Frazier et al. 2012; Gabriel et al.
2017). Sin embargo, TEOSS no investigó si el tiempo
El curso de la respuesta difirió entre los medicamentos, lo que puede informar aún
El estudio fue doble ciego. Si los participantes estaban tomando un antipsicótico en
En el momento del inicio del tratamiento aleatorio, hubo una reducción gradual.
al antipsicótico TEOSS. Por lo general, en la fase de reducción gradual, los
antipsicóticos previos a la inscripción se redujeron al 67% de la dosis inicial.
al ingresar al estudio los días 1 a 3, luego el 33% de la dosis inicial el
días 4 a 6 y se suspendió el día 7. Durante el estudio, los síntomas
fueron evaluados semanalmente con la escala Clinical Global Impression­Improvement
(CGI­I) (McClellan et al. 2007) y Positive
y Escala de Síndrome Negativo (PANSS) (Kay et al. 1987).
Una estrategia de dosificación fija­flexible (McClellan et al. 2007) basada en
Se utilizó el grupo de edad de los participantes (8 a 11 años frente a 12 a 19 años).
y se resume en la Tabla 1. El aumento de dosis se detuvo si se consideraba que el
participante tenía un nivel 1 ("mucho mejor") o 2 ("mucho mejor").
mejorado'') en el CGI­I. Después de los primeros 2 días, todos los medicamentos del estudio
se administraron en dosis divididas (es decir, dos veces al día). Las dosis diarias
medias finales fueron molindona 59,9 mg (–33,5), risperidona 2,8 mg
(–1,4) y olanzapina 11,4 mg (–5,0) (Sikich et al. 2008).
Características demográficas y clínicas basales.
Se han informado detalles demográficos y clínicos iniciales.

más la toma de decisiones clínicas. Además, en TEOSS el anteriormente (Frazier et al. 2007; Sikich et al. 2008). En resumen, el 66% de

La mayor mejoría en los síntomas se observó en las primeras 2 semanas. Los participantes eran hombres, el 62% eran blancos y el 31% eran negros.

(Sikich et al. 2008). Sin embargo, si los síntomas cambian en la primera la edad media fue de 13,8 a 2,4 años, el ingreso anual del hogar osciló

Se desconoce la respuesta posterior prevista en TEOSS a las 2 semanas. desde menos de $ 20 000 a más de $ 100 000 con un nivel de ingresos medio de $

Evidencia sobre cuánto tiempo tarda la respuesta antipsicótica en niños 20 000 a $ 60 000, los diagnósticos fueron 66% de esquizofrenia y 34% de

y adolescentes, y como el mayor estudio controlado aleatorio esquizoafectivo, y la puntuación total media de la PANSS en

ensayo en trastornos del espectro de la esquizofrenia de aparición temprana, TEOSS el valor inicial fue 100,8, correspondiente a una Impresión Clínica Global

proporciona una oportunidad única para investigar el tiempo de respuesta clínica y Puntuación de la escala de gravedad de "notablemente enfermo" (puntuación de 5 en una escala de siete puntos).

duración óptima del ensayo antipsicótico. Además, el estudio TEOSS escala) (Leucht et al. 2005; Frazier et al. 2007). En el momento de

El diseño nos permite determinar si existen diferencias entre molindona, risperidona En la aleatorización, el 93% estaba experimentando su primer episodio psicótico, el

y olanzapina en la respuesta clínica. 90% eran pacientes ambulatorios y el 33% no habían recibido tratamiento antipsicótico.

curso del tiempo. Buscamos ampliar las psicosis de inicio temprano existentes (Sikich et al. 2008).

literatura mediante tres análisis interrelacionados de los datos TEOSS: (1)

caracterizar el tiempo hasta la respuesta clínica entre los participantes, Resultado del análisis TEOSS actual
(2) resolver si este curso temporal de la respuesta clínica difirió
Basado en estudios previos sobre esquizofrenia (Leucht et al. 2009; Agid
entre medicamentos, y (3) determinar si y cuando la falta
et al. 2011), consideramos a los respondedores clínicos de los participantes si
de la mejoría temprana de los síntomas predijo la falta de respuesta clínica.
completó 8 semanas de tratamiento aleatorio y tuvo un CGI­I de 1

Métodos ("mucho mejorado") o 2 ("mucho mejorado") en la semana 8

en comparación con la línea de base. TEOSS utilizó un CGI­I anclado que instruyó a
Descripción general de TEOSS
los evaluadores a elegir un CGI­I de 2 solo cuando el paciente tenía
‡Reducción del 25% en la frecuencia o intensidad de los síntomas psicóticos y una
Los métodos TEOSS se han detallado anteriormente (Frazier et al.
clara mejora en el funcionamiento. En particular, "respuesta" tal como se define
2007; McClellan et al. 2007), y en este estudio proporcionamos una
por los investigadores originales de TEOSS requirieron adicionalmente un ‡20%
resumen de los métodos. Los datos de TEOSS están disponibles a través de
conjuntos de datos de acceso limitado de los Institutos Nacionales de Salud. TEOSS
se llevó a cabo en cuatro sitios académicos en los Estados Unidos: Tabla 1. Metas de dosificación fija­flexible
(en miligramos por día) por grupo de edad
Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Universidad de Harvard,
Universidad de Washington y Universidad Case Western Reserve. Fijado Opcional
El estudio fue revisado y aprobado por la Revisión Institucional. Dosis inicial valoración valoración
Tablero en cada sitio. TEOSS aleatorizó a 119 jóvenes de entre 8 y 19 años
con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o esquizofreniforme Edades de 8 a 11 años Día 0 Día 11 Día 50
trastorno a 8 semanas de tratamiento con molindona, risperidona o
olanzapina en una proporción 1:1:1. Los participantes que fueron asignados al azar a molindona 10 30 140
risperidona 0,5 1,5 6
molindona también recibió 1,0 mg de benzotropina; todos los demás recibieron
olanzapina 2,5 7,5 20
un placebo idéntico en apariencia. Al final, menos jóvenes fueron
aleatorizado a olanzapina porque la aleatorización a olanzapina
Edades de 12 a 19 años Día 0 Día 11 Día 29
se detuvo debido a la revisión provisional de la junta de monitoreo de seguridad de datos
datos que muestran un aumento de los efectos secundarios metabólicos. Tres participantes
molindona 10 65 140
abandonó el estudio después de la aleatorización pero antes del inicio del tratamiento,
risperidona 0,5 6
tal que 35 personas fueron tratadas con olanzapina, 40 fueron 2,5 3 12,5 20
olanzapina
tratados con molindona y 41 con risperidona. El
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48
reducción de los síntomas totales en la PANSS (Sikich et al. 2008).
Al igual que en otros estudios (Agid et al. 2011), eliminamos el requisito de una
reducción de ‡20% en la PANSS en nuestra definición.
de "respuesta clínica" para que nuestros hallazgos sean fácilmente generalizables a
la práctica clínica, en la que completar la PANSS
A menudo resulta poco práctico debido a limitaciones de tiempo. Además, CGI­I
y el cambio en PANSS están altamente correlacionados (Levine et al. 2008),
y el 91% de los que respondieron clínicos tuvieron una reducción del ‡20% en el total
síntomas en la PANSS y cumplieron con los criterios de respuesta definida por el
investigador de TEOSS. CGI­I tiene una puntuación de 1 ("muy mejorado") a 7
("mucho peor"). Nuestro resultado en el actual
El análisis fue el tiempo hasta la respuesta clínica, definido como el tiempo desde
el punto de inicio del tratamiento hasta el punto de lograr un CGI­I
de 1 o 2 que se mantuvo hasta el final del período de 8 semanas.
período de dominación.
CGI­I de 3 ("mínimamente mejorado") en el CGI­I anclado fue
descrito como "el nivel de deterioro funcional no es significativamente
diferente; Los síntomas psicóticos se reducen en frecuencia o intensidad.
entre un 5% y un 25%". También investigamos si un CGI­I de 4 ("sin
cambio'') a 7 ("mucho peor") al principio del tratamiento
fue útil para predecir la falta de respuesta clínica.
análisis estadístico
Se utilizó análisis de supervivencia y multivariado proporcional de Cox.
regresión de riesgos para determinar si el curso del tiempo hasta la clínica
la respuesta difirió entre los medicamentos antipsicóticos. fijamos el
umbral de significancia como p < 0,05 de dos colas y el umbral de tendencia
para significancia como p < 0,10 de dos colas. Investigamos la edad en años,
sexo, raza (afroamericano, europeo­americano u otro), estado sin uso previo de
antipsicóticos, si el participante estaba tomando un antipsicótico o no en el momento
de la aleatorización, ingresos del hogar, final
diagnóstico (esquizofrenia versus esquizoafectivo) y PANSS inicial como
posibles factores de confusión en los análisis univariados de regresión de Cox, y
Las variables significativas en el nivel p < 0,10 en los análisis univariados fueron
incluidos en el análisis de regresión de Cox multivariado junto con antipsicóticos.
Entre los que respondieron clínicamente, utilizamos la mediana y el rango intercuartil
para resumir los datos en lugar de la media y el estándar.
desviación porque el tiempo hasta la respuesta clínica sostenida no fue
Distribución normal según la inspección visual del gráfico QQ.
y prueba de normalidad de Shapiro­Wilk (p <0,001).
Calculamos el riesgo relativo de falta de respuesta clínica y el 95%
Intervalos de confianza para jóvenes que no tuvieron mejoría de los síntomas.
(CGI­I ‡ 4) en una semana determinada en comparación con jóvenes que tuvieron al
menos una mejora mínima de los síntomas (CGI­I < 4) en una semana determinada y
utilizó la prueba exacta de Fisher para determinar la significancia. Investigamos
la sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo para el uso
ninguna mejoría de los síntomas al principio del tratamiento como predictor de
falta de respuesta clínica final. Los análisis se realizaron en R versión 3.3.3.
Resultados
Tiempo hasta la respuesta clínica
Hubo 56 (48%) respondedores clínicos de los 116 jóvenes que
tratamiento iniciado. Las tasas de respuesta clínica fueron similares para el
tres antipsicóticos: 43% (15 de 35) para olanzapina, 49% (20 de
41) para risperidona, y 53% (21 de 40) para molindona (prueba de igualdad de
proporciones de tres muestras p = 0,70). entre los 56
En los pacientes que respondieron clínicamente, los tiempos de respuesta variaron ampliamente (Fig. 1). El
El rango de tiempo hasta la respuesta clínica para los tres medicamentos fue de 1 a 8.
semanas, abarcando toda la duración del juicio. La mediana (–en­
TAYLOR Y OTROS.
rango tercuartil) el tiempo hasta que la respuesta clínica fue de 4,0 (–4,0) semanas
para olanzapina, 4,5 (–4,0) semanas para risperidona, 6,0 (–4,0) semanas
para molindona y 4,0 (–4,0) semanas para olanzapina y risperidona
conjunto. Además, 10 (18%) pacientes que respondieron (2 olanzapina, 2 ris­peridona
y 6 molindona) no lograron una respuesta clínica hasta
semana 8. Todos los respondedores de la semana 8 habían demostrado una mejora
al menos mínima en los síntomas en la semana 4.
La Figura 2 muestra el gráfico de Kaplan­Meier para el tiempo hasta la aparición clínica.
respuesta, que ilustra la evolución temporal similar de la respuesta clínica
para los tres antipsicóticos. En la regresión de riesgos proporcionales univariados, el
curso temporal de la respuesta clínica fue similar para el grupo
tres medicamentos (p = 0,84) y no varió según el sexo, la raza,
ingresos del hogar, estado sin uso previo de antipsicóticos, si el participante estaba
tomando un antipsicótico en el momento de la aleatorización, final
diagnóstico o PANSS basal (todos p > 0,13). Los cursos de tiempo para
La respuesta clínica también fue similar cuando los antipsicóticos de segunda
generación, risperidona y olanzapina, se colapsaron y se compararon con el
antipsicótico de primera generación molindona (p = 0,76).
Sin embargo, hubo una tendencia para los individuos más jóvenes (índice de riesgo
[HR] = 0,91, error estándar [SE] = 0,05, p = 0,08) para tener más corto
cursos de tiempo para la respuesta clínica (Figura complementaria S1). En el
análisis multivariado de regresión de riesgos proporcionales con antipsicóticos y
edad como variables independientes, edad más joven (HR= 0,90,
SE = 0,06, p = 0,07) predijeron una evolución temporal más corta de la respuesta
clínica a nivel de tendencia, y las diferencias antipsicóticas se mantuvieron
no significativo (p > 0,46). En resumen, no hubo cambios significativos
diferencias de medicación en el curso temporal de la respuesta clínica.
Cambio temprano de síntomas como indicador.
de falta de respuesta clínica
Cuando se observaron todos los antipsicóticos combinados, las tasas de mejora
al menos mínima (CGI­I < 4) fueron altas para los individuos
que continuaron el tratamiento aleatorio hasta la semana indicada; Las tasas de
mejora al menos mínimas fueron del 47% en la semana 1, del 80% en la semana.
2, 87 % en la semana 3, 89 % en la semana 4, 92 % en la semana 5 y 97 % en las semanas
6, 7 y 8. Muy pocos (n < 5) participantes no tuvieron ninguna mejoría de los síntomas
en las semanas 6 y 7, lo que limita la capacidad de hacer inferencias.
a partir de los datos sobre la falta de mejoría de los síntomas en la semana 6
y 7. En términos de índice de riesgo relativo (RR), no tener ninguna mejora
en la semana 1 (RR = 1,28, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,90–1,84,
p = 0,23) o la semana 2 (RR = 1,25, IC 95% 0,79–2,00, p = 0,52) no
aumentar significativamente la probabilidad de falta de respuesta clínica en
comparación con individuos que tuvieron al menos una mejora mínima en
la misma semana. Sin embargo, no tener ninguna mejora en la semana 3.
(RR = 1,98, IC 95% 1,29–3,05, p = 0,03), semana 4 (RR = 2,19, 95%
IC 1,43–3,33, p = 0,02) y semana 5 (RR = 3,00, IC 95% 1,79–5,03,
p = 0,02) aumentó significativamente la probabilidad de falta de respuesta clínica en
comparación con los individuos que tuvieron al menos una mejora mínima en la
misma semana.
No tener ninguna mejora de los síntomas en la semana 2 tuvo un 55%
valor predictivo positivo para la falta de respuesta clínica (Tabla 2 y
Tabla complementaria S1). Es decir, si un participante no tenía ningún
mejora de los síntomas en la semana 2, la probabilidad de falta de respuesta clínica
en la semana 8 fue del 55% (por lo que la probabilidad de respuesta clínica
fue del 45%). No tener ninguna mejoría de los síntomas en las semanas 3, 4,
y 5 tuvieron valores predictivos positivos más altos de falta de respuesta clínica:
75%, 80% y 83%, respectivamente.
Discusión
El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE)
directrices en el Reino Unido para ''psicosis y esquizofrenia
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TIEMPO DE RESPUESTA EN TEOSS 49

HIGO. 1. Distribución de los tiempos de respuesta clínica para quienes respondieron a molindona, olanzapina y risperidona.

en niños y jóvenes" recomiendan una prueba de medicación de 4 a 6 semanas utilizados en la práctica clínica y si en algunos casos puede justificarse un
en la dosis óptima antes de cambiar de medicamento (National Institute for ensayo más corto.
Health and Care Excellence 2013). La Academia Estadounidense de Psiquiatría Nuestros principales hallazgos son que en TEOSS: (1) el curso temporal de
Infantil y Adolescente (AACAP) más reciente la respuesta clínica fue similar para molindona, risperidona y olanzapina; y (2)
Parámetros de práctica para el estado de esquizofrenia: "si los efectos la falta de mejoría de los síntomas después de 3 semanas de tratamiento predijo
insuficientes son evidentes después de una prueba de 6 semanas usando dosis la falta de respuesta clínica, aunque la falta de mejoría de los síntomas
después de 2 semanas de tratamiento no predijo la falta de respuesta clínica.
adecuadas, se debe probar un agente antipsicótico diferente" (McClellan y Stock 2013).
A pesar de estas pautas, no está claro con qué frecuencia se realiza una prueba completa de 6 semanas. falta de respuesta.
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50 TAYLOR Y OTROS.

produjo la discrepancia no significativa entre molindona y

HIGO. 2. Gráfico de Kaplan­Meier que muestra la probabilidad de lograrlo
respuesta clínica por semana.
Nuestro hallazgo de que la evolución temporal de la respuesta clínica no fue
significativamente diferente entre los tres antipsicóticos encaja con el
Parámetro de práctica AACAP más reciente para la esquizofrenia, que
recomienda que la elección de antipsicóticos se base en alimentos y medicamentos
Aprobación de la Administración (FDA), efectos secundarios, paciente y familia.
preferencia y costo, en lugar de diferencias percibidas en eficacia
(McClellan y Stock 2013; Pagsberg et al. 2017). Como trabajo anterior
en adolescentes mayores y adultos con un primer episodio de esquizofrenia
(Robinson et al. 2006, 2015), encontramos que los tiempos de respuesta clínica
para los antipsicóticos de segunda generación, risperidona (4,5 semanas)
y olanzapina (4 semanas), fueron casi idénticos. Es importante destacar que el
El rango de tiempo hasta la respuesta clínica para los tres medicamentos fue de 1 a 8.
semanas, abarcando toda la duración del juicio.
Si bien no hubo diferencias estadísticamente significativas entre
los tres medicamentos, el hallazgo de que risperidona y olanzapina
los respondedores tuvieron un tiempo medio de respuesta clínica de 2 semanas
más corto que el tiempo de respuesta medio para molindona (6 semanas)
merece una mayor investigación en un estudio más amplio y con mayor poder. Él
Es importante tener en cuenta que la molindona se dosificó dos veces al día en
TEOSS en lugar de tres o cuatro veces al día como se recomienda en el
Prospecto del paquete de la FDA. Una dosificación más frecuente de molindona puede tener
mejores resultados para los jóvenes asignados al azar a molindona y re­
Tabla 2. Sensibilidad, Especificidad y Positivo
Valor predictivo de no mejora en una semana determinada
por falta de respuesta clínica en la semana 8
Total norte (%) con Sensibilidad Especificidad
Semana norte
sin mejora (%) (%)
Tiempos de respuesta clínica de los antipsicóticos de segunda generación.
Además, encontramos que uno de cada seis respondedores clínicos no
lograr respuesta clínica hasta la semana 8, y esto fue lo más común
en el grupo de molindona (uno de cada cuatro). En particular, todos los pacientes que primero
La respuesta clínica alcanzada después de 8 semanas había demostrado una mejoría al
menos mínima de los síntomas en las primeras 4 semanas de tratamiento.
Nuestros datos sugieren que esperar 8 semanas completas para obtener una respuesta clínica
puede ser prudente cuando la mejoría parcial de los síntomas es evidente en
las primeras 4 semanas. Esto es consistente con cierta esquizofrenia.
directrices, que establecen que cuando hay una mejoría temprana de los síntomas, puede
ser necesario un ensayo antipsicótico más prolongado, de hasta 10 semanas.
justificado (Hasan et al. 2012; Directrices intercolegiales escocesas
Red 2013; Keating y cols. 2017).
Por el contrario, cuando no hay mejoría en los síntomas temprano en
tratamiento, las pautas varían notablemente sobre cuánto tiempo esperar la respuesta
(Kreyenbuhl et al. 2009; Keating et al. 2017). lo mas
Parámetro de práctica reciente de la AACAP para la esquizofrenia (McClellan
y Stock 2013) recomienda cambiar el antipsicótico después de 6 semanas
si los efectos son "insuficientes", pero no incluye recomendaciones sobre qué hacer
cuando no hay cambios en los síntomas antes
la marca de las 6 semanas. Estudios en niños y adolescentes sobre
No existe ningún cambio de antipsicótico basado en el cambio temprano de los síntomas,
y los hallazgos en adultos con esquizofrenia son mixtos. un estudio de
Se encontraron 112 adultos y adolescentes mayores con un primer episodio de psicosis
ese grado de mejoría temprana de los síntomas en las semanas 2, 4 y 8 no
no discriminar suficientemente entre quienes quisieran y quienes quisieran
no responden en la semana 16 (Gallego et al. 2011). Sin embargo, algunos
La evidencia en adultos con esquizofrenia sugiere que se debe cambiar el antipsicótico
cuando no hay mejoría de los síntomas después de 2 semanas.
puede ser razonable porque la falta de mejoría de los síntomas después
2 semanas ha predicho tasas de respuesta bajas entre 4 y 12 semanas en algunos
estudios (Correll et al. 2003; Leucht et al. 2007; Samara et al. 2015).
El análisis actual encontró que la falta de mejoría de los síntomas
después de 2 semanas no predijo la falta de respuesta clínica en la semana 8. Incluso
cuando no hubo mejoría de los síntomas en las primeras 2 semanas, el
probabilidad de respuesta clínica fue del 45%, que es similar a la
probabilidad de respuesta clínica al inicio del antipsicótico: 48%. En
Por el contrario, encontramos que la falta de mejoría de los síntomas después
3 semanas aumentaron la probabilidad de falta de respuesta clínica. Sin embargo,
25% de los individuos sin mejoría de los síntomas después de 3 semanas
finalmente respondió. La probabilidad de respuesta clínica fue
más bajo (17%) cuando no hubo mejoría de los síntomas después
5 semanas. Nuestros hallazgos respaldan la práctica clínica de recomendar que los
pacientes continúen con su antipsicótico más allá
2 semanas incluso en el contexto de persistencia de los síntomas. Cuando hay
sin mejoría de los síntomas después de 3 o más semanas de tratamiento,
Los médicos pueden ayudar a los pacientes y sus familias a sopesar el potencial.
riesgos (p. ej., incapacidad de estar seguro de que el antipsicótico actual funcionará
PPV
no funciona para el paciente si se le da más tiempo) y los beneficios de
(%)
cambiar a otro antipsicótico. En términos de beneficios potenciales de

115 58 54 58 cambio, un estudio en adultos con trastornos del espectro de la esquizofrenia

60 (53)
1 102 23 84 55 encontró que después de 2 semanas de tratamiento con risperidona, cambiar a olanzapina
20 (20)
2 94 12 (13) 23 94 75 a los que no respondieron a risperidona resultó en una reducción ligeramente mayor.
3 92 10 (11) 6 21 96 80 reducción de los síntomas psicóticos y depresivos en comparación con el
4 78 (8) 2 20 98 83 pacientes que no respondieron temprano y continuaron con risperidona (Kinon et al. 2010).
5 74 (3) 2 98 50 Varias consideraciones metodológicas sobre nuestro estudio deben
6a 7a 73 (3) 56 98 50 debe observarse. Primero, la respuesta clínica se basó en el estado después de 8 semanas.

a
de tratamiento; sin embargo, trabajos previos sugieren que lograr una respuesta
Estos resultados no deben generalizarse más allá del contexto de este ensayo.
puede tardar 16 semanas (Emsley et al. 2006; Gallego et al. 2011; Petric´
debido al muy pequeño número de individuos sin mejora que
continuaron con su asignación de tratamiento original en este punto (n <5). et al. 2019). Un estudio más largo puede haber aumentado la tasa de respuesta
VPP: valor predictivo positivo. y los tiempos de respuesta medios. Por ejemplo, un estudio de 12 semanas de
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TIEMPO DE RESPUESTA EN TEOSS
Las personas de entre 15 y 40 años con un primer episodio de psicosis
encontraron un tiempo de respuesta medio de 8 semanas para la risperidona
(Robinson et al. 2015) en comparación con la mediana del tiempo de respuesta
clínica de 4,5 semanas para la risperidona en nuestro análisis. En segundo lugar,
TEOSS no tenía el poder para detectar diferencias en los tiempos de respuesta
clínica entre los antipsicóticos, lo que requeriría un estudio más amplio. Un
estudio más amplio también permitiría investigar si la falta de mejoría temprana
de los síntomas en las semanas 6 o 7 predice la falta de respuesta clínica. En
tercer lugar, es posible que nuestros hallazgos no se generalicen a entornos de
pacientes hospitalizados porque solo el 10% de los jóvenes en TEOSS estaban
hospitalizados cuando se inició el antipsicótico del estudio. Finalmente, la
psicosis existe en un espectro (Alameda et al. 2019; Burton et al. 2019; Taylor
et al. 2020), y debido a que TEOSS solo incluye jóvenes con esquizofrenia,
trastorno esquizoafectivo y trastorno esquizofreniforme, es posible que nuestros
resultados no se generalicen. hasta trastornos del espectro de la psicosis
esquizofrenia/no esquizofrenia, como el trastorno psicótico no especificado.
Conclusiones
En conclusión, encontramos que los tres antipsicóticos en TEOSS no
difirieron significativamente en los tiempos de respuesta clínica. Además, aunque
la mayor mejoría de los síntomas se produjo durante las primeras 2 semanas en
TEOSS (Sikich et al. 2008), la falta de mejoría de los síntomas después de 2
semanas no predijo la falta de respuesta clínica. Por otro lado, encontramos que
la falta de mejoría de los síntomas después de tres semanas predijo la falta de
respuesta clínica, pero todavía encontramos evidencia insuficiente para utilizar
la falta de mejoría de los síntomas en cualquier momento como un signo
definitivo de que se debe cambiar el antipsicótico.
Significación clínica
La continuación o no del tratamiento antipsicótico después de 3 semanas sin
mejoría de los síntomas debe basarse en el juicio clínico después de sopesar
los riesgos, beneficios y alternativas potenciales con el paciente y su familia.
Hasta donde sabemos, nuestro estudio es el más grande para investigar las
diferencias de medicación en el momento de la respuesta al tratamiento en los
trastornos del espectro de la esquizofrenia de aparición temprana.
Descargo de responsabilidad
Este artículo refleja los puntos de vista de los autores y puede no reflejar las
opiniones o puntos de vista de los investigadores del estudio TEOSS o los NIH.
Los autores desean agradecer a los NIH y a los investigadores del estudio
TEOSS por realizar un ensayo importante y riguroso y hacer que los datos
resultantes estén fácilmente disponibles para los investigadores elegibles.
Divulgaciones
MHB recibe apoyo para la investigación de Therapix Biosciences, Neurocrine
Biosciences, Janssen Pharmacueticals y Biohaven Pharmaceuticals, y forma
parte de los consejos asesores científicos de Therapix Biosciences y Teva
Pharmaceuticals, ninguno de los cuales brindó apoyo para el estudio actual. No
existen conflictos de intereses ni divulgaciones relevantes para ningún otro autor.
Material suplementario
Figura complementaria S1
Tabla complementaria S1
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Dirija la correspondencia a: Jerome
H. Taylor, MD Departamento
de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de Niños y
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Hospital de Niños de Filadelfia
3440 Market Street, Suite 201
Filadelfia, PA 19104
EE.UU
Correo electrónico: taylorje@pennmedicine.upenn.edu