Lesión y Muerte Celular

Unidad Temática 2
Resolución N° 391/01-C.D.
Asignatura de Anatomía y Fisiología Patológicas
Carrera de Medicina-Facultad de Medicina
UNNE
Prof. Titular Dra. Valdovinos Zaputovich, Bertha M.
 Lesión y Muerte Celular

Aspectos de un proceso patológico:

• Noxa -causa
• Patogenia - mecanismo de desarrollo
• Cambios morfológicos en células y órganos
• Clínica -consecuencias funcionales
 CÉLULA
Adaptación NORMAL Agresión Celular
Homeostasis
Estrés, demanda aumentada Estímulo agresor

INCAPACIDAD DE ADAPTACIÓN
 Respuestas celulares a la lesión
Naturaleza e intensidad del estímulo Respuesta celular
lesivo
Estímulo Fisiológico alterado ADAPTACIONES CELULARES
•Aumento de la demanda, aumento del estímulo •Hiperplasia, hipertrofia
trófico •Atrofia
•Disminución de nutrientes, estimulación •Metaplasia
•Irritación crónica (química, o física)

APORTE REDUCIDO DE O2, LESIÓN DAÑO CELULAR

QUÍMICA,INFECCIÓN MICROBIANA •Lesión aguda reversible
•Aguda y autolimitada •Lesión irreversible muerte celular
•Progresiva y grave incluyendo daño ADN Necrosis
•Lesión crónica leve Apoptosis
•Alteraciones subcelulares en varias organelas

ALTERACIONES METABOLICAS, ACUMULACIONES INTRACELULARES,

GENÉTICAS O ADQUIRIDAS CALCIFICACIONES

DURACIÓN PROLONGADA DE LA VIDA ENVEJECIMIENTO CELULAR

CON LESIÓN SUBLETAL ACUMULATIVA

Robbins y Cotran 8°Edición Patología

Estructural Y Funcional
 Patología de la Injuria Celular

Injuria: todo agente o proceso, endógeno o exógeno que sea capaz de

provocar una alteración de la homeostasis celular de tal magnitud que
los mecanismos adaptativos sean insuficientes para compensarla. 5

Noxa: Todo agente capaz de producir lesión4.

• Hipoxia
• Física
• Química
• Biológica
• Inmune
• Anafiláctico
• Genéticos
• Déficit enzimático
• Nutricional, Envejecimiento.
• Etc.
Patología de la Injuria Celular: aspectos clínicos
o consecuencias funcionales

BMVZ

BMVZ
Patología de la Injuria Celular: Noxas biológicas y
físicas
 Patología de la Injuria Celular
Morfología de la lesión reversible y la necrosis celular

• Se producen injurias celulares como respuesta a la acción de una noxa, estas se

pueden reconocer, ya sea por observación con MO o por la información que
brinda la ME sobre todo de transmisión

• Las células eucariotes poseen diferencias entre si en cuanto a su función, con

caracteres generales idénticos. La diferencia tienen elementos que caracterizan
su estirpe ej.:citoqueratina (epitelio, mesotelio), vimentina (fibroblástico),
desmina (muscular) etc.

• Por lo tanto cuando actúa una noxa altera el equilibrio biológico celular:
Homeostasis, y como resultado/s podemos ver diferentes evoluciones

• Restitución ad integrum
• Lesión reversible o subletal
• Lesión irreversible
La lesión celular aguda se produce cuando los cambios exceden
la capacidad de la célula de mantener la Homeostasis normal1

Rubin/Farber Patología
Patología de la Injuria Celular
Morfología de la lesión reversible y la necrosis celular

Stevens A.- Lowe J.

Patología de la Injuria Celular
Mapa conceptual
Morfología de la lesión reversible y la necrosis celular

Stevens A.- Lowe J.

 ¿ Por que ocurre la lesión celular?
MECANISMOS DE LESIÓN:
• Depleción de ATP
• Daño Mitocondrial
• Aflujo del Ca++ intracelular y pérdida de la
homeostasia del Ca++
• Acumulación de radicales libres derivados del O2
(estrés oxidativo)
• Defectos en la permeabilidad de membrana
 Patología de la Injuria Celular
Morfología de la lesión reversible y la necrosis celular

• Restitución ad integrum: recuperación celular total, en relación a su

morfología y función.

• Lesión reversible o subletal: es una modificación de la homeostasis que

implica cambios histomorfológicos (MO/ ME), comprenden los
fenómenos de adaptación y fenómenos degenerativos basados en la
identificación de la alteración ultraestructural.

• Lesión irreversible: cuando se ha superado el punto de no retorno, se

inicia la evolución irreversible de la lesión celular hacia la muerte.
 Patología de la Injuria Celular4

Lesión Reversible - Degenerativa al MO

Son cambios celulares elementales y comunes:

• Cromatina más densa (picnosis)
• Desintegración nuclear progresiva (punto de no retorno)
• Alteraciones de la membrana celular
• Edema intracelular
• Dilatación del RE
• Edema mitocondrial con pérdida de las crestas
• Penetración pinocitótica de gránulos proteicos que se
involucran en los lisosomas
 Patrones Histomorfológicos

• Tumefacción turbia
• Degeneración granulosa
• Degeneración hidrópica
• Degeneración vacuolar
• Degeneración grasa o esteatosis
• Degeneración hialina celular
• Degeneración glucogénica
• Degeneración walleriana
• Degeneración cérea de Zenker
 Cambios morfológicos por injuria celular4
Estructurales y Ultraestructurales
Cambios observados con microscopía optica
• T. Turbia: Dilatación del citoplasma celular con gránulos en el citoplasma

• Deg. Hidrópica: acumulación de líquidos en el citoplasma

• Deg. Granulosa: granularidad citoplasmatica acidófila

• Deg. Grasa: dilatación del citoplasma por presencia de lípidos

• Deg. Vacuolar: aspecto vacuolar del citoplasma con desaparición de estructuras

citoplasmáticas preexistentes

• Deg. Hialina celular: homogenización acidófila de la célula por deshidratación y fusión

celular

• Deg. Glucogénica: acumulación glucogénica en el citoplasma celular

 Patrones Morfológicos observables en la lesión reversible
celular

2.-Cambio Graso. HE 10x (2)

2
Dilatación del citoplasma por
presencia de lípidos

1
1.-Degeneración Hidrópica. HE 10x
(2)
Acumulación importante de
líquido en el citoplasma
3
(2)
3.- Degeneración hialina. HE 40x
Milikowski & Berman homogenización acidófila
Patrones Morfológicos observables en la lesión
reversible celular: infiltración grasa

Milikowski & Berman

Degeneración glucogénica MO: Acumulación glucogénica en el citoplasma
celular. ME: Gránulos de glucógeno, degradación de proteínas citoplasmáticas. 4 10 x
HE 2

Milikowski & Berman

 Cambios morfológicos por injuria celular4
Estructurales y Ultraestructurales
Cambios Ultraestructurales microscopía electrónica

• Edema mitocondrial, dilatación del RE, sustancias líquidas concentradas

en los lisosomas
• Alteraciones de membrana, dilatación RE, sustancias líquidas contenidas en lisosomas, edema
mitocondrial, depósitos de contenido variado en el citoplasma.
• Sustancias líquidas concentradas en los lisosomas
• Gotas lipídicas (degradación de las citomembranas) acumulos lipídicos
intracitoplasmáticos.
• Dilatación de cisternas del RER, edema mitocondrial, otros contenidos
• Contracción del RER y acumulación de material en la superficie externa
del RE, depósito IC de filamentos de 8-10 nm
• Gránulos de glucógeno, degradación de proteínas citoplasmáticas
 Lesión irreversible celular: Necrosis
● Cuando se ha superado el punto de no retorno, se inicia la evolución
irreversible de la lesión celular hacia la muerte.

● Es decir la evolución de una respuesta depende de factores de la noxa y

de la/s células agredidas.

● Esto es la imposibilidad de sobrevida celular por daño intenso o avanzada

lesión mitocondrial, membrana plasmática, bloqueo de la síntesis
proteica

● Los componentes celulares afectados son: membrana plasmática, aparato

de Golgi, RE y ribosomas, mitocondrias, núcleo, lisosomas, hialoplasma,
citoesqueleto
 Lesión irreversible celular: Necrosis
• Cuando cesa toda actividad en la célula y se observa en el MO alteración
terminal del núcleo,organelas, membrana plasmática tenemos la
NECROSIS

Tipos o Patrones de Necrosis más frecuentes:

• Necrosis de coagulación
• Necrosis de colicuación
• Necrosis caseosa
• Necrosis grasa
• Necrosis hemorrágica
• Necrosis gomosa
Lesión irreversible celular: Necrosis
Macroscopía de Gangrena

Universidade Federal de Rio Grande do Sul.

www.danielbranco.com.br/atlas
Lesión irreversible celular: Necrosis
 Patrón Morfológico de lesión irreversible
celular: Necrosis Coagulación
Riñon histomorfología normal. HE 40x 3
1-2 Necrosis de Coagulación .HE10-40 x

“Muerte celular” con imagen espectral de

1 las células afectadas al MO. Las proteínas
solubles se transforman en insolubles sin
acción proteolítica inmediata.4
Milikowski & Berman
Patrón Morfológico de lesión irreversible
celular: Necrosis Colicuación

Noxa: hipoxia aguda. Sucede en órganos

ricos en líquidos y lípidos, por acción de
enzimas hidrolíticas activas4 10x-40x HE2
Cerebro

Milikowski & Berman

 Patrón Morfológico de lesión irreversible
celular: Necrosis Caseosa
Milikowski & Berman

Patología Revista Latinoamericana Vol 46 N°1-Marzo 2008

Agente: bacilo de Koch. HE
una asociación de 10x 2coagulación y colicuativa.
Micro: en la región central se observa necrosis, es

Patología Revista Latinoamericana Vol 46 N°1-Marzo 2008

Patología Revista Latinoamericana Vol 46 N°1-Marzo 2008

 Patrón Morfológico de Lesión Irreversible
celular: Necrosis Enzimática grasa

Micro: áreas irregulares de necrosis de células adiposas, a veces con depósito

de Ca++asociada con reacción inflamatoria. Tejido adiposo pancrático, bajo
acción de enzímas lipasas y tripsina activadas. HE 10x (2)
Milikowski & Berman
 Patrón Morfológico de Lesión Irreversible
celular: Necrosis Hemorrágica

(2)

Necrosis hemorrágica: Frecuente en órganos en que la hipoxia intensa que

origina la necrosis se asocia a hemorragia, favorecida en ocasiones por el tipo de
circulación Ej: pulmón, intestino. 4 HE 10x (2)
Milikowski & Berman
 Lesión irreversible celular: Apoptosis
• Apoptosis: muerte celular mediada por el sistema
inmunitario y citoquinas, una forma de muerte
celular programada (tipo I)
• Destrucción programa durante la embriogénesis.
• Involución hormonodependiente.
• De lesión celular en la proliferación de poblaciones celulares.
• Muerte celular en tumores.
• Muerte de las células inmunitarias.
• Atrofia patológica.
• Muerte inducida por células T citotóxicas.
• Lesión celular en ciertas enfermedades virales.
• Muerte celular por diversos estímulos
 Patrón Morfológico de lesión irreversible
celular: Apoptosis
• Constricción celular: tamaño menor.
• Condensación de la cromatina: picnosis.
• Fragmentación de la cromatina: cariorrexis.
• Formación de vesículas citoplásmicas y cuerpos
apoptóticos.
• Fagocitosis de los cuerpos apoptóticos: por células
sanas como macrófagos (fosfoserinas-indicador de
apoptósis).
• Afecta a células aisladas o pequeños grupos, no
causa inflamación o es leve.
Patrón Morfológico de lesión irreversible
celular: Apoptosis

Milikowski & Berman

HAY QUE DISTINGUIR ENTRE LA
MUERTE CELULAR POR LESIÓN
(NECROSIS) DE LA MUERTE CELULAR
PROGRAMADA (APOPTOSIS)

Célula normal

Célula apoptótica
Figure 23-45. Ultrastructural features of cell death by apoptosis. (a) Schematic
drawings illustrating the progression of morphologic changes observed in apoptotic cells.
Early in apoptosis, dense chromosome condensation occurs along the nuclear periphery.
The cell body also shrinks although most organelles remain intact. Later both the nucleus
and cytoplasm fragment, forming apoptotic bodies. These are phagocytosed by
surrounding cells. (b) Photomicrographs comparing a normal cell (top) and apoptotic cell
(bottom). Clearly visible in the latter are dense spheres of compacted chromatin as the
nucleus begins to fragment. [Part (a) adapted from J. Kuby, 1997, Immunology, 3d ed., W.
H. Freeman & Co., p. 53. Part (b) from M. J. Arends and A. H. Wyllie, 1991, Inter. Rev. Exp.
Pathol. 32:223.] (Fuente: Lodish et al., 2000)
 LA REGULACIÓN DE LA MUERTE CELULAR
PROGRAMADA DEPENDE DE TRES CLASES DE
PROTEÍNAS

Figure 23-49. Overview of the apoptotic pathway in C. elegans and vertebrates. Three general types of proteins
are critical in this conserved pathway. Regulators either promote or suppress apoptosis; the two regulators shown here,
CED-9 and Bcl-2, both function to suppress apoptosis in the presence of trophic factors. Adapters interact with both
regulators and effectors; in the absence of trophic factors, they promote activation of effectors. A family of cysteine
proteases serve as effector proteins; their activation leads to degradation of various intracellular substrates and
eventually cell death. [Adapted from D. L. Vaux and S. J. Korsemeyer, 1999, Cell 96:245.] (Fuente: Lodish et al., 2000)

Las proteínas reguladoras de la apoptosis están

extraordinariamente conservadas evolutivamente
LA PRESENCIA DE
FACTORES
TRÓFICOS INHIBE
LA APOPTOSIS

Figure 23-50. (b) In the presence of a

trophic factor such as NGF. In some
cells, binding of trophic factors
stimulates PI-3 kinase activity, leading
to activation of the downstream kinase
Akt, which phosphorylates Bad.
Phosphorylated Bad then forms a
complex with the 14 - 3 - 3 protein. With
Bad sequestered in the cytosol, the
antiapoptotic Bcl-2/Bcl-xl proteins can
inhibit the activity of Bax, thereby
preventing the release of cytochrome c
and activation of the caspase cascade.
[Adapted from B. Pettman and C. E.
Henderson, 1998, Neuron 20:633.]
(Fuente: Lodish et al., 2000)
 Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos

• Otras alteraciones morfológicas: Respuestas a

estímulos lesivos subletales o crónicos

1. Por alteraciones subcelulares : lisosoma, de retículo

endoplásmico liso, alteraciones mitocondriales, anomalías
citoesqueléticas.
2. Acumulaciones intracelulares: lípidos, colesterol y ésteres
del colesterol, proteínas, glucógeno, pigmentos.
3. Calcificaciones patológicas: c. distrófica, c. metastática .
Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos

(2)
Hierro (2) Bilis

(2) (2)
Hierro Lipido

Milikowski & Berman

Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos

Carbón
Milikowski & Berman
 Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos

• Proteínas de stress (schock térmico) y lesión

celular.
1. Son inducidas por diversos agentes físicos y químicos y por
la isquemia.
2. Presentes en las células normales: se denominan
chaperones -Hsp70Hsp60- implicadas en el plegamiento,
traslocación y direccionamiento final de las proteínas.
3. Ubicuitina: crítica para la degradación de las proteínas.
4. Importante para las lesiones isquémicas, miocárdicas y
neuronales.
 Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos
• Biología celular del envejecimiento

1. Envejecimiento programado.
2. Defectos en la reparación del ADN.
3. Degeneración de los materiales de la matriz
extracelular.
4. Lesión por radicales libres.
5. Catabolismo proteico ineficaz.
6. Teoría de la acumulación de lesiones
 Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos

Lipofuscina: pigmento insoluble, o de la vejez; acumulación intracitoplasmática granular

amarillo-marrón , indicador de lesión por radicales libres HE 40x Milikowski & Berman
Patología de la Injuria Celular: aspectos clínicos

XP: Defectos en la reparación del ADN

BMVZ
BMVZ
 Lesión y Muerte celulares
Cambios Morfológicos

Calcificación distrófica: depósito de sales de Ca ++y otras sales minerales

como las de magnesio, hierro, etc., en tejidos muertos o con procesos
degenerativos. HE 4x(2)

Milikowski & Berman

 ENVEJECIMIENTO CELULAR: LA TELOMERASA

Sin la actividad de la telomerasa las

células pierden un poco de ADN de
los extremos de los cromosomas
(los telómeros) en cada replicación

Figure 12-9. At a growing fork, one strand is synthesized

from multiple primers. (a) The overall structure of a growing
fork. Synthesis of the leading strand, catalyzed by DNA
polymerase III, occurs by sequential addition of
deoxyribonucleotides in the same direction as movement of the
growing fork. (b) Steps in the discontinuous synthesis of the
lagging strand. This process requires multiple primers, two DNA
polymerases, and ligase, which joins the 3′-hydroxyl end of one
(Okazaki) fragment to the 5′-phosphate end of the adjacent
fragment. (Fuente: Lodish et al., 2000)
 Bibliografía & Material Fotográfico

• 1.- Rubin Farber Patología 1990 Editorial Médica Panamericana, S.A. DE C .V.
• 2.- Milikowski & Berman Atlas de Histopatología 2001 MARBÁN LIBROS, S. L.
• 3.- Finn Geneser Atlas Color de Histología 1998 Editorial Médica Panamericana, S.A.
• 4.- Besuschio S. C. Patología General 1992 El Ateneo
• 5.-Elsner-Iotti-Parisi-Caputi Lecciones de Patología 1981 López Libreros S.R.L.
• 6.-Stevens A.- Lowe J 2da Edición 2001 Anatomía Patológica Harcourt, S.A.
• 7.-Robbins y Cotran Patología Estructural y Funcional 8° Edición Kumar-Abbas-Fausto 2012
Elsevier Saunders
• 8.-Valdovinos Zaputovich B. Fotos casos personales.