FISIOPATOLOGIA

QUIRURGICA del
ABDOMEN
2020

15 JUNIO 2020

UNIVERSIDAD ANDINA DEL CUSCO

Recopilado por: DAVID SUMERENTE TORRES

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FISIOPATOLOGIA QUIRURGICA
DEL ABDOMEN
3ra PARTE

2020
UNIVERSIDAD ANDINA DEL CUSCO

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QUERIDO AMIGO ESTUDIANTE:

La obra que usted tiene en sus manos, es una recopilación actualizada de la fisiopatología quirúrgica
del aparato digestivo complementado con la anatomía patológica y posee un gran valor científico. En
ella, el compilador ha vertido sus conocimientos, experiencia y mucho trabajo de revisión.

La edición ha procurado una presentación digna de su contenido y en ella puso todo su empeño y
recursos para que usted tenga una fuente información confiable y de esta forma sea ampliamente
difundida, a través del poder del conocimiento y sirva para realizar el bien hacia el prójimo, su
paciente.

Copyright & 2020

Por DAVID SUMERENTE TORRES
ISBN 123 – 456789-9
Impreso en PERU

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 Contenido de Temas
(Tercera Parte)

1. Obstrucción intestinal

2. Vólvulo de Sigmoides

3. Apendicitis aguda

4. Divertículo de Meckel

5. Enfermedad Divertícular de Colon

6. Invaginación Intestinal

7. Fistulas gastrointestinales

8. Carcinoma de Colon

9. Hemorroides

10. Absceso Perianal

11. Fistula Perianal

12. Isquemia Intestinal

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 FISIOPATOLOGIA DE LA OCLUSION INTESTINAL

Definición: Obstrucción intestinal ocurre cuando se interrumpe el flujo normal de contenido

intraluminal.

Factores de Riesgo y Etiologia:

En los países desarrollados a pesar de la detección generalizada de cáncer colorrectal, la
obstrucción del intestino grueso es el síntoma inicial de presentación del cáncer de colon en
hasta el 30 por ciento de los casos, particularmente en el caso de más tumores distales de
colon y recto, que tienden a obstruirse antes debido al menor tamaño de la luz del colon. La
causa más común de obstrucción colorrectal que conduce a cirugía emergente (70 por ciento)
es la malignidad rectosigmoidea, rectal o anal; aproximadamente el 10 por ciento de los
pacientes que presentan obstrucción colónica tienen cáncer rectal; un 5 por ciento adicional
tiene cáncer anal. La mediana de edad de los pacientes que presentan obstrucción debido a
cáncer colorrectal es de 73 años.

La causa benigna más común de obstrucción colorrectal es el vólvulo (5 a 15 por ciento), siendo
el vólvulo sigmoideo la etiología más común de obstrucción del intestino grueso en el mundo
en desarrollo. Otras causas incluyen adherencias postoperatorias, estenosis debido a
episodios repetitivos de enfermedad diverticular (1.7 a 10 por ciento) y hernia con
encarcelamiento de colon (2.5 por ciento). Las etiologías benignas más raras incluyen
enfermedad inflamatoria intestinal, colitis isquémica, adherencias, bezoares, invaginación
intestinal y fibrosis retroperitoneal. Además, los informes de casos han descrito síntomas de
obstrucción colónica causada por mucocele apendicular, retención urinaria, íleo biliar,
endometriosis y Mycobacterium tuberculosis. Las lesiones colónicas más pequeñas pueden
ocasionar obstrucción ocasionando intususcepción secundaria.

Factores de riesgo: la epidemiología y los factores de riesgo para las afecciones más
comúnmente asociadas con la obstrucción colorrectal se analizan en detalle en los temas
relacionados.

 La obstrucción complica hasta el 30 por ciento de los cánceres colorrectales; sin

embargo, las neoplasias no colónicas como el cáncer de páncreas, el cáncer de ovario
y el linfoma causan aproximadamente el 10 por ciento de las obstrucciones
colorrectales.
 La cirugía abdominal previa puede conducir a la enfermedad del intestino adhesivo, y
aunque la obstrucción del intestino delgado es más común, puede ocurrir la obstrucción
del intestino grueso adhesivo (Adherencias intestinales).
 La resección colorrectal previa también puede complicarse por la formación de
estenosis. La incidencia de estenosis después de la anastomosis colorrectal se ha
informado entre el 3 y el 30 por ciento de los casos. La estenosis es leve y generalmente
asintomática en la mayoría, y puede descubrirse durante la colonoscopia de vigilancia
de rutina, pero puede provocar síntomas. Debido a que el factor de riesgo más
importante para la estenosis anastomótica es la fuga anastomótica asociada con sepsis
y fibrosis, no es sorprendente que las anastomosis más distales (con el consiguiente
aumento del riesgo de fuga) tengan una mayor incidencia de estenosis postoperatorias.
 Los episodios repetidos de inflamación intestinal también pueden causar estenosis de
enfermedades como la diverticulitis (1.7 a 10 por ciento), secuelas de colitis isquémica y
enfermedad inflamatoria intestinal.

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  Aunque el intestino delgado está más comúnmente involucrado en las hernias de la
pared abdominal, el encarcelamiento del colon ocurre en aproximadamente un 2.5 por
ciento. Las raras hernias deslizantes también han causado obstrucción.
 Las anomalías anatómicas o fisiológicas del colon pueden contribuir al desarrollo del
vólvulo (cecal, sigmoide). La causa benigna más común de obstrucción del intestino
grueso es el vólvulo, que representa del 5 al 15 por ciento. La impactación fecal,
comúnmente debido al estreñimiento crónico, también puede obstruir el colon.
 Una variedad de afecciones benignas puede conducir a estenosis rectal, como
enfermedad inflamatoria intestinal, tuberculosis, uso de supositorios, radioterapia,
fibrosis debida a endometriosis, linfogranuloma venéreo y estenosis postoperatoria,
entre otros.

Fisiopatología:

Si el intestino fuera un conducto liso tendría una superficie de 0.33 mt2. Pero el tubo digestivo
tiene una serie de pliegues intestinales, esta superficie se incrementa por la presencia de los
pliegues circulares, vellosidades y microvellosidades; que son numerosos en el yeyuno y
disminuyen en el íleon. La presencia de estas vellosidades incrementa la superficie del intestino
delgado superando los 200 mt2.

En el tubo digestivo hay un movimiento de fluidos gastrointestinales, como se representa en el

cuadro:

TIPO DE SECRESION VOLUMEN (ml/24 Hs)

SALIVA 500 – 600
JUGO GASTRICO 1,200 – 1,500
JUGO PANCREATICO 1,200 – 1,500
BILIS 1,200
INTESTINO DELGADO 2,000 – 3,000
TOTAL 5,700 – 10,000

La obstrucción mecánica es causada por obstrucción luminal intrínseca o por compresión

extrínseca del intestino delgado. La obstrucción conduce a una dilatación progresiva del
intestino proximal al bloqueo, mientras que distal al bloqueo, el intestino se descomprime a
medida que pasa el contenido luminal.

La obstrucción afecta el balance hídrico y electrolítico del organismo, creándose un tercer

espacio intraluminal, lo que provoca hipovolemia con descompensación hemodinámica. La
acumulación de líquido y gas en el intestino obstruido incrementa de manera importante la
presión intraluminal, lo que trastorna la perfusión microvascular provocando isquemia y por
último necrosis del asa afectada. Estos cambios son más rápidos en aquellos casos en los que
la oclusión intestinal es en asa cerrada.

La fisiopatología puede dividirse en tres fases:

a. Acumulación
b. Bacteriémica y
c. De compromiso vascular.

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FASE DE ACUMULACIÓN: Los elementos que participan son: gas intestinal y trastornos
hidroelectrolíticos.

Gas intestinal. La mayor parte del gas que se observa en una radiografía simple de abdomen,
es aire que se deglute.

Otras fuentes de gas intestinal son:

a. Bióxido de carbono derivado de la neutralización de bicarbonato en el duodeno por la

interacción química entre el ácido clorhídrico y los carbonatos de las secreciones biliares
y pancreáticas.
b. Fermentación bacteriana que genera gases orgánicos como metano y sulfuro de
hidrógeno; y
c. Gases sanguíneos que por difusión alcanzan la luz intestinal.

El intestino por lo general absorbe con rapidez el bióxido de carbono, que después se libera del
cuerpo a través de los pulmones. El nitrógeno y otros gases orgánicos no son absorbidos por
el intestino y constituyen el gas que por lo general se canaliza por el recto. Durante un cuadro
oclusivo éstos no tienen la salida natural, por otra parte, el paciente continúa deglutiendo aire,
lo que de manera progresiva condiciona una acumulación intraluminal, en su mayoría de
nitrógeno. Esta es la razón principal por la cual se debe colocar una sonda nasogástrica (SNG).

El aire y el gas tragados de la fermentación bacteriana pueden acumularse, lo que aumenta la

distensión intestinal. A medida que el proceso continúa, la pared intestinal se vuelve
edematosa, se pierde la función de absorción normal y se secuestra líquido en la luz
intestinal. También puede haber pérdida transudativa de líquido desde la luz intestinal hacia la
cavidad peritoneal.

Trastornos hidroelectrolíticos. En el intestino delgado circulan al día en promedio alrededor

de 10,000 ml de líquido entre secreciones salival, gástrica, biliar e intestinal. A este contenido
hay que agregar el líquido que se bebe a diario y el que entra con los alimentos. Al colon entran
a diario 1,000 ml de líquido, lo que implica que la mayor parte del que circulaba en la luz
intestinal ha sido reabsorbida.

En la OBSTRUCCION PROXIMAL (por encima del Angulo de Treitz), se produce gran pérdida
de agua, Na, Cl y K; lo que causa deshidratación con hipocloremia, hipopotasemia, lo que se
traduce en ALCALOSIS METABOLICA.

En la OBSTRUCCION DISTAL existe gran acumulación (perdidas) de líquidos en el intestino,

las alteraciones electrolíticas son menos espectaculares. La pérdida de Na se traduce en
ACIDOSIS METABOLICA.

Las pérdidas de líquidos y electrolitos dependen del:

 Grado de congestión venosa de la pared intestinal

 Edema de la pared intestinal.
 Trasudación peritoneal.
 Tiempo que ha durado la obstrucción.
 Cantidad de vómito y succión nasogástrica.

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El desequilibrio hidroelectrolítico que se genera en un paciente con obstrucción intestinal es un
evento crítico por varias razones:

 Primero, el paciente con distensión puede tener de forma refleja náusea y vómito lo que
aumenta la pérdida de líquidos y electrólitos, en especial cloro y potasio. Esto explica
por qué un paciente con vómito puede desarrollar alcalosis metabólica.
 Segundo, la distensión aumenta la secreción intestinal de líquido desde el espacio
intravascular. En estudios experimentales se ha demostrado que un aumento en la
presión intraluminal por arriba de 20 cm H2O provoca inhibición de la absorción y un
aumento en la secreción de sales y agua a la luz del asa proximal a la obstrucción. Este
fenómeno es más evidente en oclusiones en asa cerrada en donde la presión
intraluminal puede exceder los 50 cm H2O.
 Una tercera vía de pérdida de líquidos y electrólitos se da por el edema de la pared
intestinal, que a su vez es secundario a los cambios en la presión intraluminal y a la
perfusión tisular de la pared intestinal. Por último, se sabe que cuando existe una
obstrucción, puede haber trasudado y exudado de la superficie peritoneal, lo que
conlleva una acumulación de líquido libre en cavidad.

Con la obstrucción intestinal proximal, la émesis continua conduce a una pérdida adicional de
líquido que contiene Na, K, H y Cl y alcalosis metabólica. Estas pérdidas de líquidos pueden
provocar deshidratación e hipovolemia.

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Alteraciones en la motilidad intestinal. Cuando el asa proximal a la oclusión se distiende, el
intestino responde con episodios intensos y periódicos de actividad neuromuscular que
provocan contracciones graves que explican el dolor cólico intenso de los pacientes. Estas
ondas de contracción inician en el intestino proximal y recorren toda la longitud del segmento
proximal hasta el sitio de la obstrucción, mientras que la actividad en el segmento distal es de
mucha menor intensidad. Estos periodos de peristaltismo de lucha son seguidos por otros de
reposo de duración variable. Al paso del tiempo, el intestino proximal se fatiga y los movimientos
intestinales disminuyen en intensidad y frecuencia, hasta tornarse silencioso la motilidad
intestinal.

FASE BACTERIÉMICA

Alteraciones en la microbiología. El intestino delgado comparado con el colon tiene

concentraciones menores de bacterias. En el yeyuno proximal se encuentran de 103 a 104
microorganismos por ml comparado con 107 por ml en íleon terminal. La composición de la
flora bacteriana en el tubo digestivo superior es de manera predominante bacterias facultativas
grampositivas, como estreptococo y estafilococo, mientras que en el íleon terminal y el colon
predominan las especies de bacterias coliformes aeróbicas y anaeróbicas.

En la obstrucción intestinal hay sobrecrecimiento bacteriano en el asa proximal al sitio de

oclusión, alcanzando concentraciones tan altas como de 1012 microorganismos por ml. Esto
favorece la translocación bacteriana a nódulos linfáticos e incluso a otros órganos. A su vez, la
necrosis de la pared condiciona alteraciones en la permeabilidad de la mucosa, permitiendo
que las bacterias y sus productos entren a la circulación sanguínea, a la cavidad peritoneal, o
ambas, generando sepsis secundaria.

El sobrecrecimiento bacteriano también puede ocurrir en el intestino proximal, que

normalmente es sin mucha carga de patógenos bacterianos, y la emesis puede volverse
feculenta y de un olor putrefacto.

FASE DE COMPROMISO VASCULAR

Alteraciones en el flujo sanguíneo intestinal. Al acumularse el líquido y el gas en el intestino

ocluido, la presión intraluminal aumenta, lo que produce una disminución en la perfusión de la
pared del intestino. Si no se corrige el problema obstructivo, la hipoperfusión termina
condicionando isquemia, necrosis, gangrena y por último perforación con peritonitis secundaria.

La necrosis isquémica del intestino es causada más comúnmente por la torsión del intestino
y/o su mesenterio alrededor de una banda adhesiva o uniones intestinales. Alternativamente,
si la dilatación intestinal es excesiva, los vasos intramurales del intestino delgado se
comprometen y la perfusión a la pared del intestino se reduce. Si la perfusión a un segmento
del intestino es inadecuada para satisfacer las necesidades metabólicas del tejido, se producirá
isquemia, que eventualmente conducirá a necrosis y perforación a menos que se interrumpa el
proceso. Sin embargo, la isquemia intestinal por dilatación intestinal progresiva sola es rara.

Náusea y vómito ocurren como un reflejo por la distensión e irritación peritoneal. Sin embargo,
el vómito puede ser provocado también por la acumulación excesiva de líquido y aire en el asa
proximal. Las características del vómito dependerán de la altura y tiempo de evolución del
cuadro. A la exploración física, además de los datos propios de la alteración hemodinámica y
electrolítica, el paciente se encuentra distendido, con dolor a la palpación y con datos de
irritación peritoneal. Es posible que paciente continúe evacuando y canalizando gases, debido

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a que distalmente a la oclusión puede haber peristaltismo. Esto es evidente en las etapas
tempranas del cuadro. Lo mismo ocurre con los sonidos intestinales. El que sea metálicos, de
lucha, o ambos, no es en sí un dato exclusivo de oclusión intestinal, ya que para el diagnóstico
tienen una alta especificidad, pero baja sensibilidad. Lo útil en el caso de la auscultación es
verificar: si se auscultan o no, y si éstos tienen alguna característica especial.

REPERCUSIONES SISTEMICAS

Repercusiones sobre el sistema circulatorio:

• En las vénulas el retorno venoso esta lento y retardado como consecuencia de la

congestión y edema de la pared intestinal.

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 • Si la distensión intestinal continua, las arteriolas se afectan dando lugar a isquemia,
gangrena, perforación intestinal, peritonitis.
• En los miembros inferiores la estasis venosa puede promover la formación de trombosis
venosa.

A nivel pulmonar puede existir espasmos reflejos que se pueden traducir en dificultad
respiratoria y atelectasia.
A nivel cardiaco se pueden presentar arritmias.
A nivel renal el filtro renal se perjudica dando lugar a elevación de la urea y creatinina, asimismo
la hipoperfusión renal da lugar a Insuficiencia renal aguda.

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BIBLIOGRAFIA

1. Dante Yeh, Daniel MD; Bordeianou, Liliana MD, MPH Resumen de la obstrucción colorrectal
mecánica. www.uptodate.com © 2020 UpToDate.
2. Dante Yeh, Daniel MD; Bordeianou, Liliana MD, MPH Etiologías, manifestaciones
clínicas y diagnóstico de obstrucción mecánica del intestino delgado en adultos.
www.uptodate.com © 2020 UpToDate.
3. Asociación Mexicana de Cirugía General, A. C. Tratado de Cirugía General, tercera
edición 2017 por editorial el Manual Moderno, Síndrome oclusión del intestino delgado.
4. sisbib.unmsm.edu.pe/bibvirtual/libros/medicina/cirugia/tomo_i/Cap_13_Obstruc
cion%20intestinal.

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 FISIOPATOLOGIA DEL VOLVULO DE SIGMOIDES

DEFINICION: El vólvulo se refiere a la torsión de un segmento del tracto alimentario, que a

menudo conduce a la obstrucción intestinal. Constituye es una emergencia frecuente en los
hospitales del área andina sudamericana, representa más del 50% de todas las obstrucciones
intestinales y aún mantiene altos índices de mortalidad, esta patología intestinal está vinculada
al dolicomegacolon, una característica adquirida del intestino grueso de los pobladores
andinos.

El vólvulo sigmoideo se produce cuando un asa llena de aire del colon sigmoide gira alrededor
de su mesenterio. La obstrucción de la luz intestinal y el deterioro de la perfusión vascular se
producen cuando el grado de torsión supera los 180 y 360 grados, respectivamente. Una
variante del vólvulo sigmoideo (anudamiento ileosigmoide) se produce cuando el íleon se
enrolla alrededor del sigmoide, generalmente en sentido horario.

El aumento del tamaño del colon -particularmente de la longitud- fue bautizada por los doctores
René Obando y David Frisancho con el nombre de dolicomegacolon Andino (DCMA) para
diferenciarlo del Megacolon Chagásico (MCH) frecuente en Brasil, Uruguay y Argentina.

La influencia de los cirujanos coloproctólogos brasileños había creado consenso relacionando

a todos los vólvulos colónicos del área sudamericana con el Megacolon Chagásico. Los
médicos andinos mostramos nuestro desacuerdo con ésta conclusión, y a través de congresos
y publicaciones señalamos las diferencias entre el dolicomegacolon Andino y el Megacolon
Chagásico.

A través de los años reportamos otras evidencias, por ejemplo, mediante la reacción de
inmunofluorescencia indirecta-Chagas demostramos que el DCMA no tiene relación con la
Enfermedad de Chagas; asimismo evaluamos a la mesocolonitis retráctil y concluimos que su
rol era significativo en la génesis del vólvulo colónico. Todas éstas experiencias las publicamos
en el libro “Vólvulos Intestinales en la Altura.

CLASIFICACIÓN DEL MEGACOLON

De acuerdo a los conceptos clásicos, se definía al megacolon como “un cuadro clínico
caracterizado por estasis intestinal, hipertrofia y alargamiento de una o más porciones del
intestino grueso, siendo más frecuentemente afectado el sigmoides, sin ninguna causa
extrínseca de obstrucción”. Es decir, se consideraban requisitos para calificar como megacolon,
al estreñimiento crónico, además de los cambios anatómicos del intestino grueso.

Ésta definición se contradecía con nuestros hallazgos en los nativos de altura portadores de
dolicomegacolon: el tiempo de tránsito intestinal era menor y el estreñimiento raro; además
desde el punto de vista histológico, si bien en un principio hay hipertrofia de la pared intestinal,
posteriormente evoluciona hacia un estado de atrofia.

Si se considera el incremento del diámetro y de la longitud del colon afectado, el verdadero

nombre debe ser dolicomegacolon, pero abreviadamente decimos megacolon.

Se han intentado muchas clasificaciones, los autores clásicos casi siempre se han referido a
dos grupos: a) megacolon congénito o Enfermedad de Hirschsprung y b) megacolon del adulto;
nosotros preferimos utilizar en éste último el término de megacolon adquirido.

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El megacolon tóxico complicación severa de las enfermedades inflamatorias del colon no debe
ser incluida en ésta clasificación, por ser un fenómeno agudo y que revierte si se controla la
causa desencadenante.

Factores de riesgo: aunque algunos factores de riesgo se han asociado con el vólvulo
sigmoideo, la fisiopatología precisa subyacente a la torsión sigmoidea no se ha establecido
bien.

Factores anatómicos - Las características anatómicas que pueden predisponer a vólvulo

sigmoideo incluyen un largo colon sigmoide redundante con un accesorio mesentérica
estrecha. Se hipotetiza que la sobrecarga fecal crónica por estreñimiento puede causar
alargamiento y dilatación del colon sigmoide, lo que predispone a los pacientes a vólvulo
sigmoideo, lo que explica su mayor incidencia en adultos mayores institucionalizados con
estreñimiento.

Un colon sigmoideo y un mesenterio más largos en los hombres podrían ser la razón de una
mayor probabilidad de vólvulo. Además, en las mujeres, una pelvis espaciosa con musculatura
abdominal laxa puede ser protectora, ya que puede acomodar y permitir desenrollar un
sigmoide flexible.

Factores Predisponentes: Se consideran los siguientes:

 Aumento de longitud y del diámetro del asa sigmoidea (dolicomegasigmoides)

 La aproximación de los extremos del asa sigmoidea, consecutivo a un proceso
inflamatorio crónico del mesocolón. (mesosigmoiditis retráctil)
 Hipotrofia de la pared intestinal, consecuencia a cambios involutivos de las personas de
edad avanzada. La dismotilidad colónica puede predisponer a la torsión del colon
sigmoide.

Factores Desencadenantes: Se consideran los siguientes:

 Ingesta copiosa de alimentos con abundante fibra (residuo)

 Alimentos de alta carga fermentativa (chicha).
 Alta predominancia de carbohidratos (papa, ocas chuño, etc)

Factores necesarios
 Colon sigmoideo redundante
 Mesocolon de base estrecha

CARACTERÍSTICAS DEL DOLICOMEGACOLON ANDINO.

Los pobladores andinos que viven sobre los 3,000 metros de altura sobre el nivel del mar tienen
los intestinos de mayor longitud y diámetro que los habitantes del llano, ésta característica -
adquirida a lo largo de los años - la llamamos el Dolicomegacolon Andino.

El DCMA tiene diversas particularidades anatómicas, clínicas, radiológicas, histológicas y

serológicas que lo diferencian de los otros tipos de megacolon, fundamentalmente del
megacolon chagásico.

El MCH se presenta en climas cálidos por debajo de los 2,500 metros de altura, lugares donde
existen las chirimachas (Triatoma infestans) -los insectos hematófagos- vectores del
Tripanosoma cruzi; el MCH corresponde a una complicación de la Enfermedad de Chagas.
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El DCMA no complicado es asintomático; a veces podemos encontrar moderada distensión
abdominal y timpanismo; no se asocia a estreñimiento crónico, al contrario, el tiempo de tránsito
intestinal es menor y el peso de las heces mayor que el de los habitantes de la costa.

La obstrucción intestinal por vólvulo de colon es la única complicación del DCMA,

particularmente de sigmoides, esporádicamente hemos observado vólvulos en otros niveles;
en cambio la principal complicación del MCH es el fecaloma (63%) y en menor frecuencia el
vólvulo (20%).

En la Enfermedad de Chagas concomitante al megacolon se pueden presentar problemas de

cardiomiopatía y otros tipos de “megas”, como el megaesófago, megavejiga o megauréter.

ASPECTOS RADIOGRÁFICOS

En 1959 en más de tres mil personas -todas del medio rural de Puno (3,850m de altura)- que
fueron evaluadas con radiografía de tórax, llamó la atención observar en forma preponderante
el hemidiafragma izquierdo más elevado que el derecho; además en lugar de la cámara aérea
gástrica se veía una asa colónica interpuesta llena de gas.

Alfonso Bouroncle en una encuesta tuberculino-radiológica para descubrir casos de

tuberculosis en el Departamento de Puno, describe radiografías en las que el colon eleva tanto
el hemidiafragma izquierdo que incluso simulan hernias diafragmáticas.

Las radiografías del colon con enema baritado de contraste, demuestran claramente el colon
elongado y ancho, especialmente el asa sigmoidea que puede dar formas de “M”, “W” u “O”;
igualmente el colon transverso a veces desciende hasta la cavidad pelviana.

ASPECTOS ANATÓMICOS

En las intervenciones quirúrgicos por diversas causas, así como en las necropsias, se observan
las asas colónicas de gran volumen y longitud, con tenias o cintillas colónicas anchas (25 cm).

Las longitudes del sigmoides y del colon medidas por investigadores peruanos y bolivianos son
mayores a las descritas en los textos clásicos de anatomía: Testud Jacob 48 cm y 155 cm,
Oviedo 71 cm y 191 cm, Escudero 84 cm y 171 cm, Frisancho 68 cm y 191 cm; también los
diámetros del sigmoides son más grandes: Testud Jacob 2.5 cm, Oviedo 8 cm y Frisancho 7.5
cm.

Salta a la vista la mayor longitud del colon en los andinos del Perú y Bolivia; además las asas
colónicas tienen el lumen amplio con pocas haustras a diferencia del colon de los habitantes
del llano.

La mesocolonitis retráctil asociada al DCMA es frecuente, particularmente en el

mesosigmoides, es llamativo su aspecto de bridas o cintas fibrosas en forma de radios que
convergen hacia los cabos; más adelante ampliamos sobre esta otra particularidad anatómica.

ASPECTOS HISTOLÓGICOS

En 1951 Robert H. Delafield, Kurt Hellriegel y Amador Meza, del Hospital de Chúlec (La Oroya)
conjuntamente con Oscar Urteaga Ballón, del Hospital “Dos de Mayo”, realizaron un estudio en
50 pacientes con vólvulo de sigmoides.

15
En las evaluaciones histológicas no observaron ausencia o degeneración de los plexos
nerviosos, al contrario, les llamó la atención la “hiperplasia de los plexos nerviosos de
Meissner”; además concluyeron que la pared del colon andino evoluciona de una fase de
hipertrofia a una fase de atrofia.

Jaime Rios-Dalenz (Bolivia) no reporta alteraciones de los plexos nerviosos del colon, de
pacientes del medio andino operados por vólvulo en La Paz.

ASPECTOS SEROLÓGICOS

Navarro Klinj39 y Obando41 estudiaron la reacción de fijación complemento -más conocida

como reacción de Machado Guerreiro- en sujetos andinos con dolicomegacolon complicado
por vólvulo, sus resultados fueron concluyentes: 90% y 100% negativos respectivamente.

En Puno (3,850m de altura), en 25 pacientes con vólvulo de sigmoides la reacción de

inmunofluorescencia indirecta-Chagas no se detectaron anticuerpos inmunoglobulina G (IgG)
contra los antígenos del Trypanosoma cruzi.

ETIOLOGÍA DEL DOLICOMEGACOLON ANDINO

Estudios morfológicos demuestran que el colon de los sujetos que consumen dieta con escaso
contenido de fibra, es muy segmentado, con el lumen estrecho y con la capa muscular
engrosada, consecuencia de la incrementada actividad muscular del colon por el escaso
residuo. El colon de los esquimales, similar al de otros mamíferos carnívoros es relativamente
estrecho y corto.

Diferentes son las características del colon en poblaciones que consumen dieta con alto
contenido de residuo. En el medio rural africano y en el medio rural del altiplano peruano el
colon es largo, poco segmentado, la capa muscular disminuida y con un lumen amplio. Además
la anatomía comparada de la mayoría de los mamíferos herbívoros muestra que tienen los
intestinos más largos que los carnívoros.

El poblador andino consume dieta predominantemente vegetariana a base de tubérculos (papa,

oca, isaño, achira), cereales (maíz, cebada, quinua, trigo) y menestras (habas, arvejas, tarwi),
las consume con su cáscara, lo que aumenta aún más el contenido de fibra dietaria.

La evidencias indican que el alto contenido de fibra dietaria influencia a lo largo de los años
sobre las características anatómicas del intestino delgado y del colon, dando lugar al
dólicoenteron y al megacolon respectivamente.

Whiteway y Morson han estudiado un fenómeno histológico denominado elastogénesis que se

presenta en sujetos que a lo largo de su vida consumen alimentos refinados con escasa fibra
dietaria (celulosas, hemicelulosa, lignina) y se manifiesta por el incremento de fibras de elastina
en el tejido muscular del colon.

La elastina se concentra especialmente en las tenias colónicas produciendo un acortamiento

del colon -semejante al plegamiento de un acordeón- que aumenta la presión intramuscular y
limita su distensibilidad, situaciones que a lo largo del tiempo van a originar divertículos.

16
Por el contrario, en las personas con dieta predominante en fibra la escasa elastogénesis
incidiría en el aumento de la longitud y diámetro luminal del colon; éste proceso podría ser clave
en la génesis del megacolon africano o andino.

Otro factor importante es la menor presión atmosférica en la altura, y de acuerdo a la ley física
de Boyle y Mariotte “a menor presión atmosférica corresponde mayor distensión de los gases”,
la expansión de los gases intestinales en la altura podría influir -a lo largo del tiempo- en el
incremento de las dimensiones intestinales; recordemos que la presión atmosférica a nivel del
mar es de 760 mm Hg, a diferencia de Puno (3,850 m) y Cerro de Pasco que alcanzan los 475
mm Hg y 442 mm Hg respectivamente.

ETIOLOGÍA DE LA MESOCOLONITIS RETRÁCTIL (SECUNDARIA)

Se han propuesto diferentes factores causales de la mesocolonitis retráctil: infecciosa

(tuberculosis), inflamatoria (posperitonitis), isquémica (torsión y destorsión intestinal
espontánea), trauma quirúrgico, entre otros.

En el medio que trabajamos, postulamos que la patogénesis es diferente, puesto que no es

infrecuente observarla en la mayoría de nuestros pacientes con vólvulo intestinal.

La mayoría de ellos, proceden de las zonas rurales del altiplano, y han sufrido de reiteradas
infecciones intestinales desde su infancia, sin recibir adecuado tratamiento médico.

La reacción inflamatoria inducida por las repetidas infecciones que afectan al lumen intestinal,
difundiría a través de su red linfática al mesenterio o mesocolon.

La repetición del fenómeno inflamatorio-cicatricial en los mesos provocaría la aparición de

abundantes elementos fibrosos, que con el tiempo adoptarían formas de bandas, cordones o
"bridas" de aspecto radiado.

ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

La injuria de cualquier tipo produce destrucción celular, la respuesta protectora es inmediata, a

través de los cambios inflamatorios.

Si el fenómeno agresivo es severo e iterativo, se induce la aparición de un proceso inflamatorio

crónico. El infiltrado celular trata de contener la difusión de la lesión, y al mismo tiempo estimula
la renovación celular y la fibrogénesis.

La proliferación de fibroblastos es fundamental para la formación del colágeno, que caracteriza

a la fibrosis cicatricial.

Ya mencionamos que la rica red linfática del aparato digestivo, particularmente la que portan
los mesenterios, es una vía accesoria por la cual los elementos que no pueden pasar por los
capilares sanguíneos llegan a la sangre.

En el intestino los conductos quilíferos se comunican con los conductos linfáticos que se
esparcen en el tejido conjuntivo de los mesos; por esta vía los gérmenes intestinales o el
fenómeno inflamatorio (luminal) se podría extender al mesenterio.

17
En los últimos años se ha reconocido que las bacterias que normalmente colonizan el lumen
intestinal pueden cruzar la mucosa e infectar los ganglios mesentéricos, bazo, hígado, o aún
llegar a la sangre; a este fenómeno se le conoce como "translocación bacteriana".

En condiciones normales los gérmenes no atraviesan la pared intestinal o los pocos que se
filtran son contenidos por el sistema reticuloendotelial de los mesos.

Experimentalmente la translocación bacteriana se incrementa cuando los animales son

sometidos a injuria térmica, shock hemorrágico, endotoxemia, trauma, etc.

En la práctica clínica se observan infecciones secundarias a microorganismos entéricos, en

pacientes críticamente enfermos o con alteración de su status nutricional.

El incremento de la permeabilidad de la pared intestinal se ha observado en pacientes que son

sometidos a radioterapia, quimioterapia, alcoholismo, consumo de antiinflamatorios no
esteroideos, entre otros. La permeabilidad intestinal está estrechamente vinculada con la
translocación bacteriana.

Se ha demostrado experimentalmente, que la inoculación o inyección directa de bacterias o

extractos bacterianos en el mesenterio de los animales, produce degeneración de las células
grasas del mesenterio y subsecuente fibrosis.

En base a lo descrito anteriormente, es probable que la proliferación de fibroblastos en el

mesenterio, sea estimulada por la acción directa de las bacterias intestinales (vía translocación)
o por la extensión de la respuesta inflamatoria de la pared intestinal.

Las Características Macroscópicas de la Mesosigmoiditis Retráctil están representadas

por una serie de bandas blanquecinas esclerosadas, que irradian del eje longitudinal del meso
hacia los bordes intestinales; en algunos casos el mesocolon está difusamente engrosado y las
bandas esclerosadas son anchas, a manera de bridas.

Figura Nº1.- a) Asa colónica resecada con una severa mesocolonitis retráctil que deforma al sigmoides y
aproxima sus bordes distal y proximal; b) liberado el mesocolon fibroso se hace evidente el colon ancho
y alargado (dolicomegacolon).

Estas bandas “arrugan” al mesocolon, aproximan ambas mitades del asa sigmoidea,
particularmente el área proximal y distal, adoptando la forma de “doble cañón de escopeta”.

18
Estas modificaciones retráctiles, son el principal factor predisponente para la volvulación del
asa sigmoidea (figura Nº1 y figura Nº2).

Figura Nº2.- El Dolicomegasigmoides y la mesocolonitis retráctil son los principales factores predisponentes del
vólvulo; la mesocolonitis aproxima los segmentos proximal y distal del asa sigmoidea, lo que favorece su torsión. La
ingesta copiosa de alimentos fermentables usualmente constituye el factor precipitante del vólvulo.

Hemos estudiado las características microscópicas del mesocolon de diez pacientes, que
tenian mesocolonitis retráctil, las muestras de tejido se tomaron durante la intervención
quirúrgica -electiva- de diferentes dolencias abdominales.

El estudio microscópico mostró diversas áreas de tejido adiposo sin alteraciones histológicas
significativas, rodeados por tejido fibroconjuntivo; las bandas fibrosas eran gruesas,
compuestas de un denso y prominente tejido fibroblástico.

También se observó infiltrado inflamatorio crónico, constituido preferentemente por células

plasmáticas y linfocitos. No se observó ninguna alteración especial que distinguiera alguna
enfermedad específica.

Al aproximar los cabos proximal y distal del sigmoides, el colon puede torcerse con facilidad.
La torsión interrumpe el tránsito fecal y se manifiesta como una obstrucción intestinal, con
secuestro de líquidos en su interior y la pérdida de la irrigación del asa.

Los vasos sanguíneos aprisionados por el tejido fibroso, resultan estrangulados precozmente,
con la consiguiente isquemia y gangrena del colon sigmoide, lo cual constituye un factor
pronóstico negativo.

La mesocolonitis retráctil es un factor predisponente de la torsión intestinal, por ejemplo, en

nuestra serie de vólvulos sigmoideos intervenidos quirúrgicamente en Puno, el 90% de los
vólvulos estaban asociados a diversos grados de mesocolonitis retráctil, el 18% de ellos con
una mesenteritis severa.

Presumimos que la intensa fibrogénesis, podría ocasionarse por la acción directa de los
microorganismos luminales (vía translocación bacteriana) o indirectamente por la extensión de

19
la respuesta inflamatoria del lumen al mesocolon, consecuencia de las reiteradas colitis
infecciosas que sufre el poblador rural desde su infancia.

VÓLVULO: COMPLICACIÓN DEL DCMA

El megacolon cualquiera sea su causa, puede complicarse generando a veces problemas de

abdomen agudo de necesidad quirúrgica. La principal complicación del Dolicomegacolon
Andino es la torsión o vólvulo; en nuestra experiencia no hemos visto fecalomas; en cambio la
principal complicación del megacolon chagásico es el fecaloma y en menor proporción el
vólvulo.

En 950 casos de obstrucciones intestinales en el Hospital “Manuel Nuñez Butrón” de Puno,

estas correspondieron a vólvulos intestinales 749 casos (78.84%), hernias estranguladas 99
casos (10.42%), bridas o adherencias 64 casos (6.73%) y otras causas (tumor, invaginaciones,
etc.) 38 casos (4%).

El Dolicomegacolon Andino es la principal causa predisponente de los vólvulos, con frecuencia

se acompaña de una alteración del mesocolon que se denomina “mesocolon retráctil”, que
consiste en la retracción cicatricial de esta estructura por un intenso fenómeno de fibrosis. La
mesocolonitis retráctil aproxima el segmento proximal y distal del asa sigmoidea, favoreciendo
su torsión.

La ingesta copiosa de alimento ricos en carbohidratos, de fácil fermentación, como los

tubérculos (principalmente las papas), constituye el factor precipitante de la torsión intestinal.
En el Altiplano peruano la mayoría de los pacientes con vólvulo son atendidos durante las
épocas de cosecha y siembra, períodos en los que precisamente se incrementa el consumo de
éste tipo de alimentos.

Es importante señalar que en la altura el vólvulo sigmoideo se presenta más frecuentemente

en sujetos varones (75%), mayores de 60 años y campesinos, agricultores del medio rural.

La diferencia de géneros en el vólvulo de sigmoides estaría relacionada al diferente volumen

de la cavidad abdominal; recordemos que ella es comparable a un semicilindro cuya pared
anterior es convexa y la posterior cóncava; esta conformación es más amplia en la mujer -
debido a la pared abdominal laxa o distensible (asociada a múltiples embarazos) y la pelvis
ancha- que no facilitarían la torsión intestinal.

El cuadro clínico se presenta en forma aguda y se caracteriza por dolor abdominal e

imposibilidad de eliminar heces o gases; conforme pasan las horas aparece distensión
abdominal progresiva. Los signos de hipovolemia se deben al secuestro de líquidos en el lúmen
del colon obstruido y se agravan con los vómitos.

La radiografía simple de abdomen es prácticamente diagnóstica del vólvulo de sigmoides,

debido a que las imágenes del asa intestinal distendida (atrapada por la torsión) son
características: “grano de café”, “flor de lis”, “sol radiante”, “cabezas de cobra”, entre otras.

Mecanismos de Producción del Vólvulo

Es necesario recordar que el colon sigmoides tiene un segmento fijo a la pelvis y un segmento
móvil, este último es el que se volvula. La rotación inicial se produce alrededor del eje
mesocólico y luego hay rotación alrededor del eje colónico, esta rotación colónica es el doble

20
de la rotación del meso, si este ha rotado 180° los segmentos del colon rotan 360° en un
comienzo predomina la obstrucción del lumen intestinal, conforme aumenta el grado de torsión,
se altera la circulación venosa y arterial, con los consiguientes fenómenos de edema, isquemia,
infarto, y gangrena. Es prácticamente una de las mitades del segmento sigmoideo la que rota
alrededor de otro segmento y lo estrangula. El asa sigmoidea volvulada y ocluida se distiende
progresivamente por el alto contenido líquido y gaseoso atrapado dentro del lumen, consecutivo
a los fenómenos de descomposición bacteriana y aumento del trasudado intraluminal, que no
pueden ser reabsorbidos por las altas alteraciones circulatorias.

El asa sigmoidea puede distenderse marcadamente, semejando el neumático de una llanta,

ésta gigantesca asa, ocupa una gran parte de la cavidad abdominal, ubicándose según el
sentido de la rotación. El resto del colon (ascendente, transverso, descendente y ciego), cuando
la válvula lleo cecal es continente, se convierte en asa cerrada y también sufre diversos grados
de distensión; cuando la válvula íleo cecal no es continente, se produce un flujo de gases y
contenido colónico hacia el ileón y resto del intestino delgado.

Los problemas importantes que surgen son la obstrucción luminal y la obstrucción vascular;
tanto la obstrucción mecánica como la fermentación bacteriana causan la distención del bucle
retorcido y el colon proximal. El aumento de la presión intracolica disminuye la perfusión capilar.
Tanto la oclusión mecánica como la trombosis de los vasos contribuyen a la isquemia. La lesión
isquémica de la mucosa causa translocación bacteriana y toxemia, lo que resulta en gangrena
colónica. El aumento de la presión intraabdominal causa síndrome compartimental abdominal.
La obstrucción de la luz intestinal y el deterioro de la perfusión vascular se producen cuando el
grado de torsión supera los 180 y 360 grados, respectivamente.

Si el flujo disminuye por un prolongado período de tiempo, se produce una lesión. El flujo oscila
entre 1.500-1.800 ml por minuto, presenta múltiples variaciones según la ingesta de alimento y
el ejercicio. Como decíamos antes, el intestino puede tolerar una disminución de flujo de hasta
un 75% por 12 horas sin lesiones intestinales significativas. El intestino recibe el 20% del gasto
cardíaco, se incrementa a un 35% durante la ingesta de alimentos, del cual el 70% es para la
mucosa, estructura más sensible a la isquemia. El flujo sanguíneo intestinal está regulado por
el sistema nervioso simpático, los factores humorales, los vasoconstrictores como la
angiotensina II y la vasopresina, los vasodilatadores como la hiperkalemia, la hiperosmolaridad,
el dióxido de carbono elevado y la disminución de la tensión de oxígeno y los factores locales,
como las prostaglandinas y los leucotrienos, que son vasoconstrictores esplácnicos.

La isquemia se debe a la isquemia propiamente dicha, como a la reperfusión del órgano cuando
se restablece el flujo vascular.

Cuando el flujo de las arterias intestinales mayores se reduce, se disminuye la presión a nivel
de las arterias distales las cuales provocan la apertura de las colaterales. Al cabo de varias
horas, las arterias distales se constriñen, disminuyendo así el flujo en las colaterales, esto
normalmente es reversible, pero cuando perdura se hace irreversible, aunque se resuelva el
origen de la isquemia. Localmente, en el intestino, a nivel celular lleva a trauma de la mucosa
intestinal, necrosis tisular y acidosis metabólica.

Inicialmente, hay pérdida de la capacidad de absorción de las vellosidades intestinales, son las
estructuras más sensibles a la hipoxia, el aporte disminuido de oxígeno causa una depleción
del ATP intracelular que altera la homeostasis favoreciendo la retención de agua y electrolitos,
favoreciendo aún más la hipoperfusión y necrosis. Se produce edema de la pared intestinal y

21
una alteración de la transferencia de líquidos, las cuales se acumulan en la cavidad peritoneal.
Lo mencionado antes acentúa la hipoxia tisular y provoca la acidosis láctica.

Las células necróticas desencadenan una respuesta inflamatoria con liberación de diversas
citoquinas, modificando la permeabilidad de las uniones intercelulares, alterando
consecuentemente la función de barrera epitelial, posibilitando la fuga de bacterias a los
ganglios linfáticos del mesenterio (translocación bacteriana), incorporándose luego al torrente
circulatorio, siendo causa de bacteriemia.

La invasión bacteriana ocurre luego de 24 horas, principalmente por bacterias anaerobias y en

detrimento de las aerobias. Al inicio la bacteremia afecta al territorio portal y los hemocultivos
se positivizan ya a las 48 horas, antes de que se produzca la perforación intestinal, que dispara
la contaminación bacteriana.

En la reperfusión, el oxígeno entra en el tejido isquémico desencadenando una serie de

fenómenos:

 El oxígeno es velozmente reducido por la xantina oxidasa (XO) que contienen las células
epiteliales en especies reactivas de oxígeno (ERO) que ejercen una actividad oxidativa
sobre el DNA, las enzimas y fosfolípidos de la membrana. Todo ello conlleva a que la
integridad de la membrana celular se pierde apareciendo nuevos fenómenos de
necrosis.
 A su vez, la xantina oxidasa favorece la activación de células proinflamatorias que atraen
leucocitos polimorfonucleares (LPMN), las cuales tienen enzimas que reducen las
moléculas de oxígeno a aniones superóxido que fomentan la producción de ácido
hipoclórico, una fuente para la formación de nuevas especies reactivas de oxígeno
(ERO).
 Además, se activa la fosfolipasa A2 aumentando la elaboración de lisofosfolípidos
citotóxicos dentro del tejido isquémico que modulan al alza la producción de leucotrienos
y prostaglandinas.
 El ERO produce daño a nivel del DNA, esto activa una serie de enzimas reparadoras
como la poli-ADP-ribosa sintetasa (PARS) y la poli-ADPribosa polimerasa (PARP). Lo
cual conlleva a una depleción grave de energía, contribuyendo a la necrosis celular,
favoreciendo la expansión de la necrosis hacia zonas contiguas.
 En las formas más leves, las ERO logran ser depuradas por barredores endógenos como
el glutation, catalasa, superóxido dismutasa y el óxido nítrico, que poseen una alta
afinidad por estos radicales. En los casos más graves, la acción de estas sustancias
depuradoras se ve limitada por la producción masiva de ERO. En este caso, la
integración de citoquinas y de neutrófilos activados a la circulación general provocan
daño en otros órganos a distancia como el hígado o el pulmón.

La obstrucción a nivel del colon sigmoideo impide el tránsito intestinal normal de las secreciones
digestivas, las cuales se acumulan en las asas intestinales, sumado al secuestro de importantes
cantidades de líquido dentro del lumen intestinal volvulado, generan la contracción del volumen
extracelular, que se manifiesta a través de los signos y síntomas de hipovolemia.

A medida que pasan las horas, se acentúan las alteraciones hidroelectrolíticas (shock
hipovolémico), aumenta el déficit circulatorio del sigmoides (Gangrena) y las complicaciones
sistémicas bacterianas (Shock Séptico y/o Endotóxico).

22
Clasificación

El vólvulo de sigmoides se clasifica en:

 Vólvulo de sigmoides primario: ocurre como resultado de una malrotación

congénita del intestino.
 Vólvulo de sigmoides secundaria: ocurre por la rotación del colon sigmoides
redúndate entorno a su meso, por torsión del mismo alrededor de una tenía o
entorno a una estoma.
 Vólvulo de sigmoides no complicado.
 Vólvulo de sigmoides complicado: se complica el cuadro clínico y se encuentra
signos de necrosis.

BIBLIOGRAFIA

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 Frisancho D. Dolicomegacolon Andino. Tesis Doctoral. Lima, Perú. Universidad Peruana
Cayetano Heredia, 1970. 92 pp.
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 Frisancho D, Frisancho O. Fisiología y patología digestiva en la altura. Rev Gastroenterol Peru
1992; 12:155-158.
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Cerro de Pasco (2005-2009). Universidad Nacional del Centro del Perú.
 Frisancho David, Frisancho Oscar y Chacón Pedro. Mesocolonitis Retráctil: Fisiopatología y
complicaciones. Revista de Gastroenterología del Perú - Volumen 18, Suplemento Nº1 1998.
 Hodin, Richard A MD. Vólvulo sigmoide www.uptodate.com © 2020 UpToDate.
 Bacilio Cardozo, A. Vólvulo de sigmoides. Rev. méd. panacea, [Internet] 2018, [consultado 15
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view/25/198

23
 FISIOPATOLOGIA DE LA APENDICITIS AGUDA

DEFINICION: Se define la apendicitis aguda como la inflamación del apéndice cecal o

vermiforme. La inflamación del apéndice es la urgencia quirúrgica abdominal más común. Se
presenta en todas las edades, siendo más frecuente en el segúndo y tercer decenio de la vida.
Es relativamente rara en grupos de edad extrema, aunque más complicada. Afecta por igual a
ambos sexos, salvo en el periodo comprendido entre la pubertad y los 25 años, en que es más
frecuente en varones.

ANATOMÍA DEL APÉNDICE

El apéndice cecal o vermicular morfológicamente representa la parte inferior del ciego primitivo.
Tiene la forma de un pequeño tubo cilíndrico, flexuoso, implantado en la parte inferior interna
del ciego a 2-3 cm por debajo del ángulo iliocecal, exactamente en el punto de confluencia de
las tres cintillas del intestino grueso. Sus dimensiones varían desde 2,5 cm hasta 23 cm, su
anchura de 6-8 mm, es mayor a nivel de la base del órgano, la cual a veces (en niños) se
continúa con la extremidad del ciego, sin línea de demarcación bien precisa.

Exteriormente es liso de color gris rosado. Interiormente comprende una cavidad central que
en su extremidad libre termina en fondo de saco y en el otro extremo se continúa con el ciego,
en el que algunas veces se encuentra un repliegue valvular, llamado válvula de Gerlach, la cual
se aplica sobre el orificio cuando el ciego se distiende, impidiendo así hasta cierto punto que
las heces penetren en la cavidad apendicular. Aparentemente no desempeña ningún papel en
la patogenia de la apendicitis.

Posición. - El apéndice, por estar ligado al ciego, sigue a este órgano en sus diversas
posiciones. De acuerdo a esto el apéndice puede adquirir una posición normal en fosa ilíaca
derecha, pero otras veces puede encontrarse en la región lumbar derecha delante del riñón o
debajo del hígado (posición alta), otras veces puede localizarse en la cavidad pelviana (posición
baja) y muy raras veces en la fosa ilíaca izquierda (posición ectópica). Sin embargo,
independientemente de la posición del ciego, el apéndice en relación al mismo ciego presenta
una situación que varía mucho según los casos. Sin embargo, hay un punto de este órgano
que ocupa con toda una situación poco menos que fija, aquél en que aboca la ampolla cecal
(base del apéndice). Si a nivel de ese punto trazamos una línea horizontal y otra vertical,
podemos catalogar a la situación del apéndice en: ascendente, descendente interna o externa,
anterior o posterior (retrocecal) o cualquier otra variedad que adquiera según la posición con
respecto a estas líneas.

Según esto la posición descendente interna es la más frecuente: 44%, le sigue la posición
externa 26%, la posición interna ascendente 17% y después la retrocecal 13%. Estas distintas
situaciones y posiciones que adquiere el apéndice nos explican la variedad de zonas y puntos
dolorosos que a veces dificultan el diagnóstico de apendicitis aguda.

Fijación. - El apéndice se encuentra fijado en su base al ciego y a la porción terminal del ileón
por el mesoapéndice, sin embargo, en algunas oportunidades puede formar un meso cuyo
borde se fija al peritoneo de la fosa ilíaca y en otras no existe meso y el peritoneo lo tapiza
aplicándolo contra el plano subyacente (apéndice subseroso). El apéndice está constituido por
cuatro túnicas, una serosa, una muscular, la submucosa y mucosa.

24
La túnica serosa que recubre a toda la superficie es lo que va a constituir el meso del apéndice
y en cuyo borde libre discurre la arteria apendicular, que es una de las cuatro ramas de la arteria
mesentérica superior y que desciende por detrás del ángulo iliocecal, cruza la cara posterior
del ileón y se introduce en el mesoapéndice. La túnica muscular sólo dispone de dos capas de
fibras musculares: las longitudinales y las circulares.

La túnica mucosa y submucosa es igual a la del intestino grueso, presenta un epitelio cilíndrico,
un estroma reticulado, una muscular mucosa y glándulas tubulares. Sólo se diferencia por el
tejido linfoide de gran desarrollo que se ha comparado a la amígdala o a una vasta placa de
Peyer.

Vasos y Nervios.- ya hemos dicho que la arteria apendicular es la que va a irrigar dicho órgano
y está acompañada generalmente de la vena apendicular que va a unirse a las venas del ciego.
Los linfáticos que se inician en los folículos linfoides atraviesan directamente la túnica muscular
y van a continuarse con los linfáticos subserosos del apéndice, del ciego, del colon ascendente,
del mesenterio, etc.

Los nervios del apéndice proceden, como los del ciego, del plexo solar, por medio del plexo
mesenterio superior.

ETIOPATOGENIA

Todo empieza por una obstruccion de la luz apendicular: hiperplasia de los folículos linfoides,
coprolitos, cuerpos extraños, parásitos, acodamientos por bridas, TBC, tumores, etc.,
condicionando el medio propicio para la proliferacion bacteriana que va a desencadenar el
proceso inflamatorio infeccioso (Bacteroides fragilis, E. coli).

La apendicitis es un proceso evolutivo, secuencial, de allí las diversas manifestaciones clínicas

y anatomopatológicas que suele encontrar el cirujano y que dependerán fundamentalmente del
momento o fase de la enfermedad en que es abordado el paciente, de allí que se consideren
los siguientes estadíos:

Apendicitis Congestiva o Catarral

Cuando ocurre la obstrucción del lumen apendicular se acumula la secreción mucosa

y agudamente distiende el lumen. El aumento de la presión intraluminal produce una
obstrucción venosa, acúmulo de bacterias y reacción del tejido linfoide, que produce un
exudado plasmoleucocitario denso que va infiltrando las capas superficiales. Todo esto
macroscópicamente se traduce en edema y congestión de la serosa y se llama
apendicitis congestiva o catarral.

Apendicitis Flemonosa o Supurativa

La mucosa comienza a presentar pequeñas ulceraciones o es completamente destruida

siendo invadida por enterobacterias, coleccionándose un exudado mucopurulanto en la
luz y una infiltración de leucocitos neutrófilos y eosinófilos en todas las túnicas
incluyendo la serosa, que se muestra intensamente congestiva, edematosa, de
coloración rojiza y con exudado fibrino-purulento en su superficie; si bien aún no hay
perforación de la pared apendicular, se produce difusion del contenido mucopurulento
intraluminal hacia la cavidad libre.

25
 Apendicitis Gangrenosa o Necrótica

Cuando el proceso flemonoso es muy intenso, la congestión y rémora local y la

distensión del órgano producen anoxia de los tejidos, a ello se agrega la mayor
virulencia de las bacterias y a su vez el aumento de la flora anaeróbica, que llevan a
una necrobiosis total. La superficie del apéndice presenta áreas de color púrpura, verde
gris o rojo oscuro, con microperforaciones, aumenta el líquido peritoneal, que puede ser
tenuamente purulento con un olor fecaloideo.

Apendicitis Perforada

Cuando las perforaciones pequeñas se hacen más grandes, generalmente en el borde

antimesentérico y adyacente a un fecalito, el líquido peritoneal se hace francamente
purulento y de olor fétido, en este momento estamos ante la perforación del apéndice.

Toda esta secuencia debería provocar siempre peritonitis, si no fuera porque el

exudado fibrinoso inicial determina la adherencia protectora del epiplon y asas
intestinales adyacentes que producen un bloqueo del proceso que, cuando es efectivo,
da lugar al PLASTRON APENDICULAR, y aun cuando el apéndice se perfore y el
bloqueo es adecuado, dará lugar al ABSCESO APENDICULAR, éste tendrá una
localización lateral al ciego, retrocecal, subcecal o pélvico y contiene una pus espesa a
tensión y fétida.

Cuando el bloqueo es insuficiente o no se produce, como en el niño que presenta

epiplon corto, la perforación del apéndice producirá una peritonitis generalizada, que es
la complicación más severa de la apendicitis.

BACTERIOLOGÍA

La flora bacteriana que se encuentra en la apendicitis es derivada de los organismos que

normalmente habitan el colon del hombre. El más importante patógeno encontrado es el
Bacteroides fragilis, que es una bacteria anaeróbica Gram negativa y que en situaciones
normales es uno de los menos frecuentes.

Le sigue en importancia una bacteria Gram negativa aeróbica, Escherichia coli; una variedad
de otras especies aeróbicas y anaeróbicas se ven con menos frecuencia.

En la apendicitis aguda congestiva los cultivos de líquido peritoneal son a menudo estériles. En
los estados flemonosos hay un aumento en los cultivos aeróbicos positivos, pero los
anaeróbicos son raramente vistos. El porcentaje de complicaciones infecciosas es bajo.

La presencia de apéndice gangrenoso coincide con cambios clínicos y bacteriológicos

dramáticos; el patógeno anaeróbico más comúnmente encontrado es el Bacteroides fragilis,
que hace su aparición en la flora, portando un incremento alarmante de complicaciones
infecciosas tipo abscesos postoperatorios.

26
BIBLIOGRAFIA
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Literatura. Rev. Hospital Jua Mex. 2019.
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 Andrei Rebarber, MD, Brian P Jacob, MD. Apendicitis aguda en el embarazo. www.uptodate.com
© 2020 UpToDate, Inc.

27
 FISIOPATOLOGIA DEL DIVERTICULO DE MECKEL

DEFINICION: El divertículo de Meckel es la anomalía congénita más común del tracto

gastrointestinal. Resulta de la obliteración incompleta del conducto de vitelina que conduce a
la formación de un divertículo verdadero del intestino delgado.

Los divertículos de Meckel son poco frecuentes y, a menudo, clínicamente silenciosos,

especialmente en los adultos. Se puede descubrir un divertículo asintomático de Meckel
durante la exploración abdominal para la evaluación de una patología no relacionada. Con
menos frecuencia, se encuentran incidentalmente en imágenes de diagnóstico. Cuando es
sintomático, el divertículo de Meckel puede presentarse con dolor abdominal o síntomas de
sangrado gastrointestinal u obstrucción intestinal.

Aspectos Fisiopatológicos. - El divertículo de Meckel es un verdadero divertículo, porque

contiene todas las capas de la pared del intestino delgado. Surge de la superficie
antimesentérica del íleon medio a distal. El divertículo representa un remanente persistente del
conducto onfalomesentérico, que conecta el intestino medio con el saco vitelino del feto.

FIGURA 1 Residuo onfalomesentérico persistente, a modo de cordón

fibroso entre el íleon y el ombligo.

El conducto onfalomesentérico normalmente interviene entre la quinta y sexta semana de

gestación humana a medida que el intestino se deposita en su posición permanente dentro de
la cavidad abdominal. Normalmente, el conducto onfalomesentérico (vitelino) se oblitera
durante la octava semana del embarazo. Si no sucede así o dicha obliteración del conducto
vitelino es incompleta, se origina una gama de anomalías, la más común de las cuales es el
divertículo de Meckel. Otras anormalidades son fístula onfalomesentérica, enteroquistes y una
banda fibrosa que une el intestino con el ombligo.

La persistencia del conducto onfalomesentérico más allá del desarrollo fetal puede dar lugar a
una variedad de patrones anatómicos, incluidos quistes onfalomesentéricos, fístulas
onfalomesentéricas que drenan a través del ombligo y bandas fibrosas desde el divertículo
hasta el ombligo que predisponen a obstrucción intestinal. La forma más común es un
divertículo sin fijación adicional, comúnmente denominado divertículo de Meckel. El rico

28
suministro de sangre al divertículo es proporcionado por la arteria vitelina, que es una rama de
la arteria mesentérica superior. Puede persistir un remanente de la arteria vitelina izquierda y
formar una banda mesodiverticular, que fija un divertículo de Meckel al mesenterio ileal.

El divertículo de Meckel presenta varias formas, desde un pequeño «bulto» que se omite con
facilidad hasta una proyección larga que se comunica, a través de un cordón fibroso persistente,
con el ombligo (fig.1) o, de una manera mucho menos frecuente, una fístula permeable.

La manifestación habitual consiste en un divertículo con una boca relativamente ancha, que
mide alrededor de 5 cm de longitud y tiene un diámetro de hasta 2 cm (fig. 1). El divertículo
típico se halla entre los 20 - 100 cm próximos a la válvula ileocecal, de 1 – 5 cm de longitud y
de 2 - 13 cm de ancho, se ubica en el borde antimesenterico.

Las células que revisten el conducto vitelino son pluripotenciales; por este motivo, no es raro
descubrir tejido heterotópico dentro del divertículo de Meckel, sobre todo mucosa gástrica
(presente en la mitad de todos los divertículos de Meckel). La mucosa pancreática se da en un
5% de los divertículos; menos veces, estos divertículos albergan mucosa del colon.

Se desconoce el origen embriológico del tejido ectópico dentro de las paredes del
divertículo; Las teorías incluyen una asociación local errónea entre la cresta neural y el tejido
endodérmico y un efecto mesodérmico restrictivo que falta en el endodermo local dentro del
divertículo.

El 40 % de los divertículos se manifiesta por hemorragia intestinal por la actividad de la mucosa

ectópica. El 30 % se manifiesta por obstrucción intestinal: causando dolor abdominal – vómitos
– sin eliminación de flatos. El 20 % se manifiesta como diverticulitis, esto debido a la presencia
de mucosa gástrica ectópica. Los síntomas inflamatorios son semejantes a los de una
apendicitis y el diagnóstico es clínico. Y un 6 % se manifiesta por fistula enterocutanea.

La hemorragia relacionada con un divertículo de Meckel es el resultado de la ulceración de la

mucosa ileal que está adyacente a la mucosa gástrica heterotópica, que produce ácido,
localizada dentro del divertículo.

La obstrucción intestinal relacionada con un divertículo de Meckel puede resultar de varios

mecanismos:

1. Vólvulo del intestino alrededor de la banda fibrosa que fija el divertículo al ombligo.
2. Una banda mesodiverticular atrapa al intestino.
3. Intususcepción con el divertículo como punto guía.
29
 4. Estenosis secundaria a diverticulitis crónica.

Los divertículos de Meckel pueden encontrarse en sacos de hernias inguinales o femorales

(que se conocen como hernia de Littre). Estas hernias, si están incarceradas, pueden causar
obstrucción intestinal.

BIBLIOGRAFIA
 Sabiston Textbook of Surgery. The Biological Basis of Modem Surgical Practice. 2014 Elsevier España,
S.L.
 Schwartz’s Principles of Surgery. 2015 by McGraw-Hill.
 Patrick J Javid, MD. Eric M Pauli, MD Divertículo de Meckel. www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.

30
 FISIOPATOLOGIA DE LA DIVERTICULITIS DEL COLON

DEFINICION. – Primero conceptualizaremos la diverticulosis que se describe como el

desarrollo de formaciones saculares de la mucosa y submucosa a través de áreas con capa
muscular más delgada, donde los vasos sanguíneos penetran la pared intestinal. Segundo la
diverticulitis es una inflamación a nivel de los diverticulos del colon, que obedece a diversas
causas.

Los divertículos se forman en los puntos débiles de la musculatura circular del colon, en el lugar
de inserción de los vasa recta intramurales. No se conoce bien el mecanismo responsable de
este trastorno, pero en su patogenia intervienen probablemente alteraciones anatómicas
intrínsecas del colon y trastornos de la función motora.

En la mayoría de pacientes con diverticulosis izquierda, tanto las tenias (capas musculares
longitudinales externas) como la capa muscular circular se encuentran engrosadas, debido a
un exceso de elastina. Al mismo tiempo, se ha documentado un aumento de la actividad motora
en el colon. Ambos fenómenos condicionan un aumento de la presión intraluminal y un
incremento de la segmentación intestinal (deformidad denominada miocosis). Esta excesiva
segmentación condiciona un retraso en el transporte intestinal y un aumento de la absorción
intestinal de agua. El aumento de la presión intraluminal propiciada por estos mecanismos
facilitaría la transmisión del trabajo motor sobre la pared del colon dando lugar a la herniación
de la mucosa.

No todos los pacientes con divertículos presentan segmentación colónica y aumento de la

presión intraluminal, por lo que es posible que otros factores todavía desconocidos intervengan
en la patogenia de esta enfermedad.

Recientemente se ha propuesto una hipótesis alternativa en la que se postula que los

divertículos se forman como consecuencia de una denervación vagal, trastorno que se ha
relacionado con el envejecimiento. Como efecto compensatorio se produciría una
hipersensibilidad colinérgica y una disfunción de la musculatura lisa del colon, facilitando la
formación de los divertículos. Se ha sugerido que los síntomas persistentes tras la resolución
de una diverticulitis pueden ser secundarios a una hipersensibilidad visceral, probablemente
debida a lesión neural e hiperinervación tras regeneración neural.

El hecho de que la enfermedad diverticular del colon afecte con mayor frecuencia a las
sociedades industrializadas del mundo occidental ha hecho considerar que un bajo consumo
de fibra constituye un factor de riesgo. Los consumos de dietas refinadas con bajo contenido
en fibra se asocian a un tránsito lento (≈ 80 horas) y a un escaso volumen de heces (≈ 110
g/día). Una hipótesis atractiva es considerar que el aumento de la presión intracólica favorecida
por estos mecanismos aumentaría el riesgo de herniación de la mucosa. Algunos estudios
experimentales llevados a cabo en ratas sugieren efectivamente que una dieta con bajo
contenido en fibra comporta un mayor riesgo de desarrollo de divertículos (50% vs 9%). Por
otro lado, se ha observado que las alteraciones motoras descritas en pacientes con
diverticulosis se normalizan con la ingesta de fibra.

PATOFISIOLOGIA

La diverticulosis se relaciona con elevación de la presión intraluminal. Los individuos con

enfermedad diverticular revelan presiones intracolónicas hasta de 90 mm Hg. Esto representa

31
un valor nueve veces mayor respecto de las personas sin divertículos. Se ha determinado que
estas presiones, anormalmente altas, provocan segmentación. Esta última se refiere al proceso
por medio del cual la motilidad del colon funciona como una serie de compartimientos
separados, más que como un tubo continuo. Estas presiones altas se dirigen a las paredes del
colon en lugar de generar ondas de propulsión, y predisponen a la herniación de la mucosa a
través de la muscular, en defectos de la pared donde penetran en condiciones normales los
vasos sanguíneos para alcanzar la mucosa y submucosa (vasa recta brevia). Conforme la
mucosa se hernia, lo hace sin la capa muscular y da lugar a la formación de divertículos falsos,
algo consistente con la definición de un proceso adquirido. Los divertículos pueden ser
verdaderos, con todas las capas de la pared intestinal (congénitos), o falsos, cuando carecen
de la capa muscular (adquiridos o divertículos por pulsión). Los divertículos más frecuentes en
el colon son los segundos.

Las presiones elevadas son consistentes en el colon sigmoides y éste es el sitio afectado con
más frecuencia. Esto lo explica la ley de Laplace, que establece que la presión de las paredes
de un cilindro hueco es proporcional al radio multiplicado por la presión dentro del cilindro. Dado
que es el segmento más estrecho del colon, el sigmoides aloja las presiones más altas y, en
consecuencia, el mayor riesgo de desarrollar divertículos.

Estas teorías patogénicas se complementan con la anormalidad muscular del colon sigmoides
en relación con la enfermedad diverticular. Tanto la capa muscular circular como la longitudinal
se encuentran engrosadas, lo cual reduce el tamaño y la luz y acorta el colon sigmoides. El
origen de este engrosamiento muscular no es claro. Se ha considerado que la dieta baja en
fibra, el estreñimiento y el envejecimiento producen obstrucción funcional en la unión
rectosigmoidea, con hipertrofia muscular, hiperplasia celular y elastosis. Esta última parece
preceder al desarrollo de los divertículos. Pueden existir alteraciones en el tejido conectivo que
favorecen el desarrollo de divertículos en ausencia de presiones intraluminales elevadas.

Historia natural

El 75% de los casos de diverticulitis cursa sin complicaciones (peridiverticulitis con o sin
flemón). La gran mayoría de estos pacientes pueden ser manejados con tratamiento
conservador. En un 30% de ellos aproximadamente se producirá a lo largo de su vida un
segundo episodio de diverticulitis, en cuyo caso la sintomatología recurrente es la tónica, salvo
que el segmento afectado sea extirpado quirúrgicamente. De los pacientes que no
experimentan un segundo ataque de diverticulitis (70%), la mitad presentarán dolor abdominal
recurrente. El 25% de las diverticulitis cursan con complicaciones y son subsidiarias, por lo
tanto, de tratamiento quirúrgico (una excepción son los abscesos que logran ser drenados por
vía percutánea). Un 10% de los pacientes con diverticulitis complicada presentarán nuevos
episodios de inflamación en los divertículos que permanecen en las áreas no extirpadas o que
aparecen de nuevo.

Hemorragia diverticular

La hemorragia diverticular se produce por la rotura de los vasa recta a nivel de la cúpula o del
cuello del divertículo. Aunque se han observado alteraciones estructurales en la pared de
dichos vasos, la inflamación es escasa o nula. Aparece en 3-5% de pacientes con diverticulosis,
y es responsable de hasta el 40% de episodios de hemorragia digestiva baja. Muchos episodios
de hemorragia diverticular vienen precedidos de la ingesta de AINE, hasta el punto de haberse
considerado como un cofactor responsable o determinante del sangrado.

32
Un aspecto interesante es que la lesión responsable de la hemorragia se localiza en el colon
proximal en la mitad de las ocasiones, a pesar de que los divertículos se localizan con mayor
frecuencia en el colon distal. Se ha postulado que ello puede deberse a que los divertículos
proximales son más anchos, quedando los vasa recta más expuestos a las agresiones.

La hemorragia suele ser de volumen abundante y en una tercera parte requiere de soporte
transfusional. Cede espontáneamente en 75% de los casos, pero una tercera parte de éstos
experimentan recidiva hemorrágica.

Absceso

El absceso constituye la complicación supurativa de un flemón y debe sospecharse cuando

persisten la fiebre y la leucocitosis, a pesar del tratamiento antibiótico, o ante la presencia de
una masa en la exploración. El diagnóstico puede realizarse por ecografía o TC. Los abscesos
de pequeño tamaño pueden ser manejados de forma conservadora con antibióticos iv. Si el
enfermo no responde a esta medida o el absceso tiene un tamaño superior a 4-5 cm debe
indicarse su drenaje percutáneo guiado por ecografía o por tomografía computarizada. Hoy en
día, sólo los abscesos de difícil abordaje, multiloculados o refractarios al drenaje percutáneo
son tributarios de cirugía. En el resto de los casos, el abordaje debe de ser conservador,
procediendo a la retirada del drenaje cuando el débito es mínimo (menor de 10 cm3).

Fístula

Las fístulas más frecuentes son las colovesicales. Éstas predominan en varones por la
protección que ejerce el útero en las mujeres; de hecho, en la mitad de los casos de mujeres existe
el antecedente de una histerectomía. Los síntomas más frecuentes son la neumaturia y la fecaluria,
siendo extraordinaria la eliminación de orina con las heces. Le siguen en frecuencia las fístulas
colovaginales, coloentéricas, y colouterinas.

Las fístulas ocurren en 2% de los pacientes con enfermedad diverticular complicada.

La fístula se forma a partir de un proceso inflamatorio local que produce un absceso que se
descomprime espontáneamente, perforándose hacia una víscera adyacente o a través de la
piel. Habitualmente hay un único tracto fistuloso, pero se pueden encontrar tractos múltiples en
8% de los pacientes.

 Un proceso inflamatorio local asociado con un absceso que se descomprime

espontáneamente, perforándose a las vísceras adyacentes o a través de la piel.
Habitualmente hay un único episodio, pero puede ocurrir en más de una oportunidad en
8% de los pacientes.

 Las fístulas son más frecuentes:

o En los hombres que en las mujeres (2:1)

o En los pacientes con antecedentes de cirugía abdominal
o En pacientes inmunocomprometidos

Tipos de fistulas relacionadas con Enfermedad Diverticular, son:

 Colovesical: 65%
 Colovaginal: 25%

33
  Colocutánea: (no disponible)
 Coloentérica: (no disponible)

Obstrucción

Ésta puede ser una complicación tanto aguda como crónica de la diverticulitis aguda. Ya se ha
mencionado que su etiología puede ser multifactorial. Cuando la oclusión es el resultado del
edema y espasmo asociados a la inflamación, los síntomas se resuelven al desaparecer el
proceso inflamatorio. Si la estenosis es debida a la compresión extrínseca de un absceso
peridiverticular, habitualmente se requiere de su drenaje percutáneo o quirúrgico.

Finalmente, cuando la oclusión es el resultado de una estenosis retráctil secundaria a la

reparación cicatricial de episodios previos (a veces subclínicos) puede ser necesaria la exéresis
quirúrgica del segmento afectado. La cirugía está igualmente indicada cuando existen dudas
acerca de la naturaleza
benigna de la estenosis. En este punto debe considerarse que la colonoscopia puede no
resolver el diagnóstico diferencial en aproximadamente la tercera parte de los casos. La
inserción de prótesis metálicas autoexpandibles, con el fin de evitar la cirugía urgente y en dos
fases, ha sido descrita como
una alternativa terapéutica permitiendo posteriormente la cirugía electiva.

Perforación libre

Es inhabitual y acontece de forma más frecuente en los pacientes inmunocomprometidos. El

tratamiento consiste en la cirugía urgente. Es una complicación rara, pero puede tener
consecuencias graves, con peritonitis fecal y septicemia y tasas de mortalidad elevadas de 6 a
48%.

BIBLIOGRAFIA

 Adolfo Parra*, David Nicolás. Enfermedad diverticular del colon.

 Asociación Mexicana de Cirugía General. Tratado de Cirugía General. Edit Manual Moderno
2016.

34
 FISIOPATOLOGIA DE LAS FISTULAS ENTEROCUTANEAS

DEFINICION: Una fístula es una conexión anormal entre dos espacios u órganos huecos
epitelizados. Estrictamente hablando, una fístula enterocutánea conecta el intestino delgado
con la piel. Sin embargo, una interpretación más liberal del término también incluye fístulas
entéricas que se originan en el colon, el estómago y el esófago.

Las fístulas enterocutáneas son una complicación temida de la cirugía abdominal que ocurre
de 0.8 a 2%, aunque pueden suceder por otras causas. Los hospitales de tercer nivel de
atención en México reciben cada año un promedio de 70 pacientes con fístulas del aparato
digestivo. En 75 a 85% de los casos las fístulas acontecen en el posoperatorio como
consecuencia de lesión intestinal, enterotomía inadvertida o fuga anastomótica. Su incidencia
es muy variable dependiendo tanto de la habilidad del cirujano como de factores relativos al
paciente, sobre todo en casos de neoplasia o de enfermedad inflamatoria intestinal. Sólo 15 a
25% de las fístulas se forman de manera espontánea, sobre todo a consecuencia de
enfermedad inflamatoria intestinal, que es la causa más frecuente en el mundo occidental de
fístulas no relacionadas con la cirugía, siendo menos frecuentes las debidas a diverticulitis,
traumatismo, radioterapia, isquemia intestinal o neoplasias.

Se asume que las fístulas enterocutáneas pueden tener un origen congénito o

adquirido. Las primeras por defectos en el desarrollo del embrión y que requieren
tratamiento quirúrgico en la etapa inicial de la vida. Las fístulas enterocutáneas
adquiridas, presentes en el posoperatorio de cirugía del tracto digestivo, 35% son
secundarias a fallas en las suturas intestinales, 30% a las lesiones inadvertidas
al drenar abscesos y realizar lisis de adherencias, 10% por laceraciones
intestinales en el transoperatorio resueltas con o sin sutura y 7% por dehiscencias
del muñón apendicular, es decir, 82% son secundarias a manipulación quirúrgica
de los intestinos. El restante 18% se debe a procesos inflamatorios, radioterapia
o tumores intestinales. Existen factores que influyen de manera decisiva en la
aparición de las fístulas enterocutáneas, tales como la presencia de sepsis
abdominal, reintervención quirúrgica, manipulación excesiva de los intestinos,
calidad del riego sanguíneo intestinal, desde el punto de vista técnico
anastomosis deficiente, tipo de suturas empleadas, presencia de enfermedad
residual (inflamatoria, por radioterapia o neoplásica), condiciones nutricionales
del paciente y sobre todo experiencia del cirujano.

CLASIFICACION

Las fístulas enterocutáneas se pueden clasificar según la fuente, el volumen de salida y la

etiología.

Según la fuente: El método más común para definir una fístula es por su órgano de origen (p.
Ej., Gastro-, duodeno-, entero-, yeyuno-, ileo-, colo-, recto-) seguido por el punto de su
terminación (p. Ej: -cutáneo, -atmosférico). Sin embargo, en la presentación inicial, a menudo
se desconoce el segmento específico del intestino involucrado (es decir, el origen entérico de
la fístula), y se utiliza una designación más amplia (por ejemplo, enterocutánea en lugar de
yeyunocutánea) hasta que se pueda delinear la anatomía de la fístula.

35
Las fístulas que se originan en diferentes sistemas de órganos tendrán salidas muy
diferentes. Las pérdidas de electrolitos y nutricionales pueden variar mucho entre los órganos
de origen. Como ejemplo, el gasto gástrico tiene una mayor acidez. Esta información puede
resultar esencial en el manejo de las fístulas enterocutáneas.

Según el Volumen de Salida: Las consecuencias fisiológicas de las fístulas enterocutáneas

pueden depender de la cantidad de líquido expulsada por la fístula, que puede diferir según la
ubicación (proximal versus distal) y la longitud o el diámetro de la fístula. Una clasificación
alternativa define las fístulas por la cantidad de su salida:

 Una fístula de bajo rendimiento drena menos de 200 ml / día.

 Una fístula de salida moderada drena entre 200 y 500 ml / día.
 Una fístula de alto rendimiento drena más de 500 ml / día.

En general, las fístulas de alto gasto tienen menos probabilidades de sanar espontáneamente,
y los pacientes con fístulas de alto gasto tienen un mayor riesgo de alteraciones metabólicas,
pérdida de líquidos y desnutrición. Para tales pacientes, controlar la salida de fístula externa es
tan importante como reemplazar la pérdida de líquidos y electrolitos durante la fase crónica del
tratamiento.

Según su Etiología: Las fístulas enterocutáneas también se pueden clasificar según sus
etiologías (p. Ej., Iatrogénica, espontánea).

ETIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO.

Diversas etiologías pueden conducir a la formación de fístulas ( tabla 1 ). La mayoría de las

fístulas enterocutáneas son iatrogénicas / postoperatorias (75 a 85 por ciento); una minoría
(15 a 25 por ciento) se desarrolla espontáneamente.

Fístulas iatrogénicas. - Causas iatrogénicas de fístula enterocutánea incluyen trauma y

cirugía (es decir, las fístulas postoperatorias). Las fístulas postoperatorias se desarrollan a
partir de una fuga anastomótica intestinal (50 por ciento) o una enterotomía omitida (45 por
ciento), con un pequeño porcentaje de erosión de material extraño (p. Ej., Malla para reparación
de hernia, injerto vascular) en el intestino adyacente. Los factores preoperatorios que aumentan
la probabilidad del desarrollo de una fístula postoperatoria incluyen enfermedad de Crohn,
desnutrición, inmunosupresión, lesiones traumáticas, infección, tabaquismo y procedimientos
de emergencia.

Fístulas enteroatmosféricas - enteroatmosféricas o fístulas expuestas se producen en el

medio de un abdomen abierto sin tejido blando que recubre. El abdomen abierto suele ser el
resultado de una laparotomía de control de daños, que deja el abdomen abierto después de un
traumatismo o una cirugía de emergencia para prevenir la hipertensión intraabdominal /
síndrome del compartimento abdominal.

Una revisión de 517 pacientes del registro de la Asociación Americana de Cirugía en Trauma
(AAST) con abdomen abierto encontró que 111 pacientes (21 por ciento) desarrollaron una
fístula enterocutánea, una fístula enteroatmosférica o sepsis intraabdominal. Los factores de
riesgo independientes incluyeron resección del intestino grueso, reanimación de gran volumen
y un número creciente de reexploraciones abdominales. Los riesgos de abdomen abierto se
discuten adicionalmente por separado.

Fístulas espontáneas. - La memotecnia "friend o amigo" describe etiologías comunes para

fístulas enterocutáneas espontáneas, que incluyen f cuerpo
36
XTRANJERA, r adiation, i nflammation (por ejemplo, enfermedad de Crohn) o i NFECCIÓN
(por ejemplo, tuberculosis, actinomicosis), e pithelialization, n eoplasia, y d obstrucción
istal. Estas etiologías también describen condiciones en las cuales las fístulas tienen menos
probabilidades de sanar espontáneamente. La enfermedad diverticular y la apendicitis también
se informan como etiologías poco frecuentes de las fístulas.

La enfermedad de Crohn es la etiología más común para las fístulas espontáneas; La

prevalencia varía según la población de pacientes. Entre el 27 y el 35 por ciento de los
pacientes sometidos a cirugía para la enfermedad de Crohn tenían una fístula, mientras que el
15.4 por ciento de los pacientes con enfermedad de Crohn complicada, pero que no habían
tenido cirugía, tenían una fístula. Las fístulas relacionadas con Crohn generalmente se tratan
inicialmente con medicamentos inmunosupresores (tiopurinas), agentes biológicos (inhibidores
del TNF) y antibióticos (metronidazol) para reducir la inflamación y la diarrea. El tratamiento
médico de las fístulas relacionadas con Crohn se analiza en otro tema.

PATOGENIA

Las fístulas enterocutáneas se presentan secundarias a anastomosis o laceraciones

intestinales que sufren de hipoxemia e inflamación de la pared intestinal. Sin duda, desde el
punto de vista técnico unos bordes anastomóticos mal irrigados, material de sutura inadecuado,
no tomar la submucosa en la anastomosis, no afrontar las serosas entre sí y unos puntos que
estrangulen, favorecen el desarrollo de fístulas enterocutáneas, así como utilizar drenajes
rígidos, ya que la compresión continua puede dejar una excoriación en la pared intestinal y
evolucionar a una fístula enterocutánea. Otro factor determinante en su desarrollo es un estado
nutricional deficiente.

Como existe pérdida del contenido intestinal por el sitio de la fístula, se reflejará en
deshidratación, desnutrición calórico proteico, vitamínico, desequilibrio electrolítico ácido-base,
cuya intensidad dependerá del volumen y características del líquido que se pierde. En el cuadro
140-1 se observan las particularidades del volumen y electrólitos de las diversas secreciones
producidas por el aparato digestivo.

También se deben tomar en cuenta las características cáusticas de las secreciones digestivas
que al contacto con la piel la queman y pueden llevarla a pérdidas importantes de la pared
abdominal.

37
Al mismo tiempo, como el paciente no puede o no debe comer, su estado nutricional se
empeora con los días y semanas, dificultando el cierre espontáneo de la fístula y aumentando
la morbilidad y mortalidad.

Si además existe infección intraabdominal se incrementa el catabolismo del paciente,

presentando una respuesta neuroendocrina al traumatismo y la liberación de múltiples
mediadores inflamatorios, evolucionando a sangrado del tracto digestivo y falla orgánica
múltiple, que sin duda lleva a un círculo vicioso imposible de romper y que terminará con la
muerte.

Clasificación y complicaciones

Para denominarlas se toman en cuenta:

1. Su localización (esofágicas, gástricas, duodenales, etc.)

2. La anatomía de su trayecto directa cuando es directo del intestino a la piel: y
complicada cuando no lo es;
3. Si el material vertido lo hace hacia una bolsa o un área donde pueda ser drenada se
considera controlada o descontrolada cuando no es así y
4. La cantidad de material intestinal que drena en 24 horas (gasto bajo cuando es menor
a 200 ml, gasto moderado si es entre 200 y 499 ml, y gasto alto cuando drena 500 ml
o más).

Sitges-Serra y Schein propusieron clasificar a las fístulas enterocutáneas con base en su

localización, gasto en 24 horas y si drenan a través de un defecto grande de la pared abdominal
(Cuadro I).

La localización anatómica tiene mucha importancia. Se considera que la fístula mientras más
distal sea, es menos agresiva. Esto es debido a que, en general, las fístulas más proximales
tienen mayor gasto en 24 horas y por lo tanto mayor probabilidad de complicaciones
hidroelectrolíticas, nutricionales y sépticas. También la localización puede dar datos acerca de
la posibilidad de cierre espontáneo y el tiempo en que ocurre éste. En los últimos años aumentó
el número de fístulas de intestino delgado y disminuyó el número de las gástricas, esto
probablemente por el descenso de la cirugía gástrica por enfermedad ácido péptica que es
consecuencia del desarrollo de bloqueadores H2 y de la bomba de protones.

Los pacientes con fístulas enterocutáneas están expuestos a gran cantidad de complicaciones.
La mayoría presentarán desequilibrio hidroelectrolítico, desnutrición y/o sepsis durante su
evolución.

38
En los primeros reportes de fístulas enterocutáneas, la causa más común de mortalidad era el
desequilibrio hidroelectrolítico (DHE). Éste es más frecuente en los pacientes con fístulas de
gasto alto.

La desnutrición es otra de las complicaciones de las fístulas enterocutáneas. Sus causas son:
bajo aporte calórico (ingesta), hipercatabolismo por sepsis y pérdida de proteínas por la fístula.
La desarrollan más de la mitad de los pacientes y esto tiene como consecuencia la mortalidad
de más del 60% de los pacientes desnutridos.

La sepsis es la complicación más temida en los pacientes con fístulas enterocutáneas. Es

consecuencia de la presencia de tejido necrótico que se infecta por microorganismos de la flora
intestinal y por estafilococo. Se presenta en poco más de la mitad de los pacientes en algún
momento durante su evolución y se localiza en cualquier región. Controlar la sepsis
rápidamente es importante porque al hacerlo se favorece una mejor asimilación de la nutrición,
ayuda al cierre espontáneo, evita la recurrencia posterior al cierre y disminuye la mortalidad.
Es una de las causas más frecuentes de tratamiento quirúrgico y es la principal causa de
mortalidad de los pacientes con fístulas enterocutáneas.

BIBLIOGRAFIA

 Sharon L Stein, MD, FACS, FASCRS. Fístulas enterocutáneas y enteroatmosféricas.

www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.
 Asociación Mexicana de Cirugía General. Tratado de Cirugía General. Edit Manual Moderno
2016.
 Martínez-Ordaz, José Luis y col. Fístulas enterocutáneas postoperatorias. Gac Méd Méx Vol.
139 No. 2, 2008

39
 FISIOPATOLOGIA DEL CANCER DE COLON

DEFINICION: El adenocarcinoma del colon y el recto es la tercera localización más frecuente

de los casos nuevos de cáncer y de muertes en hombres (después del cáncer de próstata y
pulmón o bronquial) y mujeres (después del cáncer de mama y pulmón o bronquial) en EE. UU.

FACTORES DE RIESGO

Aunque los datos respaldan la idea de que algunos factores de riesgo están más relacionados
con el colon que con el cáncer rectal, consideraremos ambas entidades juntas.

Los factores ambientales y genéticos pueden aumentar la probabilidad de desarrollar

CCR. Aunque la susceptibilidad hereditaria produce los aumentos más notables en el riesgo,
la mayoría de los CCR son esporádicos en lugar de familiares. Estos factores de riesgo se
pueden separar en aquellos que confieren un riesgo suficientemente alto para alterar las
recomendaciones para la detección de CCR, factores que pueden alterar las recomendaciones
de detección y aquellos que no alteran las recomendaciones de detección porque se cree que
confieren una magnitud de riesgo pequeña o incierta.

Los factores que influyen en la actualidad recomendaciones de cribado - CRC

recomendaciones de cribado se modifican para los miembros de las familias con síndromes de
cáncer de colon hereditario, sobre la base de los antecedentes personales o familiares de CCR
o adenomas en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, y en aquellos que han
estado expuestos al abdomen radioterapia.

Síndromes hereditarios de CCR: varios trastornos genéticos específicos, la mayoría de los

cuales se heredan de forma autosómica dominante, están asociados con un riesgo muy alto de
desarrollar cáncer de colon. La poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Lynch
(cáncer colorrectal hereditario sin poliposis [HNPCC]) son los síndromes familiares más
comunes de cáncer de colon, pero en conjunto estas dos afecciones representan solo
aproximadamente el 5 por ciento de los casos de CCR, la mayoría de los cuales son Lynch
síndrome.

Hasta el 10 por ciento de los pacientes no seleccionados con CCR portan una o más
mutaciones patógenas en genes que predisponen al cáncer, y la mayoría de ellas no son
síndrome de Lynch o PAF. En este análisis de 1058 individuos con CCR que asistieron a un
Centro Americano de Cáncer terciario, 105 pacientes tenían una o más mutaciones
patógenas. Setenta y cuatro (7 por ciento del total) portaban mutaciones sin síndrome de Lynch,
que incluían mutaciones en genes de alta penetrancia ( APC ,
bialélico MUTYH , BRCA1 y BRCA2 , PALB2 , CDKN2A y TP53 ), así como genes de
penetración moderada (monoalelic MUTYH, APC alelo p.I1307K, CHEK2 ) para el que el riesgo
de CCR no está bien definido.

Una proporción aún mayor (16 por ciento) de CCR de inicio temprano (es decir, diagnosticada
antes de los 50 años) puede estar asociada con un síndrome hereditario. Además, un tercio de
los que tenían una mutación de la línea germinal potencialmente patógena no cumplían con los
criterios de prueba genética establecidos para el gen en el que tenían una mutación. Estos
datos sugieren que el asesoramiento genético y las pruebas con un panel multigene podrían
considerarse para todos los pacientes con CCR de inicio temprano.

40
Síndromes de poliposis adenomatosa

FAP: La poliposis adenomatosa familiar (FAP) y sus variantes (síndrome de Gardner,

síndrome de Turcot y poliposis adenomatosa familiar atenuada [AFAP]) representan menos del
1 por ciento de los CCR. En la PAF típica, aparecen numerosos adenomas de colon durante la
infancia. Los síntomas aparecen a una edad promedio de aproximadamente 16 años y el
cáncer de colon ocurre en el 90 por ciento de las personas no tratadas a los 45 años. AFAP
conlleva un alto riesgo de cáncer de colon (aunque su magnitud no está tan bien definida), pero
se caracteriza por una menor cantidad de adenomas y una edad promedio más avanzada de
diagnóstico de cáncer de 54 años.

La FAP está causada por mutaciones de la línea germinal en el gen de la poliposis coli
adenomatosa (APC) que se encuentra en el cromosoma 5. El mismo gen está involucrado en
la forma atenuada de la FAP, pero los sitios de las mutaciones del gen APC son diferentes.

Una variante del gen APC que se presenta en aproximadamente del 6 al 8 por ciento de la
población judía asquenazí se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de colon de
1.5 a 2 veces sin una poliposis asociada. Sin embargo, en sí mismo, no agrega riesgos más
allá de los antecedentes familiares en familiares de primer grado y, por lo tanto, es de utilidad
clínica limitada.

Poliposis asociada a MUTYH (MAP) - MAP es un síndrome autosómico recesivo debido a

mutaciones de la línea germinal bialélica en el gen de reparación de escisión de base mutY
homolog (MUTYH). El fenotipo de MAP es variable, pero puede presentarse con un fenotipo de
poliposis; típicamente con menos de 500 adenomas. El sistema de reparación por escisión de
base repara las mutaciones debido al daño oxidativo del ADN, y el gen APC parece ser
particularmente susceptible a dicho daño. Por lo tanto, la falla del sistema de reparación de la
escisión de la base a menudo conduce a mutaciones somáticas en APC, especialmente las
transversiones G: C a T: A, que pueden conducir a un fenotipo de poliposis. Un número
creciente de informes sugiere que las mutaciones de la línea germinal en estos MUTYH. Los
genes pueden representar una fracción sustancial de CCR familiares que ocurren en ausencia
de un síndrome familiar predominantemente heredado, y que un número significativo de
portadores bialélicos se presentan con cáncer sin poliposis asociada, lo que hace que su
fenotipo sea muy difícil de identificar.

Los nuevos genes de poliposis (POLE y POLD1, MSH3 y poliposis asociada a NTHL [NAP])
ahora forman parte de paneles de próxima generación con experiencia en desarrollo de sus
fenotipos.

Síndrome de Lynch - Síndrome de Lynch o HNPCC es un síndrome autosómico dominante

que es más común que la FAP y representa aproximadamente el 3 por ciento de todos los
adenocarcinomas de colon. El síndrome de Lynch puede sospecharse debido a una fuerte
historia familiar de cáncer de CCR, endometrio y otros tipos de cáncer.

El nombre de Síndrome de Lynch rinde homenaje al trabajo pionero del Dr. Henry Lynch al
llamar la atención sobre el síndrome. El término síndrome de Lynch ahora se reserva
comúnmente para familias que han sido genéticamente determinadas por tener un defecto
causante de enfermedad en uno de los genes de reparación de desajuste de ADN (MMR), más
comúnmente hMLH1 , hMSH2 , hMSH6 o hPMS2 . Como regla general, los pacientes con
síndrome de Lynch tienen una mutación de la línea germinal en un alelo de un gen MMR, y el
segundo alelo se inactiva somáticamente en los CCR por mutación, pérdida de heterocigosidad
o silenciamiento epigenético por hipermetilación del promotor. Como resultado, los CCR del

41
síndrome de Lynch tienen una MMR de ADN alterada, son hipermutables y son inestables por
microsatélites.

Los tumores colorrectales que se desarrollan en pacientes con síndrome de Lynch se

caracterizan por una edad temprana de aparición y un predominio de lesiones del lado
derecho. La edad media en el diagnóstico inicial de cáncer es de aproximadamente 48 años, y
algunos pacientes se presentan en sus 20 años. Casi el 70 por ciento de las primeras lesiones
surgen proximales a la flexión esplénica, y aproximadamente el 10 por ciento tendrá cánceres
sincrónicos (aparición simultánea de dos o más tumores distintos) o metacrónicos (nuevos
tumores no anastomóticos que se desarrollan al menos seis meses después del diagnóstico
inicial). La posibilidad de desarrollar CCR metacrónico en aquellos que han tenido una
resección segmentaria es alta: en un estudio de 382 portadores de genes, 16 por ciento a los
10 años, aumentando a 62 por ciento a los 30 años después de la resección primaria.

Los cánceres extracolónicos son muy comunes en el síndrome de Lynch, particularmente el

carcinoma endometrial, que puede ocurrir en hasta el 60 por ciento de las portadoras de
mutaciones femeninas en algunas familias. Otros sitios con mayor riesgo de formación de
neoplasias incluyen el ovario, el estómago, el intestino delgado, el sistema hepatobiliar, el
cerebro y la pelvis renal o el uréter, y posiblemente la mama y la próstata.

Las estimaciones de penetración para el cáncer de colon y endometrio en portadores

de mutaciones MLH1 o MSH2 inicialmente se pensaron > 80 por ciento y 40 por ciento,
respectivamente. Sin embargo, estas primeras estimaciones se basaron en familias
seleccionadas remitidas para pruebas genéticas, que produjeron estimaciones sesgadas (hacia
arriba). Estimaciones más recientes de series basadas en la población sugieren que las
estimaciones de penetrancia son aproximadamente la mitad de lo que inicialmente se pensó
que eran, e indican que al menos para los portadores de una mutación MSH6 o MSH2, el riesgo
es más alto en individuos de 30 a 39 años, y que gran parte del riesgo atribuido a este síndrome
ha terminado a mediados de los años 50. Estimaciones de penetración para MSH6 y
Los portadores de PMS2 son aún más modestos, lo que hace que la identificación de familias
con estas mutaciones genéticas sea más difícil de identificar a partir del interrogatorio de
antecedentes familiares. Los portadores de MSH6 tienen predilección por los cánceres de
endometrio.

Síndrome hereditario de cáncer de seno y de ovario: la mayoría de las pacientes con

cáncer hereditario de seno y de ovario tienen mutaciones en el gen de susceptibilidad al cáncer
de seno tipo 1 o 2 (BRCA1 y BRCA2). Los cánceres hereditarios de mama y ovario atribuibles
a variantes patogénicas en BRCA se caracterizan por un patrón de herencia autosómico
dominante; notablemente mayor susceptibilidad a los cánceres de seno y de ovario, con un
inicio especialmente temprano de cáncer de seno; y una mayor incidencia de tumores de otros
órganos, como las trompas de Falopio, la próstata, el seno masculino y el páncreas.

La relación biológica entre las mutaciones genéticas BRCA heredadas y el CCR no está
clara. Aunque algunos estudios derivados de una clínica de riesgo de cáncer y el Consorcio de
Enlace de Cáncer de Mama han reportado un riesgo aproximadamente dos veces mayor de
cáncer de colon entre los portadores de mutaciones BRCA1, otras series basadas en la
población no han confirmado dicha asociación. Un metaanálisis de 18 estudios de cohortes y
de casos y controles concluyó que los portadores de BRCA1 tienen un mayor riesgo de CCR
(odds ratio [OR] 1.49, IC 95% 1.14-1.85). No hubo datos sobre la edad de inicio de los CCR en
este análisis (aunque dos de los estudios incluidos informaron un mayor riesgo de CCR de
inicio temprano). El estudio también fue criticado por incluir a familiares
42
de portadores de BRCA con estado de mutación desconocido; cuando el análisis se restringió
a portadores de mutación BRCA1 / 2 confirmados, el riesgo ya no era estadísticamente
significativo. Como resultado de todos estos problemas, es difícil hacer recomendaciones sobre
si los portadores de mutaciones deben o no iniciar la detección de CCR a una edad más
temprana de lo que generalmente se recomienda.

Hasta que haya más información disponible, parece razonable considerar comenzar la
colonoscopia a los 45 años en portadores de BRCA1 y repetirla cada cinco años (o con mayor
frecuencia si se identifican pólipos o si hay antecedentes familiares de CCR).

Antecedentes personales o familiares de CCR esporádicos o pólipos adenomatosos:

Los pacientes con antecedentes personales de CCR o pólipos adenomatosos del colon corren
el riesgo de desarrollar cáncer de colon en el futuro. En pacientes sometidos a resección de un
solo CCR, se desarrollan cánceres primarios metacrónicos en 1.5 a 3 por ciento de los
pacientes en los primeros cinco años después de la operación.

Una historia personal de pólipos adenomatosos grandes (> 1 cm) y pólipos con histología
vellosa o tubulovellosa o con displasia de alto grado también aumenta el riesgo de CCR,
particularmente si es múltiple. El riesgo relativo varía de aproximadamente 3.5 a 6.5 en tales
pacientes. Por otro lado, como grupo, los pacientes con uno o dos adenomas tubulares
pequeños (<1 cm) con solo displasia de bajo grado no parecen tener un riesgo sustancialmente
mayor de CCR metacrónico. Las recomendaciones son manejar a estos últimos pacientes
como individuos de riesgo promedio.

Los antecedentes familiares también son un factor de riesgo importante incluso fuera de los
síndromes con una predisposición genética definida. Tener un solo pariente afectado de primer
grado (padre, hermano o hijo) con CCR aumenta el riesgo aproximadamente el doble que el de
la población general. El riesgo aumenta aún más si dos primeros, o uno primero y uno o más
parientes de primer o segundo grado en ambos lados de la familia tienen cáncer de colon, o si
un familiar de primer grado es diagnosticado por debajo de los 50 años.

Se cree comúnmente que los pacientes que tienen un miembro de la familia con un pólipo
colónico adenomatoso también pueden tener un mayor riesgo de adenomas o cáncer. Algunas
pautas de los Estados Unidos recomiendan una detección más temprana (edad 40 años) para
personas con antecedentes familiares de adenomas en parientes <60 años o dos parientes de
primer grado, independientemente de la edad, mientras que otros limitan la recomendación a
parientes de aquellos con adenomas avanzados. Las pautas de otros países (p. Ej., Canadá y
Australia) no recomiendan la detección de familiares con adenomas, aparte de los síndromes
de poliposis múltiple. Una serie de Hong Kong que identifica un riesgo elevado de adenomas
avanzados en familiares de pacientes con adenomas avanzados respalda la detección en este
grupo de familiares.

En los países donde se recomienda la detección para familiares de pacientes con adenoma,
sugerimos que los pacientes cuyo único factor de riesgo familiar para CCR sea un familiar con
antecedentes de pólipo adenomatoso que no esté claramente documentado como un adenoma
avanzado (≥1 cm o de alto grado displasia o elementos vellosos) se deben evaluar como
pacientes de riesgo promedio, con opciones de detección presentadas en otro lugar. Las
personas que tienen un pariente de primer grado con antecedentes documentados de adenoma
avanzado deben ser evaluadas de manera similar a aquellas con antecedentes familiares de
CCR.

43
Enfermedad inflamatoria intestinal

Colitis ulcerosa: Existe una asociación bien documentada entre la colitis ulcerosa crónica y
la neoplasia de colon, siendo la extensión, la duración y la actividad de la enfermedad los
determinantes principales. La pancolitis confiere un aumento de riesgo de 5 a 15 veces en
comparación con la incidencia esperada en la población general, mientras que la enfermedad
que se limita al lado izquierdo del colon se asocia con un riesgo relativo aproximadamente
triple; en comparación, el riesgo no parece aumentar significativamente con la proctitis o la
proctosigmoiditis sola. Hay evidencia de que algunos tratamientos para la colitis inflamatoria
pueden disminuir el riesgo de CCR y la enfermedad inactiva conlleva menos riesgo que la
enfermedad crónica activa, lo que justifica una reducción en la frecuencia de la vigilancia.

Una estimación razonable de la incidencia de cáncer de colon es de aproximadamente 0.5 por

ciento por año para sujetos con una duración de la enfermedad entre 10 y 20 años, luego de 1
por ciento por año a partir de entonces. La mayoría de los informes sugieren que la
concurrencia de colitis ulcerosa y colangitis esclerosante primaria identifica un subconjunto de
pacientes con un riesgo aún mayor. Otros han identificado la presencia de pseudopolipos como
un factor de riesgo independiente, particularmente si es grande y complejo. Las restricciones
siempre deben levantar sospechas de malignidad.

El aumento en el riesgo de cáncer de colon comienza aproximadamente 8 a 10 años después

del diagnóstico inicial de pancolitis, y a los 15 a 20 años para la colitis limitada al colon
izquierdo. La probabilidad de desarrollar cáncer aumenta con la duración de la enfermedad y
en aquellos con inflamación activa; en la cuarta década de la enfermedad alcanza el 30 por
ciento en pacientes con pancolitis.

Enfermedad de Crohn: aunque hay muchos menos datos, parece que la pancolitis debida a
la enfermedad de Crohn se asocia con un riesgo relativo similar de malignidad del colon como
la colitis ulcerosa extensa, aunque los datos son menos consistentes. Las recomendaciones
de los grupos de expertos varían para la enfermedad de Crohn, donde hay menos compromiso
del colon, pero la mayoría de las guías recomiendan vigilancia cuando está involucrado un
tercio o más de la mucosa del colon.

Radiación abdominopélvica: Los sobrevivientes de cáncer que recibieron radioterapia

abdominopélvica en la infancia o en la edad adulta tienen un riesgo significativamente mayor
de neoplasias gastrointestinales posteriores, la mayoría son CCR.

Para los sobrevivientes adultos de cáncer pediátrico, no hay consenso sobre el momento
óptimo para comenzar la detección y el intervalo entre pantallas óptimo. Las pautas del
Children's Oncology Group recomiendan la colonoscopia cada cinco años para los
sobrevivientes de cáncer infantil que recibieron irradiación abdominal, pélvica, de columna o de
todo el cuerpo, con exámenes de detección que comienzan cinco años después de la
radioterapia o a los 30 años, lo que ocurra en último lugar. Las opciones de detección incluyen
colonoscopia cada cinco años (preferido) o prueba de ADN en heces multitarget cada tres
años. Otros sugieren la detección cada 10 años desde los 40 hasta los 60 años como una
estrategia más rentable. Las pautas de los grupos de expertos fuera de los Estados Unidos
tampoco especifican el tiempo hasta el inicio de la estrategia de detección.

Una historia de radioterapia para el cáncer de próstata se ha asociado con un mayor riesgo de
cáncer de recto en dos grandes estudios de bases de datos. La magnitud del riesgo es
aproximadamente similar a la observada en pacientes con antecedentes familiares de
adenomas de colon. No está claro si dichos cánceres siguen una secuencia de adenoma a
cáncer, y si el aumento de la detección en dichos pacientes mejoraría las tasas y los resultados
44
de detección del cáncer. A diferencia de los adultos sobrevivientes de cáncer infantil,
actualmente no se recomienda una mayor vigilancia en este grupo.

Fibrosis quística: Los pacientes con fibrosis quística tienen un riesgo elevado de CCR. En un
metanálisis, la razón de incidencia estandarizada combinada fue de 10.91, IC del 95%: 8.42-
14.11, y fue de dos a cinco veces mayor después del trasplante de pulmón. La Fundación de
Fibrosis Quística (CFF) ha desarrollado pautas para la detección de CCR en adultos con
fibrosis quística. Aunque se proporcionan estimaciones de riesgo, los beneficios de la detección
de CCR en estos pacientes, que como grupo tienen comorbilidades sustanciales, son menos
seguros.

Factores que pueden influir en las recomendaciones de detección

Raza y género: Los afroamericanos tienen las tasas de CCR más altas de todos los grupos
étnicos en los Estados Unidos. La mortalidad por CCR es aproximadamente un 20 por ciento
más alta en los afroamericanos que en los blancos. Además, los CCR se producen a una edad
más temprana y existe una mayor frecuencia de CCR por debajo de los 50 años en los
afroamericanos. También parece haber una distribución más próxima tanto de los CCR como
de los adenomas en los afroamericanos. No está claro si estas diferencias raciales son
biológicas o se deben a menores tasas de acceso a exámenes de detección y polipectomía
entre los afroamericanos en los Estados Unidos.

Tanto el Colegio Americano de Gastroenterología como la Sociedad Estadounidense de

Endoscopía Gastrointestinal recomiendan que la detección del CCR comience a los 45 años
en los afroamericanos y que la colonoscopia es la prueba de detección preferida. Sin embargo,
otras pautas nacionales de los Estados Unidos, incluida la Fuerza de Tarea de Servicios
Preventivos de los Estados Unidos y la Fuerza de Tarea Multisociedad, no recomiendan que
se altere la detección en función de la raza / etnia. Este tema se discute con más detalle en
otra parte.

La mortalidad por CCR es aproximadamente un 25 por ciento más alta en hombres que en
mujeres, y tanto los adenomas de colon como los CCR parecen tener una distribución más
proximal en las mujeres, particularmente en las mujeres posmenopáusicas. Ninguna de las
principales organizaciones de los Estados Unidos recomienda que la detección se estratifique
por género, pero algunos autores han argumentado que esto debería considerarse, o que la
sigmoidoscopia flexible es una prueba de detección inadecuada en mujeres.

Acromegalia: La mayoría de los informes sugieren que los adenomas de colon y el CCR
ocurren con mayor frecuencia en la acromegalia, particularmente en aquellos con enfermedad
no controlada.

Las pautas del Grupo de Consenso de Acromegalia recomiendan la colonoscopia para la

detección temprana y el tratamiento de pólipos de colon premalignos en el momento del
diagnóstico.

El trasplante renal - El trasplante renal, en asociación con la inmunosupresión a largo plazo,

se ha relacionado con un mayor riesgo de CCR. En general, las tasas de cáncer en los
receptores de trasplante de riñón son similares a las de las personas sin trasplante de 20 a 30
años de edad. Sin embargo, muchos receptores de trasplantes renales tienen comorbilidades
que deben jugar en las decisiones de detección de CCR.

Factores de riesgo que no alteran las recomendaciones de detección: hay una gran
cantidad de factores clínicos ambientales y de estilo de vida que están asociados con un riesgo

45
pequeño y / o incierto de CCR. Aunque muchas de estas asociaciones se han visto
consistentemente en estudios observacionales, la relación causal de estas asociaciones no
está demostrada en gran medida.

Obesidad: La obesidad es un factor de riesgo para CCR. Una revisión sistemática y un

metanálisis de datos de 13 estudios informaron que un aumento de peso entre la edad adulta
temprana y la mediana edad se asoció con un aumento modesto pero significativo en el riesgo
de CCR (cociente de riesgos [FC] 1.23, IC 95% 1.14-1.34). La FC para el aumento de peso
entre la mediana edad y la edad adulta mayor fue menor, pero aún estadísticamente
significativa (FC 1,15; IC del 95%: 1,08 a 1,24). El riesgo fue mayor para aquellos en la
categoría de mayor aumento de peso. La obesidad también parece aumentar la probabilidad
de morir por CCR.

El exceso de riesgo asociado con la obesidad se reduce después de la cirugía bariátrica, y al

menos un informe sugiere que las tasas de CCR se aproximan a las de la población general
dentro de los cinco o seis años posteriores a la cirugía.

Diabetes mellitus y resistencia a la insulina: La diabetes mellitus se asocia con un riesgo

elevado de CCR. Un metaanálisis de 14 estudios (6 casos y controles y 8 cohortes) estimó que
el riesgo de cáncer de colon entre los diabéticos era aproximadamente un 38 por ciento más
alto que los no diabéticos (riesgo relativo [RR] 1.38, IC 95% 1.26-1.51), y cáncer rectal fue 20
por ciento más alto (RR 1.20, IC 95% 1.09-1.31). Las asociaciones se mantuvieron cuando el
análisis se limitó a los estudios que controlaban el tabaquismo, la obesidad y la actividad
física. Este nivel de mayor riesgo es insuficiente para influir en las recomendaciones de
vigilancia basadas en otros factores como la edad.

Una posible explicación que vincula la diabetes con el CCR es la hiperinsulinemia, porque la
insulina es un factor de crecimiento importante para las células de la mucosa del colon y
estimula las células tumorales del colon. Se informó que las concentraciones plasmáticas del
factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y la proteína de unión al IGF-3 (IGFBP-3)
influyen en el riesgo de CCR en una cohorte de 14,916 hombres que fueron seguidos
prospectivamente. Los sujetos con valores de IGF-1 en los quintiles más altos tenían más
probabilidades de desarrollar CCR en comparación con aquellos con valores en los quintiles
más bajos (RR 2.51).

Además de aumentar el riesgo de la enfermedad, la diabetes también puede influir en el

pronóstico entre los pacientes con CCR. Como ejemplo, en un estudio de cohorte de pacientes
con CCR no metastásico que se inscribieron en la Cohorte de Nutrición del Estudio de
Prevención del Cáncer-II, las personas con diabetes mellitus tipo 2 tenían un riesgo
significativamente mayor de mortalidad específica por cáncer en comparación con aquellos sin
diabetes. La asociación no se relacionó con los niveles de insulina ya que el uso de insulina no
influyó en la mortalidad por CCR.

Carne roja y procesada: aunque los datos no son completamente consistentes, el consumo
a largo plazo de carne roja o carnes procesadas parece estar asociado con un mayor riesgo de
CCR, particularmente para los tumores del lado izquierdo. La cocción a alta temperatura (p. Ej.,
Asar a la parrilla, freír en sartén) se ha visto implicada como un riesgo, tal vez por la producción
de hidrocarburos poliaromáticos y otros carcinógenos producidos a partir de proteínas en el
proceso de carbonización. La carne roja magra puede estar asociada con un menor riesgo.

En 2015, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la Organización

Mundial de la Salud revisó la evidencia que relaciona el consumo de carne roja y procesada
con CCR; clasificaron el consumo de carne procesada como cancerígeno para los humanos y
46
el consumo de carne roja como probablemente cancerígeno; Esta posición fue reiterada en su
informe 2020. En 2018, el Fondo Mundial de Investigación del Cáncer / Instituto Americano
para la Investigación del Cáncer (WCRF / AICR). Del mismo modo, concluyó que la evidencia
era convincente de que el consumo de carne procesada aumenta el riesgo de CCR, mientras
que la evidencia del consumo de carne roja sin procesar se clasificó como probable. Se estimó
que por cada 50 gramos de carne procesada consumida por día, el riesgo de CCR aumenta en
aproximadamente un 16 por ciento, y por cada 100 gramos de carne roja consumida por día,
aumenta en aproximadamente un 12 por ciento. Para el cáncer de colon, estas estimaciones
fueron del 23 y 22 por ciento, respectivamente.

Basado en la gran cantidad de datos y la asociación constante de CCR con carnes procesadas
en los estudios en diferentes poblaciones, lo que hace improbable, sesgo y confusión poco
probable como explicaciones, el IARC concluyó que había suficientes pruebas en los seres
humanos para clasificar las carnes procesadas (p. ej., salchichas, tocino, jamón, cecina de res,
carne en conserva y otras carnes ahumadas, saladas, fermentadas o curadas) como
carcinógenos del grupo 1, colocando estos alimentos en la misma categoría de riesgo de cáncer
que el asbesto, los cigarrillos y el alcohol (aunque la cantidad de mayor riesgo no es ni la
misma).

La probabilidad, el sesgo y la confusión no se pudieron descartar con el mismo grado de

confianza para los datos sobre el consumo de carne roja, ya que no se observó una asociación
clara en varios estudios de alta calidad, y la confusión residual de otros factores de dieta y estilo
de vida fue difícil de determinar. excluir. Sin embargo, el grupo de trabajo concluyó que existe
evidencia limitada en los seres humanos sobre la carcinogenicidad del consumo de carne roja
(es decir, carne de res, cerdo, cordero, ternera, cordero, caballo, cabra) y clasificó estos
alimentos como carcinógenos del grupo 2A (probablemente asociados). Otras pautas dietéticas
también apoyan la limitación del consumo de carne roja y procesada.

Sin embargo, estas conclusiones se basan completamente en estudios observacionales. Es

importante tener en cuenta que los datos de al menos dos ensayos aleatorios no son
consistentes con la hipótesis de que el consumo de carne roja y / o procesada aumenta el
riesgo de neoplasia colorrectal. Como ejemplo, la Iniciativa de Salud de la Mujer, que involucró
a casi 50,000 mujeres, no pudo demostrar que una reducción en la grasa de la dieta, incluida
la grasa animal, redujo el riesgo de CCR después de más de ocho años de seguimiento.

Además, al menos algunos datos sugieren que la asociación entre el consumo de carne
procesada y el riesgo de CCR puede modificarse por la susceptibilidad hereditaria.

En 2019, las recomendaciones dietéticas propuestas por el Consorcio de Recomendaciones

Nutricionales (NutriRECS) indicaron que sus análisis no respaldaron recomendaciones previas
de que los adultos reduzcan su consumo actual de carne roja y procesada para reducir su
riesgo de CCR. Su recomendación se basó en cuatro metaanálisis que muestran evidencia de
baja certeza de los efectos adversos muy pequeños para la salud del consumo de carne roja y
procesada y una revisión sistemática que evalúa los valores y preferencias del consumidor. No
está claro dónde deberían encajar estas recomendaciones en relación con las de otros grupos
que apoyan la limitación del consumo de carnes rojas y procesadas. Si bien los hallazgos de
sus metanálisis fueron realmente similares a los de otros, su uso del sistema de evaluación,
desarrollo y evaluación de calificación (GRADE), que clasifica todos los datos de observación
como evidencia de baja calidad, sigue siendo un punto de discusión.

En general, aunque puede haber un mayor riesgo de desarrollar CCR asociado con la ingesta
de carnes procesadas, el riesgo absoluto es pequeño y solo ocurre con el consumo diario, y no
está claro que todas las personas tengan el mismo riesgo. En nuestra opinión, el consumo
47
modesto de carne roja y / o procesada (una o dos veces por semana como máximo) es una
parte aceptable de una dieta sana y equilibrada.

Tabaco: fumar cigarrillos se ha asociado con una mayor incidencia y mortalidad por CCR. Un
metaanálisis de 106 estudios observacionales estimó que el riesgo de desarrollar CCR aumentó
entre los fumadores de cigarrillos en comparación con aquellos que nunca fumaron (RR 1,18;
IC del 95%: 1,11 a 1,25). El riesgo de morir por CCR también aumentó entre los fumadores (RR
1.25, IC 95% 1.14-1.37). Tanto para la incidencia como para la mortalidad, la asociación fue
más fuerte para el cáncer de recto que para el colon.

Fumar cigarrillos también es un factor de riesgo para esencialmente todos los tipos de pólipos
de colon. Para los pólipos adenomatosos, el riesgo es particularmente alto para los adenomas
más avanzados (es decir, más grandes y con características severamente displásicas). Fumar
también es un factor de riesgo para los pólipos serrados del colon, incluidos los que son
hiperplásicos y los que tienen displasia. Además, fumar puede aumentar el riesgo de CCR en
pacientes con síndrome de Lynch (HNPCC).

Por estas y muchas otras razones, se debe evitar fumar, especialmente por los sobrevivientes
de CCR.

Alcohol: En varios estudios se ha observado una asociación entre el consumo de alcohol y un

mayor riesgo de CCR. Un metaanálisis de 27 estudios de cohortes y 34 estudios de casos y
controles concluyó que, en comparación con los que nunca beben, hubo un aumento
significativo en el riesgo de CCR para moderado (dos a tres bebidas por día, resumen RR 1.21,
IC 95% 1.13-1.28) y grandes bebedores (≥4 bebidas por día, RR 1.52, IC 95% 1.27-1.81), pero
no bebedores ligeros (≤1 bebida por día, RR 1.00, IC 95% 0.95-1.05). Estos resultados son
consistentes con otros análisis agrupados. Sin embargo, en contraste con estudios previos, un
análisis de dosis-respuesta encontró un aumento significativo del 7 por ciento en el riesgo de
CCR incluso en bebedores ligeros (RR por ingestión de 10 g / día de etanol 1.07 [IC 95% 1.04-
1.10]). El riesgo elevado puede estar relacionado con la interferencia de la absorción de folato
por el alcohol y la disminución de la ingesta de folato.

El consumo excesivo de alcohol es un factor de riesgo establecido y potencialmente modificable

para varias otras neoplasias malignas además del CCR, y también complica el tratamiento y
los resultados del tratamiento al contribuir a hospitalizaciones más largas, recuperación
prolongada, mayores costos de atención médica y una mayor mortalidad general y relacionada
con el cáncer. La Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO, por sus siglas en
inglés) emitió una declaración sobre la asociación del consumo de alcohol con múltiples
cánceres, que describe propuestas para promover la conciencia de la asociación entre el abuso
de alcohol y ciertos tipos de cáncer, apoyando los esfuerzos de políticas para reducir el riesgo
de cáncer. a través de estrategias basadas en evidencia que evitan el uso excesivo de alcohol,
y proporcionando educación a los proveedores de oncología sobre la influencia del uso
excesivo de alcohol en el riesgo de cáncer y las complicaciones del tratamiento.

Uso de la terapia de privación de andrógenos : una revisión de 107,859 hombres de 67 años

o más con cáncer de próstata que se incluyeron en la base de datos vinculada de Vigilancia,
Epidemiología e Informes de Resultados Finales (SEER) / Medicare sugiere que la terapia de
privación de andrógenos a largo plazo (ADT) puede También aumenta el riesgo de CCR. Los
hombres que recibieron tratamiento con un agonista u orquidectomía de la hormona liberadora
de gonadotropina (GnRH) tuvieron un mayor riesgo de desarrollar CCR, y el riesgo aumentó
con una mayor duración de la TDA. En comparación con la ausencia de ADT, la FC para CCR
asociada con un agonista de GnRH durante 25 meses o más fue de 1,31 (IC del 95%: 1,12 a
1,53), y para la orquidectomía fue de 1,37 (IC del 95%: 1,14-1,66). Los mecanismos
48
subyacentes a esta supuesta asociación no están claros, pero la resistencia a la insulina como
consecuencia de ADT se ha sugerido como un posible contribuyente. Estas estimaciones de
riesgo son inferiores a las que califican para recibir atención especial en la mayoría de las
pautas de detección.

Colecistectomía: En algunos informes se ha descrito una relación entre la colecistectomía y

el cáncer de colon del lado derecho. Como ejemplo, en un estudio de 278,460 pacientes
seguidos hasta 33 años después de la cirugía, los pacientes que se habían sometido a
colecistectomía tenían un riesgo ligeramente mayor de cáncer de colon del lado derecho (índice
de incidencia estandarizado 1.16), pero no más cánceres de colon distales. Varios metaanálisis
han confirmado esta asociación con los cánceres de colon proximales, aunque también se han
informado datos discordantes. Se cree que el mecanismo está relacionado con alteraciones en
la composición de ácidos biliares en el colon después de la colecistectomía.

Otros factores de riesgo - Varios otros factores de riesgo han sido estudiados:

 La presencia de enfermedad coronaria se ha asociado con un mayor riesgo de CCR y

adenomas avanzados. Los mecanismos subyacentes a la asociación no están claros,
pero pueden estar relacionados con factores de riesgo compartidos.
 Las anastomosis ureterocólicas después de una cirugía vesical extensa se asocian con
un mayor riesgo de neoplasia cerca del estroma ureteral.
 Un estudio de cohorte del Registro de Cáncer de Manitoba sugiere que las mujeres
jóvenes (50 años o menos) con cáncer de endometrio tienen una probabilidad cuatro a
cinco veces mayor de desarrollar CCR (particularmente tumores del lado derecho) que
la población general. Aunque los estudios previos de esta pregunta han sido
inconsistentes y este estudio no abordó la contribución del síndrome de Lynch a sus
análisis, sí sugiere que las mujeres con cáncer de endometrio de inicio joven deben ser
examinadas para detectar el síndrome de Lynch y consideradas para la detección
colonoscópica en o alrededor del momento del diagnóstico de cáncer de endometrio.
 Se han propuesto varios agentes bacterianos y virales (por ejemplo, Streptococcus
bovis, Helicobacter pylori, virus JC, virus del papiloma humano [VPH], Fusobacterium ,
colonización del intestino por cepas patógenas de E. coli y disminución de la diversidad
del microbioma bacteriano intestinal. como factores de riesgo para CCR. Algunos datos
sugieren un papel potencial para la microbiota intestinal en la mediación de la asociación
entre la dieta y la neoplasia colorrectal.
Para respaldar la posibilidad de que las alteraciones en el microbiana intestinal influyan
en el riesgo, al menos algunos datos sugieren una asociación entre el uso de antibióticos
(particularmente un alto número de recetas de antibióticos durante muchos años) y la
neoplasia colorrectal.
Se ha descrito una asociación entre la infección por H. pylori y los pólipos colorrectales
y CCR, pero sigue siendo controvertida. Los datos que vinculan la infección por el virus
JC al CCR han sido mixtos y no concluyentes. La asociación entre la infección con S.
bovis, particularmente el subtipo de S. gallolyticus, y la neoplasia de colon está bien
descrita, pero se cree que es una consecuencia, más que un factor de riesgo, de
neoplasia de colon y se discute en otra parte.
 Varios (pero no todos) estudios sugieren que la sesión prolongada, independientemente
de la inactividad física y la obesidad, aumenta el riesgo de CCR, particularmente CCR
de inicio joven.

49
FACTORES PROTECTORES

Al menos algunos estudios han informado que una gran cantidad de factores están asociados
con una disminución del riesgo de CCR. Estos incluyen actividad física regular, una variedad
de factores dietéticos, el uso regular de aspirina o medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) y la terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas. Ninguno
de estos factores se utiliza actualmente para estratificar las recomendaciones de detección de
CCR.

Actividad física: Los datos de observación sustanciales y varias revisiones sistemáticas han
concluido que la actividad física regular, ya sea ocupacional o de ocio, está asociada con la
protección contra el CCR. En un metanálisis de 21 estudios, hubo una reducción significativa
del 27 por ciento en el riesgo de cáncer de colon proximal al comparar a los individuos más
activos con los menos activos (riesgo relativo [RR] 0.73, IC 95% 0.66-0.81) y Reducción del 26
por ciento para el cáncer de colon distal (RR 0,74; IC del 95%: 0,68 a 0,80). Se desconoce el
mecanismo subyacente a la aparente asociación protectora de la actividad física y no se han
informado ensayos de intervención de la actividad física para la prevención del CCR.

Dieta: Muchos estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la ingesta de
una dieta rica en frutas y verduras y la protección contra el CCR. El riesgo relativo de CCR es
de aproximadamente 0.5 comparando grupos con la ingesta más alta con aquellos con la más
baja. Sin embargo, también se han publicado datos discordantes. El vínculo entre el consumo
de productos y el CCR fue cuestionado en un estudio de cohorte prospectivo que combinó
sujetos del Estudio de Salud de Enfermeras (88,764 mujeres) y el Estudio de Seguimiento de
Profesionales de la Salud (47,325 hombres). En ese análisis, no hubo una asociación
significativa entre el consumo de frutas, verduras o la combinación de la incidencia de cáncer
de colon o recto, independientemente del uso de suplementos vitamínicos o los hábitos de
fumar.

Un análisis agrupado de catorce estudios de cohortes, incluido el estudio anterior, concluyó que
comer más de 800 g de frutas y verduras al día, en comparación con menos de 200 g, disminuía
el riesgo de cáncer distal (RR 0,74) pero no de cáncer de colon proximal. Por otro lado, un
metaanálisis posterior de 19 estudios de cohortes concluyó que había un efecto protector débil
de la ingesta de frutas y verduras para la ingesta más alta versus más baja de frutas y verduras
(RR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,99) y que la asociación inversa parecía limitada a los cánceres
de colon distales. La mayor parte de la reducción del riesgo fue atribuible al aumento de la
ingesta por encima de un valor umbral de 100 g / día, con relativamente pocos beneficios
asociados con niveles más altos de ingesta. Como referencia, una manzana típica pesa > 200
g. Estos datos sugieren que puede haber pocos beneficios al aumentar el consumo de frutas y
verduras más allá de los niveles asociados con una dieta equilibrada razonable.

En comparación con los no vegetarianos, los patrones dietéticos vegetarianos también se han
asociado con un riesgo significativamente menor de CCR, con el efecto más pronunciado entre
los pesco-vegetarianos.

Fibra: una serie de estudios de laboratorio, nutricionales y epidemiológicos han identificado un

papel para la fibra dietética en la patogénesis del CCR. Sin embargo, el grado en que la fibra
dietética protege contra el desarrollo de adenomas o CCR es incierto ya que los resultados de
los estudios epidemiológicos y al menos dos ensayos aleatorios son discordantes:

 Se informó una disminución del riesgo de adenomas de colon y CCR con una mayor
ingesta de fibra en cinco grandes estudios epidemiológicos.

50
  Por otro lado, en un análisis del Estudio combinado de salud de las enfermeras y el
Estudio de seguimiento de profesionales de la salud, no se observó relación entre la
ingesta total de fibra dietética y el riesgo de CCR. Del mismo modo, el Trial de la Iniciativa
de Salud de la Mujer no encontró ningún efecto protector de una modesta baja en grasas,
aumento de fibra y aumento de la intervención dietética de frutas y verduras sobre la
incidencia de CCR.
 Un análisis agrupado de 13 estudios de cohorte prospectivos (que incluyeron a 725,628
hombres y mujeres seguidos durante 6 a 20 años) encontró que la ingesta de fibra
dietética estaba inversamente asociada con el riesgo de CCR, pero la asociación ya no
era aparente después de tener en cuenta otros factores de riesgo dietético.
 Un metaanálisis financiado por el Fondo Mundial de Investigación del Cáncer encontró
que por cada aumento de 10 g / día en el consumo de fibra dietética, había una reducción
significativa en el riesgo de CCR en un 10 por ciento. Hubo una diferencia entre los
diferentes grupos de alimentos. Mientras que la fibra de los granos se asoció con la
protección contra el CCR, la fibra a base de frutas, vegetales y leguminosas no. Esta
conclusión fue parcialmente apoyada por un estudio posterior de casos y controles
anidado dentro del estudio de Investigación Prospectiva Europea sobre Cáncer y
Nutrición (EPIC), que encontró que el alto consumo de granos enteros se asoció con
una tasa más baja de desarrollo de cáncer de colon distal, pero hubo sin asociación con
el riesgo general de CCR.
 En dos estudios controlados aleatorios de los Estados Unidos y uno de Australia, la
suplementación con fibra no tuvo un efecto protector significativo para el desarrollo de
adenomas colorrectales totales.
 Una revisión sistemática de cinco estudios con un total de 4349 pacientes concluyó que
no había evidencia definitiva de que el aumento de la fibra dietética reduzca la incidencia
o recurrencia de pólipos adenomatosos en un período de dos a cuatro años.

Si bien las explicaciones potenciales múltiples pueden explicar las diferencias entre los
estudios, el tipo de fibra puede ser un factor importante, como se encontró en el metanálisis del
Fondo Mundial de Investigación del Cáncer. Además de este análisis, el ensayo australiano
descrito anteriormente, que mostró una reducción significativa en los adenomas avanzados
(solo), usó salvado de trigo sin procesar, que puede ser más efectivo para brindar los beneficios
de la fibra de cereal en comparación con las formas más procesadas. En última instancia, el
grado de protección contra la fibra dietética, si existe, probablemente permanecerá sin resolver
en ausencia de estudios de intervención prospectivos.

Un estudio interesante sugiere una interacción entre la microbiota intestinal

(particularmente Fusobacterium nucleatum ) y la ingesta dietética de fibra para mediar el riesgo
de neoplasia colorrectal. Bacterias como F. nucleatum parecen jugar un papel en la
estimulación de la carcinogénesis colorrectal, posiblemente mediante la supresión de la
respuesta inmune del huésped al tumor.

En este estudio de cohorte prospectivo utilizando datos del Estudio de Salud de Enfermeras y
el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud, se documentaron un total de 1019
casos incidentes de cáncer de colon y recto con datos disponibles de F. nucleatum (usando la
reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa) durante 26 32 años de seguimiento. Las
dietas prudentes ricas en granos enteros y fibra dietética se asociaron con un riesgo
significativamente menor de CCR positivos para F. nucleatum pero no para CCR negativos a
F. nucleatum.

Resistente almidón - Almidón resistente se refiere a aquellas formas de almidón que escape
de la digestión en el intestino delgado y pasan al colon, donde se fermentan con la producción
51
de ácidos grasos de cadena corta. El butirato, uno de estos ácidos grasos, tiene propiedades
antineoplásicas en el colon. Si bien esto condujo al entusiasmo inicial en cuanto al potencial
del almidón resistente como agente quimiopreventivo, un ensayo aleatorio de almidón
resistente (Novelose, 30 g al día) no pudo mostrar un impacto beneficioso sobre el desarrollo
de adenoma o cáncer en individuos con colon hereditario sin poliposis colorrectal cáncer
(HNPCC, síndrome de Lynch). Se están realizando ensayos adicionales de otras formas de
almidón resistente que son capaces de suministrar niveles más altos de butirato al colon.

El ácido fólico y ácido fólico - Folato es la forma natural de la vitamina que ocurre en los
alimentos, y ácido fólico es la forma sintética usada en el enriquecimiento de alimentos y
suplementos. Según las vías bioquímicas, los dos pueden no ser equivalentes y tener
diferentes efectos in vitro.

Los datos de estudios en animales y humanos han demostrado que el folato inhibe la
patogénesis del cáncer en varios tejidos, incluido el colon. Sin embargo, no está claro si el
folato y el ácido fólico tienen un papel en la prevención del CCR. Por el contrario, también se
ha planteado la posibilidad de que la suplementación con ácido fólico aumente el riesgo de
cáncer de colon. Lo siguiente representa los datos disponibles sobre el riesgo de folato y CCR:

 Un análisis combinado de los datos de dos grandes cohortes del Estudio de Salud de
Enfermeras y el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud proporciona
evidencia observacional en apoyo de un efecto protector de la suplementación con ácido
fólico. Hubo una asociación entre la ingesta total de folato 12 a 16 años antes del
diagnóstico y un menor riesgo de CCR (RR 0,69; IC del 95%: 0,51-0,94 para ≥800 en
comparación con <250 microgramos de folato por día), pero no se asoció con la ingesta
en El pasado más reciente. Por el contrario, la ingesta de folato total a largo y corto plazo
se asoció con un menor riesgo de adenomas colorrectales, con una fuerte asociación
con la ingesta de cuatro a ocho años antes del diagnóstico (OR 0,68; IC del 95%: 0,60-
0,78 para ≥800 en comparación con <250 microgramos de ácido fólico por día). Estos
datos de observación sugieren que la suplementación con ácido fólico podría ser
beneficiosa en la etapa previa al adenoma, pero no más allá.
 En contraste con estos datos, al menos dos ensayos controlados con pacientes con
adenomas de colon encontraron que la suplementación con ácido fólico no redujo el
riesgo de adenomas recurrentes. Además, en uno de los ensayos, la suplementación se
asoció con un mayor riesgo de tener tres o más adenomas y de no CCR, lo que aumenta
la posibilidad de que la suplementación con ácido fólico en adultos pueda ser perjudicial
en lugar de beneficiosa para la formación de adenoma, particularmente en aquellos que
ya tienen propensión a formar neoplasias de colon. Otros no han confirmado un mayor
riesgo de neoplasia colorrectal por la administración de suplementos de ácido fólico o
en pacientes con altos niveles plasmáticos de ácido fólico no metabolizado (que se
acumula si la capacidad del cuerpo para reducir el ácido fólico).

Vitamina B6 (piridoxina): Los datos disponibles sugieren una asociación modesta entre una
mayor ingesta de vitamina B6 (piridoxina) y un menor riesgo de CCR. En un metanálisis de
estudios prospectivos, los RR agrupados de CCR para las categorías más altas versus más
bajas de ingesta de vitamina B6 y de los niveles sanguíneos de 5'-fosfato de piridoxal (la forma
activa de la vitamina B6) fueron 0,90 (IC del 95%: 0,75- 1,07) y 0,52 (IC 95% 0,38-0,71),
respectivamente. Omitiendo un estudio que contribuyó sustancialmente a la heterogeneidad en
los estudios de ingesta de vitamina B6, el efecto protector de la ingesta más alta versus más
baja de vitamina B6 sobre el riesgo de CCR fue estadísticamente significativo (RR agrupado
0.80, IC 95% 0.69-0.92).

52
Calcio y productos lácteos: Otro posible factor protector es el aumento de la ingesta de calcio
dietético o suplementario.

Al menos tres ensayos controlados han evaluado la eficacia de los suplementos de calcio en la
prevención de la recurrencia de adenomas colorrectales. Un metaanálisis de estos datos
(incluido un total de 1485 sujetos) concluyó que el riesgo de recurrencia era significativamente
menor en pacientes asignados al azar al calcio (RR 0,80, IC 95% 0,68-0,93).

A pesar de estos beneficios en los ensayos de prevención de adenoma, no está comprobado

si la suplementación con calcio reduce el riesgo de CCR. Los siguientes datos están
disponibles:

 Se sugirió un efecto protector de una mayor ingesta de calcio en el riesgo de CCR en un

análisis de datos combinados del Estudio de salud de las enfermeras y el Estudio de
seguimiento de profesionales de la salud. La ingesta de calcio se evaluó cada cuatro
años. La ingesta total de calcio (≥ 1400 versus <600 mg / día) se asoció con un riesgo
estadísticamente menor de cáncer de colon (RR multivariable 0,78; IC del 95%: 0,65 a
0,95).
 Por otro lado, un gran ensayo controlado de 36,282 mujeres posmenopáusicas que
fueron asignadas aleatoriamente a la combinación de calcio (1000 mg diarios)
más vitamina D3 (400 unidades diarias) o placebo no mostró diferencias significativas
en la tasa de CCR invasivo durante una media seguimiento de siete años. Se han
planteado preguntas sobre si las dosis de calcio y vitamina D3 que se usaron en el
ensayo fueron suficientes para prevenir el cáncer de colon.
Sin embargo, un ensayo posterior más pequeño de 2303 mujeres mayores que fueron
asignadas a placebo o dosis más altas de calcio (1500 mg diarios) y vitamina D3 (2000
unidades internacionales diarias) tampoco pudo confirmar un menor riesgo de CCR
invasivo o in situ en el suplemento grupo de más de cuatro años.
 Finalmente, un análisis post hoc de un ensayo aleatorio controlado de calcio y vitamina
D informó un mayor riesgo de pólipos serrados en aquellos asignados al azar a calcio
(razón de riesgo ajustada 2.65, IC 95% 1.43-4.91) y calcio más vitamina D (razón de
riesgo 3.81, IC 95% 1.25-11.64).

El efecto protector del calcio sobre los adenomas convencionales puede depender del genotipo
de un individuo para el receptor de vitamina D y / o de tener niveles normales de vitamina D.

El American College of Gastroenterology ha recomendado la administración de suplementos

de calcio para la prevención primaria o secundaria de adenomas de colon.

Los estudios epidemiológicos de los productos lácteos y el riesgo de CCR han proporcionado
resultados mixtos, y algunos estudios informaron asociaciones inversas entre la ingesta de
productos lácteos totales, leche y / o yogur y el riesgo de CCR, y otros no encontraron
asociación. Se ha formulado la hipótesis de que los productos lácteos protegen contra el CCR
debido a su alto contenido de calcio; sin embargo, algunos productos lácteos, como el queso y
la crema, tienen un alto contenido de grasa, lo que puede contrarrestar el efecto protector,
posiblemente al afectar la composición de ácidos biliares en el colon.

Un metaanálisis de 19 estudios de cohortes concluyó que las dietas con mayor ingesta de leche
y productos lácteos totales se asociaron con una reducción significativa, pero modesta, en el
riesgo de CCR (RR resumen para la leche 0.82, IC 95% 0.74-0.93). El efecto protector se
restringió al colon y no al cáncer rectal. No hubo asociación entre la ingesta de queso u otros
productos lácteos (incluidos los productos lácteos bajos en grasa) y el riesgo de CCR.

53
Vitamina D: La vitamina D y sus metabolitos actúan como inhibidores de la progresión del CCR
en los sistemas modelo por los efectos que influyen tanto en el inicio como en la progresión. Los
estudios de observación (estudios transversales y especialmente estudios prospectivos a largo
plazo) han revelado un vínculo entre el pobre estado de la vitamina D y el riesgo de muchos
tipos de cáncer, incluido el CCR. Un análisis realizado por la Organización Mundial de la Salud
identificó el cáncer de colon como el tipo de cáncer con mayor riesgo asociado con un pobre
estado de vitamina D.

La evidencia más convincente para una asociación entre los niveles bajos de vitamina D y el
riesgo de CCR proviene de un análisis de datos agrupados de nivel de participantes de 17
cohortes que comprenden 5706 casos de CCR y 7107 controles. En comparación con los
niveles de 25-hidroxivitamina D (25 (OH) D) de 20 a <25 ng/ml (50 a <62.5 nmol/L), un nivel de
25 (OH) D de <12 ng/ml (30 nmol/L ) se asoció con un mayor riesgo de CCR (RR 1.31, IC 95%
1.05-1.62), mientras que los niveles de 25 (OH) D ≥30 ng/mL (75 nmol/L) se asociaron con un
riesgo menor (RR 0.81, 95 % CI 0.67-0.99, y 0.73, IC 95% 0.59-0.91, para niveles de 30 a <35
ng/mL [75 a <87.5 nmol/L] y 35 a <40 ng/mL [87.5 a <100 nmol/L], respectivamente). Estos
niveles de vitamina D (30 a 40 ng/ml [75 a 100 nmol/L]) están dentro del rango aceptado para
optimizar la salud del esqueleto.

Hay dos advertencias:

 No está claro si estas asociaciones observadas son causales, ya que los datos de
intervención actuales sobre el efecto protector de la suplementación con vitamina D en
el desarrollo de la neoplasia colorrectal son contradictorios.
 No se sabe si el riesgo elevado de CCR visto con estados deficientes de vitamina D
puede superarse mediante la suplementación. Al menos un ensayo aleatorizado
controlado con placebo concluyó que la suplementación con vitamina D durante cinco
años no resultó en una menor incidencia de cáncer invasivo, incluido el CCR.

Además de estos datos, también hay algunos datos que sugieren una asociación entre el
estado deficiente de vitamina D y la mortalidad en pacientes con CCR, tanto en el contexto de
una enfermedad metastásica avanzada como de una enfermedad potencialmente curable
resecada.

Magnesio: los estudios en animales sugieren que el magnesio en la dieta puede influir en el
desarrollo de CCR. Un estudio basado en la población de Suecia encontró una asociación
inversa entre la ingesta de magnesio y el riesgo de CCR en las mujeres. En comparación con
las mujeres en el quintil más bajo de ingesta de magnesio, el riesgo se redujo en
aproximadamente un 40 por ciento (RR 0.59, IC 95% 0.40-0.87) en mujeres con el quintil más
alto de ingesta. La asociación inversa se observó tanto para el cáncer de colon como para el
rectal.

Ajo: el consumo de ajo se ha asociado con un riesgo reducido de adenomas de colon en

algunos estudios observacionales de pacientes con CCR y en estudios de laboratorio. El ajo
ha sido incluido como un probable factor de protección por el Fondo Mundial de Investigación
del Cáncer / Instituto Americano de Investigación del Cáncer, pero una revisión de la
Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) concluyó que había
"evidencia creíble muy limitada para una relación entre consumo de ajo y riesgo reducido de
cáncer de colon ". Se necesitan estudios de intervención prospectivos adicionales para resolver
este problema.

54
Consumo de pescado: el consumo de ácidos grasos omega 3 (principalmente como aceite de
pescado) se ha asociado con una menor incidencia de neoplasia colorrectal en algunos
estudios observacionales, pero los datos son contradictorios:

 Un metaanálisis de 22 estudios prospectivos de cohortes y 19 estudios de casos y

controles encontró una incidencia general más baja de CCR entre los individuos con el
consumo de pescado más alto en comparación con el más bajo (odds ratio de resumen
[OR] 0.88, IC 95% 0.80-0.95).
 En un ensayo controlado aleatorio, se demostró que dos gramos diarios de ácido
eicosapentaenoico (EPA) como su ácido graso libre reducen el número de adenomas
en un cambio neto del 22,4 por ciento en comparación con el placebo, así como para
mejorar la carga global de pólipos, en poliposis adenomatosa familiar (PAF).
 Por otro lado, en un análisis de datos del ensayo aleatorizado VITAL (Vitamina D y
Omega 3) controlado con placebo, la suplementación con ácidos grasos omega 3
marinos (1 g / día) no redujo significativamente el riesgo de precursores de CCR en la
población general.

Ingesta de café: los estudios de observación han encontrado evidencia contradictoria sobre la
relación entre el consumo de café y el riesgo de CCR. En un metanálisis de 12 estudios de
casos y controles y en otros tres análisis, uno de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) -
AARP Diet y una dieta de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) -AARP Diet y Health Study,
otro del estudio de epidemiología molecular del cáncer colorrectal (MECC) basado en la
población, y un tercero de Japón. Sin embargo, los datos del Estudio de Salud de Enfermeras,
el Estudio de Seguimiento de Profesionales de la Salud, un metanálisis de 12 estudios de
cohorte prospectivos y un análisis agrupado de datos de 13 estudios de cohorte prospectivos
no respaldan este hallazgo.

Fármacos: se ha demostrado que varios agentes (especialmente los antiinflamatorios no

esteroideos) tienen efectos quimiopreventivos moderados a moderados en poblaciones de
riesgo medio y alto.

Aspirina y AINE: una gran cantidad de pruebas de observación e intervención sugiere que
la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) protegen contra el desarrollo de
adenomas de colon y cáncer. El uso regular de aspirina y otros AINE se asocia con una
reducción del 20 al 40 por ciento en el riesgo de adenomas de colon y CCR en personas con
riesgo promedio. Los informes de seguimiento tardío de los ensayos controlados aleatorios
británicos de aspirina, que abordan principalmente los puntos finales cardiovasculares,
informaron reducciones similares del 50 por ciento en CCR y otras incidencias de cáncer y
muerte después de un período retrasado (latente) de al menos cinco años; dosis bajas y altas
de aspirina fueron protectoras, y el efecto fue más marcado para los adenocarcinomas en el
colon proximal y con una mayor duración del tratamiento con aspirina.

También se demostró un efecto beneficioso de la aspirina en un análisis de datos del ensayo

de detección de próstata, pulmón, colorrectal y ovario (PLCO). El uso de aspirina tres o más
veces por semana se asoció con una disminución del riesgo de mortalidad por todas las causas
(cociente de riesgos [HR] 0.81, IC 95% 0.80-0.83) y de CCR (HR 0.71, IC 95% 0.61-0.84).

La nueva información del examen tardío de uno de estos ensayos también sugiere una relación
dosis-peso, con individuos que pesan <70 kg y se benefician selectivamente de dosis más altas
(por ejemplo, 325 mg diarios). La evidencia de un efecto protector de la aspirina a 600 mg / día
en el síndrome de Lynch también surgió del ensayo CAPP2.

55
Quedan varias preguntas clave:

 No se comprende bien cómo la aspirina a largo plazo o la terapia con AINE podrían
proteger contra el CCR. Las explicaciones propuestas son el aumento de la apoptosis y
el deterioro del crecimiento de las células tumorales por la inhibición de la
ciclooxigenasa-2.
 La dosis mínima y la duración de la aspirina para lograr el efecto protector aún son
inciertas y son el objetivo de un nuevo ensayo CAPP en el síndrome de Lynch.
 Finalmente, no está claro si los AINE son beneficiosos para la prevención en todos los
subgrupos de pacientes. La acumulación de datos, tanto en el contexto de la prevención
primaria como en la prevención secundaria después de un diagnóstico de CCR, sugiere
que el beneficio de los AINE podría limitarse a ciertos grupos clínicos o subtipos de CCR
molecular. Como ejemplos:
o Los resultados del ensayo aleatorizado Aspirina en la reducción de eventos en
los ancianos (ASPREE), el primero en dirigirse a personas sanas mayores de 70
años, no sugirieron ningún beneficio al tomar aspirina en un punto final combinado
de cáncer, enfermedad cardiovascular y discapacidad.
o En un análisis de casos y controles basado en la población, el uso regular de
AINE se asoció con una reducción significativa en el riesgo de CCR que eran
estables a microsatélites y de tipo salvaje RAS / BRAF, pero no de tumores que
eran altos de microsatélites o mutantes RAS / BRAF.
o Por otro lado, existen datos contradictorios de un estudio alemán de casos y
controles, que sugiere que el uso regular de aspirina y otros AINE puede estar
más fuertemente asociado con la reducción del riesgo de CCR con alta
inestabilidad de microsatélites, sin mutación KRAS o BRA F.

Sin embargo, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos ha

recomendado la aspirina a todas las personas con al menos un 10 por ciento de riesgo de
eventos cardiovasculares, y también aprovecha los efectos quimiopreventivos del cáncer, que
dominan sobre los efectos cardiovasculares. Las directrices nacionales australianas de 2017
han llevado esto un paso más allá, recomendando que se debe considerar activamente
aconsejar la ingesta de 100 mg de aspirina con cubierta entérica para todas las personas entre
50 y 70 años de edad, siempre que no haya contraindicación para su uso, tales como la úlcera
péptica activa o indigestión, hipertensión no controlada, insuficiencia renal significativa o alergia
a la aspirina.

Sulindac más DFMO o erlotinib: La quimioprevención con la combinación de

difluorometillornitina (DFMO) y sulindac (un fármaco antiinflamatorio no esteroideo) se evaluó
en un ensayo controlado aleatorio. El DFMO es un inhibidor irreversible activado por enzimas
de la ornitina descarboxilasa, la primera enzima limitante de la velocidad en la síntesis de
poliaminas. Inicialmente se desarrolló como un agente de quimioterapia debido a sus efectos
citostáticos en una variedad de líneas celulares.

En el ensayo, 375 pacientes con antecedentes de adenoma de colon resecado fueron

asignados aleatoriamente a la combinación de sulindaco más DFMO o placebo durante tres
años. El ensayo se detuvo después de que un análisis intermedio encontró reducciones
significativas en la tasa de adenomas recurrentes (12 versus 41 por ciento, razón de riesgo
0.30), adenomas avanzados (0.7 versus 8.5 por ciento, razón de riesgo 0.09) y adenomas
múltiples (0.7 versus 13.2 por ciento, cociente de riesgos 0,06). La terapia activa se asoció con
una tasa más alta de cambios adversos subclínicos leves en el audiograma (18.4 versus 9.8
por ciento), que mejoró en algunos pacientes después de la interrupción del fármaco. Se han

56
iniciado ensayos que evalúan la eficacia y la seguridad de este régimen en la PAF y en
pacientes después del tratamiento para el CCR en estadio temprano.

Erlotinib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), también se ha
evaluado en combinación con sulindaco en pacientes con PAF. En un ensayo aleatorizado
controlado con placebo, el uso de sulindac más erlotinib durante seis meses resultó en una
carga de pólipos duodenales significativamente más baja después de seis meses en
comparación con placebo. Estos mismos investigadores también mostraron una reducción en
la carga de pólipos colorrectales con sulindac más erlotinib combinados.

Terapia hormonal en mujeres: la terapia hormonal posmenopáusica (estrógeno combinado

más progestina y estrógeno sin oposición) se ha relacionado con un riesgo reducido de CCR,
aunque los datos son más consistentes para el uso combinado (más progesterona ) que para
estrógeno sin oposición. Como ejemplo, se observó una reducción en el riesgo de CCR en la
Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) en mujeres que toman terapia combinada de estrógeno
más progestina (HR 0.56). Este efecto protector se mantuvo incluso después de que las
mujeres que informaron haberse sometido a sigmoidoscopia de detección fueron excluidas. No
se observaron diferencias significativas en el riesgo de CCR en comparación con el placebo
(HR 1.08) en el brazo de estrógenos equinos conjugados sin oposición en el WHI. Un hallazgo
importante fue que, aunque las mujeres que recibieron estrógeno y progestina combinados
tenían una tasa de diagnóstico de CCR más baja que el grupo control, los tumores que
ocurrieron en este grupo se encontraron en una etapa más avanzada que los encontrados en
el grupo control.

El seguimiento a más largo plazo de los datos de WHI confirmó que los CCR diagnosticados
en mujeres que recibieron terapia hormonal combinada estaban más avanzados en el momento
del diagnóstico (metástasis regionales o distantes en 69 versus 51 por ciento), y se asociaron
con una tasa de mortalidad más alta no significativa estadísticamente (37) versus 27 muertes,
0.04 versus 0.03 por ciento, HR por muerte 1.29, IC 95% 0.78-2.11). Estos datos sugieren la
sorprendente posibilidad de que la TRH pueda disminuir la incidencia de CCR pero no la
mortalidad. Tal paradoja podría explicarse por un retraso diagnóstico sistemático en las
mujeres que reciben terapia combinada de hormonas posmenopáusicas de estrógeno y
progestina o podría sugerir que la TRH realmente afecta la biología del CCR.

Incluso antes de los datos más recientes citados anteriormente, la terapia hormonal
posmenopáusica no se recomendaba para la quimioprevención del cáncer de colon en mujeres
debido a los riesgos asociados a la terapia a largo plazo.

Además de estos datos, se demostró un efecto protector de los anticonceptivos orales en

mujeres premenopáusicas en el Estudio de anticoncepción oral del Royal College of General
Practitioners. En este estudio, 46.022 mujeres fueron reclutadas en 1968 y 1969 y fueron
observadas por hasta 44 años. En comparación con las mujeres que nunca los tomaron, el
"uso" de anticonceptivos orales se asoció con una incidencia significativamente reducida de
CCR (tasa de incidencia de 0,81; IC del 95%: 0,66 a 0,99).

Estatinas: Algunos datos de observación sugieren que las estatinas están asociadas con un
efecto protector contra varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de colon, pero en general, los
datos son contradictorios.

Los datos sobre CRC son los siguientes:

57
  Se observó una reducción moderada en la incidencia de cáncer de colon, como criterio
de valoración secundario, en dos grandes ensayos clínicos que evaluaron el beneficio
de la pravastatina y la simvastatina para la enfermedad de las arterias coronarias.
 También se observó un riesgo reducido de CCR en el estudio de Epidemiología
Molecular del Cáncer Colorrectal (MECC), un estudio de casos y controles basado en la
población en el que los datos sobre antecedentes personales y familiares de cáncer,
afecciones médicas, uso de medicamentos, actividad física y nutrición fueron
recolectados de 1953 pacientes diagnosticados con CCR y 2015 controles basados en
la población, emparejados por edad, género y etnia. En este estudio, el uso de estatinas
durante al menos cinco años se asoció con una reducción significativa en el riesgo de
CCR (odds ratio [OR] 0.53, IC 95% 0.38-0.74) después del ajuste por el uso de aspirina
y otros AINE, actividad física, hipercolesterolemia, consumo de vegetales e historia
familiar. Un posible factor de confusión es que la población de cáncer y los controles se
extrajeron de dos bases de datos diferentes.
 Otros estudios de casos y controles no han logrado documentar un beneficio protector
del uso de estatinas contra el cáncer de colon.

La explicación de estos resultados contradictorios no está clara.

Antioxidantes: Varios ensayos de intervención han evaluado la eficacia de los antioxidantes

en la prevención de adenomas colorrectales. Un metaanálisis de ocho ensayos controlados no
encontró evidencia convincente de que los suplementos antioxidantes tuvieran un efecto
beneficioso significativo en la prevención primaria o secundaria de adenomas colorrectales.

Bisfosfonatos: Los bisfosfonatos orales se usan comúnmente para el tratamiento de la

osteoporosis.

Los datos que vinculan el uso de bisfosfonato con la protección contra el CCR son
contradictorios. La posibilidad de que el uso de bisfosfonato a largo plazo se asocie con un
riesgo reducido de CCR se sugirió inicialmente en dos estudios de casos y controles y un
estudio de cohortes, pero no se confirmó en un tercer estudio de casos y controles o un gran
estudio de cohorte prospectivo.

Un metanálisis de tres estudios de casos y controles con un total de 16.998 casos de CCR y
108.197 controles, y un estudio de cohorte con 94.405 individuos expuestos a bifosfonatos y
283.181 no expuestos a bifosfonatos sugirió un riesgo marginalmente reducido de CCR con
cualquier exposición a bisfosfonatos orales (odds ratio [OR] 0,71; IC del 95%: 0,78 a 0,97). La
relación inversa fue estadísticamente significativa con una dosis de 10 o más recetas, o uno o
más años de uso de bisfosfonato oral. Sin embargo, hubo dos problemas potenciales con este
análisis:

 Los factores de confusión pueden debilitar las conclusiones de este estudio. La obesidad
(índice de masa corporal [IMC]> 30 kg / m 2 ) es un factor de riesgo para CCR, y los
pacientes obesos incluidos en el metanálisis podrían haber estado expuestos a
bisfosfonatos con menos frecuencia que los pacientes no obesos. El riesgo de CCR se
ajustó para el IMC en solo dos de los cuatro estudios incluidos.
 Por razones poco claras, el análisis no incluyó un segundo estudio nulo de una cohorte
de 86,277 mujeres inscritas en el Estudio de Salud de Enfermeras, 801 de las cuales
desarrollaron CCR. La HR ajustada por edad para el CCR entre las mujeres que usaban
bisfosfonatos regularmente fue de 0,92 (IC del 95%: 0,73 a 1,14) y se atenuó aún más
después del ajuste por otros factores de riesgo (HR 1,14; IC del 95%: 0,82 a 1,33). El
riesgo no fue influenciado por la duración de la terapia.

58
Dada la inconsistencia de los datos y la aparente falta de una respuesta a la dosis, la cuestión
de si el uso de bifosfonatos orales protege contra el CCR sigue sin resolverse.

Inhibición de la angiotensina II: los datos in vitro e in vivo sugieren que la angiotensina II está
involucrada en la promoción del desarrollo del cáncer y que existe una relación entre la
inhibición de la angiotensina II y la reducción del crecimiento de células de cáncer de colon. Sin
embargo, varios estudios observacionales y análisis secundarios de datos de ensayos clínicos
que examinan la relación entre la terapia antihipertensiva con un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina II (ACE-I) y el riesgo de CCR han arrojado resultados
contradictorios:

 Un estudio de cohorte informó que el uso a largo plazo de lisinopril se asoció con una
reducción del 41 por ciento en el riesgo de adenoma colorrectal avanzado.
 Otro estudio de casos y controles que evaluó la exposición a ACE-I en 665 pacientes
con CCR no pudo demostrar una asociación significativa; sin embargo, el tamaño de la
muestra fue pequeño y la duración de la exposición fue corta.
 Un análisis secundario de los datos de los ensayos aleatorizados tampoco encontró una
asociación entre el uso de un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) o ACE-I y
el riesgo de CCR, aunque las duraciones de seguimiento en los ensayos incluidos fueron
relativamente cortas.
 Por el contrario, un gran estudio anidado de casos y controles entre una cohorte de
pacientes con hipertensión en la Base de datos de investigación de práctica general
EPIC proporciona evidencia modesta de un posible efecto protector de la inhibición de
la angiotensina II en el riesgo de CCR. En general, 2847 pacientes (diagnosticados con
CCR después del diagnóstico de hipertensión) fueron emparejados (por edad, sexo, año
calendario y duración del seguimiento) con 28,239 controles, y la duración promedio del
seguimiento en ambos grupos fue 4.4 años. La odds ratio (OR) ajustada para CCR fue
de 0,84 (IC del 95%: 0,72-0,98) durante tres o más años de tratamiento con ACE-I / ARB
y de 0,75 (IC del 95%: 0,58-0,97) durante cinco o más años de exposición. La fuerza de
la asociación aumentó con el tratamiento con dosis más altas (OR 0,53; IC del 95%: 0,35
a 0,79 durante tres o más años de exposición a dosis altas). Las tasas de CCR fueron
significativamente más bajas entre los pacientes expuestos a la terapia ACE-I / ARB sola
en comparación con aquellos expuestos a otros agentes antihipertensivos exclusivos de
la inhibición de la angiotensina.

Tomados en conjunto, estos datos de observación sugieren un posible efecto protector de la

inhibición de la angiotensina II sobre el riesgo de CCR que es más evidente en aquellos que
reciben terapias de dosis diarias a largo plazo y altas, pero hasta ahora ningún ensayo de
intervención ha mostrado tal efecto.

Genética del Cáncer Colorrectal

El campo de la genética del cáncer colorrectal experimentó una revolución en 1988 al

descubrirse los cambios genéticos implicados en la progresión de un pólipo adenomatoso
benigno hacia un carcinoma invasivo. Desde entonces se ha producido una eclosión de datos
sobre las vías moleculares y genéticas que conducen al cáncer colorrectal. Los genes
supresores de los tumores, los genes reparadores de los errores en la replicación del ADN y
los protooncogenes contribuyen todos ellos a las neoplasias colorrectales, tanto en las
variantes esporádicas como hereditarias. El modelo en varias etapas de neoplasia colorrectal
propuesto por Fearon-Vogelstein («adenoma-carcinoma») representa uno de los modelos de
carcinogenia mejor conocidos (fig. 10-48). Esta secuencia de progresión tumoral implica el daño
de los protooncogenes y de los genes supresores de los tumores. Este modelo de carcinogenia
59
en varias etapas puede servir de plantilla para ilustrar cómo determinadas mutaciones
tempranas se siguen de defectos acumulativos que culminan en la neoplasia. Las mutaciones
contribuyentes específicas de genes como APC se han investigado a fondo. Conviene examinar
este modelo y otros como paradigmas progresivos, de flujo, a medida que se vayan conociendo
las vías intercomunicadas de control del ciclo celular y nuevas funciones de genes que están
perfectamente estudiados (tabla 10-3).

60
Genes y Mutaciones Específicos

Genes supresores de tumores

Los genes supresores de tumores producen proteínas que inhiben la formación de tumores al
regular la actividad mitótica e inhibir el control del ciclo celular. La formación de tumores sucede
cuando estos controles inhibitorios pierden su regulación por una mutación. Las mutaciones de
una base, la pérdida de la heterocigosidad (LOH), las mutaciones con desplazamiento del
marco de lectura y la hipermetilación de los promotores representan tipos de alteraciones
genéticas que causan un fallo del gen supresor de los tumores. Estos genes suelen
denominarse cancerberos porque proporcionan una inhibición del ciclo celular y un control
regulador en distintos lugares de verificación de la división celular. El fracaso en la regulación
de la función celular normal por los genes supresores de los tumores se describe
acertadamente con el término pérdida de la función. Para que se inicie el tumor, se requiere la
pérdida de la función de los dos alelos del gen.

El gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC) es un gen supresor de tumores situado en
el cromosoma 5q21. Su producto tiene una longitud de 2.843 aminoácidos y forma un complejo
citoplásmico con GSK-33 (una cinasa de serina-treonina), fi-catenina y axina. La P-catenina,
una proteína multifúncional, es un componente estructural de las uniones adherentes de las
células endoteliales y del citoesqueleto de la actina; además, se une en el citoplasma a Tcf/LEF
y luego es transportado al núcleo, donde activa la transcripción de genes como c-mycy otros,
que controlan el crecimiento y la proliferación celulares. Así pues, APC participa en el control
del ciclo celular regulando el depósito intracitoplásmico de P-catenina.

Las proteínas señalizadoras W nt están íntimamente relacionadas con la víaAPC/p-catenina.

APC también modifica la proliferación del ciclo celular al gobernar la expresión de W nt. Los
productos del gen W nt son moléculas señalizadoras extracelulares que ayudan a regular el
desarrollo hístico del organismo. Las proteínas señalizadoras W nt están íntimamente
emparentadas con la vía ^PC/p-catenina. En condiciones normales, los valores
intracitoplásmicos reducidos de (3-catenina inhiben la expresión de Wnt. Sin embargo, cuando
APC muta, las cifras de pi-catenina aumentan y W nt se activa. La hiperexpresión de W nt
determina una activación de los genes destinatarios Wnt, como ciclina DI y MYC, que impulsan
la proliferación celular y la formación de tumores.

FIGURA 10-49 Poliposis adenomatosa familiar, aspecto macroscópico. La mucosa del colon exhibe
pequeños y numerosos pólipos, pedunculados y sésiles. Todo el colon contenía cientos de pólipos. (Por
cortesía del Dr. Jeffrey P. Baliff, Thomas Jefferson University, Philadelphia.)

En el gen APC ocurren las mutaciones más tempranas de la secuencia adenoma-carcinoma.

El cambio fenotípico más precoz se conoce como formación aberrante de criptas, y las
aberraciones genéticas más constantes en estas células consisten en proteínas anormalmente

61
cortas conocidas como truncamientos APC. Las alteraciones con mayor interés clínico de APC
se basan en mutaciones por truncamiento debidas a una transcripción inadecuada de los
codones de terminación prematura.

La mutación por truncamiento de APC de la línea germinal justifica la enfermedad con herencia
autosómica dominante, la PAE El 30% de los casos de PAF constituye mutaciones nuevas de
la línea germinal y por eso estos pacientes refieren antecedentes familiares negativos. La PAF
es rara y su incidencia en EE. UU. se estima como 1/8.000; no muestra predilección por ningún
sexo en particular. Clásicamente, se caracteriza por la presencia de más de 100 pólipos
adenomatosos en el colon y recto. Estos pólipos se cuentan por miles y, en la mayoría de los
casos, se manifiestan a finales de la segunda o a principios de la tercera década de la vida (fig.
10-49). Como algunos de estos pólipos atraviesan la secuencia adenoma-carcinoma, la
mayoría de los pacientes con PAF fallece por un cáncer de colon en la quinta década de la vida
si no se opera. La PAF reviste mucho interés para el estudio del cáncer colorrectal esporádico
porque se han descrito mutaciones por truncamiento de APC análogas en el 85% de los
cánceres esporádicos de esta localización.

Casi todas las mutaciones por truncamiento de APC se dan en la región de conglomeración de
las mutaciones de este gen, lugar responsable de la unión a la pi-catenina. Sin embargo, hay
correlaciones entre genotipo y fenotipo con mutaciones en otras regiones del gen. Así, las
mutaciones próximas al extremo 5’ del gen determinan una proteína truncada muy corta, que
causa el síndrome llamado poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAFA). Estos pacientes
suelen mostrar cifras bastante inferiores a los centenares de pólipos habituales de la PAF, y la
enfermedad tiende a respetar el recto.

La PAF clásica se caracteriza por mutaciones por truncamiento entre los codones 1.250 y 1.464
del gen. Las localizaciones situadas más allá, hacia el extremo 3’, son bastante raras y suelen
producir un fenotipo muy atenuado o ningún tipo de anomalía (fig. 10-50).

FIGURA 10-50 Propiedades funcionales y patógenas de APC. APC es una proteína heterodimérica de 2.843
aminoácidos. En la figura se representan esquemáticamente los dominios funcionales de APC en forma de barras
azules, mientras que las mutaciones regionales causantes de la pérdida de la unión a la proteína aparecen en la
columna de la derecha. Las mutaciones de estas regiones producen truncamientos que modifican la estructura y
la señalización celulares, por ejemplo, una incapacidad para ligar cateninas y una interferencia en la unión
microtubular. Algunos procesos celulares, como la apoptosis, son modificados por mutaciones que ocurren en
muchos sitios del gen. Se ignoran algunos efectos de la mutación, como los que evitan la unión de EB1 y DLG

62
(proteínas de funciones desconocidas). Las enfermedades se representan, de manera análoga, mediante barras
naranjas. Las mutaciones dentro de las regiones indicadas determinan los fenotipos patógenos descritos en la
columna de la derecha, entre ellos la poliposis atenuada, la poliposis clásica, la hipertrofia congénita del epitelio
pigmentario de la retina (CHRPE) y el síndrome de Gardner (manifestaciones extraintestinales de la poliposis
adenomatosa familiar). (Tomado de Kinzler KW, Vogelstein B: Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell
87:159-170, 1996.)

La variabilidad en el fenotipo de la PAF se expresa igualmente por la presencia o por la

ausencia de manifestaciones extraintestinales. En otras épocas se utilizaba el término
síndrome de Gardner para describir la coexpresión de pólipos adenomatosos profusos del colon
junto con osteomas de la mandíbula y del cráneo, tumores desmoides del mesenterio y
neoplasias periampulares.
Posteriormente se describieron muchos otros trastornos asociados, entre ellos tumores
papilares de la tiroides, meduloblastomas, pólipos hipertróficos del fondo gástrico, hipertrofia
congénita del epitelio pigmentario de la retina (CHRPE). La expresión de las manifestaciones
extraintestinales de la PAF depende del lugar de la mutación; la inmensa mayoría de estos
signos solo se manifiesta cuando el truncamiento afecta a una porción muy pequeña de la
región de conglomeración mutacional.

Otra mutación APC implicada en un 25% de los cánceres colorrectales afecta a los
descendientes de los judíos asquenazíes y consiste en una mutación de la base 11307; la
isoleucina del codón 1307 es sustituida por lisina. Al principio se creyó que se trataba de un
polimorfismo genético, de un cambio que no modificaba la estructura de la proteína. Sin
embargo, hoy se admite que probablemente esta sea la causa más importante del cáncer
colorrectal familiar de estapoblación.

Mutaciones MYH y poliposis asociada a MYH

Recientemente, se ha identificado a varias familias con un fenotipo parecido al de la PAF o la
PAFA, pero sin un gen APC identificable. En 2002 se publicó un informe sobre una familia
galesa («familia N») con múltiples pólipos colorrectales de herencia aparentemente recesiva y
cáncer. Al analizar el APC tumoral, se detectaron mutaciones somáticas frecuentes
consistentes en sustituciones G:C por T:A causadas generalmente por daños oxidativos en el
ADN. Los autores comprobaron que los miembros de esas familias afectados presentaban dos
mutaciones diferentes en el gen MYH, un gen responsable de la escisión-reparación de bases
y utilizado para reparar los daños oxidativos del ADN. En varios estudios posteriores en
parientes con cáncer colorrectal familiar o patrones de herencia de la poliposis se ha podido
confirmar que existen diferentes mutaciones de MYH, y que en un mismo paciente pueden
coexistir varias mutaciones. La mutación ha sido caracterizada en poblaciones del norte de
Europa, India y Pakistán; aparentemente induce la formación de pólipos y tumores favoreciendo
la aparición de defectos APC, y recibe el nombre de poliposis asociada a MYH (PAM). Aunque
se desconoce la proporción de tumores colorrectales atribuibles a mutaciones M YH en las
líneas germinales, todos los pacientes con mutaciones M YH bialélicas son más propensos al
cáncer colorrectal. La existencia de más pólipos (100-1.000) o incluso de manifestaciones
extracoIónicas (como adenomas duodenales) se asocia a la presencia de más de una mutación
MYH en las células germinales de un mismo paciente.

Es evidente que el fenotipo PAM es muy variable y, por el momento, el tratamiento clínico debe
ceñirse a las directrices establecidas anteriormente para la PAF y la PAFA. El tratamiento
quirúrgico para los portadores que tienen pólipos consiste en una ABIA o una anastomosis
ileorrectal, dependiendo del estado del recto. Dada la evolución tan impredecible de esta
enfermedad, están justificadas las revisiones colonoscópicas y duodenales cada 1-2 años en
los pacientes con mutaciones bialélicas.

63
Se ignora si los heterocigóticos son más propensos al cáncer colorrectal; podemos garantizar
razonablemente que todos los descendientes de las personas que padecen la enfermedad
serán heterocigóticos a menos que tengan también numerosos pólipos (algo muy poco
probable). Sin embargo, es cierto que es necesario distinguir a los pacientes con PAM de
aquellos otros con PAF o PAFA, ya que implica un riesgo mayor entre los hermanos que entre
los descendientes. En el caso de los pacientes bialélicos, se pueden realizar pruebas también
a los cónyuges para descartar la remota posibilidad de que ambos posean un alelo MYH
recesivo.

El gen supresor de tumores que más veces muta en las neoplasias humanas es p53 (TP53) y
se localiza en el cromosoma 17p. Las mutaciones de p53 se dan en el 75% de los cánceres
colorrectales, y ocurren en una fase relativamente tardía de la secuencia adenoma-carcinoma.
En condiciones normales, p53 induce la apoptosis en respuesta al daño celular o determina
una parada del ciclo celular en Gi, que facilita los mecanismos reparadores del ADN. Uno de
los rasgos del p53 mutado es que no puede activar el gen BAX para inducir la apoptosis. p53
se conoce como el «guardián del genoma» por su importancia en la regulación de la apoptosis.
Una minoría de pacientes con cáncer de colon, que muestran un gen p53 intacto en el tumor,
sobrevive más tiempo. En algunos estudios recientes se ha señalado que el estado p53 tumoral
podría relacionarse con el pronóstico.

Se ha implicado a una serie de genes del cromosoma 18q en el cáncer colorrectal, entre ellos
SMAD2, SMAD4 y DCC. Las proteínas SMAD participan en la vía de transducción de la señal
de TGF-(3.SMAD2 y SMAD4 aparecen mutados del 5 al 10% de los cánceres colorrectales
esporádicos. La proteína DCC es codificada por un gen grande e interviene en las interacciones
entre las células o entre las células y la matriz. No está claro si DCC contribuye directamente a
la neoplasia colorrectal. DPC4 es un gen adyacente a DCC y podría ser el gen supresor de
tumores que se elimina en las mutaciones 18q.

Genes reparadores de los errores de replicación

Los genes reparadores de los errores de replicación (MMR) se denominan genes vigilantes por
su importante misión a la hora de favorecer la integridad del genoma y corregir los errores en
la replicación del ADN. Los genes M MR que experimentan una pérdida de función contribuyen
a la carcinogenia al acelerar la progresión tumoral.

Las mutaciones de los genes M MR (entre ellos, hMLHl, hMSH2, hMSH3, hPMSI, hPMS2 y
hMSH6) determinan el síndrome de CCRSPH. Aproximadamente el 3% de los cánceres
colorrectales obedecen a CCRSPH en EE. UU. Las mutaciones de los genes MMR producen
una inestabilidad de los microsatélites. Los microsatélites son secuencias repetitivas del ADN
que parecen distribuirse al azar por el genoma. La estabilidad de estas secuencias representa
un buen índice de la integridad general del genoma. Las mutaciones de los genes MMR
determinan errores en la fase S, en la que el ADN acaba de sintetizarse y copiarse. La
inestabilidad de los microsatélites afecta al 10-15% de los tumores esporádicos y al 95% de los
tumores de los de los pacientes con CCRSPH. Aun así, solo la mitad de los pacientes
diagnosticados de CCRSPH presenta una mutación M MR fácil de reconocer.

Oncogenes
Los protooncogenes son genes productores de proteínas que fomentan el crecimiento y la
proliferación celulares. Las mutaciones de los protooncogenes suelen seguirse de una
«ganancia de función», que, a su vez, puede obedecer a la mutación de tan solo uno de los
dos alelos. Después de la mutación, el gen se denomina oncogén. La hiperexpresión de estos
genes orientados al crecimiento contribuye a la proliferación descontrolada de las células

64
asociadas con el cáncer. Los productos de los oncogenes se pueden dividir en varias
categorías. Así, los factores de crecimiento (TGF-(J, EGF, factor de crecimiento similar a la
insulina); los receptores de los factores de crecimientos (erbB2); los transductores de la señal
(SRC, ABL, RAS), y los protooncogenes y los factores de transcripción nucleares (MYC), son
todos productos oncogénicos que, al parecer, intervienen en la génesis de las neoplasias
colorrectales. El protooncogén ras se localiza en el cromosoma 12 y, al parecer, muta con gran
precocidad en la secuencia adenoma-carcinoma.

Se ha detectado ras mutado en focos aberrantes de criptas y en pólipos adenomatosos. El ras

activado da lugar a la actividad constitutiva de la proteína, que estimula el crecimiento celular.
La mitad de los cánceres esporádicos de colon muestra mutaciones ras y es posible que los
ensayos actuales con inhibidores de la farnesiltransferasa, que bloquean un paso en la
modificación postranslacional de ras, surtan el efecto terapéutico deseado.

Secuencia adenoma-carcinoma

Hoy se admite que la secuencia adenoma-carcinoma es el proceso por el que aparecen la

mayoría de los carcinomas colorrectales. Las observaciones clínicas y epidemiológicas
respaldan, desde hace tiempo, la hipótesis, según la cual los carcinomas colorrectales
invasivos derivan de la progresión de pólipos benignos; la aclaración de las vías genéticas que
llevan al cáncer, expuestas con anterioridad, ha confirmado la validez de esta hipótesis. Sin
embargo, antes de que se reconociera la génesis molecular del cáncer colorrectal, existía
mucha controversia en torno a si el cáncer colorrectal aparece de nuevo o evoluciona a partir
de un pólipo que, en su origen, era una lesión precursora benigna. A pesar de que se han
documentado algunos casos de cánceres diminutos de colon surgidos espontáneamente de
una mucosa sana, se trata de circunstancias raras y hoy casi todos los expertos admiten la
validez de la secuencia adenoma-carcinoma. Las observaciones históricas que llevaron a
formular las hipótesis tienen interés por las implicaciones terapéuticas implícitas en la noción
de la secuencia adenoma-carcinoma.

Las observaciones que apoyan esta hipótesis son las siguientes:

 Se sabe que los adenomas más voluminosos albergan cánceres con más frecuencia
que los pequeños, y que cuanto mayor es el pólipo, mayor también resulta el riesgo de
cáncer. Pese a la importancia de las características celulares del pólipo, pues los
adenomas vellosos comportan más riesgo que los tubulares, el tamaño también reviste
interés. El riesgo de cáncer de un adenoma tubular con un diámetro menor de 1 cm es
inferior al 5%, mientras que el de un adenoma tubular mayor de 2 cm alcanza el 35%.
Un adenoma velloso superior a 2 cm puede contener cáncer con una probabilidad del
50%.
 En la mayoría de los cánceres colorrectales invasivos se observa tejido adenomatoso
benigno residual, lo cual hace pensar que el cáncer evoluciona a partir de las células
benignas residuales.
 Se ha observado la evolución de pólipos benignos hacia cánceres. Se ha notificado la
observación directa de pólipos benignos que no se extirparon y progresaron luego, con
el tiempo, hacia neoplasias malignas.
 Los adenomas de colon afectan más a los pacientes con cáncer colorrectal. Casi un
tercio de todos los pacientes con cáncer colorrectal presenta, además, un pólipo benigno
en esta región.
 Los pacientes con adenomas tienen mayores posibilidades de sufrir cáncer colorrectal a
lo largo de toda su vida.
65
  La extirpación de los pólipos reduce la incidencia del cáncer. Los pacientes con
pequeños adenomas corren un riesgo de cáncer 2,3 veces mayor después de la
resección del pólipo, frente al riesgo ocho veces mayor cuando no se practica la
polipectomía.
 Las poblaciones con un alto riesgo de cáncer colorrectal también muestran una elevada
prevalencia de pólipos en esta región.
 Los pacientes con PAF acaban presentando, prácticamente todos, un cáncer colorrectal
si no se operan. Los adenomas característicos de este síndrome se asemejan
histológicamente a los esporádicos.
 La incidencia máxima de detección de los pólipos colorrectales benignos se da a los 50
años. La incidencia máxima del cáncer colorrectal ocurre a los 60 años. Según esto,
existe un período decenal donde el pólipo adenomatoso evoluciona hasta el cáncer.
Según los cálculos, todo pólipo mayor de 1 cm de diámetro comporta un riesgo de cáncer
del 2,5% a los 5 años, del 8% a los 10 años y del 24% a los 20 años.

Estas observaciones y los estudios de los biólogos moleculares documentan que la mucosa del
colon progresa en etapas hasta el desarrollo final del cáncer invasivo. Las células epiteliales
del colon no logran progresar con normalidad hasta la maduración y muerte celular, sino que
comienzan a proliferar de forma cada vez más desordenada. Como consecuencia de esta
proliferación descontrolada, las células se acumulan en la superficie de la luz intestinal en forma
de pólipo. A medida que avanza la proliferación y aumenta la desorganización celular, las
células se extienden por la capa muscular de la mucosa hasta convertirse en el carcinoma
invasivo. Incluso en esta etapa avanzada, el proceso de carcinogenia en el colon y recto suele
respetar la secuencia ordenada de invasión de la capa muscular de la mucosa, el tejido
pericólico y los ganglios linfáticos para terminar metastatizando en lugares remotos (figs. 10-51
y 10-52).

66
Pólipos colorrectales

El pólipo colorrectal es una masa que se proyecta hacia la luz del intestino, por encima de la
superficie del epitelio. Los pólipos que nacen en la mucosa intestinal suelen clasificarse,
teniendo en cuenta su aspecto macroscópico, como pedunculados (con un tallo) (fig. 10-53) o
sésiles (planos, sin tallo) (fig. 10-54). Además, según su aspecto histológico, se denominan
adenomas tubulares (con glándulas tubulares ramificadas), vellosos (con largas proyecciones
digitales del epitelio superficial) (fig. 10-55) o tubulovellosos (con elementos de ambos patrones
celulares). El pólipo benigno más frecuente es el adenoma tubular, que representa del 65 al
80% de todos los pólipos resecados.

FIGURA 10-52 Adenocarcinoma del colon originado en un adenoma, aspecto microscópico. A. Adenoma tubulovelloso
con proyecciones digitales (derecha) que revela una zona más profunda de glándulas infiltrantes (izquierda). B. Las
glándulas han penetrado en la muscular de la mucosa. C. A gran aumento, glándulas anguladas neoplásicas con
necrosis sucia central dentro de un estroma desmoplásico. (Por cortesía del Dr. Jeffrey P. Baliff, Thomas Jefferson
University, Philadelphia.)

Entre el 10 y el 25% de los pólipos son tubulovellosos, y entre el 5 y el 10%, vellosos. Los
adenomas tubulares son, generalmente, pedunculados, mientras que los vellosos adoptan más
veces la forma sésil. El grado de atipia celular varía con los pólipos; en general, se ve menos
atipia con los adenomas tubulares, mientras que hay más atipia intensa o displasia (cambio
celular precanceroso) en los adenomas vellosos. La incidencia de carcinoma invasivo dentro
de un pólipo depende del tamaño y del tipo histológico. Como ya se ha señalado, la incidencia
de carcinoma en un pólipo adenomatoso con un diámetro inferior a 1 cm es menor del 5%,
mientras que la mitad de los adenomas vellosos con un diámetro mayor de 2 cm contiene
células cancerosas.

67
El tratamiento del pólipo adenomatoso o velloso consiste en su extirpación, generalmente con
el colonoscopio. La presencia de cualquier lesión polipoidea supone una indicación para la
colonoscopia completa y polipectomía, si es posible. Los pólipos pedunculados suelen
extirparse pasando un lazo a través del colonoscopio, mientras que los sésiles (planos) ofrecen
dificultades técnicas, dado el peligro de perforación asociado con la técnica de la lazada.
Aunque, en principio, se pueda despegar el pólipo sésil sobre la capa muscular de la mucosa
mediante la inyección de una solución salina, lo que facilita su extirpación endoscópica
posterior, las lesiones sésiles requieren a menudo una colectomía segmentaria para su
extirpación completa (fig. 10-56).

Como ya se ha expuesto, los pólipos adenomatosos deben considerarse precursores del

cáncer; cuando surja un cáncer sobre un pólipo, se sopesará cuidadosamente la idoneidad del
tratamiento. El carcinoma invasivo describe una situación en la que las células malignas se
extienden a través de la capa muscular de la mucosa del pólipo, ya sea pedunculado o sésil.
El carcinoma confinado a la túnica muscular de la mucosa no metastatiza y las anomalías
celulares debieran describirse como «atipia». El tratamiento adecuado para este tipo de pólipo
consiste en su extirpación completa.

Si el carcinoma invasivo penetra más allá de la túnica muscular de la mucosa, hay que valorar
el riesgo de metástasis ganglionares y de recidiva local para saber si es necesaria o no una
resección más extensa. En 1985, Haggit et al. propusieron clasificar los pólipos que contienen
cáncer teniendo en cuenta la profundidad de su invasión (fig. 10-57):

 Grado 0: el carcinoma no invade la túnica muscular de la mucosa (carcinoma in situ o

carcinoma intramucoso).
 Grado 1: el carcinoma invade la submucosa a través de la túnica muscular de la mucosa,
pero se limita a la cabeza del pólipo.
 Grado 2: el carcinoma invade el plano del cuello del pólipo (unión entre la cabeza y el
tallo).
 Grado 3: el carcinoma invade cualquier porción del tallo.
 Grado 4: el carcinoma invade la submucosa de la pared intestinal por debajo del tallo del
pólipo, pero por encima de la capa muscular propia.

68
Por definición, todos los pólipos sésiles con carcinoma invasivo corresponden al grado 4 de
Haggitt.

Si un pólipo contiene un carcinoma invasivo con un tipo histológico mal diferenciado o en el

caso de que se aprecien células cancerosas en los espacios linfovasculares, la posibilidad de
metástasis sobrepasa el 10%; estas lesiones requieren tratamiento intensivo. Un pólipo
pedunculado con una invasión de grado 1, 2 o 3 conlleva un riesgo bajo de metástasis
ganglionares o de recidiva local, y si no se observa ninguno de los factores de mal pronóstico
ya señalados, basta con su extirpación completa. Todo pólipo sésil que contenga cáncer
invasivo entraña una probabilidad mínima de metástasis en los ganglios linfáticos regionales
del 10%, pero si la lesión posee una diferenciación adecuada o moderada, no se advierte
invasión linfovascular y, por último, se puede extirpar por completo, el grado de invasión por el
cáncer proporciona una información pronostica valiosa. Los cánceres sésiles del recto elevan
el riesgo de las metástasis ganglionares y a distancia, por lo que requieren tratamiento radical.

FIGURA 10-57 Referencias anatómicas de los adenomas pedunculados y sésiles. (Tomado de Haggitt
RC, Glotzbach RE, Soffer EE, et al: Prognostic factors in colorectal carcinoma arising in adenomas:
Implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology 89:328-336, 1985.)

Los pólipos hiperplásicos son los más frecuentes del colon, pero, generalmente, tienen un
tamaño bastante reducido y se componen de células que presentan alteraciones en su
maduración e hiperplasia. Los pequeños pólipos diminutos se han considerado como de
naturaleza benigna y sin capacidad neoplásica. El aspecto histológico de estos pólipos es
aserrado (figs. 10-58 y 10-59). El 90% de estos pólipos mide menos de 3 mm y, en general, se
considera que estas lesiones diminutas carecen de poder maligno. No obstante, se han descrito
alteraciones adenomatosas en los pólipos hiperplásicos y, por esta razón, deben extirparse
para examen histológico. Hace poco tiempo, se ha señalado que estos adenomas aserrados
se asocian con cánceres, principalmente en el lado derecho del colon, sobre todo de las
mujeres mayores y de los fumadores. Estos adenomas parecen asociarse a una inestabilidad
de los microsatélites, característica de los defectos en los mecanismos reparadores del ADN.

69
Síndromes Cancerosos Hereditarios

El síndrome de Peutz-Jeghers es un síndrome autosómico dominante que se caracteriza por

la combinación de pólipos hamartomatosos del tracto intestinal con hiperpigmentación de la
mucosa vestibular de la boca, labios y dedos. Esta enfermedad autosómica dominante poco
frecuente se ha atribuido a defectos del gen supresor de tumores de la cinasa de serina/treonina
11 (STK11) de la línea germinal. A pesar de que el primero que describió el síndrome fue
Hutchinson en 1896, las descripciones posteriores e independientes de Peutz y luego de
Jeghers en los años cuarenta hicieron que se reconociera este trastorno. El síndrome se asocia
con un mayor riesgo (del 2 al 10%) de cáncer del tubo digestivo, que puede localizarse desde
el estómago hasta el recto. Asimismo, aumenta el riesgo de neoplasias malignas
extraintestinales, por ejemplo, de la mama, ovario, cuello uterino, trompas de Falopio, tiroides,
pulmones, vesícula biliar, biliares, páncreas y testículos.

Los pólipos pueden causar hemorragia u obstrucción intestinal (por la invaginación). Cuando
se requiere cirugía para tratar los síntomas, hay que intentar extirpar la mayor cantidad posible
de pólipos con ayuda de un endoscopio intraoperatorio y de la polipectomía. Hay que resecar,
si ello es posible, todo pólipo mayor de 1,5 cm. Parece razonable efectuar revisiones
endoscópicas bienales del colon y cribar periódicamente las neoplasias malignas de la mama,
cuello uterino, ovario, testículos, estómago y páncreas de los pacientes. Los pólipos juveniles
son tumores benignos compuestos por dilataciones císticas de las estructuras glandulares
situadas en el estroma fibroplásico de la lámina propia. Son bastante raros, pero pueden causar
hemorragia o invaginación. Por este motivo, se precisa la extracción endoscópica de los
pólipos.

La poliposis múltiple del colon es un síndrome autosómico dominante, con gran penetración,
que conlleva un mayor riesgo de cánceres gastrointestinales y extraintestinales. Este síndrome
suele descubrirse por una hemorragia digestiva, invaginación o hipoalbuminemia asociadas
con una pérdida de proteínas a través del intestino. Los pólipos juveniles de este síndrome
70
consisten fundamentalmente en hamartomas, si bien estos pueden contener elementos
adenomatosos; además, los pólipos adenomatosos son también frecuentes. El riesgo de
cáncer de las personas afectadas aumenta y la probabilidad de degeneración maligna alcanza,
como mínimo, el 10% entre los pacientes con pólipos juveniles múltiples. Se cree que las
mutaciones del gen supresor de tumores SMAD4 dan cuenta de hasta la mitad de los casos
notificados.

La polipectomía endoscópica está indicada para los pacientes con un número relativamente
pequeño de pólipos juveniles. Sin embargo, si el paciente tiene muchos pólipos precisa una
colectomía abdominal, con anastomosis ileorrectal y vigilancia endoscópica frecuente del recto.
Si la forma difusa de la poliposis daña la mucosa rectal, se prestará atención a la
proctocolectomía reparadora más ABIA.

La PAF es el síndrome prototípico de poliposis hereditaria. El descubrimiento del gen

responsable de la transmisión de la enfermedad, el gen APC (poliposis adenomatosa del colon),
localizado en el cromosoma 5q21, tuvo lugar casi un siglo después de que se describieran los
primeros casos de PAF. En 1863, Virchow relató los pólipos múltiples en el colon de un
muchacho de 15 años. En 1882, Cripps describió numerosos pólipos del colon en varios
miembros de una familia. En 1927, Cockayne demostró que la PAF se transmitía genéticamente
de forma autosómica dominante. Dukes fue el primero en establecer un tipo de registro tumoral
familiar, que comunicó junto con Lockhart-Mummery en 1930. A lo largo del siglo xx se
publicaron muchos informes sobre diversas manifestaciones extraintestinales asociadas con la
PAF. En 1986, Lemuel Herrera demostró que la anomalía genética consistía en una mutación
del gen APC.

La expresión habitual del síndrome consiste en la presencia invariable de múltiples pólipos en

el colon; la aparición frecuente de pólipos gástricos, duodenales y periampulares, y la
asociación ocasional de manifestaciones extraintestinales, como quistes epidermoides,
tumores desmoides del abdomen, osteomas y tumores cerebrales. Los pólipos gástricos y
duodenales se dan casi en la mitad de las personas afectadas. Casi todos los pólipos gástricos
representan una hiperplasia de las glándulas fundicas más que pólipos adenomatosos y poseen
una capacidad maligna limitada. Sin embargo, los pólipos duodenales son adenomatosos y
deben considerarse premalignos. Los pacientes con PAF presentan mayor riesgo de cáncer de
la ampolla de Vater. Asimismo, se han encontrado pólipos adenomatosos y cáncer en el yeyuno
e íleon de estos pacientes. Algunas manifestaciones extraintestinales poco comunes
comprenden los cánceres de los conductos biliares extrahepáticos, la vesícula biliar, el
páncreas, las glándulas suprarrenales, la tiroides y el hígado. Un marcador interesante en la
PAF es la CHRPE, que se puede reconocer por oftalmoscopia indirecta en un 75% de las
ocasiones.

La totalidad de los pacientes con la mutación expresa el gen. La dominancia autosómica explica
que la mitad de la descendencia exprese este gen. Del 10 al 20% de las personas afectadas
que aparentemente adquieren el síndrome como consecuencia de una mutación espontánea
refiere antecedentes familiares negativos. Todos los pacientes con el gen defectuoso sufrirán
cáncer de colon si no se tratan. La edad media en que se diagnostica la PAF a un paciente
corresponde a los 29 años. La media etaria de los pacientes con un cáncer colorrectal recién
diagnosticado y relacionado con la PAF es de 39 años. Los síndromes epónimos de poliposis,
que, como se sabe hoy, pertenecen al trastorno general de la PAF, son el de Gardner (pólipos
del colon, quistes de inclusión epidérmica, osteomas) y el de Turcot (pólipos de colon y tumores
cerebrales).

71
Los osteomas suelen aparecer como prominencias visibles y palpables en el cráneo, mandíbula
y tibia de los sujetos con PAF. Casi siempre son benignos. En las radiografías maxilar y de
mandíbula se ven quistes óseos, molares supernumerarios e impactados o ausencia congénita
de piezas dentarias. Los tumores desmoides aparecen en el retroperitoneo y en la pared
abdominal de los pacientes afectados, casi siempre después de la cirugía. Rara vez estos
tumores metastatizan y a menudo producen una invasión local de los vasos mesentéricos,
uréteres o paredes del intestino delgado, que se sigue de la muerte.

El tratamiento quirúrgico de los pacientes con PAF se dirige a la extirpación de toda la mucosa
afectada del colon y recto. La operación más recomendada es la proctocolectomía reparadora
con ABIA. Esta técnica suele acompañarse de una mucosectomía rectal distal para cerciorarse
de la eliminación de toda la mucosa premaligna del colon; la anastomosis se configura entre la
bolsa ileal y la línea pectínea del conducto anal. Los pacientes con PAF así operados obtienen
mejores resultados funcionales que los tratados de manera análoga por una colitis ulcerosa,
puesto que la incidencia de inflamación de la bolsa ileal (bolsitis) es bastante menor entre los
primeros que entre los segundos.

La otra alternativa, la colectomía abdominal total con anastomosis ileorrectal, se aplicó

profusamente antes de que se desarrollara la ABIA y ofrece algunas ventajas. Cuando un
paciente con PAF tiene un número relativamente bajo de pólipos en el recto, se puede recurrir
a esta opción. Se extirpa el colon abdominal y se crea una anastomosis entre el íleon y el recto.
Es una operación técnicamente más sencilla, que evita la disección pélvica. Además, elimina
una complicación, el posible traumatismo de los nervios vegetativos con impotencia secundaria.
Por otro lado, el riesgo teórico de dehiscencia anastomótica de esta comunicación ileorrectal
relativamente simple, creada dentro de la cavidad peritoneal, es menor que el de las líneas de
sutura (o grapas) larga que se requiere para crear el bolsa ileal y luego establecer la
anastomosis entre la bolsa ileal y el ano.

Otro argumento favorable a la colectomía abdominal con anastomosis ileorrectal es el hecho

de que el sulindaco y el celecoxib induzcan una regresión de los pólipos adenomatosos de
algunos de estos pacientes. El inconveniente que tiene es que el recto continúa mostrando un
alto riesgo de formación de nuevos pólipos precancerosos, lo que obliga a la práctica de
rectoscopias semestrales para detectar y eliminar los posibles pólipos nuevos; con el paso del
tiempo, el riesgo de cáncer rectal aumenta de forma clara.

Se ha propuesto que los análisis genéticos ayudan a decidir entre la proctocolectomía

reparadora con ABIA y la colectomía abdominal más anastomosis ileorrectal. Se ha observado
que el riesgo de cáncer rectal prácticamente se triplica entre los pacientes con PAF con una
mutación después del codón 1.250, que entre aquellos con una mutación anterior a él. Este
hecho puede influir en la decisión de ofrecer la colectomía abdominal con anastomosis
ileorrectal a los pacientes cuya mutación resulte proximal al codón 1.250, si en la rectoscopia
se aprecian pocos o ningún pólipo.

Los pacientes que optan por la colectomía abdominal más la anastomosis ileorrectal deben
saber que existe un riesgo verdadero de cáncer rectal, que llega al 4%, 5,6%, 7,9% y 25% a
los 5, 10, 15 y 20 años de la cirugía, respectivamente. Pese a que el sulindaco y el celecoxib
puedan inducir una regresión parcial de los pólipos, se requiere una revisión semestral de la
mucosa rectal y alrededor de un tercio de los pacientes tratados mediante colectomía
abdominal más anastomosis ileorrectal acabará experimentando una poliposis florida del recto,
que exigirá la proctectomía (más ileostomía o ABIA) antes de 20 años.

72
Como ya se ha comentado, los pólipos gástricos y duodenales no son raros entre los pacientes
con PAF. Los pólipos gástricos suelen ser hiperplásicos y no requieren ninguna extracción
quirúrgica. Sin embargo, los pólipos duodenales y de la ampolla de Vater son casi siempre
neoplásicos y precisan atención. Un programa razonable de vigilancia de los pólipos del tramo
alto consiste en revisiones bienales a partir de los 30 años y polipectomía endoscópica, si es
posible, para extirpar todos los grandes adenomas duodenales. Si se ven muchos pólipos, la
endoscopia se repetirá, lógicamente, con más frecuencia. Si se detecta un cáncer de la ampolla
de Vater en un estadio precoz, está indicada la pancreatoduodenectomía (técnica de Whipple).

Los tumores desmoides abdominales pueden constituir una manifestación extraintestinal

sumamente molesta y difícil de la PAF. Después de las intervenciones quirúrgicas se forma un
tejido fibroso denso en el mesenterio del intestino delgado o dentro de la pared abdominal de
algunos pacientes con PAF. Si se afecta el mesenterio, el intestino puede quedar trabado o ser
directamente invadido por el tumor. Un tumor con invasión local también puede estrechar el
aporte sanguíneo del intestino. Los pequeños tumores desmoides confinados a la pared
intestinal se corrigen mediante resección, pero el tratamiento de los desmoides mesentéricos
resulta peligroso y, de ordinario, fútil. Se conocen publicaciones esporádicas de regresión de
estos tumores después del tratamiento con sulindaco, tamoxifeno, radioterapia y algunos tipos
de quimioterapia. En general, el tratamiento inicial se basa en el sulindaco o el tamoxifeno.

La capacidad para reconocer la mutación genética de la mayoría de los pacientes con PAF
(aunque dicha mutación no se reconozca hasta en un 20% de los pacientes con un síndrome
de PAF transmisible), perfectamente documentado, facilita un método para el cribado de los
familiares que muestran riesgo de heredar esta mutación. Hay que identificar claramente la
mutación APC en el ADN del miembro de la familia con la enfermedad. A continuación, se
puede analizar directamente el ADN de los demás parientes, para lo que solo se requiere una
punción venosa. Si del análisis se desprende la falta de herencia del gen APC mutado, esa
persona puede evitar el cribado endoscópico anual y solo requerirá una colonoscopia de
cuando en cuando.

El CCRSPH es el síndrome canceroso hereditario más frecuente de esta localización en EE.

UU. y en Europa occidental. Da cuenta del 3% de todos los cánceres colorrectales y de casi un
15% de los que afectan a los pacientes con antecedentes familiares de este tipo de neoplasia.
El Dr. Alder S. War thin, director de anatomía patológica en la Universidad de Michigan,
reconoció por primera vez este síndrome hereditario en 1985. La costurera del Dr. Warthin
profetizó que fallecería por cáncer dados sus antecedentes familiares intensos de cáncer de
endometrio, estómago y colon. Al estudiar los historiales clínicos de la familia de la costurera
del Dr. Warthin se advirtió un patrón de transmisión autonómica dominante del riesgo de cáncer.
Esta familia (familia G) ha sido investigada a fondo y caracterizada por el Dr. Henry Lynch,
quien expuso los rasgos más destacados del síndrome, entre otros, el inicio del cáncer a una
edad relativamente temprana (media de 44 años), su distribución proximal (el 70% de los
cánceres se localizan en el colon derecho), el predominio del adenocarcinoma mucinoso o poco
diferenciado (de células en anillo de sello), el aumento del número de cánceres sincrónicos y
diacrónicos y una evolución relativamente buena con la cirugía a pesar de todos estos
indicadores pronósticos desfavorables. Al principio, se describieron dos síndromes hereditarios.
El síndrome de Lynch I se caracteriza por el cáncer del colon proximal a una edad bastante
precoz, mientras que el síndrome de Lynch II afecta a familias con riesgo para cánceres
colorrectales y de otras localizaciones, por ejemplo, el endometrio, los ovarios, el estómago, el
intestino delgado, el páncreas, los uréteres y la pelvis renal.

73
Antes de que se conocieran los mecanismos genéticos de los síndromes de Lynch, el síndrome
había sido definido según los criterios de Amsterdam, que exigían la combinación de estos tres
datos diagnósticos:

1. Cáncer colorrectal de tres familiares (en primer grado).

2. Afectación de al menos dos generaciones.
3. Edad inferior a 50 años cuando se efectuó el diagnóstico de al menos una de las
personas afectadas.

Estos requisitos resultaron demasiado restrictivos y los criterios modificados de Amsterdam se

ampliaron para incluir no solo el cáncer colorrectal, sino también los cánceres de endometrio,
ovario, estómago, páncreas, intestino delgado, uréter y pelvis renal. Con la introducción de los
criterios de Bethesda (cuadro 10-4) se liberalizaron aún más los criterios para el diagnóstico de
los pacientes con CCRSPH.

Los biólogos moleculares han demostrado que el mayor riesgo de cáncer de estos síndromes
obedece al mal funcionamiento del mecanismo reparador del ADN. Los genes concretos,
causantes del síndrome, son hMSH2 (localizado en el cromosoma 2p21), hMLHl (3p21),
hMSH6(2p 16-21) y hPMS2 (7p21). Se ha comprobado que la mutación de hMSH2 es
responsable de la prevalencia del cáncer en la familia cancerosa G. Las mutaciones de hMSH2
o hMLHl dan cuenta de más del 90% de todas las mutaciones conocidas de los pacientes con
CCRSPH. La diferencia indicada al principio entre los tipos de cánceres que ocurren en los
síndromes de Lynch I y II no se puede explicar por las mutaciones de genes MMR concretos.

74
El síndrome canceroso familiar, que afecta a hMSH6, se caracteriza por una mayor incidencia
de carcinoma endometrial.

La piedra angular para el diagnóstico del CCRSPH son los antecedentes familiares
pormenorizados. Aun así, debe recordarse que hasta un 20% de los casos nuevos de este tipo
de cáncer obedece a una mutación espontánea de la línea germinal, de modo que los
antecedentes familiares no siempre reflejan con exactitud la naturaleza genética del síndrome.
Este síndrome debe sospecharse cuando una persona menor de 50 años presente un cáncer
colorrectal u otro cáncer relacionado con el CCRSPH. Se puede ofrecer asesoramiento y
pruebas genéticas.

Si se comprueba que la persona sufre un CCRSPH, con una mutación en alguno de los genes
MMR, habrá que analizar a otros miembros de la familia tras solicitar el asesoramiento genético.
No obstante, la incapacidad para detectar una mutación de un gen M MR de un paciente con
una historia compatible no descarta el diagnóstico del CCRSPH. De hecho, el análisis del ADN
no permite descubrir el gen causante de hasta la mitad de los pacientes con antecedentes
familiares y una transmisión clara de la sensibilidad al CCRSPH.

El tratamiento de los pacientes con un CCRSPH resulta algo polémico, pero la necesidad de
una vigilancia estrecha de los pacientes portadores de la mutación parece evidente. En general,
se recomienda empezar un programa de seguimiento colonoscópico a partir de los 20 años. La
colonoscopia se repite cada 2 años hasta los 35 años, y luego, en intervalos anuales. El legrado
periódico mediante aspiración de las mujeres se inicia a partir de los 25 años, así como la
ecografía pélvica y la medición de los valores de CA-125. Asimismo, se solicitarán pruebas
anuales de la sangre oculta en orina, dado el riesgo del cáncer ureteral y de la pelvis renal
(tabla 10-5).

75
Se ha comprobado que la colonoscopia anual con extirpación de los posibles pólipos reduce la
incidencia del cáncer de colon entre los pacientes con CCRSPH. Sin embargo, se han
documentado también casos de cánceres invasivos de colon 1 año después de una
colonoscopia negativa. Es evidente que la evolución lenta del pólipo benigno hacia el cáncer
invasivo no constituye ningún rasgo patogénico de CCRSPH y que este fenómeno de la
carcinogenia acelerada requiere revisiones colonoscópicas frecuentes (anuales). Aun con
estas exploraciones colonoscópicas anuales existe un riesgo confirmado de cáncer de colon,
si bien el cáncer que surge cuando un paciente se somete a un programa riguroso de
seguimiento suele encontrarse en un estadio favorable (fig. 10-60).

FIGURA 10-60 Comparación del desarrollo de cáncer entre pacientes con poliposis adenomatosa familiar
(PAF) y cáncer colorrectal sin poliposis hereditario (CCRSPH). (Tomado de Kinzler KW, Vogelstein
B:Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 87:159-170, 1966.)

Cuando se descubre un cáncer de colon de un paciente con CCRSPH, la técnica preferida es

la colectomía abdominal con anastomosis ileorrectal. Si se trata de una mujer que ya no desea
ninguna descendencia, se aconseja una histerectomía abdominal total con
ovariosalpingectomía bilateral de manera profiláctica. El recto sigue presentando un riesgo de
cáncer, por lo que, después de la colectomía abdominal, se practicarán rectoscopias anuales.
Los demás tipos de cáncer asociados con el CCRSPH se tratan siguiendo los mismos criterios
que para los casos no hereditarios. En algunas ocasiones se ha planteado la utilidad de la
colectomía profiláctica para este tipo de pacientes, si bien no ha recibido un respaldo universal.
Un dato interesante y perfectamente documentado es que para un mismo estadio, el pronóstico
del cáncer de los pacientes con CCRSPH resulta más favorable que el de los pacientes sin
este síndrome.

76
BIBLIOGRAFIA

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2016.
 Schwartz. Principios de cirugía. Décima edición. Mc graw - Hill Interamericana.
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protectores. www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.
 Harold Frucht, MD. Aimee L Lucas, MD, MS. Genética molecular del cáncer colorrectal.
www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.

77
 FISIOPATOLOGIA DE LA HEMORROIDES

DEFINICION

Son dilataciones venosas o várices de los plexos hemorroidales del canal anorrectal, las
hemorroides internas están cubiertas de mucosa y los externos de piel o pecten. Las
hemorroides son una parte normal de nuestro cuerpo, unas almohadillas formadas por vasos
sanguíneos que rodean al canal anal. Sin embargo, habitualmente se utiliza el término
“hemorroides o enfermedad hemorroidal” para designar aquellas que se dilatan y producen
molestias.

Las hemorroides son estructuras anatómicas normales (cojinetes vasculares), que están
presentes desde la etapa embrionaria, y están ubicados en el cuadrante anterior derecho,
posterior derecho y lateral izquierdo del canal anal, que no corresponden a ramas terminales
de la arteria hemorroidal superior, estos plexos dependen primordialmente de la circulación
sistémica.

Existen tres zonas anatómicas de localización de tejido vascular hemorroidal (paquetes

hemorroidales primarios): lateral izquierdo, anterolateral derecho y posterolateral derecho
(puede haber paquetes secundarios de menor tamaño entre los principales). Por otro lado, las
hemorroides internas se encuentran en el conducto anal, por arriba de la línea dentada, y se
hallan recubiertas por epitelio de transición o columnar, en tanto que las hemorroides externas
se localizan por debajo de la línea pectínea y están recubiertas por epitelio escamoso.

Se presentan tres posiciones anatómicas de las hemorroides o paquetes hemorroidales, según

el horario del reloj a las 3-7-11 a consecuencia de la disposición anatómica de los vasos
hemorroidales superiores, dos derechos y uno izquierdo.

Además, hoy en día podemos constatar que las hemorroides tienen una función real que es la
discriminación de las distintas sensaciones que se suceden en el recto bajo y el ano, por
ejemplo, saber si el contenido que se encuentra dentro del ano recto es sólido, líquido o
gaseoso.

El esfuerzo durante la defecación y la mayor edad propician dilatación de las anastomosis

arteriovenosas hemorroidales, con deterioro y destrucción de los sistemas de fijación de los
paquetes hemorroidales, lo cual provoca el deslizamiento de éstos.

Los nuevos conceptos elaborados por Thomson señalan que estos cojinetes están fijos a la
pared muscular. Luego Haas demuestra que la pérdida del tejido conectivo que foja los plexos
a la pared muscular es la principal causa del prolapso de ellos y es éste el que conduce a la
aparición de los síntomas de la enfermedad.

Por lo tanto, todo elemento que provoque alteración del tejido conectivo y la pérdida de fijación
de los cojinetes es agente causal de la enfermedad hemorroidal. En resumen, los hallazgos de
Thomson «La presencia de cojines anales sumamente vascularizados, consistentes en masas
específicas de submucosa compacta, que contienen vasos sanguíneos, músculo liso y tejido
conectivo» plantean que las hemorroides no son más que «El deslizamiento del recubrimiento
de esta porción del canal anal».

Además, el concepto de ¡Síndrome de obstrucción fecal!, que no es más que «Alteraciones

anatómicas y funcionales que causan dificultad o incapacidad para evacuar heces formadas»,
78
remarca la teoría de Thomson, para la producción de la enfermedad hemorroidal, ya que con
este síndrome el descenso o prolapso de la pared es algo evidente, y esto puede ser
evidenciado en algunas defecografas dinámicas de pacientes muy jóvenes sin patología
aparente. Por estos motivos hoy en día la teoría de Thomson parece ser la que refleja de
manera más acertada la etiopatogenia de la enfermedad hemorroidal.

Factores predisponentes

En los tratados de proctología de Bacon y Golingher se describen una inmensa lista de

predisponentes para la enfermedad hemorroidal, tales como, el embarazo, la hipertensión
portal, etc.

Todo elemento que provoque la alteración del tejido conectivo y la pérdida de la fijación de los
cojinetes es agente causal de enfermedad hemorroidal. Actualmente se reconocen como
factores que deterioran el tejido conectivo: la edad, la herencia, el estreñimiento, el embarazo,
etc.

Los antecedentes familiares de problemas hemorroidales familiares son frecuentes en

pacientes con esta patología.

La edad es una de las principales causas de pérdida del tejido conectivo que fija los cojinetes.
El estreñimiento severo se asocia al traumatismo producido por el paso de las heces sobre los
plexos.

En embarazo es uno de los factores más frecuentemente asociado a enfermedad hemorroidal

en mujeres jóvenes; la congestión pelviana provocada por el útero grávido al comprimir las
venas iliacas, induce la aparición de hemorroides externas y congestivas. En el puerperio la mayoría
de éstas desaparecen.

También se asocian a la producción de enfermedad hemorroidal, las diarreas a repetición, el estar de

pie o sentado por mucho tiempo.

La hipertensión portal no es causa importante de crecimiento de los plexos hemorroidales. Muchos

autores han afirmado que en enfermos con cirrosis hepática avanzada e hipertensión portal con ascitis
sólo el 28% presentan enfermedad hemorroidal.

Anatomía y fisiopatología

Recto y Ano: Parte final del tubo digestivo, mide aproximadamente 15 cm, se inicia en la unión
rectosigmoidea, no tiene separación anatómica, el recto se dirige hacia abajo ligeramente aplicado hacia
la cavidad sacra, a la altura del coxis el recto se flexiona hacia abajo y atrás para atravesar el elevador
del ano y convertirse en el canal anal.

El límite entre recto y ano está dado por la línea pectínea hacia arriba recubierta por epitelio cilíndrico y
el canal anal por epitelio estratificado plano; tiene cuatro capas, mucosa, submucosa, muscular y serosa;
la muscular compuesta por dos tipos de fibras musculares lisas, una circular interna y longitudinal
externa; al final forman un engrosamiento muscular dando lugar al esfínter interno.

El esfínter externo está formado por tres haces musculares estriados; el subcutáneo, el superficial y el
profundo, entre ambos esfínteres está el espacio interesfintérico y hacia arriba los músculos elevadores
del ano del cual el puborectalis se dice que da la verdadera continencia esfinteriana. El recto no tiene
tenias como el colon, está rodeado por la serosa peritoneal que lo cubre parcialmente más en su cara

79
anterior para luego reflejarse y formar el fondo de saco de Douglas, la parte posterior del recto es
retroperitoneal, adosada a la curvatura del sacro.

En su parte interna presenta unos repliegues de mucosa conocidas como las válvulas de Houston y
abajo una dilatación, la ampolla rectal y a nivel de la linea pectínea unos repliegues de mucosa
conocidas como columnas de Morgagni y las criptas anales donde existe una glándula vestigial.

Su irrigación arterial está compuesta por tres arterias:

 La hemorroidal superior; rama de la mesentérica inferior y da tres ramas que rodea, al recto, dos
derechas y una izquierda.
 La hemorroidal media, que es rama de la arteria hipogástrica.
 La hemorroidal inferior, proveniente de la pudenda.

El sistema venoso acompaña a las arterias respectivas, se origina de un plexo venoso localizado en la
ampolla rectal y canal anal, luego sigue a las respectivas arterias, la superior va a drenar al sistema
porta por la vena mesentérica inferior, la media e inferior a la vena hipogástrica y luego al sistema de la
cava.

Sistema linfático, se dirige hacia arriba siguiendo los vasos de la mesentérica inferior y los vasos iliacos
y aorta, los del canal anal se drenan a los ganglios inguinales, por eso las lesiones anales se manifiestan
con adenopatía inguinal.

Los vasos sanguíneos situados por encima de la línea dentada conforman el plexo hemorroidal interno,
mientras que los situados distales a la línea dentada conforman el plexo hemorroidal externo.

En los estudios anatómicos en fetos y embriones, lo mismo en niños, adolescentes y adultos,

encontramos que en el canal anal existen tres paquetes hemorroidales distribuidos de la siguiente
manera: un paquete lateral izquierdo, uno derecho anterolateral y uno derecho posterolateral. Entre
estos paquetes se encuentran los plexos accesorios. El flujo sanguíneo de retorno del canal anal se
realiza por la vía sistémica y portal, existiendo una red anastomótica entre ambas a nivel de la línea
dentada.

Lo más destacado de la fisiología del canal anal, es la diferencia de motilidad entre la parte proximal y
distal de éste; esto lleva a un flujo antiperistáltico de sangre entre los plexos venosos y la disfunción del
esfínter anal interno que contribuye a dificultar el vaciamiento del plexo hemorroidal interno, lo que
favorecería la formación de la enfermedad hemorroidal. El aumento de la actividad del esfínter interno,
favorece el concepto de una anormalidad fisiológica de éste como factor involucrado en el origen de
esta patología.

Si a todos estos conceptos agregamos el marcado deslizamiento del revestimiento de este canal,
producida por el síndrome de obstrucción fecal, tendremos una idea bastante clara de la fisiopatología
de la enfermedad hemorroidal.

Existen varios factores predisponentes relacionados con la aparición de enfermedad hemorroidal, entre
ellos predisposición familiar, posición erguida, ausencia de válvulas en los plexos hemorroidales,
aumento del tono del esfínter anal interno y obstrucción del retorno venoso provocada por elevación de
la presión intraabdominal. El aumento de la presión portal hepática puede ocasionar congestionamiento
del plexo hemorroidal interno. Durante el embarazo se producen cambios hormonales que pueden
causar un incremento de la vascularidad; existen receptores estrogénicos en los plexos hemorroidales
que pueden favorecer de manera directa la congestión venosa para agravar la enfermedad hemorroidal
preexistente.

80
Clasificación

 Hemorroides externas. Situadas por debajo de la línea dentada, cubierta por anodermo y con
epitelio escamoso.

 Hemorroides internas. Situadas por encima de la línea pectínea, cubierta con mucosa rectal y
con epitelio de transición y columnar. Éstas de acuerdo al grado de prolapso podemos
clasificarlas en:

o Grado I: Sobresalen únicamente a la luz del canal anal.

o Grado II: Sobresalen durante la defecación por fuera del canal anal, pero reducen
espontáneamente.
o Grado III: Sobresalen durante la defecación por fuera del canal anal, pero requieren de
maniobras manuales para su reducción.
o Grado IV: Permanecen prolapsadas por fuera del canal anal y son irreductibles.

 Hemorroides mixtas: Son las hemorroides que reúnen clínica y anatómicamente elementos de
los dos grupos: externos e internos. Los plicomas (mariscos hemorroidales, colgajos, apéndices
cutáneos, etc.) no guardan relación con vasos hemorroidales aunque se encuentren en la región
perianal.

De acuerdo con el grado de protrusión, la enfermedad hemorroidal interna se clasifica en la de grado I,

en la cual existe redundancia en el conducto anal, sin rebasar la línea dentada (al progresar la afección
aparece protrusión por debajo de la línea dentada); en la enfermedad hemorroidal de grado II, la
protrusión se reduce de manera espontánea al ceder el esfuerzo; en el grado III, la protrusión requiere
reducción manual; y en el grado IV, la protrusión no se reduce. Los paquetes hemorroidales protruidos
o prolapsados pueden estrangularse con la aparición de trombosis y necrosis. Debido a la comunicación
que existe entre los plexos hemorroidales interno y externo, los pacientes desarrollan con mucha
frecuencia hemorroides mixtas.

Las complicaciones de la enfermedad hemorroidal producen síntomas muy variados, por eso haremos
un enfoque de cada una de ellas.

Trombosis hemorroidal: El mecanismo de producción se debe a la obstrucción de la circulación de las

hemorroides externas en el surco interesfintérico, asociada a trombosis de la macro y micro circulación
de las venas hemorroidales externas. En este cuadro el principal síntoma es el dolor.

Hemorroides estranguladas: Es la enfermedad hemorroidal prolapsada, que se inflama

secundariamente por la disminución del flujo sanguíneo debido a un espasmo severo del esfínter. En
este caso el síntoma inicial es el aumento de volumen asociado a dolor severo.

BIBLIOGRAFIA

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 Macedo Peña, Victor. Patología Quirúrgica del Recto y Ano. http://sisbib.unmsm.edu.pe/
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 FISIOPATOLOGIA DEL ABSCESO PERIANAL

DEFINICION

Un absceso anal es la acumulación del material purulento en alguno o varios espacios

anatómicos anorrectales: perianal, isquiorrectal, interesfintérico o supraelevador. También hay
autores que mencionan los abscesos submucosos. Por lo anterior, el conocimiento anatómico
de los espacios anorrectales es de suma importancia para el tratamiento apropiado.

Los abscesos perianales y perirrectales son problemas anorrectales comunes. La infección se

origina con mayor frecuencia en una glándula de la cripta anal obstruida, con el pus resultante
acumulándose en el tejido subcutáneo, el plano interesfintérico o más allá (espacio isquiorrectal
o espacio supralevator) donde se forman varios tipos de abscesos anorrectales. Una vez
diagnosticados, los abscesos anorrectales deben drenarse quirúrgicamente de inmediato. Un
absceso anorrectal no drenado puede continuar expandiéndose en espacios adyacentes y
progresar a una infección sistémica generalizada.

Los abscesos y las fístulas anorrectales pueden considerarse dos fases secuenciales del
mismo proceso infeccioso anorrectal: un absceso representa la fase aguda de la infección,
mientras que una fístula representa la fase crónica de supuración y fistulización. Por lo tanto,
no es sorprendente que del 30 al 70 por ciento de los abscesos anorrectales estén asociados
con una fístula anorrectal concomitante y que del 30 al 40 por ciento de los pacientes
desarrollen una fístula anorrectal después de recibir tratamiento para un absceso anorrectal

ANATOMIA DE LA REGION ANORECTAL

FIGURA. El conducto anal se extiende una distancia de 2 a 4 cm desde el anillo anal hasta la parte superior
de la musculatura del conducto anal. El epitelio que recubre el conducto anal pasa progresivamente de
una piel escamosa normal con pelo a un epitelio cilindrico digestivo. Entre el anillo anal y la línea dentada,
el recubrimiento se denomina anodermo, y entre la línea dentada y la parte superior del conducto anal se
denomina zona de transición anal.

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El conducto anal, que se extiende unos 4 cm desde el anillo anorrectal hasta la piel vellosa de
los márgenes anales, representa la parte distal del tubo digestivo. Su revestimiento, al igual
que su musculatura, posee rasgos esenciales que, en combinación con las estructuras del
suelo de la pelvis, contribuyen notablemente a regular la defecación y la continencia. Sus límites
comprenden el cóccix en la cara posterior, la fosa isquiorrectal y su contenido a ambos lados
y, por delante, el cuerpo perineal y la vagina femeninas o la uretra masculina.

Musculatura del Conducto Anal

La musculatura del conducto anal, con su aparato esfinteriano, representa el canal muscular
terminal del tubo digestivo y se puede concebir como dos estructuras tubulares superpuestas.
El componente interno es la continuación de la capa circular lisa del recto, que forma el esfínter
interno grueso y redondo que termina 1,5 cm por debajo de la línea pectínea, algo craneal al
esfínter externo (surco interesfinteriano). El componente externo es una lámina continua del
músculo estriado, que forma el suelo de la pelvis y está integrado por el músculo elevador del
ano, el músculo puborrectal y el esfínter externo. Este último tiene forma elíptica y rodea el
conducto anal y el esfínter interno terminando más allá de él en una región subcutánea. Las
otras dos partes, a saber las divisiones continúa por arriba con los músculos puborrectal y
elevador del ano. El esfínter externo y los músculos bulboesponjoso y transverso del periné se
reúnen en el centro del periné para dar el cuerpo perineal.

La forma infundibular del elevador del ano, músculo par, configura la mayor parte del suelo
pélvico y sus fibras se decusan medialmente; las del lado contralateral se fusionan con el
cuerpo perineal en torno a la próstata o vagina.

El esfínter interno, inervado por el sistema nervioso vegetativo, no depende del control
voluntario, mientras que el externo, inervado por un ramo rectal inferior del nervio pudendo
interno y por un ramo perineal del cuarto nervio sacro, se halla sujeto a control voluntario.

Recubrimiento del conducto anal

El epitelio que recubre el conducto anal pasa de forma progresiva de una piel normal vellosa
escamosa a un epitelio cilindrico digestivo en la corta distancia que hay entre el margen anal y
la parte superior del conducto anal. En el borde, la piel se convierte en anodermo, que es un
recubrimiento escamoso modificado sin apéndices cutáneos, como el pelo. En la línea dentada,
el epitelio escamoso y cilindrico se mezclan; a esto se le denomina zona de transición anal.

Finalmente, en sentido cefálico a la porción más alta del conducto anal, el recubrimiento se
convierte exclusivamente en epitelio cilíndrico digestivo. Estas distinciones epiteliales son útiles
para comprender la base y el tratamiento de los trastornos benignos y malignos. Por ejemplo,

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las fístulas que surgen de la hidradenitis supurativa solo pueden hacerlo de los anejos
cutáneos, de modo que este trastorno solo puede aparecer por debajo de la línea dentada,
habitualmente por fuera del anillo anal. Por el contrario, las fístulas que derivan de la
enfermedad criptoglandular surgen dentro de las glándulas en la línea dentada y las fístulas del
Crohn suelen surgir en el tubo digestivo por encima de la línea dentada. Estas distinciones
ayudan a diferenciar los diagnósticos. En los casos de cáncer, el aspecto histológico es clave
para entender su origen probable, su comportamiento y el tratamiento de la enfermedad. Las
lesiones epidermoides que surgen en la piel del borde del ano o en el anodermo se tratan
mediante extirpación amplia como los cánceres cutáneos (lesiones del borde) o con radiación
y quimioterapia (conducto anal). Los adenocarcinomas que surgen de la porción distal del recto
o dentro del conducto anal suelen tratarse mediante la extirpación quirúrgica del recto, con el
uso de radiación y quimioterapia complementarias.

El recubrimiento también proporciona pistas sobre el patrón de inervación o percepción

sensitiva y puede ayudar a guiar el abordaje quirúrgico adecuado. Las hemorroides externas
por debajo de la línea dentada son sensibles al tacto y, por lo tanto, es necesaria anestesia
(locorregional o general) para su tratamiento quirúrgico. Las hemorroides internas por encima
de la línea dentada pueden manipularse sin necesidad de anestesia, de forma análoga a los
pólipos del tubo digestivo.

Fisiología

La fisiología del conducto anal y del suelo de la pelvis es compleja, si bien nuestros
conocimientos han mejorado con la llegada de medios más sofisticados para examinar sus
funciones, como la manometría, la defecografía, las pruebas de evacuabilidad y la
electromiografía. La función principal del conducto anal es la regulación de la defecación y
mantener la continencia. La capacidad para controlar la defecación depende de las funciones
coordinadas de las actividades sensorial y muscular del ano; la distensibilidad, el tono y la
evacuabilidad del recto; las actividades musculares del suelo pélvico; la consistencia, el
volumen y el momento elegido para los movimientos fecales del colon. La alteración de
cualquiera de estas funciones críticas puede determinar una incontinencia fecal (tabla 11-1).

El conducto anal, con una longitud media de 4 cm, se alarga con la expresión del esfínter
externo y se acorta con la prensa abdominal. La presión en reposo, o tono, que depende
fundamentalmente del esfínter interno, alcanza una media de 90 cmH20 y es más baja entre
las mujeres y los pacientes mayores que entre los hombres y pacientes más jóvenes. Esta zona

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de alta presión incrementa la resistencia al paso de las heces. La presión retentiva, generada
por la contracción del esfínter anal externo y el músculo puborrectal, excede en más del doble
la presión en reposo del conducto interanal.

Este aumento al máximo dura, como mucho, 1 min y, por eso, la presión retentiva solo sirve
para evitar el escape cuando el contenido rectal asoma por el conducto anal proximal en un
momento inadecuado. El mecanismo principal de la continencia reside en la diferencia de
presión entre el recto (6 cm H20 ) y el conducto anal (90cm H 20 ). La tracción anterior del
músculo puborrectal, que rodea el recto por el anillo neorrectal y contribuye a la continencia
fecal, dibuja el ángulo anorrectal. Este ángulo actúa a modo de válvula de charnela o cumple
una función de tipo esfinteriano. Las maniobras que agudizan el ángulo aumentan la
continencia y las que lo enderezan, favorecen la defecación.

La sensibilidad anorrectal permite discriminar las características del contenido intestinal (gas,
líquido o sólido), así como percibir la necesidad de evacuar dicho contenido a través de
receptores sensoriales localizados en la pared muscular del recto o en la musculatura del suelo
pélvico. El hecho de que esta sensibilidad persista después de la proctectomía y anastomosis
ileoanal indica que estos receptores se sitúan en el suelo de la pelvis. Para que el contenido
intestinal llegue al conducto anal y sea discriminado, debe relajarse el esfínter interno mientras
se distiende y contrae el recto (reflejo inhibitorio rectoanal). Este reflejo depende de neuronas
inhibitorias del plexo mientérico, que inervan el esfínter interno, así como de nervios
intramurales y neurotransmisores. La relajación pasajera del esfínter anal interno pone el
contenido rectal en contacto con la mucosa sensitiva del conducto anal proximal para que
pueda reconocerlo. Otros factores esenciales para la continencia son la distensibilidad, el tono
y la capacidad rectal; el llenado y vaciado rectales, y el volumen y la consistencia fecales.

PATOGENIA

La infección de una glándula anal da lugar a la formación de un absceso que crece y se

disemina a lo largo de varios planos en los espacios perianal y perirrectal. El espacio perianal
rodea el ano y a los lados se continúa con la grasa de los glúteos. El espacio interesfinteriano
separa los esfínteres anales interno y externo. Se continúa en sentido distal con el espacio

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perianal y se extiende de modo cefálico hacia la pared rectal. El espacio isquiorrectal (fosa
isquiorrectal) se localiza a los lados y atrás del ano y está limitado en la parte interna por el
esfínter externo, a los lados por el isquion, arriba por el elevador del ano y en la parte inferior
por el tabique transverso. El espacio isquiorrectal contiene los vasos y linfáticos hemorroidales
inferiores. Los dos espacios isquiorrectales se unen en la parte posterior por arriba del
ligamento anococcígeo, pero por debajo del músculo elevador del ano, para formar el espacio
posanal profundo. Los espacios supraelevadores se hallan arriba del elevador del ano a ambos
lados del recto y se comunican en la parte posterior. La anatomía de estos espacios determina
la localización y diseminación de la infección criptoglandular.

A medida que crece el absceso, se disemina en una de varias direcciones. La manifestación

más común es un absceso perianal y se presenta como una tumefacción dolorosa en el borde
anal. La diseminación a través del esfínter externo abajo del nivel puborectal produce un
absceso isquiorrectal. Éstos pueden tornarse en extremo grandes y tal vez no sean visibles en
la región perianal. El tacto rectal revela una tumefacción dolorosa a ambos lados en la fosa
isquiorrectal. Los abscesos interesfinterianos surgen en el espacio interesfinteriano, es muy
difícil diagnosticarlos y con frecuencia se necesita exploración bajo anestesia. Los abscesos
pélvicos y supraelevadores son poco comunes y pueden ser resultado de la extensión hacia
arriba de un absceso interesfinteriano o isquiorrectal o bien de la extensión de un absceso
intraperitoneal hacia abajo.

El absceso anorrectal generalmente se origina en una glándula de cripta anal infectada. Hay
de 8 a 10 glándulas de cripta anal dispuestas circunferencialmente dentro del canal anal al nivel
de la línea dentada. Las glándulas penetran el esfínter interno y terminan en el plano
interesfintérico. Un absceso se desarrolla cuando una glándula anal de la cripta se obstruye
con escombros inspirados, lo que permite el crecimiento bacteriano y la formación de abscesos.
Algunos abscesos atraviesan distalmente en el surco interesfintérico hacia la piel perianal,
donde se presentan como una masa sensible y fluctuante (absceso perianal). Otros siguen el
camino de menor resistencia a otros espacios (interesfintérico, isquiorrectal, supralevator) para
formar abscesos perirrectales.

Aproximadamente la mitad de los abscesos anorrectales resultarán en el desarrollo de una

fístula crónica que conecta la glándula anal incitadora con la piel que recubre el sitio de drenaje.

La teoría más aceptada del origen de un absceso anal es la infección de las glándulas anales,
las cuales se encuentran en la línea anorrectal (dentada) en el conducto anal (teoría
criptoglandular). Una vez que se impacta materia fecal en el cuello de la glándula se produce
86
una infección en ella, con la subsecuente presencia de pus y éste se extiende hacia los
espacios anorrectales ya mencionados.

El absceso interesfinteriano se limita al lugar primario de origen y puede ser, o bien

asintomático, o causar un dolor pulsátil intenso, parecido al de la fisura. Cualquier dolor que
persista después del tratamiento o una fisura asociada obligan a sospechar un absceso
interesfinteriano oculto.

El absceso perianal se debe a la propagación vertical descendente de la infección

interesfinteriana hacia el borde anal y se manifiesta por una tumefacción dolorosa, la cual puede
confundirse con una hemorroide externa trombosada.

Si la infección se propaga en sentido ascendente o vertical, puede aparecer un absceso

intermuscular dentro de la pared rectal o un absceso supraelevador, dependiendo del lado del
músculo longitudinal que haya seguido la infección. Estos abscesos son difíciles de
diagnosticar, puesto que el paciente puede referir molestias ambiguas, no existen
manifestaciones externas y la presencia de induración y tumefacción rectales solamente se
pueden demostrar claramente si la exploración se realiza bajo anestesia.

FIGURA. Este diagrama muestra las dos vías en las que se puede formar un absceso pararrectal agudo. Es esencial practicar un drenaje
acomodado al tipo de absceso. Si no se ejecuta correctamente, puede seguirse de una fístula extraesfinteriana o supraesfinteriana.
(Tomado de Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. BrJ Surg 63:1-12, 1976.)

87
La infección puede propagarse en el plano horizontal a través del esfínter interno hacia el
conducto anal o en dirección contraria, a través del esfínter externo, hasta la fosa isquiorrectal
para ocasionar un absceso isquiorrectal. Este tipo de absceso puede ser grande, sobre todo si
no se reconoce o trata o se combate exclusivamente con antibióticos, pudiendo expandirse
hasta el techo de la fosa o incluso atravesar la fosa y llegar al espacio supraelevador después
de perforar el músculo elevador del ano o bien descender hasta la piel perianal. El enfermo
refiere dolor y fiebre antes de que se detecte la masa eritematosa. En última instancia, se
aprecia una masa evidente, roja y fluctuante. El proceso infeccioso se puede propagar
perimetralmente, de un lado a otro del espacio interesfinteriano, el espacio supraelevador o la
fosa isquiorrectal, dando lugar a un complejo absceso en herradura.

BIBLIOGRAFIA

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2016.
 Ronald Bleday, MD. Absceso perianal y perirrectal. www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.
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evaluación de abscesos y fístulas anales. www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.
 Schwartz. Principios de cirugía. Décima edición. Mc graw - Hill Interamericana.
 Sabiston. Cirugía General y del Aparato Digestivo 19.a Edición 2014 Elsevier España, S.L.

88
 FISIOPATOLOGIA DE LA FISTULA PERIANAL

DEFINICION

Una fístula anorrectal es un tracto inflamatorio o conexión entre la superficie epitelizada del
canal anal y, con mayor frecuencia, la piel perianal o el perineo. A menudo evoluciona a partir
de un absceso anorrectal con drenaje espontáneo. La enfermedad fistulosa perianal tiene
implicaciones significativas para la calidad de vida del paciente, ya que las secuelas varían
desde dolor leve y vergüenza social higiénica hasta sepsis franca.

Una fístula anorrectal es la manifestación crónica del proceso perirrectal agudo que forma un
absceso anal. Cuando el absceso se rompe o se drena, se puede formar una vía epitelizada
que conecta el absceso en el ano o el recto con la piel perirrectal. Las fístulas anales a veces
también se conocen como "fístulas en ano".

ETIOLOGIA

Está asociado a abcesos anorectales. La etiología más común de una fístula anorrectal es una
glándula de cripta anal infectada. Otras causas incluyen:

 Enfermedad de Crohn: las fístulas anoperineales y anovaginales son manifestaciones

comunes de la enfermedad de Crohn perianal. Si bien la incidencia de la fístula
anovaginal es relativamente baja (<5 por ciento después de 10 años con la enfermedad),
las fístulas anoperineales se diagnostican en 15 por ciento después de 10 años y en 20
a 30 por ciento a 20 años después del diagnóstico de Crohn. La fístula anal puede ser
la manifestación inicial de la enfermedad de Crohn u ocurrir después del diagnóstico de
enfermedad luminal proximal. La incidencia de la fístula anal aumenta a medida que la
enfermedad de Crohn luminal se extiende distalmente y es más alta en el contexto de la
proctitis de Crohn.
 Lesión obstétrica: las fístulas anovaginales y rectovaginales son el resultado más
frecuente de un traumatismo obstétrico, especialmente en países subdesarrollados
donde el trabajo de parto obstruido prolongado puede provocar necrosis por presión del
tabique rectovaginal.
 Proctitis por radiación: los pacientes sometidos a radiación pélvica pueden desarrollar
sangrado, dolor rectal y fístulas.
 Cuerpos extraños rectales: un cuerpo extraño rectal retenido puede ser una causa rara
de una fístula anorrectal. Una laceración de la mucosa anorrectal es la complicación más
común de la inserción anal de un cuerpo extraño y puede provocar la formación de un
absceso y una fístula.
 Enfermedades infecciosas: el linfogranuloma venéreo es una infección crónica en el
sistema linfático causada por Chlamydia trachomatis y puede causar masas
inflamatorias perirrectales y fístula anal. La tuberculosis anorrectal también puede
causar fístula anal. La actinomicosis perianal primaria es una condición rara que puede
causar una simple fístula en el ano o una masa perirrectal inflamada en individuos
inmunocomprometidos. La fístula anal también puede ser una manifestación perianal del
SIDA. Tuberculosis. Actinomicosis.
 Malignidad: en raras ocasiones, puede ocurrir una transformación maligna de una
fístula anal de Crohn. Poco frecuente, el carcinoma anal de células escamosas puede
fistulizarse en la vagina.

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ANATOMIA DE LA REGION ANAL

Es imprescindible un conocimiento profundo de la anatomía del canal anal, la fosa isquiorrectal, los
tejidos perirrectales y los músculos esfinterianos antes de proceder con cualquier procedimiento
quirúrgico para tratar una fístula anorrectal.

Canal anal: El canal anal comienza en la unión anorrectal y termina en el borde anal. El borde anal se
delimita en el sitio donde el revestimiento del epitelio escamoso del canal anal inferior se vuelve continuo
con la piel del perineo. Anteriormente, el tercio medio del canal anal está unido por tejido conectivo
denso al cuerpo perineal, que lo separa de la uretra membranosa y el bulbo del pene en los hombres y
de la vagina inferior en las mujeres. Lateral y posterior, el canal anal está rodeado por tejido adiposo
suelto dentro de la fosa isquiorrectal. Posteriormente, el canal anal está unido al cóccix por el ligamento
anococcígeo, una estructura fibroelástica de la línea media que puede poseer algunos elementos del
músculo esquelético y que se extiende entre la parte posterior de la porción media del esfínter externo
y el cóccix. Justo encima de esto está el rafe del músculo elevador del ano, la fusión de las dos mitades
del iliococcígeo.

Fosa isquiorrectal - La fosa isquiorrectal tiene forma triangular y está limitada por la piel hacia abajo,
el músculo obturador interno lateralmente y la superficie inferior del elevador del ano como su borde
anterior y medial. Posteriormente, el espacio isquiorrectal es continuo al ligamento sacrotuberoo y al
músculo glúteo mayor con el espacio potencial en la nalga profundo al músculo. Superiormente, la fosa
isquiorrectal está sellada por el origen del elevador del ano desde la superficie interna del obturador
interno y la continuidad de la fascia inferior del diafragma pélvico con la fascia del obturador.
Anteriormente, la fosa isquiorrectal está separada del espacio perineal superficial mediante la unión de
la fascia perineal al borde posterior del diafragma urogenital. La fosa isquiorrectal continúa hacia
adelante por una corta distancia por encima del diafragma urogenital y el borde inferior del diafragma
pélvico hasta que estos dos diafragmas se unen. Las fosas isquiorrectales izquierda y derecha se
comunican posteriormente, por encima de una porción del esfínter anal externo que se extiende
posteriormente para unirse al cóccix.

Esfínter anal interno: El esfínter anal interno es un anillo bien definido de fibras musculares lisas
orientadas oblicuamente que es continuo con el músculo circular del recto y termina en la unión de los
componentes superficiales y subcutáneos del esfínter externo. La porción inferior del esfínter está
atravesada por fibras del tendón longitudinal conjunto que pasan a la submucosa del canal inferior.

Esfínter anal externo: El esfínter anal externo es un complejo ovalado en forma de tubo compuesto
principalmente por fibras musculares esqueléticas. El músculo consta de partes profundas, superficiales
y subcutáneas, pero debe considerarse como una entidad funcional y anatómica única.

Las fibras superiores del esfínter anal externo se mezclan con las fibras más bajas del músculo
puborrectal. Las fibras del tercio superior se unen anteriormente a los músculos perineales transversales
superficiales, y posteriormente las fibras se unen al rafe anococcígeo. La mayoría de las fibras del tercio
medio del esfínter anal externo rodean la parte inferior del esfínter interno. El tercio medio está unido
anteriormente al cuerpo perineal y posteriormente al cóccix por el ligamento anococcígeo. Las fibras del
tercio inferior del músculo se encuentran por debajo del nivel del esfínter anal interno y están separadas
del epitelio anal más bajo por la capa submucosa.

Los músculos perineo transverso y bulboespongoso se fusionan con el esfínter externo en la parte
inferior del perineo. El cuerpo perineal une el músculo del esfínter anal externo a las estructuras
circundantes y es una imbricación de fibras musculares en las mujeres en comparación con una
inserción tendinosa central en los hombres. También en las mujeres, la porción anterior y lateral del
esfínter anal externo es significativamente más corta y está orientada en un plano horizontal. En los
hombres, el esfínter externo es más anular y está separado del punto central del perineo, por lo que
existe un plano quirúrgico de escisión entre el esfínter externo y el perineo.

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Mucosa anal: La parte superior del canal anal está cubierta por una mucosa similar al recto, mientras
que la parte inferior está cubierta por un epitelio estratificado similar a la piel de la región perianal. La
línea alrededor del canal anal que se puede rastrear siguiendo las columnas anales es la línea pectinea
(también llamada línea dentada o línea mucocutánea). Esta línea representa el cambio en el epitelio,
así como el drenaje linfático, el suministro de sangre y el drenaje venoso. La línea de pectinea se palpa
o visualiza aproximadamente 2 cm por encima de la abertura anal.

En la unión de estos dos tipos de revestimiento se encuentran las columnas anales, longitudinales y
más anchas en el extremo distal, mientras se desvanecen en el extremo proximal del canal. Están
unidos distalmente por membranas delgadas llamadas válvulas anales. Entre las bases de las columnas
longitudinales y las válvulas anales se encuentran los senos anales, glándulas anales rudimentarias
(también llamadas criptas o conductos), que se abren hacia los senos anales. Una infección de un seno
anal y una glándula puede convertirse en un absceso. El absceso desarrolla una fístula que puede
extenderse desde el canal anal hasta la musculatura perianal, la fosa isquiorrectal y la piel.

ANATOMIA DE FISTULA

Más del 90 por ciento de las fístulas anorrectales se desarrollan a partir de un absceso criptoglandular
que se origina en las criptas de Morgagni, que se encuentran entre las dos capas del esfínter anal.
Como tal, la mayoría de las aberturas internas de la fístula se encuentran alrededor de las glándulas
anales que rodean la línea dentada.

Las fístulas que se producen entre el orificio anal y la línea dentada se denominan de origen anal,
mientras que las fístulas que se originan por encima de la línea dentada son de origen rectal. Con menos
frecuencia, pueden aparecer fístulas entre el canal anal o el recto y la vagina o la vejiga.

El curso de una fístula anorrectal sigue uno de cuatro caminos: interesfinterico (45 por ciento),
transesfinterico (30 por ciento), supraesfinterico (20 por ciento) o extraesfinterico (5 por ciento), antes
de salir por la piel perianal.

REGLA DE GOODSALL: Regla de Salmon Goodsall, dice que las fístulas anteriores son rectas y las
fístulas posteriores son curvas y de doble orificio.

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PATOGENESIS
Las fístulas criptoglandulares se originan en una glándula de cripta anal infectada. Por lo general, hay
de 8 a 10 glándulas de cripta anal, dispuestas circunferencialmente dentro del canal anal al nivel de la
línea dentada. Las glándulas penetran el esfínter interno y terminan en el plano interesfintérico. Una
fístula anorrectal es la conexión entre dos estructuras epiteliales y conecta el absceso anal de las
glándulas de la cripta anal infectadas con la piel perirrectal y, ocasionalmente, con otros órganos
pélvicos.

Fístulas simples: La mayoría de las fístulas son simples (afectación mínima del músculo del esfínter
externo) y se clasifican como transesfíntericas bajas (tipo 2 de Parks e involucran <30 por ciento del
complejo del esfínter anal) y fístulas interesfintéricas (tipo 1 de Parks). El enfoque tradicional para el
tratamiento es la fistulotomía primaria.

Fístulas complejas: Una fístula compleja se refiere a las fístulas que tienen un alto riesgo de fracaso
del tratamiento y no pueden tratarse de manera segura mediante una fistulotomía de rutina. Una fístula
anal se define como compleja en las siguientes situaciones:

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  Cualquier fístula que involucre más del 30 por ciento del esfínter externo
 Fístulas supraesfinterianas
 Fístulas extraesfíntericas o altas, proximales a la línea dentada o pectinada
 Mujeres con fístulas anteriores.
 Fístulas con múltiples vías.
 Fístulas recurrentes
 Fístulas relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal.
 Fístulas relacionadas con enfermedades infecciosas, como tuberculosis y VIH.
 Fístulas secundarias a tratamientos de radiación local.
 Pacientes con antecedentes de incontinencia anal.
 Fístulas rectovaginales.

FIGURA. Los cuatro tipos anatómicos principales de fístulas.

La masa esfinteriana externa se considera como la piedra angular, a la que se refieren los prefijos trans-, supra- y
extra-. Se ha sombreado el músculo puborrectal para su reconocimiento inmediato.
Tipo 1, interesfinteriana; tipo 2, transesfinteriana; tipo 3, supraesfinteriana; tipo 4, extraesfinteriana.
(Tomado de Parks AG, Gordon PH, Hardcastle JD: A classification of fistula-in-ano. Br J Surg 63:1-12,1976.)

La fistulotomía primaria por sí sola es un tratamiento inadecuado de las fístulas complejas debido al alto
riesgo de incontinencia postoperatoria, por lo que son necesarios enfoques de preservación del esfínter.
Los procedimientos para preservar el esfínter incluyen colgajos de avance endoanal, pegamento de
fibrina, tapones para fístulas, el procedimiento de Hanley modificado, ligadura del tracto de la fístula
interesfintérica (LIFT) o derivación. La elección de los procedimientos depende de la anatomía de la
fístula y de la preferencia del cirujano:

Fístula transesfinteriana alta: En nuestra práctica, preferimos tratar las fístulas transsfinterianas altas
(tipo 2 de Parks e involucran> 30 por ciento del complejo del esfínter anal) con un colgajo de avance
endoanal o LIFT. Realizamos LIFT cuando la abertura primaria (interna) ha migrado distal a la línea
dentada o si el paciente tiene incontinencia preexistente. Cuando la abertura primaria está en la línea
dentada, se puede realizar un colgajo de avance endoanal o LIFT.

Supraesfinteriana fístula - Fístulas supraesfinteriana (de Parks tipo 3) deben ser tratados con colgajos
de avance endoanales. LIFT no es una opción porque no hay un tracto de fístula interesfintérico.

93
Extraesfintéricas fístula - Fístulas extraesfintéricas (de Parks tipo 4) típicamente no son de origen
criptoglandular pero son en cambio causado por el cáncer o la enfermedad de Crohn. Estas fístulas son
raras pero difíciles de tratar. Las opciones quirúrgicas incluyen proctectomía o derivación fecal.

Herradura fístula - Fístulas herradura puede ser administrado inicialmente por el drenaje de los sitios
laterales con sedales y un sedal línea media de la abertura primaria posterior al espacio postanal
profunda. Los setonos laterales se pueden eliminar después de 12 semanas, y la apertura primaria se
puede manejar mediante un colgajo endoanal o un seton ajustado (es decir, un procedimiento de Hanley
modificado).

Fístula recurrentes - Recurrente fístulas que implican el esfínter complejo normalmente justifican una
imagen pélvica por resonancia magnética (IRM) para aclarar la anatomía y un sedal para el drenaje.
Posteriormente, se pueden gestionar de acuerdo con su clasificación como se describe anteriormente.

BIBLIOGRAFIA

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 Sabiston. Cirugía General y del Aparato Digestivo 19.a Edición 2014 Elsevier España, S.L.

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 FISIOPATOLOGIA DE LA ISQUEMIA MESENTERICA AGUDA

DEFINICION

La isquemia intestinal, que puede afectar el intestino delgado o grueso, puede ser causada por
cualquier proceso que reduzca el flujo sanguíneo intestinal, como la oclusión arterial, la oclusión
venosa o el vasoespasmo arterial. Para los pacientes con síntomas agudos, es imprescindible
un diagnóstico rápido ya que las consecuencias clínicas pueden ser catastróficas, incluida la
sepsis, el infarto intestinal y la muerte.

La isquemia intestinal se puede clasificar de acuerdo con el curso temporal del inicio y la calidad
de los síntomas, el grado en que se ve comprometido el flujo sanguíneo y el segmento del
intestino que se ve afectado. La isquemia que afecta al intestino delgado generalmente se
conoce como isquemia mesentérica, mientras que la isquemia que afecta al intestino grueso
se conoce como isquemia colónica. Un término más amplio, isquemia esplácnica (visceral),
abarca la isquemia que afecta al intestino, así como a otros órganos abdominales como el
hígado, el bazo o los riñones.

 La isquemia mesentérica aguda se refiere a la aparición repentina de hipoperfusión del

intestino delgado, que puede deberse a una obstrucción oclusiva o no oclusiva del
suministro de sangre arterial u obstrucción del flujo venoso. La obstrucción arterial
oclusiva se debe a una embolia aguda o trombosis y afecta con mayor frecuencia a la
arteria mesentérica superior (AMS). La trombosis venosa se debe a la obstrucción del
tracto de salida intestinal, incluidas las venas mesentéricas superior e inferior y las venas
esplénicas y portales. La isquemia mesentérica no oclusiva es el resultado de un estado
de flujo bajo y se debe más comúnmente a la vasoconstricción por bajo gasto cardíaco
o al uso de vasopresores.
 La isquemia mesentérica crónica generalmente se desarrolla en pacientes con
aterosclerosis mesentérica que causa hipoperfusión intestinal episódica relacionada con
la alimentación.

ANATOMIA VASCULAR INTESTINAL

El suministro arterial a los intestinos consiste principalmente en la arteria mesentérica superior

(AMS) y la arteria mesentérica inferior (IMA). El drenaje venoso es paralelo a la circulación
arterial y drena hacia el sistema venoso portal.

La AMS suministra el aporte sanguíneo a todo el intestino delgado, excepto el duodeno

proximal.

El SMA y el IMA suministran el colon.

La arteria celíaca, que proporciona flujo sanguíneo al hígado y al bazo, también proporciona
flujo sanguíneo colateral a los intestinos.

Circulación Colateral: Una circulación colateral extensa protege los intestinos de períodos
transitorios de perfusión inadecuada. Sin embargo, la reducción prolongada en el flujo
sanguíneo esplácnico conduce a la vasoconstricción en el lecho vascular afectado y
eventualmente reduce el flujo sanguíneo colateral.

Las principales vías colaterales incluyen:

95
  El eje celíaco y la AME se comunican principalmente a través de la unión de las arterias
pancreaticoduodenales superior e inferior. También se han descrito varios conductos
más pequeños. Debido a las ricas colaterales alrededor del estómago, la isquemia
gástrica es rara.
 El SMA y el IMA se comunican a través de la arteria marginal de Drummond y la
serpenteante arteria mesentérica. La arteria marginal de Drummond representa la
arcada colateral principal y está compuesta de ramas de las arterias cólicas derecha,
media e izquierda. Se encuentra dentro del mesenterio del colon que se encuentra
adyacente a la pared del colon y se extiende a lo largo de todo el colon. La serpenteante
arteria mesentérica es una comunicación inconstante entre la AMS y la IMA que se
describe de forma variable y también se conoce como la arteria comunicante central, e
históricamente se conoce como el arco de Riolano.
 La colateralización entre el IMA y la circulación sistémica ocurre en el recto a medida
que los vasos rectales superiores (hemorroidales) se fusionan con los vasos rectales
medios de las arterias ilíacas internas.
Áreas propensas a la isquemia: Las áreas de cuenca hidrográfica entre los principales vasos
que abastecen el colon están en riesgo de isquemia. Las ramas terminales estrechas de la
AME suministran la flexión esplénica, y las ramas terminales estrechas de la IMA suministran
la unión rectosigmoidea.

 Flexión esplénica: la arteria marginal de Drummond es a menudo muy pequeña, y en

el 11 por ciento de los pacientes, carece de vasos rectos para una longitud de
aproximadamente 1 a 3 cm. El punto de Griffiths se define como el sitio de comunicación
de la arteria cólico izquierda ascendente con la arteria marginal de Drummond, y el
puente anastomótico entre las ramas terminales derecha e izquierda de la arteria cólico
izquierda ascendente en la flexión esplénica del colon. Es un área crítica de debilidad
del suministro de sangre de la flexión esplénica que es propensa a la isquemia.
 Unión rectosigmoidea: otra área de debilidad crítica en el suministro de sangre ocurre
en el punto de Sudeck, donde la rama descendente de la arteria cólico izquierda forma
una anastomosis con la arteria rectal superior.

FISIOLOGIA Y MECANISMOS DE ISQUEMIA

Fisiología normal: Los cambios en la resistencia de las arteriolas mesentéricas explican

grandes fluctuaciones en el flujo sanguíneo esplácnico. La circulación esplácnica recibe entre
10 y 35 por ciento del gasto cardíaco, dependiendo de si está en estado alimentado o en
ayunas. Aunque la densidad capilar dentro de la vasculatura intestinal es alta en comparación
con otros lechos vasculares, la extracción de oxígeno intestinal es relativamente baja, lo que
permite que se suministre suficiente oxígeno al hígado a través de la vena porta. Como
resultado, el flujo sanguíneo intestinal debe reducirse en al menos un 50 por ciento desde el
nivel de ayuno normal antes de que el suministro de oxígeno al intestino se vea comprometido.

Numerosos mecanismos de control contribuyen a la regulación del tono vascular mesentérico

y responden a diversas condiciones, como el estado posprandial o la hipotensión sistémica. La
autorregulación intrínseca del flujo sanguíneo es una adaptación que ayuda a redirigir la sangre
desde el intestino al cerebro durante los períodos de hipotensión sistémica. Los mecanismos
propuestos que preservan la perfusión tisular incluyen la relajación directa del músculo liso
arteriolar y una respuesta metabólica a la adenosina y otros metabolitos de la isquemia de la
mucosa.

96
Los mecanismos neuronales y hormonales también contribuyen al control extrínseco del flujo
sanguíneo intestinal. Estos incluyen el sistema nervioso simpático, el eje renina-angiotensina y
la liberación de vasopresina desde la glándula pituitaria.

Respuesta a la isquemia: La probabilidad de desarrollar isquemia intestinal depende de la

adecuación de la perfusión sistémica y la circulación colateral, el número y el calibre de los
vasos afectados y la duración de la lesión isquémica. La lesión isquémica en el intestino se
desarrolla cuando hay un suministro insuficiente de oxígeno y nutrientes necesarios para el
metabolismo celular. Sin embargo, la lesión intestinal es causada por hipoxia tisular y
reperfusión. La lesión por reperfusión ocurre después de la restauración del flujo sanguíneo
después de un período de isquemia. Es una respuesta compleja caracterizada por la liberación
de radicales libres de oxígeno, subproductos tóxicos de la lesión isquémica y la activación de
neutrófilos, lo que puede conducir a una falla orgánica multisistémica.

En condiciones experimentales, la lesión isquémica de la circulación mesentérica no ocurre

hasta que la presión de perfusión se reduce a aproximadamente 30 mmHg o la presión arterial
mesentérica media se reduce a 45 mmHg. El intestino puede compensar una reducción de
aproximadamente el 75 por ciento en el flujo sanguíneo mesentérico durante hasta 12 horas
sin lesiones sustanciales, en parte debido al aumento de la extracción de oxígeno y la
vasodilatación de la circulación colateral. Sin embargo, después de un período prolongado de
isquemia, se desarrolla vasoconstricción progresiva en el lecho vascular obstruido, lo que
aumenta su presión y reduce el flujo colateral. La vasoconstricción puede persistir incluso
después de que se haya restablecido el flujo sanguíneo. La isquemia persistente puede
provocar necrosis de espesor total de la pared intestinal y posterior perforación.

La circulación del colon es vulnerable a la hipoperfusión ya que recibe relativamente menos

flujo sanguíneo en comparación con el resto del tracto gastrointestinal. Sin embargo, un estudio
observacional en humanos realizado durante una cirugía intestinal sugirió que el epitelio del
colon puede ser más resistente a la isquemia en comparación con el yeyuno. Además, la
microvasculatura del plexo del colon está menos desarrollada y está incrustada en una pared
relativamente gruesa en comparación con el intestino delgado. En la mayoría de los pacientes
con isquemia colónica, no se puede identificar una lesión vascular oclusiva específica en la
angiografía. Aproximadamente el 85 por ciento de estos pacientes desarrollan isquemia no
gangrenosa, que generalmente es transitoria y se resuelve sin cirugía ni complicaciones
adicionales.

Etiologías de la isquemia: Las principales etiologías de la isquemia mesentérica son la

embolia arterial mesentérica (50 por ciento), la trombosis arterial mesentérica (15 a 25 por
ciento), la trombosis venosa mesentérica (5 por ciento) y la isquemia mesentérica no oclusiva
debido a hipoperfusión intestinal (20 a 30 por ciento).

Tanto la oclusión arterial como la venosa pueden provocar isquemia intestinal por la torsión del
intestino (es decir, vólvulo) alrededor de un accesorio fijo (es decir, adhesión, defecto
mesentérico) o el encarcelamiento y el estrangulamiento del contenido intestinal dentro de una
hernia. Los pacientes con una distensión intestinal excesiva debido a la obstrucción intestinal
pueden sufrir hipoperfusión debido al aumento de la presión venosa y / o la trombosis venosa
del segmento del intestino afectado.

Con menos frecuencia, también se puede observar isquemia mesentérica aguda en el contexto
de una vasculitis subyacente (p. Ej., Poliarteritis nodosa) que afecta más comúnmente a las
arterias de diámetro pequeño y mediano; sin embargo, puede ser difícil determinar si la oclusión
arterial o el espasmo (es decir, la isquemia no oclusiva) es la causa del infarto intestinal
segmentario por vasculitis.
97
Oclusión arterial mesentérica

Embolia arterial: La embolia de las arterias mesentéricas se debe con mayor frecuencia a un
trombo desplazado de la aurícula izquierda, el ventrículo izquierdo, las válvulas cardíacas o la
aorta proximal.

Trombosis arterial - Trombosis aguda de la circulación mesentérica por lo general se produce

como un fenómeno superpuesta en pacientes con antecedentes de isquemia intestinal crónica
de la enfermedad aterosclerótica. También puede ocurrir en situaciones de traumatismo
abdominal, infección, aneurisma mesentérico trombosada y disección de la arteria aórtica o
mesentérica.

Trombosis venosa: La trombosis venosa mesentérica puede ser idiopática (p. Ej., Estados
hipercoagulables) o por causas secundarias (p. Ej., Malignidad o cirugía abdominal previa). Los
aumentos en la resistencia del flujo sanguíneo venoso mesentérico conducen a edema de la
pared intestinal, y el grado de isquemia está relacionado con el grado de afectación venosa. La
trombosis venosa mesentérica rara vez afecta el colon.

Isquemia mesentérica no oclusiva: Se cree que la isquemia mesentérica no oclusiva (NOMI)

se produce como resultado de la hipoperfusión esplácnica y la vasoconstricción. La isquemia
colónica no oclusiva o la colitis isquémica afecta con mayor frecuencia a las áreas de "cuenca"
del colon que tienen colateralización limitada, como la flexión esplénica y la unión
rectosigmoidea.

FACTORES DE RIESGO

La insuficiencia aguda del flujo sanguíneo arterial mesentérico representa del 60 al 70 por
ciento de los casos de isquemia mesentérica. El resto está relacionado con la isquemia
mesentérica y colónica crónica.

La incidencia de isquemia mesentérica aguda parece estar aumentando, lo que puede deberse,
en parte, a una mayor conciencia entre los médicos y al envejecimiento de la población con
enfermedades cardiovasculares y / o sistémicas graves. Otro factor contribuyente puede
deberse a la supervivencia prolongada de pacientes críticos.

En pacientes más jóvenes sin enfermedad cardiovascular, la trombosis venosa mesentérica es

la principal causa de isquemia aguda del intestino delgado.

Los factores de riesgo para la isquemia intestinal incluyen cualquier condición que reduce la
perfusión al intestino, o que predispone a la embolia mesentérica arterial, trombosis arterial,
trombosis venosa, o vasoconstricción.

Las siguientes condiciones ponen al paciente en riesgo de isquemia intestinal:

 Enfermedad cardíaca: la mayoría de los émbolos arteriales se originan en el corazón. La

embolia cardíaca puede estar relacionada con arritmia, enfermedad valvular, aneurisma
ventricular o función cardíaca deficiente. La disfunción cardíaca puede conducir a
hipoperfusión periférica, y el tratamiento de ciertas afecciones puede implicar el uso de
medicamentos que causan vasoconstricción, lo que conduce a isquemia no oclusiva. El
bypass cardiopulmonar durante la cirugía cardíaca puede conducir a una perfusión
insuficiente de los intestinos, la lluvia de microembolias, la liberación de sustancias
vasoactivas y alteraciones en la coagulación.
 Cirugía o instrumentación aórtica: la ateroembolia puede complicar el cateterismo
cardíaco, la aortografía o la intervención aórtica endovascular. Del mismo modo, la
98
 manipulación aórtica durante la cirugía aórtica puede desalojar el trombo intraluminal o
los restos ateroscleróticos, que pueden embolizar distalmente en la circulación
intestinal.
 Enfermedad de la arteria periférica: los pacientes con enfermedad oclusiva
aterosclerótica de la arteria celíaca, la arteria mesentérica superior o la arteria
mesentérica inferior tienen riesgo de isquemia intestinal.
 Hemodiálisis: el flujo bajo a la circulación intestinal puede conducir a isquemia intestinal
no oclusiva o infarto intestinal.
 Medicamentos vasoconstrictores: muchos medicamentos, así como drogas ilícitas,
han sido implicados en el desarrollo de isquemia intestinal no oclusiva.
 Condiciones trombóticas hereditarias y adquiridas: hasta el 75 por ciento de los
pacientes con trombosis venosa mesentérica tienen un trastorno trombótico
hereditario. En qué medida los estados hipercoagulables adquiridos o hereditarios
contribuyen a la patogénesis de la isquemia intestinal no se conoce bien.
 Inflamación / infección: la inflamación que afecta el intestino delgado o grueso puede
provocar trombosis venosa mesentérica. La infección arterial puede conducir a la
formación de aneurismas, que pueden conducir a trombosis. Los trastornos vasculares
subyacentes, como la vasculitis, también pueden predisponer al paciente a la isquemia
intestinal.
 Hipovolemia: la hipovolemia reduce el volumen sanguíneo circulante, lo que conduce a
vasoconstricción y derivación del flujo sanguíneo lejos de los intestinos. El ejercicio
extremo (como ocurre en la carrera de maratón o la competencia de triatlón)
acompañado de deshidratación puede provocar isquemia intestinal.
 La isquemia segmentaria por estrangulamiento intestinal puede deberse a hernias
externas o internas, vólvulo intestinal o sobredistensión del intestino.

La isquemia mesentérica aguda representa un estado inadecuado de perfusión tisular que

impide satisfacer las demandas metabólicas en uno o más de los órganos incluidos en la
circulación mesentérica.

El territorio esplácnico recibe irrigación a través de tres vasos principales: el tronco celiaco, la
arteria mesentérica superior y la arteria mesentérica inferior. Existen normalmente conexiones
entre ellas permitiendo una compensación del flujo colateral, ante una obstrucción eventual. De
estos tres vasos, la arteria mesentérica superior es la encargada de irrigar la mayor parte del
intestino por lo que dependiendo del grado de obstrucción puede generar un daño considerable.
La respuesta inicial es un vasoespasmo y contracción importante.

Debido a la elevada actividad metabólica de la mucosa intestinal, las células de las vellosidades
se necrosan primero después de 15-30 minutos ocasionando dolor abdominal de aparición
brusca asociado a vómitos, diarrea y/o sangre en heces. Con el transcurso de la isquemia, se
genera una disrupción de la barrera intestinal ocasionada por la liberación de mediadores
químicos, motivada por la traslocación bacteriana generando una necrosis difusa de la mucosa
extendiéndose a la pared abdominal. Resultando en un infarto transmural, perforación y fallo
multiorgánico.

BIBLIOGRAFIA

 Sylvia Vindas Guerrero. Isquemia Mesentérica Aguda. Revista Médica Sinergia ISSN 2215-4523
Vol.2 Núm.: 10 Octubre 2017 pp: 7 - 11
 David A Tendler, MD. J Thomas Lamont, MD. isquemia intestinal en adultos. www.uptodate.com
2020 UpToDate, Inc.

99
 PATOGENIA MOLECULAR DEL CANCER COLORECTAL

Se cree que los cambios genéticos específicos conducen la transformación del epitelio colónico
normal al cáncer invasivo. Las mutaciones genéticas pueden ser heredadas o
adquiridas. Cualquier mutación genética que ocurre en o antes de la fertilización del óvulo se
denomina mutación de la línea germinal y puede transmitirse de padres a hijos como un defecto
heredado. Si la mutación ocurre espontáneamente en el esperma, el óvulo o el cigoto, los
padres de la persona afectada no manifiestan el fenotipo del cáncer, pero la progenie futura
puede heredar la mutación de novo. Más comúnmente, una mutación espontánea aparece en
una célula durante el crecimiento y / o desarrollo de un tejido u órgano particular; Esto se llama
mutación somática. Debido a que estas mutaciones a menudo confieren una ventaja de
crecimiento selectivo,

La naturaleza clonal de los tumores es una característica crítica de la teoría de la mutación

somática / evolución clonal de la carcinogénesis humana. Según este modelo, la ventaja de
crecimiento adquirida por una sola célula mutada permite que su progenie supere en número a
las células vecinas. Desde dentro de esta población clonal, una sola célula adquiere una
segunda mutación, proporcionando una ventaja de crecimiento adicional que permite una
mayor expansión clonal. Las ondas posteriores de expansión clonal son impulsadas por la
adquisición secuencial de más mutaciones, una mayor desorganización celular y, finalmente,
la capacidad de invadir y hacer metástasis.

La secuencia adenoma-carcinoma: se cree que la mayoría de los CCR humanos surgen de

adenomas (pólipos adenomatosos) que se vuelven displásicos. Los pólipos adenomatosos se
forman en el colon cuando se interrumpen los mecanismos normales que regulan la renovación
epitelial. Las células superficiales que recubren el intestino se pierden continuamente en la luz
intestinal debido a la apoptosis y la exfoliación, y deben reemplazarse
continuamente. Típicamente, la proliferación ocurre exclusivamente en la base de la cripta. A
medida que las células se mueven hacia la superficie luminal, dejan de proliferar y se
diferencian terminalmente. Este proceso ordenado se interrumpe cada vez más a medida que
los adenomas aumentan de tamaño, se vuelven displásicos y eventualmente alcanzan un
potencial invasivo.

La hipótesis de que los CCR invasivos se desarrollan a partir de precursores precancerosos

intermedios está respaldada por datos clínicos patológicos, epidemiológicos y de
observación. Resumido brevemente:

 Los carcinomas tempranos se ven con frecuencia dentro de pólipos adenomatosos

grandes, y a menudo se pueden encontrar áreas de cambio adenomatoso alrededor de
los CCR humanos.
 Los adenomas y carcinomas se encuentran en distribuciones similares en todo el
intestino grueso, y los adenomas se observan típicamente de 10 a 15 años antes del
inicio del cáncer, tanto en casos esporádicos como familiares.
 En modelos animales, los adenomas se desarrollan antes que los carcinomas, y los
carcinomas se desarrollan exclusivamente en el tejido adenomatoso.
 La capacidad de reducir la incidencia de CCR a través de la eliminación de pólipos se
ha demostrado en ensayos controlados en humanos.

En 1990, Fearon y Vogelstein describieron la base molecular del CCR como un proceso de
varios pasos en el que cada evento genético acumulado confiere una ventaja de crecimiento
selectivo a la célula epitelial del colon. Estudios posteriores han servido para refinar aún más
su hipótesis.
100
Según el modelo de Vogelstein, se requieren mutaciones de línea germinal o somáticas para
la transformación maligna, y la acumulación de mutaciones genéticas múltiples en lugar de su
secuencia determina el comportamiento biológico del tumor. Las mutaciones de la línea
germinal subyacen a los síndromes hereditarios comunes (p. Ej., Poliposis adenomatosa
familiar [PAF], síndrome de Lynch), mientras que los cánceres esporádicos son el resultado de
la acumulación gradual de mutaciones somáticas múltiples. Las mutaciones en
el gen adenomatoso de la poliposis coli (APC), una característica común a los CCR hereditarios
y esporádicos, ocurren temprano en el proceso, mientras que las mutaciones del gen supresor
tumoral p53 generalmente ocurren tarde.

Además de las mutaciones puntuales, otros cambios genéticos que están implicados en la
tumorigénesis humana incluyen la metilación de ADN alterada y la reordenación de genes,
amplificaciones, sobreexpresión y deleciones.

Vía pólipo Serrated - La mayoría de los CRCs se cree que progresar a través de una
secuencia adenoma-carcinoma. Sin embargo, la evidencia más reciente respalda cada vez
más la existencia de una ruta alternativa para la carcinogénesis colorrectal a través de pólipos
serrados, un grupo que abarca un espectro morfológico, que incluye pólipos hiperplásicos,
pólipos / adenomas hiperplásicos mixtos y adenomas serrados.

Vías moleculares hacia la tumorigénesis colorrectal : parece haber al menos tres vías
moleculares que conducen a la tumorigénesis colorrectal: la vía de la inestabilidad
cromosómica (NIC), que se caracteriza por la condición heredada FAP; la vía de reparación del
desajuste del fenotipo mutante / ADN, que está implicada en la condición hereditaria del
síndrome de Lynch, así como en una proporción de CCR esporádicos en los que hay pérdida
de la función de la proteína de reparación del desajuste del ADN; y el fenotipo de
hipermetilación de la vía de pólipos hiperplásicos / serrados, que se caracteriza por una alta
frecuencia de metilación de algunas islas CpG (positivo de fenotipo de hipermetilación de islas
CpG [CIMP]).

La vía de la inestabilidad cromosómica (APC) - CIN resulta de mutaciones de "ganancia

de función". Estos pueden dar como resultado la activación de vías que promueven el
crecimiento, incluidos los oncogenes o la disminución de la actividad de los genes supresores
de tumores o las vías apoptóticas.

Estos tumores pueden ser heredados (como con FAP) o esporádicos, y se caracterizan por
anomalías cromosómicas graves que incluyen deleciones, inserciones y pérdida de
heterocigosidad.

El fenotipo mutador / vía de reparación del desajuste - Otra vía que conduce de pólipos
adenomatosos, y probablemente de los adenomas serrados, a cáncer invasivo también se ha
descrito, la vía de reparación de genes. Esta vía está involucrada en los CCR que surgen en
asociación con la condición hereditaria del síndrome de Lynch.

El elemento clave de esta vía es la disfunción de las enzimas de reparación de la discordancia

de ADN (MMR), como resultado de mutaciones de la línea germinal en uno de varios genes de
reparación de discordancia de ADN diferentes, más comúnmente MLH1 o MSH2. Las células
con capacidad de reparación de ADN deficiente debido al silenciamiento de los genes MMR
acumulan errores de ADN en todo el genoma. La "huella" biológica es la acumulación de
anormalidades en secuencias cortas de bases de nucleótidos que se repiten decenas a cientos
de veces dentro del genoma; estos se llaman microsatélites, y los tumores se describen como
que tienen el fenotipo de altos niveles de inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

101
Además de ser el sello biológico distintivo del síndrome de Lynch, también se encuentran altos
niveles de MSI en aproximadamente el 15 por ciento de los CCR esporádicos. Sin embargo,
en la mayoría de estos casos, el silenciamiento génico no se debe a una mutación MMR
específica, sino a un fenómeno epigenético, la hipermetilación del promotor génico para la
enzima MMR (generalmente MLH1), que conduce al silenciamiento transcripcional de la
expresión génica.

Vía del fenotipo de hipermetilación (CIMP+): las alteraciones epigenéticas como la

hipometilación del ADN y la pérdida de impresión, así como la hipermetilación del ADN, pueden
silenciar la expresión de ciertos genes, incluidas las enzimas MMR. Los CRC que tienen una
frecuencia particularmente alta de metilación de algunas islas CpG (en las que una base de
citosina [C] es seguida inmediatamente por una base de guanina [G] que está unida a un enlace
fosfodiéster [CpG]) se denominan tumores CIMP +. El defecto puede provocar la
hipermetilación de la región promotora de las enzimas MMR como MLH1 y el silenciamiento de
la expresión génica.

Las mutaciones activadoras en el gen BRAF (la mayoría de las cuales se encuentran en el
codón V600E) ocurren casi exclusivamente en MSI-H, CIMP + CRC que no portan mutaciones
en KRAS. Los CCR relacionados con Lynch se presentan solo con mutaciones KRAS y
no BRAF. Las mutaciones BRAF V600E son particularmente frecuentes en los fumadores con
CCR esporádicos. La presencia de una mutación BRAF V600E parece anular el pronóstico
favorable que generalmente se asocia con los tumores MSI-H. Si el pronóstico adverso
asociado con V600E BRAF. También se observan mutaciones en individuos
con mutaciones BRAF que no son V600.

Los CCR esporádicos con un alto grado de inestabilidad de microsatélites

y mutaciones BRAF son un subgrupo clínicamente distinto que se considera ampliamente que
se desarrolla a partir de pólipos serrados.

ANORMALIDADES MOLECULARES ESPECIFICAS

Las siguientes secciones describirán las principales anormalidades en oncogenes, genes

supresores de tumores, genes de reparación de desajustes (MMR) y fenómenos epigenéticos
como la hipometilación e hipermetilación del ADN que subyacen a la tumorigénesis del CCR,
incluida la importancia de cada factor en el control del ciclo celular y el control molecular y
molecular. consecuencias clínicas de mutaciones individuales. Esta discusión pretende ser una
visión general de la patogénesis molecular de CCR en lugar de una encuesta exhaustiva, que
se puede encontrar en otros lugares.

Oncogenes: los oncogenes son homólogos de genes celulares normales que participan en las
vías de crecimiento celular y la regulación del ciclo celular. Un cambio mutacional en un
oncogén conduce a la activación constitutiva del gen, lo que resulta en una proliferación celular
descontrolada. Debido a que la función del gen normal está activada, a estas se las denomina
mutaciones de ganancia de función.

Entre los oncogenes implicados en el CCR esporádico se encuentran RAS, SRC, MYC y el
receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2; anteriormente llamado HER2
/ neu o ERBB-2); el más importante es RAS.

RAS: el oncogén RAS existe como tres variantes celulares, HRAS, KRAS y NRAS. Aunque
los tres oncogenes, cuando mutan, tienen la capacidad de transformar células
normales, KRAS es la mutación más frecuente en el CCR humano. La importancia
de RAS para la tumorigénesis colorrectal queda subrayada por el hallazgo de que las células
102
CRC en las que se ha eliminado o reemplazado un gen RAS mutado pierden su capacidad de
formar tumores en ratones desnudos.

Los oncogenes RAS codifican una familia de proteínas pequeñas con homología con las
proteínas G que regulan la transducción de señales celulares al actuar como un interruptor
unidireccional para la transmisión de señales de crecimiento extracelular al núcleo. Estas
proteínas normalmente alternan entre un estado inactivo de guanosina difosfato (GDP) y un
estado activo de guanosina trifosfato (GTP). Las mutaciones RAS, típicamente mutaciones
puntuales, dejan la proteína resistente a la hidrólisis de GTP por GTPasa, lo que resulta en una
proteína unida a GTP constitutivamente activa y un estímulo de crecimiento continuo. Los datos
de modelos animales sugieren que RASlas mutaciones pueden contribuir a la tumorigénesis
colorrectal activando células madre cancerosas que ya han sido activadas
por mutaciones adenomatosas de la poliposis coli (APC).

Las mutaciones RAS se encuentran en hasta el 50 por ciento de los CCR esporádicos y en el
50 por ciento de los adenomas de colon mayores de 1 cm; rara vez se ven en adenomas más
pequeños. Al menos dos informes sugieren que son más comunes en los cánceres de colon
proximales que en los primarios colorrectales más distales. KRAS también ha sido implicado
en el proceso de invasión tumoral y metástasis.

La falta de mutaciones en adenomas más pequeños sugiere que las mutaciones RAS se
adquieren durante la progresión del adenoma posterior. Sin embargo, las mutaciones RAS no
se limitan a las lesiones colónicas displásicas. Hasta el 100 por ciento de los focos de criptas
aberrantes no displásicos (ACF, que se cree que es el primer intermedio entre la mucosa
colónica normal y el pólipo adenomatoso) y el 25 por ciento de los pólipos hiperplásicos
tienen mutaciones RAS, pero su significado no está claro.

La identificación de mutaciones RAS en CCR es de relevancia clínica potencial tanto para el

cribado como para la terapia:

 La detección de mutaciones RAS en material fecal es un método de detección

potencialmente sensible para el diagnóstico precoz de CCR. La detección
de mutaciones de KRAS, en combinación con áreas promotoras
de BMP3 y NDRG4 metiladas de forma aberrante, beta-actina y una prueba de
hemoglobina en heces se incluyen en las pruebas de ADN de heces en múltiples
objetivos actuales para el cáncer de colon (Cologuard).
 La modificación postraduccional de la proteína RAS por la enzima farnesil transferasa
es necesaria para la activación, un hecho que ha sido explotado con fines
terapéuticos. El potencial terapéutico de los agentes que se dirigen a la vía de
transducción de señales RAS (por ejemplo, inhibidores de farnesil transferasa) se está
explorando en pacientes con CCR cuyos tumores contienen mutaciones RAS.
 La presencia de una mutación RAS en el CCR se asocia significativamente con la
ausencia de respuesta a los agentes que se dirigen al receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) como el cetuximab.

Genes supresores de tumores: en contraste con los oncogenes, los genes supresores de
tumores normalmente tienen una influencia inhibitoria en el ciclo celular. Una vez que se
eliminan estos genes o se reduce su función, los mecanismos de control normales ya no están
operativos y el crecimiento continúa sin control. A nivel celular, los genes supresores de
tumores actúan de manera recesiva, lo que significa que la función de la proteína normal se
pierde solo cuando ambas copias (alelos) del gen se inactivan por mutaciones puntuales,
reordenamientos o deleciones.

103
Knudson describió por primera vez los genes supresores de tumores en el contexto del
retinoblastoma infantil (RB), que es causado por la inactivación mutacional del gen del
retinoblastoma (RB1) y se presenta como enfermedad hereditaria o esporádica. Se propuso un
modelo de "dos golpes" para explicar las diferentes características clínicas de estas dos
presentaciones.

 La forma heredada de RB requiere una mutación de la línea germinal que puede ser
heredada o de novo (es decir, el resultado de una nueva mutación de la línea germinal),
más una segunda mutación somática, que ocurre más tarde en el desarrollo, que afecta
el alelo RB1 restante dentro de las células de la retina. Las personas afectadas corren
el riesgo de tener tumores multifocales y bilaterales.
 Por el contrario, en la forma no hereditaria de RB, ambas mutaciones alélicas surgen
espontáneamente en una sola célula retiniana (es decir, ambas son mutaciones
somáticas). El fenotipo resultante es el de un tumor unifocal y unilateral que se presenta
a una edad posterior a la variante heredada y sin transmisión hereditaria a la
descendencia posterior.

La primera evidencia molecular de la participación de genes supresores de tumores en el CCR

provino del estudio de la pérdida alélica, en la que se detectaron grandes deleciones
cromosómicas utilizando marcadores polimórficos que distinguen los dos alelos presentes en
la línea germinal. Al comparar los alelos tumorales con los presentes en el tejido normal, las
deleciones se identificaron como "pérdida de heterocigosidad" (LOH).

En los primeros estudios de CCR, se detectó LOH para los cromosomas 5q, 8p, 17p o 18q en
36, 50, 73 y 75 por ciento de los casos, respectivamente. Los supuestos genes supresores de
tumores se identificaron posteriormente en 5q (la ubicación del gen APC), 18q (la ubicación del
gen eliminado en el cáncer de colon [DCC] y los genes SMAD4 y SMAD2) y 17p (ubicación
del gen TP53).

Gen APC: quizás el gen más crítico en el desarrollo temprano de CRC es el gen de la poliposis
coli adenomatosa (APC). Las mutaciones somáticas en ambos alelos están presentes en el 80
por ciento de los CCR esporádicos, y una sola mutación de la línea germinal en este gen es
responsable de la poliposis adenomatosa familiar (PAF), un síndrome heredado
predominantemente caracterizado por el desarrollo de cientos a miles de pólipos colorrectales
por segundo o tercera década de la vida.

También se cree que una mutación APC de línea germinal contribuye al desarrollo de CCR
familiar en judíos Ashkenazi. Una conversión de timina a adenina en el nucleótido 3920 en
el gen APC que resultó en una sustitución de lisina por isoleucina en el codón 1307 (I1307K)
se encuentra en el 6 por ciento de todas las personas de ascendencia judía Ashkenazi, pero
en una mayor frecuencia de judíos Ashkenazi con ambos antecedentes personales y familiares
de CCR (28 por ciento). Anteriormente se pensaba que esta mutación representaba un
polimorfismo.

El reconocimiento de la importancia del gen APC comenzó con estudios genéticos que vinculan
la herencia del síndrome FAP con el cromosoma 5q21 y la posterior identificación de
mutaciones de la línea germinal que involucran un gen en este locus, el gen APC. Las primeras
lesiones malignas en estos pacientes, focos de criptas aberrantes displásicas (microadenomas)
y pólipos adenomatosos pequeños, han perdido el segundo alelo APC (por deleción o mutación
somática), lo que sugiere que la pérdida de la expresión APC es un evento muy temprano en
la tumorigénesis por CCR.

104
La función del producto del gen APC y el mecanismo por el cual el gen anormal promueve la
formación de tumores están comenzando a entenderse. Una pista importante fue la
observación de que la mayoría de los CCR esporádicos con APC normal o de tipo
salvaje tenían mutaciones en el gen CTNNB1 , que codifica beta-catenina, una proteína
involucrada en la misma cascada de señalización que el producto del gen APC , el Wnt (tipo
sin alas ) vía de señalización. Ahora se presume que la mayoría de los CCR esporádicos se
inician mediante la activación de mutaciones de la vía Wnt, caracterizadas por la estabilización
de la beta-catenina y la transcripción constitutiva por un complejo de beta-catenina / factor de
células T (Tcf) -4.

La vía Wnt es una vía de transducción de señal conservada evolutivamente que es necesaria
para el desarrollo embrionario. También juega un papel central en el apoyo a la renovación
epitelial intestinal, un hecho importante ya que se cree que el CCR se origina en la expansión
de las células de la cripta del colon.

Las características básicas de la vía de señalización Wnt se representan en la figura. La

proteína APC normal parece prevenir la acumulación de beta-catenina citosólica y nuclear al
mediar su fosforilación y la degradación resultante. La mayoría de las mutaciones en
el gen APC (tanto en la línea germinal como en la somática) conducen al truncamiento
prematuro de la proteína APC y a la pérdida de sus dominios reguladores de beta-catenina. La
pérdida de APC funcional (así como las mutaciones en el gen beta-catenina) da como resultado
la acumulación nuclear de beta-catenina, que se une y activa el factor de transcripción Tcf-4.

Se propone que la beta-catenina / Tcf-4 actúa como un interruptor que controla la proliferación
frente a la diferenciación en las células epiteliales de la cripta intestinal. La activación de esta
vía evita que las células entren en la detención de G1 o experimenten una diferenciación
terminal e induce resistencia a la apoptosis. El resultado final es la proliferación
celular. Además, debido a que varias otras vías de señalización celular convergen con la vía
Wnt, representa una "vía común final" a través de la cual múltiples anomalías que afectan a
otras vías de señalización celular pueden dar como resultado el mismo resultado cancerígeno.

Además de la pérdida típica de la función del mecanismo de supresión tumoral de la

carcinogénesis, la evidencia más reciente sugiere que el APC truncado en C-terminal también
puede tener propiedades de ganancia de función; este mecanismo de promoción de
carcinogénesis se atribuye típicamente a oncogenes y no a genes supresores de tumores. Los
estudios han informado que un gen APC truncado promueve la supervivencia celular a través
de la regulación del gen BCL2, estimula la migración celular a través de la mediación de un
factor de intercambio de nucleótidos de guanina denominado Asef, y activa la proliferación de
células epiteliales de colon humano en cultivo.

Otros mecanismos también pueden contribuir al potencial tumorigénico de

las mutaciones APC. Las mutaciones en APC (pero no CTNNB1 ) están asociadas con la
inestabilidad cromosómica, lo que predispone a la célula a "golpes" en otros genes que pueden
contribuir a la progresión tumoral y la transformación maligna.

Gen TP53 - El TP53 gen en el cromosoma 17p es el gen más comúnmente mutado en el
cáncer humano. En aproximadamente el 50 al 70 por ciento de los CCR, la inactivación
de TP53 se produce por una mutación de un alelo seguido de la pérdida del gen de tipo salvaje
restante. Las secuencias de 17p se pierden en hasta un 75 por ciento de los CCR, mientras
que rara vez se pierden en adenomas y focos de criptas aberrantes, lo que sugiere que la
pérdida de la función p53 representa un evento relativamente tardío en la tumorigénesis
colorrectal. De acuerdo con esta hipótesis, un gran estudio internacional de 3583 CCR encontró
un aumento en la frecuencia de mutaciones TP53 con el avance de la etapa de la enfermedad.
105
El gen TP53 "natural" normal produce una proteína de unión al ADN p53 que actúa como un
activador transcripcional de genes inhibidores del crecimiento. El p53 de tipo salvaje puede ser
particularmente crítico cuando las células están bajo estrés. Normalmente, las células detienen
su crecimiento en respuesta a los agentes que dañan el ADN y otros factores estresantes (p.
Ej., Hipoxia) mediante la inducción / activación de p53. Una vez activado, p53 induce una
variedad de respuestas limitantes del crecimiento, incluida la detención del ciclo celular (para
facilitar la reparación del ADN), apoptosis, senescencia y diferenciación. p53 produce estas
respuestas en gran medida al alterar la expresión de varios genes diana, de los cuales al menos
20 han sido descritos como bajo control transcripcional de p53. Debido a su papel central en la
prevención de la propagación de células con daño en el ADN, p53 ha sido referido como el
"guardián del genoma".

Aunque la inactivación de la vía p53 parece ser un evento tardío en la mayoría de los CCR
humanos, puede representar un evento anterior en el CCR relacionado con la enfermedad
inflamatoria intestinal.

Dada la asociación de la inactivación de la vía p53 con CCR, no está claro por qué los pacientes
con el síndrome de Li Fraumeni (una afección causada por una mutación de la línea germinal
en TP53 en la que los pacientes desarrollan con frecuencia carcinomas, sarcomas y leucemias)
no tienen un riesgo particularmente mayor de desarrollar CRC. Sin embargo, las mutaciones
de la línea germinal TP53 pueden estar asociadas con CCR de inicio temprano. En un informe
derivado del Registro familiar de cáncer de colon basado en la población y la clínica, se
identificaron mutaciones de la línea germinal TP53 en 6 de 457 individuos (1.3 por ciento)
diagnosticados con CCR a los 40 años o menos. Esta frecuencia es más o menos comparable
a la prevalencia de mutaciones APC de línea germinal en CCR.

La identificación de mutaciones TP53 en un CCR individual es de importancia clínica potencial,

pronóstica y terapéutica. En muchos estudios, pero no en todos, los pacientes cuyos tumores
albergan mutaciones TP53 tienen peores resultados y una supervivencia más corta que
aquellos sin tales mutaciones. Al menos algunos de los resultados discordantes pueden
deberse al hecho de que la influencia pronóstica de las anormalidades de TP53 parece
depender del sitio del tumor, el tipo de mutación y el uso de terapia adyuvante. Este tema se
discute en detalle en otra parte.

Desde un punto de vista terapéutico, se espera que p53 pueda ser un objetivo altamente
selectivo y efectivo para la intervención. Varias terapias nuevas en estudio para la enfermedad
avanzada se dirigen específicamente a las células mutantes de TP53 , mientras que otras
buscan corregir las mutaciones de TP53 directamente o restaurar la integridad de la vía p53.

Cromosoma 18q: los genes DCC, SMAD4 y SMAD2: al igual que con
los genes TP53 y APC , la primera evidencia de un gen supresor tumoral en el cromosoma 18q
provino de estudios de pérdida alélica en CCR. En un estudio inicial, se perdió una copia de
18q en el 73 por ciento de los CCR esporádicos y el 47 por ciento de los adenomas grandes
con focos de cáncer invasivo, pero en menos del 15 por ciento de los adenomas menos
avanzados. En 1989, se identificó un gen candidato denominado gen "eliminado en carcinoma
colorrectal" ( DCC ) en 18q21, y se han identificado mutaciones puntuales en el gen DCC en
los CCR.

Presumiblemente, las mutaciones genéticas conducen a una pérdida de expresión de la

proteína DCC, que se cree que tiene un papel en las interacciones célula-célula o célula-
matriz. El DCC se expresa normalmente en muchos tejidos, incluida la mucosa del colon,
aunque su función normal ha sido difícil de dilucidar debido a su gran tamaño y la falta de
expresión en los CCR.
106
La pérdida de la expresión de DCC puede tener valor pronóstico, particularmente en pacientes
con CCR en estadio temprano. Las tasas de supervivencia a cinco años parecen ser peores
para los pacientes con CCR en estadio II (ganglios negativos) que carecen de expresión de
DCC en comparación con aquellos que la expresan. Para los pacientes con enfermedad DCC
negativa en estadio II, el pronóstico se aproxima más al de los pacientes con enfermedad en
estadio III más avanzado (ganglios positivos).

El beneficio final de esta información puede ser la identificación de un subgrupo de pacientes

con cáncer de colon en estadio II que podrían beneficiarse de la quimioterapia adyuvante. Si
bien es atractivo, no hay datos prospectivos que respalden actualmente la validez de esta
estrategia.

Se identificó un segundo gen supresor de tumores en 18q durante el curso de la investigación

de pérdidas alélicas en cáncer de páncreas, denominado gen DPC4 (eliminado en cáncer de
páncreas), ahora rediseñado SMAD4.

El gen SMAD4 codifica una proteína que puede ser importante para la vía de señalización de
la superfamilia de factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta) de polipéptidos de
señalización. El TGF-beta suprime el crecimiento de la mayoría de las células normales al
unirse a los receptores transmembrana de tipo I (TGFBR1) y tipo II (TGFBR2), pero muchas
células cancerosas son resistentes a este efecto supresor del crecimiento. En las células CRC,
se requiere SMAD4 para la señalización de TGF-beta, y al menos in vitro, la reintroducción del
gen (mediante la transfección de un cromosoma 18 intacto) se asocia con la restauración de la
sensibilidad de TGF-beta.

Se han encontrado mutaciones en SMAD4 o un tercer supuesto gen supresor de tumores que
también se correlaciona con 18q ( SMAD2 ) en un subconjunto de CCR esporádicos. Quizás lo
más importante, las mutaciones de la línea germinal en SMAD4 (y en BMPR1A [ALK3] , un gen
que codifica un miembro de la superfamilia de receptores de TGF-beta, que se encuentra aguas
arriba de SMAD4.) también se han identificado en pacientes con poliposis juvenil . Estos
pacientes desarrollan múltiples pólipos juveniles que son distintos de los adenomas, y tienen
un mayor riesgo de CCR invasivos.

Señalización de TGF-beta: como se señaló anteriormente, un mecanismo por el cual las

células CRC escapan de la influencia inhibitoria normal del factor de crecimiento transformante
beta (TGF-beta) es a través de mutaciones SMAD4, que interfieren con la producción de una
proteína que se requiere para TGF-beta señalización. También se han identificado otros
posibles mecanismos de interferencia con la señalización normal de TGF-beta en células CRC,
incluidas las mutaciones inactivadoras en el receptor de TGF-beta, el gen tipo II (TGFBR2) y
los cambios moleculares que resultan en la redirección de TGF-beta señales inhibidoras del
crecimiento en señales estimuladoras del crecimiento.

BRCA1 y BRCA2 genes - cáncer de mama asociado ( BRCA ) 1 y 2 son genes supresores
de tumores conocidos para la función en la recombinación homóloga. BRCA1 opera tanto en
la reparación del ADN como en la activación del punto de control, y tiene un papel corriente
arriba del de BRCA2, que funciona en el mecanismo primario de recombinación homóloga. Las
mutaciones de la línea germinal en BRCA1 y BRCA2 se asocian predominantemente con
cánceres de mama y de ovario. BRCA2 y, en menor medida, BRCA1 se han asociado con
cánceres pancreáticos, cánceres de próstata, cánceres gástricos y CCR. Tres mutaciones
específicas del fundador en BRCA1 /2 han demostrado ser frecuentes en individuos de
ascendencia Ashkenazi.

107
Aunque los datos sobre el riesgo de CCR en portadores de BRCA han sido inconsistentes, un
estudio prospectivo de portadores de mutación BRCA1 sugirió un mayor riesgo de CCR en
mujeres de 30 a 49 años, que volvió al riesgo a nivel de la población después de los 50 años; no
se observó un mayor riesgo para los portadores de mutaciones BRCA2. Del mismo modo, un
metanálisis de 18 estudios de cohortes y de casos y controles sugirió que los portadores
de BRCA1 (pero no BRCA2) tienen un mayor riesgo de CCR (odds ratio [OR] 1.49, IC 95%
1.14-1.85).

A menudo es difícil determinar la causa del genotipo / fenotipo, en oposición a la asociación, a

menos que se realice un análisis genético molecular. Una conclusión para apoyar
la causalidad BRCA1 / 2, en oposición a la asociación, con CRC, hasta el momento, no tiene
datos moleculares de apoyo. Este problema se volverá más común a medida que las pruebas
genéticas multigénicas se vuelvan predominantes. Un estudio de pruebas de panel multigene
en individuos sospechosos de tener el síndrome de Lynch según los criterios de la Red Nacional
Integral del Cáncer (NCCN) reveló que el 5.6 por ciento de los individuos (71 de 1260) tenían
mutaciones de la línea germinal de predisposición al cáncer no Lynch. Quince de estos
individuos tenían BRCA1 / 2mutaciones El 93 por ciento cumplió los criterios de NCCN para las
pruebas genéticas del síndrome de Lynch, pero solo el 33 por ciento cumplió con los criterios
de NCCN para las pruebas genéticas BRCA1 / 2.

Una decisión con respecto a la derivación para pruebas genéticas en individuos con CCR debe
tener en cuenta los factores de riesgo relacionados con el cáncer, incluidos los antecedentes
personales de cáncer, los antecedentes familiares de cáncer y cualquier prueba genética previa
de miembros de la familia.

Dada la falta de información sobre la edad de aparición de CCR en individuos en riesgo, es

difícil hacer recomendaciones sobre si los portadores de la mutación BRCA1 deben iniciar o no
la detección de CCR a una edad más temprana de lo que generalmente se recomienda. Este
tema se discute en detalle en otra parte.

Mismatch genes de reparación - genes MMR son responsables de corregir los mispairings
de bases de nucleótidos ubicuos y pequeñas inserciones o deleciones que ocurren durante la
replicación del ADN. Existen varios de estos genes, incluidos hMSH2 (homólogo humano mutS
2), hMLH1 (homólogo humano mutL 1), hPMS1 y hPMS2 (segregación postmeiótica humana 1
y 2), hMSH6 (homólogo humano mutS 6) y hMLH3, un gen MMR que interactúa con MLH1.

Las mutaciones de la línea germinal en uno de los genes MMR parecen ser el defecto genético
subyacente en la mayoría de las familias con síndrome de Lynch, y la pérdida de expresión de
los genes MMR también se puede encontrar en aproximadamente el 15 por ciento de los CCR
esporádicos. La huella biológica de los tumores que tienen MMR deficiente es un alto nivel de
inestabilidad de microsatélites (MSI-H).

Sin embargo, los tumores esporádicos con expresión defectuosa de genes MMR no contienen
mutaciones del gen MMR; en cambio, tienen cambios epigenéticos (hipermetilación adquirida
de los promotores de ambos alelos del gen MLH1) que silencian la expresión génica.

Otro grupo se describe como que tiene el síndrome "Lynch-like"; Se trata de pacientes que
tienen tumores MSI-H y pérdida de expresión de uno o más de los genes MMR, pero que no
tienen ni una mutación de la línea germinal MMR ni la hipermetilación del gen MLH1. Al menos
algunos de estos pacientes tienen mutaciones bialélicas del gen MMR adquiridas
somáticamente. El riesgo de CCR parece ser menor en estas familias que en familias con
síndrome de Lynch, pero mayor que el de familias con CCR esporádico.

108
Estos pacientes no deben confundirse con otro subgrupo de pacientes que cumplen con los
criterios clínicos para el síndrome de Lynch (p. Ej., Los criterios de Amsterdam) pero que no
tienen una mutación discernible en uno de los genes MMR (es decir, son MMR-
competente). Este subconjunto de pacientes a veces se denomina síndrome de cáncer
colorrectal familiar tipo X (FCCTX), para distinguirlos del síndrome de Lynch. A diferencia del
síndrome de Lynch, estos pacientes no conllevan un riesgo de tumores extracolónicos, y las
características histopatológicas que caracterizan los cánceres de colon relacionados con Lynch
están ausentes.

Aunque FCCTX se denomina "familiar", esto puede ser un nombre inapropiado, ya que estos
pacientes generalmente se presentan como casos aislados, probablemente causados por una
mutación de línea germinal aún no definida. Al menos algunos datos sugieren que la ganancia
de material genético en el cromosoma 20q y la pérdida en el cromosoma 18q pueden servir
para discriminar entre los CCR asociados con FCCTX y el síndrome de Lynch.

Las estrategias de prueba para el síndrome de Lynch en pacientes con CCR se analizan en
detalle en otra parte.

Inestabilidad microsatélite alta versus baja: las células con deficiencia de MMR acumulan
errores de ADN en todo el genoma. La "huella" biológica de un defecto de MMR es la
acumulación de anormalidades en secuencias cortas de bases de nucleótidos que se repiten
decenas a cientos de veces dentro del genoma; estos se llaman microsatélites. Varios genes
reguladores críticos del crecimiento (p.Ej., El TGFRB2, BAX, receptor del factor de crecimiento
similar a la insulina 2 [IGF2R]) contienen microsatélites en la región promotora y, por lo tanto,
son susceptibles a mutaciones de desplazamiento del marco. Esto deja a la célula vulnerable
a mutaciones en estos genes que controlan el crecimiento celular, y este fenómeno se
denomina MSI.

Muchos, pero no todos los tumores que contienen mutaciones MMR pueden identificarse por
la presencia de MSI-H. La mayoría de los pacientes con síndrome de Lynch tienen tumores
MSI-H. Además, aproximadamente el 15 por ciento de los tumores esporádicos son MSI-H.

A diferencia de los CCR estables a microsatélites, los tumores esporádicos con MSI-H tienen
características clinicopatológicas características. Tienden a ocurrir en el colon proximal, tienen
un componente mucinoso mayor, contienen infiltración linfocítica y con mayor frecuencia están
pobremente diferenciados. Curiosamente, la tendencia a tener un infiltrado linfocítico
probablemente refleja la activación inmune de las células T dirigidas contra péptidos de cambio
de marco carboxi-terminal específicos de tumor que están asociados con la inestabilidad de
microsatélites.

Aunque los tumores en el síndrome de Lynch tienden a estar poco diferenciados, la presencia
de MSI mitiga el impacto pronóstico adverso de esta característica, y de hecho, los tumores
MSI-H se asocian con una supervivencia más prolongada tanto en el síndrome de Lynch como
en casos esporádicos, por razones poco claras. Este tema se discute en detalle en otra parte.

La mayoría de los laboratorios utilizan un panel de varios loci de microsatélites cuando realizan
pruebas de MSI. Se ha propuesto un panel que consta de tres repeticiones de dinucleótidos y
dos repeticiones de mononucleótidos como prueba estándar para MSI; un tumor se llama MSI-
H cuando al menos dos (40 por ciento) están afectados por la inestabilidad. Mientras que la
mayoría de los tumores muestran un alto grado de inestabilidad o ningún marcador inestable,
una minoría muestra inestabilidad en <40 por ciento de los marcadores estudiados. Estos
tumores se denominan MSI-bajo (MSI-L). Si bien casi todos los tumores MSI-H tienen
deficiencia de MMR, la mayoría de los tumores MSI-L no tienen defectos de MMR.
109
La importancia del fenotipo MSI-L se entiende de forma incompleta. No está asociado con el
silenciamiento de MLH1 ni de ninguno de los otros genes de ADN MMR conocidos, pero hay
evidencia que sugiere que MSI-L es un fenómeno no aleatorio con una base biológica:

 Algunos datos sugieren que MSI-L en CCR esporádico refleja la pérdida del gen MutS
Homologue 3 (MSH3).
 El fenotipo MSI-L también se ha asociado con la metilación del promotor del gen de
reparación del ADN O-6 metilguanina ADN metiltransferasa (MGMT). Se ha planteado
la hipótesis de que la pérdida de expresión del gen MGMT da como resultado la
acumulación de desajustes de metilo G: T y un exceso de estrés en el sistema MMR, lo
que finalmente conduce a MSI-L. Aunque es raro en el síndrome de Lynch, la metilación
del promotor MGMT o la pérdida de la expresión del gen MGMT ocurre en hasta el 25
por ciento de los adenomas serrados sésiles, el 78 por ciento de los adenomas serrados
displásicos y el 50 por ciento de los adenocarcinomas serrados. Estos hallazgos
sugieren que los factores que conducen al fenotipo MSI-L pueden ser importantes en la
vía de la neoplasia serrada / CIMP.

En cualquier caso, la evidencia acumulada sugiere que el fenotipo MSI-L está asociado con un
mal resultado clínico en los CRC en estadio II y III.

Alteraciones epigenéticas que afectan los genes de reparación de desajustes: como se

señaló anteriormente, las mutaciones y la pérdida alélica de uno de los genes MMR son
responsables del fenotipo MSI-H en la mayoría de los casos de síndrome de Lynch. Por el
contrario, se cree que la hipermetilación de la región promotora de algunos genes MMR y / o la
hipometilación del ADN con pérdida de impronta (es decir, silenciamiento de la expresión
génica) subyace a los casos de CCR esporádico que muestran el fenotipo MSI-H. La
inactivación epigenética del segundo alelo del gen MMR normal también puede desempeñar
un papel en las personas con síndrome de Lynch, en quienes el segundo alelo debe ser
desactivado para progresar a cáncer:

 La hipermetilación del ADN se dirige específicamente a los dinucleótidos CpG, que están
presentes en los promotores de muchos genes (incluido el gen MMR hMLH1). Aunque
el estímulo que impulsa la hipermetilación sigue siendo desconocido, la CpG metilada
está unida por una familia de proteínas conocidas como proteínas de dominio de unión
a metil-CpG. Estas proteínas, a su vez, forman un complejo multiproteico que altera la
conformación de la cromatina y silencia la expresión.
 Otro mecanismo de inactivación epigenética es la hipometilación del ADN y la pérdida
de impresión (LOI). La impresión se refiere a la pérdida selectiva de expresión de genes
específicos del linaje parental debido a la metilación selectiva de un alelo.
Este patrón se establece en el cigoto y se mantiene durante el desarrollo para suprimir
la expresión de la copia materna o paterna de un alelo. La LOI para el gen del factor de
crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) ha sido altamente asociada con CCR deficiente
en MMR. Sin embargo, la LOI para IGF2 se encuentra con mayor frecuencia en la
mucosa colónica normal y los linfocitos de sangre periférica de pacientes con CCR en
comparación con aquellos sin la enfermedad. Estos hallazgos han llevado a algunos a
plantear la hipótesis de que LOI para IGF2 representa un factor de riesgo para CCR en
lugar de un defecto somático subyacente a la tumorigénesis.
 Las grandes deleciones en el extremo 3 'del gen de la molécula de adhesión celular
epitelial (EPCAM) conducen a la hipermetilación del gen MSH2 adyacente en la
ubicación del cromosoma 2p21, lo que tiene el efecto de silenciar la expresión
del gen MSH2. Hasta el 6 por ciento de los pacientes de Lynch tienen una mutación
epigenética EPCAM.
110
Defectos de MUTYH y cáncer colorrectal familiar: una pequeña proporción de pacientes
con adenomas colorrectales múltiples y antecedentes familiares de CCR tienen mutaciones en
la línea germinal (a menudo bialélicas) en el gen de reparación de escisión de base mutY
homólogo (MUTYH), a veces junto con mutaciones somáticas en el APC gen. Estas
mutaciones predisponen a los pacientes a la herencia recesiva de adenomas colónicos
múltiples y una forma variante de FAP, a menudo denominada poliposis asociada a MUTYH
(MAP). En una serie de 152 pacientes con adenomas múltiples atendidos en una institución, se
encontró que el 7.5 por ciento de aquellos sin una mutación APC de línea germinal tenían
dos mutaciones MUTYH de línea germinal separadas. Estos hallazgos tienen implicaciones
para las estrategias de detección en pacientes con sospecha de FAP, que en la mayoría de los
casos se hereda en un patrón autosómico dominante.

Quizás lo más importante es que un número creciente de informes sugiere que las mutaciones
de MUTYH en la línea germinal pueden representar una fracción sustancial de CCR familiares
que ocurren en ausencia de un síndrome familiar predominantemente heredado. En una serie
basada en la población que examinó a 1238 pacientes diagnosticados con CCR durante un
período de tres años y 1255 sujetos sanos de control de edad y género sin antecedentes
personales de cáncer para detectar mutaciones MUTYH en la línea germinal (Y165C y
G382D), los portadores de mutaciones fueron significativamente más probabilidades de
desarrollar CCR y más probabilidades de tener familiares de primer o segundo grado con CCR.

El fenotipo es variable, desde 10 o más pólipos hasta poliposis generalizada con CCR
asociado. El riesgo de CCR entre los portadores de mutaciones bialélicas parece ser alto; fue
cerca del 100 por ciento a los 60 años en un estudio y 43 por ciento en otro. Algunos datos
sugieren que los heterocigotos tienen un riesgo ligeramente mayor de CCR, mientras que otras
series informan que no existe un mayor riesgo en aquellos con mutaciones monoalélicas.

El pronóstico puede ser más favorable en los CCR que se desarrollan en el contexto de MAP
en comparación con los que surgen en la población general [ 160 ]. En un estudio de cohorte
europeo retrospectivo que comparó 147 pacientes con CCR relacionado con MAP y 272
pacientes de control pareados basados en la población con CCR, la supervivencia fue
significativamente mejor para los pacientes con CCR asociado con MAP, incluso después del
ajuste por diferencias en edad, etapa, sexo, subsitio, país y año de diagnóstico (cociente de
riesgos [HR] para muerte 0,48; IC del 95%: 0,32 a 0,72). Aunque convincentes, estos hallazgos
deben ser replicados en estudios independientes y prospectivos.

Genes modificadores: además de los genes descritos, varios otros genes parecen ser
importantes en la carcinogénesis colorrectal, aunque sus funciones y mecanismos exactos de
tumorigénesis no se han determinado completamente.

COX-2: una gran cantidad de evidencia respalda el efecto protector de la aspirina y otros
inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) en el desarrollo de CCR. Además, un inhibidor
inespecífico de la COX, el sulindaco, puede causar regresión de pólipos en pacientes con
PAF. El mecanismo subyacente a estos efectos no se conoce bien, pero sugieren un papel
para el gen COX-2, que está regulado por aumento en las células CRC, en la tumorigénesis
colorrectal. Esta es un área de investigación activa y se discute en detalle en otra parte.

PPAR gen - El receptor de peroxisoma proliferador de activación (PPAR) gen ha sido

implicado en la carcinogénesis colorrectal. El gen PPAR codifica una familia de receptores
nucleares que funcionan como reguladores transcripcionales para las proteínas que controlan
el metabolismo de los lípidos y el crecimiento celular. La activación de estos receptores inhibe
el crecimiento celular y promueve la diferenciación en una variedad de tipos de células

111
epiteliales, incluidas las células CRC. Los estudios preliminares demuestran que
el gen PPAR está aguas abajo del gen APC y también puede estar involucrado en la vía COX.

Las mutaciones de pérdida de función en PPAR se han descrito en CCR esporádicos. Además,
existe alguna evidencia de que las anormalidades en los genes PPAR son responsables del
aumento de la frecuencia de CCR y adenomas en pacientes con acromegalia.

BIBLIOGRAFIA

Harold Frucht, MD. Aimee L Lucas, MD, MS. Genética molecular del cáncer colorrectal.
www.uptodate.com © 2020 UpToDate, Inc.

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