Módulo 4

Abordaje terapéutico de las Enfermedades Pulmonares

Intersticiales asociadas a las enfermedades
autoinmunes sistémicas

Tema 17

Tratamiento farmacológico de las enfermedades

pulmonares intersticiales en el síndrome de Sjögren
primario y el lupus eritematoso sistémico

Dra. Belén López-Muñiz Ballesteros

Médico Adjunto Hospital Universitario Infanta Leonor

Dr. Fernando Pedraza Serrano

Médico Adjunto Hospital General Universitario Universtiario Gregorio Marañón

1
Índice

1. Introducción ---------------------------------------------------------------------------------------------------3

2. Cuando comenzar el tratamiento-------------------------------------------------------------------------3

3. Tratamiento farmacológico---------------------------------------------------------------------------------3

3.1. Corticoides orales--------------------------------------------------------------------------------------4

3.2. Inmunosupresores-------------------------------------------------------------------------------------4

3.3. Fármacos Biológicos-----------------------------------------------------------------------------------5

3.3.1. Rituximab-----------------------------------------------------------------------------------------5

3.3.2. Abatacept----------------------------------------------------------------------------------------5

4. Tratamiento de las enfermedades Intersticiales------------------------------------------------------6

4.1. Neumonía Intersticial No Específica---------------------------------------------------------------6

4.2. Neumonía Intersticial Usual-------------------------------------------------------------------------6

4.3. Neumonía Intersticial Linfoide-----------------------------------------------------------------------7

4.4. Neumonía organizada--------------------------------------------------------------------------------8

4.5. Amiloidosis pulmonar---------------------------------------------------------------------------------8

5. Tratamiento de las enfermedades intersticiales en el LES----------------------------------------8

6. Indicaciones del tratamiento de las EPID en el LES------------------------------------------------9

6.1. Fármacos en el tratamiento de las EPID asociadas al LES---------------------------------9

7. Tratamiento de la neumonitis lúpica aguda----------------------------------------------------------10

8. Tratamiento de la hemorragia alveolar----------------------------------------------------------------11

9. Nuevos tratamientos----------------------------------------------------------------------------------------11

9.1. Atacicept-------------------------------------------------------------------------------------------------12

9.2. Blisibimod-----------------------------------------------------------------------------------------------12

9.3. Tabalumab----------------------------------------------------------------------------------------------12

9.4. Epratuzumab-------------------------------------------------------------------------------------------12

10. Anexo I : Abreviaturas--------------------------------------------------------------------------------------14

11. Anexo II: Bibliografía---------------------------------------------------------------------------------------15

2
1.-Introducción

El tratamiento de la enfermedad Pulmonar Intersticial (EPID) tanto en el Lupus Eritematoso

Sistémico (LES), como en el síndrome de Sjögren(SS) está muy limitado debido a las
escasas publicaciones sobre este tema y a que las que hay, son series de pacientes muy
cortas. Las estrategias terapéuticas que se van a seguir en ambas entidades son empíricas,
dado que no hay estudios controlados. El tratamiento se basará en identificar el tipo de
patología pulmonar, la sintomatología y la severidad de la afectación radiológica y funcional.

En este tema vamos a desarrollar los fármacos estudiados e indicados para el tratamiento
de esta patología, así como los posibles esquemas de tratamiento recomendados para cada
EPID.

2.-Cuando comenzar el tratamiento

Por la cantidad de patrones radiológicos que se manifiestan en las enfermedades

autoinmunes(EAS), existen distintas estrategias terapéuticas para cada escenario clínico.
Debido además a la escasez de estudios randomizados para el manejo de las EPID en las
EAS y principalmente de las EPID asociadas a SS, se va a seguir la pauta de manejo de la
esclerodermia dado que es la enfermedad autoinmune que más estudios farmacológicos
tiene1.

El determinar cuándo comenzar el tratamiento de un paciente con EPID en EAS, es un

aspecto que varía continuamente por múltiples razones: algunos pacientes con EPID leve o
estable no se beneficiarían de tratamiento, mientras que otras formas rápidamente
progresivas van a necesitar tratamiento en las fases iniciales de la enfermedad1.

La indicación para comenzar el tratamiento va a ser la misma que las recomendaciones del
tratamiento de la esclerodermia: se iniciará en aquellos pacientes con una afectación en el
TACAR mayor del 20% o cuando la capacidad vital forzada (FVC) sea menor o igual al 70%
o bien, cuando al año de seguimiento se observe una progresión de la enfermedad con una
deterioro de más del 10% de la FVC o ≥ 15% de la capacidad de transferencia del monóxido
de carbono (DLCO).

3.-Tratamiento Farmacológico

El tratamiento farmacológico de las EPID en las conectivopatías está en continuo cambio. La

elección de los fármacos no está bien establecida para la población general. A la hora de
decidir el tratamiento de elección para estos pacientes tenemos que tener en cuenta que
son pacientes pluripatológicos y múltiples medicaciones que pueden interaccionar entre

3
ellas. Por tanto la elección del tratamiento debe realizarse de manera individualizada, en
sesión multidisciplinar y en colaboración con el reumatólogo.

Los siguientes fármacos son los más utilizados en tratamiento del SS1.

3.1-Corticoides Orales

Los corticoides son el tratamiento de elección para los pacientes con EPID y SS. Pueden
utilizarse en monoterapia o en combinación con inmunosupresores. Han demostrado
eficacia en las bronquiolitis y en la afectación intersticial del SS, principalmente en la
Neumonía Organizada (NO) y en la Neumonía Intersticial Linfoide (NIL). La dosis
recomendada es de 0,5-1 mg/Kg/d durante 8-12 semanas y posteriormente ir reduciendo
0,25mg/Kg/d durante 6-12 semanas hasta suspender2.

En el estudio de Parambil, donde se analizaron 18 pacientes con EPID y SS, 15 de estos

recibieron tratamiento con corticoides orales a dosis de 1mg/Kg/d, los cuales a los 6 meses
demostraron desde el inicio del tratamiento una mejoría clínica, funcional y radiológica,
aunque en este último caso en aquellos pacientes con Neumonía Intersticial No específica
(NINE) solo tuvieron una resolución parcial de los infiltrados radiológicos2.

3.2-Inmunosupresores

El tratamiento de las conectivopatías en general, va dirigido al sistema inmunológico

responsable de producir los anticuerpos causantes de la enfermedad. Aunque los
corticoides son los fármacos de primera elección, no están exentos de efectos secundarios.
Por este motivo debemos reducir su dosis tan pronto como sea posible. Los fármacos
inmunosupresores están indicados en aquellos casos con baja o nula respuesta al
tratamiento, en aquellos pacientes en los que no se pueda disminuir la dosis de corticoides o
incluso en pacientes seleccionados como tratamiento de elección junto a los corticoides,
para potenciar su efecto y conseguir reducir la dosis en el menor tiempo posible. Los
fármacos más recomendados por la evidencia científica son la azatioprina y el
micofenolatomofetilo.Ambos inhiben la proliferación de los linfocitos T y B (principales
células que intervienen en la etiopatogenia de la enfermedad).

En el estudio de Dehenzelein et alen el que se analizan 20 pacientes con EPID y SS, 11 de

ellos recibieron tratamiento con azatioprina, de los cuales 6 se encontraban previamente en
tratamiento con corticoides (prednisona). Estos pacientes se reevaluaron a los 6 meses y se
comprobó que frente a los pacientes que no recibieron tratamiento(5), 7 de los pacientes
tratados mejoraron la sintomatología, la tolerancia al ejercicio y la FVC mejoró en un 10%,

4
con una buena tolerancia al fármaco. Solo en uno de ellos la enfermedad progresó sin
conocer las causas que lo justifiquen3.

Por último, en un estudio descriptivo de 209 pacientes con EPID y conectivopatias, de los
cuales 13 tenían SS, 5 de éstos fueron tratados con azatioprina y 8 con micofenolato. Se
observó que la azatioprina tenía tendencia a mejorar la FVC y la DLCO, mientras que el
micofenolato producía una estabilidad funcional. La tolerancia fue mejor en el grupo del
micofenolato, siendo los principales efectos secundarios de la azatioprina los
4
gastrointestinales .

3.3 Fármacos Biológicos

Estos fármacos actúan directamente sobre las citoquinas responsables de los procesos
autoinmunes. En el pSS la experiencia con biológicos es limitada. Los fármacos con más
experiencia aunque con evidencia escasa debido a que los estudios son en series muy
cortas son el rituximab y abatacept.

3.3.1 Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, que ha demostrado eficacia en pacientes

con procesos linfoproliferativos, artritis reumatoide y vasculitis, así como en el tratamiento de
otras conectivopatias, siendo todavía limitada su experiencia en el tratamiento de las EPID
del SS. Dado que el SS se caracteriza por una infiltración linfocitaria de las glándulas
salivares con expresión de CD20 en sus células, el tratamiento con rituximab podría ser una
buena alternativa terapéutica5.

En un análisis llevado a cabo en el Hospital General de Veteranos de Taiwan, se analizaron

10 pacientes con SS y EPID moderada-severa refractaria a otros tratamientos durante los
años 2010 a 2012. En los pacientes que recibieron tratamiento con rituximab se observó una
mejoría de la sintomatología tanto de la disnea como disminución de la sequedad y de la
astenia. A los 6 meses de tratamiento se detectó una mejoría de la FVC y DLCO en un 10%,
que se mantuvo estable durante el tiempo que duró el estudio. La EPID se mantuvo estable
en el TAC. Se demostró así una buena eficacia y tolerancia al tratamiento con rituximab6,
casi exento de efectos secundarios.

En una serie francesa en la que se analizaron 78 pacientes con SS tratados con rituximab,
de los cuales 8 tenían EPID, se observó en el grupo que recibió tratamiento una tendencia a
la estabilidad clínica y funcional con buena tolerancia al fármaco5.

3.3.2 Abatacept

5
Es una molécula citotóxica anti linfocito T, que modula el CD-28, mediado por la
coestimulación de los linfocitos T, lo cual es básico para la respuesta inmune mediada por
célula T dependiente.

La experiencia del abatacept en EPID del SS es muy escasa, siendo poco los datos
encontrados en la literatura. La serie de Mainers et al, analiza la respuesta al tratamiento
con abatacept en pacientes con pSS Con manifestaciones glandulares y sistémicas. De los
15 pacientes analizados, 3 tenían afectación pulmonar, aunque no especifican de qué tipo
de afectación se trata. Lo que se observó es que los pacientes que recibieron tratamiento
tuvieron una estabilidad clínica y funcional, siendo además un fármaco con escasos efectos
secundarios, bien tolerado y que tuvo un resultado positivo en la mejoría de la calidad de
vida7.

4.-Tratamiento de las enfermedades intersticiales

El principal problema a la hora de decidir el tratamiento de la afectación intersticial, en

pacientes con SS, es que no hay un esquema de tratamiento establecido, debido por un
lado que los estudios son realizados en series muy cortas y no suelen especificar en tipo
enfermedad Intersticial que el paciente tiene.

Las pautas de tratamiento se resumen en la tabla 1.

4.1-Tratamiento de Neumonía Intersticial No Específica

El tratamiento de elección en estos pacientes son los corticoides orales a dosis de 0,5-
1mg/Kg/día con o sin inmunosupresor asociado (azatioprina, micofenolato o ciclofosfamida),
en función de la gravedad funcional y de la sintomatología del paciente. Aunque éste es el
tratamiento de elección, no hay sin embargo una clara evidencia de su eficacia8. En la serie
de Parambil et al, se especifica que 5 de los 18 pacientes analizados con EPID y SS, tenían
un patrón NINE y recibieron tratamiento con corticoides asociados a otros fármacos
(azatioprina, hidroxicloroquina o ciclofosfamida).De estos pacientes, 3 mostraron una
mejoría en la FVC y/o DLCO. Sin embargo en un paciente las pruebas funcionales
empeoraron2,8.Por tanto aunque estos tratamientos hayan demostrado eficacia, son
necesarios más ensayos clínicos.

Los estudios con rituximab no especifican el tipo de EPID del paciente. Aunque los
resultados son favorablesen las distintas series analizadas, se observa una tendencia a la
estabilización funcional en los pacientes tratados con rituximab. Por ello de momento queda
reservado como fármaco de segunda elección de formas refractarias a los tratamientos
previos por la escasa experiencia de la que disponemos8.

6
4.2 Tratamiento de la Neumonía Intersticial Usual (NIU)

La NIU es la manifestación pulmonar con peor pronóstico debido a que se trata de una
forma progresiva con muy escasa respuesta terapéutica. Los inmunosupresores no han
demostrado eficacia en el tratamiento de estos pacientes. Aunque a diferencia de lo que
ocurre en la NIU de la fibrosis pulmonar idiopática(FPI), en los pacientes con NIU/SS
tratados con azatioprina o micofenolato demostraron una tendencia a la estabilidad de la
función pulmonar sin un aumento de las exacerbaciones y por tanto ni de las
hospitalizaciones, ni de la mortalidad4.

A día de hoy no se puede establecer ninguna recomendación terapéutica para estos

pacientes. Hay dos ensayos clínicos en marcha con fármacos antifibróticos: Estudio Relief:
es un ensayo clínico fase II de pirfenidona en pacientes con EPID fibrosante y
conectivopatias, placebo-control a 52 semanas, para valorar la eficacia y seguridad del
fármaco en NIU no FPI9. El otro es un ensayo con Nintedanib para valorar la eficacia y
seguridad del fármaco en pacientes con EPID fibrosante progresiva no FPI a las 52
semanas de tratamiento10.

4.3 Tratamiento de la Neumonía Intersticial Linfoide

La mayoría de los pacientes van a responder favorablemente al tratamiento con corticoides

orales, observándose una mejoría hasta en el 60% de los pacientes. La dosis recomendada
es de 0,75-1mg/kg/d durante 8-12 semanas hasta la estabilización clínica y posteriormente ir
disminuyendo 0,25mg/kg/d otras 6-12 semanas hasta la retirada. En las formas refractarias
al tratamiento, al igual que en el resto de las manifestaciones intersticiales, han sido
utilizados distintos inmunosupresores: azatioprina, micofenolato, ciclosporina A,
hidroxicloroquina, ciclofosfamida o clorambucil, con distintos resultados8.

El uso de rituximab, como fármaco de segunda elección, ha sido publicado en un paciente,

con buena tolerancia y eficacia clínica y funcional, pero se precisan de más estudios para
recomendar su uso8.

Recientemente se ha publicado un caso clínica de NIL refractaria a tratamiento con

corticoides orales, inmunosupresores e intolerancia a rituximab por trombocitopenia severa.
Se inició tratamiento con tacrolimus 5mg cada 12 horas, junto con hidroxicloroquina y 10mg
de prednisona de tratamiento a diario. Tras lo cual se observó una estabilización de la
enfermedad respiratoria, empeorando sin embargo el síndrome seco y la astenia, por lo que
se añadió abatacept intravenoso y se continuaron ambos fármacos durante 9 meses,
observando una mejoría tanto clínica a nivel glandular como respiratorio, con un aumento en

7
la distancia recorrida y en la saturación de oxígeno del test de 6 minutos, así como una
discreta mejoría en la FVC y DLCO (5%)11.

4.4 Tratamiento de la Neumonía Organizada (NO)

El tratamiento de la NO, es similar al de la NO asociada a otras causas. Los corticoides

orales son el tratamiento de elección con un período de mantenimiento de 6 meses a un
año.

En los casos refractariosse han descrito el uso de azatioprina, micofenolato, ciclosporina,

infliximab y rituximab con buena respuesta terapéutica8.

Hay descrito un caso de paciente con SS y NO. El paciente presentaba escasa respuesta al
tratamiento con prednisona seguido de tratamiento con rituximab con empeoramiento tras la
administración de estos tratamientos de la artritis, así como progresión radiológica de los
infiltrados y empeoramiento funcional. Se añadió al tratamiento tocilizumab y metotrexate
(25mg/semana) tras lo que se objetiva una importante mejoría clínica y funcional con
normalización de las pruebas de función respiratoria y resolución de los infiltrados
radiológicos a los 8 meses de tratamiento. Es por esto que aunque son necesarios más
estudios, el tocilizumab puede contemplarse como una alternativa terapéutica en aquellos
pacientes con NO refractaria al tratamiento13.

4.5 Tratamiento de la amiloidosis pulmonar

No existe tratamiento específico para la amiloidosis pulmonar. La forma más frecuente

asociada al SS es la forma nodular, la cual una vez descartado el linfoma, la observación y
seguimiento estrecho del paciente parece la opción más recomendable. El tratamiento de la
forma nodular difusa es anecdótico pero según las distintas series consultadas(todas ellas
con muy pocos pacientes), parece tener una respuesta similar a la de la NINE o de la NIL a
los corticoides orales con la misma pauta de tratamiento.

La afectación difusa septal es excepcional que aparezca asociada al SS y su manejo es muy

complicado, siendo rara la respuesta al tratamiento con corticoides orales. Se están
desarrollando distintos estudios para valorar la respuesta al tratamiento mediante trasplante
autólogo de células madre y distintas terapias, pero se requieren más estudios para su
recomendación8.

5.-Tratamiento de las EPID en el LES

Aunque elLES es una de las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo que más afecta
al aparato respiratorio, la afectación intersticial pulmonar del LES es escasa. . A parte del

8
tratamiento de la enfermedad intersticial asociada al LES se desarrollará en este tema el
tratamiento de dos entidades graves: Neumonitis Lúpica Aguda y la Hemorragia Alveolar
Difusa.

6.- Indicaciones del tratamiento de las EPID asociadas al LES

No existen ensayos clínicos controlados ni aleatorizados para el tratamiento de las EPID en

el LES, por lo que el manejo de esta patología se basa en series de casos clínicos y en
pequeñas cohortes publicadas en la literatura. Por esta razón, el tratamiento que en la
práctica clínica se utiliza se ha extrapolado al igual que en el SS, del empleado para la
esclerosis sistémica.

En la práctica clínica es importante tener en cuenta una serie de consideraciones, antes de

iniciar el tratamiento de la afectación intersticial en el LES hay que:

a) Evaluar la gravedad de la afectación intersticial.

b) Valorar la progresión de la afectación intersticial. Esto también se extrapola de los

criterios de progresión de la FPI, considerándose progresión una caída de la FVC de > 10%
o de la DLCO de > 15% en un año.

c) Tener en cuenta la medicación que el paciente está recibiendo para las

manifestaciones extra-pulmonares de su LES.

d) El tipo de neumonía intersticial que asocia, o al menos el patrón radiológico del

TACAR, ya que los pacientes que presenten un patrón de NIU en el TACAR o en las
biopsias pulmonares (en el caso de se disponga de ellas) van a responder por lo general
peor a los tratamientos inmunosupresores o antiinflamatorios.

Es muy importante tener en cuenta estas consideraciones a la hora de decidir e iniciar el

tratamiento, ya que entre el 50-90%de los pacientes con LES y afectación Intersticial son
pauci-sintomáticos o asintomáticos dependiendo de las series publicadas y los tratamientos
inmunosupresores no están exentos de efectos secundarios potencialmente graves13.

6.1 Fármacos en el tratamiento de las EPID del LES

El fármaco de elección en el tratamiento de las EPID asociadas al LES, son los corticoides
orales. La dosis recomendada al inicio es de 0.5-1 mg/kg/día de prednisona durante 4- 6
semanas seguido de un descenso de 0,25mg/Kg/d cada 2-4 semanas hasta suspender.
Existe un estudio clásico sobre el temade 1990 y con tan sólo 14 pacientes en el que se
administró 60 mg de prednisona, observándose una mejoría de la sintomatología y de la

9
DLCO, pero sin cambios significativos en la FVC14. Al igual que en el resto de las
conectivopatías, se utilizan fármacos ahorradores de corticoides, aunque en este caso con
experiencia limitada. Tradicionalmente en el LES, el fármaco con más experiencia de uso es
la azatioprina. La azatioprina es un análogo purínico que bloquea la síntesis de la purina y
por tanto disminuye la proliferación de linfocitos y otras células. Es el inmunosupresor de
elección en general para el tratamiento de las EPID. Sin embargo,a día de hoy el
micofenolatomofetilo es un fármaco inmunosupresor que está ganando popularidad y
aparece como alternativa a la azatioprina y a la ciclofosfamida. Los distintos estudios
realizados en pacientes con EPID y conectivopatías han demostrado una eficacia similar,
respecto a la mejoría/estabilidad funcional y clínica frente a azatioprina, pero con menos
efectos secundarios en los grupos tratados con micofenolato. Aunque los estudios
comparativos de micofenolato con ciclofosfamida son principalmente en esclerodermia, no
se han observado diferencias significativas en cuanto a la respuesta funcional entre ambos
fármacos, con una mejor tolerancia del micofenolato, frente a ciclofosfamida.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal anti CD20, que a día de hoy queda reservado
como fármaco de segunda elección en el tratamiento de las EPID asociadas a LES. Hay
varias publicaciones de pacientes refractarios al tratamiento inmunosupresor con buena
respuesta al tratamiento con rituximab, si bien, en la mayoría de las series el tratamiento iba
dirigido a la nefropatíalúpica aguda, en aquellos donde asociaban además afectación
intersticial, los resultados fueron excelentes con una tendencia a la estabilización funcional e
incluso en ocasiones con mejoría de la FVC.14

7.-Tratamiento de la Neumonitis Lúpica Aguda

La neumonitis lúpica es una entidad muy grave aunque poco frecuente del LES, por esta
razón tampoco existen ensayos clínicos controlados que aborden su tratamiento. Las
recomendaciones sobre su manejo se basan en pequeñas series de casos clínicos y en la
experiencia de los propios clínicos.

En el diagnóstico diferencial de esta entidad siempre se debe incluir las infecciones,

(incluyendo las oportunistas en los casos que previamente reciban tratamiento
inmunosupresor) por lo que sedebeadministrar de forma precoz una amplia cobertura
antibiótica de manera empírica hasta obtener los resultados de las muestras microbiológicas
analizadas. Dada la gravedad de la entidad y que en el diagnóstico diferencial se encuentra
también la hemorragia alveolar y las vasculitis, de entrada se debe iniciar tratamiento no
solo con antibioterapia, sino también con inmunosupresores.

10
El tratamiento de elección (tabla 2) son los corticoides orales pudiendo comenzar con
prednisona a dosis de 1-1.5 mg/kg/día si la situación clínica del paciente lo permite. En los
casos más graves o con empeoramiento a las 48-72 horas de haber comenzado el
tratamiento, se deberán administrar bolos de Metilprednisolona a dosis de 1 gramo al día
durante 3 días. En estos casos, tras la administración de los bolos de corticoides o incluso
simultáneamente, debe comenzarse el tratamiento inmunosupresor (Ciclofosfamida,
azatioprina o Rituximab), en los casos más graves hay series descritas con buena respuesta
al tratamiento con Inmunoglobulinas intravenosas. A la hora de elegir el fármaco
inmunosupresor se debe tener en cuenta la comorbilidad del paciente; el manejo que el
clínico tiene con estos fármacos y la disponibilidad de estos tratamientos en su centro de
trabajo15.

8.- Tratamiento de la hemorragia pulmonar en el LES

A pesar de ser una complicación relativamente frecuente (afecta hasta el 2% de los

pacientes con LES) no existen ensayos clínicos para su tratamiento, por lo que el manejo se
basa en series de casos aislados, teniendo un manejo similar que la neumonitis lúpica
aguda. Además de la cobertura antibiótica inicial en espera de los estudios microbiológicos,
el primer escalón terapéutico son bolos de corticoides a dosis similares a las de la
neumonitis lúpica: bolos de metilprednisolona de 0.5-1.5 g al día durante 3 días pudiendo
iniciar al mismo tiempo el tratamiento inmunosupresor. En este caso, el fármaco con más
experiencia y mejores resultados obtenidosdebido a su rapidez de acción es la
ciclofosfamida.La dosis inicial recomendada en pacientes con función renal normal es de
500-750 mg/m2. Aunque en la práctica habitual la dosis inicial suele ser de 500 mg/m2 con
el fin de minimizar los riesgos de infección en estos pacientes. En casos refractarios puede
indicarse tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas.

Hasta en un tercio de los pacientes publicados necesitaron tratamiento con plasmaféresis,

que aunque en la serie de Ednalino el al.16 no apreció resultados favorables en la
supervivencia, en la práctica clínica resulta eficaz debido a que el 82% de estos pacientes
asocian una nefritis lúpica mediada por inmunocomplejos o glomerulonefritis por anticuerpos
antimembrana basal glomerular permitiendo así la eliminación de los mismos(tabla 3).

9.- Futuros tratamientos

Existen múltiples moléculas en desarrollo para el tratamiento de las conectivopatías y en

concreto también para el LES. Dentro de los llamados "tratamientos biológicos" el único
aprobado para su uso en el LES a día de hoy es el belimumab. Se emplea sobre todo para
las manifestaciones musculo-esqueléticas y cutáneasrefractarias al tratamiento habitual.

11
Aunque no tiene indicación en las manifestaciones pulmonares, este fármaco ha abierto el
camino de la investigación a muchas otras moléculas que probablemente en un futuro no
muy lejano puedan empezar a utilizarse en otras manifestaciones del LES17.

Entre los fármacos en investigación destacan:

9.1. Atacicep

Es una proteína recombinante humanizada. En modelos animales de LES demostró reducir

el número de células B y los niveles circulantes de inmunoglobulinas y fue capaz de retrasar
el desarrollo de proteinuria y aumentar el tiempo de supervivencia en ratones lúpicos. En
ensayos fase 1a, atacicept fue bien tolerado en un rango bastante amplio de dosis, pero en
estudios posteriores, en donde se excluyeron a pacientes con afectación de órganos dianas
como el sistema nervioso central, hígado, riñón o corazón, se detectó un aumento
considerable de las infecciones. En un análisis post-hoc, esta molécula sí demostró una
disminución significativa de las exacerbaciones del LES y del tiempo hasta la primera
agudización. Por tanto, aunque estos resultados son alentadores, necesitan ser
contrastados con el riesgo de que atacicept aumente las posibilidades de infecciones graves
especialmente en el LES leve-moderado18.

9.2. Blisibimod

Es un inhibidor del factor de activación de las células B. Los análisis "post-hoc" de estudios
fase III donde se llegaron a estudiar hasta 4000 pacientes identifican un mayor efecto del
tratamiento en pacientes que ingresan con mayor actividad de la enfermedad, en aquellos
que necesitan mayores dosis de corticoides, en los que tienen ADN de doble cadena y en
aquellos con bajos niveles de complemento C3 o C4. El uso de blisibimod en estos
enfermos se asoció con una reducción de corticoides, disminución de la proteinuria y de las
respuestas de los biomarcadores. Su papel en afectación intersticial pulmonar asociada al
LES estaría aún por determinar.

9.3. Tabalumab

Mecanismo de acción similar al lisibimod y que se utiliza actualmente para la artritis

reumatoide refractaria al tratamiento convencional. Para el LES los resultados han sido más
controvertidos. De hecho parece ser menos efectivo que el lisibimod para controlar la
actividad de la enfermedad19.

9.4. Epratuzumab

12
Desarrollado inicialmente para tratar el linfoma no Hodgkin, epratuzumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado contra el receptor de superficie de células B CD-22. Se han
diseñado hasta 7 ensayos clínicos que investigan la eficacia y seguridad del epratuzumab
en el LES, aunque los resultados finales no han sido concluyentes. Se desconoce la casua
por la que no demostraron eficacia, aunque pueda deberse a un régimen de dosificación
sub-óptimoempleado.El análisis post-hoc de los estudios sugiere que pacientes con anti-
SSA positivo y con características del SS podrían ser respondedores. Se necesita más
investigación para explicar este y otros subgrupos potenciales que podrían responder al
fármaco20.

De todos los tratamientos biológicos en estudio, el único que ha alcanzado su objetivo final
ha sido el estudio del belimumab. El resto de moléculas aunque no alcanzaron el “endpoint”
demostraron mejoría en cuanto a la reducción del número de exacerbaciones y han
demostrado ser un fármaco beneficioso como ahorrador de corticoides.

Se abren nuevas vías de investigación para pacientes con LES y EPID que pudiesen
beneficiarse de estas o futuras terapias.

13
Anexo I. Abreviaturas

ANEXO I- ABREVIATURAS

• Síndrome Sjögren (SS)

• Lupus Eritematosos sistémico (LES)

• Enfermedad Pulmonar Intesticial Difusa (EPID)

• Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS)

• Tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR)

• Capacidad Vital Forzada (FVC)

• Capacidad de transferencia del monódixo de Carbono(DLCO)

• Neumonía Organizada (NO)

• Neumonía Intersticial No Específica (NINE)

• Neumonía Intersticial Linfoide (NIL)

• Neumonía Intersticial Usual (NIU)

• Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)

• Intravenoso (i.v.)

14
Anexo II. Bibliografía

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