PARCIAL FINAL INMUNO

1. INFLAMACION capitulo 9

INTRODUCCION

- la inflamación es un mecanismo de respuesta inmune frente a una

agresión de los tejidos que sirve para:
1. localizar
2. aislar
3. destruir
el agente agresor. Esto se da por medio de la I. Innata y la I.adquirida,
donde participan:
1. células
2. citoquinas
3. receptores
4. componentes de la MEC
5. 3 sistemas enzimáticos🡪 s. Complemento, s. Kininas y s. Coagulación

la inflamación puede ser buena cuando actua siendo parte del mecanismo de
defensa, por el contrario es negativa cuando inicia sin causa alguna o cuando se
prolonga. En estas dos situaciones la inflamación puede generar un daño tisular
he incluso la muerte.
Se debe tener en cuenta que la inflamación siempre se desarrolla de forma
simultanea con la fagocitosis, la activación del complemento y el sistema de
kininas.

MECANISMOS DE LA INFLAMACION

Tienen 2 componentes:

1. local🡪 Mas, PMNs y del endotelio vascular

2. sistémico🡪 S. De complemento, S. De coagulación, S. De kininas,
metaloproteinas, metabolitos del acido araquidónico y citoquinas

DESCRIPCION DE CÓMO SE DA LA INFLAMACION (GENERAL)

- Se genera la agresión e inicia la respuesta inflamatoria aguda en el

endotelio que se manifiesta por: vasodilatación, aumento de la
permeabilidad capilar y aumento de la temperatura
- Esto induce a la respuesta inflamatoria aguda en endotelio, al mismo
tiempo se activa el sistema de kininas (produce dolor) y los PMNs se
encargan de la destrucción del patógeno
- Cuando se inicia la destrucción del patógeno y esta no logra hacerlo
completamente se genera: fiebre, leucocitosis, producción de proteínas de
la fase aguda (hígado) y un aumento en la producción de hormonas.
 - El aumento de la producción de hormonas puede llevar a la hiperglicemia y
a un aumento del catabolismo proteico.
ETAPAS DE LA INFLAMACION

1. se reconoce lo extraño
2. se generan señales de alarma que son reconocidas por: TLRs, lectinas,
pentraxinas y NLRs
3. estas inducen mecanismos de:
- degranulacion de mastocitos
- activación de inflasomas
- incremento en el paso de leucocitos a tejido
- producción de citoquinas
- activación del complemento

3.1 degranulacion de mastocitos

cuando los mastocitos se degranulan liberan histamina y heparina, por otro lado
generan leucotrienos y prostaglandinas.

3.2 activacion de inflasomas

los inflasomas son complejos moleculares plasmáticos entre ellos:

NLRs, proteínas adaptadoras y procaspasa 1🡪 van a promover la secreción de
varias citoquinas proinflamatorias

- NLRP1🡪 muramil dipeptido / toxina del bacillus anthracis

- NLRP3🡪 reconoce: bacterias, hongos, virus, etc. Esta presente en el
desarrollo de la gota o silicosis o asbestosis. El aluminio también lo puede
activar
- NLRC4🡪 reconoce PAMPs (patógenos) y DAMPs
- AIM2🡪 reconoce ADN de doble cadena o de una proteína conocida como
la FLAGELINA
- NALP/NLRC4🡪 mecanismo de defensa de la mucosa intestinal contra
SALMONELLA

3.3 incremento en el paso de leucocitos a tejido

quienes permiten este paso son: citoquinas, quimioquinas, leucotrienos y la

histamina, estas aumentan las moléculas de adherencia en endotelio, las cuales
facilitan el paso de leucocitos de circulación a tejidos, primero pasan los PMNs,
después los macrófagos y NKs, en 3er lugar los Mons y DCs y por ultimo los LsT.
 3.4 produccion de citoquinas

las citoquinas proinflamatorias generan otras citoquinas y quimioquinas que

tienen la capacidad de atraer y activar PMNs y Mons, estos inducen subpoblación
de LsT.

3.5 activacion del complemento

cuando se activa el complemento se generan las anafilatoxinas que atraen y

activan otras moléculas para reforzar la respuesta inmune.

CELULAS QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO INFLAMATORIO

Las células que participan en el proceso inflamatorio pueden ser de dos tipos: las
células fijas y las móviles. Las células fijas se encuentran en piel y mucosas, es
decir, en las barreras físicas, tienen la capacidad de producir proteínas
antibacterianas. Por otro lado las células móviles como: Mas, Bas, PMNs y Eos,
van al sitio de la inflamación y generan mediadores.

1. ENDOTELIO DE CANALES LINFATICOS

- Participan en el transporte de 🡪 liquidos tisulares resultantes del edema y

DCs (capturan Ags)/ Macrofagos
- Las c. Endoteliales de los canales linfáticos expresan CCRL1 que se une a
CCL21 (la expresan los macrófagos y DCs) para facilitar su paso de los
tejidos al interior de los canales linfáticos.

2. ENDOTELIO VASCULAR

Los capilares afectados modifican su estructura, y sintetizan IL6, IL8 y CCL2

- IL6🡪 pirógeno que atrae PMNs y Mons

- IL8/ CCL2🡪 son quimioquinas que atraen PMNs y Mons

Los Mons presentan Ags e inducen a la ANGIOGENESIS, este proceso se da

para arreglar los daños producidos por el edema que pudo desencadenar anoxia.

3. CELULAS DEL ESTROMA

Son los pericitos capilares y van a ser activados por fibras nerviosas y por los
LsTi.
Atraen células que pueden formar los órganos linfoides terciarios, estos solo
están presentes en procesos inflamatorios crónicos.
 4. FIBROBLASTOS

Cumplen su función en las articulaciones y expresan cadherina 11, la cual tiene la

función de fijar.
Estos se ven presentes en la artritis reumatoide donde producen:
CXCL1, CXCL8, CXCL5, CXCL16, CCL2, CCL4, y CCL5 (estas atraen demás
células del s.inmune)

5. ADIPOCITOS

- participan en los mecanismos proinflamatorios y antiinflamatorios

- producen citoquinas

MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN CELULAR

1. de PMNs

cuando se degranulan liberan elastasa y colagenasa que degradan la matriz

extracelular, facilitando asi la movilidad de las células que son llamadas a
participar en los mecanismos de defensa dentro de los tejidos.

2. de mastocitos y basófilos

su degranulacion esta mediada por la IgE y por factores físicos o químicos,

cuando se degranulan liberan 3 moleculas importantes:

2.1 histamina
- la histaminasa la degrada
- es secretada como complejo heparina- histamina
- funciones de la histamina: vasodilatación, aumenta la permeabilidad
capilar , genera contracción del musculo liso, aumenta el peristaltismo
intestinal.
- RECEPTORES:
1.1 H1🡪 en DCs, Mons, LsT y LsB
1.2 H2🡪 En las células de H1 y en las de la mucosa gastrica
1.3 H3🡪 presente en SNC, en las terminaciones nerviosas periférica
*PRURITO

1.4 H4🡪 Presente en Eos, Mas, LsT, DCs, medula osea, permite la
maduración de la línea mieloide.

2.2 Serotonina
La producen las plaquetas

2.3 proteoglucanos
los mas importantes son los sulfatos de heparan que darán como resultado a la
heparina y sus funciones son:
- sirve como antiinflamatoria ya que bloquea las selectinas L y P
- estimula al hígado para producir HISTAMINASA que es una enzima que
desactiva la HISTAMINA

3. de células endoteliales

producen CXCL8, esta atrae PMNs y citoquinas, dentro de las citoquinas

tenemos la IL-6 que es producida por el hígado y genera inflamación.

4. de plaquetas

producen factores quimiotacticos para: PMNs, Eos y Ls, también generan

enzimas lisosomales (defensa contra patógenos) y microparticulas (artritis
reumatoide).

MEDIADORES SECUNDARIOS DE ORIGEN CELULAR

Por:
1. fibroblastos
- IL6
- IL8
- IL33
- Quimioquinas

2. Mastocitos

Eicosanoides🡪 prostaglandinas, leucotrienos y metabolitos del O2 y del N

3. Macrófagos

En la fase aguda de la inflamación 🡪 TNF/ ILs 1, 6, 8, 12

Se refuerza la acción de la IL-1beta
Y también producen eicosanoides como las prostaglandinas y los leucotrienos

IMPORTANTE

IL 1 beta🡪 aumenta las quimioquinas y las moléculas de adherencia (que

permiten adhesión de los PMNs)

Los eicosanoides producen la IL12 que activa a los NKs

4. LsT

Produce… ILs 2, 5, 6, 17,23, IFNgamma

IMPORTANTE
La IL6 actua sobre las células del centro termorregulador en el hipotálamo
anterior

5. Quimioquinas

- atraen macrófagos🡪 CCL2, CCL7, CCL12

- dirigen PMNs a tejido afectado🡪 IL8, CXCL8
- atrae basófilos🡪 CCL5
- lleva eosinofilos al sitio de inflamacion🡪 EOTAXINA

6. Por el hígado

Por medio de: IL6, IL1, TNF🡪 se generan proteínas de la fase aguda como son:

- factor C3🡪 hace parte del complemento

- fibrinógeno 🡪 produce la fibrina que genera el coagulo
- proteína c reactiva🡪 microorganismos+ fosfatilcolina🡪 actua como
opsoninas🡪 mas susceptibles al complemento y a la fagocitosis
- proteína A sérica del amiloide🡪 presente en procesos crónicos
autoinmunes
- lectina ligadora de manosa 🡪 sirve de receptor para PAMPs, y esta
presente en microorganismos
- antiproteasas alfa-1 🡪 inhibidora de moléculas producidas por el hígado🡪
proteinasa, alfa-1-antiquimotripsina, ceruloplasmina, haptoglobina

EICOSANOIDES

Los eicosanoides se generan a partir de los lípidos de las células del S. Inmune
por acción de citoquinas, trombina, bradiquinina, C5a y PAF, activa la
FOSFOLIPASA que genera acido araquidónico (también ayudan los PMNs,
macrófagos y mastocitos). El acido araquidónico genera 3 lineas🡪 las
prostaglandinas, los leucotrienos y las lipoxinas.

Antiinflamatorios🡪 resolvinas, meresinas y protectinas

1. Prostaglandinas

Familia PG-G2🡪 E2, F2, D2

PG-D2🡪
- aumenta la liberación de histamina por medio de la degranulacion de
mastocitos
- vasodilata
- broncoconstrictora
 - esta presente en el ASMA ya que es quimiotactica para PMNs en el
pulmón
PGs🡪 G2/ E2/ D2 y prostaciclina

- vasodilata
- participan en la formación de edema por medio de la histamina y
bradiquinina
PGE2🡪
- actua en el hipotálamo e induce a la producción de fiebre
- produce a tromboxano A2 (TXA2)🡪 vasocontrictor, agregante plaquetario
- Produce a prostaciclina 🡪 vasodilatador, desagregante plaquetario
Ambos participan en la trombosis (TXA2 y prostaciclina)

2. Leucotrienos
Existen dos principales: LT-A4 (no se conoce su función) y el LT-B4 sirve como
quimiotactico para PMNs

- Constituyen (SRS-A)🡪 es una sustancia de acción lenta y es sinérgica con la

histamina
Otros leucotrienos son🡪 LTC4, LTD4, LTE4🡪 que son broncoconstrictores muy
potentes

LTs D4 y E4🡪 tienen acción anafilactoide y son potentes constrictores

3. Lipoxinas

- EPA🡪 los genera

- Tienen la función de frenar la producción de leucotrienos
- Se destaca la lipoxina A4🡪 es producida por plaquetas y como función
frena el flujo de PMNs y activa a los macrófagos.
- Las lipoxinas están presentes en la fibrosis quística ( pseudomona
aeruginosa)

MEDIADORES PRIMARIOS DE ORIGEN HUMORAL

1. sistema de kininas

kininogenos, están presentes en el organismo y son activados por la kalicreina, la

kalicreina es inducida por daño tisular, colágeno, endotoxinas y por el factor de
Hageman. La kalicreina induce a la activación de bradikinina y kalicreina, ambas
permiten la permeabilidad vascular, generan vasodilatación, producen dolor y
pueden activar el sistema de complemento.

2. sistema de complemento
 - produce C4a, C5a, C3a🡪 anafilatoxinas🡪 estas inducen a la quimiotaxis,
cambios morfológicos y aumentan la capacidad de adherencia.
- Tiene efecto local y aumentan la degranulacion de los mastocitos
- Aumentan la permeabilidad capilar
- Los PMNs tienen receptores para C5a
- Su producción exagerada o prolongada genera daño tisular
- En el pulmón puede generar 🡪 enfisema y EPOC

3. sistemas de la coagulación y fibrinólisis

el sistema de coagulación va a ser activado por🡪 IL1 beta, TNF y IL6, su

desactivación se da por la proteína C (producida por la trombina)que actua como
anticoagulante, si no hay control del sistema de coagulación, se puede generar
daño vascular, y coagulopatia intravascular diseminada

el sistema de fibrinólisis se activa para destruir el coagulo y normalizar el flujo

sanguíneo

- los PMNs tiene mecanismos específicos para activar el desarrollo de

trombosis por medio de sus NETs que tienen diferentes moléculas
microbicidas como: mieloperoxidasa , elastasa, pentraxina y
metaloproteinasa.
- La fibrina evita la dispersión del microorganismo.

4. Metaloproteinasas 🡪 MPNs

- requieren de zinc
- se generan en los sitios de inflamación por acción de citoquinas
proinflamatorias
- funciones🡪 indispensables para remodelación de tejidos, participan en la
destrucción, modificación y reparación de la matriz extracelular
- tipos: colagenasas🡪 destruyen fibras de colágeno/ estromelisinas🡪
fragmentan proteoglucanos/gelatinasas y elastina🡪 atacan a la fibronectina

MPN1🡪 modifica las fibras de colágeno (permite movilidad de células), participa

en la cicatrización de heridas porque facilitan que las células epiteliales, los
macrófagos y los fibroblastos se desplacen sobre la matriz extracelular.

MPN2 y MPN9🡪 modifican la expresión de integrinas y desactivan varias

quimioquinas

MPN7🡪 se expresa en los bordes de las heridas, y facilita el desprendimiento de

las células epiteliales para facilitar su movilización para cumplir con el proceso de
reparación.

NEUROPEPTIDOS E INFLAMACION
 - fibras de nervios espinales que carecen de mielina🡪 fibras C🡪 son
vasodilatadoras y generan reflejo axón
- principales neuropeptidos🡪

1. sustancia P
transmisor del estimulo de la vasodilatación, generada por las fibras C
mas poderosa que la histamina
parte de su acción se debe a la degranulacion de Mas

2. eledoisina
estimula la secreción lacrimal
3. neuroquinina A
vasodilatador, estimula la degradación de Mas

4. NGF
Factor de crecimiento de los nervios🡪 estimula el crecimiento de los axones y
aumenta la producción de IL3

SINDROME FEBRIL

- Importante como mecanismo de defensa

- Los pirógenos externos inducen los pirógenos endógenos (IL1, IL6 y TNF)
que son producidos por los macrófagos y las células endoteliales.

INDUCCION DE FIEBRE

- eje IL6-COX2-PGE2🡪 induce y mantiene la fiebre en infecciones

como se genera la fiebre?

1. se detecta la infección
2. une PAMPs y PRRs que inducen la…
3. producción de IL6
4. la IL6 induce la producción de CICLOOXIGENASA 2(COX2)
5. la COX2 induce a la oxidación del acido araquidónico
6. la PGE2 actua sobre los receptores 3 (EP3), las cuales son células del
centro termorregulador
7. se aumenta la fiebre🡪 aumenta liberación de energía, del metabolismo,
mayor vasoconstricción y aumenta la vasopresina

IMPORTANTE🡪 la aspirina es un inhibidor de la ciclo-oxigenasa e inhibe a la

prostaglandina E

ESTIMULO INMUNE EN ESTRÉS TERMICO

- aumentan los PMNs

 - producción de radicales de oxigeno
- estimula las DCs que capturan Ags
- aumenta la diferenciación de Ls

SEPSIS
- Complicación grave de la inflamación🡪 shock / muerte

INFLAMACION CRONICA

- es la prolongación de la inflamación
- se pueden generar órganos linfoides terciarios, resultado de células
linfoides y células del estroma que inducen al SNC a generarlos
- los órganos linfoides terciarios pueden generar granulomas, estos son
acumulación de macrófagos y células gigantes
- se conocen 2 celulas gigantes:
1. langhans🡪 presentes en tuberculosis, sífilis, linfogranuloma venéreo
2. cuerpo extraño🡪 se desconoce su causa, presentes en sarcoidosis
- la inflamación crónica se puede presentar en la anemia microcitica
hipocromica🡪 en esta se ve una disminución de la eritropoyetina y el hierro
- la disminución de hierro se debe a la hepcidina

PARTICIPACION DE TEJIDO ADIPOSO

El tejido adiposo esta conformado por los adipocitos que producen citoquinas
antiinflamatorias🡪 lipoxinas, resolvinas y protectinas, en conjunto desactivan la
inflamación

El TNF, la CXCL1 y MCP1 pueden generar complicaciones como la ANEURISMA

DE LA AORTA

RESOLUCION

- disminuye el flujo de PMNs🡪se induce la apoptosis de los macrófagos

- aumentan las moléculas antiinflamatorias producidas por el tejido adiposo
- aumentan las citoquinas antiinflamatorias
- el TGF beta🡪 frena la hematopoyesis y disminuye la inflamación
- se activan los fibroblastos 🡪 reparación
- Eos🡪 fosfolipasa D🡪 Inactiva plaquetas y la histamina
- Se desactiva el complemento y la coagulación

Si no se cumple con todo esto…

Se inicia la fase de inflamación crónica🡪 puede generar cicatrización con

formación de fibrosis.

REPARACION DE TEJIDOS
 - los macrófagos eliminan los detritos
- EGF 🡪 actua en epidermis
- VEGF🡪 actua en endotelio
- La reparación y cicatrización se da gracias a la fibronectina que actua en la
matriz tisular

FIBROSIS
- acumulación de tej. Conectivo
- se genera por macrófagos, lsT, c. Epiteliales, c. Endoteliales entre otras
que van a atraer Ls, PMNs, Eos, Mas y macrófagos
- los fibroblastos son los principales responsables del desarrollo de fibrosis
ya que desarrollan colágenos tipo 1 y 2, fibronectina y laminina.
- El TGFbeta ayuda a reforzar la acción de los fibroblastos
- fibrosis hepática y pulmonar

2. MARCADORES DE SEPSIS

2.1 MARCADORES BIOLOGICOS DE SEPSIS

Un marcador biológico suele ser una proteína u otra macromolécula
que está relacionada con un determinado proceso biológico. Podemos
definirlo como: “una característica que puede ser objetivamente medida
y evaluada como indicador de un proceso biológico normal, de un
proceso patogénico, o de la respuesta del organismo a un tratamiento
farmacológico”. La medida de estos marcadores en sangre podría
darnos información clínicamente útil para estudiar la sepsis.

.   Alta sensibilidad que asegure que todos los pacientes con

infección tengan un resultado positivo, y elevada especificidad que evite
que los pacientes sin infección sean diagnosticados como positivos.

.   Precoz en el tiempo para tener un diagnóstico en las primeras

horas de desarrollo de la infección.

.   Permitir diferenciar entre infección viral o bacteriana.

.   Reflejar los resultados del tratamiento con antimicrobianos para

el seguimiento del paciente.

Algunos marcadores de inflamación como la proteína C reactiva (PCR), y

el recuento de leucocitos han sido utilizados como marcadores de
infección durante muchos años. Los marcadores más utilizados hasta este
momento son la PCR y cada vez más se está utilizando la procalcitonina
(PCT), pero sus valores deben interpretarse siempre dentro del contexto
 clínico del paciente, y son una herramienta complementaria al diagnóstico
clínico.

2.1.1 PROTEINA C REACTIVA

La PCR es una proteína de fase aguda sintetizada principalmente por los hepatocitos
en respuesta a procesos infecciosos, inflamatorios y de daño tisular

Su síntesis es inducida por mediadores de la respuesta inflamatoria como la

interleukina 1 (IL-1), la interleukina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- α).
Por tanto, la síntesis y secreción de PCR refleja la producción de citoquinas
proinflamatorias.

Además de ser un indicador de inflamación, esta proteína se encuentra involucrada en

diversas funciones inmunomoduladoras como la amplificación de la actividad del
complemento, la opsonización de bacterias y la estimulación de células fagocíticas.

La secreción de PCR comienza a las 4-6 horas de producirse el estímulo, y tarda entre
36 y 50 horas en alcanzar su mayor concentración circulante; tiene por tanto una
cinética lenta. Su tiempo de vida media es de 19 horas y su valor predictivo mejora con
el tiempo, siendo máximo entre las 24 y las 48 horas (mejor en mediciones seriadas)

La PCR tiene, por tanto, valor limitado en el diagnóstico de la sepsis.

La PCR es un buen marcador de inflamación, pero no de pronóstico. Tiene un valor

predictivo positivo algo menor que otros marcadores, contribuye al diagnóstico de la
infección y de la sepsis, pero discrimina mal a los pacientes que van a tener mala
evolución.

2.1.2 PROCALCITONINA

La procalcitonina (PCT) es un péptido de 116 aa con peso molecular de 13 kDa,

prohormona de la calcitonina. La PCT es producida por la glándula tiroidea y
codificada por el gen Calc-1, localizado en el cromosoma 11. Este péptido sufre
sucesivos uniones en las células neuroendocrinas del tiroides, pulmón y páncreas
hasta formar distintas moléculas, como calcitonina (32aa), katacalcina (21aa) y un
fragmento N-terminal denominado aminoprocalcitonina (57aa). En infecciones
graves la principal fuente de PCT en el cuerpo son células no neuroendocrinas
del parénquima de hígado, riñón, grasa, músculo, estómago, etc. La liberación de
PCT puede ser inducida por toxinas del microorganismo (por ejemplo
lipopolisacáridos) o indirectamente por citoquinas proinflamatorias.

La función de la PCT durante la sepsis e infecciones graves es aún desconocida.

Se ha sugerido que la PCT podría intervenir en el mecanismo regulador de la
síntesis de óxido nítrico, responsable de la hipotensión que se genera en la
sepsis. La liberación de endotoxinas por parte de las bacterias es uno de los
principales estímulos para que se produzca la liberación de PCT.

Los niveles de PCT permiten una adecuada monitorización del tratamiento

antibiótico, ya que muestran un incremento temprano en infección y descienden
rápidamente cuando la infección responde al tratamiento.

En infecciones virales y en estados inflamatorios las concentraciones de PCT se

elevan hasta valores de 1.5 ng/mL, y en infecciones bacterianas sistémicas los
niveles pueden superar 100 ng/mL. Este incremento de su valor normal lo hace
un buen marcador para la sepsis bacteriana. Por tanto se ha propugnado su uso
clínico como una prueba diagnóstica de la sepsis de causa bacteriana que ayuda
a un pronto reconocimiento de la infección y consiguiente tratamiento precoz. A la
vista de los estudios realizados, la PCT parece ser uno de los mejores
indicadores de sepsis bacteriana, siendo un marcador útil para evaluar la
gravedad de la infección. Es importante señalar que la PCT es un marcador que
sirve como herramienta complementaria de la evolución.

2.1.3 MARCADORES EMERGENTES EN EL DIAGNOSTICO DE LA

SEPSIS
2.1.3.1 ENDOTOXINA

La endotoxina es un lipopolisacárido de la pared bacteriana de los gérmenes

gram- negativos y uno de los elementos que inician la sepsis. Este hecho ha
despertado el interés por analizar su importancia como marcador de diagnóstico y
evolución de sepsis.

La endotoxina inicia el síndrome estimulando directamente los fagocitos

mononucleares (monocitos y macrófagos) y produciendo una gran variedad de
factores bioactivos: metabolitos del ácido araquidónico como prostaglandinas,
leucotrienos, factor activador de las plaquetas (PAF), citoquinas proinflamatorias,
como TNF-α e IL-1, y anti-inflamatorias, que producen los síntomas-signos y
disfunción de órganos que caracterizan a la sepsis.

Los estudios clínicos confirman un elevado valor predictivo negativo de este

marcador para el diagnóstico de infección causada por bacterias gram-negativas
y sepsis. El ensayo de actividad de la endotoxina puede ser un buen marcador
para excluir la infección causada por bacterias gram-negativas.

2.1.3.2 CITOQUINAS

Las citoquinas son glucoproteínas de bajo peso molecular, liberadas por

macrófagos, monocitos, linfocitos y células endoteliales. Las citoquinas pueden
elevarse dependiendo del estado de sepsis. La elevación de los niveles de estas
moléculas presentes en el plasma es la primera respuesta del organismo a un
proceso inflamatorio.

Las citoquinas pueden ejercer efectos proinflamatorios o antiinflamatorios. Son

citoquinas proinflamatorias el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α), la IL-1, y la
IL-8, mientras que tiene carácter antiinflamatorio la IL-10.

- FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

El TNF-α es el principal mediador en la sepsis, particularmente en el shock

séptico y en la sepsis letal, desempeñando un papel central en el inicio de la
respuesta inflamatoria. Es producido fundamentalmente por los macrófagos, y
ejerce efectos estimulantes sobre las funciones de los polimorfonucleares tales
como fagocitosis, adhesión, degranulación y producción de especies reactivas del
oxígeno

El TNF-α es una citoquina pleiotrópica que afecta a la proliferación, diferenciación

y funciones de cada tipo celular en la respuesta inmune. Es uno de los
mediadores inflamatorios que se dispara más rápidamente en la producción de
especies reactivas del oxígeno mitocondrial y en la iniciación de la necrosis y la
apoptosis

La elevación persistente de TNF-α después de 12 horas en pacientes con fallo

multiorgánico sugiere una relación de dichos niveles con la disfunción orgánica.
Esta citoquina presenta una gran variabilidad interindividual, lo que limita su valor
diagnóstico frente a otras citoquinas

- IL6/ IL8

La IL-6 es producida por una gran variedad de células y se ha relacionado con

diversas funciones incluyendo la respuesta inmune, la producción hepática de
reactantes de fase aguda, la mediación de la fiebre y la proliferación de
progenitores hematopoyéticos. La liberación de IL-6 es inducida por el TNF-α y la
IL-1.

La IL-6 y la IL-8 están muy relacionadas con la gravedad de la respuesta

fisiológica a la infección y a la inflamación .

Se ha visto que en pacientes con sepsis la concentración de IL-6 puede elevarse

hasta 1000 veces. Los niveles persistentemente elevados de IL-6 en plasma son
considerados de mal pronóstico en los pacientes con shock séptico. En la sepsis
neonatal la medida combinada de IL-6 e IL-8 predice prematuramente el
comienzo de la sepsis con una alta sensibilidad y especificidad.

La IL-6 es mejor parámetro para evaluar la gravedad de la sepsis que la IL-8. Sus
valores se elevan precozmente, entre 2 y 4 horas después del inicio de la
respuesta inflamatoria. Los niveles de IL-6 se correlacionan mejor con el
pronóstico.

Los estudios realizados hasta este momento concluyen que la IL-6 y la IL-8 no
son buenos marcadores de diagnóstico ni de pronóstico de la sepsis.

- IL10

La IL-10 es una importante citoquina antinflamatoria. Es una proteína de 35 kDa,

producida por una subpoblación de las células CD-4, células B, monocitos, y por
las células del epitelio bronquial. La IL-10 suprime la producción de IL-1, TNF-α,
IL-6, IL- 8. Los niveles en plasma de IL-10 han mostrado ser significativamente
mayores en pacientes con shock séptico que en pacientes septicémicos sin
shock. En pacientes con sepsis grave la sobreproducción de la citoquina
antinflamatoria IL-10 se describe como el principal predictor de gravedad y de
pronóstico fatal.

El papel de la IL-10 no está claro, aunque se considera como una de las

citoquinas protectoras más importantes en la inflamación.

- ADRENOMEDULINA

La adrenomedulina (ADM) es un péptido de 52 aa, que pertenece a la misma

familia que la calcitonina. Es un potente vasodilatador cuya producción por los
tejidos contribuye a mantener el aporte de sangre a los órganos. La ADM se
expresa en una gran variedad de tejidos, además de en las glándulas adrenales
de las que recibe su nombre. Un importante número de estudios muestran que la
ADM es capaz de actuar como un mediador autocrino, paracrino o endocrino en
diversos mecanismos biológicos, como la regulación endotelial de la presión
sanguínea, o la protección contra lesiones de órganos durante la sepsis

Se han encontrado valores de ADM elevados en paciente con SIRS, con sepsis,
o con shock séptico.

Los niveles de ADM hallados en plasma se correlacionan con la gravedad y con

el desenlace final del shock séptico; así pues, parece útil cuantificar la ADM
para el diagnóstico, seguimiento y pronóstico de la sepsis. Los datos de
estudios recientes sugieren que la pro-ADM tiene potencial en la detección
precoz de la infección y podría tener mayor valor pronóstico que otros
marcadores biológicos como la PCR y la PCT.
 - PEPTIDOS NATRIURETICOS (AURICULAR)

Los péptidos natriuréticos juegan un papel importante en la regulación del

volumen de fluidos y son marcadores de fallo cardíaco. En pacientes con shock
séptico, niveles elevados de péptido natriurético auricular se asocian con mayor
mortalidad causada por depresión miocárdica. Un reciente estudio observacional
llevado a cabo en pacientes ingresado en la UCI muestra que los valores del
péptido natriurético proauricular son significativamente mayores en pacientes que
sobreviven a un proceso infeccioso. Este péptido parece tener potencial como
marcador biológico de sepsis y merece mayor evaluación clínica.

- PROTEINA LIGADORA DE LIPOPOLISACARIDOS

- PROTEINA C

La PCA tiene propiedades anticoagulantes, antiinflamatorias, citoprotectoras y

antiapoptóticas. La PCA inactiva los factores de coagulación Va y VIIa y de ese
modo inhibe la formación de trombina

La activación de la PC durante la sepsis es bloqueada por la presencia de

citoquinas inflamatorias. Los niveles de PC durante la sepsis grave se encuentran
por debajo del límite normal en más del 80% de los pacientes y la persistencia de
este descenso estará relacionada con peor pronóstico.

La PC reduce rápidamente sus niveles en la sepsis por consumo (conversión

incrementada de PC a PCA), por degradación de la misma por la acción de la
elastasa, y por reducción de su síntesis por parte del hígado.

- HLA-DR
El HLA-DR es un antígeno de superficie expresado en los monocitos. Durante los
procesos de sepsis e infecciones graves la expresión del HLA-DR está suprimida.
El grado de supresión de la expresión de HLA-DR en los monocitos se
correlaciona con el grado de gravedad de la sepsis. La supresión en la expresión
de HLA-DR se produce sólo en algunos pacientes que sufren sepsis y también en
ciertos pacientes que han sido sometidos a cirugía. En este momento, la medida
de HLA-DR no juega un papel importante en el diagnóstico de la sepsis

CONCLUSION

El problema principal es que es necesario un diagnóstico precoz y que los

primeros signos clínicos de la sepsis son muy inespecíficos, tales como fiebre y
leucocitosis. Por este motivo, y a pesar de que el diagnóstico sigue siendo clínico,
sería muy útil disponer de marcadores biológicos sensibles y específicos para
diagnosticar la infección así como para monitorizar su evolución y su respuesta al
tratamiento. Para la rentabilidad clínica de su uso estos marcadores biológicos
deben de cumplir una serie de requisitos como: sensibilidad y especificidad lo
mas elevadas posible, aparición precoz, corta vida media, respuesta de acuerdo
a la gravedad del proceso y que su determinación sea asequible, práctica y
rápida. Los marcadores biológicos más utilizados en este momento son la PCR y
la PCT.

La PCR es el marcador de infección más empleado, posiblemente por su cinética

y por la disponibilidad de procedimientos de medida. La PCR es un buen
marcador de inflamación, si bien no permite identificar el origen de la infección ni
su pronóstico. Además no está claro el punto de corte que debemos establecer
para distinguir un proceso inflamatorio, de una infección leve, ni de una infección
grave.

En los últimos años se han llevado a cabo un amplio número de estudios para
evaluar el papel de la PCT como marcador de sepsis, y los resultados obtenidos
permiten afirmar que la PCT es un buen marcador de sepsis de origen
bacteriano, siendo además un marcador útil de gravedad de la infección. Sin
embargo, su interés es más limitado en inflamación y en infecciones de origen
vírico.

Con respecto al resto de marcadores biológicos mencionados, podemos destacar

el uso de las citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8 y TNF-α) pero lo cierto es que
no aportan más datos de interés clínico que por ejemplo la medida de la PCR. En
general se necesitan más estudios clínicos para conocer el verdadero potencial

3. PRESENTACION DE Ag capitulo 10

1. DEFINICIONES

Inmunogeno🡪 es toda molecula proteica, lipídica o de carbohidratos, extraña al

hospedero y capaz de inducir una respuesta inmune.

Antigeno🡪 es toda molecula proteica que induce la producción de Acs por parte
de los LsB, o de citoquinas por parte de los LsT. Estos Ls expresan en sus
membranas receptores para esas moléculas proteicas.
Casi todos los antígenos son inmunogenos, pero los inmunogenos NO proteicos
no son Ags.

2. CARACTERISTICAS DE LOS INMUNOGENOS

2.1 ORIGEN
los inmunogenos son moléculas presentes en microorganismos y células, tienen la
capacidad de inducir la respuesta inmune.
 - la albumina humana inyectada de un individuo a otro no produce respuesta
inmune

aloantigenos🡪 antígenos comunes a individuos de la misma especie

autoantigenos🡪 antígenos propios

cuando se inyectan antígenos desconocidos al organismo se puede inducir una

respuesta inmune.

2.2 COMPLEJIDAD DE LA MOLECULA

mientras mas compleja sea una molecula, mayor será su capacidad de inducir una
respuesta inmune.
Ejemplo: los polipeptidos lineales son débiles como Ags en relació n a los polipeptidos
de igual peso molecular pero con una estructura tridimensional compleja.

2.3 TAMAÑ O DE MOLECULAS

las moléculas de 100.000 o mas Da de peso molecular suelen ser potentes

inmunogenos. Las células extrañ as al organismo o los microorganismos como
bacterias, hongos, virus y parasitos, tienen gran potencial inmunogenico dada la gran
variedad de moléculas que los integran.

2.4 CARACTERISTICAS QUIMICAS

los grupos químicos dan mayor capacidad inmunogenica a una molecula. Ejemplo:
AA bá sicos fuertes🡪 tirosina y fenilalanina/ también grupos aromá ticos🡪 benceno

2.5 CONFIGURACION ESPACIAL.

Los polipeptidos son AA dextró giros y NO son inmunogenicos, porque son resistentes
a ser degradados por las proteasas. Por el contrario los levó giros, son buenos
inmunogenos porque se dejan degradar.

2.6 CARGA ELECTRICA

las moléculas cargadas eléctricamente suelen tener mayor poder inmunogenico que
las de carga neutra, una excepció n a esto es el dextran que en algunas personas
puede inducir respuesta inmune.

2.7 VIAS DE INGRESO

la mayoría de los inmunogenos ingresan por via aérea o digestiva. También pueden
hacerlo por heridas o picaduras (bacterias saprofitas, parasitos, hongos virus)

en el caso de las vacunas pueden ser🡪 intradérmicas, subcutánea o

intramuscular.

La via de ingreso del inmunogeno puede modificar la intensidad de la respuesta

inmune.

2.8 HAPTENOS Y MOLECULAS PORTADORAS

haptenos🡪 moléculas que por si solas no pueden inducir una respuesta inmune,
pero si lo hacen al unirse a una molecula llamada portadora. Este complejo puede
producir Acs.

ADNhumano🡪 funciona de la misma forma que un hapteno, cuando se asocia a una

molecula proteica

ADN microbiano🡪 si pueden ser inmunogenicos

El acido penicilinico🡪 es un medicamento que puede actuar como hapteno y causar

alergia

2.9 ADYUVANTES

son sustancias que inyectadas en conjunto con un Ag débil, potencian la actividad

inmunogenica.
Las vacunas se emplean con adyvantes, que aumentan la capacidad inmunogenica del
Ag porque incrementan su permanencia en las DCs y prolongan el estimulo
antigénico.

3. COMPOSICION QUIMICA DE LOS INMUNOGENOS

3.1 PROTEINAS

- son los inmunogenos mas estudiados

- actú an como antígenos para los Ls y esto desencadena una respuesta inmune
adquirida.
- Contienen epitopes🡪 o determinante antigénico, es una regió n que interactua
con los BCR o TCR o con un Ac preexistente.
- Se pueden tener varios epitopes que inducen diversas respuestas
inmunogenicas
- Otras moléculas tienen su porció n antigénica oculta, y hacen necesaria la
desnaturalización de la molecula para su exposició n
- Proteínas de choque térmico o de estrés🡪 pueden ser inmunogenicas y son
resultado de un cambio brusco de la celula
 3.1.1 acidos nucleicos

el ADN hipometilado y las secuencias CpG son inmunogenicos. Cuando se da una

alteració n de ADN este propicia la producció n de Ac contra el.

3.2LIPIDOS

- son los menos abundantes

- se encuentran como: lípidos independientes, lipoproteínas y lipopolisacaridos
- lípidos independientes🡪 son interiorizadas por la celula para degradarlas por
medio de las saponinas (proteínas). Las moléculas que quedan de la
degradació n son guardadas por las CD1 y se encargan de llevarlas a la
membrana de la celula para presentarlos a los LsTgamma-delta y asi
funcionan como inmunogenos
- los LPS se unen a LBP del plasma y luego a un receptor (CD14) de los Mon o
macró fagos , la CD14 actua como ligando para TLR4
- los LPS también pueden ser reconocidos por las colectinas y por la proteína C
reactiva (se produce en el hígado)

3.3 CARBOHIDRATOS

- inmunogenos mas complejos, de mayor diversidad y mas abundantes

- pueden ser monosacá ridos ,polisacá ridos , glucoproteinas y glucolipidos que
tienen cadenas laterales
- la asociació n de peptidoglucanos con polímeros como el ritol, glicerol y acido
teicoico constituyen la base molecular para la especificidad inmunogenica de:
estreptococos, lactobacilos y estafilococos.
- Los carbohidratos pueden acoplarse a una proteína soluble y asi son
reconocidos por la IgM del BCR
- Por otro lado pueden ser reconocidos por lectinas presentes en la membrana
de los Ls pero asi solo se lograrían producir citoquinas
- Los Acs estarían en contra de la molecula proteica que portan los
carbohidratos
- Vacuna efectiva contra la haemophilus influenzae🡪 esta molecula expresa
carbohidratos y estos se acoplaron a una proteína para hacerlos antígenos.

4.DIFERENTES TIPOS DE ANTIGENOS E INMUNOGENOS

- XENOANTIGENOS
Se llaman asi los que se originan en una especie diferente a la inmunizada

- ALOANTIGENOS
Antígenos que provienen de un individuo de la misma especie pero que son
diferentes genó micamente
 - AUTOANTIGENOS
Son los que está n presentes en las células del mismo individuo contra los cuales han
desarrollado Acs o clones de células T inmunoló gicamente activas

En la vida fetal el organismo adquiere tolerancia a sus mismos antígenos. Por

defectos genéticos que ocasionan la perdida de la tolerancia se generan las
enfermedades autoinmunes.

- Ags ESPECIFICOS DE ESPECIE

Son los que se encuentran en todos los individuos de una misma especie y que
difieren de los aná logos de otras especies.

- Ags OCULTOS
Son algunos Ags que está n excluidos de contacto del sistema inmune ejemplo:
Los del cristalino, del cerebro, y de los testículos.

- Ags TUMORALES
Muchos tumores pueden tener células en su membrana que pueden ser reconocidas
por el sistema inmune.

- Ags HETEROFILOS
Son los que está n presentes en varias especies animales y que son compartidos por
bacterias, hongos, y vegetales.
-mononucleosis infecciosa 🡪 se generan antígenos de este tipo que reaccionan con Ags
presentes en los globulos rojos.

- Ags DE REACCION CRUZADA

Sucede cuando algunos Acs reaccionan con Ag por ser semejantes a su estructura
pero no por ser moléculas “conocidas” por lo tanto es bá sicamente una confusió n de
Ac. Por medio de este mecanismo se explican las reacciones de autoinmunidad,
generan una respuesta inmune equivocada y nociva.

Estreptococo betahemolitico🡪 fiebre reumá tica.

- ALERGENOS
- Son moléculas que no hacen dañ o para la mayoría de los individuos.
- Por lo general son glicoproteínas
- Las personas genéticamente predispuestas generan Acs de la clase IgE contra
estos alérgenos
- La IgE es la responsable de producir las respuestas inflamatorias agudas

- Ags MODIFICADOS
Por manipulacion especial se puede alterar una molecula inmunogenica, para
cambiar algunas de sus propiedades y preservar otras
La toxina tetánica al ser tratada con formol pierde su acció n toxica pero conserva su
antigenicidad.

A estas toxinas modificadas se les denomina TOXOIDES y son ideales para

procedimientos de inmunizació n, porque sin producir la enfermedad le enseñ an al
sistema inmune a iniciar una defensa adecuada contra el Ag original.

- FOTOANTIGENICIDAD

Cuando ponemos luz UV al ADN sufre alteraciones que lo convierten y lo hacen

inmunogeno, fenó meno que es en parte responsable de generar lupus eritematoso
sistémico.

- Ags DE LOS ERITROCITOS

La membrana de los globulos rojos presentan varias moléculas de membrana
(glucoproteinas) que presentan antigenicidad. La producció n de Acs contra estos
ocasiona reacciones transfusionales cuando la sangre pasa a un diferente receptor.
Los globulos rojos pueden clasificarse segú n los Ags en: A, B, O, Rh, Lewis, MN, P, Kell,
Duffy, y Kidd.

- Ags DE LOS LEUCOCITOS

Los leucocitos poseen en su membrana Ags no presentes en los eritrocitos, que se
conocen como los HLA y tienen la funció n de presentar Ags proteicos a los Ls.

- Ags MENORES ESTIMULADORES DE LOS Ls (MLs)

Estos Ags inducen respuestas aloinmunes

- SUPERANTIGENOS

- ANTIGENOS E INMUNOGENOS TIMOINDEPENDIENTES

Los Ags timoindependientes son aquellos que se pueden activar a los LsB sin la
ayuda de un LsT y que genera Acs de la clase M.
Se dividen en dos clases
- Ags t- independientes tipo 1: ingresan por la orofaringe y son capturados en
las estructuras linfoides del anillo de waldeyer, para estimular los LsB de
inmunidad innata o los de memoria. También actú an en el bazo reconociendo
Ags de microorganismos que entran a la circulació n y que interactú an con los
LsB-ZM.
- El microambiente de la ZM estimula la transformació n de los PMNs en Nbh, o
neutrófilos ayudadores de los LsB.
- Esta subpoblació n de los Nbh produce BAFF, APRIL, CD40L, IL-21, IL-12 y
TNF, que son moléculas que estimulan la producció n de Acs contra los
antígenos T.I.
- La CXCL8 atrae PMNs, que al concentrarse en esta zona mueren por
NETOSIS🡪 proceso por el cual mueren los PMNs y se generan fibras con
 fragmentos de ADN que conforman las NETs que capturan y matan microbios
que se encuentren a su alrededor.

- Ags T- INDEPENDIENTES TIPO 2

- Son Ags lineales que no son degradados y tienen determinantes repetitivos y
espaciados en forma uniforme, asi se ve en los polisacá ridos de S.pneumoniar,
H. Influenza, y N.meningiditis que generan la producció n de Acs por los LsB2
sin ayuda de los LsT.
- Estos Ag permanecen en la superficie de las células dendríticas foliculares de
los ganglios y en la zona marginal del bazo y se pueden unir a los LsB Ag-
especificos
- Los Ags timoindependientes dan origen a Acs IgM de baja afinidad y ninguna
o pocas células de memoria.

- IMUNOGENOS DE USO EXPERIMENTAL

Hay lectinas de origen vegetal que actú an como activadores policlonales de Ls e
inducen en ellos proliferació n y expansió n clonal🡪 mitogenos.

5. COMO SON DETECTADOS LOS INMUNOGENOS

los macró fagos quienes patrullan continuamente capturan y matan a los pató genos,
simultá neamente se generan quimioquinas que atraen PMNs que sirven como
destructores del pató geno, al desintegrarlo se liberan moléculas inmunogenicas, las
cuales van a inducir diferentes mecanismos de defensa innatos y adquiridos.

Los inmunogenos son reconocidos y capturados por receptores presentes en estas

células fagociticas y en las DCs.
Las principales moléculas que reconocen inmunogenos son: PRRs para PAMPs y
DAMPs; lectinas tipo C para carbohidratos; moléculas CD1 para lípidos, y receptores
para Igs y para factores del complemento que permiten capturar complejos inmunes.

Los inmungenos de origen externo, al unirse a un PRR, activan vías de señ alizació n
que llegan al nucleo para inducir la producció n de citoquinas y moléculas
bactericidas.

- si son lípidos será n atrapados por moléculas CD1

- si son proteinas de origen externo , pueden ser capturadas y llevadas al
citoplasma de alguna de las células, por medio de 1 de los 3 posibles
mecanismos: fagocitosis, macropinocitosis, endocitosis.

Una vez dentro de la celula fagocitica, será n procesadas para extraer de ellas las
moléculas mas antigénicas.

6. CELULAS PRESENTADORAS DE Ag
la captura, procesamiento y presentació n de Ag es la base de la respuesta adquirida.
Las células que cumplen este proceso se conocen como celulas profesionales
presentadoras de Ags (APCs) y son: DCs, macró fagos y LsB. Las tres emplean
mecanismos diferentes.

- las DCs tienen como funció n principal la presentació n de Ags a diferentes

tipos y subpoblaciones de LsT
- la celula dendrítica folicular FDC 🡪 presenta a los LsB en los ganglios
linfá ticos los Ags.

7. CELULAS DENDRITICAS
- es la celula mas potente como presentadora de Ags a los LsT

7.1 ORIGEN
se originan de la celula madre de la medula y pasan de sangre a tejido gracias al
control que ejercen las quimioquinas y diversos receptores.

7.2 SUBPOBLACIONES Y LOCALIZACION

se han identificado 3 subpoblaciones donde su fenotipo depende de su origen y el
ó rgano donde se ubican

7.2.1 DCs MIELOIDES, mDCs

origen🡪 medula osea
expresan🡪 CD11c, CD33, CD13 y HLA-I / HLA-II
también CCR5, CCR7, CCR8, y CCR9🡪 Estas les permiten gran migració n
CCR7🡪 responden a CCL19 y CCL21 (presentes en ganglios linfá ticos)

En dermis se expresan varias lectinas🡪 producen IL6 e IL12 y presentan Ags de

memoria para estimularlos a producir Igs

Como expresan CD1a, presentan inmunogenos lipídicos y al hacerlo inician la

producció n de IL15 que activa las demá s células del sistema inmune innato:

- las que van al intestino expresan CD103🡪 permite una ubicació n fá cil en las
mucosas
- las que van a las amígdalas y en el bazo expresan CD141🡪 inducen producció n
local de IgA e IgM.

7.2.2 DCs plasmocitoides, pDCs

origen🡪 medula osea de línea linfoide
ante la presencia de un virus capturan sus acidos nucleicos por medio de TLR7 y
TLR9, también producen grandes cantidades de IFNs tipo I. Participan activamente
en la patogénesis de todas las enfermedades autoinmunes.

7.2.3 ASTROCITOS
son células presentadoras de Ags del sistema nervioso central , posiblemente
pertenecen al sistema de las DCs.
- MORFOLOGIA
- la mayoría tienen forma estrellada
- contienen prolongaciones con moléculas que permiten el reconocimiento de
inmunogenos
- cuando se activan por un Ag, expresan moléculas HLA para presentarlo a los LsT en
los ganglios linfá ticos

7.4 CAPTURA Y PROCESAMIENTO DE INMUNOGENOS

- se ubican debajo de los epitelios

- primera línea de defensa
- capturan péptidos generados por los PMNs y por las moléculas microbicidas
- receptores de membrana🡪 TLR1, TLR2, TLR4, y TLR5/ para Igs / para
complemento
- captura los inmunogenos por medio de🡪 fagocitosis, macropinocitosis o
endocitosis
- las DCs tienen pocos lisosomas, esto les impide fragmentar proteínas
- pueden generar péptidos inmunogenicos de moléculas proteicas pequeñ as

7.5 MADURACION DE LAS DC’s

cuando una DC ubicada en la dermis o las mucosas captura un Ag, genera un cambio
en su genotipo y fenotipo

- genera ceramida🡪 impide que capture otros Ags

- deja de expresar cadherina E 🡪 para librarse de las células epiteliales
NOTA🡪 el TNF producido localmente por los PMNs y los macró fagos ayudan al
proceso de maduració n.

- inicia un viaje por los ganglios linfá ticos.

- Para esto las DCs adquieren las CCL19 y CCL21 que se producen en la zona T
de los ganglios / se aumenta la expresió n de HLA
- La DC hace contacto con un Ls que sea portador del TCR para el Ag que lleva
- Las células de Langerhans tienen un mecanismo parecido
- Existe una subpoblació n de macró fagos que se ubican en los senos
subcapsulares de los ganglios linfá ticos que capturan Ags que llegan a la linfa,
lo procesan y los llevan a la zona del LsT en el ganglio y presentarlos a los LsT
CD4

7.6 PRESENTACION DE Ags y ACTIVACION DE LsTCD4

la DC, al llegar al ganglio con la informació n de lo que capturo en la periferia,
establece contacto con los LsTCD4 virgenes que han ingresado al ganglio con la
esperanza de que una DC le lleve un Ag para su TCR.

Los Ls también expresan el receptor CCR7 que induce el viaje de las DC para
establecer contacto con el Ls en la periferia del folículo linfoide.
Si el encuentro es exitoso, es decir, el TCR reconoce el Ag que le presenta la DC, al
hacerlo es activado y se convierte en una celula muy eficiente inmunoló gicamente.

La DC a parte de presentar el Ag, también dice como debe ser el tipo de respuesta,
como debe viajar y le indica el sitio de la agresió n.

Si el encuentro por el contrario no es exitoso, la DC se queda en el ganglio recibiendo

diferentes visitas de LsT vírgenes, por el contrario, el Ls que intento anteriormente
regresa a la circulació n y va a otro ganglio a ser “correspondido”.

7.7 OTRAS FUNCIONES DE LAS DCs

al igual que las células de Langerhans…

- presentan Ags.
- activan las células de la inmunidad innata
- generan en el timo la tolerancia a los Ags propios
- inducen apoptosis de los LsT autorreactivos
- activan a los LsTreg para frenar a los LsT con capacidad de atacar lo propio🡪 evita
afecciones autoinmunes
- producen citoquinas
- estimulan a los LsB a transformarse en células plasmá ticas productores de Ags

las DCs..
- participan en la artritis reumatoide, está n presentes en el l. Sinovial y
producen TNF
- abundan en las lesiones de psoriasis en la piel, en donde ademá s de producir
TNF, inducen la polarizació n de LsT a Th1/Th17.
- En cuanto al VIH capturan el virus y en vez de destruirlo, lo transportan a las
mucosas de los ganglios linfá ticos para infectar a los lsTCD4
- Tienen acció n tumoricida

8. MACROFAGO

- Funcion principal🡪 fagocitosis

- Se ubican en todos los tejidos, en piel y mucosas
- Actú an como patrulleros🡪 asi detectan de manera oportuna un pató geno

8.1 CAPTURA DE INMUNOGENOS

lo hacen por medio de diferentes PRRs 🡪 lectinas, TLRs, receptores para Igs y
receptores para factores del complemento
- los receptores para Igs y para factores del complemento les facilitan capturar
los microbios que ya han sido opsonizados🡪 es decir, los que ya se han unido a
un Ac o a factores del complemento

8.2 PROCESAMIENTO
el microorganismo fagocitado es encerrado en una vesicula formada por
componentes de la membrana del macró fago (fagosoma), con la cual se fusionan ,los
lisosomas que vierten su arsenal bactericida para destruir al agresor por medio de
proteasas lisosomales, catepsinas D, L y S, que son endoproteasas y otras A, B y H que
son exoproteasas. Estas enzimas son activadas por el cambio de Ph del fagosoma.

Los macró fagos procesan proteínas de origen interno, fruto de infecciones virales o
de estrés de la celula, y proteínas externas extraidas de los microbios que son
fagocitados. De los microbios seleccionan los péptidos mas inmunogenicos para
acoplarlos a moléculas HLA-II, que las transportan a los endosomas.

El complejo péptido-molecula HLA-II es transportado a la membrana de la celula

para presentarla a los LsT.

9. LINFOCITOS B
Su principal funció n es producir los Acs para los Ag que les sean presentados.

9.1 CAPTURA DE LOS Ags

los Ags pueden ser presentados por la DC o por las FDCs.

FDCs🡪 células especiales de los ganglios linfá ticos/ células dendríticas foliculares.
Tiene un origen diferente y pueden generar un retículo donde ingresaran los LsB
vírgenes. Cuando se acumulan muchos LsB forman un folículo linfoide.

Las FDCs retienen en sus dendritas los Ags que lleguen a los ganglios por los canales
linfá ticos.

9.2 PROCESAMIENTO
- son menos eficicientes que las DCs y los macró fagos respecto al procesamiento de
Ags de gran tamañ o
- manejan de forma adecuada los péptidos solubles que llegan libres o en los
complejos inmunes.

9.3 PRESENTACION
los LsB vírgenes llegan a los folículos linfoides a buscar el Ag para el cual tienen su
BCR.
El principal componente del BCR es una molecula de IgM que reconoce un solo Ag 🡪
si este no le es presentado, el Ls sale a la circulació n y busca mejor suerte en otro
ganglio

Si encuentra su Ag forma el complejo IgM-Ag que luego será movilizado a la

superficie de la membrana para ser concentrados en un polo de la celula, proceso
conocido como caping.
El conjunto de los complejos es luego introducido al citoplasma, en donde el Ag es
procesado para extraer la molecula mas antigénica y presentarla a los LsTCD4 por
medio de las moléculas HLA-II.

10. MOLECULAS CON LAS CUALES SE PRESENTAN LOS Ags A LOS LsT
el sistema inmune dispone de varios sistemas o familias de moléculas que tienen
como funció n presentar a los Ls los Ags que las APCs han seleccionado y acoplado a
moléculas HLA.

- complejo mayor de histocompatibilidad🡪 MHC , las moléculas que

conforman el complejo son las HLA

11. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD 🡪 MHC

- el complejo esta conformado por los Ags presentes en los leucocitos 🡪 HLA
- el MHC cumple funciones de: reconocimiento, diferenciación y defensa
- contiene 3 regiones que agrupa los genes por clase I, II, III.
- Genes clase I🡪 generan Ags HLA-I, colonizan la membrana de todas las
células del organismo, NO a las neuronas ni a los eritrocitos.
- Genes clase II🡪 generan Ags HLA-II, en condiciones normales se expresan
en los LsB, macrófagos y las DCs.
- Genes clase III🡪 codifican para el sistema de complemento, algunas
citoquinas y otros factores con distintas funciones.
- La molecula antigénica puede albergar AA en el HLA y otros en el TCR.
- La especificidad de los TCR es completa; puede reconocer determinados
AA en cada bolsillo
- El HLA puede reconocer varios péptidos en un mismo bolsillo.

11.1 DESEQUILIBRIO DE LIGAMENTO

el desequilibrio de ligamento es la diferencia entre la frecuencia observada de
una combinación de alelos particulares (haplotipos) y la frecuencia esperada.

Algunas combinaciones de alelos ocurren con mayor frecuencia de lo esperado

en ciertas enfermedades autoinmunes.

11.2 MOLECULAS CLASE I, HLA-I

las moléculas HLA-I están conformadas por dos cadenas alfa y beta2
microglobulina, ambas sintetizadas en el retículo endoplasmatico y protegidas por
la calnexina. La calnexina cumple funciones de vigilancia y evita que la cadena
alfa se le una a otra diferente que no sea beta2 microglobulina.

El complejo trimolecular (cadena alfa, calnexina y beta2 microglobulina) recibe en

el retículo endoplasmico fragmentos de las proteínas que se han generado dentro
de la celula por infecciones virales o por estrés de la celula.
 - se unen a moléculas de ubicuitina para ser llevadas al proteosoma por
proteínas portadoras conocidas como E2.
- El proteosoma es un organelo que se encarga de fragmentar las proteínas
en péptidos pequeños🡪 el 10% de los péptidos que se producen pueden
ser reconocidos por HLA-I.
- El péptido generado por el citoplasma del proteosoma es entregado a la
molecula HLA-I en formacion, por una molecula conocida como TAP.
- Luego el complejo HLA-I- péptido es llevado a la membrana celular para
ser presentado a los LsTCD8.

RESUMEN

1. se genera 1 peptido entre 8 a 10 AA por el proteosoma

2. se traslada el péptido al retículo endoplasmico por TAP
3. se da la unión del péptido a la molecula HLA-I
4. se da el transporte de la HLA-I-peptido para ser presentada a los LsTCD8

las moléculas HLA-I vigilan el interior y alertan a los LsTCD8 de la presencia de

algo anormal dentro de la celula, mientras que la HLA-II alertan a los LsTCD4 de
lo anormal que se encuentre por fuera de la celula.

Loci que conforman la HLA-I:

- loci principales🡪 A, B, C
- loci menos polimorfos🡪 E 🡪 participan en la inmunidad con la presentacion
de proteínas para ligandos NKG2 o CD94 presentes en las NKs y Ags de
gérmenes como salmonella typhi, mycobactrium tuberculosis y virus
citomegalico.
- Otros loci🡪 F, G, H, J🡪 cumplen funciones diferentes a la de presentar Ags

11.3 PRESENTACION CRUZADA

Es el proceso por el cual algunas proteínas originadas en el exterior de una APC,
al ser capturadas, en lugar de ir a los lisosomas para su degradación, son
dirigidas al citoplasma, en donde un inmunoproteosoma las degrada y el péptido
mas inmunogenico es acoplado a una molecula HLA-I y llevado a la membrana
celular para ser presentado a los LsTCD8.

11.4 MOLECULAS HLA-II

- están conformadas por dos cadenas la alfa y la beta
- se expresan solo en linfocitosB, macrofagos y DCs, también en las células de
Langerhans
- por medio de IFNgamma las células endoteliales o los fibroblastos pueden
expresarlas transitoriamente
- contiene 3 loci: HLA-DRB/ HLA-DQB1 y HLA-DPB1
11.5 ORIGEN DE LAS MOLECULAS HLA-II Y SUS FUNCIONES

los microorganismos que son fagocitados por las APCs son ubicados en un
fagosoma y degradados por los lisosomas que vierten sus enzimas proteolíticas
en el.
Las moléculas HLA-II se generan en el retículo endoplasmico, en donde la
hendidura para el Ag es cubierta por una molecula llamada “cadena invariante”,
que impide que se unan a ella Ags internos durante su formación o transito en el
citoplasma.
La molecula migra al citoplasma o ingresa al endosoma o vacuola fagocitaria, en
donde ha sido procesada una proteína de origen externo.
Luego se libera gran parte de la cadena invariante, menos una porción llamada
CLIP, que luego será removida por la HLA-DM, para que el péptido generado en
el endosoma pueda unirse a la HLA-II.

Los Ags se acoplan a las moléculas HLA-II, para ser transportadoras del
endosoma a la membrana celular para su presentación a los LsTCD4.
Los péptidos presentados por las HLA-II son mas largos que los de las HLA-I

En procesos inflamatorios desencadenados por infecciones, se produce

IFNgamma que induce a la expresión transitoria de moléculas HLA-II en otras
células como fibroblastos (piel), células de la glía (cerebro), beta de los islotes
pancreáticos, epiteliales del timo, y endoteliales de los capilares, por lo cual se
convierten en presentadoras transitorias de Ags a los Ls.

11.6 GENES DE CLASE 3

Los factores C2, C4 y el B de la vía alterna del complemento se originan en
genes que están entre los locus HLA-DR y HLA-B. En los haplotipos extendidos,
o sea aquellos en los cuales se estudia la asociación de un determinado grupo de
alelos, los genes del sistema del complemento adquieren importancia por su
asociación a ciertas enfermedades como la diabetes. Hay haplotipos en los
cuales la combinación de HLA-A, B, DR, algunos del complemento y el TNF,
pueden in-dicar no solo la susceptibilidad a la diabetes, sino que permiten
predecir a qué edad se va a presentar la enfermedad.

12. MOLECULAS HLA NO CLASICAS

tiene una configuración similar a la de las HLA, porque pueden albergar las
moléculas que van a presentar, pero son proteínas con funciones diferentes.

- HLA-F🡪 esta en el trofoblasto placentario, puede cumplir una función de

protección al feto de ataques del sistema inmune de la madre.

- HLA-G🡪 se encuentra en el tejido placentario, ejerce un papel protector en

el embarazo, ya que evita la actividad de las NKs. En el adulto se
encuentran en la cámara anterior del ojo. Se expresan en procesos
 patológicos como psoriasis, dermatitis atópica, algunas infecciones virales
y también frenan procesos inflamatorios.

La expresión de moléculas HLA-E es igualmente restringida. Tiene como

función unirse a péptidos de las moléculas clásicas, (A,B,C) y
presentárselas a las NK pero no para activarlas, sino por el contrario para
inhibirlas y evitar que lisen las células que presenten los HLA clásicos.

- MICA y MICB
Se expresan en fibroblastos y células epiteliales de la mucosa gástrica
sometidas a estrés. Su configuración es similar a las HLA-I pero no se
unen a la beta-2-microglobulina.
Actúan como ligando para las NKs para facilitarles la destrucción de las
células alteradas físicamente

- M10🡪 presente en animales / ferohormonas

- ZAG🡪 se encarga de estimular la degradación de lípidos en los adipocitos.

- HFE🡪 proteína que captura hierro y sus alteraciones se asocian con el

desarrollo de hemocromatosis, enfermedad que se caracteriza por el
almacenamiento de hierro en varios órganos, en especial en el hígado.

- BUTIROFILINAS🡪 actúan como inmunorreguladoras para moderar la

respuesta de los LsT, modulan la interaccion entre queratinocitos y LsT y
atenúan la respuesta inflamatoria. Algunos de sus genes se asocian con la
sarcoidosis, colitis, tuberculosis, artritis reumatoide, y lupus.

- FcRn🡪 es un receptor neonatal para Acs de la clase IgG que se expresa en

el intestino, hígado y placenta. Ayuda a capturar los Acs IgG que llegan al
recién nacido en la leche materna y pasarlos, por trancistosis, al interior del
intestino.

- MR1🡪 es similar a la HLA-I, es responsable de presentar ligandos externos

de bacterias e internos de metabolitos de la vitamina B9 o acido fólico, son
pequeños y solo son reconocidos por TCR invariantes de las células MAIT.

13. IMPLICACIONES DE LAS MOLECULAS HLA EN LA CLINICA

la resistencia que un individuo presente a una infección esta programada por las
moléculas HLA que posee. Esto se puede ver reflejado en:
- Trasplantes🡪 el éxito de un trasplante de órganos tiene relación con el
numero de moléculas HLA que tengan identidad entre el donante y el
receptor.
 Ejemplo: el trasplante de medula osea debe tener muy alto el grado de
histocompatibilidad.
La supervivencia y la compatibilidad de un trasplante dependen del grado
de HLA y los Ags que aun no se han identificado y puede llevar al rechazo
del mismo.

- transfusión de plaquetas y PMNs🡪 las plaquetas son ricas en HLA, la

tipificación del donante puede asegurar una supervivencia mayor al ser
trasfundidas. En los politrasfundidos se producen Acs contra las plaquetas
recibidas.

- estudios antropológicos🡪 la presencia de los distintos genes del complejo

MHC varia en los diversos grupos étnicos.
La HLA-Bw54 🡪 japoneses
La HLA-Bw46🡪 chinos
La HLA-A1🡪 en la raza caucásica

- determinación de paternidad🡪 el estudio de los Ags del sistema HLA

permite confirmar la paternidad en un 90% de los casos.

- asociación de moléculas HLA con enfermedades🡪

es frecuente la asociación de ciertas enfermedades con determinados alelos del
MHC, especialmente de los loci DR, en algunos casos con el A y el B y
excepcionalmente con el C.

- HLA-DR2/ HLA-DQB1*06:02🡪 narcolepsia

- HLA-B27🡪 espondilitis anquilosante
- DQ2🡪 enfermedad celiaca
- DRB1*0401,0404, 0405, 0408🡪 Artritis reumatoide
- Las personas con DRB1*0402🡪 tienen protección frente a la artristis
reumatoide.
- HLA-DQ4 y HLA-DR4🡪 diabetes
- LA-DR3, DR2🡪 lupus eritematoso, se aumenta el riesgo si es negativo para
C4A y si es homocigótico para HLA-DR2
- HLA-B5🡪 enfermedad de behcet
- HLA-A10/ HLA-B18 🡪 deficiencia del factor C3 del complemento
- HLA-B8🡪 síndrome endocrino de falla poliglandular
- HLA-A3/ HLA-B7/ HLA-DR-2🡪 esclerosis multiple
- HLA-B8 🡪 enfermedad de graves

14. SISTEMA CD1 PARA LA PRESENTACION DE INMUNOGENOS LIPIDICOS

el sistema CD1 esta conformado por moléculas que tienen similitud estructural
con las HLA, pero actúan como receptores específicos para moléculas
lipídicas.
Subtipos: CD1a, b, c, d y e
- se expresan en distintas células
- no reconocen moléculas proteicas
- son reconocidas por receptores especiales presentes en diferentes
subpoblaciones de células linfoides y de LsCD4
- las moléculas mas importantes son las que tienen en su TCR moléculas
gamma y delta🡪 reconocen inmunogenos lipídicos de microorganismos
como micobacterias, borrelias y leishmanias.
- Las moléculas lipídicas son procesadas por saponinas para liberar las
mas inmunogenicas, que luego son acopladas a CD1 y llevadas a la
membrana de la celula para presentarla a los LsT gamma y delta.

Isotipos CD1🡪
- CD1A🡪 esta en timocitos y DCs, presenta esfingolipidos de sulfatados y
micopeptidos de M.tuberculosis y mycobacterium leprae a las células NKT
- CD1B🡪 presenta acido micolico y estructuras de la pared de las
micobacterias
- CD1C🡪 presenta glicolipidos como manosil-1-fosfodolicol de las bacterias
- CD1D🡪 Presenta lípidos propios del organismo, como la fosfatidilserina y
algunos de origen bacteriano como el de Borrelia Burfdorferi, a los LsB y al
epitelio intestinal.
- CD1E🡪 actua en el ditoplasma para el procesamiento de los
glicolipidos,antes de que sean presentados por otros CD1s.

15. COMPLEJO CD1d-Ag-TCR

se ha identificado una subpoblación de LsT cuyo TCR reconoce únicamente
lípidos presentados por CD1b y que se conoce como GEM LsT.

16. OTROS SISTEMAS GENICOS Y SUSCEPTIBLES A ENFERMEDADES

O era muy frecuente en la población europea an-tes del advenimiento de la peste
en el siglo XIII. La presencia de este grupo implicaba una mayor susceptibilidad a
la infección por Yersinia pestis, razón por la cual durante la peste negra murieron
muchos individuos del grupo O. En aquellas islas como Irlanda, Islandia, Córcega
y Cerdeña, a don- de la peste no llegó, la proporción de personas con eritrocitos
grupo O es hoy mucho mayor. La predisposición a ciertas infecciones y a
determinados tipos de cáncer está igualmente relacionada con algunos de los
Ags de este sistema.

Existen, además, genes que controlan la expresión de los subgrupos MN, Ss, Rh,
Lewis, Kell, Du y, Kidd y algunos han demostrado tener relación con resistencia o
susceptibilidad a ciertas enfermedades. Así la infección por Plasmodium vivax
ocurre exclusivamente en los individuos cuyos eritrocitos sean positivos para
algunos de los Ag del sistema Du y que actúa como recep- tor para ese parásito.
La carencia total de Ags del sistema Rh se acompaña de anemias hemolíticas
moderadas. La ausencia del Ag K del sistema Kell, da lugar a anemias
hemolíticas y a anormalidades morfológicas de los eritrocitos como acantocitosis
y equinocitosis. La ausencia de este mismo Ag en los PMNs da lugar a un defecto
en la fagocitosis.

4. INMUNIDAD CELULAR capitulo 12

QUE ES LA INMUNIDAD CELULAR

- Su función es proteger al hospedero de patógenos que superen las
barreras de piel o mucosas y los mecanismos de defensa de la inmunidad
innata
- Elimina o reprime clones autorreactivos para evitar el desarrollo de
afecciones autoinmunes
- Esta mediada por la acción directa de los LsT y por las citoquinas que ellos
liberan
CARACTERISTICAS🡪
- Capacidad de discriminar entre lo extraño y lo propio
- Especificidad en el reconocimiento de Ags
- Capacidad de mejorar la respuesta inmune
- Desarrollo de memoria inmunológica

CARACTERISITICAS DE LOS lsT

Los precursores de los LsT se originan en la medula osea y maduran en el timo,

en donde adquieren un TCR, que es un receptor especifico para el
reconocimiento de un determinado Ag.
Subpoblaciones🡪 CD4 y CD8
Migran a los órganos linfoides secundarios y allí esperan a reconocer un Ag.
Cuando son activados por un estimulo antigénico, proliferan y se diferencian en
varias subpoblaciones con funciones especificas.
Si se diferencian en CD4🡪 se generan varias subpoblaciones con diferentes
fenotipos y funciones
Si se diferencian en CD8 🡪 cuando son activados se convierten en CELULAS
EFECTORAS CITOTOXICAS capaces de destruir por apoptosis tanto las células
infectadas por un virus como las células tumorales.

RECEPTOR PARA ANTIGENOS DE LOS LINFOCITOS T (TCR)

TCR🡪 receptor de membrana especifico para cada antígeno.

- compuesto por 2 cadenas: alfa-beta y gamma-delta
- TCR alfa-beta🡪 solo captura péptidos lineales, procesados y presentados
por moléculas HLA-I y II.
Los péptidos presentados por HLA-I son pequeños e intracelulares
Los péptidos presentados por HLA-II son mas grandes y extracelulares
- TCR gamma-delta🡪 reconocen glicolipidos y fosfolípidos presentados por
moléculas CD1
Para poder transmitir las señales de activación que se generan al hacer contacto
con el Ag el TCR se une a dos moléculas el CD3 y el CD247🡪esta unión permite
la activación de las ITAMs que al ser fosforilados permiten la activación de los
LsT. 🡪 a todo lo anterior se le denomina en COMPLEJO TCR

El TCR posee cadenas con dominio variable, uno constante y el dominio de unión
(J)

NOTA🡪 la cadena beta tiene un dominio de diversidad

Cada dominio variable tiene 3 sectores hipervariables:

- CDR-1🡪 permite el reconocimiento del péptido, es una de las regiones que

entra en contacto con el HLA
- CDR-2🡪 es una de las regiones que entra en contacto con el HLA
- CDR-3🡪 Es la región mas diversa del TCR , se considera el principal
determinante de la especificidad del reconocimiento del Ag

COMO SE DESARROLLA LA INMUNIDAD CELULAR

Para iniciar una respuesta inmune celular el LsT virgen debe pasar las siguientes
etapas:
1. búsqueda del Ag
2. activación del LsT
3. Expansion clonal del LsT activado
4. Diferenciación en subpoblaciones con funciones especializadas
5. Migración hacia el sitio de la inflamación o infección

1. BUSQUEDA DEL AG

- el Ls virgen debe ingresar a los órganos linfoides secundarios para buscar

el Ag
- los Ls expresan selectina L 🡪 es una molecula de adhesión que le va a
permitir entrar a las venas poscapilares de los ganglios o de las placas de
peyer
- luego los Ls expresan las siguientes adresinas🡪 PNAd o MAdCAM-1
- entran a los ganglios linfáticos
- la DC le presenta el Ag que el TCR podrá reconocer
- el Ls sufre cambios en su membrana

pocas horas después…

aumenta expresión de CD69🡪 para unirse a S1PR1 e inhibir la salida del Ls
activado del ganglio para que el pueda producir diversas citoquinas y para que
genere Acs contra el Ag que lo activo

expresa CD25🡪 para responder a la IL2 que genera estimulos de crecimiento

entre 24 y 48 hrs se expresa la molecula CD154 que permite la activación de

LsB, macrófagos y DCs. También se expresa la CD152 que interactua con la
CTLA-4 que es inhibidora de los LsT, esta actua cuando ellos han cumplido sus
funciones

se disminuye la expresión de CD62L y CCR7 🡪 moléculas que estimularon el

ingreso del Ls al ganglio

se aumenta la expresión de LFA-1 y VLA-2🡪 que actúan como ligandos para las
selectinas E y P de los capilares cuboides en los sitios de infección e inflamación
para permitir su paso al sitio por donde ingreso el Ag.

También se da la expresión CD44🡪 molecula que cuando se une a la matriz

extracelular del lugar donde migren los LsT, los retiene para facilitar su trabajo en
el lugar de la agresión.

2. ACTIVACION DE LOS LsT

para que se de el proceso de activación y se logre su diferenciación en células

efectoras de forma correcta🡪

1. se debe dar el reconocimiento del Ag presentado por el HLA por medio del
TCR
2. se debe dar la señalización a través de moléculas coestimuladoras
NOTA IMPORTANTE🡪 el microambiente de las citoquinas que acompañan la
activación del LsT define el tipo de respuesta que este generara.

PRIMERA SEÑAL DE ACTIVACION: reconocimiento del Ag.

El reconocimiento del Ag por el TCR induce a la formación de

MICROCLUSTERS de varios TCRs, esto permite que varias moléculas se
acerquen a la DC . Se da en la zona de unión del LsT con el DC que da lugar a
la sinapsis inmunológica , este complejo consta de 3 zonas :

- región central🡪 compuesta por el complejo TCR-antigeno-HLA-I/II,

CD4/CD8, CD28-CD80/CD86🡪 esto se conoce como las señales primarias
y secundarias de la activación
 - región periférica🡪 la conforman principalmente las moléculas de
adherencia LFA-1-ICAM-1, CD2-LFA-3, estas mantienen y estabilizan la
unión entre las células

- región distal🡪 la integran F-actina y Fosfatasa CD45

después de reconocer el Ag y de la formación de la sinapsis inmunológica, se

inicia un proceso de señalización que induce en el citoplasma 3 vias de
señalización que generan los siguientes factores de transcripción🡪 NFAT, AP-1 y
NF-B

- Reconocimiento de Ag por el TCR

- La fosfatasa CD45 activa la tirosinkinasa Fyn y Lck asociadas a las
cadenas e del CD3 y a los correceptores CD4/CD8, respectivamente .
- Una vez activadas esas quinasas, se autofosforilan y fosforilan los ITAMs
de las cadenas . y del CD3. Asi se atrae a la molecula ZAP-70
- La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa Cgamma1 (PLCgamma1) o a LAT da
inicio a las 3 cascadas de señalización diferentes

1er via

se inicia cuando PLCgamma1 convierte el trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

El IP3 se difunde al citoplasma y se une a los receptores del retículo
endoplasmatico, donde se induce la liberación de calcio hacia el citosol.

El aumento intracelular de calcio estimula la enzima calmodulina que es una

serin/ treonin-quinasa.

La calmodulina activada, activa a su vez a la calcineurina, una fosfatasa que

cataliza la desfosforilacion del factor de transcripción nuclear NF-AT para permitir
su ingreso al nucleo, en donde se activa la expresión de varios genes, el mas
importante es el que codifica para la IL-2.

2da via

la segunda via de señalización se inicia con la producción de DAG. El DAG activa

la proteína quinasa C (PKC). Posteriormente se da el reclutamieto del complejo
IKK, cuya activación requiere de las proteínas Carma1, Bcl10 y MALT1. La
activación de las IKK quinasas permite la fosforilacion de los inhibidores I.B, que
liberan el NF-.B para permitir su ingreso al nucleo.

3er via

la tercera cascada de señalización se inicia cuando ZAP-70 fosforila una proteína

adaptadora conocida como LAT, que recluta varias proteínas que permiten la
transferencia de nucleótidos de guanina de GDP a GTP para la activación de
unas proteínas llamadas Ras.

Las proteínas Ras inician una cascada de fosforilaciones hasta activar las
quinasas activadoras de mitogenos (MAP quinasas), encargadas de activar el
factor de transcripción AP-1 compuesto por proteínas c-fos y c-jun, el cual inicia
en el nucleo la transcripción de varios genes.

Los factores de transcripción NFAT, AP-1 y NF.B generados por las tres vías
inducen la expresión de genes para generar:

- IL2🡪 con su receptor alfa de alta afinidad (IL-2Ralfa)

- Integrinas
- CD40L
- Fas-L
- Liberación vesículas secretoras
- Aumento de proteína antiapoptotica

Segunda señal de activación🡪 coestimulacion

Es una molecula que puede amplificar o reducir la señalización inducida por el

complejo TCR-Ag-HLA.
Las señales coestimuladora positivas se conocen como la segunda señal de
activación y son indispensables para pontenciar la producción de IL2, ya que
proporcionan un estimulo al factor de transcripción nuclear NF-.B.

La interaccion entre estas moléculas también inicia señales antiapoptoticas que

prolongan la vida del LsT y estimulan la expresión de moléculas de adherencia y
la producción de factores de crecimiento y de citoquinas que promueven la
proliferación y diferenciación del LT

3. EXPANSION CLONAL

el Ls inicia la síntesis de la IL-2 y expresa de manera transitoria el receptor del

alta afinidad para ella.

La IL-2, actua de manera autocrina y paracrina sobre los LsT, activando la

blastogénesis o expansión clonal, que da origen a un gran numero de LsT
idénticos a su originario. El clon solo reconocerá al Ag que indujo la activación de
su originario.

Las IL-15 e IL-21 refuerzan el proceso de blastogénesis.

La fase de activación y expansión clonal de los LsT es seguida por una fase de
muerte🡪 allí el 90% de las células efectoras son eliminadas por apoptosis.

3. GENERACION DE SUBPOBLACIONES DE LsT CD4

Las subpoblaciones de Ls se van a generar a partir de los LsTCD4 activados, las

cuales van a tener diferentes fenotipos y funciones determinadas por: factores de
la naturaleza, concentración del Ag , tipo APCs, estado de activación,
microambiente de citoquinas que acompaña la presentación antigénica, y
presencia de moléculas coestimuladoras.

Las subpoblaciones que se generan a partir de los LsTCD4 en los órganos

linfoides secundarios y en la periferia son:

3.1 Th1🡪

- principal subpoblación de LsT en la respuesta celular contra gérmenes

fagocitados
- se generan por la presencia de microbios ingeridos por fagocitos🡪 genera
IL-12, IL-18, IFNs alfa y beta a partir de DCs, macrófagos y NKs.
- Su principal función es la de ACTIVAR LA CAPACIDAD BACTERICIDA de
los macrófagos, estimulando la generación de radicales bactericidas
derivados del oxigeno, del oxido nítrico y de enzimas lisosomales.
- Producen: IFNgamma, IFNalfa, IFNbeta e IL2.
- El IFNgamma activa mecanismos microbicidas en los macrófagos e induce
la producción de IgG2a por los LsB.
- Estimulan la respuesta celular frente a patógenos intracelulares
- Participan en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes y de
hipersensibilidad retardada.

3.2 Th2

- encargados de desarrollar mecanismos de defensa independientes de la

fagocitosis en los que participan los Eos y los Mas
- se generan por efecto de las IL4, IL25, IL33, e IL11 que son secretadas
por Mas, Eos, NKTs
- todas esas citoquinas inducen la activación intracelular de STAT-6 y del
factor GATA-3
- reaccionan frente a patógenos extracelulares especialmente parasitos y
alérgenos.
- Secretan: IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-25

3.3 Th9
- Surgen por efecto del TGFβ e IL-4.
- Producen IL-9 e IL-10.
- El principal efecto de la IL-9 es sobre los Mas, en los que promueve el
 crecimiento y la producción de IL-1β, IL-6, IL-13 y TGF-β.
- La IL-9 no es exclusiva de esta subpoblación celular, también la liberan
los LsT 2, 17, Treg, Mas y NKT.
- En procesos alérgicos y en infecciones por helmintos la IL-9 estimula la
liberación de productos de los Mas e induce de manera indirecta, a través
de la IL-13 e IL-5, la producción de moco, eosinofilia, hiperplasia del
epitelio y contracción muscular.

3.4 Th17
Se generan por la acción conjunta de la IL- 6, IL-21, IL-23 y TGF-β.
- La IL-6 activa en los LsT vírgenes la producción autocrina de IL-21.
- El TGF-β, en sinergismo con la IL-21, induce el factor de transcripción
nuclear (ROR)c que inicia la producción de IL-17A e IL-17F.
- La IL-23 es esencial para la supervivencia y activación de los 17 después
de su diferenciación.
Las células 17 se encuentran principalmente en las mucosas pulmonar y
digestiva. Producen IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF y CCL20.
- La IL-17, en sinergismo con el TNF, promueve la expresión de genes que
amplifican el proceso inflamatorio y se une a un receptor en las células
mesenquimatosas como fibroblastos, células epiteliales y endoteliales,
para promover la liberación de quimioquinas y de mediadores de la
inflamación como IL-8, MCP-1, G-CSF y GM-CSF.
- Los 17 atraen PMNs al lugar de la infección y estimulan la producción de
proteínas antimicrobianas. En sinergismo con la IL-22 inducen la
producción de defensinas. El ambiente inflamatorio generado por esta
subpoblación de LsT se asocia a las enfermedades que tienen un
componente inflamatorio importante como artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, asma bronquial y rechazo de trasplantes.

3.5 Th22
Se generan por la acción conjunta de la IL-6 y el TNF con la participación de las
DCs plasmocitoides. Se caracterizan porque secretan de IL-22 y TNF. El perfil
transcripcional de estas células incluye genes que codifican para FGF (Fibroblast
growth factor), IL-13 y quimioquinas implicadas en angiogénesis y fibrosis. En la
piel, la IL-22 induce péptidos antimicrobianos, promueve la proliferación de
queratinocitos e inhibe su diferenciación, lo que sugiere un papel en la
cicatrización de heridas y en los mecanismos de defensa naturales. Las células
22 expresan CCR4,CCR6 y CCR10 que les permiten infiltrar la epidermis en
individuos con trastornos inflamatorios de la piel. Participan en las enfermedades
de Cro-hn, y psoriasis. El principal factor de transcripción asociado a este fenotipo
es el AHR.

3.6 LsTfh

Se denominan LsT ayudadores foliculares y en su desarrollo intervienen la IL-6,

IL-12 e IL- 21. Se caracterizan por la expresión sostenida de CXCR5 y la pérdida
de CCR7 lo cual las retiene en los órganos linfoides secundarios en donde se
dirigen hacia la zona de LsB que expresan CXCL13. Al establecer contacto con
ellos inducen: formación de centros germinales; transformación de LsB en células
plasmáticas, producción de anticuerpos con diferentes isotipos; y producción de
LsB de memoria.

Entre todas las subpoblaciones de LsT, los LsTFH expresan el TCR con la mayor
afinidad por el Ag y abundante cantidad de moléculas coestimuladoras como
ICOS y CD40L. Además, expresan el factor de transcripción BCL-6 y citoquinas
como IL-21, IL-4 e IL-10 que inducen la diferenciación de LsB en células
productoras de Acs

3.7 LsTreg

Las células T reguladoras presentan el fenotipo CD4+CD25+ y representan del

5% al 10% de los LsT CD4 en sangre periférica. Expresan constitutivamente
marcadores como el CTLA-4, el receptor α de la IL-2 (CD25), OX-40 y L-
selectina. Son consideradas anérgicas por no secretar la IL-2, lo que las hace
dependientes de la IL secretada por otras células. Por su mecanismo de acción y
origen, representan una población heterogénea de células, que se divide en dos:
LsTreg naturales de origen tímico y LsTreg inducidos o diferenciados en la
periferia.

Los LsTreg naturales son CD4+CD25high y expresan constitutivamente el factor de

transcripción FOXP3, el cual es esencial para su desarrollo.

Las células CD4+CD25-FOXP3- de la periferia pueden diferenciarse hacia LsTreg

en presencia de IL-10 y TGF-β y por la interacción con DCs En contraste, la
diferenciación de estas células es inhibida cuando las DCs maduras producen IL-
6.

La presencia de LsTreg es esencial para prevenir el desarrollo de enfermedades

autoinmunes y evitar procesos y alergias. También, son esenciales en la
inducción de tolerancia a trasplantes alogénicos, así como, y hacia el feto durante
el embarazo. Estas células inhiben la activación, proliferación y funciones
efectoras de un amplio rango de células que incluyen CD4 y CD8 que escapan a
la selección negativa del timo, NK, NKT, LB y APC. Como un arma de doble filo,
los LTreg también pueden inhibir respuestas antitumorales, lo cual favorece el
desarrollo de algunos tumores

Los mecanismos de acción de los LsTreg se dividen en mecanismo de consumo

de IL-2, los dirigidos a las células T (producción de citoquinas, consumo de IL-2 y
citolisis) y los dirigidos contra las APCs (disminu- ción de la coestimulación, y de
lapresentación de Ags). Los principales mecanismo por los cuales los LsTreg
ejercen su funciones son:
• Modulación de la función de las DCs a través del receptor inhibidor CTLA-4, a
través del cual se induce la producción de una enzima llamada IDO (indolamina
deoxigenasa), que degrada el triptófano, transformándolo en metabolitos
proapoptóticos llamados kinureninas. La disminución de este aminoácido esencial
y el aumento de las kinureninas, inhibe la activación de los LsT e induce su
apoptosis.

• Liberación de moléculas reguladoras como IL-10, TGF-β, IL-35 y adenosina, las

cuales inhiben la secreción de citoquinas propias de los fenotipos Th1, Th2 y
Th17.

• Inducción de apoptosis, gracias a contacto directo con las células blanco que
permite el de las subpoblaciones opuestas, es decir, la IL-4 fa- vorece el fenotipo
2 y limita la respuesta 1 al disminuir la expression de la cadena β del receptor
para la IL-12. Por el contrario, el IFNγ favorece el fenotipo 1 y limita la respuesta
2. Por lo tan-to, usualmente se observa el predominio de uno de ellos .

La subpoblación 17 es inhibida por la ac- ción de la IL-4 y del IFNγ que actúan
disminuyendo la expresión del receptor para la IL-23.

4. LINFOCITOS T CD8
Cuando un LsTCD8 desarrolla sus funciones efectoras se convierte en un
LT citotóxico (LTc- tx) capaz de atacar directamente y destruir células
malignas o aquellas infectadas por un virus. Para ejercer su función, el
LTctx induce apoptosis en sus células blanco mediante la liberación de
gránulos citolíticos, o por medio de la expresión de ligandos para
receptores de muerte como el FasL (CD95)
Los gránulos citolíticos de los LsT contienen las siguientes proteínas:

4.1 PERFORINAS O CITOLISINAS

Proteínas que se polimerizan en la membrana plasmática de la célula
blanco para producir poros que permiten la entrada de agua y generan un
desequilibrio osmótico en la célula y el paso de granzimas.

4.2 GRANZIMAS O FRAGMENTINAS

Proteasas que ac- túan en las mitocondrias y fragmentan el ADN.

4.3 CALRETICULINA Y CATEPSINA G

Inhibidores de perforinas. Protegen al LsTctx de la autolisis.

4.4 GRANULOLISINAS
Participan en la degradación de lípidos de membrana.

5. FINALIZACION DE LA ACTIVACION
Cuando la respuesta inmune ha cumplido su labor de defensa, es
 desactivada por la producción de IL-10 y la generación de LsTreg que
frenan a los Ls 1 y Ls 2. Otro mecanismo de desactivación está controlado
por la molécula CTLA-4, (CD152) que induce rápidamente tolerancia
periférica y anergia los LsT después de que sean estimulados a través de
sus TCR.
La CTLA-4 posee una a nidad 1.000 veces mayor por las CD80 y CD86
que la CD28, por lo que desplaza la acción de este última, disminuyendo la
coestimulación y transmitiendo señales de inhibición. El CTLA-4 es un
regulador negativo de la respuesta de los LsT. Rebaja la producción de
varias citoquinas, especialmente de la IL-2, con lo cual frena la progresión
del ciclo celular.

6. DESARROLLO DE MEMORIA INMUNOLOGICA

Los LsT de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir
de la proliferación de los LsT vírgenes durante una respuesta primaria.
Son células pequeñas que permanecen en reposo (fase G0 del ciclo
celular) durante mucho tiempo, con lento recambio celular. Presentan un
fenotipo de célula activada y en general, poseen el mismo tipo de
moléculas de membrana que los LsT efectores. De hecho, los LsT de
memoria y los LsT efectores son difíciles de distinguir entre sí, salvo que
los primeros están en fase G0.

Después de un segundo reto por el Ag que indujo su aparición, los LsTmemoria

sufren una segunda expansión clonal, la cual, es más rápida e intensa que la
respuesta primaria en la secreción citoquinas que participan en las eliminan al
patógeno. Ello se debe en parte a que poseen menos requerimientos para ser
activadas, retienen complejos activos de ciclinas presintetizados y ensamblados
en el citoplasma, lo cual reduce el tiempo entre el reconocimiento del Ag y la
división celular. Por otro lado, el locus del IFNγ está permanente- mente
demetilado, lo cual signica que una vez se encuentre con el Ag, esta citoquina se
producirá rápidamente y en mayor cantidad.

Los LsT de memoria expresan un número creciente de proteínas antiapoptóticas,

se reproducen lentamente y pueden vivir por meses o años sin necesidad de
recibir un estímulo antigénico. Requieren de la acción de la IL-7 para la cual
expresan un receptor de gran avidez, el CD127. La IL-15 induce la expresión de
factores antiapoptóticos.

El mecanismo por el cual se generan las células T de memoria ha sido un

enigma, sin embargo se propone que la interacción CD40-CD40L es el principal
mecanismo para la generación de LsT CD8 de memoria. El mecanismo para la
generación de LsT CD4 de memoria no ha sido esclarecido aún debido a la di
cultad para aislar este tipo de células y diferenciarlas de las efectoras, sin
embargo, parece que algunos de los LsT CD4 al ser activados pierden en su
membrana la molécula CD45RA y la selectina L y adquieren las CDw29 y
CD45RO.
Los LsT ayudadores son necesarios para la generación de memoria
inmunológica.

La producción de IL-15 e IL-7 antes y durante la fase de contracción de los LsT,

favorece la pro-ducción de LsT de memoria. Además, su presencia después de la
eliminación del patógeno, es impor- tante para el mantenimiento de estas células,
debi- do a que actúan como factores de crecimiento y supervivencia para los LsT.
La IL-7 aumenta y sostiene la producción de proteínas antiapoptóticas Bcl-2,
mientras que la IL-15 permite un recambio lento de las células de memoria.

5. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (IDP) pag 383-384

- Causadas por defectos genéticos que afectan al sistema inmune

- Afecta su: desarrollo, funcionamiento, mantenimiento y regulación
- Como se manifiesta?
1. En la susceptibilidad elevada a las infecciones (MAS en microorganismos
patógenos ESPECIFICOS)
2. Manifestaciones autoinmunes / alergias
3. Linfoproliferacion / susceptibilidad a cáncer

CARACTERISTICAS FENOTIPICAS:
1. autoinmunidad
2. autoinflamacion
3. enfermedad linfoproliferativa

NOTA: muchos pacientes con defectos genéticos que afectan otros sistemas, y
por otro lado tienen alteración inmunológica, se le da mas importancia al
segundo factor, ya que puede resultar en complicaciones y secuelas para su
PRONOSTICO.

- muchos genes son importantes para el buen funcionamiento del s.

Inmunológico
- la manipulación molecular de los genes se ha utilizado con fines
terapéuticos para varias enfermedades
- mutaciones en un gen pueden producir un fenotipo clínico de IDP

Es importante comprender los mecanismos que conducen a las enfermedades

inmunológicas complejas mas comunes en los humanos.

DIAGNOSTICO IDPs

- historia clínica
- familiograma
- examen físico
pruebas rutinarias de laboratorio inmunológico 🡪 permiten ver si existe algún
grado de inmunodeficiencia humoral

1. hemoleucograma
2. electroforesis de proteínas
3. dosificación de IG
4. IgG
5. Ac específicos

CITOMETRIA DE FLUJO🡪 caracterización, permite definir el fenotipo de

subpoblaciones celulares, la expresión de moléculas, linfoproliferacion,
citotoxicidad y apoptosis.

PRUEBA ESPECIFICA🡪 permite evaluar la producción de citoquinas

intracelulares y la evaluación de la actividad celular.

AVANCES

- intervención inmune especifica mediante🡪

1. gammaglobulina intravenosa o subcutánea
2. citoquinas recombinantes
3. suplementación enzimática especifica

- INMUNOMODULADORES
- TRASPLANTE DE CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS
- TERAPINA GENICA

Las IDP se pueden clasificar según su

1. tipo de mutacion🡪 amorficas, hipomorficas, e hipermorficas

2. su impacto en la función de la proteína🡪 haploinsuficiencia vs
perdida/ganancia de función

- las IDPs suelen diagnosticarse antes de los 5 años de edad

- son mas frecuentes en niños, aunque en adolescentes y adultos se ve en
igual proporción para ambos generos
- se presenta 5:1 ligadas al cromosoma x

6. INMUNOLOGIA DE LA INFECCION POR EL VIH capitulo 34

INTRODUCCION

- Un 83% han adquirido la infección a través de las relaciones sexuales,

15% su causa es desconocida
GENERALIDADES
1. ORIGEN DE LA INFECCION

- genero: lentivirus
- familia: retroviridae
- serotipos: 1-2
- origen: zoonosis🡪 se transmitio por primates NO humanos conocidos como
SIV
VIH1🡪 se origino del SIV que infecta al chimpancé pan troglodytes
troglodytes (SIV cpz)
VIH2🡪 se origino del SIV encontrado en los Sooty mangabeys (SIV sm)

- transmision: de los primates a los humanos

- VIH1 es la infección mas prevalente en el mundo
- VIH2 esta restringida

2. CLASIFICACION Y ESTRUCTURA DEL VIRUS

VIH1

- a este pertenecen 4 grupos antigénicos🡪 M, N, O, y P

grupo M🡪
- es el mas predominante de la pandemia
- tiene 9 subtipos genéticos o “CLADAS”🡪 A, B, C, D, F, G, H, J, y K
- subtipo C mas prevalente en el mundo
- subtipo B mas prevalente en las amercias y en Colombia

EN CUANTO A LA ESTRUCTURA…

- Tiene envoltura, matriz esférica, y una capside icosahedrica

- La capside icosahedrica tiene dos copias de ARN, asociadas a proteínas
virales y celulares
- Su genoma tiene 9 genes🡪 dan origen a 15 proteinas virales maduras
funcionales
- GENES🡪 de componentes estructurales/ reguladores/ accesorios

1. Genes para componentes estructurales 🡪 gag, pol y env

Gen env🡪 proteínas gp120 y gp41🡪 participan en el proceso de entrada del

virus a la celula blanco

Gen gag🡪 genera la p55 (PrGag)🡪 proteínas de la capside (CA, p24),

proteínas de la matriz (MA, p17), la nucleocapside (NC, p7) y otros
productos (p6)
 P24🡪 Da forma a la capside y estabilidad al virion

P17🡪ayuda a la formación del complejo preintegracion por medio de unas

proteínas. La P17 esta ubicada entre la capside y la envoltura viral.

P7🡪 es una proteína de unión al ARN viral, y se requiere para el

empaquetamiento del acido nucleico viral.
P6🡪 participa en la liberación del virion y en la incorporación de la proteína
viral Vpr.

2.Genes de regulación🡪 tat, rev, nef

tat y rev🡪 esenciales en la replicación viral

nef🡪 promueve la evasión de la respuesta inmune

3. Genes accesorios🡪 vif, vpr, y upu🡪

promueven su replicación y favorecen el proceso de evasión de la
respuesta inmune, también modulan la degradación de proteínas
celulares, favoreciendo la progenie viral.

3. CICLO REPLICATIVO

ETAPAS:

- unión de la particula viral a los receptores de la celula

- fusión de la envoltura viral con la membrana celular
- entrada de la capside y liberación del genoma viral al citoplasma
- síntesis de copia de ADN
- transporte al nucleo de ese ADN
- integración con el genoma de la celula hospedadora
- transcripción de ARN viral, exportación al citoplasma y síntesis de
proteínas virales
- ensamblaje del virion y salida por gemación de las partículas virales
- maduración final de los viriones

4. CELULAS BLANCO/ TROPISMO/ RESERVORIOS VIRALES

Las principales células blanco son:

- los LsTCD4+
- células dendríticas
- monocitos
- macrófagos
CD4+ proteína viral gp120

- cepas R5 son las forma de transmisión primaria y predominan en la

mayoría del tiempo de la infección
- cepas X4 predominan en las fases avanzadas de la infección 🡪
disminución marcada de los LsTCD4+ y la progresión de SIDA
- el VIH puede entrar en las células de Langerhans y otras células
dendríticas a través de las moléculas DC-SIGN y DC-SIGN-L. 🡪 se
promueve la diseminación viral particularmente a las mucosas y nódulos
linfoides regionales.
- RECEPTORES ALTERNOS que permiten la entrada del VIH🡪 manosa y
proteoglicanos
- En cuanto a su REPLICACION…
● La transcripción inversa se puede dar en todas las células T CD4+
● La integración y producción de partículas virales SOLO se da si la
celula recibe SEÑALES DE ACTIVACION 🡪 esto se nota mas en las
células T CD4+ efectoras
● Las demás células🡪 linfocitos T CD4+ vírgenes o de memoria, los
macrófagos y las células dendríticas, la producción de viriones es
mas baja por lo tanto estas se convierten en RESERVORIOS del
VIH 🡪 son la PRINCIPAL barrera para impedir la curación de la
infección

INMUNOPATOGENESIS DE LA INFECCION POR VIH

1. MECANISMO DE TRANSMISION

Se puede adquirir por via parental, percutánea, mucosa (genital, oral,

intestinal, conjuntival) y trasplacentaria, todas estas por diferentes
mecanismos.

- el riesgo es variable entre todos los mecanismos

- el 85% de contagios se dan por las relaciones sexuales sin protección
- se trasmite por las secreciones genitales o por la carga viral en plasma

2. INFECCION AGUDA

Suponiendo que el contagio se da por relación sexual…

El VIH debe pasar la barrera epitelial por medio de abrasiones

microscópicas que ocurren durante las relaciones sexuales, las células
dendríticas pueden también capturarlo por medio de sus prolongaciones
presentes en la cavdad.
 Después de atravesar la barrera el VIH se encuentra con células blanco y
se producen nuevos viriones que se diseminaran por vasos linfáticos.

Los vasos linfáticos regionales infectan las células T CD4+ de memoria

que expresan el correceptor CCR5🡪 replicación. Todo esto permite la
REPLICACION del virus. Después de estar en nódulos linfáticos pasa a la
circulación sistémica lo que permite reservorios virales en distintos tejidos.

El tejido linfoide asociado a las mucosas (GALT) contiene mas del 60% de
los Ls del organismo,en su mayoría células T CD4+ de memoria efectora,
lo que hace que en este tejido sea el lugar de MAYOR REPLICACION.

Dentro de la población de células T CD4+ la mas afectada son las células

Th17 son fundamentales para la homeostasis gastrointestinal, conduce a
la destrucción y alteración funcional severa de la barrera intestinal que es
irreversible. Este daño favorece a la activación persistente y anormal del
sistema inmune 🡪 HIPERACTIVACION INMUNE es el principal mecanismo
de patogénesis

Durante la fase inicial de la infección…

- Células inmunidad innata+complemento= fagocitan

- Luego estas células ayudan a transportar el VIH a los ganglios linfáticos
regionales
- En los ganglios linfáticos regionales inicia la respuesta inmune adaptativa.
Las células T CD4+ algunas se transforman en malignas y otras por el
contrario ayudan a activar la respuesta humoral y celular.
- Gracias a esto después de 2 semanas se ve la presencia de anticuerpos y
linfocitos T CD8+ citotoxicos que intentan neutralizar la infección.
- Los ls T CD8+ permiten un control parcial de la replicación viral 🡪
aumentan ls T CD4+ y una disminución en la carga viral plasmática. A esto
se le denomina Set Point y es un factor pronostico importante para la
velocidad de progresión

3. INFECCION CRONICA

A pesar de los mecanismos de control del sistema inmune frente al VIH,

no son suficientes para erradicar el virus, lo que lleva a una infección
crónica, lenta y progresiva, que finaliza con la etapa avanzada o SIDA. Los
pacientes pueden presentar 3 niveles de progresión:

- progresión típica🡪 8 a 10 años

- progresión rápida🡪 5 a 10% de los infectados
- progresión lenta o NO progresión🡪 5 a 10% de los infectados
 controladores elite🡪 personas que logran mantener por mas de 1 año una
replicación minima del virus (son de gran interés), suponen un desarrollo de la
respuesta inmune adaptativa. Ellos pueden convertirse luego en progresores
o NO progresores.

Cuando se habla de fase crónica hace referencia a cuando la respuesta

inmune ya es incapaz de eliminar las células infectadas y controlar la
replicación viral, esto por las variantes virales que contribuyen a:
- inflamación crónica
- hiperactividad inmune
- deterioro progresivo de órganos linfoides

● TRANSCRIPTASA INVERSA 🡪 mutaciones

● Proteína viral Nef🡪 regula de forma negativa la expresión de
moléculas de CMH clase I en la superficie de las células infectadas
(BLOQUEAN SU RECONOCIMIENTO). También promueven la
DESTRUCCION de los LsT CD4+

4. MECANISMOS DE DAÑO INMUNE

- multiplicación viral persistente

- ? efectividad respuesta inmune
- actividad células citotoxicas
- destrucción células infectadas
- salida masiva de viriones

- Caracteristica de la infección🡪 destrucción progresiva y masiva de lsT

CD4+
- Detonante de la progresión y desarrollo del SIDA🡪 muerte de células no
infectadas
- Apoptosis acelerada de diferentes subpoblaciones de Ls
- Mutaciones en el virus 🡪 utilizan el correceptor CXCR4 (cepas X4) y se
asocian a un detrioro mas acelerado del sistema inmune

5. ACTIVACION INMUNE

La activación en la fase aguda se desarrolla principalmente a consecuencia de

antígenos virales por alta replicación y en la fase crónica por la traslocacion
microbiana, del lumen del intestino a circulación sanguínea por la perdida de la
integridad de la mucosa gastrointestinal.

SENESCENCIA INMUNE🡪 fenotipo molecular de los lsT que se observa en

ancianos y en enfermedades crónicas. Se asocia con baja capacidad proliferativa
y funcional y una vida media mas corta.
 6. ALTERACIONES EN LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
Pese a que la infección por el HIV activa la respuesta inmune, en la gran
mayoría de los individuos crónicamente infectados la enfermedad progresa
y destruye las células del sistema inmune y los órganos linfoides, lo que
conduce inevitablemente al sida. La inmunodeficiencia observada durante
la evolución de la infección crónica por el HIV es de tipo combinado, es
decir que compromete tanto la respuesta inmune innata como la
adaptativa, y tanto los mecanismos efectores humorales como los
celulares .
Las células T reguladoras también se encuen- tran afectadas en la fase
crónica de la infección por el HIV; se ha definido un aumento en la
frecuencia y función de estas células en diferentes tejidos con replicación
viral; si bien esto se puede entender como un intento para controlar la
hiperactivación inmune, se piensa que tiene consecuencias deletéreas al
afectar negativamente el desarrollo de una respuesta eficaz contra el
mismo HIV, además de entorpecer el desarrollo de respuestas anti
tumorales y antiinfecciosas.

7. ALTERACION DE LOS ORGANOS LINFOIDES

Varios factores contribuyen a la destrucción progresiva de los órganos linfoides
primarios y secundarios durante la fase crónica de la infección por el HIV. El
estado proinflamatorio crónico debido a la activación inmune anormal, hace que
se generen citocinas como el TGF-beta que estimulan la brosis de los órganos
linfoides. Además, la apoptosis acelerada en estos órganos afecta también
células esenciales para el desarrollo y maduración de los linfocitos T y B, como
las células epiteliales del timo y las células dendríticas foliculares,
respectivamente. Por lo anterior, se compromete gradualmente la capacidad
regenerativa de los órganos linfoides en el infectado por el HIV por lo que muchos
de ellos no presentan una adecuada reconstitución del sistema inmune, aún
después de recibir por largo tiempo una terapia antirretroviral supresora de la
replicación viral. Este deterioro de los órganos linfoides se considera hoy uno de
los eventos patológicos más graves derivados de la infección crónica con el HIV,
y ha estimulado el desarrollo de estrategias para la detección oportuna de la
infección y el inicio temprano de los medicamentos antirretrovirales, de manera
que se logre la mejor restauración del sistema inmune al evitar estos cambios
irreversibles.

EVOLUCION CLINICA DE LA INFECCION POR VIH

1. INFECCION AGUDA
Luego de la infección inicial, entre 1 y 4 semanas se pueden presentar las
primeras manifestaciones como un conjunto de signos y síntomas denomi-
nados síndrome retroviral agudo; estas manifesta- ciones son variables,
pueden no existir hasta en un 50% de los infectados por el HIV, y en
aquellos que se presentan, duran entre 1 y 3 semanas. Por lo general, al
 nalizar este período casi todos los indi- viduos ya han hecho la
seroconversión y pueden ser detectados por las pruebas serológicas
presuntivas.

Los signos y síntomas observados en los pacientes con síndrome retroviral

agudo son los siguientes: fiebre persistente (96%), adenopatías (74%), faringitis
(70%), brote cutáneo (70%); mialgias (54%); diarrea (32%); cefalea (32%);
náuseas y vómito (27%); hepatoesplenomegalia (14%); pérdida de peso (13%);
candidosis orofaringea (12%) y síntomas neurológicos (12%; puede incluir
meningitis aséptica, meningoencefalitis, neuropatía periférica, parálisis facial,
síndrome de Guillain-Barré, neuritis braquial, discapacidad cognitiva o psicosis).

2. INFECCION CRONICA
Durante la fase crónica de la enfermedad, la ma- yoría de los infectados por el
HIV tiene lo que se denomina una latencia clínica, etapa en la cual no existen
síntomas relacionados con una inmunode- ciencia severa; sin embargo, pueden
presentarse otras manifestaciones no de nitorias de sida o algunas relacionadas
con alteraciones en la regu- lación inmunológica. En esta fase, la evolución de los
infectados se controla por el seguimiento clínico y la determinación periódica del
recuento de los linfocitos T CD4+ en sangre periférica y de la carga viral en el
plasma. Después de establecido el “set point”, estos parámetros tienden a ser
rela- tivamente estables, y se considera esperable una disminución de cerca de
50 células T CD4+ por año. Sin embargo, pueden existir cambios mayores o
súbitos en estos dos parámetros debido a coin- fecciones (hepatitis B,
tuberculosis) o a procesos infecciosos agudos transitorios u otros estímulos de la
inmunidad (gripe, neumonía, vacunación, entre otros).

Como una ayuda para controlar la evolución clínica de los infectados por el HIV,
los CDC de Atlanta establecieron hace más de 20 años unos parámetros de clasi
cación, de nidos por catego- rías de acuerdo con el recuento (y/o porcentaje) de
las células T CD4+ y con las manifestaciones clínicas . Como se puede ver, en
ocasiones se dice erróneamente que la fase crónica de la infección por el HIV es
asintomática, cuando lo que en realidad se quiere dar a entender es que las
enfermedades de nitorias de sida, que revelan una inmunode ciencia muy severa
y compleja, solo son características de las fases avanzadas de la enfermedad.
Por eso, en muchos pacientes “asin- tomáticos” es común encontrar una
linfadenopatía persistente generalizada que indica replicación ac- tiva del HIV en
los ganglios linfáticos, infecciones como candidosis oral y herpes zóster, y
manifesta- ciones de inadecuada regulación inmune como la trombocitopenia y
anemias hemolíticas.

Las manifestaciones clínicas consideradas en la categoría B incluyen condiciones

que no pertene- cen a la categoría C, y que: i) son atribuibles a la infección por el
HIV o indican un defecto en la inmunidad mediada por la respuesta celular adap-
tativa, ii) o que se considera que tienen un curso clínico anormal o un manejo
complicado por la infección HIV. Se consideran de esta categoría: la
angiomatosis baciliar; la candidosis orofaringea; la candidosis vulvovaginal
persistente o que no res- ponde adecuadamente a los antimicóticos orales; la
displasia moderada a severa y el carcinoma in situ del cuello uterino; los síntomas
constitucio- nales como ebre y diarrea de más de un mes de duración;
leucoplasia vellosa oral; más de dos epi- sodios de herpes zóster o un episodio
que compro- meta más de un dermatoma; púrpura tromboci- topénica idiopática;
listeriosis; enfermedad in a- matoria pélvica, en especial si se complica con un
absceso tubo-ovárico; neuropatía periférica.

Todo lo anterior indica que, en realidad, luego de la infección aguda por el HIV
existe un com- plejo espectro de manifestaciones clínicas, desde leves hasta
severas, que está directamente relacio- nado con el tiempo de evolución de la
enfermedad y con el grado de destrucción del sistema inmune, re ejado por el
recuento de los linfocitos T CD4+ en sangre periférica (tabla 31-4). En este
sentido, es importante dejar claro que hoy en día la infec- ción por el HIV es
considerada como una enfer- medad multisistémica, y no solo una infección
caracterizada por la destrucción progresiva de los linfocitos T CD4+ con
inmunode ciencia severa

3. FASE AVANZADA DE LA ENFERMEDAD

El HIV puede infectar otros linfocitos T que no expresan CD4 (los CD8+ o
citotóxicos, las células T gama-delta), los linfocitos B, macrófagos, células
dendríticas, células NK, megacariocitos, células madres pluri- potenciales,
promielocitos, células dendríticas foli- culares, células del epitelio tímico y
células endo- teliales de la médula ósea. En el sistema nervioso se
infectan por el HIV los astrocitos, la microglia, los oligodendrocitos, células
de los plejos coroides, células ganglionares, y células del endotelio de la
barrera hematoencefálica.

También se ha demostrado la infección del miocardio, las células tubulares

renales, la mem- brana sinovial, el endotelio de los sinusoides he páticos, las
células de Kup er, los broblastos, las células del epitelio columnar, las células de
Globet, las células enterocroma nes, los broblastos de la pulpa dental y de los
pulmones, las células adre- nales, el trofoblasto, la retina, la próstata, los tes-
tículos, la uretra y las células epiteliales del cuello uterino, entre otras.

Consecuencia del compromiso de tan diversas células y tejidos, durante la fase

crónica de la infec- ción por el HIV se pueden encontrar manifestacio- nes
hematológicas (anemia, púrpura trombocito- pénica, neutropenia, linfomas),
neurológicas (mio- patía, mielopatía, polineuropatía desmielinizante,
mononeuritis, neuropatías sensoriales, y trastornos neurocognitivos y motores),
psiquiátricas (desórdenes bipolares, trastornos del sueño, delirio, depre- sión, y
desorden obseso-compulsivo), intestinales (dolor abdominal recurrente, diarrea
recurrente y crónica con malabsorción, pancreatitis y bro- sis hepática), renales
(nefropatía asociada a HIV, glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos, y
nefropatía membranosa y) y cardiovasculares y pulmonares (cardiomiopatía
dilatada, miocarditis, arteriosclerosis, enfermedad coronaria, neumonías
recurrentes, en sema temprano, neumonitis in- tersticial linfoide y la hipertensión
pulmonar).

La apoptosis acelerada de linfocitos por la activa- ción inmune persistente y la

destrucción de los órganos linfoides primarios y secundarios, hacen que la
capacidad regenerativa del sistema inmune se deteriore gradualmente, y avance
el estableci- miento de una inmunode ciencia combinada hasta un estado severo,
que impide controlar las infecciones previamente presentes en el organismo y
aquellas nuevas que lo invaden. Además, se pier- de la inmunovigilancia contra
células propias que se tornan malignas, así como la tolerancia contra los
antígenos propios.

En esta fase avanzada de la infección por HIV o sida, se encuentran las

manifestaciones más gra- ves de la enfermedad y agrupadas como enferme-
dades de nitorias de sida Debido a la severidad de la inmunode ciencia, muchas
infecciones crónicas latentes se reactivan y muchos virus se tornan oncogénicos
(herpes simple 8, Epstein Barr, HTLV-1, entre otros). La morta- lidad en esta fase
de la infección es muy alta, a menos que de manera urgente se instaure un tra-
tamiento especí co para la afección oportunista que compromete al paciente, y se
complemente el manejo con el inicio oportuno y racional de la terapia
antirretroviral.

DIAGNOSTICO
Similar a otras infecciones virales, la infección por HIV se puede diagnosticar
mediante prue- bas virológicas o serológicas. El diagnóstico por pruebas
virológicas incluye el aislamiento viral, la detección de proteínas virales y del RNA
viral o la detección del DNA proviral (virus integrado). Las pruebas serológicas
permiten tanto la detección de antígenos virales (prueba virológica) como de los
anticuerpos anti HIV que se generan en respuesta a la infección.

Algunas de la pruebas de diagnóstico seroló- gico para la detección de

anticuerpos especí cos anti HIV también se han implementado en saliva, orina,
sangre total y en gotas de sangre colectadas en papel de filtro.

1. DETECCION DE ACIDOS NUCLEICOS

Por medio de una PCR cualitativa es posible detectar el DNA pro- viral en células
mononucleares, ampli cando se- cuencias conservadas de uno de los tres genes
es- tructurales del HIV: gag, pol o env. La sensibilidad de las pruebas disponibles
está en un rango entre el 96 y 99%. La mayor utilidad de esta prueba es en el
diagnóstico en niños menores a los 18 meses y en adultos con exposición
reciente de alto riesgo, en quienes las pruebas serológicas pueden dar re-
sultados indeterminados.
 Los ensayos que per- miten la cuanti cación de los niveles de RNA en plasma
(carga viral) no están aprobados para el diagnóstico rutinario de la infección por
HIV en adultos. Estas pruebas son utilizadas para el se- guimiento de los
pacientes cuya infección ya está con rmada, y en particular se utilizan para
evaluar la respuesta a la terapia antirretroviral.

Existen varias pruebas basadas en la ampli- cación del RNA viral por PCR, que
tienen un límite de detección inferior de 40 copias/mL, pero la precisión del
ensayo disminuye cuando se tie- nen menos de 200 copias/mL. El límite superior
de detección de estas pruebas puede llegar hasta 10.000.000 copias/mL. Las
distintas pruebas tie- nen una sensibilidad del 100% y una especi cidad alrededor
del 97%. Las pruebas desarrolladas per- miten detectar el HIV-1 del grupo M, y
no son con ables para la detección de otros grupos de HIV-1 ni para la detección
del HIV-2.

2. PRUEBAS SEROLOGICAS
2.2 DETECCION DE ANTIGENOS VIRALES
El antígeno vi- ral que se detecta frecuentemente es la proteína p24, mediante
una prueba inmunoenzimática tipo ELISA. Esta prueba se utiliza particularmente
para el diagnóstico de la infección aguda por el HIV, tiempo en el cual no ha
ocurrido la seroconversión (aparición de anticuerpos anti HIV); en esta etapa de
la infección, la detección de p24 tiene una sensibilidad de aproximadamente 89%
y una especi - cidad del 100%. Después de la seroconversión, la proteína p24 se
une a los anticuerpos especí cos, formando complejos inmunes que di cultan su
de- tección y disminuye notablemente la sensibilidad.

2.3 DETECCION DE ANTICUERPOS ANTI VIH

En la ma- yoría de los casos, el diagnóstico de la infección por HIV se hace
mediante la detección de an- ticuerpos especí cos en suero. En los
individuos recientemente infectados con el HIV, la serocon- versión ocurre
entre 6 y 12 semanas después de la exposición, y en un máximo de 6
meses ya hay seroconversión prácticamente en todos los indivi- duos
infectados (excepto los que tienen agamag- lobulinemia). El diagnóstico
por detección de anticuerpos se hace en dos etapas: i) mediante una
prueba de tamizaje inicial, generalmente un inmunoensayo tipo ELISA y ii)
una veri cación de la positividad de los anticuerpos, generalmente
mediante una prueba de western blot.
Las pruebas de ELISA que se han desarrollado varían considerablemente
en especi cidad y sen- sibilidad. Las de primera generación, utilizaban
lisados virales como fuente de antígeno, con resul- tados falsos positivos
usualmente en las mujeres multíparas. Las de segunda generación
utilizaban antígenos sintéticos o recombinantes, con resul- tados falsos
positivos por la reactividad contra antígenos de las bacterias o los hongos
en los que se prepararon las proteínas virales. Las pruebas de tercera
generación utilizaban como antígenos los péptidos y proteínas
 recombinantes de HIV, y detectaban todos los isotipos de anticuerpos cir-
culantes, aumentando la sensibilidad y disminu- yendo el tiempo de
ventana inmunológica. Las pruebas de cuarta generación detectan en
forma simultánea tanto proteínas virales (la p24) como anticuerpos de
diferentes clases contra péptidos recombinantes, por lo que tienen una
sensibilidad y especi cidad demostrada de más del 99%.

Aún con el uso de pruebas presuntivas tipo ELISA con una especi cidad tan alta
como del 99.8%, el valor predictivo de un resultado positivo en una población de
bajo riesgo puede ser solo del 70%, lo que hace necesario la realización de una
prueba con rmatoria para poder excluir los falsos positivos. La prueba de western
blot es el estudio con rmatorio de más amplio uso, ya que permite la detección de
anticuerpos especí cos contra las principales proteínas virales, y tiene una especi
ci- dad del 100%. Los anticuerpos contra las proteí- nas Gag p17, p24 y p55 son
los primeros en apa- recer durante la seroconversión, y sus títulos van
disminuyendo a medida que progresa la infección. Los anticuerpos contra las
proteínas de envoltura gp160, gp 120 y gp41 aparecen posteriormente, y
persisten hasta las fases avanzadas de la infección, mientras que los anticuerpos
contra las enzimas virales son los que tardan más tiempo en aparecer.

Los criterios para la interpretación del western blot son variables: la Cruz Roja
Americana exige para una prueba positiva la presencia de anticuerpos contra al
menos una proteína codi cada por cada uno de los tres genes estructurales, gag,
pol y env, mientras que el CDC exige anticuerpos contra la proteína p24 y contra
una de las proteínas de envol- tura (gp 41, gp120 ó gp160). La presencia de anti-
cuerpos contra una o varias de las proteínas virales, pero que no corresponden a
los criterios estableci- dos, se reporta como un resultado indeterminado.

Una prueba de ELISA que es positiva, con un western blot negativo, se considera
un falso positi- vo en la prueba de tamizaje. Una prueba de ELISA positiva con un
western blot indeterminado, su- giere una infección reciente y se debe repetir en
6 a 12 semanas; en un máximo de seis meses deben existir los anticuerpos su
cientes para con rmar la infección por un western blot. Cuando este per- manece
indeterminado y la sospecha clínica de la infección es muy grande, se debe
considerar la posibilidad de realizar pruebas que permitan de- tectar la infección
por el HIV-2, ó acudir a otra prueba como la detección del DNA proviral o el RNA
viral.

2.4 DIAGNOSTICO EN NEONATOS Y NIÑOS MENORES DE 18 MESES

TRATAMIENTO
Dado que una gestante infectada por el HIV hace trasferencia placentaria de
anticuerpos anti HIV del isotipo IgG, para con rmar el diagnóstico de la infección
por HIV en los neonatos y en los ni- ños menores de 18 meses que estuvieron
expues- tos verticalmente a este virus, no se deben reali- zar pruebas que
detecten anticuerpos especí cos; después de los 18 meses de vida, ya no se
deben detectar inmunoglobulinas de origen materno en la circulación de los
niños.

Así, con rmar el diagnóstico de la infección por HIV en esos menores depende
entonces de pruebas virológicas, como el RNA viral en plasma, que según las
guías internacionales se deben reali-
zaralas48horasposparto,entre1y2mesesyalos 3 y 6 meses de vida. Una prueba
positiva sugiere la infección, la cual se debe con rmar con una segun- da prueba.
La detección de DNA proviral es positi- va en el 40% de los niños infectados a las
48 horas de nacido y en el 93% en niños de 14 días de vida. El cultivo viral tiene
una sensibilidad y especi ci- dad similar al DNA proviral, pero es técnicamente
mucho más complejo y de mayor costo, y solo se realiza en centros
especializados. La detección del RNA viral en plasma es la más sensible de todas
las pruebas virológicas, mientras que la detección del antígeno p24 es la de
menor sensibilidad y especi - cidad, particularmente en niños menores de 1 mes

- TRATAMIENTO POR LA INFECCION VIH

Después de una búsqueda intensa de medica- mentos que pudieran
controlar la multiplicación del virus, en el año de 1985, Hiroaki Mitsuya
demuestra que la zidovudina (AZT) bloqueaba la replicación del HIV in
vitro; en 1987 se cono- cieron los primeros resultados positivos del efecto
antirretroviral in vivo del AZT, y el medicamento fue rápidamente aprobado
por la FDA.
Desde entonces, y conociendo el ciclo replica- tivo completo del HIV y las
enzimas virales críticas en cada paso, se vienen evaluando nuevas
moléculas con capacidad especí ca para bloquear la infección y replicación
del virus. Como resultado, en las dos últimas décadas se han aprobado
medicamentos an- tirretrovirales que tienen blancos virales muy diver- sos.
Pero uno de los avances más signi cativos en el tratamiento de la infección
por el HIV tuvo lugar a nales del año 1995, cuando se demostró que la
combinación de ellos, en una estrategia de nida como HAART, tiene la
mayor actividad anti HIV y logra un control más estable de la replicación
del virus, con el mejor impacto en la evolución clínica.

1. GRUPOS DE ANTIRETROVIRALES
Los medicamentos antirretrovirales comúnmente se clasi can de acuerdo con su
mecanismo de acción en: i) inhibidores de la transcriptasa inversa viral análogos
de nucleósidos (NRTI); ii) inhibi- dores de la transcriptasa inversa viral no
análogos de nucleósidos (NNRTI); iii) inhibidores de la proteasa viral (PI); iv)
inhibidores de la integrasa viral (II); v) inhibidores de entrada (bloqueadores del
correceptor CCR5), y vi) inhibidores de la fu- sión. En la actualidad existen al
menos 25 molé- culas aprobadas para el tratamiento de la infección por el HIV
(tabla 31-6).

El esquema HAART combina al menos tres medicamentos, que pertenezcan a

dos o tres gru- pos de los anteriormente mencionados; no se re- comienda hacer
terapia permanente solo con uno o dos medicamentos pues la falla virológica por
resistencia se presenta muy rápidamente. Tampo- co es aconsejable utilizar tres
medicamentos de un mismo grupo por la baja potencia antirretroviral, el
desarrollo rápido de resistencia y el mayor riesgo de toxicidad.

Para facilitar la adherencia y administración de estos medicamentos dentro del

esquema HAART, se han producido varias presentaciones combina- das, es decir
que en una sola tableta vienen dos o más medicamentos antirretrovirales (por
ejemplo, AZT + 3TC; ABC + 3TC; TDF + FTC; TDF + FTC + EFV). También se
están simpli cando los esquemas con productos de larga vida media y que se
deben tomar una sola vez al día. En términos prácticos, estos avances están
permitiendo que la adherencia al esquema HAART sea muy superior, y que los
resultados clínicos, inmunológicos y vi- rológicos sean mejores.

2. OBJETIVOS DEL HAART

Los objetivos que se quieren lograr con la terapia antirretroviral en un
esquema HAART son: i) suprimir al máximo y en forma estable la repli-
cación viral, haciendo indetectable la carga viral plasmática; ii) contribuir a
restaurar y preservar la respuesta inmune; iii) disminuir la morbilidad
asociada a la infección por el HIV, mejorando la calidad de vida y
aumentado la supervivencia; y iv) disminuir la transmisión del HIV.

La disminución de la replicación viral y de la carga viral plasmática hasta valores

por debajo del límite de detección con las pruebas utilizadas actualmente,
usualmente ocurre entre 12 y 24 se- manas después de iniciar el esquema
HAART. Se ha demostrado que este control de la replicación viral tiene la
capacidad de reducir signi cativa- mente la transmisión del HIV, en un porcentaje
cercano al 100% cuando se mantiene indetectable en forma estable.

La restauración de la inmunocompetencia es variable en los individuos infectados

con el HIV y que tienen un esquema HAART supresor de la replicación; esta
variabilidad está relacionada con el tipo de esquema (aquellos con maraviroc
tienen mayor aumento del recuento de células T CD4+), con el tiempo de inicio
de la terapia (en- tre más temprano en la evolución de la enferme- dad, mucho
mejor la restauración inmune), con el estado de deterioro de los órganos
linfoides, y con el tiempo que se lleve en el tratamiento HAART.

Respecto al impacto clínico, existe una evi- dencia contundente de la disminución

sustancial de la frecuencia de enfermedades de nitorias de sida, de las
neoplasias en pacientes con HIV y

de la morbilidad general, que se ha traducido en una mejor calidad de vida y en

un aumento en la supervivencia. Además, se ha demostrado que un esquema
HAART e ciente también disminuye la presencia de otras complicaciones, como
el riesgo cardiovascular, y las enfermedades renales y hepáti- cas. Todo lo
anterior ha permitido declarar a la in- fección por el HIV como una enfermedad
crónica controlable, siempre y cuando se administre la te- rapia antirretroviral en
forma oportuna y adecuada.

3. CUANDO INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL

Hasta hace unos años, los esquemas HAART es- taban reservados para
los individuos que estaban en fase de sida, ya sea por la presencia de
enferme- dades de nitorias o por un recuento de células T CD4+ menor de
200/uL. Sin embargo, la mejoría en la tolerancia y seguridad de los
medicamentos antirretrovirales, así como la experiencia sumada por el
tratamiento de miles de pacientes alrededor del mundo, han permitido
modi car los criterios de inicio de la terapia para bene cio de millones de
personas infectadas por el HIV.
Se acepta que la terapia antirretroviral se debe iniciar en todo adolescente
o adulto infecta- do por el HIV que está en alguna de las siguientes
situaciones: i) ha evolucionado hasta la fase de sida, ya sea por la
presencia de una enfermedad de nitoria o por tener un recuento de
linfocitos T CD4+ menor de 200 células/uL; ii) presenta un recuento de
células T CD4+ menor de 500/uL; iii) en las embarazadas infectadas por el
HIV, para evitar la transmisión al bebé y como tratamiento para la madre;
iv) en los pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B que requie- ren
tratamiento para esta infección hepática; v) en los pacientes con nefropatía
asociada al HIV (HI- VAN); vi) en los sujetos HIV positivos cuya pareja
sexual estable no está infectada con este virus.
En los niños infectados por el HIV, se debe iniciar tratamiento en todos
aquellos que tengan menos de cinco años, y en los mayores de esta edad
que tienen menos de 500 células T CD4+/uL.

4. COMBINACIONES DE ANTIRRETROVIRALES
Existen varias guías internacionales que recogen la experiencia mundial,
para determinar los medi- camentos que deben componer un esquema
HA- ART. En general, se acepta que en un paciente infectado por el HIV
que nunca había recibido estos medicamentos, debe iniciar con una com-
binación de tres medicamentos que generalmente son dos NRTI más un
NNRTI o un PI. Según la evidencia de la efectividad y la seguridad, hay
recomendaciones de esquemas de primera línea, esquemas alternativos,
esquemas que podrían utilizarse y otros que nunca deberían emplearse.
Actualmente, el esquema de primera línea más utilizado combina EFV con
TDF + FTC. Sin embargo, de acuerdo con condiciones particu- lares del
paciente, como el antecedente de una enfermedad neurológica, el
embarazo, enferme- dades hepáticas o renales de base, entre otras, la
combinación de antirretrovirales en estos esque- mas pueden y deben
variar para hacerlos más se- guros y efectivos.

5. LIMITACIONES TERAPIA ANTIRRECTROVIRAL

Desde las primeras experiencias con medicamen- tos antirretrovirales en
pacientes infectados con el
 HIV se observó que el uso crónico de estas mo- léculas se asociaba con
problemas como falta de adherencia, inadecuada tolerancia, estrecho per l
de seguridad con toxicidad y efectos adversos, alto costo y el desarrollo de
virus resistentes que afec- taban signi cativamente su e cacia. Como resul-
tado, quedó la imagen de que eran medicamentos poco seguros y que
tenían una aplicación limitada en el manejo de esta infección.
Gracias al mejoramiento permanente de estos fármacos, así como a toda
la evidencia acumulada de años y pacientes en tratamientos con
esquemas HAART, podemos a rmar que este concepto ha cambiado de
nitivamente. Los regímenes HA- ART de hoy son más simples, más
seguros, mejor tolerados, son menos exigentes en términos de ad-
herencia, las tasas de resistencia han disminuido y los regímenes son más
efectivos y durables. Todo esto ha inclinado la balanza de riesgo bene cio
a favor de la terapia antirretroviral.
Se debe tener presente que la alta mutabilidad del HIV es una
característica permanente, que se expresa en cada ronda de replicación,
dando origen a múltiples variantes. En presencia de los medicamentos
antirretrovirales, y si no existe una adecuada supresión de la replicación
viral, empie- zan a predominar y a acumularse aquellas variantes que
tienen mutaciones que les con eren resisten- cia a los antirretrovirales.
También es frecuente encontrar efectos adver- sos desencadenados por la
administración de los medicamentos antirretrovirales; algunos son me-
nores y transitorios, de manera que no requieren de la suspensión o
cambio del régimen terapéu- tico. Otros se presentan en pacientes con
factores predisponentes de base, como enfermedad hepáti- ca crónica,
daño renal previo, o alteraciones neu- rológicas infecciosas y no
infecciosas. Las compli- caciones letales por el HAART son muy escasas,
siempre que exista un adecuado seguimiento far- macoterapéutico.

6. CURA DE INFECCION VIH

Gracias a que la terapia antirretroviral permitió cambiar sustancialmente la
evolución clínica de la infección por HIV, con pacientes que exhiben una
supresión viral muy prolongada, en los últimos 10 años se ha
incrementado notablemente el interés por desarrollar estrategias
terapéuticas dirigidas a lograr una cura de nitiva de esta infección. Todo el
acúmulo de información cientí ca derivado de miles de investigaciones
realizadas en alrededor de 30 años, ha permitido postular las estrategias
posibles para una cura de nitiva, esterilizante, de esta infección; las
mejores propuestas coinciden en que este tipo de cura solo será posible
una vez que se logren eliminar todos los reservorios del HIV en el
organismo, y se han orientado a de - nir los mecanismos de la latencia de
este virus (en especial en las células T CD4+ de memoria cen- tral, el
principal reservorio del HIV) y la forma de activar la replicación en esos
reservorios para hacerlos susceptibles a la destrucción por los lin- focitos T
CD8+ citotóxicos. Un requisito para la efectividad de estas estrategias
antilatencia es pre- servar una supresión viral adecuada mediante un
 esquema HAART.
El entusiasmo con este tema se ha incrementa- do en los últimos años
gracias a la demostración de las primeras curas “funcionales” de la
infección por el HIV. En particular, en el caso conocido como “el paciente
de Berlín”, un trasplante de células madres hematopoyéticas provenientes
de un do- nante con resistencia natural a la infección por las cepas R5 del
HIV (es homigótico para la mutación delta32, que impide la expresión del
correceptor CCR5), se asoció con un control completo de la replicación
viral aún después de suspender la tera- pia antirretroviral por varios años.
En este caso no se ha logrado demostrar en forma absoluta la eli-
minación de los reservorios, pero se considera que esta pudo ser posible
gracias a la quimioterapia y la irradiación corporal total utilizadas antes del
tras- plante, pues los linfocitos T son muy sensibles a los efectos de estos
tratamientos.
Otro caso excitante es el conocido como el “bebé de Mississipi”; un
neonato expuesto ver- ticalmente al HIV, y producto de una gestación sin
pro laxis para esta infección, fue diagnosticado como infectado en las
primeras horas de vida y recibió oportunamente terapia antirretroviral
supresora. Como resultado, después de dos años de tratamiento, y ante la
suspensión de este, ha permanecido por más de un año sin replicación vi-
ral evidente. Otros casos de niños infectados, que recibieron terapia
antirretroviral temprana, y que muchos años después presentan supresión
viral es- table a pesar de suspender el tratamiento, así como de otros
pacientes HIV positivos que fueron tras- plantados y no tienen carga viral
detectable aún en ausencia de tratamiento HAART, indican que si es
posible alcanzar una cura funcional.
Se debe tener sensatez al interpretar estos re- sultados de casos
excepcionales, y esperar los resul- tados de estudios más amplios y bien
diseñados, antes de tomar la decisión de suspender la terapia en un
paciente con supresión viral absoluta y pro- longada gracias al tratamiento
antirretroviral.

7. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS pag. 421

1. INTRODUCCION

Muchas factores intrínsecos y extrínsecos pueden llevar a desarrollar una

inmunodeficiencia secundaria, estas incrementan el riesgo de presentar
infecciones severas. Estas inmunodeficiencias se pueden generar por multiples
factores como:
- mal nutrición
- tratamientos con glucocorticoides
- inmunomoduladores
- trauma
 - cirugías
- enfermedades metabólicas
- cancer
- infecciones crónicas

las condiciones raciales, económicas y geográficas son determinantes

las IDS son mas frecuentes en los países poco desarrollados donde sus causas
son la malnutrición, enfermedades infecciosas y el déficit de saneamiento, en los
países desarrollados se presentan por enfermedades metabólicas, enfermedades
crónicas debilitantes, y tratamientos farmacológicos.
- En general el factor mas importante de todos en la malnutrición
- El pronostico depende de la severidad y duración de la deficiencia
- Las IDS de menor gravedad suelen ocurrir después de una infección
aguda, ya que son transitorias
- Las IDS de mayor gravedad se acompañan de neoplasias malignas,
porque afectan a las propias células ocasionando un trastorno mas severo
- Los tratamiento van dirigidos a corregir el trastorno original, muchos de los
tratamientos no funcionan por tener síndromes genéticos o por ASPLENIA
congénita o adquirida
- El riesgo de infecciones se reduce por medio de vacunación, terapia
inmunológica y la profilaxis con antibioticos

2. CLASIFICACION DE LA INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS (tabla )

8. ENFERMEDADES AUTOINMUNES capitulo 42-58

9. TRASTORNOS DE HIPERSENSIBILIDAD capitulo 19 (ABBAS)

La inmunidad adaptativa sirve a la importante función de defender al anfitrión
contra las infecciones microbianas, pero las respuestas inmunitarias también son
capaces de provocar lesiones tisulares y enfermedades. Los trastornos causados
por respuestas inmunitarias se llaman enfermedades por hipersensibilidad.
Este término surge de la definición clínica de la inmunidad como sensibilidad, que
se basa en la obser vación de que un sujeto que se ha expuesto a un antígeno
exhibe una reacción detectable o es sensible a encuentros posteriores con ese
antígeno. Las respuestas inmunitarias erradican normalmente a los
microorganismos infecciosos sin una lesión importante de los tejidos del anfitrión.
Sin embargo, estas respuestas se controlan en ocasiones de forma inadecuada,
se dirigen inadecuadamente a los tejidos del anfitrión o las desencadenan
microorganismos comensales o antígenos ambientales habitualmente inocuos.
En estas situaciones, la respuesta inmunitaria normalmente beneficiosa produce
la enfermedad.

En este capítulo describiremos la patogenia de diferentes tipos de reacciones de

hipersensibilidad, poniendo énfasis en los mecanismos efectores que causan
lesiones tisulares. Con cluiremos con una breve consideración del tratamiento de
las enfermedades inmunitarias y ejemplos de enfermedades que ilustran
principios importantes.

CAUSAS DE LAS ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD

Las respuestas inmunitarias contra antígenos de diferentes fuentes pueden ser la

causa subyacente de los trastornos por hipersensibilidad.

• Autoinmunidad: reacciones contra los antígenos propios. El fracaso de los

mecanismos de tolerancia normales frente a lo propio da lugar a reacciones
contra las células y tejidos propios que se llaman autoinmunidad (v. capítulo 15).
Las enfermedades causadas por la autoinmunidad se deno minan enfermedades
autoinmunes. Se calcula que las enfermedades autoinmunes afectan al menos
al 2-5% de la población en los países desarrollados, y la incidencia de estos
trastornos está aumentando. Muchas de estas enfermedades son frecuentes en
sujetos de 20 a 40 años. También son más frecuentes en las mujeres que en los
varones, por razones que no están claras. Las enfermedades autoinmunes son
crónicas y debilitantes y una enorme carga médica y económica. Aunque estos
trastornos han sido resistentes al tratamiento en el pasado, se han desa rrollado
nuevos métodos eficaces en la primera parte del siglo xx basados en principios
científicos. Los mecanismos de la autoinmunidad se describieron en el capítulo
15; en este capítulo nos referiremos a varias enfermedades autoinmunes para
ilustrar cómo la autoinmunidad puede causar enfermedades.

• Reacciones contra los microbios. Las respuestas inmunitarias contra los

antígenos microbianos pueden causar enfer medad si las reacciones son
excesivas o los microbios son inusualmente persistentes. Las respuestas de
linfocitos T contra microbios persistentes pueden dar lugar a una in flamación
acentuada, a veces con la formación de granu lomas; esta es la causa de la
lesión tisular en la tuberculosis y en algunas otras infecciones crónicas. Si se
producen anticuerpos contra antígenos microbianos, los anticuerpos pueden
unirse a antígenos para producir inmunocom plejos, que se depositan en los
tejidos y desencadenan la inflamación. En casos raros, los anticuerpos o los
linfocitos T contra un microbio reaccionarán de forma cruzada con un tejido del
anfitrión. En algunas enfermedades que afectan al intestino, llamadas
enfermedades inflamatorias intes tinales, la respuesta inmunitaria se dirige contra
bacterias comensales que residen normalmente en el intestino y no provocan
ningún daño. En ocasiones, los mecanismos que usa una respuesta inmunitaria
para erradicar un microbio patógeno exigen matar a las células infectadas y por lo
tanto dañan los tejidos del anfitrión. Por ejemplo, en la hepatitis vírica, el virus
que infecta las células hepáticas no es citopático, pero es reconocido como
extraño por el sistema inmunitario. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) intentan
eliminar a las células infectadas, y esta respuesta inmunitaria normal daña los
hepatocitos. Este tipo de re acción normal no se considera de hipersensibilidad.

• Reacciones contra antígenos ambientales. La mayoría de los sujetos sanos no

reaccionan contra sustancias ambientales frecuentes y generalmente inocuas,
pero casi el 20% de la población responde de manera anómala a una o más de
estas sustancias. Estos sujetos producen anticuerpos inmu noglobulina E (IgE),
que causan enfermedades alérgicas (v. capítulo 20). Algunos sujetos se
sensibilizan a antígenos ambientales y sustancias químicas que contactan con la
piel y producen reacciones de linfocitos T que conducen a una inflamación
mediada por atocinas, lo que provoca una sensibilidad por contacto.

En todos estos trastornos, los mecanismos de lesión tisular son los mismos que
actúan normalmente para eliminar a los microorganismos patógenos infecciosos.
Estos mecanismos son las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, los
linfocitos T, los mastocitos, otras células efectoras diversas y mediadores de la
inflamación. El problema en las enfermeda des por hipersensibilidad es que la
respuesta inmunitaria no se controla de forma adecuada. Como los estímulos
para estas respuestas inmunitarias anómalas son difíciles o imposibles de
eliminar (p. ej., antígenos propios, microbios comensales y antígenos
ambientales) y el sistema inmunitario tiene mu chos mecanismos de
retroalimentación positivos (mecanis mos de amplificación), una vez que
comienza una respuesta inmunitaria patológica, es difícil controlarla o terminarla.
Por tanto, estas enfermedades por hipersensibilidad tienden a ser crónicas y
progresivas, y constituyen los principales desafíos terapéuticos de la medicina
clínica.

MECANISMOS Y CLASIFICACIONESDE LAS REACCIONES DE

HIPERSENSIBILIDAD

Las enfermedades por hipersensibilidad se clasifican con frecuencia en función

del tipo de respuesta inmunitaria y de los mecanismos efectores responsables de
las lesiones celular y tisular (tabla 19-1).

• La hipersensibilidad inmediata (hipersensibilidad del tipo I) causada por

anticuerpos IgE específicos frente a antígenos ambientales es el tipo más
frecuente de enfermedad por hipersensibilidad y se describirá por separado en el
capítu lo 20. Las enfermedades por hipersensibilidad inmediata, llamadas con
frecuencia trastornos alérgicos o atópicos, son los prototipos de las
enfermedades causadas por la activación linfocitos T cooperadores productores
de IL-4, IL-5 e IL-13, clásicamente los linfocitos TH2, en las que los linfocitos T
estimulan la producción de anticuerpos IgE y la inflamación.

• Los anticuerpos IgG e IgM pueden provocar lesiones tisu lares al activar el
sistema del complemento, reclutar células inflamatorias e interferir con las
funciones celulares nor males. Algunos de estos anticuerpos son específicos
frente a antígenos de células particulares o de la matriz extracelular, y se
encuentran unidos a estas células o a los tejidos o en forma de anticuerpos libres
en la circulación; las enferme dades inducidas por tales anticuerpos se llaman
trastornos por hipersensibilidad del tipo II. Otros anticuerpos pueden formar
inmunocomplejos en la circulación y los complejos depositarse después en los
tejidos, particularmente en las paredes de los vasos sanguíneos, y producir
lesiones. Las enfermedades por inmunocomplejos también se llaman trastornos
por hipersensibilidad del tipo HL

• La lesión tisular puede deberse a linfocitos T que inducen inflamación o matan

directamente a las células diana; tales trastornos se llaman trastornos por
hipersensibilidad del tipo IV. Se deben sobre todo a la activación de linfocitos T
cooperadores CD4+, que secretan atocinas que promueven la inflamación y
activan a los leucocitos, sobre todo los neutrófilos y los macrófagos. Los linfocitos
T cooperadores también estimulan la producción de anticuerpos que dañan los
tejidos e inducen inflamación. Los CTL pueden con tribuir también a la lesión
tisular en algunas enfermedades

esta clasificacion es util porque diferentes tipos de respuestas inmunitarias

patológicas muestran diferentes pa trones de lesión tisular y pueden variar en su
especificidad tisular. Como resultado de ello, los diferentes mecanismos
inmunitarios causan trastornos con características clínicas y anatomopatológicas
distintas. Sin embargo, las enfer medades inmunitarias en el ser humano son, a
menudo, complejas y se deben a combinaciones de respuestas inmu nitarias
humorales y celulares y a múltiples mecanismos efectores. Esta complejidad no
es sorprendente, dado que un solo antígeno puede estimular normalmente las
respuestas inmunitarias humorales y celulares, en las que se producen varios
tipos de anticuerpos y de linfocitos T efectores. De bido a que pueden estar
implicados múltiples mecanismos y los brotes repetitivos de inflamación son
componentes importantes de los trastornos y las manifestaciones clínicas de
estas enfermedades, a veces se las agrupa bajo la rú brica de enfermedades
inflamatorias inmunitarias. Considerar en su conjunto estas enfermedades
tiene cierto valor clínico, porque, como expondremos más adelante en el capítulo,
muchas de ellas se tratan con los mismos productos biológicos o relacionados.
En la exposición que sigue, usaremos descripciones que identificarán los meca
nismos patogénicos en lugar de designaciones numéricas menos informativas
para los tipos de hipersensibilidad.

Con este trasfondo procederemos a exponer las enfermedades mediadas por

anticuerpos y linfocitos T.

ENFERMEDADES CAUSADAS POR ANTICUERPOS

Las enfermedades mediadas por anticuerpos se producen bien por anticuerpos

que se unen a antígenos situados en células particulares o en tejidos
extracelulares, o por complejos antígeno- anticuerpo que seforman en la
circulación y se depositan en las paredes vasculares (fig. 19-1). Para demostrar
que una enferme dad se debe a anticuerpos, deberíamos demostrar que las
lesiones pueden inducirse en un animal normal mediante la transferencia
adoptiva de inmunoglobulinas purificadas procedentes de la sangre o de los
tejidos afectados de los sujetos con la enfermedad. En ocasiones se observa un
experimento de la naturaleza en los niños nacidos de madres que sufren
enfermedades mediadas por anticuerpos. Estos lactantes pueden nacer con
manifestaciones transitorias de tales enfermedades debido al paso
transplacentario de anticuerpos. Sin embargo, en la clínica, el diagnóstico de las
enfermedades causadas por anticuerpos o inmunocomplejos se basa
habitualmente en la demostración de anticuerpos o inmunocomplejos en la
circulación o depositados en los tejidos, así como en sus similitudes clínico-
patológicas con enfermedades experimentales que se saben mediadas por
anticuerpos mediante transferencia adoptiva.

Enfermedades causadas por anticuerpos contra antígenos celulares y

tisulares fijados

Los anticuerpos contra antígenos celulares o de la matriz pro ducen

enfermedades que afectan específicamente a las células o los tejidos donde
estos antígenos están presentes, y estas enfer medades no son, a menudo,
sistémicas. Los anticuerpos contra antígenos tisulares producen enfermedades
por tres mecanismos principales (fig. 19-2).

• Opsonización y fagocitosis. Los anticuerpos que se unen a antígenos de la

superficie celular pueden opsonizar direc tamente las células o activar el sistema
del complemento, lo que provoca la producción de proteínas del complemento
que opsonizan las células. Estas células opsonizadas son fagocitadas y
destruidas por los fagocitos que expresan receptores para las porciones Fe de los
anticuerpos IgG y receptores para las proteínas del complemento. Este es el
principal mecanismo de destrucción celular en la anemia hemolítica autoinmune y
en la púrpura trombocitopénica autoinmune, en las que anticuerpos específicos
frente a los eritrocitos o las plaquetas llevan, respectivamente, a la op sonización
y eliminación de estas células de la circulación. El mismo mecanismo es
responsable de la hemolisis en las reacciones transfusionales (v. capítulo 17).

• Inflamación. Los anticuerpos depositados en los tejidos reclutan neutrófilos y

macrófagos, que se unen a los anti cuerpos o a proteínas del complemento
unidas a través del Fe de la IgG y de receptores para el complemento. Estos
leucocitos se activan gracias a las señales generadas en los receptores
(particularmente los receptores para el Fe) y se liberan productos del leucocito,
como las enzimas lisosó micas y las especies reactivas del oxígeno, y producen
una lesión tisular. El mecanismo de lesión en la glomerulonefri- tis mediada por
anticuerpos y muchas otras enfermedades es la inflamación y la activación del
leucocito.

Funciones celulares anómalas. Los anticuerpos que se unen a receptores

celulares normales u otras proteínas pueden interferir con las funciones de estos
receptores o proteínas y causar enfermedad sin inflamación ni lesión tisular. Los
anticuerpos específicos frente al receptor para la tirotropina o el receptor para la
acetilcolina nicotínica causan anomalías funcionales que provocan la enferme
dad de Graves y a la miastenia grave, respectivamente (v. fig. 19-2, C). Los
anticuerpos específicos frente al factor intrínseco, necesario para la absorción de
vitamina B12, causan la anemia perniciosa.
Los anticuerpos que causan enfermedades específicas de células o tejidos son
habitualmente autoanticuerpos produci dos como parte de una reacción
autoinmunitaria, pero a veces los anticuerpos son específicos frente a los
microbios. Se enu meran ejemplos de estos autoanticuerpos en la tabla 19-2.
Con menor frecuencia, pueden producirse anticuerpos con tra un antígeno
extraño (p. ej., microbiano) que presente reactividad cruzada inmunitaria con un
componente de los tejidos propios. En una rara secuela de una infección
estreptocócica llamada fiebre reumática, los anticuerpos producidos contra las
bacterias reaccionan de forma cruza da con antígenos cardíacos, se depositan en
este órgano y provocan una inflamación y una lesión tisular. Los depósitos
tisulares de anticuerpos pueden detectarse mediante una exploración morfológica
de algunas de estas enfermedades y el depósito de anticuerpo se asocia a
menudo a la activación local del complemento, la inflamación y la lesión tisular

Enfermedades mediadas por inmunocomplejos

Los inmunocomplejos que causan enfermedades pueden componerse de

anticuerpos unidos a antígenos propios o a antígenos extraños. Las
características anatomopatológicas de las enfermedades causadas por los
inmunocomplejos reflejan el lugar de depósito de inmunocomplejos y no están
determinadas por la fuente celular del antígeno. Por tanto, las enfermedades
mediadas por inmunocomplejos tienden a ser sistémicas y a afectar a múltiples
tejidos y órganos, aunque algunos son particularmente sensibles, como los
riñones y las articulaciones.

La aparición de enfermedades causadas por inmunocom plejos la sospechó ya a

principios del siglo xx un astuto médico llamado Clemens von Pirquet. En aquel
tiempo, la difteria se trataba con suero procedente de caballos inmunizados con
la toxina diftérica, que es un ejemplo de inmunización pasiva contra la toxina por
la transferencia de suero que contiene anticuerpos antitoxínicos. Von Pirquet
observó la aparición de inflamación articular (artritis), exantema y fiebre en los
pacientes a los que había inyectado el suero equino con la antitoxina. Dos
características clínicas de esta reacción indicaron que no se debía a la infección
ni a un componente tóxico del propio suero. Primero, estos síntomas aparecían
incluso después de la inyección de suero equino desprovisto de la antitoxina, de
manera que las lesiones no podían atribuirse al anticuerpo antidiftérico. Segundo,
los síntomas aparecían al menos 1 semana después de la primera inyección del
suero equino y más rápidamente con cada inyección repetida. Von Pirquet
concluyó que esta enfermedad se debía a una respuesta del anfitrión a algún
componente del suero. Señaló que el anfitrión producía anticuerpos frente a las
proteínas séricas equinas, que estos anticuerpos formaban complejos con las
proteínas inyectadas y que la enfermedad se debía a los anticuerpos o a los
inmunocomplejos. Ahora sabemos que sus conclusiones eran completamente
precisas. A esta enfermedad la llamó mal del suero. Se observó la misma
reacción en los seres huma nos que recibían tratamientos séricos para el tétanos,
y ahora se la conoce de modo más frecuente como enfermedad del suero.
Actualmente siguen utilizándose en la clínica en una proporción de los sujetos
que reciben anticuerpos monoclonales terapéuticos derivados de roedores o
antisueros humanos policlonales para tratar las mordeduras de serpientes o la
rabia. Las enfermedades sistémicas por inmunocomplejos no relacionadas con la
inyección de proteínas extrañas comparten los mismos mecanismos de lesión
tisular que la enfermedad del suero.

Modelos experimentales de enfermedades mediadas por inmunocomplejos

Enfermedad del suero

Gran parte de nuestro conocimiento actual de las enferme dades por

inmunocomplejos se basa en el análisis de modelos experimentales de
enfermedad del suero. La inmunización de un animal como un conejo con una
dosis elevada de un antígeno proteínico extraño lleva a la formación de
anticuerpos contra el antígeno (fig. 19-4). Estos anticuerpos se unen al antígeno
circulante y forman complejos, que inicialmente eliminan los macrófagos del
hígado y del bazo. A medida que se forman más y más complejos antígeno-
anticuerpo, algunos de ellos se depositan en los lechos vasculares. En estos
tejidos, los com plejos inducen una inflamación rica en neutrófilos al activar la vía
clásica del complemento y unirse a los receptores para el Fe del leucocito. Como
los complejos se depositan, sobre todo, en arterias pequeñas, los glomérulos
renales y la sinovial de las articulaciones, las manifestaciones clínicas y
anatomopatológi- cas más frecuentes son la vasculitis, la nefritis y la artritis. Los
síntomas clínicos suelen ser de corta duración y las lesiones curan a no ser que
se inyecte de nuevo el antígeno. Este tipo de enfermedad es un ejemplo de
enfermedad del suero aguda. Una enfermedad más indolente y prolongada,
llamada enfer medad del suero crónica, se debe a múltiples inyecciones del
antígeno, lo que lleva a la formación de complejos de menor tamaño que se
depositan, sobre todo, en los riñones, las arterias y los pulmones.

Reacción de Arthus

Una forma localizada de vasculitis experimental mediada por inmunocomplejos se

llama reacción de Arthus. La induce la inyección de un antígeno por vía
subcutánea en un animal inmunizado antes o en un animal que ha recibido un
anticuerpo específico frente al antígeno por vía intravenosa. Los anticuerpos
circulantes se unen con rapidez al antígeno inyectado y forman inmunocomplejos
que se depositan en las paredes de las arterias pequeñas en el lugar de
inyección. Este depósito da lugar a una vasculitis cutánea local, con trombosis de
los vasos afectados, lo que conduce a la necrosis tisular. La relevancia clínica de
la reacción de Arthus es limitada; en ocasiones, un sujeto que recibe una dosis
de recuerdo de una vacuna puede sufrir una inflamación en la zona de inyección
por una acumulación local de inmunocomplejos, como en una reacción de Arthus.

Patogenia de las enfermedades mediadas por inmunocomplejos

La cantidad de inmunocomplejos depositados en los tejidos está determinada por

la naturaleza de los complejos y las caracterís ticas de los vasos sanguíneos.
Durante las respuestas inmuni- tarias normales se producen complejos antígeno-
anticuerpo, pero provocan enfermedades solo cuando se producen en can
tidades excesivas, no se eliminan lo suficiente y se depositan en los tejidos. Los
complejos pequeños no se fagocitan a menudo y tienden a depositarse en los
vasos más que los complejos grandes, que habitualmente eliminan los fagocitos.
Los com plejos que contienen antígenos catiónicos se unen con avidez a los
componentes de las membranas basales de carga negativa de los vasos
sanguíneos y de los glomérulos renales. Tales com plejos suelen producir
lesiones tisulares intensas y duraderas. Los capilares de los glomérulos renales y
de la sinovial son sitios en los que se ultrafiltra el plasma (para formar orina y
líquido sinovial, respectivamente) al pasar a través de mem branas basales
especializadas, y estos lugares se encuentran entre los más frecuentes en que se
depositan los inmunocom plejos. Sin embargo, los inmunocomplejos pueden
depositarse en vasos pequeños en casi cualquier tejido. Los depósitos de
anticuerpos y complemento pueden detectarse en los vasos y, si se conoce el
antígeno, es posible identificar también las moléculas de antígeno en los
depósitos (fig. 19-3, B).

Los inmunocomplejos depositados en las paredes vas culares y los tejidos

activan a los leucocitos y los mastocitos para que secreten citocinas y
mediadores vasoactivos. Estos mediadores pueden provocar el depósito de más
inmunocom plejos en las paredes vasculares, al aumentar la permeabilidad
vascular y el flujo sanguíneo.

Muchas enfermedades inmunitarias sistémicas de los seres humanos se deben al

depósito de inmunocomplejos en los vasos sanguíneos (tabla 19-3). El lupus
eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune en la que complejos
compuestos de antígenos nucleares y anticuerpos se depositan en los riñones,
los vasos sanguíneos, la piel y otros tejidos. En casi el 50% de los casos de un
tipo de vasculitis mediada por inmunocom plejos que afecta a las arterias
musculares de tamaño mediano, llamada panarteritis nudosa, los complejos
están compuestos de un antígeno vírico y de anticuerpos, y la enfermedad es una
complicación tardía de la infección vírica, sobre todo del virus de la hepatitis B.
Este es también el mecanismo de una enfermedad llamada glomerulonefritis
postestreptocócica, que aparece en casos raros después de una infección
estreptocócica y se debe al depósito de complejos de antígenos estreptocódcos y
anticuerpos en los glomérulos del riñón. En algunas formas de glomerulone fritis,
no se detectan inmunocomplejos en la circulación, lo que lleva al postulado de
que primero se plantan los antígenos en el riñón y los complejos se forman allí de
forma local.

ENFERMEDADES CAUSADAS POR LOS LINFOCITOS T

Los linfocitos T dañan los tejidos porque desencadenan la in flamación o matan

directamente a las células diana (fig. 19-5). Las reacciones inflamatorias las
desencadenan, sobre todo, los linfocitos T CD4+ de los subgrupos TH1 y TH17,
que secretan d- tocinas que reclutan y activan leucocitos. En algunos trastornos
mediados por el linfocito T, los CTL CD8 +matan a las células del anfitrión. Los
linfocitos T que causan lesiones tisulares pueden ser autorreactivos o ser
específicos frente a antígenos proteínicos extraños presentes en las células o
tejidos o unidos a ellos. La le sión tisular mediada por el linfocito T también puede
acompañar a respuestas inmunitarias protectoras intensas frente a microbios
persistentes, especialmente frente a microbios intracelulares que se resisten a ser
erradicados por fagocitos y anticuerpos.

La participación de los linfocitos T en la producción de enfer medades

inmunitarias particulares se sospecha en gran parte por la demostración de
linfocitos T en las lesiones y la detección de concentraciones aumentadas de
citocinas en la sangre o los teji dos que pueden derivar de los linfocitos T. Los
modelos animales han sido muy útiles para aclarar la patogenia de estos
trastornos.

Enfermedades causadas por la inflamación mediada por citocinas

En la inflamación inmunitaria, los linfocitos TH1 y TH17 secretan citocinas que

reclutan y activan a los leucocitos. La IL-17, producida por los linfocitos TH17,
promueve el recluta miento de neutrófilos; el interferón- 7 (IFN-7 ), producido por
los linfocitos Th1, activa los macrófagos; y el factor de necrosis tumoral (TNF) y
las quimiocinas, producidos por los linfocitos T y otras células, participan en el
reclutamiento y activación de muchos tipos de leucocitos. Aunque ponemos de
relieve a los linfocitos TH1 y TH17 como fuentes de estas citocinas, muchas otras
células pueden producir las mismas citocinas en las lesiones. Por ejemplo, en
algunos modelos animales de inflamación cutánea crónica, la fuente de la IL-17 al
principio de la enfermedad parecen ser los linfocitos T 7 8 .

La lesión tisular se debe a los productos de los neutrófilos y macrófagos

reclutados y activados, como las enzimas liso sómicas, las especies reactivas del
oxígeno, el óxido nítrico y citocinas proinflamatorias (v. capítulo 10). Las células
endo teliales vasculares en las lesiones pueden expresar cantidades altas de
proteínas de superficie reguladas por citocinas como moléculas de adhesión y
moléculas de la clase II del MHC. La inflamación asociada a las enfermedades
mediadas por el lin focito T suelen ser crónicas, pero pueden superponerse
brotes de inflamación aguda a un fondo de inflamación crónica. La
hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) es un ejemplo de tales reacciones
inflamatorias y se describirá más adelante. Las reacciones inflamatorias crónicas
producen a menudo fibrosis como resultado de la secreción de citocinas y
factores de crecimiento por los macrófagos y los linfocitos T.

Muchas enfermedades autoinmunes específicas de órganos se deben a la

interacción de linfocitos autorreactivos T con antígenos propios, lo que conduce a
la liberación de citocinas y ala inflamación. Se cree que este es el principal
mecanismo que subyace a la artritis reumatoide (AR), la esclerosis múl tiple, la
diabetes del tipo 1, la psoriasis y otras enfermedades autoinmunes (tabla 19-4).
Algunas de ellas se describirán con más detalle al final del capítulo.

Las reacciones del linfocito T específicas contra los mi crobios y otros antígenos
extraños pueden conducir también a la inflamación y la lesión tisular. Las
bacterias intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis, inducen fuertes
respuestas de linfocitos T y macrófagos que dan lugar a una inflamación
granulomatosa y a una fibrosis (descrito más adelante); la inflamación y la fibrosis
pueden provocar una destrucción tisular extensa y una alteración funcional, en
este caso en los pulmones. La tuberculosis es un buen ejemplo de una
enfermedad infecciosa en la que la lesión tisular se debe, sobre todo, a la
respuesta inmunitaria del anfitrión (v. capítulo 16). Varias enfermedades cutáneas
debidas a la exposición tópica a sustancias químicas y antígenos ambientales,
llamada sen sibilidad por contacto, se deben a reacciones inflamatorias,
probablemente desencadenadas por neoantígenos formados por la unión de
sustancias químicas a proteínas propias. Tan to los linfocitos T CD4+ como los
CD8+ pueden ser fuente de citocinas en las reacciones de sensibilidad por
contacto. Ejemplos de sensibilidad por contacto son las erupciones indu cidas por
el veneno de la hiedra venenosa y el roble venenoso (en las que los linfocitos T
reaccionan contra proteínas propias que son modificadas por sustancias
químicas producidas por las plantas que contienen urusiol) y los exantemas
inducidos por el contacto con metales (níquel y berilio) y diversas sus tancias
químicas, como el tiuram, que se utiliza en la fabrica ción de los guantes de látex.
Algunas de estas reacciones se cronifican y se denominan eccema. Se cree que
las respuestas de los linfocitos T contra las bacterias intestinales subyacen a
algunas formas de enfermedad inflamatoria intestinal.

La clásica reacción inflamatoria mediada por el linfocito T se llama

hipersensibilidad de tipo retardado y se describirá a continuación.

Hipersensibilidad de tipo retardado

La hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) es una reacción inflamatoria

perjudicial mediada por citocinas debida a la activación de los linfocitos T,
particularmente de los linfocitos T CD4+. La reacción se llama tardía porque suele
aparecer 24- 48 h después de la exposición al antígeno, al contrario de las
reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas), que se desarrollan en
minutos (lo que se describirá en el capítulo 20).

En el modelo animal clásico de HTR, a una cobaya se la sensibiliza, en primer

lugar, mediante la administración de un antígeno proteínico en un adyuvante;
este paso se llama sensibilización. Alrededor de 2 semanas después se
administra al animal por vía subcutánea el mismo antígeno y se analiza la
reacción consiguiente; esta fase se llama de provocación. Los seres humanos
pueden sensibilizarse mediante estas reacciones de HTR por una infección
microbiana, por una sensibilización por contacto a sustancias químicas y
antígenos ambientales o por una inyección intradérmica o subcutánea de
antígenos proteínicos (fig. 19-6). La exposición posterior al mismo antígeno
(llamada provocación) desencadena la reacción. Por ejemplo, el derivado
proteínico purificado (PPD), un antígeno proteínico de Mycobacterium
tuberculosis, desencadena una reacción de HTR, llamada la reacción de la
tuberculina, cuando se inyecta a sujetos que se han expuesto a M. tuberadosis.
Una respuesta cutánea positiva a la tuberculina se usa ampliamente como un
indicador clínico de la presencia de una infección tuberculosa previa o activa.

La respuesta de HTR característica evoluciona durante 24 a 48 h. Alrededor de 4

h después de la inyección del antígeno en un individuo sensibilizado, se
acumulan neutrófilos alrededor de las vénulas poscapilares en el lugar de
inyección. A l cabo de unas 12 h, el lugar de inyección lo infiltran linfocitos T y
monocitos sanguíneos, también organizados en una distribución perivenu lar (fig.
19-7). Las células endoteliales que recubren estas vénulas aumentan de tamaño,
muestran un aumento de orgánulos biosintéticos y se hacen permeables a las
macromoléculas plas máticas. El fibrinógeno se escapa de los vasos sanguíneos
hada los tejidos que los rodean, donde se convierte en fibrina. El depósito de
fibrina, el edema y la acumulación de linfocitos T y monocitos dentro del espacio
del tejido extravascular que hay alrededor del lugar de inyección hace que el
tejido se vuelva tumefacto y adquiera firmeza (se indure). La induración, una
característica diagnóstica de la HTR, es detectable al cabo de unas 18 h de la
inyección del antígeno y es máxima a las 24 a 48 h. En la práctica clínica, la
pérdida de las respuestas de HTR a antígenos presentes de forma ubicua (p. ej.,
antígenos de Candida) es una indicación de una deficiencia en la función de los
linfocitos T, una situación llamada anergia. (Esta pérdida general de la reactividad
inmunitaria es diferente a la anergia linfocítica, un mecanismo para el
mantenimiento de la tolerancia frente a antígenos específicos, que se expuso en
el capítulo 15.)

Aunque la HTR se ha considerado tradicionalmente una reacción lesiva mediada

por TrI, otros linfocitos T pueden contribuir a la inflamación. En algunas lesiones
de HTR des tacan los neutrófilos, lo que indica la participación de los linfocitos
TH17. En infecciones provocadas por algunos pará sitos helmintos, las
reacciones contra los huevos del parásito desencadenan una HTR con un fuerte
componente de eosi nófilos. En estos casos se ha demostrado la participación de
citocinas TH2. Los linfocitos T CD8 +también producen IFN- 7 y contribuyen a las
reacciones de HTR, especialmente en la piel.

Las reacciones de HTR crónicas aparecen si una respuesta Th1 a una infección
activa los macrófagos, pero no puede eliminar los microbios fagocitados. Si los
microbios se loca lizan en una pequeña zona, la reacción produce nodulos de
tejido inflamatorio llamados granulomas (fig. 19-8, A ). La HTR crónica,
ejemplificada por la inflamación granulomatosa, se debe a señales citocínicas
prolongadas (fig. 19-8, B). En tales reacciones, los linfocitos T y los macrófagos
activados conti núan produciendo citocinas y factores de crecimiento, lo que
amplifica las reacciones de ambos tipos celulares y modifica progresivamente el
ambiente tisular local. El resultado es un ciclo de lesión tisular e inflamación
crónica, seguido de la sustitución por tejido conjuntivo (fibrosis). En las
reacciones de HTR crónicas, los macrófagos activados sufren cambios en
respuesta a las señales citocínicas persistentes. Estos macró fagos aumentan su
citoplasma y sus orgánulos citoplásmicos, y en el estudio histológico se parecen a
las células epiteliales cutáneas, motivo por el que a veces se los denomina
células epitelioides. Los macrófagos activados pueden fusionarse para formar
células multinucleadas gigantes. La inflamación granulomatosa es un intento de
contener la infección, pero también es la causa de una lesión tisular significativa y
de un deterioro funcional. Este tipo de inflamación es una res puesta
característica a algunos microbios persistentes, como M. tuberculosis, y a
algunos hongos. Gran parte de las dificul tades respiratorias asociadas a la
tuberculosis o la infección micótica crónica del pulmón se deben a la sustitución
del pulmón normal por tejido fibrótico y no son directamente atribuibles a los
microbios.

Enfermedades causadas por los linfocitos T citotóxicos

Las respuestas de los CTL a la infección vírica pueden llevar a la lesión tisular al
matar a las células infectadas, aunque el propio virus no tenga efectos
citopáticos. La principal función fisiológica de los CTL es eliminar los microbios
intracelula res, sobre todo los virus, matando a las células infectadas. Algunos
virus dañan directamente a las células infectadas y se dice que son citopáticos,
mientras que otros no. Como los CTL pueden no distinguir entre virus citopáticos
y no citopáticos, matan a las células infectadas por virus inde pendientemente de
si la propia infección es o no perjudicial para el anfitrión. Ejemplos de infecciones
víricas en las que las lesiones se deben a las respuestas de CTL del anfitrión y
no al propio virus son la coriomeningitis linfocítica en los ratones y ciertas formas
de hepatitis vírica en los seres humanos (v. capítulo 16).

Los CTL pueden contribuir a la lesión tisular en los tras tornos autoinmunes
causados, sobre todo, por los linfocitos T CD4+, como la diabetes del tipo 1, en la
que se destruyen las células p¡ productoras de insulina en los islotes
pancreáticos.

ENFOQUES TERAPÉUTICOS DE LAS ENFERMEDADES IN M U N IT A R IA S

Uno de los logros recientes más impresionantes de la inmu nología ha sido la

obtención de nuevos tratamientos para las enfermedades inmunitarias basados
en el conocimiento de la ciencia básica (fig. 19-9). Los tratamientos pueden
dividirse en varios grupos amplios.

Fármacos antiinflamatorios

La piedra angular del tratamiento de las enfermedades por hipersensibilidad

durante muchos años han sido los fármacos antiinflamatorios, particularmente los
corticoesteroides. Tales fármacos inhiben la secreción de citocinas y de otros
media dores de la inflamación y así reducen la inflamación asociada a respuestas
inmunitarias patológicas.
Eliminación de células y anticuerpos

Se utilizan anticuerpos monoclonales que eliminan a todas las células linfocíticas,

solo a los linfocitos B o solo a los linfocitos T para tratar enfermedades
inflamatorias graves. En el capítu lo 5 enumeramos algunos de los anticuerpos
eliminadores que se usan en la práctica clínica (v. tabla 5-3). Un logro reciente es
el uso satisfactorio del anticuerpo anti-CD20 (rituximab), que elimina solo a los
linfocitos B, para tratar enfermedades que se creían debidas, sobre todo, a una
inflamación mediada por linfocitos T. Este tratamiento se ha mostrado eficaz en
algunos pacientes con artritis reumatoide, esclerosis múltiple y una multitud de
otras enfermedades autoinmunes. La eficacia de los anti-CD20 puede estar
relacionada con el papel de los linfocitos B en la respuesta de los linfocitos T, en
especial en la generación y mantenimiento de los linfocitos T memoria. Para
eliminar los autoanticuerpos e inmunocomplejos circulantes se ha usado el
recambio plasmático.

Tratamientos anticitocínicos

Se están dirigiendo antagonistas específicos contra muchas cito cinas y sus

receptores implicados en la inflamación para el tra tamiento de enfermedades
inflamatorias crónicas mediadas por linfocitosT (tabla 19-5). El primer éxito de
esta clase de sustancias biológicas se obtuvo con una forma soluble del receptor
para el TNF y anticuerpos anti-TNF, que se unen al TNF y lo neutralizan. Estas
sustancias son muy útiles en muchos pacientes con artritis reumatoide,
enfermedad de Crohn y enfermedades cutáneas como la psoriasis. Se han usado
con éxito los anticuerpos frente al receptor para la IL-6 en ensayos para la artritis
reumatoide juvenil y del adulto. Los antagonistas de otras citocinas proin-
flamatorias, como la IL-1, la cadena p40 presente en la IL-12 y la IL-23, la IL-6, la
IL-17A y muchas otras, se están utilizando o están en fase de ensayos clínicos en
enfermedades inflamatorias.

Sustancias que inhiben las interacciones intercelulares y la migración de

leucocitos

Las sustancias que bloquean los coestimuladores B7 están aprobadas para el

tratamiento de la artritis reumatoide y el rechazo de injerto. Los anticuerpos
contra las integrinas se han usado para inhibir la migración del leucocito a los
tejidos, particularmente al sistema nervioso central (SNC), en la es clerosis
múltiple; se describirá una complicación infrecuente pero grave del tratamiento
con este anticuerpo más adelante, en la exposición de la esclerosis múltiple. Los
anticuerpos contra el ligando del CD40 bloquean la activación mediada por el
linfocito T de los linfocitos B y de los macrófagos y han resultado útiles en los
pacientes con esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal, pero
algunos de los pacientes tratados han sufrido complicaciones trombóticas, en
apariencia porque esta molécula se expresa en las plaquetas humanas (con una
función desconocida).
IgG intravenosa

Las dosis elevadas de IgG intravenosa (LVIG) tienen efectos beneficiosos en

algunas enfermedades por hipersensibilidad. No está claro cómo suprime esta
sustancia la inflamación inmunitaria; una posibilidad es que la IgG se una al
receptor para el Fe (Fc^RÍIB), inhibidor situado en los macrófagos y los linfocitos
B, y así atenúe las respuestas inflamatorias (v. capítulo 12). Las IVIG también
pueden competir con anticuerpos patógenos por la unión al receptor para el Fe
(FcRn) neonatal, que en los adultos sirve para proteger a los anticuerpos del
catabolismo (v. capítulo 5), lo que reduce la semivida de los anticuerpos
patogénicos.

Tratamientos con linfocitos T reguladores

Se ha despertado un gran interés en la explotación de nues tro conocimiento de

los linfocitos T reguladores (Treg) para tratar las enfermedades inflamatorias. Se
están realizando numerosos ensayos clínicos para purificar Treg de pacientes,
expandirlos y activarlos en cultivos y transferirlos de nuevo a los pacientes. Otro
abordaje es tratar a los pacientes con dosis bajas de IL-2, que se espera que
active y mantenga los Treg más que las células efectoras.

Se están realizando intentos de llevar a cabo tratamientos más específicos, como

inducir tolerancia en los linfocitos T productores de enfermedad. La esclerosis
múltiple y la diabetes del tipo 1 son dos enfermedades inmunitarias en las que se
han definido los antígenos diana; en ambas se están realizando ensayos clínicos
en los que se adminis trará el antígeno (péptidos de proteína básica de la mielina
e insulina, respectivamente) a los pacientes en formas que vuelvan tolerables a
los linfocitos para los antígenos. Un riesgo de muchos tratamientos que bloquean
varios com ponentes del sistema inmunitario es que interfieran con la función
normal del sistema inmunitario en su combate contra los microbios y así hagan a
los sujetos proclives a las infecciones. La tolerancia específica del antígeno evita
este problema, al dirigirse selectivamente contra los linfocitos causantes de la
enfermedad. Estos principios generales son similares a los que apoyan el
tratamiento del rechazo del trasplante (v. capítulo 17).

ENFERMEDADES INMUNITARIAS SELECCIONADAS: PATOGENIA Y

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

En el siguiente apartado describiremos la patogenia de enfer medades causadas

por anticuerpos y linfocitos T, y la aplica ción de nuevos tratamientos en estas
enfermedades con el fin de ilustrar los principios expuestos antes.

Lupus eritem atoso sistém ico (LES): la enferm edad mediada por
inmunocomplejos prototípica

El LES es una enfermedad autoinmune crónica que cursa con recaídas y

remisiones, que afecta sobre todo a mujeres, con una incidencia en EE. UU. de 1
de cada 700 entre mujeres de 20 a 60 años de edad (alrededor de I cada 250
muje res de raza negra) y una relación mujer:hombre de 10:1. Las principales
manifestaciones clínicas son los exantemas, la artritis y la glomerulonefritis, pero
también son frecuentes la anemia hemolítica, la trombocitopenia y la afectación
del SNC. Se encuentran muchos autoanticuerpos diferentes en los pacientes con
LES. Los más frecuentes son los anticuer pos antinucleares, particularmente
contra el ADN; otros son los anticuerpos contra las ribonucleoproteínas, las
histonas y antígenos nucleolares. Los inmunocomplejos formados a partir de
estos autoanticuerpos y sus antígenos específicos son responsables de la
glomerulonefritis, la artritis y la vasculitis, que afecta a las arterias pequeñas de
todo el cuerpo. La anemia y la trombocitopenia hemolíticas se deben a
autoanticuerpos contra los eritrocitos y las plaquetas, respectivamente. La
principal prueba diagnóstica de la enfermedad es la presencia de anticuerpos
antinucleares; los anticuerpos contra el ADN bicatenario natural son específicos
del LES.

Patogenia del lupus eritematoso sistémico

El LES es una enfermedad compleja en la que factores génicos y ambientales

contribuyen a la interrupción de la tolerancia en los linfocitos B y T autorreactivos.
Entre los factores génicos está la herencia de alelos particulares del HLA. La
razón de probabilidades (riesgo relativo) de los sujetos con HLA-DR2 o HLA-DR3
es de 2 a 3 y, si están presentes los dos haplotipos, la razón de probabilidades es
de alrededor de 5. Se observan deficiencias génicas de las proteínas de la vía
clásica del com plemento, especialmente C1q, C2 o C4, en alrededor del 5% de
los pacientes con LES. Las deficiencias del complemento pueden dar lugar a una
eliminación defectuosa de los inmu nocomplejos y de las células apoptósicas, y a
un fracaso de la tolerancia del linfocito B. Se ha descrito un polimorfismo en el
receptor para el Fe inhibidor llamado Fc"/RIIB en algunos pacientes; esto puede
contribuir a un control inadecuado de la activación del linfocito B o a que no
puedan atenuarse las respuestas inflamatorias en las células inmunitarias
innatas. Se han detectado otros muchos genes mediante estudios de asociación
pangenómicos, y en el capítulo 15 se ha conside rado el papel de algunos de
ellos como PTPN22. También se han identificado mutaciones en TREX1, que se
exponen a continuación. Entre los factores ambientales está la exposición a la luz
ultravioleta (UV). Se cree que esto lleva a la muerte apoptósica de las células y a
la liberación de antígenos nu cleares.

Dos observaciones han suscitado nuevas hipótesis sobre la patogenia del LES.
Primera, los estudios realizados en pa cientes han revelado que las células
sanguíneas muestran un patrón molecular característico muy llamativo (patrón de
expresión génica) que indica la exposición al IFN-a, un interferón del tipo I que
producen, sobre todo, las células dendríticas plasmocitoides. Algunos estudios
han revelado que las células dendríticas plasmocitoides procedentes de
pacientes con LES también producen cantidades elevadas de IFN-a. Segundo,
estudios realizados en modelos animales han demostrado que los receptores del
tipo toll (TLR) que reconocen el ADN y el ARN, sobre todo el TLR9, que reconoce
el ADN y el TLR7, que reconoce el ARN, desempeñan una función importante en
la activación de los linfocitos B es pecíficos frente a antígenos nucleares propios.
En función de estos estudios, se ha propuesto un modelo de la patogenia del LES
(fig. 19-10). Según este modelo, la irradiación UV y otros efectos ambientales
perjudiciales llevan a la apopto sis de las células. La eliminación inadecuada de
los núcleos de estas células, en parte por defectos en los mecanismos de
eliminación, como las proteínas del complemento y nucleasas como TRX1, da
lugar a una gran carga de antígenos nucleares. Los polimorfismos en varios
genes de predisposición del lupus llevan a un defecto en la capacidad de
mantener la tolerancia frente a lo propio en los linfocitos B y T , debido a lo cual
los linfocitos autorreactivos siguen siendo funcionales. El fracaso de la tolerancia
del linfocito B puede deberse a defectos en la edición del receptor o en la
eliminación de linfocitos B inmaduros en la médula ósea o en la tolerancia
periférica. Los antígenos nucleares propios estimulan los linfocitos B
autorreactivos que no se hicieron tolerantes y se producen anticuerpos contra los
antígenos. Los complejos de antígenos y anticuerpos se unen a receptores para
el Fe situados en las células dendríticas y al receptor para el antígeno situado en
los linfocitos B, y pueden interiorizarse en los endosomas. Los ácidos nucleicos
se unen al TLR endosómico y estimulan los linfocitos B para que produzcan
autoanticuerpos y activen las células dendríticas, particularmente a las células
dendríticas plasmocitoides, para producir IFN-a, que aumenta aún más la
espuesta inmunitaria y causa una mayor apoptosis. El resul tado neto es un ciclo
de liberación del antígeno y de activación inmunitaria que lleva a la producción de
autoanticuerpos de afinidad alta.

Nuevos tratamientos para el lupus eritematoso sistémico

Los recientes avances en nuestro conocimiento del LES están llevando a nuevos
enfoques terapéuticos. Se están realizando ensayos clínicos para verificar la
eficacia de los anticuerpos anti-IFN-oí en la enfermedad, y se están considerando
intentos de inhibir las señales del TLR. Se ha producido un gran interés en
eliminar los linfocitos B mediante el uso de un anticuerpo contra la proteína de
superficie del linfocito B CD20. Ahora se ha aprobado un anticuerpo que bloquea
el factor de creci miento del linfocito B BAFF para el tratamiento del LES. Los
ensayos clínicos de la eliminación de linfocitos B usando anti- CD20 o anti-BAFF
han obtenido un éxito limitado. Aunque la eliminación de linfocitos B no se ha
abandonado, necesitamos nuevos abordajes terapéuticos.

A rtritis reum atoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria que afecta a las

articulaciones pequeñas y grandes de las ex tremidades, incluidos los dedos, las
muñecas, los hombros, las rodillas y los tobillos. La enfermedad se caracteriza
por una inflamación de la sinovial asociada a una destrucción del cartílago
articular y del hueso, con un cuadro morfológico indicativo de una respuesta
inmunitaria local. Las respues tas inmunitarias celulares y humorales pueden
contribuir al desarrollo de la sinovitis. Los linfocitos CD4+ TH1 y TH17, los
linfocitos B activados, las células plasmáticas y los macrófa gos, así como otras
células inflamatorias, se encuentran en la sinovial inflamada, y en los casos
graves puede haber folículos linfáticos bien formados con centros germinales
(también llamados órganos linfáticos terciarios). Se han detectado nu merosos
citocinas, como la IL-1, la IL-8, el TNF, la IL-6, la LL-17 y el IFN-'y, en el líquido
(articulación) sinovial. Se cree que las citocinas reclutan leucocitos cuyos
productos causan lesión tisular y también activan células sinoviales residentes
para que produzcan enzimas proteolíticas, como la colagenasa, que median la
destrucción del cartílago, los ligamentos y los tendones de las articulaciones. La
mayor actividad osteoclás- tica en las articulaciones contribuye a la destrucción
ósea en la AR, y esto puede deberse a la producción del ligando para la citocina
RANK (receptor activador del factor nuclear kB), de la familia del TNF, por los
linfocitos T activados. El ligando de RANK se une a RANK, un miembro de la
familia del recep tor para el TNF que se expresa en precursores de osteoclastos
e induce su diferenciación y activación. Entre las complicaciones sistémicas de la
AR está la vasculitis, probablemente causada por inmunocomplejos, y la lesión
pulmonar.

Aunque gran parte del énfasis puesto en los estudios de la AR se ha centrado en

la función de los linfocitos T, los anti cuerpos también pueden contribuir a la
destrucción articular. Los linfocitos B activados y las células plasmáticas están
pre sentes a menudo en la sinovial de las articulaciones afectadas. Los pacientes
tienen con frecuencia anticuerpos IgM o IgG circulantes que reaccionan con las
porciones Fe (y raramente el Fab) de sus propias moléculas de IgG. Estos
autoanticuerpos se llaman factores reumatoides y su presencia se usa como
prueba diagnóstica de la AR. Los factores reumatoides pueden participar en la
formación de inmunocomplejos lesivos, pero su participación patogénica no se ha
establecido. Otro tipo de anticuerpo que se ha detectado al menos en el 70% de
los pacientes es específico frente a péptidos citrulinados cíclicos (CCP, del inglés
cyclic citrullinated peptides), que derivan de ciertas proteínas que modifican en un
ambiente inflamatorio la conversión enzimática de argininas en citrulinas. Estos
anticuerpos anti-CCP son un marcador diagnóstico de la en fermedad y pueden
participar en la lesión tisular.

Patogenia de la artritis reumatoide

Como otras enfermedades autoinmunes, la AR es un trastorno complejo en el

que factores génicos y ambientales contribu yen a la interrupción de la tolerancia
frente a los antígenos propios. La especificidad de los linfocitos T y B patogénicos
sigue sin estar clara, aunque se han identificado linfocitos T y B que reconocen
péptidos citrulinados. La propensión a la AR está ligada al haplotipo HLA-DR4.
Estudios de ligamiento y asociación pangenómicos han revelado un gran número
de genes cuyos polimorfismos se asocian a la AR. Hay una asociación al gen que
codifica una tirosina fosfatasa, PTPN22 (v. capítulo 15).

La identificación de respuestas inmunitarias anti-CCP ha sus citado nuevas ideas

sobre la patogenia déla AR (fig. 19-11). Se gún un modelo, las lesiones
ambientales, como el tabaquismo y algunas infecciones, inducen la citrulinación
de proteínas propias, lo que lleva a la creación de nuevos epítopos antigé nicos.
En sujetos con una predisposición genética, la tolerancia frente a estos epítopos
falla, lo que resulta en respuestas de linfocitos T y de anticuerpos contra las
proteínas. Si estas proteínas propias modificadas también están presentes en las
articulaciones, los linfocitos T y los anticuerpos las atacan. Los linfocitos TH17 y
quizás los TH1 secretan citocinas que reclutan leucocitos en la articulación y
activan las células sinoviales para que produzcan colagenasas y otras enzimas.
El resultado neto es la destrucción progresiva de cartílago y hueso. La respuesta
inmunitaria crónica en las articulaciones puede llevar a la formación de tejidos
linfáticos terciarios en la sinovial, y estos pueden mantener y propagar la reacción
inflamatoria local.

Nuevos tratamientos para la artritis reumatoide

El conocimiento del papel central de los linfocitos T y de las citocinas en la

enfermedad ha provocado avances notables en el tratamiento, que se ha dirigido
contra moléculas específicas en función de los conocimientos científicos. Los
principales entre estos tratamientos nuevos son los antagonistas del TNF, que
han transformado el curso de la enfermedad en muchos pacientes de una
destrucción progresiva e inexorable de las articulaciones a una inflamación
crónica lenta pero tratable. Se han ideado otros diversos tratamientos dirigidos en
los úl timos 5 a 10 años; estos han proporcionado información sobre la patogenia
de las enfermedades. El bloqueo de otras citocinas diferentes al TNF ha
resultado eficaz, incluidos un anticuerpo que bloquea el receptor para la IL-6, un
antagonista de la IL-1 y una pequeña molécula que inhibe las señales de JAI< (un
importante mediador intracelular de las señales de varios receptores para
citocinas). La inhibición de la activación del linfocito T se ha conseguido mediante
el bloqueo de la coes timulación B7:CD28 con CTLA4-Ig, una proteína de fusión
realizada con un dominio extracelular del CTLA-4 y la porción Fe de la IgG que se
une al B7 (v. capítulo 9). La eliminación de linfocitos B con anticuerpos anti-CD20
se ha mostrado también eficaz, aunque no se conocen bien los mecanismos que
subyacen a este efecto.

Esclerosis m últiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del SNC en la que

subgrupos TH1 y TH17 de los linfocitos T CD4+ reaccionan contra antígenos de
la mielina propios, lo que da lugar a una inflamación del SNC con activación de
macrófagos alrededor de los nervios en el encéfalo y la médula espinal, una
destrucción de la mielina, alteraciones de la conducción nerviosa y deficiencias
neurológicas. Es la enfermedad neu- rológica más frecuente de los adultos
jóvenes. En el estudio anatomopatológico hay una inflamación en la sustancia
blanca del SNC con una desmielinización secundaria. La esclerosis múltiple se
manifiesta en la clínica por debilidad, parálisis y síntomas oculares con
exacerbaciones y remisiones; los estudios de imagen del SNC indican que, en los
pacientes con la enfer medad activa, es frecuente la formación de lesiones
nuevas.
La enfermedad tiene su modelo en la encefalomielitis autoinmune experimental
(EAE) en los ratones, las ratas, las cobayas y los primates no humanos, y este es
uno de los modelos experimentales mejor caracterizados de enfermedad
autoinmune específica de órgano mediada, sobre todo, por los linfocitos T. La
EAE se induce inmunizando a animales con antígenos presentes normalmente en
la mielina del SNC, como la proteína básica de la mielina, la proteína proteoli-
pídica y la glucoproteína de la mielina del oligodendrocito, con un adyuvante que
contiene micobacterias muertas con calor, lo que es necesario para provocar una
respuesta fuerte del linfocito T. Alrededor de 1 a 2 semanas después de la
inmunización, los animales presentan una encefalomielitis, caracterizada por
infiltrados perivasculares compuestos de linfocitos y macrófagos en la sustancia
blanca del SNC, seguido de desmielinización. Las lesiones neurológicas pueden
ser le ves y autolimitadas o crónicas y en recaídas. Estas lesiones dan lugar a
una parálisis progresiva o en mejorías y remisiones. La enfermedad también
puede transferirse a animales vírgenes con linfocitos T procedentes de animales
enfermos. Aunque se han detectado anticuerpos contra los antígenos de la
mielina en pacientes y en modelos animales, no se ha determinado su significado
patogénico.

Patogenia de la esclerosis múltiple

Existen abundantes pruebas de que, en los ratones, la EAE se debe a linfocitos

CD4+ TH1 y TH17 activados específicos frente a antígenos proteínicos presentes
en la mielina. Por analogía con la enfermedad experimental, también se cree que
la EM se debe a linfocitos TH1 y TH17 específicos frente a la mielina, y estas
células se han detectado en pacientes y aislado de la sangre y del SNC. Sigue
siendo un enigma cómo se activan estas células. Se ha indicado que una
infección, probable mente una infección vírica, activa los linfocitos T reactivos
frente a la mielina propia por el fenómeno de la imitación molecular (v. capítulo
15). La tolerancia frente a lo propio puede fallar debido a la herencia de genes de
predisposición. Los gemelos idénticos tienen una concordancia del 25 al 30%
respecto al desarrollo de la EM, mientras que los gemelos que no son idénticos
tienen una concordancia del 6%. Estas observaciones implican a factores génicos
en el desarrollo de la enfermedad pero también indican que los genes solo con
tribuyen en parte al riesgo. Entre los polimorfismos génicos asociados a la EM
está el locus del HLA, y el ligamiento más fuerte es con el HLA-DRB1*1501. Los
estudios de asociación pangenómicos y otros análisis genómicos han revelado
unas 100 variantes génicas que contribuyen al riesgo de la enfer medad; la
mayoría de ellas se sitúan en genes implicados en la función inmunitaria. Hay
una asociación interesante con un polimorfismo en la región no codificadora del
gen de la cadena a del receptor para la IL-2, el CD25. Este polimorfismo puede
alterar la generación y el mantenimiento de los linfocitos T efectores y/o
reguladores. Otros estudios han indicado que el mantenimiento periférico de
linfocitos T reguladores es defectuoso en los pacientes con EM, pero se
desconoce cómo contribuye esto al fallo de la autotolerancia. Una vez que se
activan los linfocitos T específicos frente a la mielina, migran al SNC, donde se
encuentran con proteínas de la mielina y liberan citocinas que reclutan y activan
macrófagos y más linfocitos T, lo que conduce a la destrucción de la mielina. Los
estudios de la EAE indican que la enfermedad se propaga por el proceso
conocido como propagación del epítopo (v. capítulo 15). La rotura tisular da lugar
a la liberación de nuevos antígenos proteínicos y a la expresión de epítopos
nuevos, antes secuestrados, que activan más linfocitos T auto rreactivos.

Nuevos tratamientos para la esclerosis múltiple

La inmunoterapia para la EM, en el pasado, se apoyó en gran medida en

enfoques cuya base científica aún no se comprende del todo. Entre ellas están la
administración de interferón (3, que puede modificar las respuestas de citocinas,
y el trata miento con un polímero aleatorio de cuatro aminoácidos, que se cree
que se une a moléculas del HLA y bloquea la presentación del antígeno. No
obstante, recientemente se han desarrollado varios tratamientos modificadores
de la inmunidad. Uno es un anticuerpo contra la integrina VLA-4 (v. capítulo 3),
que bloquea la migración del leucocito al SNC y se ha mostrado beneficioso en
los pacientes. Sin embargo, en un pequeño número de pacientes este tratamiento
dio lugar a la reactivación de una infección por un virus JC la tente que provoca
una enfermedad grave y a veces mortal del SNC. Otro fármaco aprobado
recientemente para tratar la EM también interfiere con la migración del leucocito.
El fármaco, llamado fingolimod (FTY720), bloquea la vía de salida del linfocito T
del tejido linfático mediada por la 1-fosfato de esfingosina (v. capítulo 3). En un
gran subgrupo de pacientes es beneficiosa la eliminación de linfocitos B con
anticuerpos anti-CD20. Estos resultados indican un papel importante de los
linfocitos B, probablemente APC, en la activación de los linfocitos T patogénicos.
Como se sabe que la proteína básica de la mielina (MBP) es un autoantígeno
importante que es el objetivo de la respuesta inmunitaria en la EM, se ha
generado una gran esperanza en que la administración de péptidos de MBP
induzca una tolerancia específica frente al antígeno o genere linfocitos T
reguladores específicos frente al antígeno relevante. Es también llamativo que la
mayoría de los tratamientos sean eficaces al principio de la EM, que se
caracteriza por la inflamación, pero no en la EM progresiva, que se caracteriza
por la neurodegeneración, y es la principal causa de incapacidad permanente.
Este conocimiento está conduciendo a nuevos intentos de restaurar la
mielinización y reparar las neuronas y axones dañados.

Diabetes mellitus del tipo 1

La diabetes mellitus del tipo 1, antes llamada diabetes me llitus

insulinodependiente, es una enfermedad metabólica multisistémica debida a la
alteración en la producción de insulina que afecta a alrededor del 0.2% de la
población es tadounidense, y que suele empezar a los 11 a 12 años. La
incidencia de la enfermedad parece estar aumentando en Norteamérica y
Europa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y cetoacidosis. Las
complicaciones crónicas de la diabetes del tipo 1 son la ateroesclerosis
progresiva de las arterias, que puede conducir a una necrosis isquémica de las
extremidades y de los órganos internos, y una obstruc ción microvascular que
daña la retina, los glomérulos renales y los nervios periféricos. Estos pacientes
tienen una deficiencia de insulina debida a una destrucción inmunitaria de las
células (3productoras de insulina de los islotes de Langerhans en el páncreas, y
es necesario un tratamiento sustitutivo hormonal continuo. Suele haber un largo
retraso de muchos años entre el inicio de la autoinmunidad y la enfermedad
clínica mani fiesta porque deben destruirse el 90% o más de los islotes para que
se observen manifestaciones clínicas.

Patogenia de la diabetes del tipo 1

Varios mecanismos pueden contribuir a la destrucción de la célula p, como la

inflamación mediada por los linfocitos CD4+ Th1 reactivos con antígenos del
islote (incluida la insulina), la lisis mediada por los CTL de las células de los
islotes, la produc ción local de citocinas (TNF e IL-1) que dañan las células de los
islotes y los autoanticuerpos contra las células de los islotes. En los pocos casos
en los que se han examinado las lesiones pancreáticas en los primeros estadios
de la enfermedad, los islotes muestran una necrosis celular y una infiltración de
lin focitos T CD4+ y CD8+. Esta lesión se llama insulitis. También se detectan en
la sangre de estos pacientes autoanticuerpos contra células de los islotes y la
insulina. En los niños proclives que no han presentado la diabetes (como los
familiares de los pacientes), la presencia de anticuerpos contra las células de los
islotes predice el desarrollo de la diabetes del tipo 1. Un modelo animal
informativo de la enfermedad es el ratón dia bético no obeso (NOD) que sufre
diabetes espontánea. En este modelo, hay pruebas de una menor supervivencia
y función de los linfocitos T reguladores, así como de una alteración de la
resistencia de los linfocitos T efectores a la supresión.

Múltiples genes se asocian a la diabetes del tipo 1. Se ha prestado mucha

atención a la función de los genes del HLA. Entre el 90 y el 95% de los sujetos de
raza caucásica con diabe tes del tipo 1 tienen el HLA-DR3, el DR4 o ambos, al
contrario que alrededor del 40% de los sujetos normales, y el 40 al 50% de los
pacientes son heterocigotos DR3/DR4, al contrario que el 5% de los sujetos
normales. Varios genes diferentes a los del HLA también contribuyen a la
enfermedad. El primero de ellos identificado es el de la insulina, con repeticiones
en tándem en la región promotora asociada a la propensión a la enfermedad. El
mecanismo de esta asociación se desconoce; puede relacionarse con el grado de
expresión de la insulina en el timo, que determina si se eliminarán los linfocitos T
es pecíficos frente a la insulina (selección negativa) durante su maduración. Se
han identificado otros polimorfismos en los pacientes y en los ratones NOD, como
en los genes 1L2 y CD25. Las consecuencias funcionales de estos polimorfismos
son des conocidas. Algunos estudios han indicado que las infecciones víricas (p.
ej., por el virus de Coxsackie B4) pueden preceder al inicio de la diabetes del tipo
1, quizás al iniciar la lesión celular, lo que induce inflamación y la expresión de
coestimuladores y desencadena la respuesta autoinmunitaria. Sin embargo, los
datos epidemiológicos indican que las infecciones repetidas protegen contra la
diabetes del tipo 1, lo que es análogo al modelo NOD. De hecho, se ha propuesto
que una de las razo nes de la mayor incidencia de diabetes del tipo 1en los
países desarrollados es el control de las enfermedades infecciosas.

Nuevos tratamientos para la diabetes del tipo 1

Las estrategias terapéuticas nuevas de mayor interés para la diabetes del tipo 1
se centran en la inducción de tolerancia con péptidos diabetógenos procedentes
de antígenos del is lote (como la insulina), o la generación o administración de
linfocitos T reguladores a los pacientes. Estos ensayos clínicos están en sus
primeras fases.

Enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal consiste en dos tras tornos, la enfermedad

de Crohn y la colitis ulcerosa, en los que una inflamación mediada por linfocitos T
causa una lesión intestinal. La enfermedad de Crohn se caracteriza por una
inflamación crónica y una destrucción de la pared intestinal, con la formación
frecuente de fístulas. En la colitis ulcerosa, las lesiones se limitan en gran medida
a la mucosa y consisten en úlceras con focos subyacentes de inflamación. La
patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal se describió en el capítu lo 14.
Los tratamientos nuevos para estas enfermedades son los anticuerpos contra el
TNF y la cadena p40 de la IL-12 y la IL-23.

Resumen

# Los trastornos causados por las respuestas inmunitarias anómalas se llaman

enfermedades por hipersensibili dad. Las respuestas inmunitarias patológicas
pueden ser respuestas autoinmunitarias dirigidas contra antígenos propios o
respuestas excesivas o incontroladas frente a antígenos extraños (p. ej.,
microbianos).

# Las enfermedades por hipersensibilidad pueden deberse a anticuerpos que se

unen a células o tejidos (hipersen sibilidad de tipo H), inmunocomplejos
circulantes que se depositan en los tejidos (tipo III) o linfocitos T reactivos frente a
antígenos de los tejidos (tipo IV ). Las reacciones de hipersensibilidad inmediatas
(tipo I) son la causa de las enfermedades alérgicas y se describirán en el capítulo
20.

# Los mecanismos efectores de la lesión tisular mediada por anticuerpos son la

activación del complemento y la inflamación mediada por receptor para el Fe.
Algunos anticuerpos producen enfermedades al interferir con funciones celulares
anómalas, sin producir lesión tisular.

# Los mecanismos efectores de la lesión tisular mediada por el linfocito T son las
reacciones inflamatorias indu cidas por citocinas secretadas, sobre todo, por
linfocitos CD4+ Th1 y Th17 y la lisis celular producida por los CTL. La reacción
clásica mediada por linfocitos T es la hipersensibilidad de tipo retardado, inducida
por la activación de linfocitos T activados previamente y por la producción de
citocinas que reclutan y activan varios leucocitos, predominantemente
macrófagos.

# El tratamiento actual de las enfermedades autoinmu- nes se dirige a reducir la

activación inmunitaria y las consecuencias lesivas de la reacción autoinmune. Las
sustancias empleadas comprenden las que bloquean la inflamación, como los
anticuerpos contra las citocinas y las integrinas, y aquellas que bloquean la
activación de los linfocitos o los destruyen. Un futuro objetivo del tratamiento es
inhibir las respuestas de linfocitos especí ficos frente a antígenos propios e
inducir su tolerancia.

# Las enfermedades autoinmunes como el lupus erite- matoso sistémico, la

artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la diabetes del tipo 1 ilustran muchos
de los mecanismos efectores que causan la lesión tisular en las reacciones de
hipersensibilidad y las funciones de los genes de predisposición y los factores
ambientales en el desarrollo de la autoinmunidad.